JP2007509179A - 再狭窄の予防のためのガンマ−トコフェロールの治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[0002]本出願は、2003年10月21日に提出された仮特許出願第60/513,299号に対する優先権を主張し、その全内容を当明細書にてそれを参照として援用する。
[0003]適用なし。
(コンパクトディスクでの提出物の参照による援用)
[0004]適用なし。
1.発明の技術分野
[0005]本発明は、医学用デバイスの埋め込みと生体活性(bioactive)薬剤の送達とを結び合わせる装置および関連する製造法および使用である。より具体的には本発明は、埋め込み可能なステント装置および関連する使用法である。なおより具体的には、埋め込み可能なステントにガンマ−トコフェロール薬剤の送達を組み合わせて含む装置である。
[0006]埋め込み可能なステントは10年以上の間に顕著な発達を遂げ、特定の血管、そしてより具体的には冠動脈および末梢の動脈を含む、体の管腔を保持するためのメカニカルな枠組みの提供においての使用のため、多くの異なるデザインが研究され、市販にて入手できるようになった。ステントがその使用について開示されているその他の体の管腔は、肺静脈、胃腸管、胆管、卵管、および精管を含む。なおさらに、例えばシャントおよび経心筋的血行再建術のような、体内の人工的な交通または輸送を提供するための人為的な工夫で、体内に人工的な管腔が作成されており、ステントはさらにこれらの管腔での使用も意図して開示されてきた。
[0027]特に、例えば再疎通またはステントの埋め込みのインターベンションに伴う、傷害に応答しての血管およびその他の管腔の創傷の回復を促進させるような、そのような化合物の局所的送達に関する必要性は残されている。
[0029]したがって本発明の1つの側面は、管腔壁の傷害された領域の回復を促進するために、同領域にガンマ−トコフェロールまたはその類似体もしくは誘導体を送達する方法である。
[0032]本発明のもう1つの側面は、体の空間領域にステントを送達すること、そしてまたそのステント留置領域にガンマ−トコフェロールまたはその類似体もしくは誘導体を送達することを含む方法である。
[0037]本方式の1つの態様に従って、ステントは生体活性薬剤を含有する送達担体でコーティングまたは吸着されている。もう1つの態様に従って、ステントは生体活性薬剤を溶出するように適合している。
[0039]もう1つの方式において、生体活性薬剤は、例えばガンマ−トコフェロールに関するトコフェロールプラスミドを含む。
[0041]本発明のもう1つの側面は、埋め込み可能な管腔内ステントを、同ステントとカップルした(coupled to the stent、ステントと結合した)一定容量の生体活性ガンマ−トコフェロール薬剤と共に含む、埋め込み可能な管腔内ステント装置である。特に本側面において当該管腔内ステントは、管腔内ステントが患者の体内の管腔に沿って埋め込まれた時に、周辺組織内に一定容量のガンマ−トコフェロールを溶出するように適合している。
[0048]もう1つのそのようなさらなる方式に従って、生体活性薬剤はデルタ−トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を含む。
[0050]もう1つのそのようなさらなる方式に従って、生体活性薬剤はガンマ−トコトリエノール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を含む。
[0052]もう1つのそのような方式に従って、生体活性薬剤は2つの別個の薬剤の組み合わせを含み、ここでそれらの薬剤の一方はデス−メチルトコフェロール薬剤を包含し、そしてそれらの薬剤の他方はフィチルで置換されたクロマノール薬剤を包含する。
[0055]本方式のもう1つの態様において、多孔性金属担体マトリックスはスパッターした金属マトリックスを包含する。
[0057]もう1つの態様において、多孔性金属担体マトリックスは、無電解電気化学的沈着させた(electrolessly electrochemically deposited)マトリックスを包含する。
[0063]もう1つの方式に従って血管の創傷の回復は、ガンマ−トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体の治療用量を、管腔内壁の傷害に送達することにより、誘発または促進される。
[0065]もう1つの方式に従って生体活性なトコフェロール薬剤は、そのようなトコフェロール分子の産生をコードするウイルス性または非ウイルス性の遺伝子ベクターを包含する。
