CN105055341A - 一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法。该紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，以紫杉醇为原料，加入分散剂、溶剂，采用白蛋白结合纳米微粒技术制备而成，平均粒径小于220nm。其制备方法为：将所述分散剂溶于水中配制成水相，所述紫杉醇溶于所述溶剂中配制成油相；将所述水相与所述油相混合高速剪切后均质，再经溶剂蒸发，冷冻干燥，制得所述紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂。本发明缩小紫杉醇粒径至纳米级水平，解决了溶解度问题，使人血白蛋白吸附在紫杉醇表面，利用人血白蛋白表面电性与立体结构来组织紫杉醇颗粒的聚集，并加强其靶向性，在血管外广泛分布与组织结合，缩短给药时间，降低不良反应，提高疗效，提高临床使用的适用性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法。
背景技术
紫杉醇药物是治疗转移性乳腺癌的主要用药。自上世纪九十年代中期以来，多项II、III期研究均肯定了紫杉醇药物对转移性乳腺癌的疗效，并与多柔比星进行比较，其至疾病进展时间(TTP)与生存期较多柔比星略优或相似。
已有紫杉醇白蛋白纳米制剂由聚乙二醇为代表构成聚合物包膜，其空间结构在传递药物致靶向部位后会阻碍药物的释放与细胞靶向；聚乙二醇类物质与配体的连接不稳定且在人体内迅速降解，致使药物靶向性低、稳定性差、安全性降低，不利于临床使用。
发明内容
本发明利用独特的纳米技术使紫杉醇与白蛋白结合，提供一种使用方便，具有较好的安全性、有效性及良好临床应用前景的纳米级药物制剂及其制备方法。
本发明具体的技术方案如下：
本发明的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，由包括紫杉醇、分散剂、溶剂的原料，采用白蛋白结合纳米微粒方法制备而成，紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂平均粒径小于220nm。
其中，所述紫杉醇与所述分散剂的质量比为1∶7～1∶10，优选为1∶8～1∶9。
所述分散剂为人血白蛋白、牛血白蛋白中的一种或二种任意比例的混合。
所述溶剂为三氯甲烷、无水乙醇、注射用水中的一种或多种任意比例的混合。在本发明中溶剂优选使用无水乙醇-三氯甲烷质量比1∶4。
本发明还提供了上述紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，包括以下步骤：将所述分散剂溶于水中配制咸水相，所述紫杉醇溶于所述溶剂中配制成油相；将所述水相与所述油相混合高速剪切后均质，再经溶剂蒸发，冷冻干燥，制得所述紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂。
所述分散剂在配制咸水相之前，优选先进行除菌过滤。本发明对除菌过滤的过程没有特殊的限定，只要能达到除茵过滤杂质的效果都在本发明的保护范围之内。
本发明将所述紫杉醇溶于所述溶剂中配制成油相。本发明对所使用的溶剂量没有具体的限定，根据本领域的常规技术，能达到紫杉醇溶解效果的溶剂量都在本发明的保护范围之内。在本发明中紫杉醇和溶剂的质量比为1∶4-6，优选为1∶5。配制好的油相若不能立即用于后续步骤，优选将其置于1～10℃保存。
本发明将所述水相与所述油相混合高速剪切。其高速剪切的具体步骤为：将所述水相进行降温，优选降至2℃～5℃进行高速剪切，更优选为2℃-3℃进行高速剪切。水相高速剪切1-5min后向水相中加入油相，继续高速剪切1min～5min，优选为1min-3min。本申请中高速剪切的速度为3000-4000rpm，优选为3500rpm。
高速剪切后的初乳进行均质。均质过程在低温下进行，优选温度为0℃～8℃；均质压力在5000-25000psi范围内，优选为10000-20000psi，更优选为13000-18000psi。根据不同压力设置不同的循环次数。在本发明均质压力下均质1～10个循环，优选为4-8个循环。
均质结束后，以0～8℃注射用水稀释均质料液至紫杉醇用药浓度，进行溶剂蒸发。优选使用刮板式薄膜蒸发器蒸发，视蒸发情况选择薄膜蒸发循环。本发明优选进行薄膜蒸发1～8个循环。蒸发条件为转速350rpm，真空度50mbar，进料速度1L/min，温度30℃。
将薄膜蒸发后收集的浓缩液进行冷冻干燥，制备成本发明的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂。其中冷冻干燥的具体步骤为：冻干机板温预先降至0℃，采用下表程序进行冻干，制得紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂：
| 板温 | 时间 |
| -40℃ | 2h～5h |
| -30～-20℃ | 1h～3h |
| -20℃ | 4～8h |
| -10℃ | 1～14h |
| 0℃ | 1h～10h |
| 30℃ | 3h～15h |
为了保证产品纯度，在本发明中溶剂蒸发步骤后，还包括除菌过滤的步骤。具体为，将料液经薄膜蒸发后收集的浓缩液搅拌均匀后，经0.2μm滤器除菌过滤。
