CN1878579A - 制备药物洗脱医疗器械的方法和由该方法得到的医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备药物洗脱医疗器械的方法，其包括对支架施用具有官能团的聚合物，所述官能团能够化学结合生物分子，所述方法的特征在于所述施用通过冷等离子体法以单一步骤进行。此外，本发明还涉及由所述方法得到的医疗器械。

Description

制备药物洗脱医疗器械的方法和由该方法得到的医疗器械
本发明涉及制备药物洗脱医疗器械的方法和由该方法得到的器械。具体地，本发明涉及制备由用于治疗和/或预防再狭窄的一种或多种药物覆盖的血管支架的方法。
在血管成形术中，在治疗心肌梗塞时使用支架为目前公知的并被广泛地接受和实践。支架为布置在血管中狭窄部分的网状金属假体，其在已经撤除洗脱系统和气球之后保留在损坏位置。这样，支架压缩斑块并提供具有机械支撑的血管壁，以保持由膨胀气球重建的血管直径，并防止血管塌陷。
然而，使用冠脉内支架的长期有效性仍存在血管成形术后冠脉再狭窄即冠状血管再闭塞现象的重要问题。实际上，在经历使用支架的血管成形术的15-30％患者中发生这种再狭窄现象，如例如Williams DO，Holubkov R，Yeh W等人在“Percutaneous coronary interventions in thecurrent era are compared with 1985-1986：The National Heart，Lung andBlood Institute Registries”，Circulation 2000；102：2945-2951中所述。
由嵌入支架引起的狭窄是由于新形成的内膜增生所致。具体地，由支架引起的对动脉壁的机械损伤和由支架的存在引起的异物反应在血管中产生慢性炎性过程。这种现象又引起细胞因子和生长因子的洗脱，其促进增生的活化和平滑肌细胞(SMC)的迁移。这些细胞的生长连同细胞外基质的产生引起由新内膜占据的血管部分的扩大，并因此引起血管开口减少的过程，产生上述再狭窄。
为了预防这种问题，已经开发了各种方法，包括提供直接用药物覆盖支架或用能够结合药物并通过受控机构被局部洗脱的聚合物类型涂层覆盖支架的方法。能够洗脱药物的覆层支架(DES，药物洗脱支架)的典型例子在Takeshi Suzuki及其合作者的论文“Stent-Based Deliveryof Sirolimus Reduces Neointimal Formation in a Porcine CoronaryModel”，Circulation 2001；104：1188-1193中描述。使用的材料通常为可降解的或不可降解的聚合物，其必需具有附着于金属基材(支架)的特性、调节药物洗脱速率的能力、没有毒性现象、并且有利地与周围组织相互作用。
具体地，只要涉及上述的最后一个特征，材料与周围组织的相互作用在很大程度上受到材料表面性质的控制。在医疗器械中使用的材料通常不提供关于与所涉及的宿主组织相互作用的最佳表面特征。从临床角度上的异物反应现象的发生和特别是对于材料与血液接触时形成的血栓和/或栓塞形成，这种情况不言自明。这种现象的程度使得合成材料的血栓形成能力(thrombogenicity)成为开发小型人造血管的最严重障碍。
为了克服这些缺点，已经开发了通过化学反应提供用天然的非血栓形成分子覆盖血栓形成材料的方法。抗凝血剂肝素为典型的例子。这些方法提供了其中将适合结合肝素、透明质酸或其它生物分子的化学基团引入到支架(或一般医疗器械)表面上的第一步骤，和包括将肝素、透明质酸或其它生物分子与通过前述步骤引入的化学基团化学结合的第二步骤。
因此，用于递送药物的聚合物从它们自身的立场来说不能直接结合生物分子，但是需要上述的引入官能团和随后固定所述生物分子的步骤。
有本身包含官能团如氨基、或可由其生成氨基的官能团的聚合物。可使用常规的技术将这些聚合物施用于支架表面。
