KR20040093058A - Ｎ-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트 - Google Patents

Ｎ-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트 Download PDF

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pyridyl
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프레스코트마가레트포르니
펠드만데이빗루이스
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 컨쥬게이트된 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 국소 투여하는 것, 및 그러한 국소 투여를 조절하기 위한 장치에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트{Ｎ-(5-(4-(4-METHYL-PIPERAZINO-METHYL)-BENZOYLAMIDO)-2-METHYLPHENYL)-4-(3-PYRIDYL)-2-PYRIMIDINE-AMINE COATED STENTS}
다수의 인간들은 심장 및 다른 주요 장기를 관류하는 혈관의 진행성 차단에 의해 유발되는 순환계 질환으로 고생하고 있다. 그러한 인간에 있어 혈관의 심각한 차단으로 인해 주로 허혈 손상, 고혈압, 발작 또는 심근경색이 유발된다. 관상 또는 말초 혈류를 제한거나 폐쇄시키는 죽상경화 장애가 관상 심장 질환 및 발작을 포함하는 질병 및 사망과 관련되는 허혈 질환의 주요 원인이다. 심장 근육 또는 다른 장기가 손상된 질환이 진행되는 것을 정지시키고 그 이상의 진행 질환 상태를예방하기 위하여, 의료용 혈관재생수술 예를 들면 경피 경관 관상동맥성형술(PCTA), 경피 경관 혈관성형술(PTA), 경피적 혈관성형술, 우회 이식 또는 다른 타입의 혈관 이식 수술을 사용한다.
다양한 혈관재생수술후 죽상판 관상동맥의 재협착(Re-narrowing(예: 재협착증(재협착)은 사용된 수술 및 동맥 부위에 따라 이 치료를 받은 환자중 10-80%에서 발생한다. 죽상경화증에 의해 폐쇄된 동맥을 개방하는 것외에도, 혈관재형성은 또한 혈관벽내 내피 세포 및 평활근 세포를 손상시켜, 혈전 및 염증 반응을 개시하게 된다. 세포 유도성 성장 인자, 예로서 혈소판 유도성 성장 인자, 침윤 대식세포, 백혈구 또는 평활근 세포 그 스스로 평활근 세포에서 증식성 및 이동 반응을 선동한다. 국소 증식 및 이동과 동시에, 염증 세포는 또한 혈관의 환부를 침범하여 혈관벽의 더욱 싶은 층으로 이동할 수 있다. 증식/이동은 일반적으로 손상후 1 내지 3일내 시작되고, 사용되는 혈관재생술에 따라 수일 내지 수주동안 계속된다.
아테롬성 환부내 세포 및 중막내 세포 모두 이동, 증식 및/또는 상당량의 세포외 매트릭스 단백질을 분비한다. 혈관내막내 증식 속도가 더뎌지는 시점인 손상된 내피층이 리페어링될 때까지 증식, 이동 및 세포외 매트릭스 합성은 계속된다. 새로 형성된 조직은 신생혈관내막, 내막 비대 또는 재협착 환부로 명명되고, 일반적으로 혈관 내강을 협착시킨다(narrowing). 또한, 구조 재형성, 예로서 혈관재형성에 의해 내강은 협착될 수 있고, 이로써 추가로 내막 비대 또는 증식증을 유발될 수 있다.
또한, 혈액을 흐름을 제한하거나 폐쇄하지는 않지만 소위 "상처 입기 쉬운플라크"를 형성하는 아테롬성 환부가 존재한다. 아테롬성 환부 또는 상처 입기 쉬운 플라크는 탈장되거나 궤양화되기 쉽고, 결국은 혈전증을 유발하고 따라서 불안정한 협심증, 심근경색 또는 갑작스런 죽음을 일으키게 된다. 염증 죽상경화 플라크는 체열촬영술에 의해 측정될 수 있다.
혈관 액세스 장치와 관련되는 합병증이 다수의 질환 상태에서 주된 발병 원인이되고 있다. 예를 들면, 혈액투석 환자에서 혈관 액세스 장애는 일반적으로 정맥 순환에서 유출 협착에 의해 유발된다(Schwam S. J. , et al., Kidney Int. 36: 707-711,1989). 혈관 액세스와 관련된 발병은 진행성 신장 질환 환자중 병원에 입원한 경우의 약 23 퍼센트를 차지하고 이는 이러한 환자의 전체 병원비의 1/2을 차지한다(Feldman H. I., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 523- 535,1996). 또한, 화학요법 환자의 혈관 액세스 장애는 통상 정맥 순환에서 유출 협착에 의해 유발되고 이는 결과적으로는 암 환자에게 약물을 투여시킬 수 있는 능력은 감소된다. 흔히 유출 협착은 심각하기 때문에 시술을 요한다. 또한, 전비경구적 영양섭취(total parenteral nutrition)(TPN) 환자에서 혈관 액세스 장애는 통상 정맥 순환에서 유출 협착에 의해 유발되고 이는 결과적으로 이들 환자들을 케어하는 능력은 감소하게 된다. 현재까지, 포유동물, 특히 인간 환자의 정맥내로 내재 션트, 누관 또는 카테터, 예로서 라지 보어(large bore) 카테터를 삽입하거나 리페어링도 시키는, 혈관 액세스 장애를 막거나 감소시키는 효과적인 약물은 없었다. 만성 신부전증을 앓는 환자의 생사는 최적으로 규칙적으로 수행하는 투석에 달려있다. 만약 이것이 불가능하다면(예를 들면 혈관 액세스 장애 또는 부전 결과), 이는 빠르게 병이 악화될 것이고, 그런 상태가 치료되지 못하면 환자는 사망하게 될 것이다.
혈액투석은 순환에 대한 액세스를 요한다. 이상적인 형태의 혈액투석 혈관 액세스는 순환에 대하여 반복적으로 액세스시킬 수 있고, 고도의 혈류속도를 제공하고, 합병증은 최소화시켜야 한다. 현재, 3가지 형태의 혈관 액세스는 원(native) 동정맥루(AVF), 합성 이식편, 및 중추 정맥 카테터이다. 이식편은 일반적으로 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE, 또는 Gore-Tex)로 구성되어 있다. 각 유형의 액세스는 그 나름대로의 장점 및 단점을 갖고 있다.
혈관 액세스 장애가 혈액투석 집단의 발병 및 재원의 가장 중요한 원인이 되고 있다. 협착 및 이후의 혈전증을 특징으로 하는 정맥 신생혈관내막 증식증이 결과적으로 혈관 이식편 부전을 유도하는 압도적으로 우세한 병변을 설명한다.
미국의 만성 혈액투석 환자에서 수행되는 가장 보편적인 형태의 혈관 액세스 수술은 동정맥 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 이식편이고, 이는 모든 혈액 투석 액세스중 대략 70%를 차지한다. Dr. Bumett S. Kelly 및 Col., (Kidney International, Volume 62; Issue 6; Page 2272- December 2002) 및 다른 이들은 동정맥 혈액투석 이식편의 환경(setting)하에서의 정맥 신생혈관내막 증식증(VNH)은 평화근 세포의 증식, 및 신생혈관내막 및 외막 미세혈관 및 세포외 매트릭스 성분의 과다를 특징으로 한다. 그러나, VNH의 병리에 대한 정보에도 불구하고, 혈액투석 혈관 액세스 장애를 방지하거나 치료하기 위해 유효한 시술은 없었다. 주변 우회술에서 발생하는 보다 보편화된 동맥 신생혈관내막 증식증과 비교하여 혈액투석 이식편 환경하에서의 VNH는 더욱더 침습성인 것으로 보이기 때문에 특히 불행한일이다. PTFE 투석 액세스 이식에서 50%의 1년간의 효능을 대동맥 이식에서 88%의 5년간의 효능 및 대퇴오금 이식에서 70 내지 80%의 1년간의 효능과 비교한다. 투석 액세스 이식의 세팅에서 정맥 협착은 동맥 협착과 비교하여 혈관성형술에 대하여 반응이 부족하다(혈전화된 경우 40%만이 3개월간 생존하였고 혈전화되지 않은 경우 50%가 6개월간 생존. Kelly & col에 따르면, PTFE 투석 이식과 같은 투석 이식에서 VNH 및 정맥 협착에 대한 효과적인 치료가 부족한 것은 (a) 정맥 협착은 이식-동맥 연결에서의 보다 일반적인 동맥 협착과 매우 상이할 수 있다는 사실에 대한 이해가 부족하고 (b) 신규한 시술을 실지로 시험하기 위한 입증된 거대 VNH 동물 모델이 없기 때문이다. 효과적인 치료가 부족한 또다른 이유는 투석 환자에서 손상에 대한 가속 혈관 반응을 일으키는 당뇨 유병율이 높다는 것과 관련될 수 있다. 문제의 심각성 및 과다한 비용에도 불구하고, 현재 정맥 이식에서 정맥 신생혈관내막 증식증을 예방하거나 치료하기 위한 효과적인 치료 방법은 없다.
따라서, 예를 들면, 심장 또는 다른 이식에서 손상, 예를 들면, 혈관 손상, 예로서, 외과적 손상, 예를 들면, 혈관재형성술-유도 손상후 발생하는 내막 비대 또는 재협착을 예방하고 치료하기 위한 혈관재형성술용, 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화술용 또는 혈관 액세스 장애의 예방 또는 치료용의 유효한 치료법 및 약물 전달 시스템에 대하여 요구되고 있다.
