CN1883720A - 具有功能性纳米载药涂层的血管支架 - Google Patents

Abstract

一种具有功能性纳米载药涂层的血管支架，属于医疗器械技术领域。本发明由管网状支架、药物涂层组成，其特征在于：所述的药物涂层通过功能性载药纳米粒子涂覆于管网状支架上，其中：所述的药物涂层，各成分按重量百分比为：功能性载药纳米粒子58.52％～73.67％，药物治疗剂15.79％～26.82％，添加剂10.54％～14.66％。本发明能较好的控制药物的释放速度，并实现多种药物的多维立体释放，从而更加有效的减少血管阻塞病人介入治疗后再狭窄的发生率，大幅度减低病人并发症的发生，提高病人的存活率和生活质量。

Description

具有功能性纳米载药涂层的血管支架

技术领域

本发明涉及一种医疗器械技术领域的假体，具体涉及一种具有功能性纳米载药涂层的血管支架。

背景技术

自从血管支架作为介入治疗心血管及外周血管阻塞病变的主要手段以来，该技术发展迅速，目前已占此类疾病治疗的80％以上。但该技术的最大缺陷是支架术后血管再狭窄的发生，从目前统计数字看，支架术后再狭窄发生率为15％-30％。心血管药理学研究发现，有多种药物可在体外对血管内膜和平滑肌细胞产生明显的抑制作用，但全身用药却效果不佳，其原因可能与体循环血药浓度过低有关，因此如何局部用药并使其保持长期有效血药浓度成为研究药物缓释支架的关键所在。

目前市场上已出现了具有防治再狭窄功能的药物洗脱支架。药物洗脱支架也称为药物释放支架，通过被包覆于金属支架表面的载体(多为聚合物)携带药物，当植入病变部位后，药物自载体通过洗脱方式有效的释放至心血管壁组织而发挥生物学效应，其典型特征是药物释放的可控性。J & J-Cordis公司Cypher^TM支架于2003年4月24日通过了FDA认证，是首个获得许可的药物洗脱支架。该支架采用与支架金属相连的基底(约5μm厚)层和顶部(约2μm厚)层的双涂层结构作为载体，材料为生物稳定性多聚物的结合(PEVA和PBMA)涂层。该联合多聚物无至炎性和至栓性。被载送的药物为亲脂性(lipophilic)的雷帕霉素(Rapamycin)；药物释放有药物和多聚物的水溶特性。载体的顶部层是一种不携带药物而仅仅是多聚物的“帽”，它能阻碍药物弥散，延长药物最初集中释放时间。由于雷帕霉素没有水溶性，没有药物释放到血液中，从而限制了进入血液的游离雷帕霉素量。

但是，在介入术后的几天、几周和几个月内会相继的引发血栓形成，炎症反应，细胞增殖，细胞外基质增生等并发症，这需要在术后的不同时期针对不同的并发症，使用相应的药物进行治疗。目前所使用的药物洗脱血管支架，只能负载单一药物。而仅仅使用单一药物或多种药物的同时使用，无法解决对上述相继引发的症状的治疗问题。这不能很好的达到理想的治疗效果，因此多种药物的多维立体释放，程序性释药的药物洗脱支架成为新的研究热点。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提出一种具有功能性纳米载药涂层的血管支架，使其对现有涂层支架进行改性，利用纳米载药技术，将功能性载药纳米作为支架涂层，以功能性纳米药物涂层取代原有的单一载药涂层，在达到控释的基础上，进一步实现多种药物的多维立体控释释放，这就可以很好的解决一次手术，多次、分时段用药的问题。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，由管网状支架、药物涂层组成，所述的药物涂层通过功能性载药纳米粒子涂覆于管网状支架上，其中：所述的药物涂层，各成分按重量百分比计：功能性载药纳米粒子58.52％～73.67％，药物治疗剂15.79％～26.82％，添加剂10.54％～14.66％。本发明所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架除可实现对单一或多种药物的控释外，还可以实现单一或多种药物的多维立体释放。

