CN111012819A - 一种猴耳环提取物纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种猴耳环提取物纳米干混悬剂的制备方法，该法以猴耳环提取物为原料，以卵磷脂、甘油酯、泊洛沙姆为载药基质，通过将原料药与基质混合形成油相、水包油相，经探头超声乳化，得纳米混悬液，再加入冻干剂经冻干后，制得猴耳环提取物纳米干混悬剂。本发明制备的猴耳环提取物纳米干混悬剂粒径为40nm～180nm，具有良好的载药量，同时明显地提高了疏水性药物的溶解性和生物利用度，抑菌消炎，疗效确切。

Description

一种猴耳环提取物纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药领域，具体地，涉及一种猴耳环提取物纳米制剂及其制备方法。
背景技术
猴耳环(PithecellobiumclypeariaBenth)为豆科含羞草亚科猴耳环属植物，又名落地三钱、蛟龙木、鸡三树、围诞树，主要分布于我国华南、西南等地。其叶、果实、种子均可入药，功能清热解毒、凉血消肿、止泻，民间外用于烧伤、烫伤、疮痈疖肿的治疗。现代临床其主要用于治疗上呼吸道感染、急性胃肠炎、急性咽喉炎、急性扁桃体炎，并有明显的抗流感病毒作用。猴耳环消炎颗粒作为抗炎及呼吸道疾病用药已经得到广泛的应用，其处方为猴耳环嫩枝叶的水提浸膏。而对于具有很好的抑菌消炎药理活性如猴耳环乙酸乙酯提取物等脂溶性成分，虽然在医学领域展现出了良好的临床应用前景，但因为其水溶性差，口服吸收差，生物利用度也较低，限制了其进一步临床开发的可能。
纳米制剂技术的出现为解决这一难题提供了新的方法，药物制成纳米制剂后，可具有控释、缓释、靶向性、疗效提高和毒副作用降低等特点。其中纳米口服制剂因具有如下优点得到了广泛的应用：能提高溶解度和增大溶出速率，有利于提高吸收部位细胞膜内外的浓度梯度，促进胃肠道的被动转运，生物利用度大大提高；能掩盖不良气味并且减少食物对药物吸收的影响；能降低吸收半衰期，较早的达到治疗药物有效浓度。因此，提供一种新的猴耳环口服纳米制剂，对猴耳环所含的难溶性药物的递送系统以改善猴耳环的生物利用度和靶位递送效率具有非常大应用价值。
发明内容
本发明在克服现有技术不足的基础上提供了一种猴耳环提取物纳米制剂及其制备方法，该纳米制剂具有抑菌消炎的功效，其疗效确切，制备方法简单、快速、可控。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，提供了一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：猴耳环提取物1份～5份、卵磷脂6份～12份、甘油酯5份～10份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
进一步地，一种猴耳环提取物纳米制剂，由如下重量组分组成：猴耳环提取物2份～4份、卵磷脂8份～10份、甘油酯6份～8份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
进一步地，一种猴耳环提取物纳米制剂，由如下重量组分组成：猴耳环提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
进一步地，卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或磷脂酰胆碱中的任意一种。
进一步地，甘油酯为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或月桂酸甘油酯中的任意一种。
进一步地，冻干保护剂为甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的任意一种。
另一方面，提供了一种猴耳环提取物纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)取猴耳环，粉碎，过筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，猴耳环与乙酸乙酯按投料比为1g:1mL～1g:5mL,亚临界提取温度为35℃～50℃，提取时间为60min～80min，提取压力为18MPa～22MPa，减压浓缩去除乙酸乙酯，得猴耳环提取物；
2)将甘油酯和卵磷脂加入到乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入步骤1制得的猴耳环提取物，超声使其溶解均匀，得猴耳环提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含泊洛沙姆的水相中，在温度60℃～80℃水浴条件下磁力搅拌1h～2h，再用超声细胞粉碎仪探头超声30min～50min，去除乙酸乙酯，冷却后，过滤，得猴耳环提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的猴耳环提取物纳米混悬液加入冻干保护剂，冷冻干燥，得猴耳环提取物纳米干混悬剂。