본 발명은 증식성 질환, 특히 혈관질환의 예방 및 치료를 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 안정화가 필요한 대상의 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화, 당뇨 환자의 재협착의 예방 또는 치료, 또는 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트(shunt), 누관(fistula) 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스(access) 장애를 방지 또는 감소시키기 위한 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명은 코팅된 장치의 코팅된 표면 또는 그 부위에 약제학적 또는 충분한 약제학적 활성을 지속적으로 전달할 수 있는 약물-포함 의료용장치를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 안정화된 복합 약물 코팅을 포함하는 의료용 장치 및 그 장치를 제작하는 방법을 제공하는 것
추가로, 본 발명의 목적은 일정 시간 후(timed) 또는 장기간 약물을 신체에 투여할 수 있도록 하는 약물-방출 코팅 스텐트 또는 의료용 장치를 제공하는 것이다. 추가의 본 발명의 목적은 약물을 일정 시간 후 전달하거나 장기간 전달할 수 있도록 하는 약물 방출 의료용 장치를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 임플란트될 수 있는 의료용 장치의 표면의 생물학적 안정성, 마멸-내성, 윤활성 및 생체활성을 증진시키는 생체적합성의 복합 약물 코팅, 특히 열-내성 생체분자를 포함하는 복합 약물 코팅이 요구시 되고 있다. 특히, 항혈전 및/또는 항재협착 및/또는 항염증성 성질을 갖는 개선된 비용면에서도 적절한 복합 약물 코팅, 및 이를 제공하는 더욱 효과적인 방법이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키기 위함이다.
놀랍게도, N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2- 메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (이하 화합물 I로 언급함)을 투여하여 내재 션트, 누관 또는 카테터를 필요로 하는 환자에서 그의 삽입 또는 리페어를 함께 수행시키면서 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화합물 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 혈관 액세스 장애의 상이한 면에 대한 작용, 및 예상밖의 다기능성 작용 때문에 혈관 액세스 장애를 방지하거나 제거함에 있어 예상밖의 높은 효능을 나타내고 있다.
선행 기술에는 화합물 I을 사용하여 내재 션트, 누관 또는 카테터를 요하는 포유동물, 특히 인간 환자의 정맥내로 내재 션트, 누관 또는 카테터, 예로서 라지 보어(large bore) 카테터를 삽입하거나 리페어링도 시키는, 혈관 액세스 장애를 막거나 감소시키는 유익하거나 치료학적으로 현저한 효능을 갖는 정도의 것과 일치하거나 그로부터 예측할 수 있는 것은 없다.
추가로 임의로 다른 활성 화합물, 예로서, mTOR 저해 성질을 갖는 화합물 또는 항-염증성을 갖는 화합물과 컨쥬게이트된 화합물 I은 환부에 국소 사용될 때 유익한 효능을 갖는다고 밝혀졌다. 특히 화합물 I은 놀랍게도 카테터-기초 장치(예: 스텐트, 내재 션트, 누관 또는 카테터) 또는 관내 의료용 장치로부터의 전달, 특히 조절된 전달에 잘 조절된다고 밝혀졌다. 약제학적으로 허용가능한 폴리머는 화합물 I의 치료학적 성질을 바꾸거나 역효과를 유도하지 않는다. 반대로, 화합물 I은 특히 인간 혈장내 체온에서 어느 약제학적으로 허용가능한 폴리머는 안정적이기 때문에 코팅된 스텐트, 내재 션트, 누관 또는 카테터로 예상밖의 장시간동안 저장할 수 있다.
화합물 I은 특히폴리머(s)(예: 본 명세서에 기술하는 것과 같음)에 의해 의료용 장치상에 용이하게 고정되고 코팅으로부터 신체 조직으로 유리되는 속도는 용이하게 조절될 수 있기 때문에 잘 조절된다. 또한, 화합물 I 코팅된 스텐트는 약물을 장기간동안 전달할 수 있다. 특히 액상의 제형과 동일한 생물학적 효능을 수득하기 위하여 화합물 I 코팅된 스텐트, 내재 션트, 누관 또는 카테터의 생물학적효능을 조절하는 것은 특히 탁월하다.
N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 4- (4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘- 3-일)피리미딘-2-일아미노) 페닐]-벤즈아미드 (이하: 화합물 I 또는 "Imatinib"[International Non-proprietary Name])의 제조 및 특히 항 증식제로서 그의 용도는 EP-A-0 564 409(1993년 10월 6일 공개됨) US 5,521, 184(1994년 5월 28일 발행) 또는 JP 2 706 682에 기술되어 있다.
용어 "4- (4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3- (4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일-아미노) 페닐]-벤즈아미드"(이하: 화합물 I 또는 "Imatinib"[International Non- proprietary Name])는 그의 β-결정형 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화합물 I의 제조 및 특히 항암제로서 그의 용도는 유럽 특허 EP-A-0 564 409(1993년 10월 6일 공개됨)의 실시예 21 및 여러 다른 나라의 대응 출원 및 특허, 예: US 특허 5,521, 184 및 일본 특허 2706682에 기술되어 있다.
화합물 I은 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 β-결정형을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 화합물 I 또는 그의 β-결정형 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화되기 위하여 다른 용매를 포함할 수 있다. N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)- 벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민이 바람직하게 그의 모노메실레이트 염 형태로 본 발명에서 사용된다. 그의 β-결정형 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 유럽 특허 출원998 473에 기술되어 있다.
최근 티로신 키나제 저해제 화합물 I이 만성 골수백혈병 (CML) 및 위장 간질 종양 (GIST) 치료에서 희망적인 결과를 나타내었다.
화합물 I은 현재 만성 골수백혈병 치료에서 임상 시험중인 단백질-티로신키나제 저해제이다. 화합물 I은 시험관내에서 Abl 및 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 수용체 티로신 키나제를 선택적으로 저해하고, 세포 증식 및 Bcr-abl- 또는 v-abl-발현 세포의 종양 성장을 차단한다. 화합물 I은 추가로 밀접하게 관련된 c-Fms, Flt-3, Kdr, Flt-1, 및 Tek 티로신 키나제를 제외하고 줄기세포 인자에 대한 수용체 및 m- 및 P-PDGF 수용체의 키나제 활성을 강력하게 저해하는 것을 밝혀졌다. 또한, c-Met 또는 비수용체 티로신 키나제, 예로서 Src 및 Jak-2 저해는 관찰된 바 없다. 세포-기초 에세이에서 , 화합물 I은 PDGF 및 리간드-자극 수용체 자가인산화, 이노시톨 포스페이트 형성, 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 활성화 및 증식을 포함하는 줄기세포 인자-매개 세포 시그날을 선택적으로 저해한다. 화합물 I은 고콜레스테롤 래빗에서 심장 및 대동맥 동종이식 동맥경화증의 발생 및 정상 죽상경화증을 조절하는 것으로 나타났다. 따라서, 화합물 I은 섬유증식성 혈관 질환의 신규한 예방법을 제공할 수 있다.
이 결과 화합물 I의 프로파일은 확장되고 만성 골수백혈병외에, 화합물 I은 Kit(즉, c-Kit), Abl 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제의 비정상적인 활성화를 포함하는 질환의 치료에서 의학적 효능을 가질 수 있다고 제시되었다.
본 발명에 따라, 화합물 I은 단일 활성 성분으로서 사용될 수 있거나, 하기열거하는 것들과 컨쥬게이트시켜 사용할 수 있다;
a) 면역억제제, 예: 칼시뉴린 저해제, 예: 사이클로스포린, 예를 들면 사이클로스포린 A, ISA tx 247 또는 FK506,
b) 림프구 제거 성질을 갖는 EDG-수용체 작용제, 예: FTY720 (유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 예로서 하이드로클로라이드 형태의 2-아미노- 2-[2- (4-옥틸페닐)에틸]프로판올-1, 3-디올) 또는 W096/06068 또는 WO 98/45249에 기술된 바와 같은 유사체, 예: 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 2-아미노-2-{2-[4- (1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판올-1,3-디올 또는 2-아미노-4-(4-펩틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올,
c) 항염증제, 예: 스테로이드, 예: 코르티코스테로이드, 예: 덱사메타손 또는 프레드니손, NSAID, 예: 사이클로옥시게나제 저해제, 예: cox-2 저해제, 예: 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 또는 발데콕시브, 아스코마이신, 예: ASM981 (또는 피메크로리무스), 사이토카인 저해제, 예: 림포킨 저해제, 예: IL-1,-2 또는 -6 저해제, 예로서 프랄나카산 또는 아나킨라, 또는 TNF 저해제, 예로서 Etanercept, 또는 케모카인 저해제;
d) 항혈전제 또는 항응고제, 예: 헤파린 또는 글리코단백질 IIb/IIIa 저해제, 예: 아브시시마브, 엡티피바티드 또는 티로피브란;
e) 항증식제, 예: 미세관 안정화 또는 불안정화제 탄산으로 제한하는 것은 아니지만, 예로서, 탁솔, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예로서, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 특히 빈크리스틴 설페이트, 및비노렐빈, 디스코데르모리드 또는 에포티론 또는 그의 유도체, 예: 에포티론 B 또는 그의 유도체;
단백질 티로신 키나제 저해제, 예: 단백질 키나제 C 또는 PI(3) 키나제 저해제, 예로서 스타우로스포린 및 관련된 저분자 , 예: UCN-01, BAY 43-9006, Bryo스타틴 1, Perifosine, Limofosine, midostaurin, CGP52421, R0318220, R0320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296. Midostaurin은 화학명이 (N-[(9S, 10R, 11R, 13R-2,3,10,11,12,13-헥사하이드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9, 13-에폭시-1H,9H-디인돌[1, 2,3-gh : 3', 2', 1'-Im] 피롤로[3, 4-j][1,7] 벤조디아조닌-11-일]-N- 메틸벤즈아미드)인자연발생된 알칼로이드 스타우로스포린의 유도체이고, 1988년 12월 21일 공개된 유럽 특허 0 296 110, 및 1992년 3월 3일 공개된 미국 특허 5; 093,330,및 일본 특허 2 708 047 에 모두 상기 출원인의 이름으로 기술되어 있다. Midostaurin은 본래 단백질 키나제 C (PKC)의 저해제로서 확인되었다(Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al : Int J Cancer 43: 851-856,1989). PDGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물 예로서, N-페닐-2- 피리미딘-아민 유도체, CT52923, RP-1776, GFB-111, 피롤로[3,4-c]-베타-카볼린-디온 등;
EGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 EGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물 예로서, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 특히 WO 97/02266중,예: 실시예 39, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747, 498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983에 일반적이고 구체적으로 기술된 단백질 또는 모노클로날 항체, 및 특히 WO 96/30347 (예: CP 358774로서 공지된 화합물), WO 96/33980 (예: 화합물 ZD 1839, Iressa) 및 WO 95/03283 (예: 화합물 ZM1 05180); 예: 트라스투주마브(HerpetinR), 세튜시마브, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1. 1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2. 11, E6.3 또는 E7.6. 3, 레키놀산, 알파-, 감마- 또는 델타 토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 델타-토코트리에놀, 또는 GRB2 작용 화합물 GRB2, IMC-C225; 또는
VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 VEGF에 결합하는 화합물, 예: WO 98/35958에 일반적이고 구체적으로 기술된 단백질, 저분자 또는 모노클로날 항체, 예: 1- (4- 클로로아닐리노)-4- (4-피리딜메틸) 프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예: 숙신에이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 및 EP 0 769 947(M. Prewett 등[Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], F. Yuan 등[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], Z. Zhu 등[Cancer Res. 58,1998, 3209-3214], J. Mordenti 등[Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999, Angio스타틴TM], M. S. O 'Reilly 등[Cell 79, 1994, 315- 328, Endo스타틴TM], M. S. O'Reilly 등[Cell 88, 1997,277-285]에 의해 기술된 것), 아트라닐 산 아미드, ZD4190; ZD6474, SU5416, SU6668 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예: RhuMab;
f) 스타틴, 예로서 HMG-CoA 리덕타에 저해 활성을 갖는 것, 예: 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 니바스타틴;
g) 내강 내피의 내피 재성장을 증진시키는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 성장 인자 생산을 자극하는 화합물, 예: FGF, IGF;
h) 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 예: 바티미스타트, 마리미스타트, 트로카데, CGS 27023, RS 130830 또는 AG3340;
k) 키나제의 조절제(즉, 길항제 또는 작용제), 예: JNK, ERK1/2, MAPK 또는 STAT;
I) (NO) 또는 NO 도너의 방출을 자극하는 화합물, 예: 디아제니움디올레이트 , S-니트로소티올, 메소이온 옥사트리아졸, 이소소르비드 또는 그의 배합물, 예: 모노니트레이트 및/또는 디니트레이트;
m) 소마토스타틴 유사체, 예: 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드 또는 소나토스타틴 작용 성질을 갖는 사이클로헥사펩티드, 예: 사이클로[4-(NH2-C2H4-NH-CO-O) Pro-Phg-DTrp- Lys-Tyr (Bzl)-Phe]; 또는 PEG에 화학적으로 결합된 변형된 GH 유사체, 예: Pegvisomant;
n) 알토스테론 신테타제 저해제 또는 알토스테론 수용체 차단제, 예: 에플레레논, 또는 레닌-엔지오텐신계를 저해하는 화합물, 예: 레닌 저해제, 예: SPP100, ACE 저해제, 예: 카프토프릴, 에나라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 베나제프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 이미다프릴, 페린도프릴 에르부미네, 트란도라프릴 또는 모엑시프릴, 또는 ACE 수용체 차단제, 예: 로사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄 또는 올메사르탄 메독소밀;
o) 미코페놀산 또는 그의 염, 예: 소듐 미코페놀레이트, 또는 그의 프로드럭, 예: 미코페놀레이트 모페틸
p) 라파마이신 유도체. 라파마이신은 스트렙토마이세스 히크로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 공지된 마크로리드 항생제이며 이는 mTOR을 저해한다. mTOR 저해 성질을 갖는 라파마이신 유도체는 치환된 라파마이신을 의미하고, 예를 들면 40-치환된-라파마이신 또는 16-치환된 라파마이신, 또는 32-수소화된 라파마이신. 대표적인 라파마이신 유도체는 예: 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-40-0-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-하이드록시-2- (하이드록시메틸)-2- 메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 명명됨) 또는 40-에피-(테트라졸일)-라파마이신 (ABT578로도 명명됨)을 언급한다. 바람직한 화합물은 예: 40-0- (2-하이드록시에틸)-라파마이신(WO 94/09010 실시예 8에 기재) 또는 32-데옥소라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디하이드로-라파마이신(WO 96/41807에 기재)이다. 라파마이신 유도체는 또한 소위 라파로스, 예를 WO 98/02441 및 W001/14387에 기술된것예: AP23573이다.
상응하는 라세메이트, 디아스테레오아이소머, 에난티오머, 타우토머 및 존재하는 경우 상기 기술된 화합물의 상응하는 결정형 변형, 예로서 용매화물, 수화물 및 다형(폴리morph)이 상기 열거된 약제학적으로 허용가능한 염에 포함된다.
원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 두개의 완전한 항체로부터 형성된 다특이성(multispecific) 항체가 항체를 의미한다.
본 발명에 따라, 화합물 I은 바람직하게 상기 기재된 바와 같은 a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), I}, m), n), o), p), cox-2 저해제, 사이토카인 저해제 또는 케모카인 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 보조제와 컨쥬게이트외어 국소 투여되거나 전달된다.
그러므로, 본 발명은 또한 동물에게 질환에 대하여 공동으로 치료학적으로 유효한 양으로 (a) N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 (b) 상기 기재된 바와 같은 a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), I}, m), n), o), p), cox-2 저해제, 사이토카인 저해제 또는 케모카인 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 보조제를 포함하는 배합물(여기에서, 화합물은 또한 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다)을 투여하는 것을 포함하는, 본 명세서에서 언급된 바와 같은 질환을 갖는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) N-{5-[4-(4-메틸- 피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐)-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 (b) 상기 기재된 바와 같은 a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), I}, m), n), o), p), cox-2 저해제, 사이토카인 저해제 또는 케모카인 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 보조제(활성 성분은 각 경우에 있어 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재한다), 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 배합제 또는 약제학적 조성물과 같은 배합물을 포함한다.
(a) N-{5-[4- (4-메틸- 피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐)-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 (b) 상기 기재된 바와 같은 a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), I}, m), n), o), p), cox-2 저해제, 사이토카인 저해제 또는 케모카인 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 보조제(활성 성분은 각 경우에 있어 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재한다), 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 배합물은 본 명세서에서 본 발명의 배합물로서 언급될 것이다.
본 발명의 의미에서 바람직한 보조제는 mTOR 저해 성질을 갖는 라파마이신 유도체 또는 라파마이신, 림프구 제거 성질을 갖는 EDG-수용체 작용제, cox-2 저해제, 피메크로리무스, 사이토카인 저해제, 케모카인 저해제, 항증식제, 스타틴, 내강 내피의 내피 재성장을 증진시키는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 성장 인자 생산을 자극하는 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 소마토스타틴 유사체, 알토스테론 신테타제 저해제 또는 알토스테론 수용체 차단제 및 레닌-엔지오텐신계를 저해하는 화합물로부터 선택된다.
추가로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 코팅된 전달 장치 또는 시스템(예: 스텐트, 카테터,...)에 특히 조절되는 형태의 상기 기술된 바와 같은 배합물을 포함한다. 저속 방출 약제학적 조성물 형태(조절형 전달)가 바람직하다.
본 발명의 배합물에 사용되는 약제학적으로 활성인 성분중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 본 발명의 배합물을 생체내 투여하는 것이 이로운 효능, 특히 상기 기술된 질환을 저지(slow down), 정지(arrest)시키거나 역전시키는 것과 관련하여 치료학적으로 시너지 효과를 얻을 수 있고, 더욱 놀랄만한 이로운 효능, 예로서, 부작용은 더욱 작고, 삶의 질은 개선되고 사망율 및 발병율은 감소하였다는 실험상 발견은 더욱 놀랄만 한다. 특히, 배합물 파트너 (a)와 함께 사용될 때 세포내에서 배합물 파트너 (b)는 흡수가 증가되었다.
본 발명의 배합물은 배합제 또는 약제학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 바와 같은 질환에 대하여 공동으로 치료학적으로 유효한 양으로 본 발명의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 조성물에서, 배합물 파트너(a) 및 (b)는 하나의 배합된 단위 투여 형태 또는 두개의 분리된 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있거나, 순차적으로 또는 별개도 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 배합물일 수 있다.
본 발명에 따른 배합물 파트너(a) 및 (b)의 별개 투여용 약제학적 조성물 및 고정 배합물로 투여하기 위한 약제학적 조성물, 즉, 적어도 두개의 배합물 파트너(a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물은 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 약물학적으로 활성인 배합물 파트너만을 포함하거나, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 것으로, 인간을 포함하는 동물(온혈 동물)에게 장관, 예로서 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기 적절한 것이며, 특히 장관 또는 비경구 투여에 적절한 것이다.
신규한 약제학적 조성물은 예를 들면, 약 10 % 내지 약 100 %, 바람직하게 약 20 % 내지 약 60 %의 활성 성분을 포함한다. 장관 또는 비경구 투여를 위한 배합물 요법용 약제학적 제제는 예를 들면, 당의정, 정제, 캅슐제 또는 좌약제, 추가로 앰플과 같은 단위 투여 형태이다. 달리 언급하지 않는 한, 이들을 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의화, 용해 또는 동결 공정과 같은 공지 방법으로 제조한다. 필요한 유효량은 여러개의 투여 유니트(unit)를 투여하므로써 도달할 수 있기 때문에 각 제형내 각개 투여량으로 포함된 배합물 파트너의 단위 함량은 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다.
