CN111067930A - 一种独一味提取物纳米制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种独一味提取物纳米干混悬剂的制备方法，该法以独一味提取物为原料，以卵磷脂、甘油酯、泊洛沙姆为载药基质，通过将原料药与基质混合形成油相、水包油相，经探头超声乳化，得纳米混悬液，再加入冻干剂经冻干后，制得独一味提取物纳米干混悬剂。本发明制备的独一味提取物纳米干混悬剂粒径为40nm～180nm，具有良好的载药量，同时明显地提高了疏水性药物萜类提取物的溶解性和生物利用度，止血镇痛，疗效确切。

Description

一种独一味提取物纳米制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药领域，具体地，涉及一种独一味提取物纳米制剂及其制备方法。
背景技术
独一味为唇形科独一味属植物的干燥全草，主要分布于中国青海、甘肃、四川等省，为藏族和蒙古族等民间传统常用草药，味苦、性微寒、入肝经，具有活血、行淤、消肿、止血、镇痛的作用，主要成分含有环烯醚萜苷类、苯乙醇苷及黄酮苷等成分。目前，对于独一味现有专利技术中已公开多种剂型包括颗粒剂、胶囊剂、分散片、泡腾片、软胶囊的制备工艺，然而以上所有剂型都集中利用了独一味的水溶性的苷类物质药理作用。对于具有很好的止血、促凝血、镇痛作用的如环烯醚萜类的山栀苷甲酯、8-O-乙酰山栀苷甲酯等脂溶性成分，虽然在医学领域展现出了良好的临床应用前景，但因为其水溶性差，口服吸收差，生物利用度也较低，限制了其进一步临床开发的可能。
纳米制剂技术的出现为解决这一难题提供了新的方法，药物制成纳米制剂后，可具有控释、缓释、靶向性、疗效提高和毒副作用降低等特点。其中纳米口服制剂因具有如下优点得到了广泛的应用：能提高溶解度和增大溶出速率，有利于提高吸收部位细胞膜内外的浓度梯度，促进胃肠道的被动转运，生物利用度大大提高；能掩盖不良气味并且减少食物对药物吸收的影响；能降低吸收半衰期，较早的达到治疗药物有效浓度。因此，提供一种新的独一味口服纳米制剂，对独一味所含的难溶性药物的递送系统以改善独一味的生物利用度和靶位递送效率具有非常大应用价值。
发明内容
本发明在克服现有技术不足的基础上提供了一种独一味提取物纳米制剂及其制备方法，该纳米制剂具有止血镇痛的功效，其疗效确切，制备方法简单、快速、可控。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，提供了一种独一味提取物纳米制剂，由如下重量组分组成：独一味提取物1份～5份、卵磷脂6份～12份、甘油酯5份～10份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
进一步地，由如下重量组分组成：独一味提取物2份～4份、卵磷脂8份～10份、甘油酯6份～8份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
进一步地，由如下重量组分组成：独一味提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
进一步地，卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或磷脂酰胆碱中的任意一种。
进一步地，甘油酯为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或月桂酸甘油酯中的任意一种。
进一步地，冻干保护剂为甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的任意一种。
另一方面，提供了一种独一味提取物纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)取独一味，粉碎，过筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，独一味与乙酸乙酯按投料比为1g:1mL～1g:3mL，亚临界提取温度为25℃～35℃，提取时间为60min～80min，提取压力为18MPa～22MPa，减压浓缩去除乙酸乙酯，得独一味提取物；
2)将甘油酯和卵磷脂加入到乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入步骤1制得的独一味提取物，超声使其溶解均匀，得独一味提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含泊洛沙姆的水相中，在温度60℃～80℃水浴条件下磁力搅拌1h～2h，再用超声细胞粉碎仪探头超声30min～50min，去除乙酸乙酯，冷却后，过滤，得独一味提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的独一味提取物纳米混悬液加入冻干保护剂，冷冻干燥，得独一味提取物纳米干混悬剂。
