CN109054000B - 一种基于聚水杨酸的纳米载药体系及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于聚水杨酸的纳米载药体系及其制备方法和应用。本发明以水杨酸为单体,通过一步缩聚法快速而简便地制备得到聚水杨酸高分子;以聚水杨酸高分子通过自组装的方式包裹疏水性抗肿瘤药物从而形成纳米载药体系。该载药体系具有良好的生物相容性,尺寸适中,粒径均一,能够利用肿瘤组织的增强渗透保持滞留效应(EPR)来增强瘤内的药物聚集,提高了药物的生物利用度及疗效,为癌症及其他疾病的有效治疗开拓了一种新的途径。本发明具有反应过程简单,反应步骤少,反应周期短、重复性高等优势,在医药领域具有良好的应用前景和广阔的发展空间。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域。更具体地,涉及一种基于聚水杨酸的纳米载药体系及其制备方法和应用。
背景技术
目前,恶性肿瘤与心血管疾病和呼吸疾病一起,已成死亡率最高的三大疾病,传统的肿瘤治疗方式主要包括手术治疗、化疗、放疗及中医治疗等,其中最主要的手段为化疗。但是,由于大多数抗癌药物具有很强的疏水性,以及在胃肠道中存在大量的外排泵,致使抗癌药物的口服吸收效果很差,化疗药物普遍存在生物利用度低且毒副作用大等缺陷,因此,提高化疗药的生物利用度以及病人的顺应性成为亟需解决的问题。化疗药的给药(特别是注射给药)的最大障碍是溶解度低,难于制备适宜的制剂。往往需要采取各种增加溶解度的办法,如将药物制备成盐、加入潜溶媒、加入助溶剂、以及加表面活性剂增溶。由于成盐往往需要强酸或强碱条件,对许多药物往往不适用;生理安全的潜溶媒很少,且用量有限;通过与药物形成络合物而增加药物溶解度的助溶剂的安全性不易保证。对于水溶性较差的药物往往需要同时采用几种措施,这往往导致许多不足,从而影响药物的作用。
近年来,采用纳米药物载体负载抗肿瘤化疗药物,给肿瘤化疗提供了一种新的思路。纳米载药体系的高特异性以及高效率使得其备受关注。由于实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR effect),尺寸为10~200 nm的纳米药物能够更好的在肿瘤部位聚集,从而提高药物利用度及药效,并且减少了对机体的毒副作用。而且,不同粒径的药物载体在体内靶向部位不同。利用聚合物自组装的特性,制备纳米载药体系是纳米药物载体很重要的一部分,由于聚合物的结构可调控性,以及特殊的环境响应性,使得其在纳米递药中的应用越来越广泛。
水杨酸(2-羟基苯甲酸)天然存在于多种植物组织中,具有良好的生物相容性,临床上是作为口服抗炎症药物主要是作为乙酰水杨酸(阿司匹林)来使用。但水杨酸存在两个缺点:一是由于两分子水杨酸能够形成分子间的氢键,导致对细胞的生物合成效果受到影响,水杨酸在水中的溶解度不高;二是具有一定的生物毒性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足,提供一种基于聚水杨酸的纳米载药体系。本发明以水杨酸为单体,通过一步缩聚法快速而简便地制备得到聚水杨酸高分子;以聚水杨酸高分子通过自组装的方式包裹疏水性抗肿瘤药物从而形成的纳米载药体系。该载药体系具有良好的生物相容性,尺寸适中,粒径均一,能够利用肿瘤组织的增强渗透保持滞留效应(EPR)来增强瘤内药物的聚集,提高了药物的生物利用度及疗效,为疾病的有效治疗开拓了一种新的途径。
本发明的第一个目的是提供一种聚水杨酸的制备方法。
本发明的第二个目的是提供聚水杨酸在作为或制备抗肿瘤药物纳米载体中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种基于聚水杨酸的纳米载药体系。