与其他剂型紫杉醇相比，本发明新型靶向化疗药物紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂可在肿瘤局部产生更高的紫杉醇浓度，且注射时间短，可通过gp60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途径来提高肿瘤外药物浓度。研究显示，在肺癌、胰腺癌等肿瘤中，本品联合其他治疗亦显示出良好的安全性和有效性。本发明缩小紫杉醇粒径至纳米级水平，解决了溶解度问题，使人血白蛋白吸附在紫杉醇表面，利用人血白蛋白表面电性与立体结构来组织紫杉醇颗粒的聚集，并加强其靶向性，在血管外广泛分布与组织结合，缩短给药时间，降低不良反应，提高疗效，提高临床使用的适用性。
本发明产品主要用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，本发明无需溶剂和预防用药，更有效，总体缓解率达54％以上，比其他溶剂型紫杉醇高一倍，总体生存期及至肿瘤进展时间延长，明显提高给药剂量，更安全，毒性反应更易控制，使用方便，具有较好的安全性、有效性及良好的临床应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明中的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
①水相配制：
取经除菌过滤后人血白蛋白800g，加入2L注射用水，搅拌均匀后，待用；
②油相配制
精密称取紫杉醇100g，溶于无水乙醇-三氯甲烷混合溶剂500ml中(1∶4)，将其置于2℃保存，待用；
③油、水相初步混合
取水相溶液置于低温冷却液中降温，待温度降至2℃时，高速剪切，剪切速度为3000rpm，剪切时间为2min，边剪切边缓慢加入油相，待油相加入完毕后，继续高速剪切，剪切速度为3000rpm，剪切时间为2min。
④高压均质
油、水相剪切后得到的初乳溶液由进料口加入到高压微射流均质机，在5000psi压力情况下1个循环，在15000psi压力情况下2个循环，在22500psi压力情况下1个循环，均质过程中循环管路料液需保持在0-8℃温度范围内。
⑤溶剂蒸发
均质结束后，以1℃注射用水稀释料液至约2mg/ml(以紫杉醇理论浓度计)，加入刮板式薄膜蒸发器中蒸发，进行薄膜蒸发3个循环。蒸发条件为转速350rpm，真空度50mbar，进料速度1L/min，温度30℃。
⑥除菌过滤
蒸发浓缩后料液搅拌均匀后经0.2μm滤器除菌过滤。
⑦灌装、半加塞
以紫杉醇100mg分装。
⑧冷冻干燥
冻干机板温预先降至0℃，采用下表程序进行冻干。
| 板温 | 时间 |
| -40℃ | 3h |
| -25℃ | 2h |
| -20℃ | 6h |
| -10℃ | 10h |
| 0℃ | 8h |
| 30℃ | 14h |
⑨冻干结束后，进氮气，充氮，压塞，出箱，轧盖。制备得到的紫杉醇白蛋白型冻干制剂平均粒径小于220nm。
实施例2
①水相配制：
取经除菌过滤后人血白蛋白900g，加入2L注射用水，搅拌均匀后，待用；
②油相配制
精密称取紫杉醇100g，溶于无水乙醇-三氯甲烷混合溶剂500ml中(1∶4)，将其置于3℃保存，待用；
③油、水相初步混合
取水相溶液置于低温冷却液中降温，待温度降至3℃时，高速剪切，剪切速度为4000rpm，剪切时间为3min，边剪切边缓慢加入油相，待油相加入完毕后，继续高速剪切，剪切速度为4000rpm，剪切时间为3min。
④高压均质
将油、水相剪切后得到的初乳溶液由进料口加入到高压微射流均质机，在5000psi压力情况下2个循环，在15000psi压力情况下4个循环，在22500psi压力情况下4个循环，均质过程中循环管路料液需保持在0-8℃温度范围内。
⑤溶剂蒸发
均质结束后，以2℃注射用水稀释料液至约2mg/ml(以紫杉醇理论浓度计)，加入刮板式薄膜蒸发器中蒸发，进行薄膜蒸发5个循环。蒸发条件为转速350rpm，真空度50mbar，进料速度1L/min，温度30℃。
⑥除菌过滤
蒸发浓缩后料液搅拌均匀后经0.2μm滤器除菌过滤。
⑦灌装、半加塞
以紫杉醇100mg分装。
⑧冷冻干燥
冻干机板温预先降至0℃，采用下表程序进行冻干。
| 板温 | 时间 |
| -40℃ | 5h |
| -28℃ | 1h |
| -20℃ | 4h |
| -10℃ | 8h |
| 0℃ | 40h |
| 30℃ | 7h |
⑨冻干结束后，进氮气，充氮，压塞，出箱，轧盖。制备得到的紫杉醇白蛋白型冻干制剂平均粒径小于220nm。
实施例3
①水相配制：
取经除菌过滤后人血白蛋白700g，加入2L注射用水，搅拌均匀后，待用；
②油相配制
精密称取紫杉醇100g，溶于无水乙醇-三氯甲烷混合溶剂500ml中(1∶4)，将其置于4℃保存，待用；
③油、水相初步混合
取水相溶液置于低温冷却液中降温，待温度降至4℃时，高速剪切，剪切速度为3500rpm，剪切时间为4min，边剪切边缓慢加入油相，待油相加入完毕后，继续高速剪切，剪切速度为3500rpm，剪切时间为4min。
④高压均质
将油、水相剪切后得到的初乳溶液由进料口加入到高压微射流均质机，在5000psi压力情况下2个循环，在15000psi压力情况下4个循环，在22500psi压力情况下2个循环，均质过程中循环管路料液需保持在0-8℃温度范围内。
⑤溶剂蒸发
均质结束后，以3℃注射用水稀释料液至约2mg/ml(以紫杉醇理论浓度计)，加入刮板式薄膜蒸发器中蒸发，进行薄膜蒸发8个循环。蒸发条件为转速350rpm，真空度50mbar，进料速度1L/min，温度30℃。
⑥除菌过滤