进一步地，步骤3中的水相为油相体积的2～5倍。
本发明的积极效果如下：
1.本发明所用到的纳米粒载药基质，均为生理相容性的可生物降解的材料，安全、无刺激性。方中所用到的基质，卵磷脂起到稳定粒子作用；乳化剂甘油酯具有增溶作用，可提高独一味脂溶性成分在油相中的溶解度，又使油相与水相有一定的互溶性，能够在纳米粒表面形成一层乳化膜，将独一味脂溶性成分包裹其中，延缓药物的泄露，促进吸收；表面活性剂泊洛沙姆吸附于脂质纳米粒表面，以使脂质纳米粒达到缓释的目的。
2.本发明制备方法简单，采用独一味提取物固体脂质纳米初分散体搅拌后，使用探头超声措施，有效减小纳米粒粒径，使其分散均匀，之后，利用冻干技术将纳米混悬液冻干，可以增加纳米混悬液化学和物理稳定性，因冻干保护剂的加入可以降低水的渗透活性、结晶作用，纳米粉的聚集和获得产品干燥后更好的再分散性，延长了药物保存的稳定性。
3.本发明制备得到的独一味提取物纳米制剂显著地增加了独一味提取物脂溶性成分的溶出速率和溶解度，具有良好的靶向性能。
附图说明
附图1是实施例1独一味提取物纳米制剂的SEM透射电镜图。
附图2是实施例1独一味提取物纳米制剂的粒径分布图。
附图3是实施例1独一味提取物纳米制剂的电位图。
附图4是实施例1独一味提取物纳米制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种独一味提取物纳米制剂，由如下重量组分组成：独一味提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
独一味提取物纳米制剂的制备，包括如下步骤：
1)取1kg独一味，粉碎，过150目筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，液料比为1g：2ml，亚临界提取温度为30℃，提取时间为80min，提取压力为20MPa，减压浓缩去除乙酸乙酯，得到独一味提取物；
2)将0.70g单硬脂酸甘油酯和0.90g大豆卵磷脂加入到400ml乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入0.30g独一味提取物，超声使溶解均匀，得独一味提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含0.20g泊洛沙姆的1200ml水溶液中，去除乙酸乙酯，在温度80℃水浴条件下磁力搅拌1h，再用超声细胞粉碎仪探头超声，冷却后，过滤，得到独一味提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的独一味提取物固体脂质体纳米混悬液加入0.20g甘露醇，冷冻干燥即得独一味提取物纳米干混悬剂。
对实施例1制备得到的独一味提取物纳米干混悬剂进行检测，结果如下：
1.粒径形态及粒径
将实施例1制备的独一味提取物纳米干混悬剂，采用SEM透射电镜观察粒径形态，结果见图1，图1可知独一味提取物纳米干混悬剂呈类圆形，形态规整，大小均一；通过采用激光粒度测定仪测定粒径和电位，结果见图2、图3，由图2可知，独一味提取物纳米干混悬剂，粒径分布在40～180nm之间；电位2.34mV。
2.体外释放行为考察
将实施例1制备的独一味提取物纳米干混悬剂，釆用浆法测定独一味提取物纳米干混悬剂的体外释放度。精密称取0.20g独一味提取物纳米干混悬剂6份，加入900ml的PBS(pH＝6.8)的释放介质中，温度37℃±0.5℃，设定转速为100r/min，于设定的时间点5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min取样5ml，同时补充5ml的释放介质，样品经0.22μm的微孔滤膜过滤后测定山栀苷甲酯含量，结果见图4。
由图4可知，独一味提取物纳米干混悬剂，30min累计释放率即达到79.1％，45min达到88.6％，说明独一味提取物纳米干混悬剂释放效果良好。
3.稳定性考察
将独一味提取物纳米干混悬剂在温度40℃，相对湿度75％条件下，进行加速稳定性试验，分别于1月、2月、3月、6月取样，测定独一味提取物纳米干混悬剂在放置过程中外观、粒径和独一味脂溶性成分山栀苷甲酯含量变化，结果如下表1。
表1稳定性试验结果
Figure BDA0002349481650000041
Figure BDA0002349481650000051
注：*与0天比较P＜0.05，**与0天比较P＜0.01。