然而，已经发现这些聚合物具有严重的缺点，其为亲水性的，并且，因为结合肝素或其它生物分子的步骤通常在溶剂中进行，特别是对于肝素，在水性环境中进行，存在正是由于聚合物在水中的溶解性而在支架制备过程中损失至少一部分药物的严重危险；此外，正是由于聚合物的亲水性，控制药物洗脱的能力受到限制，并且其完全不适合控制本身为亲水性的药物的洗脱。
此外，洗脱到含肝素和官能团的溶液中的药物可能妨碍固定反应，危害成功的结果。
因此，本发明要解决的问题是，提供制备能够克服上述缺点的药物洗脱血管支架的方法。
这些问题通过制备药物洗脱医疗器械的方法得到解决，所述方法简化了生产方法并且同时避免了可能危害支架制备的药物或其它化合物的损失。
因此，本发明的第一目的是提供制备权利要求中描述的医疗器械的方法。
本发明的第二目的是提供可根据上述方法得到的药物洗脱医疗器械。
术语“药物洗脱医疗器械”是指一种器械，将其插入人或动物体内或皮下并试图在所述人或动物体内保留规定的一段时间或永久地保留在其中，并且其能够在其停留在人或动物体内的过程中的至少部分时间洗脱药学有效剂量的一种或多种药物。这种医疗器械可为血管装置、假体、探针、导管、牙科植入物或类似物。更优选地，这种器械为血管支架。
可从对作为非限制性实施例提供的实施方案的以下说明使本发明的其它特性和优点变得清楚，其中：
图1表示与得自由本发明的聚合物覆层的支架的亲水性药物洗脱曲线相比较的得自由现有技术的聚合物覆层的支架的亲水性药物的洗脱曲线；
图2表示与得自由本发明的聚合物覆层的支架的疏水性药物洗脱曲线相比较的得自由现有技术的聚合物覆层的支架的疏水性药物的洗脱曲线。
在多次实验之后，意外地发现如果在使用冷等离子体法以单一步骤将具有官能团如氨基的聚合物施用于医疗器械的表面，得到的支架的覆盖物为疏水膜形式，其具有充分的附着性，并且具有能够迅速结合肝素、透明质酸或其它生物分子的稳定的活性官能团。
以下说明涉及血管支架，但是其也可以适用于本发明的任何其它医疗器械。
具体地，已经观察到通过冷等离子体淀积在血管支架金属表面上的具有氨基官能团的聚合物呈现出疏水性的特性、对支架的优异附着性、如此高的交联度使得其作为减慢药物扩散的屏障、和能够通过所述氨基结合肝素和其它生物分子。
本发明公开的制备药物洗脱血管支架的方法包括对所述支架表面施用具有稳定的活性官能团的聚合物，活性官能团诸如例如氨基、羧基、和巯基基团，其中这种施用通过冷等离子体法以单一步骤进行。
根据实施方案的第一种形式，聚合物淀积为膜的形式。具体地，所述聚合物具有能够与所述生物分子形成共价键的官能团，优选所述生物分子一般选自肝素、透明质酸、或抗血栓形成物质。更具体地，所述聚合物选自包含氨基、羧基和巯基的聚合物。优选地，具有氨基的聚合物衍生自选自烯丙胺、庚胺、脂族胺或芳族胺的前体或单体；具有羧基的聚合物衍生自选自丙烯酸和甲基丙烯酸的前体或单体。具有巯基的聚合物衍生自选自挥发性硫醇的前体或单体。
本发明公开的方法也可为根据希望获得的洗脱药物机制的程度或类型而淀积的另一种聚合物层作准备。这些随后的淀积物根据本领域中已知的方法产生，例如浸入到适当的溶液中、或用气动喷枪喷射、或使用上述冷等离子体法。需要指出的是，在任何情况下，最外层必须根据冷等离子体法使用上述具有官能团的聚合物进行淀积。
本发明使用的等离子体为冷等离子体，也就是说等离子体相中总气体的温度与环境温度处于相同水平。所述等离子体在包括处理室的常规反应器类型中生成，在处理室中有用于待处理材料的支架，排放源位于附近以产生等离子体。
冷等离子体可在真空或大气压力下产生并且其可使用不同的电磁源生成，也就是说，电磁源为具有不同频率和不同几何结构的电磁源，诸如例如射频发生器或微波发生器，使用感应式电极或电容式电极。
通常，当使用真空法时，在压力可为0.01到10毫巴的室中产生冷等离子体。
对于有关的处理条件，这些条件根据可在1到500W之间变化的电功率、根据可通过产生等离子体的来源(其可为感应式或电容式的)的几何结构、和根据用于产生等离子体的电磁辐射(其可为微波或射频范围)的频率而定。
