CN1399958A - 一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法。目前的紫杉醇注射液，是将药物溶解在乙醇中加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油制成的一种治疗乳腺癌、卵巢癌的注射液剂型，用药量大、副作用大、治疗效果差。本发明是将抗癌药物紫杉醇溶解在无水乙醇中，加入纳米级超细磁流体充分混合，加入乳化剂制成紫杉醇磁流体乳化液；再将医用高分子单体材料加入乳化剂或用增溶的方法使其高度分散后，加入紫杉醇磁流体乳化液，使高分子单体聚合，同时将抗癌药物紫杉醇和超细磁流体包裹成毫微球或毫微囊或脂质体(平均粒径50～500NM)，按制药的常规工艺制成注射液、片剂、胶囊等剂型；进入体内后，在体外外加磁场的作用下定向移动，定位在肿瘤靶器官病变组织浓集，达到高效治疗的目的，降低了生产成本，利于推广。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法，属药品领域。
(二)背景技术：1、通过对中国专利文献检索(1985～2001.3)，未见与《紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法》内容相同或相近似的报导。2、目前紫杉醇产品有紫杉醇注射液(美国BMS公司产品、商品名TAXOL及中国卫生部标准“WS-409(X-353)-95”紫杉醇注射液)是将药物溶解在乙醇中加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油制成的一种治疗乳腺癌、卵巢癌的注射液剂型，为非专利技术。3、国外有药物磁性制剂的报告，但通过国内外文献检索，均没有发现有＜紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法>这种紫杉醇纳米磁性靶向给药新剂型的报告。4、本发明与背景技术的区别：
紫杉醇纳米磁性靶向制剂是抗癌药物紫杉醇包结于由铁磁质与高分子骨架材料形成的磁性载体中，然后制备成所需的剂型。应用于体内，利用体外的磁场效应，引导紫杉醇药物在体内定向移动和定位浓集，达到提高疗效，减少毒副作用的一种新型紫杉醇磁性靶向制剂。
本发明是将抗癌药物紫杉醇溶解在无水乙醇中，加入纳米级(平均粒径15～30NM)超细磁流体使其充分混合后，加入乳化剂乳制成紫杉醇磁流体乳化液；再将医用高分子单体材料加入乳化剂或用增溶的方法使其高度分散后，加入上述紫杉醇磁流体乳化液，在引发剂的作用下，使高分子单体聚合，同时将抗癌药物紫杉醇和超细磁流体包裹成毫微球或毫微囊或脂质体(平均粒径50～500NM)，这些毫微粒可以按制药的常规工艺制成注射液、片剂、胶囊等剂型；当这些紫杉醇纳米磁性靶向制剂进入体内后，在体外外加磁场的作用下定向移动，定位在肿瘤靶器官病变组织浓集，达到高效治疗的目的。5、与已有技术的区别：(1)组方的区别：
市场销售的紫杉醇注射液组成为紫杉醇、溶剂和助溶剂。
本发明的组成部分除紫杉醇原料外，还有纳米级的超细磁流体及作为药物和超细磁流体载体的高分子单体材料所形成的制剂形态不是简单的溶液，而是将紫杉醇药物和磁流体用高分子单体材料包结而成的毫微球、毫微囊或脂质体，并可形成注射液、胶囊、片剂等多种剂型。
(2)作用方式的区别：
其它紫杉醇制剂进入人体后，易于受网状内皮系统的影响被巨噬细胞吞噬，除病变组织吸收外，体内正常器官组织也有吸收，所以用药量大、副作用大、治疗效果差。一般紫杉醇注射液，按人体表面积的计算，每次治疗需要135MG～175MG/M2三次为一个疗程，治疗后常出现疼痛、呕吐、脱发、过敏等不良反应。
而紫杉醇纳米磁性靶向制剂是由紫杉醇和纳米级磁性材料由高分子载体材料包裹成毫微粒(50～300NM)，进入血管后，在足够强的体外磁场引导下通过血管选择性地达到并定位于肿瘤靶区，紫杉醇药物以受控的方式人载体中释放，然后在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥药效作用，而对正常组织无太大的影响。
研究表明，应用紫杉醇纳米磁性靶向制剂的过程是血管内血流对微粒产生的力和磁铁产生磁力的竞争过程。当磁力大于动脉(10CM/S)或毛细血管(0.05CM/S)的线性血流速度时，紫杉醇纳米磁性靶向毫微粒(＜1000NM＝被截留在靶部位，并被靶组织的内皮细胞吞噬。经实验，在血流速率为0.5～0.1CM/S的血管处，在104GS的外磁场下，就足以使紫杉醇纳米磁性靶向毫微粒全部滞留。所以，紫杉醇纳米磁性靶向制剂的作用方式与常规紫杉醇注射液有明显的区别，用药量为紫杉醇注射液的1/6～1/20，具有定向在瘤病变组织浓集、用药量少、毒副作用小、疗效好的特点。(3)生产工艺区别：