특히, 치료학적 유효량의 본 발명의 배합물중 각 배합물 파트너는 동시 또는 적절하게 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 별개로 또는 고정 배합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 질환의 진행을 지연시키거나 질환을 치료하는 방법은 (i) 유기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 배합물 파트너(a)를 투여하고 (ii) 유기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 배합물 파트너(b)를 동시 또는 적절하게 순차적으로, 공동으로 치료학적 유효량으로, 바람직하게는 시너지적 유효량으로, 예를 들면, 본 명세서에서 기술된 양과 일치하는 1일 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 각개 배합물 파트너들은 치료 기간동안 상이한 시점에 별개로 투여될 수 있거나 분할 형태 또는 단일 배합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 투여는 생체내에서 배합물 파트너 그 자체로서 전환되는 배합물 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 변형 치료 요법 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여"는 그에 따라 해석될 것이다.
본 배합물에서 사용되는 각 배합물 파트너의 유효한 투여량은 사용하는 특정 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여 방식, 치료하고자 하는 증상, 치료하고자 하는 증상의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 배합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 의사, 임상의 또는 일반 수의사는 증상을 예방하거나, 그에 맞서거나 그의 진행을 정지시키기 위하여 요구되는 유효량의 단일 활성 성분을 결정하고 처방할 수 있다.
독성을 갖지 않고 효능을 나타내는 범위내에서 최적의 정확한 활성 성분 농도를 맞추는 것은 표적 부위에 대한 활성 성분들의 가용성 키네틱에 기초한 요법을 요한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "배합제"는 특히 상기 정의된 바와 같은 배합물 파트너(a) 및 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나 상이한 양의 상기 정의된 바와 같은 배합물 파트너(a) 및 (b)를 포함하는 상이한 고정 배합물을 사용하므로써, 즉, 즉 동시 또는 다른 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "키트의 부분"으로 정의된다. 키트의 부분의 부분은 예를 들어 동시에 또는 다른 시점에 키트의 부분의 어떠한 부분에 대해서도 동일하거나 상이한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 선택될 수 있고 따라서 부분들의 배합된 사용으로 얻은치료하고자 하는 질병에 대한 효과는 배합물 파트너(a) 및 (b)중 어느 하나만을 사한 것보다 더 크다. 배합제로 투여되는 배합물 파트너(a)의 배합물 파트너(b)에 대한 총량의 비는 환자의 특정 질환, 연령, 성별, 체중 등에 의해 달라질 수 있는 치료하고자 하는 환자 소집단의 요구 또는 환자 개인의 요구를 처리하기 위하여 달라질 수 있다. 바람직하게, 적어도 하나의 이로운 효과, 예로서, 배합물 파트너(a) 및 (b) 효능의 상호 증진 특히 시너지 효과, 예로서, 첨가 이상의 효과, 추가의 이로운 효과, 감소된 부작용, 비효능성 투여량의 배합물 파트너(a) 및 (b)중 하나 또는 둘 모두의 배합 치료 효능, 및 매우 바람직하게 배합물 파트너(a) 및 (b)의 강력한 시너지 효과가 존재한다.
본 발명은 또한, 칼시뉴린 저해제(예: 상기 기술된 바와 같음), mTOR 저해제, 예로서, 라파마이신 유도체, 예로서, 40-치환된-라파마이신, EDG-수용체 작용제(예: 상기 기술된 바와 같음), 미세관 안정화 또는 불안정화제(예: 상기 기술된 바와 같음), PDGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물(예: 상기 기술된 바와 같음), EGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 EGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물(예: 상기 기술된 바와 같음), VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 VEGF에 결합하는 화합물(예: 상기 기술된 바와 같음), 키나제의 조절제(즉, 길항제 또는 작용제)(예: 상기 기술된 바와 같음)와 컨쥬게이트된 화합물 I을 투여, 국소 투여 또는 전달하는 것을 제공한다.
본 발명의 특정의 발견에 따라,
1.1 임의로 하나 이상의 활성 성분(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 국소 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 속이 빈 튜브(예: 카테터-기초 장치)에서의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 세포 증식의 증가 또는 아폽토시스의 감소 또는 매트릭스 침착 증가를 예방하거나 치료하는 방법.
1.2 어느 카테터-기초 장치(예: 내재 션트, 누관 또는 카테터) 또는 관내 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 활성 성분(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 혈관벽 내막의 비대를 치료하는 방법.
바람직하게 혈관벽 내막의 비대를 치료는 재형성, 비대 재형성, 매트릭스 침착, 섬유소 침전, 신생혈관내막 성장, 협착, 재협착, 예로서, 이후의 혈관재형성 또는 혈관신생, 및/또는 염증 및/또는혈전증이다.
1.3 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 속이 빈 튜브로 염증 질환, 예로서, T-세포 유도성 염증을 예방 또는 치료하는 방법.
1.4 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 안정화가필요한 대상의 혈관에서 상처 입기 쉬운 플라크를 안정화시키는 방법.
1.5 1.1 내지 1.4에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물 I을 동시 또는 순차적으로 투여하는 방법. 바람직하게 화합물 I은 경구 투여된다.
다르게는, 1.1 내지 1.4에 있어서, 치료학적 유효량의 보조제를 동시 또는 순차적으로 투여하는 방법도 관련될 수 있다.
1.6 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨 환자의 재협착을 예방 또는 치료하는 방법.
1.7 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 재협착 (예: 재협착, 당뇨 환자, 고혈압 환자,...)을 치료하는 방법.
1.8 상기 1.6 및 1.7하에 기술된 바와 같은 방법 단계를 결합시켜 포함하는 방법.
1.9 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 포함하는 라지 보어 카테터를 정맥 또는 동맥에 삽입하거나 리페어링도 시키는 것과 관련하여 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키는, 실질적으로는 치료하는 방법 또는 약물 전달 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는 혈관 액세스 장애를방지하거나 감소시키는, 실질적으로는 치료하는 방법.
바람직하게 본 발명은 투석 환자의 혈관 액세스 장애를 방지 또는 감소시키는 것에 관한 것이다(예: 혈액투석).
1.10 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 동맥성 또는 정맥성 동맥류를 안정화시키거나 리페어링시키는 방법.
1.11 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 대상에서 연결성 증식을 예방 또는 치료하는 방법.
1.12 어느 카테터-기초 장치, 관내 의료용 장치 또는 외진피 의료용 장치로부터 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 동맥, 예로서 대동맥 우회 접합을 예방 또는 치료하는 방법.
1.13 1.9 내지 1.12에 있어서, 치료학적 유효량의 화합물 I을 동시 또는 순차적으로 투여하는 방법. 바람직하게 화합물 I은 경구 투여된다.
다르게는, 1.9 내지 1.12에 있어서, 치료학적 유효량의 보조제를 동시 또는 순차적으로 투여하는 방법도 관련될 수 있다.
2.1 속이 빈 튜브로 국소 적용 또는 투여되기에 적절한 의료용 장치, 예로서, 카테터-기초 전달 장치 (예: 내재 션트, 누관 또는 카테터) 또는 속이 빈 튜브의 관내 또는 외부의 의료용 장치, 예로서 외피내 장착되는 임플란트 또는 집(sheath), 및 b) 각각 방출될 수 있도록 카테터-기초 전달 장치 또는 의료용 장치에 첨가된 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제(예: 상기 기술된 바와 같음)과 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 화합물 I을 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템
2.2 1.1 내지 1.12하에 언급된 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 장치.
3.1 임의로 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 화합물 I의 1.4, 1.6 또는 1.9하에 정의된 바와 같은 방법에서의 용도, 또는 1.4, 1.6 또는 1.9하에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
3.2 1.1 내지 1.12하에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 상기 정의된 장치의 제조에서 임의로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 보조 활성 약제와 함께 배합된 화합물 I의 용도.
3.3 그를 필요로로 하는 대상에서 내재 션트, 누관 또는 카테터를 정맥 또는 동맥에 삽입하거나 리페어링도 시키는 것과 관련하여 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 화합물 I을 주입하거나 혼입시켜(즉, 각각 방출될 수 있도록 의료용 장치에 첨가) 코티된 내재 션트, 누관 또는 카테터의 용도.
4 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화합물 I을 포함하는 1.4, 1.6 또는 1.9하에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
이러한 국소 전달 장치 또는 시스템을 관상 동맥, 경동맥 동맥, 신장 동맥, 말초 동맥, 대뇌 동맥 또는 어느 다른 동맥 또는 정맥 위치를 포함하는 혈관 위치에서 수행된 우회술 또는 이식술, 혈관재형성에 대한 보조제로서 사용하여 본 명세서에서 언급된 혈관 손상 예: 협착, 재협착, 또는 인-스텐트 재협착을 감소시키고, 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 예로서, Gore-Tex 이식을 사용하거나 사용하지 않는 동맥-정맥 투석 액세스 및 스텐틴을 사용하거나 사용하지 않거나 다른 심장 또는 이식술 또는 선천성 혈관 시술과 컨쥬게이트된 경우를 포함하여 연결성 협착 또는 증식을 감소시킬 수 있다. 바람직한 일례로, 본 발명은 각각 방출가능하게 카테터-기초 전달 장치 또는 의료용 장치에 첨가된, 치료학적 유효량의 mTOR 저해 성질을 갖는 라파마이신 유도체 또는 라파마이신, 림프구 제거 성질을 갖는 EDG-수용체 작용제, cox-2 저해제, 피메크로리무스, 사이토카인 저해제, 케모카인 저해제, 항증식제, 스타틴, 내강 내피의 내피 재성장을 증진시키는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 성장 인자 생산을 자극하는 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 소마토스타틴 유사체, 알토스테론 신테타제 저해제 또는 알토스테론 수용체 차단제 및 레닌-엔지오텐신계를 저해하는 화합물, 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 PDGF에 결합하거나 PDGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, EGF 수용체 티로신 키나제를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 EGF에 결합하거나 EGF 수용체의 발현을 감소시키는 화합물, VEGF 수용체 티로신 키나제 또는 VEGF 수용체를 저해하는 화합물 또는 항체, 또는 VEGF에 결합하는 화합물을 전달하는 소스를 추가로 포함하는 상기 기술된 바와 같은 약물 전달 시스템 또는 장치를 제공한다.