本发明所述的功能性载药纳米粒子，采用聚合物载体材料制备得到，聚合物载体材料为生物相容性较好的聚合物，且具有良好的纳米成球性。其主要作用在于为药物治疗剂提供载体，便于药物固定源释放与表达。

本发明首选的聚合物载体材料主要有以下几种：聚乳酸，乙基纤维素，壳聚糖中的一种。

本发明所述添加剂主要有离子交联剂、非离子表面活性剂，其中离子交联剂为三聚磷酸钠；非离子表面活性剂为吐温、司盘中的一种。

本发明所述的药物治疗剂为阿司匹林、雷帕霉素、紫杉醇、低分子肝素、普罗布考、NO、罗红霉素、大黄提取物等中的一种或多种。

所述的药物治疗剂，通过如下几种方式包埋：

(1)药物治疗剂为多种药物时，分层包埋：形成以亲油性药物雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考中的一种为核，以亲水性药物阿司匹林、NO、蛋白质类药物中的一种为壳的“核壳”结构；

(2)药物治疗剂为单一药物时，不同释放动力学包埋：所述药物治疗剂中的一种，以所述聚合物材料分别作为载体材料，实现不同释放动力学的包埋。

本发明所述功能性载药纳米粒子粒径范围为：10～200nm，其包埋方式有：

(1)多种药物的分层包埋：形成以亲油性药物为核，以亲水性药物为壳的“核壳”结构。

(2)单一药物的不同释放动力学包埋：分别使用聚乳酸、乙基纤维素、壳聚糖中的一种，制备负载单一药物的载药纳米粒子。

本发明所述功能性载药纳米粒子的具体制备方法如下：

(1)多种药物的分层包埋：

采用微乳化法制备以亲油性药物为核，以亲水性药物为壳的“核壳”结构的功能性载要纳米粒子：

将壳聚糖溶解于浓度为1～5％(V/V)醋酸水溶液中，配制成2～4mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入非离子表面活性剂。称取10～40mg亲水性药物，溶于壳聚糖溶液。

称取5～15mg亲油性药物，溶于二氯甲烷，滴加至壳聚糖溶液中，室温、搅拌下形成O/W的微乳液，随着二氯甲烷的挥发，乳白色逐渐消退，缓慢滴加离子交联剂，迅速凝胶化，制得分层负载多种药物的功能性纳米粒子。

(2)单一药物的不同释放动力学包埋：

具有不同释放动力学的负载单一亲水性药物的纳米粒子的制备：

将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，配制成2～4mg/ml溶液，再称取10～40mg亲水性药物，分散至聚乳酸溶液中，将含有药物的聚乳酸溶液滴加至含有非离子表面活性剂的水中，制得负载亲水性药物的聚乳酸纳米粒子。

将乙基纤维素溶解于二氯甲烷中，配制成2～4mg/ml溶液，再称取10～40mg亲油性药物，分散至乙基纤维素溶液中，将含有药物的乙基纤维素溶液滴加至含有非离子表面活性剂的水中，制得负载亲水性药物的乙基纤维素纳米粒子。

将壳聚糖溶解于浓度为1～5％(V/V)醋酸水溶液中，配制成2～4mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入非离子表面活性剂，再称取10～40mg亲水性药物，溶于上述壳聚糖溶液，缓慢滴加离子交联剂，迅速凝胶化，制得负载亲水性药物的壳聚糖纳米粒子。

具有不同释放动力学的负载单一亲油性药物的纳米粒子的制备：

将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，配制成2～4mg/ml溶液，再称取10～40mg亲油性药物，溶于聚乳酸溶液中，将含有药物的聚乳酸溶液滴加至含有非离子表面活性剂的水中，制得负载亲油性药物的聚乳酸纳米粒子。

将乙基纤维素溶解于二氯甲烷中，配制成2～4mg/ml溶液，再称取10～40mg亲油性药物，溶于乙基纤维素溶液中，将含有药物的乙基纤维素溶液滴加至含有非离子表面活性剂的水中，制得负载亲油性药物的乙基纤维素纳米粒子。