此外，生成的冷等离子体由以下表征：108到1012cm-3的带电物质密度、基本为中性的带电状态(准中性的，离子密度≈电子密度)、0.1到10eV的电子能量或计算为(ekBT/m)1/2(e＝1.9 10-19C，kB＝1.3810-23J/K，m＝9.1 10-31kg，T＝开氏绝对温度)的平均电能，而离子和中性粒子处在环境温度水平的温度。
在冷等离子体中处理的时间通常不超过30分钟，优选为0.1到20分钟，更优选为1到10分钟。
优选地，真空等离子体处理根据非连续法或连续法进行。所述方法在本文中没有具体描述，因为所述方法为本领域广泛公知。
优选地，使用的冷等离子体可在低于大气压力的压力下生成。在等离子体相中将聚合的前体或单体以气体或蒸汽的形式被引入到反应器中，其流率为0.1到200sccm(标准立方厘米/分钟)。这时，启动等离子体并进行处理。
优选地，本发明反应器的常规类型(未示出)由射频等离子体反应器表示，其具有平行的平板电极，包括连接于真空泵的钢、铝或玻璃的处理室。通过适当的进料系统将气体或蒸汽形式的前体或单体引入到室内，并在电极之间施加电位差。这样，气体或蒸汽流被离子化，触发一系列反应，导致其根据等离子体聚合的典型方法淀积。给出最好结果的前体或单体为烯丙胺，因为双键的存在显著地增加淀积速度，从而达到用于最佳使用厚度的速度。具体地，通常药物洗脱聚合物的厚度为0.01微米到10微米。优选地，只要是与烯丙胺有关，则厚度为0.1到10微米。
根据本发明的不同实施方案，制备血管支架的方法还包括，在通过冷等离子体淀积包括官能团的聚合物之前，施用如果适当则结合在能够洗脱所述药物的聚合物中的药物的至少一层药物层的步骤。这个步骤使用常规方法如浸渍或喷射并使用常规聚合物进行。
用于该步骤的聚合物的性质基本上由设计用于药物的洗脱机制决定，并且在任何情况下都处于本领域技术人员的范围内。例如，在需要数月洗脱时间的冠脉支架的情况中，将有必要使用产生缓慢洗脱机制的聚合物。在亲水性药物的情况中，例如甲磺酸伊马替尼(由Novartiscompany在Glivec的名称下销售)，优选使用疏水性烃聚合物如聚苯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯和聚异戊二烯。聚丁二烯，由于其弹性体性质、没有毒性作用、及其可获得性，为优选的聚合物。在疏水性药物如紫杉醇、他克莫司和类似物、或地塞米松的情况中，可使用更具亲水性的聚合物如亲水性的聚酰胺、聚氨酯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。单独施用的、或为了更精细地调节洗脱机制而与疏水性组分聚丁二烯组合的聚甲基丙烯酸羟丁酯和聚甲基丙烯酸羟乙酯为优选的聚合物。
如前所述，优选这些聚合物以在有机溶剂中的溶液形式通过浸渍或喷射施用。具体地，可以使用通过喷枪或类似气动系统的喷射技术或使用超声喷嘴的喷射技术。
淀积层的厚度根据药物、聚合物的性质，和所需洗脱机制而定。在任何情况下，对于本领域技术人员的明示值为0.5到20微米，优选1到10微米。根据已经说明的而进行的调节在任何情况下都处于本领域的一部分内。
只要涉及被洗脱的药物，通常可以使用所有已知用于该目的的药物。具体地，可以使用抗炎药物、抗增生药物、抗迁移药物或免疫抑制剂。优选地，可以使用甲磺酸伊马替尼，即4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，由Novartis company在名称Glivec下销售。
与聚合物组合的药物量可根据药物的类别而定。例如，当药物为抗炎药物时，其通常以每个器械为0.001mg到10mg的量存在。当药物为抗增生药物时，其以每个器械为0.0001到10mg的量存在。当药物具有抗迁移作用时，其可以每个器械为0.0001mg到10mg的量存在。当药物为免疫抑制剂时，其以每个器械为0.0001到10mg的重量存在。当药物为甲磺酸伊马替尼(Glivec)时，其以每个器械为0.001mg到10mg的量存在。
本发明的制备医疗器械的方法还包括在带有官能团的聚合物的表面上结合/固定抗血栓形成物质的步骤。具体地，这种淀积包括将肝素或透明质酸与例如使用冷等离子体技术淀积在支架上的聚合物的氨基化学结合。