进一步地，步骤3中的水相为油相体积的2～4倍。
本发明的积极效果如下：
1.本发明所用到的纳米粒载药基质，均为生理相容性的可生物降解的材料，安全、无刺激性。方中所用到的基质，卵磷脂起到稳定粒子作用；乳化剂甘油酯具有增溶作用，可提高猴耳环脂溶性成分在油相中的溶解度，又使油相与水相有一定的互溶性，能够在纳米粒表面形成一层乳化膜，将猴耳环脂溶性成分包裹其中，延缓药物的泄露，促进吸收；表面活性剂泊洛沙姆吸附于脂质纳米粒表面，以使脂质纳米粒达到缓释的目的。
2.本发明制备方法简单，采用猴耳环提取物固体脂质纳米初分散体搅拌后，使用探头超声措施，有效减小纳米粒粒径，使其分散均匀，之后，利用冻干技术将纳米混悬液冻干，可以增加纳米混悬液化学和物理稳定性，因冻干保护剂的加入可以降低水的渗透活性、结晶作用，纳米粉的聚集和获得产品干燥后更好的再分散性，延长了药物保存的稳定性。
3.本发明制备得到的猴耳环提取物纳米制剂显著地增加了猴耳环提取物脂溶性成分的溶出速率和溶解度，具有良好的靶向性能。
附图说明
附图1是实施例1猴耳环提取物纳米制剂的SEM透射电镜图。
附图2是实施例1猴耳环提取物纳米制剂的粒径分布图。
附图3是实施例1猴耳环提取物纳米制剂的电位图。
附图4是实施例1猴耳环提取物纳米制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种猴耳环提取物纳米制剂，由如下重量组分组成：猴耳环提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
猴耳环提取物纳米制剂的制备，包括如下步骤：
1)取1kg猴耳环，粉碎，过150目筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，液料比为1g：2ml，亚临界提取温度为30℃，提取时间为80min，提取压力为20MPa，减压浓缩去除乙酸乙酯，得到猴耳环提取物；
2)将0.90g单硬脂酸甘油酯和0.70g大豆卵磷脂加入到400mL乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入0.30g猴耳环提取物，超声使溶解均匀，得猴耳环提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含0.20g泊洛沙姆的1200ml水溶液中，去除乙酸乙酯，在温度80℃水浴条件下磁力搅拌1h，再用超声细胞粉碎仪探头超声，冷却后，过滤，得到猴耳环提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的猴耳环提取物固体脂质体纳米混悬液加入0.20g甘露醇，冷冻干燥即得猴耳环提取物纳米干混悬剂。
对实施例1制备得到的猴耳环提取物纳米干混悬剂进行检测，结果如下：
1.粒径形态及粒径
将实施例1制备的猴耳环提取物纳米干混悬剂，采用SEM透射电镜观察粒径形态，结果见图1，图1可知猴耳环提取物纳米干混悬剂呈类圆形，形态规整，大小均一；通过采用激光粒度测定仪测定粒径和电位，结果见图2、图3，由图2可知，猴耳环提取物纳米干混悬剂，粒径分布在40～180nm之间；电位3.86mV。
2.体外释放行为考察
将实施例1制备的猴耳环提取物纳米干混悬剂，釆用桨法测定猴耳环提取物纳米干混悬剂的体外释放度。精密称取0.20g猴耳环提取物纳米干混悬剂6份，加入900ml的PBS(pH＝6.8)的释放介质中，温度37℃±0.5℃，设定转速为100r/min，于设定的时间点5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样5ml，同时补充5ml的释放介质，样品经0.22μm的微孔滤膜过滤后测定山柰酚含量，结果见图4。
由图4可知，猴耳环提取物纳米干混悬剂，在30min累计释放率即达到78.2％，45min达到81.2％，说明猴耳环提取物纳米干混悬剂活性成分释放效果良好。
3.稳定性考察
将猴耳环提取物纳米干混悬剂在温度40℃，相对湿度75％条件下，进行加速稳定性试验，分别于1月、2月、3月、6月取样，测定猴耳环提取物纳米干混悬剂在放置过程中外观、粒径和猴耳环脂溶性成分山柰酚含量变化，结果如下表1。
表1稳定性试验结果
放置时间 外观 粒径(nm) 山柰酚含量(％)
0天 淡黄色粉末，表面光滑 123±13 7.8％