将壳聚糖溶解于浓度为1～5％(V/V)醋酸水溶液中，配制成2～4mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入非离子表面活性剂，再称取10～40mg亲油性药物，溶于二氯甲烷，将药物溶液滴加至壳聚糖溶液中，室温、搅拌下形成O/W的微乳液，随着二氯甲烷的挥发，乳白色逐渐消退，缓慢滴加离子交联剂，迅速凝胶化，制得负载亲油性药物的壳聚糖纳米粒子。

本发明所述涂层的最佳功能性载药纳米粒子用量为：1～100g，采用的涂覆方式主要有：

(1)不同释放动力学的功能性载药纳米粒子以多层形式，分别涂于支架表面；

(2)不同释放动力学的功能性载药纳米粒子共混后涂于支架表面；

(3)多种药物分层功能性载药纳米粒子直接涂于支架表面；

(4)在上述各种涂层之间或表面涂覆不载药载体涂层，增加药物的控释效果。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：目前可用于防治支架术后再狭窄的药物有很多种，并分别对应于术后的数天、数周和数月内使用。可以实现一次手术，分时段多次用药。本发明选择分别对应于不同治疗阶段的多种药物，采用上述多种包埋方式制成载药纳米粒子，以载药纳米粒子作为涂层涂于支架表面，以达到对多种药物的控制释放，并可通过纳米粒子本身的特性实现药物的多维立体释放。

附图说明

图1为本发明的分层负载两种药物的纳米粒子结构示意图。其中：1普罗布考层；2阿司匹林层。

图2为本发明的分层负载两种药物且两成药物之间有不载药层的纳米粒子结构示意图。其中：3普罗布考层；4不载药层；5阿司匹林层。

图3为本发明的负载单一药物且具有不同释放动力学的载药纳米粒子的共混体系。

图4为本发明的以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子的共混体系作为涂层的支架示意图。

图5为本发明的以分层负载两种药物的载药纳米粒子作为涂层的支架示意图。

图6为本发明的以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的支架示意图。其中，6单一负载阿司匹林的载药纳米粒子层；7单一负载普罗布考的载药纳米粒子层。

图7为本发明的在单一载药纳米粒子的共混体系的涂层表面又涂覆了一层不载药层进行控释的支架示意图。其中，8不载药层；9单一载药的纳米粒子共混体系涂层。

图8为本发明的在单一载药的纳米粒子分别涂层的涂层之间又添加了一层不载药层，加强对内层药物控释的支架示意图。其中，10单一负载阿司匹林的载药纳米粒子层；11不载药层；12单一负载普罗布考的载药纳米粒子层。

具体实施方式

实施例1：

将壳聚糖溶解于浓度为1％(V/V)醋酸水溶液中，配制成2mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入1ml吐温-80。称取10mg阿司匹林，溶于壳聚糖溶液。再称取5mg普罗布考，溶于二氯甲烷，滴加至上述壳聚糖溶液中，室温、搅拌下形成O/W的微乳液，随着二氯甲烷的挥发，乳白色逐渐消退，缓慢滴加2.5mg/ml三聚磷酸钠溶液10ml，迅速凝胶化，制得分层负载阿司匹林和普罗布考的功能性纳米粒子。

实施例2：

将壳聚糖溶解于浓度为3％(V/V)醋酸水溶液中，配制成3.5mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入1ml吐温-80。称取25mg阿司匹林，溶于壳聚糖溶液。再称取10mg普罗布考，溶于二氯甲烷，滴加至上述壳聚糖溶液中，室温、搅拌下形成O/W的微乳液，随着二氯甲烷的挥发，乳白色逐渐消退，缓慢滴加2.5mg/ml三聚磷酸钠溶液10ml，迅速凝胶化，制得分层负载阿司匹林和普罗布考的功能性纳米粒子。

