CN107970216A - 一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备 - Google Patents

一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备方法，冻干制剂的原料组分包括多西紫杉醇、白蛋白、pH调节剂、水相和油相，白蛋白的分子量为18400～68000，油相为植物油，制备方法为：1)将多西紫杉醇与油相混匀得油相组；2)将白蛋白与水相混匀，并用pH调节剂调节pH至4‑7得水相组；3)将油相组与水相组混匀，剪切分散得初乳；4)将初乳在0‑10℃，13000‑25000psi压力下均质10‑30次，得多西紫杉醇白蛋白纳米粒的混悬剂，再冻干即可。本发明提供的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂制备中未添加有毒有机溶剂，且得到的产品生物利用度高，对人体造成的不良反应较少。

Description

一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备
技术领域
本发明属于药物研发领域，涉及一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂、注射液及其制备。
背景技术
多西紫杉醇是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种由Sanofi-Aventis公司开发上市的一种新型紫杉烷类抗癌药物。其被称为紫杉醇的第2代产品，在抗癌试验中，多西紫杉醇表现出高于紫杉醇10倍以上的抗癌活性，具有更高的抗肿瘤活性。
由于多西紫杉醇以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略高于紫杉醇的溶解度，但其在水中的溶解度仍非常低(约0.01g/L)。近几年来，很多研究表明，多西紫杉醇具有多种抗癌活性,它不仅仅只针对卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌具有很好的治疗效果,同时对前列腺癌、肝癌和胰腺癌等多种肿瘤也都具有良好的疗效，此外，在与其它抗肿瘤药物结合使用具有协同作用，如与长春瑞滨和唑来膦酸的联合用药用于治疗前列腺癌已经进入了II期临床研究，其临床结果表明，抗癌药物的联合用药可以作为治疗前列腺癌的一线治疗方案。
多西紫杉醇能够与β微管蛋白N端第31位氨基酸和第217-231位氨基酸结合,使两者之间失去平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，并阻滞其解聚成亚单位，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制细胞的分裂增殖，将细胞周期阻断于G2/M期(G2期为DNA合成后期，M期为分裂期)，从而导致癌细胞的死亡，产生抗肿瘤作用。
目前，多西紫杉醇的上市药物中，使用量最大及使用范围最广的为普通注射液，商品名为该注射液是以吐温-80为溶剂，将多西紫杉醇溶解后分装。临床使用前，用13％的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中静脉滴注，使得最终药物浓度达到0.3mg/mL-0.9mg/mL，但是，处方中的吐温-80具有溶血性且黏性大，临床使用的过程中大多数患者产生明显的过敏反应,如呕吐、皮疹、休克、呼吸困难等。一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴留的发生。另外,吐温-80干扰P-糖蛋白的表达,且与一些药物联用时会发生相互作用；且稀释后的注射液在室温条件下于聚氯乙烯袋中长期放置会出现颗粒性沉淀，输液前需先过滤，给患者使用时带来不便，且产生严重的安全隐患。
白蛋白纳米粒作为多西紫杉醇的载体具有其优势，首先，通过将药物载入白蛋白空间结构中，可利用EPR效应和肿瘤组织中大量蓄积白蛋白的特性，靶向肿瘤组织。具有无毒、无免疫源性、生物相容性和可生物降解等特性，同时与多种药物具有较高的结合率且不具有任何副作用。
但是，现有的已公开文献记载的白蛋白纳米粒作为多西紫杉醇的载体的方案具有如下缺点：传统制备方法涉及到化学交联或热变性，化学交联为非特异性，存在于蛋白质结构内的任何亲核基团(如胺和羟基)都有反应活性；热变性法会不可逆地改变蛋白质结构，所得蛋白纳米粒的生物降解性差，残留的甲醛、戊二醛等醛类物质，会造成生物活性大分子失活，且存在制备方法周期长及工艺繁琐等缺点；在制备过程中或多或少的添加了有机溶剂，如氯仿，二氯甲烷等，上述有机溶剂的添加使药物毒性大大增加，对人体存在较大不利。目前，亟需需求一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒，使药物活性以及毒性能在人体的需求上达到平衡。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有多西紫杉醇药物制剂对机体带来的系统毒性、过敏反应、刺激性等不良反应以及多西紫杉醇溶解性低，生物利用度不高的缺陷，而提供了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂及其制备方法。本发明提供的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂具有毒性小、溶解性高、生物利用度高的优点。