优选地，通过将用冷等离子体法覆盖有具有官能团的聚合物的支架浸入在例如肝素或透明质酸的水溶液中而淀积抗血栓形成物质。通常使用的水溶液包括0.01重量％到1重量％的肝素或透明质酸。这种溶液的制备通常通过将0.01g到1g的肝素溶解在例如100cc的缓冲液如磷酸盐缓冲液中并加入0.001g到1g具有氧化作用的物质如高碘酸钠。在溶液中保持6到20小时的时间段之后，加入20到200cc的缓冲溶液如0.001-0.1％的乙酸-乙酸钠溶液。然后从所述溶液取出1到10cc并置于适当的容器如陪替氏培养皿中。然后将支架浸入在培养皿中并加入0.001到0.01g具有还原作用的物质如氰基硼氢化钠。在不超过30分钟的时间段之后，优选15到30分钟，取出支架并用水洗。然后将其在烘箱中干燥。
根据本发明的另一个不同的实施方案，可以在肝素、透明质酸或其它固定的分子的层上面施用另外的有或者没有药物的生物可降解层，其通过其正常的降解过程暴露出肝素、透明质酸或所述其它固定的生物分子。
本发明的方法还可包括清洗和/或洗涤支架表面以便将其准备用于上述淀积步骤的预备步骤。通常，清洗/洗涤步骤包括用去油溶液如有机溶剂或水/异丙醇混合物处理，或用空气或氩气的冷等离子体处理。
这个预备步骤可另外继之以至少一个预处理步骤，以促进与洗脱聚合物适当地结合的药物的附着、或随后的层的附着。通常，预处理步骤可包括用空气或氧气的冷等离子体处理、或通过等离子体淀积有机层，该有机层起到在支架和要淀积材料之间的附着增进剂的作用。
从目前已经描述的内容显而易见，本发明的制备医疗器械的方法排除了为在药物洗脱聚合物上嵌入可与生物分子结合的表面官能团的而处理药物洗脱聚合物的步骤。实际上，是由于淀积经过精确选择以在使用冷等离子体技术淀积时已经具有这种基团的特征的特定类别的聚合物而排除了该步骤。此外，其与冷等离子体法的结合使用有利地使得能够淀积聚合物而不破坏其官能团的特征。
除了制备医疗器械的方法的上述实施例之外，经过选择并通过冷等离子体淀积的聚合物促进与生物分子如肝素的结合，并且确保它们被保持在原地，防止在制备器械过程中在水相环境中的分散。
还观察到，使用冷等离子体淀积的具有上述官能团的聚合物，相关药物被更慢地洗脱，从而产生屏障效应。因此，这种效应使得药物一方具有更持久的抗狭窄作用。
本发明的第二目的是提供可根据前述方法得到的药物洗脱医疗器械。
具体地，所述医疗器械可包括例如器械结构，覆盖所述结构表面并包括药物的至少一个第一层、覆盖所述至少一个第一层并包括具有稳定的活性官能团的聚合物的至少一个第二层，和通过与所述官能团结合而施用于所述至少一个第二层的生物分子层，其中所述具有官能团的聚合物的至少一个第二层通过冷等离子体法淀积在所述至少一个第一药物层上。
优选地，所述至少一个第一药物层包括前述的药物洗脱聚合物。药物可选自在制备支架方法时所列举的药物。
所述至少一个具有官能团的聚合物的第二层可选自前述聚合物并且可根据上述的冷等离子体法淀积。
另外，关于施用于支架外表面上的生物分子，优选其可由前述物质中的任一种表示，但是不限于此。
具有官能团的聚合物通过冷等离子体法覆盖血管支架的应用也是本发明的目的。优选地，所述聚合物为前述指定的聚合物。
从目前已经描述的内容可知，根据上述方法制备的医疗器械与本发明前言部分中批评的器械相比较特别有利，特别是关于药物洗脱机制。实际上，已经注意到本发明公开的支架允许更具控制的药物洗脱，因为具有官能团的聚合物特定层以某些方式起到作为与现有技术的聚合物相比更具活性的屏障的作用。
另外，由等离子体淀积的聚合物具有优异的对血管支架的附着，同时已经被证明为完全无毒的。
下面，仅通过非限制性实施例描述本发明的一些实施方案。
实施例1
亲水性药物从覆盖有现有技术的聚合物的支架的洗脱机制和从覆盖有本发明聚合物的支架的洗脱机制之间的比较
从药物Glivec的胶囊提取10mg的有效成分甲磺酸伊马替尼，将药物胶囊溶于水中，使用Albet 400滤纸(43-38微米)过滤除去不溶性赋形剂并使用Rotavapor(Heidolph)蒸发水，以便回收粉末形式的有效成分。根据以下方式使用Artis I喷枪(Efbe，Germany)涂布由INVATECcompany生产的11mm长的两个不锈钢支架。