[0067]もう1つの方式に従って生体活性なトコフェロール薬剤は、トコフェロール薬剤を保持および放出するステントにより、管腔内壁の傷害部位に送達される。
[0069]本発明のもう1つの側面は、管腔内壁の傷害に応答しての再狭窄を低減するための方法であり、体内の他の場所より患者の体内の管腔壁に沿っての局所に、生体活性薬剤のより高い生体活性を、そしてステントの埋め込みに続発する当該局所での再狭窄を低減するための十分量を提供するという様式で、デス−メチルトコフェロール薬剤、フィチルで置換されたクロマノール薬剤、またはパーム油薬剤の少なくとも1つを包含する生体活性薬剤の治療用量を投与することと組み合わせて、当該局所に管腔内ステントを埋め込むことを含む。
[0075]もう1つの態様に従って、ガンマ−トコフェロールおよび再狭窄抑制薬剤の双方が埋め込まれたステントから溶出される。
[0083]本開示は、管腔壁の障害に関する強化された医学的治療を、そして特にステントの埋め込みまたはその他の再疎通手技に関連する再狭窄を低減するために提供する、本開示の多様な側面、方式、態様、バリエーション、および特色を提供することと認識されるものとする。特にガンマトコフェロールおよびその他の関連する化合物の、単独でまたは様々な組合せにおいての新規な使用を、様々な有益性および目的を達成するために多様な詳細にて、本明細書に提供する。
[0086]天然のトコフェロールは一般に、4つの相同体であるアルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタの混合物として存在し−“ミックストコフェロール”として典型的には言われるミックスした製品として入手可能で−これは“ビタミンE”としてしばしば言われる形でもある。しかし他の参考文献によれば、ガンマ−トコフェロールは多くの植物の種子および典型的な米国の食品において“ビタミンE”としてしばしば言われるものの主要な形であり、一方アルファ−トコフェロールは、組織およびサプリメントにおいて“ビタミンE”としてしばしば言われるもののより主たる形である。一般にガンマ−トコフェロールの形態は、相同体のアルファの形態に比して研究および科学の注目を集めてこなかった。しかし最新の試験は、ガンマ−トコフェロールがヒトの健康に重要であると思われ、アルファ−トコフェロールと区別される独特の特色を所有することを示している。ガンマ−トコフェロールは、アルファ−トコフェロールより脂肪親和性親電子分子をより有効に捕らえるようである。加えてガンマ−トコフェロールは十分に吸収され、一部のヒトの組織に有意な程度まで蓄積される;しかしガンマ−トコフェロールは大部分は2,7,8−トリメチル−2−(ベータ−カルボキシエチル)−6−ヒドロキシクロマン(ガンマ−CEHC)に代謝され、これは主に尿中に排泄される。ガンマ−CEHCは、アルファ−トコフェロールから誘導される対応する代謝物にはない、ある種の生理学的重要性が起因していたナトリウム尿排泄亢進活性を有する。ガンマ−トコフェロールおよびガンマ−CEHCの双方とも、シクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、したがって実質的な抗炎症特性を有し、および呈示するが、アルファ−トコフェロールにはない。いくつかのヒトおよび動物の試験は、ガンマ−トコフェロールの血漿濃度が心血管疾患および前立腺癌の発症と逆比例の関係にあることを示した。さらに高用量のアルファ−トコフェロールは、ガンマ−トコフェロールの血漿および組織のレベルを涸渇させるが、反対にガンマ−トコフェロールの補給は、ガンマおよびアルファの双方の形態を増加させることが示された。
[0088]
[00117]ガンマ−トコフェロールを、本発明の非常に有益な側面として本明細書に記載するが、ガンマ−トコフェロールの他の類似体または誘導体を、本発明の多様な側面の意図する範囲内で使用および意図してよい。例えばガンマ−トコフェロールについて知られているのと類似する生体活性を、そのような側面の意図する範囲から離れることなく特定の分子の修飾により達成してもよい。1点において、ガンマ−トコフェロールに伴う活性部位および分子の領域または形等を他の分子鎖に組み込み、本発明のさらなる側面を提供してもよい。前駆体、例えばプロドラッグも意図する。例えばガンマ−トコフェロールの生体活性代謝物としてのガンマ−CEHC(本分野においてLoma Linda Universityの仕事に因んで “LLU−アルファ”とも言う)のような代謝物もまた意図する。