本发明生产工艺是将紫杉醇原料药与纳米级超细磁流体混合被医用高分子单体载体材料包裹制成注射液、片剂、胶囊等剂型。而常规紫杉醇注射液是将紫杉醇原料药溶于溶剂中制成注射液。(4)生产成本区别：紫杉醇注射液的主要成本因素是昂贵的紫杉醇原料药，因紫杉醇纳米磁性靶向制剂的用药量仅为常规紫杉醇注射液的1/6～1/20，所以可以大幅度降低生产成本，减轻患者的负担，利于推广应用。
(三)发明内容：
本发明是将紫杉醇原料药溶于少量的乙醇后与纳米级(15～30NM)的超细磁流体充分混合，加入乳化剂乳化制成紫杉醇磁流体乳化液；再将医用高分子单体材料加入乳化剂或用增溶的方法使其高度分散后，加入制成的紫杉醇磁流体乳化液，在引发剂的作用下使高分子单体聚合，同时将抗癌药物紫杉醇和超细磁流体包裹成毫微粒(毫微囊、毫微球或脂质体)；按药品生产的常规工艺可以制成注射液、片剂、胶囊等剂型的紫杉醇纳米磁性靶向制剂。1、紫杉醇纳米磁性靶向制剂的组成及制备方法：(1)紫杉醇纳米的磁性靶向制剂的组成及含量为：
紫杉醇：0.001％～20％；
(粒径15～30NM)超细磁流体：0.002％～40％；
无水乙醇：0～50％；
乳化剂：0～50％；
毫微囊、毫微球囊材高分子材料：5～90％；(所有百分数为重量百分数，无水乙醇、乳化剂不同时为零)(2)制备方法：
A：超细磁流体的制备：
取一定量的FeCl3和FeCl2溶于蒸镏水中，滤液混合，用蒸镏水稀释至一定量，搅匀，加适量的分散剂，置于烧杯中，将烧杯至于超声波清洗器中，在搅拌速度1500r/min下加温40℃，用6moL/L NaOH适量滴到烧杯中，滴速5ml/min，反应结束后，在继续搅拌下保温40℃，30分钟。
将混悬液置于磁铁上强迫磁性氧化铁粒子沉降，倾去上清液，加入分散剂适量搅匀，在超声波清洗器中处理20分钟，过直径1μm的筛，得黑色胶体溶液。反应式为：
所得胶体溶液为含磁感应物FeO·Fe2O3复合物的流体，故称磁流体，平均粒径15～30nm。
B、紫杉醇纳米磁性靶向制剂的制备方法：
将含量为98·5％以上的紫杉醇原料药溶解在无水乙醇中，搅拌、使其完全溶解后，过滤得紫杉醇溶液；将粒径15～30nm的超细磁流体加入到紫杉醇乙醇溶液中，搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入乳化剂于上述混合溶液中，在20～40℃下用超声波乳化器(频率大于16KHZ)乳化30分钟，制得紫杉醇磁流体乳化液。
将用作制毫微粒(毫微囊、毫微球)囊材的高分子材料、加入乳化剂或用增溶的方法，使其高度分散，制成囊材的高分子材料溶液，在20～40℃转速为1500R～1800R/MIN条件下，将紫杉醇磁流体乳化液滴加在作为毫微粒囊材的高分子材料溶液中，滴速为5ML/MIN，用超声波乳化器(频率大于16KHZ)乳化10分钟，改为冰浴，搅拌30分钟，加入引发剂使高分子单体聚合，同时将紫杉醇和磁流体包裹成毫微粒(毫微囊或毫微球)，将毫微粒过1μM筛，用无水乙醚或丙酮洗涤二次，干燥，得粒径为50～30NM呈胶体状的紫杉醇磁性靶向毫微粒。
根据组方计算出用药量，所制得的紫杉醇磁性靶向毫微粒(毫微囊或毫微球)可以作静脉注射液，也可根据组方调整用药量，以利用紫杉醇磁性靶向毫微粒加以片剂或胶囊剂辅料，按制药常规工艺制成紫杉醇磁性靶向片剂或胶囊剂型。2、有益效果：(1)提高治疗效果，降低毒副作用。紫彬醇纳米磁性靶向制剂，进入血管后，在足够的体外磁场引导下，通过血管选择性地达到并定位于肿瘤靶向区，紫彬醇药物以受控的方式从载体中释放，然后在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥作用，而对正常组织无太大的影响，从而达到提高疗效，降低毒副作用的目的。(2)降低了昂贵的紫彬醇用药量，降低生产成本，扩大了紫杉醇的应用范围。紫杉醇注射液主要的成本因素是昂贵的紫杉醇原材料，而紫杉醇纳米磁性靶向制剂的用药量仅为常规紫杉醇注射液的1/6～1/20，所以可以大幅度降低生产成本，减轻患者的负担，利于紫杉醇药物的推广应用。
(四)具体实施方式：实施例1：紫杉醇纳米磁性靶向亳微球注射液配方：(每10ML紫杉醇纳米磁性靶向毫微球注射液含)
紫杉醇：6MG
(15～30NM)30％Fe2O3磁流体：30MG
无水乙醇：1ML
聚氧乙烯(40)蓖麻油：2ML
300G/L明胶溶液：7ML制备方法：
将紫彬醇原料药溶解在无水乙醇中，过滤得紫彬醇乙醇溶液；将浓度为30％、平均粒径15～30NM的Fe2O3超细磁流体加入到紫彬醇乙醇溶液中，搅拌20分钟使其混合均匀，加入乳化剂聚氧乙烯(40)蓖麻油，在40℃下，超声波乳化30分钟(频率大于16KHZ)制得紫彬醇磁流体乳化液.