蒸发浓缩后料液搅拌均匀后经0.2μm滤器除菌过滤。
⑦灌装、半加塞
以紫杉醇100mg分装。
⑧冷冻干燥
冻干机板温预先降至0℃，采用下表程序进行冻干。
| 板温 | 时间 |
| -40℃ | 4h |
| -23℃ | 3h |
| -20℃ | 8h |
| -10℃ | 14h |
| 0℃ | 5h |
| 30℃ | 10h |
⑨冻干结束后，进氮气，充氮，压塞，出箱，轧盖。制备得到的紫杉醇白蛋白型冻干制剂平均粒径小于220nm。
本发明紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的药代动力学
本发明临床药代动力学研究显示，剂量范围80mg/m2-375mg/m2，滴注时间30分钟和180分钟，血浆紫杉醇浓度呈双相下降，初始的快速下降代表药物迅速分布到周边室中，后期缓慢下降代表药物的清除，终末半衰期约为27小时。在80mg/m2-300mg/m2剂量范围，曲线下面积(AUC)与给药剂量成比例增加，但与给药时间无关。在欧美及中国患者中进行的临床推荐剂量260mg/m2，30分钟静脉给药对比紫杉醇注射液175mg/m2，3小时静脉给药的药代动力学研究显示，给药结束时本药的紫杉醇平均血峰浓度为22968.6ng/ml(欧美病人)及10255ng/ml(中国病人)；平均总清除率为21.13L/h/m2(欧美病人)及21.35L/h/m2(中国病人)；平均分布容积为663.8L/m2(欧美病人)及662.1L/m2(中国病人)；平均半衰期为21.6小时(欧美病人)及21.3小时(中国病人)。分布容积相对较大显示紫杉醇在血管外广泛分布或/和组织与药物的结合。与紫杉醇注射液比较，本药的总清除率高43％(欧美病人)及56％(中国病人)，分布容积高53％(欧美病人)及112％(中国病人)，两药的半衰期无显著性差异，两药峰浓度、剂量校正峰浓度和峰浓度时间的差异主要是由于使用的剂量和滴注速度不同而造成。
人血清蛋白与紫杉醇结合的体外实验表明，当紫杉醇浓度为0.1-50μg/ml时，89-98％的药物以和血清蛋白结合形式存在。西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明不影响紫杉醇与血清蛋白结合。30分钟滴注本药260mg/m2，累积尿液回收的原型紫杉醇占4％，说明肾脏清除不是药物排泄的主要途径。少于总用药量1％的药物以代谢物形式经尿中排泄，其代谢产物为6α-羟基紫杉醇和3’-p-羟基紫杉醇。经粪排泄的紫杉醇约占总给药量的20％。
人肝微粒体和组织切片的体外实验表明，紫杉醇主要由CYP2C8代谢为6α-羟基紫杉醇，以及由CYP3A4代谢为少量的3’-p-羟基紫杉醇和6α-，3’-p-双羟基紫杉醇。在体外，紫杉醇代谢为6α-羟基紫杉醇可被某些药物抑制，例如酮康唑、异博定、安定、奎尼丁、地塞米松、环孢素、替尼泊苷、依托泊苷、长春新碱，但要产生这种抑制作用的药物浓度需超过正常治疗剂量时体内的药物浓度。睾丸酮、17α-乙烯雌酚、维甲酸和Quercerin(一种CYP2C8特异性抑制剂)，在体外也可抑制6α-羟基紫杉醇的形成。在体内，某些CYP2C8和/或CYP3A4的底物、诱导剂或抑制剂也可改变紫杉醇的药代动力学参数。
本发明紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂应用于转移性乳腺癌临床试验
单组、开放标签II期临床研究：本药以静脉给药30分钟，每3周给药一次的方案进行了两项II期临床试验。两项试验设计类似，但给药剂量不同，175mg/m2组有病例数43人，300mg/m2组有病例数63人，两项试验均观察到客观疗效。
随机对照临床试验：与紫杉醇注射液随机对照的临床研究共进行了两项，一项在欧美多国进行，共460例转移性乳腺癌患者参加了研究。另一项在中国进行，共210例转移性乳腺癌患者参加了研究。患者被随机分配到注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组，260mg/m2，30分钟滴注，每3周给药一次；或紫杉醇注射液组，175mg/m2，3小时滴注，每3周给药一次。患者入选时，64％欧美患者及47％中国患者体能状况评分异常(ECOG＝1或2)；79％欧美患者及70％中国患者有脏器转移；76％欧美患者及61％中国患者有3处以上的转移灶；14％欧美患者及17％中国患者未接受过化疗；27％欧美患者及64％中国患者接受过辅助化疗；42％欧美患者及59％中国患者是将研究药物作为转移性乳腺癌一线治疗；58％欧美患者及41％中国患者是将研究药物作为一线以上治疗；77％欧美患者及58％中国患者曾用过蒽环类抗癌药。在此两项随机对照临床研究中，欧美病人注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组确认的靶病灶缓解率(为该试验的主要疗效指标)为21.5％(95％可信区间：16.2％-26.7％)，紫杉醇注射液组的为11.1％(95％可信区间：6.9％-15.1％)；中国病人注射用紫杉醇(白蛋白结合型)组的缓解率为54％(95％可信区间：44.3％-63.4％)，紫杉醇注射液组的为29％(95％可信区间：20.6％-37.9％)。