本发明的第四个目的是提供上述纳米载药体系的制备方法。
本发明的第五个目的是提供上述纳米载药体系在作为或制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
本发明以水杨酸为单体,通过一步缩聚法制备得到聚水杨酸高分子。
所述聚水杨酸的制备方法,包括以下步骤:
S1. 在冰浴条件下,向无水吡啶中滴加氯化亚砜,搅拌15~20 min;
S2. 加入水杨酸,在室温条件下反应;
S3. 反应结束后,滴入水终止反应。
聚水杨酸的合成路线为:
优选地,所述聚水杨酸的分子量为4000~7000。
优选地,水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1~6:1。水杨酸与氯化亚砜的摩尔比过大,则产率较低,产物较少,过小则反应无法进行。当水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1~6:1时,则反应能够在产率可观情况下顺利进行。
更优选地,水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为2:1。
步骤S1中的滴加速度优选为0.5~2 mL/min,更优选为1 mL/min。如果滴加速度太快,容易放热严重导致氯化亚砜挥发。
优选地,步骤S2中,室温条件下反应的时间为0.25~3 h。室温条件下反应的时间过长,则时间延长聚合度并不会有明显变化,过短则反应未完全进行。当室温条件下反应的时间为0.25~3 h时,则反应能够充分并且快捷的进行。
更优选地,步骤S2中,室温条件下反应的时间为1 h。
优选地,所述冰浴条件为0~4℃的冰浴。
优选地,所述室温为22~28℃。
优选地,步骤S3中,所述水为去离子水。
相应地,由上述的制备方法制备得到的聚水杨酸,及聚水杨酸在作为或制备药物纳米载体中的应用,也在本发明的保护范围之内。优选地,所述药物为疏水性药物。
本发明所述药物包括抗肿瘤药物、抗炎症药物、心血管疾病类药物或免疫佐剂等。
所述抗肿瘤药物包括但不限于化疗药、核酸类药物、蛋白多肽类药物等。
所述抗炎症药物包括但不限于地塞米松等。
所述心血管疾病类药物包括但不限于阿司匹林、双嘧达莫等。
优选地,所述抗肿瘤药物选自多西紫杉醇、紫杉醇、阿霉素、喜树碱或所述抗肿瘤药物药学上可接受的盐中的任意一种或多种。
本发明中,聚水杨酸可以单独作为药物载体,也可以向聚水杨酸中加入药学上可接受的辅料来制备药物载体。
为了进一步提高药物载体的稳定性及其应用效果,本发明还提供了一种基于聚水杨酸的纳米载药体系,包括聚水杨酸纳米载体,以及所载的药物,聚水杨酸通过自组装的方式包裹所载药物从而形成纳米载药体系。
本发明还提供了一种基于聚水杨酸的纳米载药体系的制备方法,包括以下步骤:
S11. 将聚水杨酸、所载药物和稳定剂分别溶于溶剂中,过滤;
S12. 将聚水杨酸溶液、所载药物溶液和稳定剂溶液混合后,得到有机相,搅拌条件下,将有机相逐滴加入水中(逐滴加入可以使形成的纳米粒粒径均一稳定);
S13. 将所得混合溶液离心纯化,得到纳米载药颗粒。
聚水杨酸和所载药物的质量比过大,则载药量较低,所成纳米粒粒子数较少,过小则包封率较小,造成抗肿瘤药的浪费,并且所成纳米粒不稳定,易沉淀。有机相和水相的体积比过大,则有机溶剂不易去除,且纳米粒粒径较大,过小则纳米粒粒子数较少。
优选地,聚水杨酸和所载药物的质量比为2~10:1。
更优选地,聚水杨酸和所载药物的质量比为4:1。
优选地,有机相和水相的体积比为1:5~20。
更优选地,有机相和水相的体积比为1:9。