本发明是采用如下技术方案来解决上述技术问题的：
本发明提供了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂的原料组分包括多西紫杉醇、白蛋白、pH调节剂、水相和油相，所述的白蛋白的分子量为18400～68000，所述的油相为植物油；所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将多西紫杉醇与油相混合均匀，得油相组；
(2)将白蛋白与水相混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0-7.0，得水相组；
(3)将步骤(1)所得油相组与步骤(2)所得水相组混合均匀，剪切分散得到初乳；
(4)将步骤(3)的初乳在0-10℃，13000-25000psi压力下均质10-30次，得多西紫杉醇白蛋白纳米粒的混悬剂，再冻干，即可。
本发明中，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂较佳地是如下原料组分按重量份数或者体积比制备的：白蛋白100份、多西紫杉醇3-25份、pH调节剂0.1-5份及水相和油相，其中水相/油相的体积比为38-72。
更佳地，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂是如下原料组分按重量份数或者体积比制备的：白蛋白100份、多西紫杉醇6-21份、pH调节剂0.1-5份及水相和油相，其中水相/油相的体积比为49-69。
其中，所述的白蛋白起药物载体和冻干保护剂的作用，当该技术利用气血空化等作用使得蛋白质内部或蛋白质之间的巯基形成二硫键，将药物包裹其中时，白蛋白起载体作用，使样品在冻干之前达到纳米级别，且粒径分布均匀；当冻干后，为使样品外观呈饼状，表面无坍塌现象，在分散后粒径未发生显著变化，白蛋白起冻干保护剂作用。较佳地，所述的白蛋白为血清白蛋白。
其中，所述的pH调节剂为本领域常规，较佳地为注射级的枸橼酸和/或枸橼酸钠；经步骤(2)调节后的pH较佳地为5.4～6.6。
其中，所述的水相为本领域常规的注射用水。
本发明中，所述的油相为本领域常规的低沸点的植物油，所述的低沸点是指沸点≤200℃。
所述的植物油较佳地为大豆油、橄榄油和棉籽油中的一种或多种。其中，所述的植物油均为注射用级别，更佳地，所述的大豆油购于德国Lipoid公司、铁岭药业股份有限公司；所述的橄榄油购于广州汉方集团；所述的棉籽油购于铁岭药业股份有限公司。
本发明中，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的原料组分较佳地还添加其它种类的冻干保护剂，所述的其它种类的冻干保护剂较佳地为甘露醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种。
其中，所述的其它种类的冻干保护剂的重量份数较佳地为100份。
本发明中，步骤(4)所述的均质在高压均质机中进行，经过步骤(4)均质后得到的多西紫杉醇白蛋白纳米粒的平均粒径较佳地为200纳米。
本发明中，步骤(4)所述的冻干的步骤较佳地为：将步骤(4)中经过均质后的多西紫杉醇白蛋白纳米粒在-47至-43℃条件下预冻45至50小时，将温度逐渐升高至+24至+26℃，通氮气，即可。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂。
本发明还提供了一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液的制备方法，包括如下步骤：
在上述所得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂中加入溶媒，摇匀溶解，即可。
其中，所述的溶媒较佳地为浓度为0.9％的氯化钠溶液或浓度为5％葡萄糖溶液，百分比为体积百分比。
本发明中，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液的产品粒径范围较佳地为180-300纳米。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明获得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂具有较高的包封率和载药量，药物毒性较低，并且粒径较小，分布均匀，提高了药物的稳定性；
2、通过选择合适的载体和药物的配比，起到延缓药物释放、降低不良反应的效果；