上述实施方式旨在举例说明本发明可为本领域专业技术人员实现或使用，对上述实施方式进行修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，故本发明包括但不限于上述实施方式，任何符合本权利要求书或说明书描述，符合与本文所公开的原理和新颖性、创造性特点的方法、工艺、产品，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，其特征在于，由包括紫杉醇、分散剂、溶剂的原料，采用白蛋白结合纳米微粒方法制备而成，平均粒径小于220nm。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，其特征在于，所述紫杉醇与所述分散剂的质量比为1∶7～1∶10。
3.根据权利要求2所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，其特征在于，所述紫杉醇与所述分散剂的质量比为1∶8～1∶9。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，其特征在于，所述分散剂为人血白蛋白和牛血白蛋白中的一种或二种任意比例的混合。
5.根据权利要求1所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂，其特征在于，所述溶剂为三氯甲烷、无水乙醇和注射用水中的一种或多种任意比例的混合。
6.如权利要求1-5任意一项所述紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述分散剂溶于水中配制成水相，所述紫杉醇溶于所述溶剂中配制成油相；将所述水相与所述油相混合高速剪切后均质，再经溶剂蒸发，冷冻干燥，制得所述紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂。
7.根据权利要求6所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，其特征在于，所述高速剪切的步骤为：
所述水相降至2℃～5℃进行高速剪切1min～5min，并向水相中加入油相，继续高速剪切1min～5min，剪切速度为3000-4000rpm。
8.根据权利要求6所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，其特征在于，所述均质的条件为：温度0℃～8℃，压力5000-25000psi，1-10个循环。
9.根据权利要求6所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，其特征在于，所述溶液蒸发的步骤为：以0～8℃注射用水稀释料液至紫杉醇用药浓度，加入刮板式薄膜蒸发器中蒸发1～8个循环。
10.根据权利要求6所述的紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂的制作方法，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤为：冻干机板温预先降至0℃，采用下列程序进行冻干：-40℃下2-5小时，-30℃--20℃下1-3h，-20℃下4-8h，-10℃下1-14h，0℃下1-10h，30℃下3-15h。
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105055341A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106420665A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-02-22 | 浙江省林业科学研究院 | 一种包裹紫杉烷类药物的白蛋白纳米颗粒载体的制备方法 |
| CN107126564A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-09-05 | 辽宁大学 | 一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法 |
| CN107412172A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-01 | 南京拉克森生物医药科技有限公司 | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 |
| CN107970216A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-01 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备 |
| CN110507631A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-11-29 | 江苏康禾生物制药有限公司 | 一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法 |
| WO2023208009A1 (zh) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种速溶型纳米粒子组合物及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998014174A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| CN1399958A (zh) * | 2001-07-27 | 2003-03-05 | 潘君琦 | 一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法 |