优选地,所述稳定剂为二硬脂酰基磷酸酯酰乙醇胺(DSPE-PEG)、十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆(Pluronic F68)或聚山梨酯中的一种或多种。
更优选地,所述稳定剂为DSPE-PEG,聚乙二醇链段的重均分子量为2000~3000。
更进一步优选地,所述DSPE-PEG中聚乙二醇链段的重均分子量为2000。
优选地,所述溶剂为DMSO、DMF或二氯甲烷。
优选地,所述搅拌条件为600~1000 rpm。
优选地,所述离心的条件为:转速为2500~3500 rpm,离心时间为8~10 min,离心温度为2~6℃。心速度过大容易使得纳米粒团聚,过小的话不易去除有机溶剂。
优选地,所述纳米载药颗粒的粒径为40~100 nm。
更优选地,所述纳米载药颗粒的粒径为60 nm。
相应地,上述纳米载药体系在作为或制备治疗癌症药物中的应用,也在本发明的保护范围之内。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明以含有羟基和羧基的双官能团化合物水杨酸作为单体原料,通过一步缩聚法聚合成聚水杨酸高分子材料,得到的聚水杨酸能够在水中自组装形成纳米粒,成为稳定的胶体体系,并且实验表明,聚水杨酸纳米粒没有明显的生物毒性,具有操作简单、反应步骤少且产物无污染等优点,其制备方法简单、高效、经济。
(2)本发明以聚水杨酸高分子材料作为纳米载体原料,采用简单易行的纳米沉淀法制备纳米载药颗粒,该方法具有操作方便、简单易行、成本低廉以及可重复性好等优势,这些优势可被广泛应用于多种疏水性药物的纳米载药颗粒制备。
(3)本发明制备所得的纳米载药颗粒尺寸适中,粒径均一,具有良好的生物相容性和生物安全性,能有效延长药物释放时间,并且能够利用滞留效应(EPR)来增强肿瘤部位的药物聚集,有效地提高了药物的生物利用度,减少药物的毒副作用,提高了抗肿瘤药物对肿瘤细胞的毒性,能够更好的应用于癌症的治疗。
(4)本发明为提高抗癌药物的利用率,建立抗癌药物的输送体系及应用开辟了新的途径,为癌症及其他疾病的治疗提供了一种新型的纳米治疗方式。
附图说明
图1为聚水杨酸(PSA)的红外谱图。
图2为DTX@PSA纳米载药颗粒的电镜图。
图3为DTX@PSA纳米载药颗粒在不同介质中的粒径随时间变化情况。
图4为DTX@PSA纳米载药颗粒对肿瘤细胞CT-26的生长抑制情况。
图5为DiR@PSA纳米载药颗粒在荷瘤小鼠体内的分布情况。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1 聚水杨酸的制备
1、聚水杨酸(PSA)的制备,包括以下步骤:
(1)在冰浴环境下,向50 mL圆底烧瓶内加入15 mL无水吡啶,搅拌5 min;以1 mL/min的滴加速度,将10 mmol氯化亚砜缓慢逐滴加入到无水吡啶中,搅拌15 min;
(2)一次性加入20 mmol水杨酸,室温搅拌反应1 h;
(3)反应结束后,滴入去离子水终止反应;将得到的混合物抽滤,并用离子水洗涤数遍,冻干后得到白色粉末状固体,即为聚水杨酸(PSA)。
2、结果
图1为所制备出的聚水杨酸的红外光谱图。从图1可以看出,聚合后SA上的COOH(紫色)中的羰基吸收峰红移为PSA上的COO-(绿色)中的羰基的吸收峰。并且3300 cm-1处的OH-的吸收峰在PSA的红外图谱上消失,说明成功制备了PSA。
实施例2 一种基于聚水杨酸的纳米载药体系(DTX@PSA NPs)的制备
一种纳米载药体系(DTX@PSA NPs)的制备,包括以下步骤:
(1)将聚水杨酸、多西紫杉醇以及DSPE-PEG 2000分别溶于DMSO中,配制成浓度为20 mg/mL的溶液,过0.22 μm的滤膜;