实施例3：

将壳聚糖溶解于浓度为5％(V/V)醋酸水溶液中，配制成5mg/ml壳聚糖醋酸水溶液，加入1ml吐温-80。称取40mg阿司匹林，溶于壳聚糖溶液。再称取15mg普罗布考，溶于二氯甲烷，滴加至上述壳聚糖溶液中，室温、搅拌下形成O/W的微乳液，随着二氯甲烷的挥发，乳白色逐渐消退，缓慢滴加2.5mg/ml三聚磷酸钠溶液10ml，迅速凝胶化，制得分层负载阿司匹林和普罗布考的功能性纳米粒子。

实施例4：

如图5所示，一种以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。具体方法为：称取1g分层负载两种药物的载药纳米粒子(纳米粒子结构如图1所示，内层的“核”是亲油性药物普罗布考，外层的“壳”是亲水性药物阿司匹林。其中，按重量百分比计：壳聚糖58.52％，阿司匹林10.53％，普罗布考5.26％，吐温-800.01％，三聚磷酸钠10.53％，)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：由于分层包埋，外层药物阿司匹林在前12小时先释放出来，随着壳聚糖的溶胀和分解，内层药物普罗布考在10小时以后才开始释放，两种药物存在近4小时的交叉释放时间。

实施例5：

如图5所示，一种以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。具体方法为：称取50g分层负载两种药物的载药纳米粒子(纳米粒子结构如图1所示，内层的“核”是亲油性药物普罗布考，外层的“壳”是亲水性药物阿司匹林。其中，按重量百分比计：壳聚糖66.10％，阿司匹林15.02％，普罗布考6.29％，吐温-80 0.02％，三聚磷酸钠12.58％，纳米粒子结构如图1所示)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：由于分层包埋，外层药物阿司匹林在前12小时先释放出来，随着外层和中层壳聚糖的分解，内层药物普罗布考在12小时以后才开始释放。与实验例1相比，阿司匹林与普罗布考的交叉释放时间有所减少，使得程序性释放的特点更加鲜明；同时，对内层药物的缓释效果有所加强，释放时间可长达3天。

实施例6：

如图5所示，一种以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。具体方法为：称取100g分层负载两种药物的载药纳米粒子(纳米粒子结构如图2所示，与图1相比，该纳米粒子在内层“核”与外层“壳”之间，有一层不载药的壳聚糖空白层。其中，纳米粒子中，按重量百分比计：壳聚糖73.67％，阿司匹林19.51％，普罗布考7.31％，吐温-800.03％，三聚磷酸钠14.63％，)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成以分层负载多种药物的纳米粒子作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：由于分层包埋，外层药物阿司匹林在前12小时先释放出来，随着外层和中层壳聚糖的分解，内层药物普罗布考在12小时以后才开始释放。与实验例1相比，阿司匹林与普罗布考的交叉释放时间有所减少，使得程序性释放的特点更加鲜明；与实验例2相比，由于不载药层的比重有所增加，对内层药物的缓释效果更加明显，释放时间可长达5天。

实施例7：

如图4所示，一种以单一载药且具有不同释放动力学的载药纳米粒子的共混体系作为涂层的血管支架。具体方法为：称取1g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成可分时段释放不同药物的功能性载药纳米涂层血管支架。

体外释放实验显示：由于使用的载体材料不同，载体在释放液中的溶胀和分解速率有所差异，不同的药物分时段释放。以聚乳酸为载体的阿司匹林首先释放出来，释放时间可持续10小时；第5小时，以壳聚糖为载体的普罗布考开始释放，释放时间持续12小时；第10小时，以乙基纤维素为载体的紫杉醇释放出来，释放时间可达24小时。

实施例8：

如图4所示，一种以单一载药且具有不同释放动力学的载药纳米粒子的共混体系作为涂层的血管支架。具体方法为：称取50g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成可分时段释放不同药物的功能性载药纳米涂层血管支架。

体外释放实验显示：与实施例4相比较，随着载药纳米粒子用量的增加，三种药物的释放时间和交叉释放时间都有所延长。阿司匹林的释放时间可持续13小时；普罗布考的释放时间为15小时，紫杉醇可持续释放30小时。。

