CN100560060C - 纳米级药物微球及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种纳米级药物微球及其制造方法。纳米级药物微球以血竭或血竭加少量其它医用生物材料的混合材料为载体，以药物纳米粒子或药物分子为芯核，采用乳化-扩散法使载体包埋芯核制成纳米级药物微球，纳米级药物微球的平均粒径为2～200纳米。本发明的纳米级药物微球靶向性强、生物利用度高、中西药结合、标本兼治，特别适用于治疗肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤、癌细胞扩散转移、糖尿病、冠心病、脑中风、乙型肝炎、血液病、痔疮、脉管炎等。

Description

纳米级药物微球及其制造方法

技术领域

本发明涉及纳米技术和药物新剂型技术领域，特别是涉及一种纳米级药物微球及其制造方法。

技术背景

背景1：目前，纳米技术已快速进入药物制剂领域，药物纳米粒子(即裸体的纯药物纳米粒子)的制造技术在各类文献中已报道了十多种方法，如高能球磨法、乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自动乳化扩散凝聚法、惰性气体真空冷凝法、溶胶-凝胶法、塑性变形法、均匀沉淀法、气溶胶法、反胶束法、无定型晶化法等。用上述方法之一或几种方法联用，几乎能把现有的一切药物制成纳米粒子，不管是极性药物或非极性药物，也不管是西药或中药提取物。

但是，纯粹的药物纳米粒子(即裸体的纯药物纳米粒子)与现有的一般分子型药物相比，优越性并不十分明显，其缺陷有三点：一是纯药物纳米粒子进入机体后溶解速度仍然很快，缓释特性和靶向性不明显，药物在血管内冲击强度仍较大、消失快、药效短、不能平稳释放；二是由于纯药物纳米粒子在体内靶向性微弱，所以仍然对非治疗组织和器官产生较大的毒副作用；三是纯药物纳米粒子尚不能防止胃肠道内消化酶或消化液对药物的破坏失效和对胃肠道的刺激性。

鉴于上述，若用高分子医用生物材料把纯药物纳米粒子包埋起来，制成纳米级药物微球，则会使纳米药物的性能发生革命性的飞跃！

背景2：恶性肿瘤的主要治疗方法之一是药物治疗，但目前的抗癌药大都缺乏靶向性，对肿瘤组织和癌细胞的选择性较差，从而导致疗效低、毒性大、术后癌细胞大量扩散、血行转移及淋巴转移难以控制的不良局面。若把抗癌药制成纳米级抗癌微球，对于靶向治疗恶性肿瘤和手术后癌细胞的扩散转移将是十分有利的。

背景3：糖尿病(Diabetes mellitus)是一种由内分泌失调而引起糖代谢紊乱的疾病，其死亡率是仅次于心血管疾病、癌症的第三大致死疾病，胰岛素是治疗糖尿病最有效最常用的药物之一，但胰岛素是一种多肽类的生物活性药物，口服时会受胃肠道内消化酶的破坏而失效，所以目前只能通过注射的方式进行治疗，每天注射，不但费用高、麻烦大，而且注射部位会引起硬结和脂肪萎缩，给患者造成极大的痛苦和精神压力。若把胰岛素制成纳米级胰岛素微球口服液，实现胰岛素口服化，将是糖尿病治疗领域内的一大突破！

背景4：中药血竭是一种名贵的活血圣药，但由于血竭不溶于水，所以很难制成注射剂，而一般的血竭口服制剂(如散剂、胶囊等)由于血竭颗粒粗大，口服后在体内吸收量很少，生物利用度极低，绝大部分被排出体外，现有的血竭制剂相对于宝贵的血竭资源来说是一种令人惋惜的极大浪费，若把血竭制成纳米级血竭微球注射液和口服液将是血竭制剂的重大进展。

背景5：某些激素类药物、抗生素类药物，有口服吸收差、药效短、不能平稳释放的缺点，若制成纳米级激素微球或纳米级抗生素微球，将更受患者欢迎。

发明目的

目的1：本发明的第一个目的即在于提供一种纳米级药物微球的产品结构。

目的2：本发明的第二个目的即在于提供一种纳米级药物微球的制造方法，该方法不仅可以用现有技术制造的纯药物纳米粒子来制造纳米级药物微球，而且对于部分药物也可以用非纳米状态的药物来制造纳米级药物微球，依据临床需要，现有98％左右的药物都可以用本方法制成纳米级药物微球。

技术方案

方案1：本发明的纳米级药物微球以血竭为载体，或以血竭加少量其它医用生物材料的混合材料为载体，以药物纳米粒子或药物分子为芯核，载体包埋芯核构成纳米级药物微球，纳米级药物微球的平均粒径为2～200纳米，以5～100纳米为隹，微球的结构形式有贮存式和基体式二种。