(2)将200 µL的聚水杨酸溶液、50 µL DTX溶液和40 µL的DSPE-PEG 2000溶液混合后,得到有机相;搅拌转速为800 rpm条件下,将290 µL的有机相逐滴加入3 m L水中,此时滴加完成后停止搅拌;
(3)将所得的混合溶液利用超滤管离心去除DMSO,转速为2500 rpm,时间为8~10min,并用去离子水洗涤,重复两遍后所得到的混悬液,即为聚水杨酸纳米载药颗粒(DTX@PSA NPs)。
实施例3 纳米载药颗粒(DTX@PSA NPs)的质量评价
(1)实施例2中所制备的纳米载药颗粒外观:较澄清,有淡蓝色乳光。
(2)纳米载药体系的形貌观察:结合图2所示,透射电镜观察到通过纳米沉淀法制备的实施例2的纳米载药颗粒形态规整,大小均一。
(3)纳米载药体系的稳定性评价:将实施例2所制备的纳米载药颗粒分别分散于PBS和含10%FBS的PBS中,如图3所示,7天内其粒径变化不大,基本保持在60 nm左右。
实施例4 纳米载药颗粒(DTX@PSA NPs)的体外抗肿瘤效果评价
1、纳米载药体系的肿瘤细胞毒性评价:
(1)分别配制0.1、1、5、10、20、50、100、200 µg/mL浓度的多西紫杉醇(DTX)及纳米载药颗粒(DTX@PSA NPs);
(2)将CT-26细胞以每孔5000个细胞接种于96孔板中,孵育24 h后加入不同浓度的DTX以及DTX@PSA NPs共孵育24 h;
(3)除去培养基,加入15 µL MTT溶液后孵育4 h,再每孔加入100 µL DMSO震荡5min后,利用酶标仪测量490 nm处的吸光度。
2、结合图4可以看出,在同样DTX浓度下,本发明所制备的纳米递药体系对于肿瘤细胞增殖的抑制作用更显著,说明本发明所制备的纳米递药体系DTX@PSA NPs能够提高抗肿瘤药物的生物利用度以及有效提高抗肿瘤药物的治疗效果。
实施例5 纳米载体(DiR@PSA NPs)的体内组织分布评价
1、方法
(1)纳米载体(DiR@PSA NPs)的制备:
1)将聚水杨酸(PSA)用DMSO配备成20 mg/mL溶液,DSPE-PEG 2000浓度为20 mg/mL,荧光染料DiR浓度为5 mg/mL;
2)将200 µL PSA、100 µL DSPE-PEG 2000以及100 µL DiR混合后作为油相,以4mL纯水作为水相,通过纳米沉淀法制备纳米粒;
3)超滤两遍(2500 rpm,8 min),用PBS重悬后,稀释成0.08 mg/mL纳米载体溶液。
(2)给荷瘤小鼠尾静脉注射200 µL纳米载体溶液,分别在1 h、3 h、12 h、24 h进行活体成像。
(3)24 h成像后解剖小鼠,取心、肝、脾、肺、肾肿瘤再进行活体成像。
2、结果
结合图5可以看出,载有荧光染料的纳米载体能够载肿瘤部位很好的聚集,并且载24 h时仍有大量聚集,而单纯的荧光染料在肿瘤部位基本没有出现,说明本发明制备的药物载体能够有效的增强EPR效应随之增强肿瘤部位的聚集,从而增强药效,减少对其他器官的毒副作用。
实施例6 聚水杨酸的制备
其他条件与实施例1相同,唯一不同之处在于,水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1。
实施例7 聚水杨酸的制备
其他条件与实施例1相同,唯一不同之处在于,水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为6:1。
实施例8 聚水杨酸的制备
其他条件与实施例1相同,唯一不同之处在于,加入水杨酸,室温搅拌反应为0.25h。
实施例9 聚水杨酸的制备
其他条件与实施例1相同,唯一不同之处在于,加入水杨酸,室温搅拌反应为3 h。
实施例10 一种基于聚水杨酸的纳米载药体系的制备
1、纳米载药体系的制备,包括以下步骤:
(1)将聚水杨酸、阿霉素以及DSPE-PEG 2000分别溶于DMSO中,然后过0.22 μm的滤膜;
(2)将聚水杨酸溶液、阿霉素溶液和DSPE-PEG 2000溶液混合后,得到有机相,其中控制聚水杨酸和阿霉素的质量比为2:1;搅拌转速为800 rpm条件下,将有机相逐滴加入水中,控制有机相和水相的体积比为1:5,滴加完成后停止搅拌;
(3)将所得的混合溶液利用超滤管离心去除DMSO,转速为2500 rpm,时间为8~10min,并用去离子水洗涤,重复两遍后所得到的混悬液,即为聚水杨酸纳米载药颗粒。
2、所制备的纳米载药颗粒外观较澄清,纳米载药颗粒形态规整,大小均一,粒径约为70 nm,且在PBS和含10%FBS的PBS中粒径保持稳定;细胞实验显示,其生物相容性良好,没有明显的生物毒性。
实施例11 一种基于聚水杨酸的纳米载药体系的制备
1、纳米载药体系的制备,包括以下步骤:
(1)将聚水杨酸、抗炎症药物地塞米松以及DSPE-PEG 2000分别溶于DMSO中,然后过0.22 μm的滤膜;
(2)将聚水杨酸溶液、地塞米松溶液和DSPE-PEG 2000溶液混合后,得到有机相,其中控制聚水杨酸和地塞米松的质量比为10:1;搅拌转速为800 rpm条件下,将有机相逐滴加入水中,控制有机相和水相的体积比为1:20,滴加完成后停止搅拌;
(3)将所得的混合溶液利用超滤管离心去除DMSO,转速为2500 rpm,时间为8~10min,并用去离子水洗涤,重复两遍后所得到的混悬液,即为聚水杨酸纳米载药颗粒。
2、所制备的纳米载药颗粒外观较澄清,纳米载药颗粒形态规整,大小均一,粒径约为85 nm,且在PBS和含10%FBS的PBS中粒径保持稳定;细胞实验显示,其生物相容性良好,没有明显的生物毒性。
实施例12 一种基于聚水杨酸的纳米载药体系的制备
其他条件与实施例11相同,唯一不同之处在于,将所载的药物替换为免疫佐剂。最终得到的纳米载药颗粒形态规整,大小均一,粒径小于100 nm,且稳定佳,生物相容性好,无明显的生物毒性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种基于聚水杨酸的纳米载药体系,其特征在于,包括以聚水杨酸制备的纳米载体,以及所载的药物;
所述聚水杨酸的制备方法,包括以下步骤:
S1.在冰浴条件下,向无水吡啶中滴加氯化亚砜,搅拌15~20min;
S2.加入水杨酸,在室温条件下反应;
S3.反应结束后,滴入水终止反应;
所述聚水杨酸和所载药物的质量比为2~10:1;
所述稳定剂为二硬脂酰基磷酸酯酰乙醇胺、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆或聚山梨酯中的一种或多种;
所述药物包括抗肿瘤药物、抗炎症药物、心血管疾病类药物或免疫佐剂。
2.根据权利要求1所述纳米载药体系,其特征在于,步骤S2中水杨酸与步骤S1中氯化亚砜的摩尔比为1~6:1。
3.根据权利要求1所述纳米载药体系,其特征在于,步骤S1中,滴加的速度为0.5~2mL/min。
4.根据权利要求1所述纳米载药体系,其特征在于,步骤S2中,室温条件下反应的时间为0.25~3h。
5.根据权利要求1所述纳米载药体系,其特征在于,其制备方法包括以下步骤:
S11.将聚水杨酸、所载药物和稳定剂分别溶于溶剂中,过滤;
S12.将聚水杨酸溶液、所载药物溶液和稳定剂溶液混合后,得到有机相,搅拌条件下,将有机相逐滴加入水中;
S13.将所得混合溶液离心纯化,得到纳米载药颗粒。
6.权利要求1~5任一所述纳米载药体系在作为或制备治疗癌症药物中的应用。
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