스텐팅후 재폐쇄는 스텐트 경계면내 재협착 환부 형성 및 국소 전달 장치 또는 시스템(예: 스텐트)의 인접 및 끝쪽 가장자리 모두에서의 구성 재형성에 기인한다. 화합물 I운 특히 국소 전달 장치 또는 시스템(예: 스텐트)의 인접 및 끝쪽 가장자리 모두에서의 구성 재형성을 감소시키기 때문에 유용하다. 현재 사용되고 있는 다수의 화합물(예: 시로리무스)은 그러한 구성 재형성(이러한 저해는 단지 신생혈관내막 환부 크기에 대하여만 현저하다). 따라서, 화합물 I은 현재 사용되는 화합물 이상의 예상밖의 잇점을 제공하고, 화합물 I을 주입시키거나 혼입시켜 코팅된 본 명세서에 기술된 바와 같은 국소 전달 장치 또는 시스템이 특히 유용하다.
화합물 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이하 "약물"로서 언급할 것이다. 상기 기술된 바와 같은 화합물 I과 컨쥬게이트되어 사용될 수 있는 다른 활성 성분은 총괄하여 "보조제"로서 언급한다. 약물(들)은 약물 또는 약물+보조제를 의미한다.
혈관 환부에 또는 그와 가까운 곳에 국소 투여하는 것이 바람직하다.
하기 경로중 하나 이상에 따라 투여될 수 있다: 카테터 또는 다른 정맥내 전달 시스템, 비강내, 기관지내, 복강내 또는 식도내. 속이 빈 튜브는 순환계 혈관, 예로서, 혈관(동맥 또는 정맥), 조직 관내강, 림프관 통로, 소화관, 예로서, 소화관(alimentary canal), 기도, 배설계 튜브, 생식계 튜브 및 관, 체강 등을 포함한다. 약물(들)을 국소 투여하거나 적용하므로써 다른 투여 경로를 통해 얻을 수 있는 것과는 달리 표적 조직에서 조직 수준에 도달하면서 상기 약물(들)을 집중적으로 전달받을 수 있다. 또한, 국소 투여하거나 적용하므로써 원(remote) 또는 전신 독성의 위험을 감소시킬 수 있다. 바람직하게 평활근 세포 증식 또는 이동은 국소 치료되거나 스텐트되는 부위에 인접하거나 멀리 떨어져서 본 발명에 따라 저해되거나 감소될 수 있다.
속이 빈 튜브로 약물(들)을 국소 전달하는 수단은 속이 빈 튜브로 내적으로 또는 외적으로 약물(들)을 물리적으로 전달하는 것일 수 있다. 국소 약물(들) 투여는 카테터 전달 시스템, 국소 주사 장치 또는 시스템 또는 내재 장치를 포함한다. 그러한 장치 또는 시스템은 제한하는 것은 아니지만, 내재 션트, 누관, 카테터, 스텐트, 내장강 슬리브, 스텐트-이식, 리포좀, 조절형 방출 매트릭스, 폴리머 내장강 포장(paving), 또는 다른 혈관내 장치, 색전 전달 입자, 친화력 기초 전달과 같은 세포 타게팅, 속이 빈 튜브 주위의 내부 패취, 속이 빈 튜브 주위의 외부 패위, 속이 빈 튜브 커프(cuff), 외부 포장, 외부 스텐트 슬리브 등을 포함한다(참조: Eccleston et al. (1995) Interventional Cardiology Monitor 1: 33-40-41 and Slepian, N. J. (1996) Intervente. Cardiol. 1: 103-116, or Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and Local drug delivery. Br Med Bull 2001,59 : 227-48(참조 문헌으로서 본 명세서에서 인용된다). 바람직하게 전달 장치 또는 시스템은 약물학적, 약동학적 및 기계적 요건을 충족시킨다. 바람직하게 안정화시키는데도 적절하다.
본 발명에 따른 스텐트는 자가-확장 스텐트, 또는 풍선을 팽창시켜 방사형으로 확장될 수 있거나, 확장 구성원(expansion member)에 의해 확장된 스텐트, 또는 열을 제공하여 스텐트가 그의 크기를 바꿀 수 있도록 하는 무선 주파수를 사용하여 확장되는 스텐트를 포함하는 스텐트일 수 있다.
내재 션트, 누관, 스텐트 또는 슬리브 또는 집(sheath)를 사용하여 약물(들)을 전달 또는 적용시킬 수 있다. 폴리머 또는 다른 생체적합성 물질, 예로서, 다공성 세라믹, 예를 들면, 나노다공성 세라믹으로 구성되거나 코팅된, 약물(들)이 주입되거나 혼입되어 있는 스텐트를 사용할 수 있다. 이러한 스텐트는 생물학적으로 분해가능하거나 금속 또는 합금, 예로서, Ni 및 Ti, 또는 영구 사용을 원하는 경우에는 또다른 안정적인 물질로 구성될 수 있다. 약물(들)은 또한 마이크로포어 또는 채널을 포함하도록 변형된 이식 몸체 또는 스텐트의 금속내로 포획될 수 있다. 또한 약물을 포함하는 상기 기술된 바와 같은 폴리머 또는 다른 생체적합성 물질로 구성된 외부 슬리브 또는 내강 및/또는 관내장 코팅은 국소 전달에 사용될 수 있다.
"생체적합성"은 예를 들면, 혈전형성 및/또는 염증을 포함하는 음성 조직 반응을 유발하지 않거나 최소로 일으키는 물질을 의미한다.
스텐트는 통상 관 또는 혈관의 내강 안쪽에 놓여진 관 구조로서 사용되어 폐쇄를 완화시킬 있다. 확장되지 않은 형태로 관내강에 삽입된 후 자동적으로(자가-확장 스텐트) 또는 동소의 2차 장치, 예를 들며, 협착된 혈관 또는 신체 통로내에서 팽창되는 카테터-탑재된 혈관성형술 풍선의 도움으로 확장되어 혈관의 벽 성분과 관련된 폐쇄를 파괴하고 관내강을 확장시킬 수 있다. 다르게는, 속이 빈 튜브로삽입시키기 위하여 저온에서는 용이하게 변형될 수 있는 스텐트를 사용할 수 있다: 환부에 배치된 후, 스텐트는 그의 원 형태를 취하고 속이 빈 튜브, 예를 들면, 식도 또는 기관지의 내벽에 움직이지 않게 하는 적당한 힘을 가한다. 예를 들면, 약물(들)은 여러 방법에 의해 생체적합성 물질을 사용하여 스텐트(또는 내재 션트, 누관 또는 카테터)로 혼입되거나 그에 첨가될 수 있고; 예를 들면, 폴리머 또는 폴리머 매트릭스내로 혼입되고 스텐트의 외부 표면상에서 분무될 수 있다.
약물(들) 및 폴리머 물질의 혼합물은 용매 또는 용매의 혼합물에서 제조할 수 있고, 딥-코팅(dip-coating), 브러쉬-코팅 및/또는 딥/스핀 코팅하여 스텐트의 표면에 적용시킬 수 있고, 여기서 용매(들)는 증발되므로써 포획된 약물(들)을 포함하는 필름만을 남겨둘 수 있다. 마이크로포어, 스트러트(strut) 또는 채널로부터 약물(들)이 전달되는 스텐트의 경우, 폴리머 용액이 추가로 외층으로서 사용되어 약물(들)의 방출을 조절할 수 있고; 다르게는, 약물은 마이크로포어, 스트러트 또는 채널에 포함될 수 있고, 보조베는 외층에 혼입되거나, 그 반대일 수 있다. 또한, 약물은 스텐트(또는 내재 션트, 누관 또는 카테터)의 내층에 보조제는 외층에 첨가될 수 있거나 그 반대일 수 있다. 약물(들)은 또한 공유 결합에 의해 예를 들면, 에스테르, 아미드 또는 무수화물에 의해 스텐트 (내재 션트, 누관 또는 카테터) 표면에 결합할 수 있고, 이는 화학적 유도화를 포함한다. 약물(들)은 또한 생체적합성 다공성 세라믹 코팅, 예로서 나노다공성 세라믹 코팅내로 혼입될 수 있다. 본 발명의 의료용 장치는 활성 성분의 방출과 함께 또는 순차적으로 보조 활성 약제가 방출될 수 있도록 형성된다.
폴리머 물질의 예는 친수성, 소수성 또는 생체적합성의 생물학적으로 분해가능한 물질, 예를 들면, 폴리카복실산; 셀룰로오스 폴리머; 전분; 콜라겐; 히알루론산; 젤라틴; 락톤-기초 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예: 폴리락티드; 폴리글리콜리드; 폴리락티드-글리콜리드; 폴리카프로락톤; 폴리카프로락톤-글리콜리드; 폴리 (하이드록시부티레이트); 폴리 (하이드록시발레이트); 폴리하이드록시 (부티레이트-코-발레이트); 폴리글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트; 폴리 (디악산); 폴리오르토에스테르; 폴리안하이드로라이드; 폴리아미노산; 폴리사카라이드; 폴리포스포에테르; 폴리포스포에스테르-우레탄; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리포스파젠; 폴리 (에테르-에스테르) 코폴리머, 예: PEO-PLLA, 피브린; 피브리노겐; 또는 그의 혼합물; 및 생체적합성의 생물학적으로 분해할 수 없는 물질, 예: 폴리우레탄; 폴리올레핀; 폴리에스테르; 폴리아미드; 폴리카프로막탐; 폴리이미드; 폴리비닐클로라이드; 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐 알코올 또는 비닐 알코올/올레핀 코폴리머, 예: 비닐 알코올/에틸렌 코폴리머; 폴리아크릴로니트릴; 올레핀과 비닐 모노머의 폴리스티렌 코폴리머, 예: 스티렌 아크릴로니트릴 코폴리머,에틸렌 메틸 메타크릴레이트 코폴리머; 폴리디메틸실록산; 폴리 (에틸렌-비닐아세테이트); 아크릴레이트 기초 폴리머 또는 폴리머, 예: 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리 (하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트); 폴리비닐 피롤리디논; 플루오르화된 폴리머 예로서, 폴리테트라플루오에틸렌; 셀룰로오스 에스테르 예: 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 니트레이트 또는 셀룰로오스 프로피오네이트; 또는 그의 환합물을 포함한다.