实施例9：

如图4所示，一种以单一载药且具有不同释放动力学的载药纳米粒子的共混体系作为涂层的血管支架。具体方法为：称取100g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时，最后真空干燥脱除溶剂，即制成可分时段释放不同药物的功能性载药纳米涂层血管支架。

体外释放实验显示：与实施例4相比较，随着载药纳米粒子用量的增加，三种药物的释放时间和交叉释放时间都有所延长。阿司匹林的释放时间可持续20小时；普罗布考的释放时间为24小时，紫杉醇可持续释放48小时。

实施例10：

如图6所示，一种以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架，上层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，下层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。具体方法为：称取1g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。同样方法，称取1g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为第二涂层，涂敷于上述支架表面，即制成以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验表明：分层涂覆和载体性能的不同使得以聚乳酸为载体的阿司匹林最先释放出来，释放时间可持续10小时；第8小时，紫杉醇开始释放，释放时间可达24小时。

实施例11：

如图6所示，一种以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架，上层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，下层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。。具体方法为：称取50g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80C烘箱固化24小时。同样方法，称取50g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为第二涂层，涂敷于上述支架表面，即制成以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验表明：与实施例7相比较，随着载药纳米粒子用量的增加，两种药物的释放时间和交叉释放时间都有所延长。阿司匹林的释放时间可持续15小时；紫杉醇可持续释放30小时。

实施例12：

如图6所示，一种以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架，上层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，下层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。具体方法为：称取100g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。同样方法，称取100g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为第二涂层，涂敷于上述支架表面，即制成以具有不同释放动力学的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验表明：与实施例7相比较，随着载药纳米粒子用量的增加，两种药物的释放时间和交叉释放时间都有所延长。阿司匹林的释放时间可持续20小时；紫杉醇可持续释放48小时。

实施例13：

在实施例4所制得的支架涂层表面，再涂覆一层不载药的空白载体，加强对药物的控释效果。如图7所示，表层是不载药的壳聚糖层，下层是单一载药且具有不同释放动力学的纳米粒子的共混体系涂层。具体方法为：称取50g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于5mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟，最后真空干燥脱除溶剂。

体外释放实验显示：由于有不载药壳聚糖层的缓释作用，与实施例4相比，后两种药物的释放时间稍有滞后。以聚乳酸为载体的阿司匹林仍然是首先释放出来，释放时间达10小时；第6小时，以壳聚糖为载体的普罗布考开始释放，释放时间持续12小时；第12小时，以乙基纤维素为载体的紫杉醇释放出来，释放时间可达24小时。

实施例14：

在实施例4所制得的支架涂层表面，再涂覆一层不载药的空白载体，加强对药物的控释效果。如图7所示，表层是不载药的壳聚糖层，下层是单一载药且具有不同释放动力学的纳米粒子的共混体系涂层。具体方法为：称取50g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于10mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟，最后真空干燥脱除溶剂。

体外释放实验显示：与实施例10相比，随着不载药壳聚糖层比重的增大，对药物释放行为的滞后效果有所加强。以聚乳酸为载体的阿司匹林30分钟后才开始释放，释放时间达10小时；第7小时，以壳聚糖为载体的普罗布考开始释放，释放时间持续12小时；第14小时，以乙基纤维素为载体的紫杉醇释放出来，释放时间持续24小时。

实施例15：

在实施例4所制得的支架涂层表面，再涂覆一层不载药的空白载体，加强对药物的控释效果。如图7所示，表层是不载药的壳聚糖层，下层是单一载药且具有不同释放动力学的纳米粒子的共混体系涂层。具体方法为：称取50g单一载药且具有不同释放动力学的共混纳米粒子(如图3所示，共混体系中按释放动力学分：动力学1，负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子；动力学2，负载普罗布考的壳聚糖纳米粒子；动力学3，负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子。)，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于15mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟，最后真空干燥脱除溶剂。

体外释放实验显示：与实施例11相比，随着不载药壳聚糖层比重的增大，对药物释放行为的滞后效果更佳明显。以聚乳酸为载体的阿司匹林1小时后才开始释放，释放时间达10小时；第8小时，以壳聚糖为载体的普罗布考开始释放，释放时间持续12小时；第15小时，以乙基纤维素为载体的紫杉醇释放出来，释放时间持续24小时。