3、所制备的多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液可通过过滤灭菌，提高了药物的生物利用度；
4、制备过程中未添加有毒有机溶剂，省略了后续的减压悬蒸除溶剂步骤，简化了制备过程。
附图说明
图1为实施例1中多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干前的粒径分布图。
图2为实施例1中多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液的粒径分布图。
图3为实施例2中多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的体外释放曲线。
图4为效果实施例1中大鼠血药浓度随时间变化的曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中所使用的购于赛诺菲(杭州)制药有限公司，产品批号：3F112C，规格：0.5mL/20mg；
大豆油购于德国Lipoid公司、铁岭药业股份有限公司；
橄榄油购于广州汉方集团；
棉籽油购于铁岭药业股份有限公司；
其它试剂及原料均市售可得。
实施例1
一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，采用包括如下重量份数组成或者体积比制备：多西紫杉醇45mg、血清白蛋白441mg、pH调节剂(枸橼酸)1.0mg及水相和油相，其中水相/油相的体积比为59。
上述多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取45mg多西紫杉醇溶解于0.75mL棉籽油中(含有10％乙醇)，作为油相组；
(2)将441mg血清白蛋白溶解于44.3mL注射用水中，配制成浓度为1.0％的白蛋白水溶液，加入pH调节剂枸橼酸调节pH至6.6，得水相组；
(3)在Fluko高剪切分散机的搅拌下，将油相组快速注入到水相组中，剪切分散得到初乳；
(4)将初乳转移至高压均质机内，在4℃，22000psi压力下，均质25次，至平均粒径在200纳米左右，得纳米粒混悬剂，即得多西紫杉醇白蛋白纳米粒，并进一步冻干(冻干条件为：在-47℃条件下预冻45小时，将温度逐渐升高至+24℃，通氮气)得多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，保存。
多西紫杉醇蛋白纳米粒冻干前和冻干复溶后得注射液的粒径，均采用Nicomp 380粒径分析仪测得，其粒径分布图分别见图1、图2。
实施例2
一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，采用包括如下重量份数组成或者体积比制备：多西紫杉醇91.8mg、血清白蛋白621mg、pH调节剂(枸橼酸)1.0mg及水相和油相，其中水相/油相得体积比为69。
上述多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取91.8mg多西紫杉醇溶解于0.9ml橄榄油中(含有10％乙醇)，作为油相组；
(2)将621mg的血清白蛋白溶解于62.1mL注射用水中，配制成浓度为1.0％的白蛋白水溶液，加入pH调节剂枸橼酸调节pH至5.4，得水相组；
(3)在Fluko高剪切分散机的搅拌下，将油相快速注入乳；
(4)将初乳转移至高压均质机内，在0℃，13000psi压力下，均质10次，至平均粒径在200纳米左右，得纳米粒混悬剂，即得多西紫杉醇白蛋白纳米粒，并进一步冻干(冻干条件为：在-43℃条件下预冻50小时，将温度逐渐升高至+26℃，通氮气)得多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，保存。
实施例3
一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，采用包括如下重量份数组成或者体积比制备：多西紫杉醇50mg、血清白蛋白441mg、pH调节剂(枸橼酸)1.0mg、甘露醇1960mg，其中水相/油相的体积比为49。
上述多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取50mg多西紫杉醇溶解于2.0mL适合的大豆油中(含有10％乙醇)，作为油相组；
(2)将980mg血清白蛋白、1960mg甘露醇溶解于98.0mL注射用水中，配制成浓度为1.0％的白蛋白水溶液，加入pH调节剂枸橼酸调节pH至6.6得水相组；
(3)在Fluko高剪切分散机的搅拌下，将油相组快速注入到水相组中，剪切分散得到初乳；
(4)将初乳转移至高压均质机内，在10℃，25000psi压力下，均质30次，至平均粒径在200纳米左右，得纳米粒混悬剂，即得多西紫杉醇白蛋白纳米粒，并进一步冻干(冻干条件为：在-45℃条件下预冻48小时，将温度逐渐升高至+25℃，通氮气)得多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂，保存。
对比实施例1