[00121]トコトリエノールは皮膚内への浸透を含め、組織にすばやく浸透し、UVからの損傷と効率的に戦う。トコトリエノールの抗酸化活性はトコフェロールのそれより高いが、正常な生理学的状態のそれらの血中濃度はずっと低い。トコトリエノールは、一部にはそれらがLDLを酸化から保護するため、そして一部にはそれらがコレステロール合成の鍵となる酵素であるfHMG−CoA還元酵素の活性を低減するため、特に心血管疾患において有益な効果を有する。トコフェロール同様、トコトリエノールのデス−メチルの形態、そして特にガンマ−トコトリエノール(デルタ−トコトリエノールと併用して、または代わりにデルタ−トコトリエノールともするが)を、本明細書に記載したデバイス、装置および方法の中に組み込むことは、本発明のさらなる態様に従って特に有益である。そのような態様は単独でも、または他の活性な薬剤と組合せてもよい。
[00123]本明細書に記載した化合物のこれらの様々な群、およびさらにすぐ上に具体的に記載した、例としての具体的なタイプ(およびそれらの類似体または誘導体、そして前駆体であるプロドラッグまたは代謝物を非限定的に含む)を、本明細書のさらなる側面および態様として考える。これは特に、管腔壁の障害の治療における治療的使用を提供することに関する、そしてなおより具体的には薬剤の局所的送達を介しての、そしてなおより具体的には送達のためのステントからの溶出を介しての非常に有益な方式にて行うことを含む再狭窄を治療するための事例である。
Claims (44)
- 血管インターベンション術時に引き起こされる血管内壁の傷害の血管の創傷の回復を刺激または促進するための方法であって、トコフェロール薬剤を包含する生体活性薬剤の医薬的に受容可能な調製物を、血管内壁の傷害に送達することを包含する前記方法であって、
当該生体活性薬剤の送達はさらに以下:生体活性薬剤を血管内壁の傷害に局所的に送達すること、またはデス−メチルトコフェロール薬剤の治療用量を、血管内壁の傷害に送達すること、の少なくとも1つを包含し;そして
当該生体活性薬剤の局所的な送達は、血管の創傷の回復を実質的に刺激または促進するための十分量である、前記方法。 - 血管の創傷の回復が、トコフェロール薬剤を血管内壁の傷害部位に局所的に送達することにより誘発または促進される、請求項1に記載の方法。
- 血管の創傷の回復が、ガンマ−トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体の治療用量を血管内壁の傷害に送達することにより誘発または促進される、請求項2に記載の方法。
- トコフェロール薬剤が、トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体の産生をコードするDNAプラスミドを包含する、請求項1に記載の方法。
- 生物学的に活性なトコフェロール薬剤が、そのようなトコフェロール分子の産生をコードするウイルス性または非ウイルス性の遺伝子ベクターを包含する、請求項1に記載の方法。
- 生物学的に活性なトコフェロール薬剤がガンマ−トコフェロールを包含する、請求項1に記載の方法。
- 生物学的に活性なトコフェロール薬剤が、トコフェロール薬剤を保持および放出するステントにより血管内壁の傷害部位に送達される、請求項1に記載の方法。
- トコフェロール薬剤が、血管形成バルーンにより血管内の創傷部位に送達される、請求項1に記載の方法。
- 血管壁の創傷の回復を開始または促進するための装置であって、
血管インターベンションのデバイスの一部である送達担体中の生体活性薬剤を包含し、
当該生体活性薬剤は、デス−メチルトコフェロール薬剤およびフィチルで置換されたクロマノール薬剤のうちの少なくとも1つを包含する、前記装置。 - 血管インターベンションのデバイスが、生態活性薬剤を維持および溶出するように適合しているステントを包含する、請求項9に記載の組成物。
- ステントが生体活性薬剤を含有する送達担体でコーティングまたは吸着されている、請求項10に記載の組成物。
- ステントが生体活性薬剤を溶出するように適合している、請求項10に記載の組成物。
- 血管インターベンションのデバイスが血管形成バルーンを包含する、請求項9に記載の組成物。
- 生体活性薬剤がトコフェロールプラスミドを包含する、請求項9に記載の組成物。
- 生体活性薬剤がトコフェロール遺伝子ベクターを包含する、請求項9に記載の組成物。
- 管腔内壁の傷害に応答しての再狭窄を低減するための方法であって、
患者の体内の管腔壁に沿っての局所に管腔内ステントを埋め込むこと;および