在混合载体材料中血竭与其它医用生物材料的重量比为100∶1～35，其它医用生物材料选用高纯单体氰基丙烯酸酯(甲酯、乙酯、异丁酯)或乳酸-羟基乙酸共聚物(LA∶GA＝50∶50)等。

作为芯核药物选用抗肿瘤药物、干扰素类药物、胰岛素等多肽类药物、血竭、激素类药物、抗生素类药物等现有临床上的常用药物，既可以是纳米粒子药物，也可以是非纳米粒子药物。

本发明的纳米级药物微球的冻干粉剂用常规方法可制成多种类型的纳米级药物注射剂，纳米级药物微球的水性或非水性胶体溶液用常规方法可制成多种类型的纳米级药物注射液和口服液，纳米级药物微球与辅料混合用常规方法可制成多种类型的纳米级药物片剂、胶囊剂、贴剂、膜剂、喷剂、栓剂等。

方案2：本发明的纳米级药物微球的制造方法(乳化-扩散法)如下：

1、配制血竭或以血竭为主体的载体溶液

把血竭或血竭与其它医用生物材料溶于溶媒中制成载体溶液，载体溶媒可选用无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿等分析纯以上的高纯试剂，根据需要每次可选用一种溶媒或二种以上的混合溶媒，载体溶液的浓度为0.5～50％(W/V)，以1～20％(W/V)为隹，

2、选取药物纳米粒子或药物分子芯核

当选用药物纳米粒子作芯核时，应控制药物纳米粒子不能在载体溶液中溶解，可通过调整载体溶媒进行控制，与此相反，当选用药物分子作芯核时，应控制药物分子溶液能与载体溶液相混溶，也可通过调整载体溶媒进行控制。前者制成的纳米级药物微球以贮存式为主，后者制成的纳米级药物微球则以基体式为主。

3、选用分散体系

当选用的药物芯核不溶于水时，可用水作常规分散剂；当药物芯核微溶于水时，可选用含有适当浓度的药物水溶液作分散剂，以防止和减少药物芯核在水中的扩散；当选用的药物芯核易溶于水时，可用油酸乙酯、油酸丁酯、精炼植物油、石腊油等作常规分散剂，分散剂的用量应为载体溶液的1～15倍(V/V)，以2～10倍(V/V)为隹，分散剂中含有常规浓度的表面活性剂。

4、制造贮存式纳米级药物微球的方法步骤：

(注：整个过程温度均应控制在30℃以下，超净环境，根据剂型需要，有些步骤可调整或省略)

5、制造基体式纳米级药物微球的方法步骤：

(注：整个过程温度均应控制在30℃以下，超净环境，根据剂型需要，有些步骤可调整或省略)

实施例

下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1：

取血竭500mg，乳酸-羟基乙酸共聚物100mg，溶于25ml四氢呋喃中制成载体溶液，取50纳米以下的顺铂纳米粒子200mg，加入到载体溶液中，搅拌均匀制成药物-载体混悬液，另取50mg非纳米的普通顺铂粉剂溶于100ml水中制成含药的水溶液作分散剂，把药物-载体混悬液缓缓加入到分散剂中，室温下乳化搅拌1～3h，即在水中形成平均粒径100纳米以下的固化微球，用孔径9～15微米的漏斗负压过滤，滤液真空浓缩至90ml，再高速离心(大于35000转/分)，沉淀物加少量水洗涤，冻干后即得纳米级顺铂微球，再根据需要常规配制成各种剂型。

实施例2：

取血竭650mg，氰基丙烯酸异丁酯0.2ml溶于15ml甲醇中制成载体溶液，取阿霉素粉剂150mg，溶于10ml甲醇中，把阿霉素溶液加入到载体溶液中，搅拌均匀制成药物-载体混合溶液，另取精制油酸乙酯100ml作分散剂，把药物-载体混合溶液缓缓加入到分散剂中，室温下乳化搅拌1～3h，即在油酸乙酯中形成平均粒径100纳米以下的固化微球，用孔径15微米以下的漏斗负压过滤，滤液直接高速离心(大于35000转/分)，沉淀物用少量乙醚洗涤，真空干燥即得纳米级阿霉素微球，再根据需要常规配制成各种剂型。

实施例3：

取血竭600mg，溶于20ml四氢呋喃中得载体溶液，取80纳米以下的胰岛素纳米粒子75mg，加入到载体溶液中，搅拌均匀制成药物-载体混悬液，另取100ml去离子水作为分散剂，把药物-载体混悬液缓缓加入到分散剂中，室温下乳化拌搅0.5h，即在分散剂中形成平均粒径200纳米以下的固化微球，用孔径15微米以下的垂溶漏斗过滤，滤液在室温下真空干燥，除去溶媒，浓缩，即可常规制成口服液。