首先，施用由Aldrich company销售的0.250％的平均分子量420,000的聚丁二烯的环己烷溶液1cc。然后，施用通过将10mg甲磺酸伊马替尼(IM)溶解于1cc甲醇中得到的1cc溶液。然后施用如上所述的1cc的0.5％聚丁二烯的环己烷溶液。最后，施用0.5％的分子量在1,000,000到4,000,000的聚丁二烯在环己烷中的溶液1cc。
这时，将两个支架中的一个置于EUROPLASMA反应器中并在反应器功率为200W，压力为0.2毫巴下经历烯丙胺等离子体淀积循环(作为蒸汽，从包含其流体形式的外部容器中引入)8分钟。
然后，将支架浸入在包含1cc生理溶液的试管中并通过使用Unicam 8700分光光度计获得可见光/UV光谱并在261nm读取吸光度测量药物的洗脱速率。通过测量已知浓度的溶液的吸光度确定吸光度和浓度之间的相互关系(校准曲线)。以固定时间间隔进行药物洗脱测量并在每次测量改变生理溶液。得到如图1中所示的洗脱曲线。
具体地，图1表明，与由施用现有技术的聚合物得到的洗脱相比较，由冷等离子体淀积的聚合物显著地延迟亲水性药物的洗脱。
实施例2
疏水性药物从覆盖有现有技术聚合物的支架的洗脱机制和从覆盖有本发明聚合物的支架的洗脱机制之间的比较
重复实施例1中所述相同的过程，但是使用不同的疏水性药物，地塞米松。
将10mg地塞米松溶解于1cc乙醇中并如前所述施用。如实施例1中所述再次测量洗脱曲线并读取在264.4nm的吸光度。得到如图2中所示的结果。
需要指出的是，在这种情况下，由冷等离子体淀积的烯丙胺聚合物也显著降低药物的洗脱机制。
实施例3
在用肝素处理的金属支架和没有肝素的金属基材之间的亲水性程度的比较
将根据实施例1所述通过冷等离子体淀积烯丙胺制备的支架以如下方式进行与肝素的结合过程。
将0.5g的肝素(Bioiberica)溶解于100cc的磷酸盐缓冲液中并加入0.016g的高碘酸钠(Sigma-Aldrich)。在溶液中保留16小时之后，加入100cc的0.05％的乙酸-乙酸钠溶液。取出5cc的这种溶液并置于陪替氏培养皿中。然后将支架浸入在培养皿中并加入0.01g的氰基硼氢化钠(Sigma-Aldrich)。30分钟之后，取出支架并用水洗。然后将其在烘箱中干燥。这时，支架远比未用肝素处理的支架更具亲水性，正是由于结合于其表面上的肝素的存在。
为了提供分析基础，在形成支架的材料ASI 316L钢的1cm侧面的板上进行与刚刚描述的相同的处理。通过使用X射线光电子光谱学(XPS)分析以提供表面层的化学组成，比较用肝素处理的板和未用肝素处理的板。使用Perkin Elmer PHI 5500 ESCA System仪器进行XPS分析。表示为原子％的分析结果在以下表1中给出。
表1
  样品   C   O   N   S   Si  其它(＜1％)
  未用肝素处理的板   78.4   10.7   9.4   -   1.3  Na，P
  用肝素处理的板   69.2   21.9   2.4   3.2   1.9  Mg，Cl，Na
与未经处理的样品相比，用肝素处理的样品表现出在肝素化方法中期望的O/C比和S浓度的增加。
实施例4
在用透明质酸处理的金属支架和没有透明质酸的金属支架之间的亲水性程度比较
将根据实施例1所述通过冷等离子体淀积烯丙胺而制备的支架以如下方式进行与透明质酸的结合过程。
将0.5g的透明质酸(Lifecore)溶解于100cc去离子水中。取出5cc的所述溶液并置于陪替氏培养皿中。然后将支架浸入在培养皿中并加入0.03g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.04的二甲基碳二亚胺(EDC)(都得自Sigma-Aldrich)。30分钟之后，取出支架并用水洗。然后将其在烘箱中干燥。这时，支架远比没有用透明质酸覆盖的支架更具亲水性，正是由于结合于其表面上的透明质酸的存在。
实施例5