| CN1463969A (zh) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | 成都思摩纳米技术有限公司 | 紫杉醇纳米微粒的制备方法 |
| CN102274190A (zh) * | 2010-06-11 | 2011-12-14 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种注射用紫杉醇白蛋白亚微粒及其制备方法 |
| CN104434808A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-03-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种治疗性纳米粒子及其制备方法 |
-
2015
- 2015-08-13 CN CN201510494256.7A patent/CN105055341A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998014174A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| CN1399958A (zh) * | 2001-07-27 | 2003-03-05 | 潘君琦 | 一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法 |
| CN1463969A (zh) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | 成都思摩纳米技术有限公司 | 紫杉醇纳米微粒的制备方法 |
| CN102274190A (zh) * | 2010-06-11 | 2011-12-14 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种注射用紫杉醇白蛋白亚微粒及其制备方法 |
| CN104434808A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-03-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种治疗性纳米粒子及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《分子光谱分析中的新技术和新方法研究》编委会: "《分子光谱分析中的新技术和新方法研究—刘绍璞论文选》", 30 September 2009, 西南师范大学出版社 * |
| 北京化学试剂公司: "《化学试剂▪精细化学品产品目录》", 31 May 1999, 化学工业出版社 * |
| 李玉宝，等: "《纳米生物医药材料》", 31 January 2004, 化学工业出版社 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107970216A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-01 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备 |
| CN106420665A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-02-22 | 浙江省林业科学研究院 | 一种包裹紫杉烷类药物的白蛋白纳米颗粒载体的制备方法 |
| CN106420665B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-04-16 | 浙江省林业科学研究院 | 一种包裹紫杉烷类药物的白蛋白纳米颗粒载体的制备方法 |
| CN107126564A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-09-05 | 辽宁大学 | 一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法 |
| CN107412172A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-01 | 南京拉克森生物医药科技有限公司 | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 |
| CN110507631A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-11-29 | 江苏康禾生物制药有限公司 | 一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法 |
| WO2023208009A1 (zh) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种速溶型纳米粒子组合物及其制备方法 |
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