由上表1可知，在温度40℃，相对湿度75％条件下，独一味提取物纳米干混悬剂在6个月的放置过程中外观无差异、粒径和山栀苷甲酯含量的变化没有统计学差异，说明独一味提取物纳米干混悬剂稳定性好。
4.动物药效考察
4.1.大鼠试验
取合格大鼠50只，随机分成5组，即空白(赋型剂)对照组、阳性药品对照组(独一味颗粒0.15g/kg)、独一味提取物纳米干混悬剂高剂量组(0.12g/kg)、中剂量组(0.09g/kg)、低剂量组(0.06g/kg)。
1)止血作用--凝血时间的考察
上述各组大鼠灌胃给药连续给药3天，1次/日，于实验第3天，给药后60min,测量大鼠的凝血时间。用内径1mm，长10cm的毛细玻璃管从大鼠内眼球后静脉丛取血，待血液充满玻璃管时开始计时，接着每隔30秒折断两端毛细玻璃管(约0.5cm)，并缓慢向左右拉开，观察折断处有无血凝丝出现，至出现血凝丝所经历的时间则为凝血时间，结果如下表2。
表2大鼠凝血时间结果
组别 剂量(g/kg) 凝血时间(s)
空白对照组 同等体积的生理盐水 230±48.33
独一味颗粒组 0.15 30.23±5.21<sup>**</sup>
低剂量组 0.06 31.23±4.63<sup>**</sup>
中剂量组 0.09 27.23±4.78<sup>**</sup>
高剂量组 0.12 22.23±5.79<sup>**</sup>
注：*与空白对照组比较P＜0.05，**与空白对照组比较P＜0.01
由上表2可知，给药组均能显著减少大鼠的凝血时间，具有显著性差异，且随着剂量的增加，凝血时间进一步减少，说明独一味提取物纳米干混悬剂止血效果好。
2)止血作用--血凝四项试验
上述各组大鼠灌胃给药连续给药7天，1次/日，于实验第7天，末次给药后1小时依次腹腔注射水合氯酸溶液麻醉，固定，腹主动脉取血注入于含枸橼酸钠抗凝剂一次性真空釆血管中，轻轻颠倒摇匀，立即置于离心机中，离心取上层血清，采用全自动血凝分析仪，分别测定血凝四项参数，包括：凝血酶时(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原记录实验结果(FIB)。记录实验结果，结果如下表3。
表3大鼠血凝四项实验结果
组别 TT(s) APTT(s) PT(s) FIB(s)
空白对照组 26.11±4.32 15.61±6.76 13.56±5.83 1.45±0.33
独一味颗粒 20.23±6.23<sup>*</sup> 13.82±5.36 11.56±6.24 1.15±0.26<sup>*</sup>
低剂量组 22.23±5.54<sup>*</sup> 13.36±5.42 11.35±6.12 1.22±0.47<sup>*</sup>
中剂量组 16.23±6.78<sup>**</sup> 8.85±3.33<sup>*</sup> 9.56±7.62<sup>*</sup> 0.98±0.13<sup>**</sup>
高剂量组 13.23±3.29<sup>**</sup> 7.91±4.12<sup>*</sup> 8.56±5.43<sup>*</sup> 0.81±0.15<sup>**</sup>
注：*与空白对照组比较P＜0.05，**与空白对照组比较P＜0.01。
从上表3可知，凝血酶时间(TT)：与空白对照组比较，各给药组均有显著性差异，中剂量和高剂量组，有极显著性差异，从而有利于快速止血；与独一味颗粒比较，低剂量组与独一味颗粒相当，中剂量和高剂量组有显著性差异。
部分激活的凝血酶时间(APTT)：与空白对照组比较，各给药组均有下降趋势，中剂量和高剂量组，有显著性差异，有利于快速止血。与独一味颗粒比较，低剂量组与独一味颗粒相当，中剂量和高剂量组有显著性差异；高剂量组和中剂量组相比，无显著性差异，说明即使独一味提取物纳米干混悬剂随着剂量继续增加，APTT不再减小，表明独一味提取物纳米干混悬剂具有快速止血作用，但不会伴随有血栓形成因素。
凝血酶原时间(PT)：与空白对照组比较，各给药组均有下降趋势，中剂量和高剂量组，有显著性差异，从而有利于快速止血；与独一味颗粒比较，低剂量组与独一味颗粒相当，中剂量和高剂量组有显著性差异。
纤维蛋白原(FIB)：与空白对照组比较，各给药组均有显著性差异，中剂量和高剂量组，有极显著性差异，有利于快速止血。与独一味颗粒比较，低剂量组与独一味颗粒相当，中剂量和高剂量组有显著性差异；高剂量组和中剂量组相比，无显著性差异，说明即使独一味提取物纳米干混悬剂随着剂量继续增加，FIB不再减小，表明独一味提取物纳米干混悬剂具有快速止血作用，但不会伴随有血栓形成因素。
结果表明：独一味提取物纳米干混悬剂止血作用，低剂量较弱与独一味颗粒相当，中剂量和高剂量止血效果较强。