将实施例2中获得多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂用0.9％氯化钠溶液复溶后，与市售注射液相比，其体外释放可以达到24小时，具有缓释效果，见图3。
效果实施例1
取10只SD大鼠，随机分为两组，每组5只，每个时间点分别设定5只，给药前禁食12h，自由饮水按照以下方案进行给药和采血：
(1)给药剂量：10mg/kg,生理盐水稀释，每组5只SD雄性大鼠(200g左右)；
(2)动物分组：第一组为DCT注射液组(市售注射液组)；第二组为DCT-BSA-NPs组(实施例1所得多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液组)；
(3)给药方式：尾静脉注射；
(4)取血时间点：0、5min、15min；0.5、1、2、4、6、8、12、24h；
(5)取血方式：眼眶静脉丛穿刺；
(6)血样处理：取血约2mL，置于肝素化的塑料离心管中,于10000r/min离心3min，取上清部分(血浆)，-20℃冷冻保存备用待测。
(7)注射多西紫杉醇注射液后，其Cmax为3.783mg/L，而注射多西紫杉醇白蛋白纳米混悬剂后Cmax为3.586mg/L，低于多西紫杉醇注射液组，时间点血药浓度结果见表1、图4；其AUC分别为3.280和9.364，结果表明，与注射液组相比，DCT-BSA-NPs显著提高多西紫杉醇的生物利用度，见表2。
其中：Cmax为最大血药浓度(mg/L)；t1/2α为分布半衰期(h)；t1/2β为消除半衰期(h)；AUC为药时曲线下面积(mg/L*h)；MRT为平均驻留时间(h)；CL为清除率(L/h/kg)。
表1市售注射液和实施例1冻干制剂所得注射液在不同时间点的血药浓度
表2市售注射液和实施例1冻干制剂所得注射液中反映药物生物利用度的各参数数值

Claims (10)

1.一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的原料组分包括多西紫杉醇、白蛋白、pH调节剂、水相和油相，所述白蛋白的分子量为18400～68000，所述的油相为植物油，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将多西紫杉醇与油相混合均匀，得油相组；
(2)将白蛋白与水相混合均匀，并用pH调节剂调节pH至4.0-7.0，得水相组；
(3)将步骤(1)所得油相组与步骤(2)所得水相组混合均匀，剪切分散得到初乳；
(4)将步骤(3)的初乳在0-10℃，13000-25000psi压力下均质10-30次，得多西紫杉醇白蛋白纳米粒的混悬剂，再冻干，即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的原料组分包括：以重量份计，白蛋白100份、多西紫杉醇3-25份、pH调节剂0.1-5份及水相和油相，其中水相与油相的体积比为38-72：1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的原料组分包括：以重量份计，白蛋白100份、多西紫杉醇6-21份、pH调节剂0.1-5份及水相和油相，其中水相与油相的体积比为49-69：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂的原料组分中还包括冻干保护剂，所述冻干保护剂包括甘露醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种；
其中，所述的冻干保护剂的重量份数为100份。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的油相为大豆油、橄榄油和棉籽油中的一种或多种；
和/或，所述的水相为注射用水；
和/或，所述的pH调节剂为注射级的枸橼酸和/或枸橼酸钠，经步骤(2)调节后的pH为5.4～6.6。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的均质在高压均质机中进行；
和/或，步骤(4)所述的冻干的步骤为：将所述混悬剂在-47至-43℃条件下预冻45至50小时，将温度升高至+24至+26℃，通氮气，即可。
7.一种由权利要求1～6任一项所述的制备方法制得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂。
8.一种多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：在如权利要求7所述的多西紫杉醇白蛋白纳米粒冻干制剂中加入溶媒，摇匀溶解，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的溶媒为浓度为0.9％的氯化钠溶液或浓度为5％葡萄糖溶液，所述百分百为体积百分比。
10.一种由如权利要求8或9所述的制备方法制得的多西紫杉醇白蛋白纳米粒注射液。
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