1月 淡黄色粉末，表面光滑 121±12 7.2％
2月 淡黄色粉末，表面光滑 126±10 6.8％
3月 淡黄色粉末，表面光滑 122±15 6.6％
6月 淡黄色粉末，表面光滑 134±8 5.8％
注：*与0天比较P＜0.05，**与0天比较P＜0.01。
由上表1可知，在温度40℃，相对湿度75％条件下，猴耳环提取物纳米干混悬剂在6个月的放置过程中外观无差异、粒径和山柰酚含量的变化没有统计学差异，说明猴耳环提取物纳米干混悬剂稳定性好。
4.抑菌试验：
药物对照组：取猴耳环提取物，加纯化水配制成分别含猴耳环提取物0.2％溶液。
精密吸取金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和白色念珠菌供试菌菌液300μL，吸入到无菌培养皿中，并倒入营养肉汤琼脂培养基10mL～16mL，不断摇动使菌液均匀，待培养基冷却凝固，进行培养皿上等距离打孔，做好标记。加入100μL的对照、上述供试组样品，轻轻晃动混匀，待干后，倒扣平板，置于37℃有氧恒温培养箱中培养，并在在1h、2h、4h、8h、12h、24h后观察结果，测量抑菌圈大小，测定3次，取平均值，抑菌圈实验结果见表2。
抑菌圈实验判定标准：抑菌圈直径大于20mm，极敏：15～20mm，高敏：10～15mm，中敏：7～9mm，低敏：小于7mm，不敏感。
表2抑菌圈直径测定结果
Figure BDA0002349481450000051
Figure BDA0002349481450000061
注：*与对照组比较P＜0.05，**与对照组比较P＜0.01。
由表2可知，药物对照组抑菌圈直径总体偏小，说明抑菌效果不明显。观察药物对照组24h抑菌效果变化，1h时抑菌圈直径最大，说明抑菌活性成分在1h时释放已经是最高峰，2h～4h的抑菌圈直径缓慢减小，而12h～24h减小迅速。结果表明，药物对照组的抑菌活性成分难于得到释放，故抑菌作用不明显，且1h内的释药峰值已是最大，8h药效下降更加明显。
实施例1组与对照组比较，每个时间点，实施例1组的直径明显大于对照组(P＜0.01)，说明对照药物中的抑菌活性成分，当制备成本发明的猴耳环提取物纳米干混悬剂时，能显著增加活性成分的释放，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌与绿脓杆菌有明显的抑制作用。观察实施例1组的24h抑菌效果变化，1h抑菌效果较高，2h达到顶峰，之后缓慢下降，但是在12～24h的抑菌效果持续，从而说明本发明猴耳环提取物纳米干混悬剂可以达到缓释高效持久的杀菌目的。
5.抗炎作用
1)对小鼠毛细血管通透性的影响
取合格小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，即空白(赋型剂)对照组、阳性药品对照组(阿司匹林0.2g/kg)、猴耳环提取物纳米干混悬剂高剂量组(0.24g/kg)、中剂量组(0.18g/kg)、低剂量组(0.12g/kg)。
各组小鼠，每日灌胃1次，连续3天，末次给药后30min各鼠静脉注射质量分数为0.3％的伊文氏兰生理盐水溶液0.10mL，随即每只给予质量分数为0.6％的醋酸生理盐水0.2mL，15min脱颈椎处死，每只小鼠用丙酮盐水溶液(丙酮：生理盐水＝7：3)10mL数次冲洗腹腔并吸出洗涤液，合并后室温下避光放置48h，3000转/分离心，10min，取上清液于590nm波长处比色，读取并记录OD值(吸光度)。毛细血管通透性实验以读取的OD值为评价指标，结果见下表3。
表3毛细血管通透性实验OD值结果
组别 剂量(g/kg) OD值
空白对照组 同等体积的生理盐水 0.160±0.05
阿司匹林组 0.2 0.061±0.03<sup>**</sup>
低剂量组 0.12 0.123±0.04
中剂量组 0.18 0.088±0.02<sup>*</sup>
高剂量组 0.24 0.056±0.02<sup>**</sup>
注：**表示与空白组比较P＜0.01，*表示与空白组比较P＜0.05。
由表3可知，各给药组与空白对照组相比，对冰醋酸所致的小鼠毛细血管通透性有抑制作用，阿司匹林组、中剂量和高剂量组有显著性差异；与阿司匹林组对照组相比，高剂量与阿司匹林组有显著性差异。结果说明，猴耳环提取物纳米干混悬剂具有良好的抗炎效果。
2)对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
取合格小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，即空白(赋型剂)对照组、阳性药品对照组(阿司匹林0.2g/kg)、猴耳环提取物纳米干混悬剂高剂量组(0.24g/kg)、中剂量组(0.18g/kg)、低剂量组(0.12g/kg)。