用本发明的聚合物覆盖的支架的生产，所述聚合物固定有透明质酸并进一步用生物可降解的透明质酸衍生物层覆盖
从药物Glivec的胶囊提取10mg有效成分甲磺酸伊马替尼，如实施例1中所述将药物胶囊溶解于水中，过滤除去不溶性赋形剂并蒸发水。用以下方式使用Artis I喷枪(Efbe，Germany)涂布由INVATECcompany生产的11mm长的两个不锈钢支架。
首先，施用1cc的0.250％聚丁二烯(Aldrich，平均分子量420,000)的环己烷溶液。然后，施用通过将10mg甲磺酸伊马替尼(IM)溶解于1cc甲醇中得到的1cc溶液。然后施用1cc的0.5％聚丁二烯(如前所述)的环己烷溶液。最后，施用0.5％的分子量在1,000,000到4,000,000的聚丁二烯在环己烷中的溶液1cc。
这时，将两个支架中的一个置于EUROPLASMA反应器中并在反应器功率为200W，压力为0.2毫巴下经历烯丙胺等离子体淀积循环(作为蒸汽，从包含其流体形式的外部容器引入)8分钟。
然后，将0.5g的透明质酸(Lifecore)溶解于100cc去离子水中。取出5cc的所述溶液并置于陪替氏培养皿中。然后将支架浸入在培养皿中并加入0.03g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.04的二甲基碳二亚胺(EDC)(都得自Sigma-Aldrich)。30分钟之后，取出支架并用水洗和干燥。这时，施用不溶于水的可降解型透明质酸衍生物层，总苄基酯HYAFF11(Fidia Advanced Biopolymers，Abano Terme，Italy)。使用喷枪将这种材料连同药物甲磺酸伊马替尼以0.2％HYAFF和1％IM的六氟异丙醇溶液施用。
这样，得到从HYAFF表面层和从下面的层洗脱药物的支架，其中表面层会原地降解，露出通过等离子体淀积的屏障层和功能层的其上结合了透明质酸的表面。

Claims (41)

1.制备药物洗脱医疗器械的方法，包括对所述器械施用具有能够与生物分子化学结合的活性官能团的聚合物，该方法的特征在于所述施用通过冷等离子体法以单一步骤进行。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合物选自具有胺基、羧基、和巯基的聚合物。
3.权利要求2的方法，其中所述具有胺基的聚合物的前体选自烯丙胺、庚胺、脂族胺和芳族胺。
4.权利要求2的方法，其中所述具有羧基的聚合物的前体选自丙烯酸和甲基丙烯酸。
5.权利要求2的方法，其中所述具有巯基的聚合物的前体选自挥发性硫醇。
6.权利要求1到5中任一项的方法，其中所述冷等离子体法包括使用非连续或连续技术在真空下产生的冷等离子体。
7.权利要求6的方法，其中在真空下所述冷等离子体在0.01到10毫巴的压力、1到500W的功率下产生，并且不超过30分钟的时间。
8.权利要求1到5中任一项的方法，其中所述冷等离子体法包括在大气压力下产生的冷等离子体。
9.权利要求1到8中任一项的方法，其中所述聚合物的前体为气体形式。
10.权利要求1到8中任一项的方法，其中所述聚合物的前体为蒸汽形式。
11.权利要求1到10中任一项的方法，其中所述聚合物施用为厚度为0.01到10微米的膜形式。
12.权利要求1到11中任一项的方法，还包括在施用所述具有官能团的聚合物之前施用至少一层如果适当则结合在能够洗脱所述药物的聚合物中的药物的药物层。
13.权利要求12的方法，其中所述药物选自抗炎药、抗增生药和抗迁移药、以及免疫抑制剂。
14.权利要求13的方法，其中所述药物为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。
15.权利要求12到14中任一项的方法，其中药物洗脱聚合物选自疏水性烃、聚酰胺、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
16.权利要求15的方法，其中所述疏水性烃选自聚苯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯和聚异戊二烯。