4.2小鼠试验
镇痛作用--扭体法
取合格小鼠50只，雌雄各半，体重18～22g，随机分成5组，分组如下：即空白(赋型剂)对照组、阳性药品对照组(独一味颗粒0.15g/kg)、独一味提取物纳米干混悬剂高剂量组(0.12g/kg)、中剂量组(0.09g/kg)、低剂量组(0.06g/kg)。
各组均灌胃给药，连续给药7天，1次/日，于试验的第7天，给药后60min，腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/10g以致痛。记录注射致痛剂20min内各组小鼠扭体次数，结果如下表4。
表4小鼠扭体次数结果
组别 剂量(g/kg) 动物扭体反应次数
赋型剂(空白)对照组 同等体积的生理盐水 40.23±5.33
独一味颗粒 0.15 31.23±4.81<sup>*</sup>
低剂量组 0.06 32.23±5.78<sup>*</sup>
中剂量组 0.09 26.61±5.56<sup>**</sup>
高剂量组 0.12 22.33±4.83<sup>**</sup>
注：*与空白对照组比较P＜0.05，**与空白对照组比较P＜0.01
由上表4可知，独一味对化学刺激引起的疼痛影响，与空白对照组比较，各给药组动物扭体反应次数减少，均有显著性差异，尤其是独一味提取物纳米干混悬剂高剂量组，有极显著性差异。与独一味颗粒比较，低剂量组与独一味颗粒组相当，中剂量组稍好于独一味颗粒组，高剂量组与独一味颗粒组相比，有显著性差异，扭体反应次数最少。结果表明：独一味提取物纳米干混悬剂镇痛作用，低剂量＜中剂量＜高剂量。

Claims (8)

1.一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：独一味提取物1份～5份、卵磷脂6份～12份、甘油酯5份～10份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
2.根据权利要求1所述的一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，由如下重量组分组成：独一味提取物2份～4份、卵磷脂8份～10份、甘油酯6份～8份、泊洛沙姆1份～3份、冻干保护剂1份～3份。
3.根据权利要求1所述的一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，独一味提取物3份、卵磷脂9份、甘油酯7份、泊洛沙姆2份、冻干保护剂2份。
4.根据权利要求1所述的一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，所述卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或磷脂酰胆碱中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，所述甘油酯为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯或月桂酸甘油酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种独一味提取物纳米制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的任意一种。
7.一种独一味提取物纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取独一味，粉碎，过筛，乙酸乙酯作为溶剂进行亚临界提取，独一味与乙酸乙酯按投料比为1g:1mL～1g:3mL，亚临界提取温度为25℃～35℃，提取时间为60min～80min，提取压力为18MPa～22MPa，减压浓缩去除乙酸乙酯，得独一味提取物；
2)将甘油酯和卵磷脂加入到乙酸乙酯中，待全部溶解后，加入步骤1制得的独一味提取物，超声使其溶解均匀，得独一味提取物油相；
3)将步骤2制得的油相加入到含泊洛沙姆的水相中，在温度60℃～80℃水浴条件下磁力搅拌1h～2h，再用超声细胞粉碎仪探头超声30min～50min，去除乙酸乙酯，冷却后，过滤，得独一味提取物纳米混悬液；
4)将步骤3制得的独一味提取物纳米混悬液加入冻干保护剂，冷冻干燥，得独一味提取物纳米干混悬剂。
8.根据权利要求7所述的一种独一味提取物纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的水相为油相体积的2～5倍。
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