体内の他の場所より当該局所に生体活性薬剤のより高い生体活性を、そしてステントの埋め込みに続発する当該局所での再狭窄を低減するための十分量を提供するという様式で、デス−メチルトコフェロール薬剤、フィチルで置換されたクロマノール薬剤、またはパーム油薬剤の少なくとも1つを包含する生体活性薬剤の治療用量を投与すること
を包含する前記方法。 - 管腔内壁の傷害に応答しての再狭窄を低減するための方法であって、
管腔内ステントを患者の体内の管腔壁に沿っての局所に埋め込むこと;および
体内の他の場所より当該局所にガンマ−トコフェロールのより高い生体活性を、そしてステントの埋め込みに続発する当該局所での再狭窄を低減するための十分量を提供するという様式で、一定用量のガンマ−トコフェロールを患者に投与すること
を包含する前記方法。 - さらに、ガンマ−トコフェロールの投与と組合せて、体内の他の場所より当該局所に再狭窄抑制薬剤のより高い生体活性を、そしてステントの埋め込みに続発する当該局所での再狭窄を阻害するための十分量を提供するという様式で、一定用量の再狭窄抑制薬剤を投与すること
を包含する、請求項17に記載の方法。 - 再狭窄抑制薬剤が、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ABT−578、パクリタキセル、デキサメタソン、17−ベータ−エストラジオール、ステロイド、デス−アスパラテートアンジオテンシン−I(DAA−1)、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)、アンジオテンシンII受容体遮断薬、タキキニン、シアロキニン、アポシニン、プレイオトロフィン、エキソケリン、鉄キレート剤、VEGF、ヘパリン、コウマジン、クロピドグレル、IIb/IIIa阻害薬、一酸化窒素、一酸化窒素ドナー、eNOS拮抗薬、一酸化窒素合成促進薬、スタチン、またはそれらの前駆体、類似体、もしくは誘導体、またはそれらを組み合わせたものまたは配合したものの少なくとも1つを包含する、請求項18に記載の方法。
- ガンマト−コフェロールおよび再狭窄抑制薬剤の一方が埋め込まれたステントから溶出され、そしてここでガンマ−トコフェロールおよび再狭窄抑制薬剤の他方が全身に送達される、請求項18に記載の方法。
- ガンマ−トコフェロールおよび再狭窄抑制薬剤の少なくとも一方が、当該局所に局所的に送達される、請求項18に記載の方法。
- ガンマ−トコフェロールおよび再狭窄抑制薬剤の双方が埋め込まれたステントから溶出される、請求項18に記載の方法。
- 埋め込み可能な管腔内ステント;
当該ステントとカップルした、ガンマトコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する一定容量の生体活性薬剤
を包含する、埋め込み可能な管腔内ステント装置であって、ここで当該管腔内ステントは、管腔内ステントが患者の体内の管腔に沿って埋め込まれた時に、周辺組織内に一定容量のガンマ−トコフェロールを溶出するように適合している、前記装置。 - ステント;
当該ステントとカップルした生体活性薬剤;
を包含する、薬剤溶出ステント装置であって、ここで当該ステントは、患者の体内の管腔に沿って埋め込まれた時に、周辺の管腔壁組織内に生体活性薬剤を溶出するように適合しており;当該生体活性薬剤は、デス−メチル−トコフェロール薬剤およびフィチルで置換されたクロマノール薬剤の少なくとも1つを包含する、前記装置。 - 送達装置;
デス−メチル−トコフェロール薬剤およびフィチルで置換されたクロマノール薬剤のうちの少なくとも1つを包含する生体活性薬剤の医薬的に受容可能な調製物
を包含する、管腔壁の治療装置であって、ここで当該送達装置は、患者の体内の管腔の管腔壁に沿っての局所に、生体活性薬剤の治療用量を送達するように適合している、前記装置。 - ステント;
当該ステントとカップルした生体活性薬剤;
を包含する、薬剤溶出ステント装置であって、ここで当該ステントは患者の体内の管腔に沿って埋め込まれた時に、周辺の管腔壁組織内に生体活性薬剤を溶出するように適合しており、当該生体活性薬剤は、パーム油、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体の医薬的に受容可能な調製剤を包含する、前記装置。 - 送達装置;
パーム油、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する生体活性薬剤の医薬的に受容可能な調製物;