实施例4：

取血竭400mg，溶于201ml乙醇中制成载体兼药物溶液，将血竭溶液加入到100ml水中，乳化搅拌1h，即在水中形成100纳米以下的纳米级血竭微球，真空蒸发除去溶媒，加入果糖、麦芽糖即可常规配制成纳米级血竭注射液或口服液，离心冻干的纳米级血竭微球加入辅料，即可用常规方法制成注射剂、贴剂、膜剂、栓剂、片剂等。

实施例5：

取血竭600mg，甲孕酮100mg，溶于20ml丙酮中，制成载体-药物混合溶液，另取去离子水100ml作分散剂，把载体-药物混合液缓缓加入到分散剂中，室温下乳化拌搅1～3h，即在分散剂中形成平均粒径100纳米以下的固化微球，用孔径15微米以下的垂溶漏斗过滤，滤液高速离心(大于35000转/分)，沉淀物真空干燥，再加少量水洗涤，冻干后即得纳米级甲孕酮微球，再根据需要配制成各种剂型。若制口服液，可把滤液真空蒸发除去丙酮、浓缩、加辅料、灌封、消毒即可。

有益效果

自从纳米材料问世以来，由于其本身独特的“尺寸效应”而引起国内外专家的关注，纳米材料的理化性质既不同于大块的颗粒材料，也不同于微小的分子材料，它所具有的量子尺寸效应和宏观量子隧道效应使它在生物医学领域表现出异常优秀的性能，被誉为今后二十年内会对人类生活产生重大影响的十大技术之一，本发明的纳米级药物微球即为纳米技术在药物制剂方面的重大推广和应用。

本发明中的血竭为一种珍贵的中药，古人称麒麟竭，是由热带雨林龙血树脂提炼出的一种纯天然药物，江泽民总书记曾在珍贵的龙血树前留影。血竭在我国的记载及应用已有一千五百多年的历史，被誉为“活血圣药”，其化学成份为五个已知的芳香族化合物和一个命名为血竭皂甙的甾体皂甙。中药血竭具有抗菌、活血化瘀、消肿止痛、祛腐生肌、止溃敛疮、加速微循环、促进细胞新陈代谢等多种功能，临床上用于治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、脑出血、混合性中风、脑中风后遗症、脑外伤、老年性痴呆、糖尿病、肝炎、消化道出血、骨折、痔疮、脉管炎等。更可贵的是血竭本身也是一种优秀的载体材料，动物实验中，用纳米血竭静脉注射，当用量相当于口服剂量时仍末观察到毒性反应(相当于人每次用血竭1.5克静脉血管注射)，偶然又看到有部分动物出现性功能亢进现象。把纳米血竭与多量消化酶和消化液混合，连续观察7天，末见血竭分解，说明血竭具有保护包埋物免受消化酶和消化液的破坏及避免对胃肠道刺激的可靠功能。血竭在机体内可生物降解吸收，对水分子有较高的隔离性能，属于天然的优秀医用生物材料。用血竭包埋的纳米级药物微球口服时，可在肠道内由小肠绒毛的尖部直接吸收进入血液循环，在血竭降解吸收的过程中药物逐渐平稳释放，载体主要为中药，芯核主要为西药，中西药结合，相互协同，标本兼治。

在本发明中，当芯核选用抗癌药物时，即成为纳米级抗癌微球，抗癌微球对肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤、手术后癌细胞的扩散转移(不管是血行转移或淋巴转移)等具有优秀的自动靶向治疗功能，它选择性强、治疗指数高、毒副作用小、使用方法简便，不需动脉插管，口服、注射均能达到良好的治疗效果。

纳米级抗癌微球也称自动靶向微球，它易于聚集在肿瘤部位的原因有三点：一是癌细胞(增殖性极强)对纳米级靶向微球的吞噬性强大；二是纳米级靶向微球能从肿瘤内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；三是肿瘤的血管壁对纳米级靶向微球有特异的生物粘附性。

纳米级靶向微球经静脉给药后，可以被淋巴系统吸收，若干时间后60～90％分布于肝，3～15％分布于肺，2～10分布于淋巴器官，身体其它部位分布很少。所以本发明的纳米级靶向抗癌微球对肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤等选择性强，对全身毒性小，治疗指数高。如阿克拉霉素的纳米载体微球(平均粒径76纳米)，静脉给药后肝内可高达71％，抑瘤率达91.2％，米托蒽醌的纳米载体微球在肝内聚集率高达80％，具有良好的特异靶向性，对于其它肿瘤也有一般药物难于比拟的优良效果。