폴리머 매트릭스를 사용하는 경우, 2개의 층, 예로서, 약물(들), 예로서 에틸렌-코-비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트가 혼입되어 있는 기본 층, 및 약물(들)의 확산-조절 작용을 하고 약물(들)이 존재하지 않는 상층 코트, 예: 폴리부틸메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 또한,약물은 기본 층에 포함될 수 있고, 보조제는 외층에 포함될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 폴리머 매트릭스의 전체 두께는 약 1 내지 20μ 이상일 수 있다.
본 발명의 방법 또는 본 발명의 장치 또는 시스템에 따라 약물(들)은 수동적으로, 능동적으로 또는 활성화되면서, 예를 들면, 광활성화되면서 용출될 수 있다.
약물(들)은 상당 시간에 걸쳐, 예를 들면, 약 1개월 내지 1년여에 걸쳐 폴리머 물질 또는 스텐트, 내재 션트, 누관 또는 카테터로부터 용출되고 주변 조직으로 들어갈 수 있다. 본 발명에 따른 국소 전달은 저농도로 화합물을 순환시키면서 환부에는 고농도로 약물(들)을 제공한다. 국소 전달 투여에 사용된 약물(들)의 양은 사용하는 화합물, 치료하고자 하는 증상 및 원하는 효능에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 치료학적 유효량이 투여되며; 예를 들면, 약물 전달 장치 또는 시스템은 0.001 내지 800μg/일, 바람직하게 0.001 내지 200μg/일의 속도로 활성제 및/또는 보조 활성 약제를 방출하도록 형성된다. 치료학적 유효량은 세포 증식을 저해하여 질환 상채를 예방하고 치료하기에 충분한 양을 의미한다, 특히, 혈관재형성, 또는 항암 치료후 혈관상의 문제를 예방하거나 치료하기 위하여 전신 투여보다는 국소 전달이 화합물을 덜 필요로 할 수 있다.
본 발명은 약 0.1 mg 내지 2400 mg, 바람직하게 약 10 mg 내지 1000 mg, 가장t 바람직하게 약 10 mg 내지 600 mg의 투여량으로 N-{5-[4- (4-메틸- 피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 (화합물 I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에게 내재 션트, 누관 또는 카테터, 바람직하게 라지 보어 카테터를 삽입하거나 리페어링도 시키는 것과 관련하여 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키는, 실질적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물 I의 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 2400 mg, 바람직하게 약 10 mg 내지 1000 mg, 가장 바람직하게 약 10 mg 내지 600 mg이다. 본 발명에서 사용하기 위한 더욱 바람직한 화합물 I의 1일 투여량은 약 50 mg 내지 약 600 mg이다. 특히 본 발명에서 사용하기 위한 화합물 I의 바람직한 1일 투여량은 약 100 mg 내지 200 mg이다.
본 발명에서 사용하기 위한 주시되는 치료 기간은 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적으로 치료와 관련하여 약 85일이다. 본 발명에서 사용하기 위한 주시되는 치료 기간은 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적으로 치료와 관련하여 약 70일이다. 추가로 본 발명에서 사용하기 위한 주시되는 치료 기간은 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적으로 치료와 관련하여 약 50일이다. 본 발명에서 사용하기 위한 주시되는 바람직한 치료 기간은 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적으로 치료와 관련하여 약 28일이다. 추가로 본 발명에서 사용하기 위한 주시되는 치료 기간은 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적으로 치료와 관련하여 약 14일이다.
본 발명의 바람직한 사용 방법은 투석 환자에서 혈관 혈전증 및/또는 누관 장애 및/또는 션트 장애 및/또는 혈관 액세스 응고 및/또는 협착 및/또는 재협착 및/또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 내재 액세스응고 션트, 누관 또는 카테터를 탈응고(declot)시킬 필요를 방지하거나 감소시키거나, 실질적으로는 치료하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 사용 방법은 암 환자에서 혈관 혈전증 및/또는 누관 장애 및/또는 션트 장애 및/또는 혈관 액세스 응고 및/또는 협착 및/또는 재협착 및/또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 내재 액세스응고 션트, 누관 또는 카테터를 용해시킬 필요를 방지하거나 감소시키거나, 실질적으로는 치료하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 사용 방법은 총체적 비경구적 영양섭취(TPN) 환자에서 혈관 혈전증 및/또는 누관 장애 및/또는 션트 장애 및/또는 혈관 액세스 응고 및/또는 협착 및/또는 재협착 및/또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 내재 액세스응고 션트, 누관 또는 카테터를 용해시킬 필요를 방지하거나 감소시키거나, 실질적으로는 치료하는 방법이다.
본 발명의 바람직한 사용 방법은 손상에 대한 과속화 또는 지연된 혈관 반응에 쉽게 반응할 수 있는 증상을 앓는 환자, 예를 투석 환자에서 혈관 혈전증 및/또는 누관 장애 및/또는 션트 장애 및/또는 혈관 액세스 응고 및/또는 협착 및/또는 재협착 및/또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 내재 액세스응고 션트, 누관 또는 카테터를 용해시킬 필요를 방지하거나 감소시키거나,실질적으로는 치료하는 방법이다. 최종적으로 본 발명은 또한 그를 필요로 하는 포유동물에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 화합물 I에 의해 코팅된(즉, 의료용 장치에 방출가능하도록 첨가됨) 내재 션트, 누관 또는 카테터의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 혈관 액세스 장애의 방지 또는 감소"는 화합물 I로 치료받는 환자에서 혈관 혈전증 및/또는 누관 장애 및/또는 션트 장애 및/또는 혈관 액세스 응고 및/또는 협착 및/또는 재협착 및/또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련된 내재 액세스응고 션트, 누관 또는 카테터를 용해시킬 필요가 있는 것의 발병률은 관찰 기간동안 수집된 바, 치료받지 않은 환자와 비교하여 방지되었거나 감소되었다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련"은 화합물 I을 사용한 치료는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적인 치료, 예로서 투석 치료 후 즉시, 예를 들면 4 내지 8 시간내; 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적인 치료, 예로서 투석 치료 후 수일 내, 예를 들면 약 7일, 바람직하게 약 1 또는 2일; 또는 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링, 또는 실질적인 치료, 예로서 투석 치료 전 수일동안, 예를 들면 약 30일, 바람직하게 약 14일, 바람직하게 약 7 일전에 시작할 수 있다. 또한, 용어"내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련"내에는 단일 투여 또는 수회 투여는 예를 들면, 삽입, 리페어링 또는 치료하는 나 또는 그 아침에 건너뛸 수 있다는 투여 프로토콜이 포함된다는 것이 주시된다. 또한, 용어"내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 리페어링과 관련"내에는 1일 약물 치료 또는 수일의 약물 치료를 건너뛸 수 있다는 투여 프로토콜이 포함된다는 것이 주시된다.
용어 "치료" 및 그의 파생어는 예방학적 및 치료학적 요법을 언급한다.
시술 과정을 언급하기 위하여 사용되는 경우 용어 "치료"는 액세스 수술, 누관 또는 션트의 설치, 카테터 삽입, 실제 질환 치료, 예를 들면, 투석 치료, 및 액세스션트, 누관 또는 카테터의 용해로부터 선택되는 시술이다. 추가로, 액세스 삽입을 위한 치료는 액세스의 리페어링/교정을 포함한다. 예를 들면, 투석 액세스에서 장애를 갖고 있는 환자는 예를 들면, 혈관성형술에 의해 액세스를 리페어링할 것이다.
용어 "관찰 기간동안 수집"은 본 명세서에서 12개월 이상, 바람직하게 12개월간의 기간을 언급한다.
화합물 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 예상밖의 다중기능 활성, 및 예를 들묜, 내강의 협착, 평활근 세포 증식 및 이동, 세포외 매트릭스 축적, 내막 비대, 혈관신생내막 및 외피의 혈관신생, 백혈구 증대, 림프구 통생의 손상, 마크로파지 및 PTFE 이식 물질 안쪽의 마크로파지 세포의 활성화, 사이토카인 및 세포 성장 인자의 활성화, 정맥 신생혈관내막 증식증 (VNH), 혈전증, 협착 (예: 정맥 또는 동맥 접합에서), 혈액투석 카테터-관련 감염, 담즙 울혈, 염증, 및 궁극적으로는 담관가지 폐쇄, 혈관벽 비대, 비대 재형성과 같은 상이한 면의 혈관 액세스 장애에 대한 활성을 나타내기 때문에 혈관 액세스 장애를 방지하거나 제거할 수 있는 예상밖의 높은 효능을 나타낸다(Mann MJ. (Curr Cardiol Rep 2000 Jan; 2 (1) : 29-33)).
본 발명은 1일 투여량이 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게 약 10 mg 내지 600 mg, 가장 바람직하게 약 100 mg 내지 200 mg인 화합물 I 메실레이트를 투여하는 방법에 관한 것이다.
추가로 설명하지 않고 본 분야의 기술자는 상기 기술된 설명에 의해 본 발명을 최대 한도로 사용할 수 있다고 판단된다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며 단순히 설명하기 위한 것이다.