实施例16：

在实施例7的基础上，在第一层和第二层涂层之间，涂覆一层不载药的空白载体，加强对内层药物的控释效果。如图8所示，第一层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，第二层是不载药的壳聚糖层，第三层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。具体方法为：称取50g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于5mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟。再按照同样方法，称取50g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为表面涂层涂覆于上述支架表面，即制得具有加强控释效果的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：与实施例7相比，不载药层对内层药物的释放有滞后作用。释放开始，外层药物阿司匹林首先释放出来，释放持续10小时；1小时之后，随着中间不载药层的分解，内层药物紫杉醇释放出来，释放时间可达24小时。

实施例17：

在实施例7的基础上，在第一层和第二层涂层之间，涂覆一层不载药的空白载体，加强对内层药物的控释效果。如图8所示，第一层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，第二层是不载药的壳聚糖层，第三层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。具体方法为：称取50g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于10mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟。再按照同样方法，称取50g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为表面涂层涂覆于上述支架表面，即制得具有加强控释效果的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：与实施例13相比，不载药层对内层药物的释放有滞后作用。释放开始，外层药物阿司匹林首先释放出来，释放持续10小时；2小时之后，随着中间不载药层的分解，内层药物紫杉醇释放出来，释放时间可达24小时。

实施例18：

在实施例7的基础上，在第一层和第二层涂层之间，涂覆一层不载药的空白载体，加强对内层药物的控释效果。如图8所示，第一层是负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子层，第二层是不载药的壳聚糖层，第三层是负载紫杉醇的乙基纤维素层。具体方法为：称取50g负载紫杉醇的乙基纤维素纳米粒子，溶解于100ml水中，室温下搅拌形成纳米粒子的水分散体系，然后将其涂覆于支架表面，再将支架置于80℃烘箱固化24小时。将支架置于15mg/ml壳聚糖醋酸水溶液中(1％)孵育30分钟。再按照同样方法，称取50g负载阿司匹林的聚乳酸纳米粒子作为表面涂层涂覆于上述支架表面，即制得具有加强控释效果的单一载药纳米粒子分层作为涂层的血管支架。

体外释放实验显示：与实施例13相比，不载药层对内层药物的释放有滞后作用。释放开始，外层药物阿司匹林首先释放出来，释放持续10小时；4小时之后，随着中间不载药层的分解，内层药物紫杉醇释放出来，释放时间可达24小时。

Claims (6)

1、一种具有功能性纳米载药涂层的血管支架，由管网状支架、药物涂层组成，其特征在于：所述的药物涂层通过功能性载药纳米粒子涂覆于管网状支架上，其中：所述的药物涂层，各成分按重量百分比为：功能性载药纳米粒子58.52％～73.67％，药物治疗剂15.79％～26.82％，添加剂10.54％～14.66％。

2、根据权利要求1所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，其特征在于：所选用的制备功能性纳米载药粒子载体的聚合物材料为聚乳酸、乙基纤维素、壳聚糖中的一种。

3、根据权利要求1或者2所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，其特征在于：所述的功能性载药纳米粒子粒径范围为：10～200nm。

4、根据权利要求1所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，其特征在于：所述的添加剂为三聚磷酸钠、吐温、司盘中的一种。

5、根据权利要求1所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，其特征在于：所选用的药物治疗剂为：阿司匹林、NO、蛋白质类药物、雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考中的一种或多种。

6、根据权利要求1或者5所述的具有功能性纳米载药涂层的血管支架，其特征在于：所述药物治疗剂，通过如下几种方式包埋：

(1)药物治疗剂为多种药物时，分层包埋：形成以亲油性药物雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考中的一种为核，以亲水性药物阿司匹林、NO、蛋白质类药物中的一种为壳的“核壳”结构；

(2)药物治疗剂为单一药物时，不同释放动力学包埋：所述药物治疗剂中的一种，以所述聚合物材料分别作为载体材料，实现不同释放动力学的包埋。

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