在本发明中，当芯核药物选用胰岛素时，即可制成纳米级胰岛素口服液，本口服液的诞生将标志着胰岛素只能注射不能口服的时代成为历史。本口服液中的胰岛素纳米粒子在肠道内可通过粘膜由小肠绒毛的尖部直接吸收进入血液循环，动物实验中，通过插管胃内给药，20h后血糖降低56％，本口服液既能够防止胰岛素被消化酶破坏、又能使胰岛素平稳释放，生物利用度极高，胰岛素和血竭均是治疗糖尿病的良药，一为西药，一为中药，中西药结合，标本兼治。

在本发明中，当载体和芯核均选用血竭时，即可制成纳米级血竭注射液，本注射液的诞生将标志着血竭只能口服不能注射的时代成为历史。并且本注射液也可以作为口服液使用，生物利用度可达百分之九十以上，这与目前市场上销售的口服血竭粉剂及胶囊剂(均为非纳米的无定型粗大颗粒)有着本质上的差别，所以本发明的纳米级血竭注射液或口服液的生物利用度极高，机体吸收速度极快、疗效好、无毒副作用，极好地保护了珍贵的血竭资源。

本发明的纳米级药物微球不仅可以肌肉注射、皮下注射、静脉注射、静脉点滴，而且也可以口服，实为一种难得的新剂型良药。

本发明的纳米级药物微球可用于治疗肝癌、肺癌、淋巴系统恶性肿瘤、癌细胞扩散转移、糖尿病、冠心病、脑中风、乙型肝炎、肺结核、血液病、痔疮、脉管炎等。

附图说明：

图1、图2为本发明实施例的结构剖视示意图。

图1为贮存式，图2为基体式，图中1为芯核，2为载体；纳米级药物微球的平均粒径为2～200纳米。

Claims (5)

1、一种纳米级药物微球，其特征在于纳米级药物微球以血竭为载体，或以血竭加高纯单体氰基丙烯酸酯为载体，以药物纳米粒子或药物分子为芯核，载体包埋芯核构成纳米级药物微球，纳米级药物微球的平均粒径为2～200纳米，微球的结构形式有贮存式和基体式二种。

2、如权利要求1所述的纳米级药物微球，其特征在于载体材料中血竭与高纯单体氰基丙烯酸酯的重量比为100∶1～35。

3、如权利要求1所述的纳米级药物微球，其特征在于作为芯核药物选用抗肿瘤药物。

4、如权利要求1所述的纳米级药物微球，其特征在于纳米级药物微球用常规方法制成注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、贴剂、膜剂、喷剂、栓剂。

5、一种制造如权利要求1所述的纳米级药物微球的方法，其特征在于用乳化-扩散法制造，方法如下：

①、配制血竭或以血竭为主体的载体溶液

把血竭或血竭与高纯单体氰基丙烯酸酯溶于溶媒中制成载体溶液，载体溶液的浓度为0.5～50％(W/V)；

②、选取药物纳米粒子芯核或药物分子芯核

选用药物纳米粒子作芯核时，控制药物纳米粒子不能在载体溶液中溶解，通过调整载体溶媒进行控制，与此相反，选用药物分子作芯核时，控制药物分子溶液能与载体溶液相混溶；

③、选用分散体系

选用的药物芯核不溶于水时，用水作常规分散剂，药物芯核微溶于水时，选用含有适当浓度的药物水溶液作分散剂，选用的药物芯核易溶于水时，用油酸乙酯作常规分散剂，分散剂的用量为载体溶液的1～15倍(V/V)，分散剂中含有常规浓度的表面活性剂；

④、制造贮存式纳米级药物微球的方法步骤

a、把药物纳米粒子加入到载体溶液中，搅拌均匀，制成混悬液；

b、把混悬液滴入到分散剂中，室温下乳化；

c、待生成的纳米微球固化后，过滤、真空浓缩；

d、把浓缩液高速离心、洗涤、冻干；

e、在冻干的纳米微球中加入辅料，常规配制成各种剂型；

f、经钴60辐射消毒，即得成品；

⑤、制造基体式纳米级药物微球的方法步骤

a、把药物溶液加入到载体溶液中，搅拌均匀，制成混合液；

b、把混合液滴入到分散剂中，室温下乳化；

c、待生成的纳米微球固化后，过滤、真空浓缩；

d、把浓缩液高速离心、洗涤、冻干；

e、在冻干的纳米微球中加入辅料，常规配制成各种剂型；

f、钴60辐射消毒，即得成品。

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