を包含する、管腔壁の治療装置であって、ここで当該送達装置は、生体活性薬剤の治療用量を患者の体内の管腔の管腔壁に沿っての局所に送達するように適合している、前記装置。 - 生体活性薬剤がデス−メチルトコフェロール薬剤を包含する、請求項9,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤がガンマ−トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する、請求項9,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤がデルタ−トコフェロール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する、請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤がフィチルで置換されたクロマノール薬剤を包含する、請求項9,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤が、ガンマ−トコトリエノール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する、請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤がデルタ−トコトリエノール薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する、請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置。
- 生体活性薬剤が2つの別個の薬剤の組み合わせを包含し、ここでそれらの薬剤の一方がデス−メチルトコフェロール薬剤を包含し、そしてそれらの薬剤の他方がフィチルで置換されたクロマノール薬剤を包含する、請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置。
- 多孔性金属担体マトリックスをさらに包含する、請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置であって、
ここで当該生体活性薬剤は、原則として多孔性金属担体マトリックス中にあり、多孔性金属担体マトリックスと接触する組織内にそこから溶出するように適合している、前記装置。 - 多孔性金属担体マトリックスが焼結した金属マトリックスを包含する、請求項35に記載の装置。
- 多孔性金属担体マトリックスがスパッターした金属マトリックスを包含する、請求項35に記載の装置。
- 多孔性金属担体マトリックスが電気化学的沈着させたマトリックスを包含する、請求項35に記載の装置。
- 多孔性金属担体マトリックスが無電解電気化学的沈着させたマトリックスを包含する、請求項38に記載の装置。
- 生体活性薬剤が第1の生体活性薬剤を包含し、
当該装置が、第1の薬剤とは異なる第2の生体活性薬剤をさらに包含し、そして第1の生体活性薬剤と組み合わせて組織内に送達されるように適合している、
請求項9,23,24,25,26または27に記載の装置。 - 第2の生体活性薬剤が、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ABT−578、パクリタキセル、デキサメタソン、17−ベータ−エストラジオール、ステロイド、デス−アスパラテートアンジオテンシン−I(DAA−1)、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)、アンジオテンシンII受容体遮断薬、タキキニン、シアロキニン、アポシニン、プレイオトロフィン、エキソケリン、鉄キレート剤、VEGF、ヘパリン、コウマジン、クロピドグレル、IIb/IIIa阻害薬、一酸化窒素、一酸化窒素ドナー、eNOS拮抗薬、一酸化窒素合成促進薬、スタチン、またはそれらの前駆体、類似体、もしくは誘導体、またはそれらを組み合わせたものもしくは配合したものの少なくとも1つを包含する、請求項40に記載の装置。
- 生体活性薬剤がパーム油薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体を包含する、請求項9,23,24、または25に記載の装置。
- 生体活性薬剤がレッドパーム油薬剤、またはその前駆体、類似体、もしくは誘導体の医薬的に受容可能な調製剤を包含する、請求項9,23,24、25,26または27に記載の装置。
- デス−メチルトコフェロール薬剤、フィチルで置換されたクロマノール薬剤、またはパーム油薬剤の少なくとも1つを包含する生体活性薬剤を患者の管腔壁に局所的に送達することを包含する、患者を治療するための方法。
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