17.权利要求15的方法，其中所述聚合物选自如果适当则与聚丁二烯组合的聚甲基丙烯酸羟丁酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯。
18.权利要求12到17中任一项的方法，其中可被结合到药物洗脱聚合物中的所述药物通过在适当的溶液中浸渍或通过喷射而被淀积的方式进行施用。
19.权利要求18的方法，其中所述药物洗脱聚合物淀积为厚度为0.5到20微米的膜形式。
20.权利要求12到19中任一项的方法，其中当所述药物为抗炎药时，其以每个器械为0.001mg到10mg的量存在。
21.权利要求12到19中任一项的方法，其中当所述药物为抗增生药时，其以每个器械为0.0001到10mg的量存在。
22.权利要求12到19中任一项的方法，其中当所述药物具有抗迁移作用时，其以每个器械为0.0001mg到10mg的量存在。
23.权利要求12到19中任一项的方法，其中当该药物为免疫抑制剂时，其以每个器械为0.0001mg到10mg的量存在。
24.权利要求12到19中任一项的方法，其中当所述药物为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐时，其以每个器械为0.001mg到10mg的量存在。
25.权利要求1到24中任一项的方法，其另外包括在所述具有稳定的活性官能团的聚合物表面上淀积生物分子的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所述生物分子选自抗血栓形成物质和透明质酸。
27.权利要求26的方法，其中所述生物分子为肝素。
28.权利要求26或27的方法，其中所述生物分子的淀积通过将医疗器械浸入包含浓度为0.01重量％到1重量％的所述生物分子的水溶液中进行。
29.权利要求1到28中任一项的方法，还包括清洗/洗涤所述医疗器械的预备步骤。
30.权利要求29的方法，其中所述清洗/洗涤的预备步骤之后是所述医疗器械的预处理步骤，以促进如果适当则结合在洗脱聚合物中的药物与该器械的附着。
31.权利要求1到30中任一项的方法，还包括在所述生物分子层上施用另外的可生物降解的聚合物层。
32.权利要求1到31中任一项的方法，包括对所述医疗器械的表面连续地施用至少一个如果适当则包含在聚合物中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯的第一层，通过冷等离子体施用至少一个烯丙胺聚合物的第二层，将肝素结合到所述的至少一个第二层上，和在所述肝素上施用至少一个可生物降解的聚合物的第三层。
33.可通过前述权利要求中任一项的方法得到的药物洗脱医疗器械。
34.权利要求33的医疗器械，包括器械结构，至少一个覆盖所述结构的表面并包括药物的第一层，至少一个覆盖所述至少一个第一层并包括具有稳定的活性官能团的聚合物的第二层，和通过与所述官能团化学结合而结合于所述至少一个第二层上的生物分子层，其中所述至少一个聚合物的第二层通过冷等离子体法淀积到所述至少一个第一层上。
35.权利要求34的医疗器械，其中所述药物为权利要求13到32中任一项所述的药物。
36.权利要求34或35中任一项的医疗器械，其中所述药物洗脱聚合物为权利要求16到18中任一项所述的聚合物。
37.权利要求34到36中任一项的医疗器械，其中所述具有稳定的活性官能团的聚合物为权利要求2到5中任一项所述的聚合物之一。
38.权利要求34到37中任一项的医疗器械，其中所述生物分子为权利要求26中所述的分子之一。
39.权利要求34到37中任一项的医疗器械，其中所述器械选自血管装置、假体、探针、导管、牙科植入物或类似物。
40.权利要求39的医疗器械，其中所述器械为血管支架。
41.选自权利要求2到5中任一项所述的聚合物的、具有活性官能团的聚合物用于通过冷等离子体淀积方法覆盖医疗器械的应用，所述医疗器械优选为血管支架。
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