항증식 성질을 갖는 화합물, 예로서, 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포티론, 티로신 키나제 저해제, VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제, VEGF 수용체 저해제, VEGF에 결합하는 화합물, mTOR 저해제 예: 라파마이신 유도체, 예: 40-0- (2-하이드록시에틸)-라파마이신, 항염증성을 갖는 화합물, 예: 스테로이드, 사이클로옥시게나제 저해제와 컨쥬게이트되거나 결합된 화합물 I을 포함하는 것이 바람직한 배합물이며, 이는 당뇨 환자의 재협착 예방 또는 치료에 사용될 때 특히 이로운 효능을 갖는다.
약물(들)의 유용성은 동물 시험 및 임상적으로, 예를 들면 이하 기술하는 방법에 따라 입증될 수 있다.
실시예 1: Inhibition of late 신생혈관내막 환부 formation in the 28 day rat 경동맥 동맥 풍선 손상 model.
팽창된 경동맥을 갖는 래트 모델에서 2주째 다수의 화합물이 내막 환부 손상을 저해하는 것으로 나타난 반면, 단지 극소수만이 4주째 효능이 있는 것으로 입증되었다. 화학식 I의 화합물을 하기 래트 모델에서 시험하였다. 래트에 위약 또는 화학식 I의 화합물을 경구 투여하엿다. 수술 3일전 1일 투여를 시작하여 31일동안 계속하였다. Clowes 등에 의해 [Lab. Invest. 1983; 49; 208-215]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 래트의 경동맥 동맥을 팽창시켜 손상시켰다. 팽창시켜 손상시킨 후 28일째 희생시킨 후 경동맥 동맥을 제거하고 조직학 및 형태학적 평가를 실행하였다. 이 분석에서 화합물 I은 0.2 내지 3.5 mg 바람직하게 0.5 내지 2.0 mg/kg의 투여량으로 투여된 경우 팽창시켜 손상시킨 후 28일째 신생혈관내막 환부 형성을 현저하게 감소시켰다. 예를 들면 화합물 I을 0.5, 1.0, 및 2.0 mg/kg로 투여한 경우, 저해율은 3개 투여량 모두에서 유사하였다: 최저 투여량(0.5 mg/kg)에서의 저해율은 17%이고, 최고 투여량(2.0 mg/kg)에서의 저해율은 37%이었다. 화합물 I은 팽창 후(post-ballooning) 4주째 환부를 저해하는 유리한 효능을 갖는다.
실시예 2: 래빗 엉덩 스텐트 모델의 28 일에서 재협착의 억제(예: 인-스텐트 재협착).
뉴질랜드 화이트 래빗 엉덩 동맥에서 복합 혈관성형술 및 스텐딩 과정을 수행하였다. 동맥의 중간부분에서 3.0 x 9.0 mm 혈관성형술 풍선을 팽창시킨 다음 1 발룬 길이에 대해 카테터를 "풀-백(pull-back)"함으로써 엉덩 동맥 풍선 손상을수행하였다. 풍선 손상을 2 회 반복하고, 3.0 x 12 mm 스텐트를 기압에서 30 초동안 엉덩 동맥에 배치하였다. 그후, 풍선 손상 및 스텐트 배치를 반대쪽 엉덩 동맥상에 같은 방식으로 수행하였다. 스텐트후 배치 혈관조영상을 수행하였다. 모든 동물에게 항혈소판 요법으로서 매일 경구 아스피린 40 mg/일을 주고, 표준의 저-콜레스테롤 래빗 챠우를 먹인다. 스텐팅 28일째, 동물을 마취하여 안락사시키고, 동맥 나무를 100 mmHg에서 락테이트화된 링거액으로 수 분동안 관류시킨 다음, 100 mmHg에서 15분동안 10% 포르말린으로 관류시켰다.
말단 대동맥과 근위 넙다리동맥 사이의 혈관부를 절제하고 혈관 외막 주위의 조직을 세척하였다. 동맥의 스텐트 섹션을 플라스틱에 매입하고, 이들 섹션을 각 스텐트의 근위, 중간 및 말단 부분에서 취했다. 모든 섹션을 헤마톡실린-에오신 및 Movat 펜타크롬 염료로 착색시켰다. 컴퓨터화 플래니메트리(planimetry)를 수행하여 내부 탄력층(IEL), 외부 탄력층(EEL) 및 관내강의 면적을 측정하였다. 스텐트 스트럿(strut)들에서 및 이들 사이 모두에서 신생혈관내막 및 신생혈관내막의 두께를 측정하였다. 혈관 면적은 EEL내에서 면적으로 측정하였다. 데이터를 평균±SEM으로서 나타내었다. 하나의 동물당 발행된 평균으로서 동물마다 두개의 스텐트 동맥이 측정된다는 사실에 기인하여, 조직 데이터의 통계분석을 분산의 분석(ANOVA)을 사용하여 수행하였다. P<0.05가 통계학적 유의차로서 고려된다.
스텐팅 3일전부터 스텐팅 후 27일째까지 1일 1회 30 mg/kg으로 섭식을 통해 화합물 I을 경구 투여하엿다. 이 모델에서, 화합물 I을 통한 치료로 위약 치료와 비교화여 재협착 환부 형성 범위가 현저하게 감소하였다: 예를 들면, 화합물 I을통한 치료로 평균 신생혈관내막의 두께(감소율 29%; P < 0.0001), 신생혈관내막 면적 (감소율 17% P < . 04), 및 동맥 협착율(감소율 17% P < . 0002)가 현저시 감소하였다. 대조군과 비교하여 화합물 I을 통한 치료는 EEL의 면적은 변화시키지 못했고, 이는 이 치료는 협착 재형성 또는 동맥류형 동맥 확장과는 관련이 없다는 것을 암시한다. 28일째 위약-처리 동물에서 프로테오글리칸/콜라겐 매트릭스내 다량의 평활근 세포로 구성된 환부 및 외관상 전 내피와 함께 구성된 환부를 포함하는 광범위하게 신생혈관내막 형성되었다. 화합물 I로 처리된 동물로부터의 동맥 절편에서 내막은 잘 치유되었고, 이는 스텐트 스트러트상 및스트러트 사이 모두의 관내 표면을 전체적으로 덮고 있는 내피 및 평활근 세포로 구성된 밀집 신생혈관내막을 특징으로 한다.
화합물 I은 인-스텐트 신생혈관내막 성장 및 재형성 (예: 비대 재형성)을 억제하고, 섬유소 침전을 감소시키고, 래빗의 엉덩 동맥의 신생혈관내막 및 래빗의 내피 치유와 관련성을 갖고 있다. 따라서, 화합물 I은 스텐트 코팅-용리제 및/또는 이것 또는 다른 보조 활성 약제를 용출시키는 스텐티에 대한 경구 보조제로서 유용하다.
하기 실시예는 그를 제한하지 않고 본 발명의 예가 된다.
실시예 3: 메디칼 316LS 스테인리스 철로부터 스텐트를 제작하고, 이는 세로축을 따라 정열된 원통모양으로 방향성을 띤 일련의 환으로 구성되었다. 각 환은 3개의 연결바 및 6개의 확장 구성원으로 구성되어 있다. 스텐트를 먼저 전달 시스템에 탑재하였다. 활성제, 예를 들면, 화합물 I(0.50 mg/ml)을 임의로 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀(0.001 mg/ml)과 함께 반-결정질 에틸렌-비닐 알코올 코폴리머상에 기초한 폴리머 매트릭스에 혼입시켰다. 스텐트를 이 매트릭스로 코팅하였다.
실시예 4: 스텐트의 중량을 측정하고 코팅시키기 위하여 탑재하였다. 스텐트를 회전시키면서, 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물에 용해된 1 mg/ml 티로신 키나제 저해제, 폴리락티드 글리콜리드, 0.70 mg/ml의 화합물 I, 및 0.0015 mg/ml 용액을 그 위에 분무하였다. 코팅된 스텐트를 분무로부터 제거하고, 대기 건조시켰다. 마지막으로 중량을 측정한 후, 스텐트상의 코팅 양을 측정하였다.
실시예 5: 체온에서의 약제학적으로 허용가능한 폴리머의 화합물 I 안정성 및 폴리머 코팅으로부터의 화합물 I 방출
상기 기술된 바와 같은 코팅된 스텐트 2cm짜리 피스 4개를 pH 7.4의 인산 완충 용액(PBS) 100ml에 놓았다. 각 시리즈로부터 또다른 피스 4개를 100 mL의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/물 용액(40/60 v/v, MW of PEG=400)에 놓았다. 스텐트 피스를 진탕기에서 37℃하에 인큐베이션시켰다. 완충액 및 PEG 용액을 매일 교체하고 용액상에서 상이한 분석을 수행하여 방출된 화합물 I의 농도를 측정하였다. 그러한 분석을 통해 45분이상동안 코팅된 스텐트로부터의 안정적인 화합물 I의 방출을 나타낼 수 있다. 용어 "안정적인 화합물 I 방출"에 의해 약물 방출속도의 차의 10% 미만임을 의미하다. 본 분야의 기술자에 의해 사용되는 조절형 방출 기술을 통해 예상외로 화합물 I 방출 속도가 요구되는 바와 같이 용이하게 조절될 수 있다. 따라서, 코팅 혼합물중 적절한 양의 반응제를 선택하여 화합물 I 코팅된 스텐트의 생물학적 효능을 용이하게 조절할 수 있다. 사용하는 코팅 기술의 종류에 따라 수동적으로, 능동적으로, 또는 광 활성화에 의해 코팅으로부터 약물을 용출시킬 수 있다.