各组小鼠，每日灌胃1次，连续3天，于末次给药后1h，给小鼠右耳滴以二甲苯0.05mL，左耳作对照，15min后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，在感量为1mg的精密分析天平上称重，以左右耳片重量之差，计出各组肿胀度，求出肿胀抑制率(％)，并与对照组比较组间差异，结果如下表4。
表4二甲苯所致小鼠耳肿胀率结果
Figure BDA0002349481450000071
Figure BDA0002349481450000081
注：**表示与空白组比较P＜0.01，*表示与空白组比较P＜0.05。
由表4可知，各给药组与空白对照组相比，均能抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，尤其是阿司匹林组、中剂量和高剂量组，与空白对照组比有显著性差异。与阿司匹林组相比，高剂量组没有显著性差异，但是稍好于阿司匹林组。结果说明，猴耳环提取物纳米干混悬剂能很好的抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，因而具有良好的抗炎效果。

Claims (8)

1.一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：猴耳环提取物1份～5份、卵磷脂6份～12份、甘油酯5份～10份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
2.根据权利要求1所述的一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：猴耳环提取物2份～4份、卵磷脂8份～10份、甘油酯6份～8份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
3.根据权利要求1所述的一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：猴耳环提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
4.根据权利要求1所述的一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，所述卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或磷脂酰胆碱中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，所述甘油酯为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或月桂酸甘油酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种猴耳环提取物纳米制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的任意一种。
7.一种猴耳环提取物纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取猴耳环，粉碎，过筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，猴耳环与乙酸乙酯按投料比为1g:1mL～1g:5mL,亚临界提取温度为35℃～50℃，提取时间为60min～80min，提取压力为18MPa～22MPa，容积流量2kg/h～4kg/h，减压浓缩去除乙酸乙酯，得猴耳环提取物；
2)将甘油酯和卵磷脂加入到乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入步骤1制得的猴耳环提取物，超声使其溶解均匀，得猴耳环提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含泊洛沙姆的水相中，在温度60℃～80℃水浴条件下磁力搅拌1h～2h，再用超声细胞粉碎仪探头超声30min～50min，去除乙酸乙酯，冷却后，过滤，得猴耳环提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的猴耳环提取物纳米混悬液加入冻干保护剂，冷冻干燥，得猴耳环提取物纳米干混悬剂。
8.根据权利要求7所述的一种猴耳环提取物纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的水相为油相体积的2～4倍。
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