将作为毫微粒囊材的高分子材料明胶配成浓度为300G/L的明胶溶液，在40℃、转速为1500R/MIN下将紫杉醇磁流体乳化液滴加在明胶溶液中，超声乳化10分钟，改为冰浴冷却，搅拌30分钟；用丙酮稀释，用50NM滤膜过滤，加入10％甲醛、丙酮溶液固化，丙酮或乙醚洗涤、空气干燥，制得紫杉醇纳米磁性靶向毫微球注射液。实施例2：紫杉醇纳米磁性靶向聚氰基丙烯酸烷酯毫微囊注射液配方：(每20ML紫杉醇纳米磁性靶向聚氰基丙烯酸烷酯毫微囊注射液含)：
紫杉醇：10MG
30％Fe2O3超细磁流体：30MG
红花油：4ML
无水乙醇：5ML
聚氰基丙烯酸烷酯：1ML
0.5％PLURONIC F68：10ML制备方法：
将紫杉醇溶于无水乙醇中，过滤，制得紫杉醇乙醇溶液，加入30％Fe2O3超细磁流体，搅拌20分钟使其充分混合，加入乳化剂红花油在20℃以下，超声乳化30分钟，制得油乳液。
将聚氰基丙烯酸烷酯溶入适量无水乙醇中，使其充分溶解分散后，加入上述油乳液中，20℃、超声乳化30分钟，将该乳化液射入温度为20℃、转速为1500R/MIN的0.5％PLURONIC F68的水相中，形成毫微囊；将溶液真空蒸发至20ML，用玻砂漏斗(9～15μM)过滤，所及毫微囊平均粒径为200～300NM，可经120℃热压灭菌20分钟无变化。实施例3；紫杉醇纳米磁性靶向脂质体注射液配方：紫杉醇：100MG
30％Fe2O3超细磁流体：300MG
无水乙醇：20ML
合成二棕榈酰-DL-X磷脂酰胆碱：5G
三羟甲基甲烷缓冲液：80ML制备方法：
将紫杉醇溶于无水乙醇中，过滤制得紫彬醇溶液，加入浓度为30％Fe2O3超细磁流体到紫杉醇乙醇溶液中，搅拌20分钟，使其充分混合均匀得紫杉醇磁流体溶液。
取合成后二棕榈酰-DL-X磷脂酰胆碱配成0.1MMOL溶液，与紫杉醇磁流体溶液充分混合，加入CHCl3充分搅拌使其混合均匀后，倒入旋转簿膜蒸发器中，在真空下除去CHCl3和乙醇，瓶壁形成均匀的干膜；然后加入三羟甲基甲烷缓冲液，20℃超声波发生器进行超声处理30分钟，至溶液至透明，即制得紫杉醇纳米磁性靶向脂质体注射液。实施例4：紫杉醇纳米磁性靶向软胶囊配方：(每粒200MG含)
紫杉醇：1MG
30％Fe2O3超细磁流体：10MG
无水乙醇：40MG
聚氧乙烯(40)蓖麻油：20MG
300G/L明胶溶液：70MG
辅料(软胶囊助悬剂：大豆油、黄腊)：59MG制备方法：
紫杉醇溶解在无水乙醇中，过滤制得紫杉醇乙醇溶液，加入30％Fe2O3超细磁流体，搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入乳化剂聚氧乙烯(40)蓖麻油，40℃下，超声波乳化30分钟，制得紫杉醇磁流体乳化液。
将紫杉醇磁流体乳化液，在40℃下，滴入转速为1500R/MIN、浓度为300G/L的明胶溶液中，用超声乳化器乳化10分钟，改为冰浴，搅拌30分钟，加入10％甲醛丙酮溶液固化，无水丙酮洗涤二次，空气干燥挥去丙酮、甲醛，加入软胶囊助悬剂(氢化大豆油∶黄腊＝1∶1)充分混合后，按常规软胶囊制备方法滴法制紫杉醇纳米磁性靶向软胶囊制剂。实施例5：紫杉醇纳米砂性靶向片剂配方：(每片200MG含：)
紫杉醇：1MG
30％Fe2O3超细磁流体：10MG
无水乙醇：20MG
红花油：30MG
300G/L明胶溶液：30MG
片剂辅料：109MG制备方法：
将紫杉醇溶解在无水乙醇中，过滤制得紫杉醇乙醇溶液，加入30％Fe2O3超细磁体，搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入乳化剂红花油、40℃下，超声乳化30分钟，制得紫杉醇磁流体乳化液。