또한, 혈장내 화합물 I이 방출을 연구하였다. 코팅된 스텐트 1cm 짜리 피스를 1mL의 시트레이트된 동결된 형태이며 탈이온 증류수 1ml를 가하여 재구성된 인간 혈장(Helena Labs.로부터)에 놓았다. 스텐트 혈장 용액 세트 3개를 37℃에서 인큐베이션시키고, 혈장은 매일 교체하였다. 다른 연구에서는 인간 혈장중 화합물 I이 72시간동안 37℃에서 안정적이었다고 관찰되었다. PDGF-자극 수용체 티로신 키나제 분석을 각 샘플의 각 피스상에서 수행하여 화합물 I의 활성을 측정하였다. 시험관내 PDGF-자극 수용체 티로신 키나제 활성의 억제는 [E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52,5353-5358 (1992)]에 기술된 방법과 유사하게 BALB/c 3T3 세포의 PDGF 수용체 이뮤노컴플렉스상에서 측정하였다. 이 분석을 통해 45일후 스텐트로부터 방출된 화합물 I의 활성이 화합물 I의 표준 활성의 91%인 것으로 나타났다. 동일한 분석에서, 유리 화합물 I의 활성은 매일 현저히 감소하는 것으로 나타났다. 이 분석을 통해 폴리머 코팅내 화합물 I의 안정성은 예상밖으로 높다고 입증되었다.
실시예 6: 시너지 작용을 나타내는 배합물의 예
실시예 1의 것과 유사한 추가의 실험을 통해 화합물 I을 본 명세서에서 언급된 것과 같은 수개의 약제와 컨쥬게이트시켜 사용하였을 때 시너지 효과가 나타난다고 밝혀졌다. 단독 또는 배합된 약제의 IC50을 측정한 데이타 포인트를 CalcuSyn 프로그램(CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK)에 입력하였다. 이 프로그램은 비-배타적 배합 지수(non-exclusive combination index)(CI)를 산출하고, 이 값은 화합물 2개의 상호작용을 나타내며, 여기에서, CI: 1은 거의 첨가 효능을 나타내고; 0.85-0.9는 약간의 시너지 효과를 나타내고; 0.85이하의 값은 시너지 효과가 있음을 나타낸다.
STI571 및 탁솔R의 배합물에 대한 C.I.는 0.3±0.03이고 STI571 및 독소루빈의 배합물에 대한 C.I.는 0.4±0.04였다. 탁솔, 독소루빈, 빈블라스틴 및 상기 기술한 바와 같은 수개의 다른 화합물을 사용하여 약간의 시너지 효과 및 시너지 효과를 관찰할 수 있었다.
본 발명의 배합물에 사용되는 약제학적으로 활성인 성분중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 본 배합물이 특히 동맥경화증, 혈전증, 혈관 액세스 장애, 재협착 및/또는 염증 질환을 저지, 정지시키거나 역전시키는 것과 관련하여 치료학적으로 시너지 효과를 얻을 수 있고, 더욱 놀랄만한 이로운 효능, 예로서, 부작용은 더욱 작고, 삶의 질은 개선되고 사망율 및 발병율은 감소시킨다.
실시예 7: 환자의 정맥내로 내재 카테터를 삽입하는 것과 관련된 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키는 본 발명의 방법의 효능은 하기에서 입증되었다.
정맥내로 내재, 라지 보어 카테터를 삽입받은 차후의 투석 환자 150명을 연구하기 위하여 선별하였다. 이 환자들은 두개의 그룹으로 나누고 양 그룹의 성별, 삽입 후 환부의 증상 또는 혈관 증상 분포는 현저하게 상이하지는 않았다. 한 그룹에는 (환자 약 50명) 화합물 I을 매일 400mg씩 투여하고(이하 그룹 1로 언급함), 나머지 그룹(환자 약 100명)에는 화합물 I을 투여하지 않았다(이하 그룹 H로 언급함). 추가로, 환자들은 또한 칼슘 길항제, 니트레이트, 항-혈소판제, ACEi 안지오텐신 전환 효소 저해제, ARBs 안지오텐신 수용체 차단제, 또는 스타틴을 투여하였다. 카테터 삽입후 이들 약물을 3개월간 계속 투여하였다.
6개월간의 관찰을 통해 수집된 비교 임상 데이타를 통해 환자에서 카테터 삽입후 혈관 액세스 장애의 방지 또는 감소를 위한 3개월간의 화합물 I의 치료 효능이 입증되었다.
실시예 환자의 정맥내로 내재 카테터를 삽입하는 것과 관련된 혈관 액세스 장애를 방지하거나 감소시키는 본 발명의 방법의 효능은 Dr. Burnett S. Kelly and Col., (Kidney International Volume 62; Issue 6; Page 2272-December 2002)(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술된 방법에 의해 입증되었다.

Claims (21)

  1. N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 안정화가 필요한 대상의 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화, 당뇨 환자의 재협착의 예방 또는 치료, 또는 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트(shunt), 누관(fistula) 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스(access) 장애를 방지 또는 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
  2. 안정화가 필요한 대상의 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화, 당뇨 환자의 재협착의 예방 또는 치료, 또는 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스 장애를 방지 또는 감소시키기 위한 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태의 용도.
  3. 유효량의 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 포유동물에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스 장애 방지 또는 감소시키거나, 실질적으로는 치료하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트하여 사용하기 위한 용도, 방법 또는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 투석 환자에서 사용하기 위한 용도, 방법 또는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일아미노) 페닐]-벤즈아미드의 메탄설포네이트 염을 투여하는 용도, 방법 또는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3- (4-피리딘-3-일) 피리미딘-2-일아미노) 페닐]- 벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 10 mg 내지 1000 mg의 일일 용량으로 투여하는 용도, 방법 또는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 액세스 배치 약 7일전 시작하는 용도, 방법 또는 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 혈관 액세스 장애가 혈관 액세스 응고, 혈관 혈전증 또는 재협착증으로부터 선택되는 용도, 방법 또는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 혈관 액세스 장애가 용해(unclotting) 과정을 요하는 용도, 방법 또는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 제제를 경구 투여하는 용도, 방법 또는 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 대상은 투석 환자, 암 환자 또는 총체적 비경구적 영양섭취를 받은 환자로부터 선택되는 방법.
  13. i) 속이 빈 튜브로 국소 적용 또는 투여되기 위해 조절된 의료용 장치, 및 ii) 임의로 각각 방출될 수 있도록 약물 전달 장치 또는 시스템에 첨가된 mTOR 저해 성질을 갖는 라파마이신 유도체 또는 라파마이신, 림프구 제거 성질을 갖는 EDG-수용체 작용제, cox-2 저해제, 피메크로리무스, 사이토카인 저해제, 케모카인 저해제, 항증식제, 스타틴, 내강 내피의 내피 재성장을 증진시키는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 성장 인자 생산을 자극하는 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 소마토스타틴 유사체, 알토스테론 신테타제 저해제 또는 알토스테론수용체 차단제 및 레닌-엔지오텐신계를 저해하는 화합물로부터 선택되는 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 용량의 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템.
  14. i) 속이 빈 튜브로 국소 적용 또는 투여되기 위해 조절된 의료용 장치, 및 ii) 임의로 각각 방출될 수 있도록 약물 전달 장치 또는 시스템에 첨가된 칼시뉴린 저해제, 미코페놀산, 40-0-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 라파마이신 및 미도스타우린 또는 그의 염 또는 그의 프로드럭으로부터 선택되는 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 용량의 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 그를 필요로 하는 대상에서 속이 빈 튜브에서의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 세포 증식의 증가 또는 아폽토시스의 감소 또는 매트릭스 침착 증가를 예방하거나 치료하기 위한 약물 전달 장치 또는 시스템.
  16. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 그를 필요로 하는 환자에서 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화, 당뇨 환자의 재협착의 예방 또는 치료, 또는 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스 장애를 방지 또는 감소시키기 위한 약물 전달 장치 또는 시스템.
  17. 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크의 안정화, 당뇨 환자의 재협착의 예방 또는 치료, 또는 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스 장애를 방지 또는 감소시키기 위하여 사용하기 위한, i) 속이 빈 튜브로 국소 적용 또는 투여되기 위해 조절된 의료용 장치, 및 ii) 임의로 각각 방출될 수 있도록 카테터-기초 전달 장치 또는 시스템에 첨가된 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 용량의 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 포함하는 약물 전달 장치 또는 시스템.
  18. mTOR 저해 성질을 갖는 라파마이신 유도체 또는 라파마이신, 림프구 제거 성질을 갖는 EDG-수용체 작용제, cox-2 저해제, 피메크로리무스, 사이토카인 저해제, 케모카인 저해제, 항증식제, 스타틴, 내강 내피의 내피 재성장을 증진시키는 화합물, 단백질, 성장 인자 또는 성장 인자 생산을 자극하는 화합물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 소마토스타틴 유사체, 알토스테론 신테타제 저해제 또는 알토스테론 수용체 차단제 및 레닌-엔지오텐신계를 저해하는 화합물로부터 선택되는 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4- (3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 국소 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 속이 빈 튜브에서의 평활근 세포 증식 및 이동, 또는 세포 증식의 증가 또는 아폽토시스의 감소 또는 매트릭스 침착 증가를 예방하거나 치료하기 위한 방법.
  19. 약물 전달 장치 또는 시스템으로부터 임의로 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 안정화가 필요한 대상의 혈관에서의 상처 입기 쉬운 플라크를 안정화시키는 방법.
  20. 임의로 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 환자에게 투여하거나, 약물 전달 장치 또는 시스템으로부터 임의로 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 당뇨 환자의 재협착을 예방 또는 치료하는 방법.
  21. 약물 전달 장치 또는 시스템으로부터 임의로 치료학적 용량의 하나 이상의 보조 활성 약제와 컨쥬게이트된 치료학적 유효량의 N-{5-[4- (4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 결정 형태를 조절하여 전달하는 것을 포함하는, 그를 필요로하는 대상에서 내재 션트, 누관 또는 카테터의 삽입 또는 수리와 관련되는 혈관 액세스 장애를 방지 또는 감소, 실질적으로 치료하기 위한 방법.
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