将紫杉醇磁流体温乳化液，滴入40℃、转速为1500R/MIN浓度为300G/L的明胶溶液中，改为冰浴，搅拌30分钟，加入10％甲醛、丙酮溶液固化，无水丙酮洗二次，空气干燥，挥去丙酮、甲醛及多余的乙醇，加入片剂辅料(崩解剂、润湿剂、稀释剂等)，按常规片剂生产工艺直接压片包衣制成紫杉醇纳米磁性靶向片剂。
Claims (2)
1、一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂，其特征在于它由紫杉醇、(粒径15～30NM)超细磁流体、无水乙醇、乳化剂和毫微囊、毫微球囊材高分子材料组成，其含量比为：紫杉醇∶(粒径15～30NM)超细磁流体∶无水乙醇∶乳化剂∶毫微囊、毫微球囊材高分子材料∶＝0.001％～20％∶0.002％～40％∶0～50％∶0～50％∶5～90％所有百分数为重量百分数，无水乙醇、乳化剂不同时为零。
2、一种如权利要求1所述的紫杉醇纳米磁性靶向制剂的制备方法，其特征在于它是经过超细磁流体的制备和紫杉醇纳米磁性靶向制剂的制备两道工艺，其中超细磁流体的制备工艺为：
取一定量的FeCl3和FeCl2溶于蒸馏水中，滤液混合，用蒸镏水稀释至一定量，搅匀，加适量的分散剂，置于烧杯中，将烧杯至于超声波清洗器中，在搅拌速度1500r/min下加温40℃，用6moL/L NaOH适量滴到烧杯中，滴速5ml/min，反应结束后，在继续搅拌下保温40℃，30分钟。
将混悬液置于磁铁上强迫磁性氧化铁粒子沉降，倾去上清液，加入分散剂适量搅匀，在超声波清洗器中处理20分钟，过直径1μm的筛，得黑色胶体溶液。反应式为：
所得胶体溶液为含磁感应物FeO·Fe2O3复合物的流体，故称磁流体，平均粒径15～30nm。
紫杉醇纳米磁性靶向制剂的制备方法为：
将含量为98·5％以上的紫杉醇原料药溶解在无水乙醇中，搅拌、使其完全溶解后，过滤得紫杉醇溶液；将粒径15～30nm的超细磁流体加入到紫杉醇乙醇溶液中，搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入乳化剂于上述混合溶液中，在20～40℃下用超声波乳化器(频率大于16KHZ)乳化30分钟，制得紫杉醇磁流体乳化液。
将用作制毫微粒(毫微囊、毫微球)囊材的高分子材料、加入乳化剂或用增溶的方法，使其高度分散，制成囊材的高分子材料溶液，在20～40℃转速为1500R～1800R/MIN条件下，将紫杉醇磁流体乳化液滴加在作为毫微粒囊材的高分子材料溶液中，滴速为5ML/MIN，用超声波乳化器(频率大于16KHZ)乳化10分钟，改为冰浴，搅拌30分钟，加入引发剂使高分子单体聚合，同时将紫杉醇和磁流体包裹成毫微粒(毫微囊或毫微球)，将毫微粒过1μM筛，用无水乙醚或丙酮洗涤二次，干燥，得粒径为50～30NM呈胶体状的紫杉醇磁性靶向毫微粒。
根据组方计算出用药量，所制得的紫杉醇磁性靶向毫微粒(毫微囊或毫微球)可以作静脉注射液，也可根据组方调整用药量，以利用紫杉醇磁性靶向毫微粒加以片剂或胶囊剂辅料，按制药常规工艺制成紫杉醇磁性靶向片剂或胶囊剂型。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Pan Junqi Document name: Notice of first review |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |