JP2005537822A - 有機化合物の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置のための、ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬送達システムに関する。本発明は、さらに、糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または血管アクセス機能不全の予防または軽減を必要としている患者における内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための、かかる医薬送達システムの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置のための、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（ＡＲＢ）もしくはレニンインヒビター（ＲＩ）、またはＡＲＢ、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥ−インヒビター）およびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬送達システムに関する。本発明は、さらに、糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または血管アクセス機能不全の予防もしくは軽減を必要としている患者における内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための、かかる医薬送達システムの使用に関する。

多くのヒトが、心臓、肝臓および腎臓のような主要な器官を循環する血管の進行性ブロックにより引き起こされる循環器系統の疾患を患っている。かかる人たちにおける血管の重度ブロックは、虚血性損傷、高血圧、卒中または心筋梗塞を誘発することが多い。冠状動脈または末梢血流を制限または閉塞するアテローム性動脈硬化病変は、冠動脈心疾患、卒中、動脈瘤および末梢性跛行（peripheral claudication）を含む虚血性疾患に関連した病的状態および死亡の主因である。病気の進行を止め、心筋または他の臓器が損なわれるさらに進行した病状を阻止するため、医療的血管再開通術、たとえば経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、ステント術、アテレクトミー、バイパス移植術または他のタイプの血管移植術が使用される。血管内腔への同様の増殖および血流の遮断は、バイパスグラフト内で、移植の吻合部位で、および透析アクセスを作成するために使用される血管において起こり、したがって、血管再開通術、たとえば血管形成術および／またはステント術は、また、これらの病的状態において使用される。

血管アクセスデバイスに伴う合併症は、多くの病的状態における発現の主因である。たとえば、血液透析患者における血管アクセス機能不全は、一般に静脈循環における流出路狭窄により誘発される。血管アクセス関連罹患率は、進行した腎臓病患者についての全入院の約２３パーセントを占め、そして上記患者についての入院費用全体の半分ほどにもなる。さらに、化学療法患者における血管アクセス機能不全は、一般的に静脈循環における流出路狭窄により誘発され、そして癌患者への薬剤投与の可能性を減少させる。流出路狭窄はインターベンションを必要とするほど重症であることが多い。

さらに、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）患者における血管アクセス機能不全は、一般的に静脈循環での流出路狭窄により誘発され、これらの患者についての医療可能性を低下させることになる。現時点まで、哺乳類、特にヒト患者における静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、たとえば大型内腔カテーテル（large bore catheter）の挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または軽減するための有効な薬剤は全く存在しなかった。慢性腎不全を有する患者の生存は、透析の最適な定常的実施（optimal regular performance）に依存する。もしこれが不可能である場合（たとえば血管アクセス機能不全または失敗の結果として）、急速な臨床症状の悪化につながり、状況が改善されなければ、これらの患者は死亡する。血液透析は、循環系へのアクセスを必要とする。血液透析血管アクセスの理想形態は、循環系への反復アクセスを可能にし、高い血流速度を提供し、そして合併症は最小限にとどめるべきである。現時点で、血管アクセスの３形態は、天然動静脈フィステル（ＡＶＦ）、合成グラフトおよび中央静脈カテーテルである。グラフトは、最も一般的にはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、またはゴアテックス（Gore-Tex））でできている。アクセスの各タイプは、それ自体の利点および不利点を有する。

血管アクセス機能不全は、血液透析集団における病的状態および入院加療の最も重要な誘因である。狭窄および後続の血栓を特徴とする静脈新生内膜過形成は、透析移植失敗をもたらす病理の圧倒的多数を占めている。

米国における慢性血液透析患者において行なわれた血管アクセス術の最も一般的な形態は、動静脈ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）移植であり、全血液透析アクセスの約７０％を占める。

動静脈血液透析グラフトの設置における静脈新生内膜過形成（ＶＮＨ）は、平滑筋細胞の増殖、多量の新生内膜および外膜微細血管および細胞外マトリックス成分により特徴づけられることを過去に示されている。しかしながら、ＶＮＨの病理の妥当な知識にもかかわらず、血液透析血管アクセス機能不全の予防または処置のいずれのための有効なインターベンションも未だ存在しない。これは特に不幸なことである。なぜなら、血液透析グラフトの設置におけるＶＮＨは、末梢バイパスグラフトに起こるより一般的な動脈新生内膜過形成と比較していっそうさらに活動的な病変に見えるからである。ＰＴＦＥ透析アクセスグラフトの５０％１年一次開通性を、大動脈腸骨動脈グラフトの８８％５年開通性および大腿膝窩動脈グラフトの７０〜８０％１年開通性と比較せよ。透析アクセスグラフトの設置における静脈狭窄は、また、動脈狭窄と比べて、血管形成に対して比較的低い応答を有する（血栓症ならば４０％の３ヶ月生存、および血栓症でなければ５０％の６ヶ月生存）。

問題の重要性および莫大な費用にもかかわらず、透析グラフトにおける静脈新生内膜過形成の予防または処置に有効な治療は現在のところ存在しない。

冠動脈バルーン血管形成術（coronary balloon angioplasty）は、冠動脈疾患患者の血管再開通術のためのより侵襲性の低い方法として１９７０年代後半に紹介された。これは、アテローム硬化性脈管障害を処置するための新規経皮デバイスの開発における急速な進歩をもたらした。しかしながら、血管形成術の適用拡張は、動脈が、創傷治癒に類似する収縮および増殖の両プロセスにより血管形成術に反応して、この処置の成功率を低減させていることを示している。このプロセスは再狭窄として知られている。再狭窄は、処置された部分の再狭小化として定義され、それは、動脈の隣接通常部分において、内腔の５０％に等しいか、または５０％を超える。試験した患者集団に依存して、再狭窄率は、バルーン拡張により処置された病変の３０％〜４４％の範囲である。

この問題は、再狭窄のリスクを最小化するインターベンション技術の探索を促す。徐々に、任意のインターベンション方法の成功がどの程度迅速にまたは高い信頼性で罹患した動脈を広げるかのみならず、どの程度再狭窄と呼ばれる反応を引き起こしやすいかによっても測定されなければならないことが明らかとなった。

さまざまな血管再開通術後の、たとえばアテローム硬化性冠動脈の再狭小化は、使用された手順ならびに動脈の部位に依存して、この処置を受けている患者の１０〜８０％に起こる。アテローム性動脈硬化症により遮断された動脈を拡張すること以外に、血管再開通術、とりわけステントを用いる血管再開通術は、また、血管壁の内皮細胞および平滑筋細胞に損傷を与え、かくして血栓性および炎症性応答が開始し、続いて増殖性応答が起こる。血小板由来増殖因子、内皮由来増殖因子、平滑筋由来増殖因子（たとえばＰＤＧＦ、組織因子、ＦＧＦ）のような細胞由来増殖因子、ならびに内皮細胞、湿潤マクロファージ、リンパ球または白血球から放出されるか、または平滑筋細胞自身から放出されるサイトカイン、ケモカインおよびリンフォカインは、平滑筋細胞における増殖および遊走応答、ならびに血管壁内部の炎症事象および新血管形成を引き起こす。血管平滑筋細胞の増殖／遊走は、通常、使用された血管再開通術に依存して、損傷後１または２日以内に始まり、数日、数週間または数ヶ月続く。

もとのアテローム性動脈硬化病変内の細胞ならびに損傷およびステントの部位に集積した炎症細胞、ならびに平滑筋細胞および中膜（media）内の細胞は、遊走し、増殖し、そして／またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走および細胞外マトリックス合成は、損傷を受けた内皮層が修復される（その時点で、増殖は脈管内膜内で遅くなる。）まで続く。この新たに形成された組織は、新生内膜、内膜肥厚または再狭窄性病変（restenotic lesion）と呼ばれ、そして通常、管内腔の狭小化をもたらす。さらなる内腔の狭小化は、構成的リモデリング（constructive remodeling）、たとえば血管リモデリング（これは、さらなる内腔サイズの減少をもたらす。）により起こり得る。

ステントと呼ばれるインターベンションデバイスの主要なカテゴリーは、バルーン血管形成術の再狭窄率を低くするために導入された。

臨床試験により、これらの血管内ステントでの再狭窄率の減少が示された。ステント術の目的は、放射状支持部を提供する足場作成プロセス（scaffolding process）により動脈内腔を維持することである。通常、ステンレス鋼または合成物質で製造されているステントを、自己拡張メカニズムにより、またはより普通には、バルーン拡張を用いて動脈内に置く。ステント術は、最大限の内腔をもたらし、そして最大限に動脈を拡張する。ステント術は、また、血管再開通術による病的解離（pathologic dissection）を有する脆弱な血管を支持する保護枠を提供する。

しかしながら、再狭窄は、経皮的冠動脈インターベンションの大きな問題のままであり、これにより、患者は反復的な手順および外科手術を受ける必要がある。再狭窄は、新生内膜、すなわちコラーゲンマトリックスにおける平滑筋様細胞の組成の形成の結果である。標準的血管形成術手順の一部としてのステントの植え込みは、経皮冠血管再開通術の直後の結果を改善するが、インステント再狭窄、ならびにステントの近位端および遠位端の狭窄、および外科的血管再生のための病変部位に接近できないことがステント使用の長期的成功を制限していることが証明された。インステント再狭窄病変の絶対数は、ステント術手順の数の増加とともに、ステント留置された責任病変の複雑さとともに、ならびにステント術を付す動脈のサイズが小さくなるとともに増加する。新生内膜増殖／生長は、原則として、ステント移植後６ヶ月以内にステント留置した領域またはステント留置した領域の近位もしくは遠位に起こる。新生内膜は、過去に広げられた内腔を狭小化するプロテオグリカンマトリックス内の平滑筋細胞の蓄積である。

いくつかの薬剤で再狭窄を経口的に処置しようという試みがなされてきたが、これらの試みは、冠動脈インターベンション後の再狭窄を阻害することに失敗してきた。この状況に対処するための別のアプローチは、局所的血管内照射（近接照射療法または放射性ステント）を使用することであるが、臨床試験の結果は、放射性ステントの端が再狭窄および／または構成的リモデリングにより妨害され、その結果、「キャンディーラッパー（candy wrapper）」と呼ばれる効果となる。

ステントデバイスの領域における開発の最近の成功は、抗増殖性および／または抗炎症性活性を有する薬理学的薬剤を放出または溶出するステントの使用である。

したがって、たとえば外科的損傷、たとえば血管再開通術−誘導性損傷、たとえば器官移植の心臓または他の部位のための吻合部、たとえば透析アクセスグラフト、またはたとえば透析アクセスを作成するために用いた吻合を含むステント術による損傷、たとえば血管損傷後に起こる内膜肥厚または再狭窄を予防および処置するための、処置および薬物送達システム（とりわけ、カテーテルベースのデバイス（たとえばステント、内在型シャント、フィステルもしくはカテーテル）または管腔内医療デバイスからの制御された送達）の使用に有効なさらなるアプローチが必要である。

局所的処置用被覆ステントのために使用され得る適当な医薬は、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（ＡＲＢ）であり、そしてそれぞれの場合において遊離の形態または医薬上許容される塩の形態のレニンインヒビター（ＲＩ）は、病変部位に局所的に適用される場合に、有利な効果を有する。ＡＲＢおよびＲＩは、カテーテルベースのデバイスまたは管腔内医療デバイスからの送達、とりわけ制御された送達に、驚くべきほど有利に適用される。これらの医薬および組合せは、特に、体温にておよびヒト血漿中にて、任意の医薬上許容されるポリマー中で安定であり、このことは、被覆ステント、内在型シャント、フィステルもしくはカテーテル内での予期せぬ長期の貯蔵を可能にする。それらは特に有利に適用される。なぜなら、それらはポリマーにより医療デバイスに容易に固定され、そしてそれらがコーティングから体組織へと放出される速度は容易に制御され得るからである。

さらに、本明細書に記載した被覆ステント、内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルは、薬物の長期の送達を可能にする。液体製剤と同一の生物学的効果を得るために、当該被覆ステント、内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの生物学的効果を制御することは特に価値が高い。

ステントの被覆物質としてＡＲＢおよびＲＩを用いることの利点は、対応する医薬が正確な部位におよび血管損傷の時点で血管に適用されることである。この種の局所医薬投与は、全身的毒性のリスク無しに医薬のより高い組織濃度を達成するために使用され得る。

アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（ＡＲＢ）のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、本質的に非ペプチド性のものが好適である。たとえば、バルサルタン（ＥＰ ４４３９８３参照）、ロサルタン（ＥＰ ２５３３１０参照）、カンデサルタン（４５９１３６参照）、エプロサルタン（ＥＰ ４０３１５９参照）、イルベサルタン（ＥＰ ４５４５１１参照）、オルメサルタン（ＥＰ ５０３７８５参照）、タソサルタン（ＥＰ ５３９０８６参照）、テルミサルタン（ＥＰ ５２２３１４参照）、以下の式

で示される記号Ｅ−１４７７を有する化合物、以下の式

で示される記号ＳＣ−５２４５８を有する化合物、および以下の式

で示される記号ＺＤ−８７３１を有する化合物からなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるそれらの塩が挙げられる。

好適なＡＲＢは、市販されている剤であり、バルサルタンまたは医薬上許容されるその塩が最も好ましい。

いわゆるＡＣＥインヒビター（また、アンギオテンシン変換酵素インヒビターとも呼ばれる）でのアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の阻害は、血圧の調節に関して成功した変形体であり、したがってまた、鬱血性心不全の処置のための治療方法を利用可能にする。

ＡＣＥインヒビターのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでなる。たとえば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を挙げることができる。

好適なＡＣＥインヒビターは市販されている剤であり、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリルもしくはラミプリル、またはそれぞれの場合において、互いに独立して医薬上許容されるその塩が最も好適である。

レニンインヒビターは、天然酵素レニンの作用を阻害する。後者は、腎臓から血液に入り、ここで、レニンはアンギオテンシノーゲンの開裂に作用し、デカペプチド アンギオテンシンＩが放出され、次いでこれが肺、腎臓および他の器官において開裂し、オクタペプチド アンギオテンシンＩＩを形成する。当該オクタペプチドは、動脈の収縮により直接的に、および副腎からナトリウムイオン保持性ホルモン アルドステロンを放出すること（これは、細胞外液量の増加を伴う。）により間接的に、血圧を上昇させる。この増加は、アンギオテンシンＩＩの作用に起因すると考えられる。レニンの酵素活性のインヒビターは、アンギオテンシンＩの形成の減少をもたらす。その結果、より少量のアンギオテンシンＩＩが産生される。かかる活性ペプチドホルモンの濃度の減少は、たとえばレニンインヒビターの抗高血圧作用の直接的原因である。したがって、レニンインヒビターまたはその塩は、たとえば抗高血圧剤として、または鬱血性心不全を処置するために、使用され得る。

レニンインヒビターのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。たとえば、ジテキレン（ditekiren）（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ^＊,２Ｒ^＊,４Ｒ^＊（１Ｒ^＊,２Ｒ^＊）］］−１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）；テルラキレン（terlakiren）（化学名：［Ｒ−（Ｒ^＊,Ｓ^＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）；ザンキレン（zankiren）（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ^＊［Ｒ^＊（Ｒ^＊）］,２Ｓ^＊,３Ｒ^＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−アルファ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−チアゾールアミド）、とりわけその塩酸塩；それぞれ式

で示されるＲＯ ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８からなる群から選択される化合物が挙げられる。

ＥＰ ６７８５０３ Ａにおいて具体的に開示された２（Ｓ）,４（Ｓ）,５（Ｓ）,７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２,７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミド（一般名：アリスキレン（aliskiren））として化学的に定義される式

で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、とりわけそのヘミフマル酸塩がとりわけ好適である。

本発明にしたがって、ＡＲＢもしくはＲＩは、単独の成分として、または互いに連係的に適用され得る。

好適なＡＲＢはバルサルタンであり、好適なＲＩはアリスキレンである。好適な実施態様において、これらは互いに連係的である。

本発明は、局所的処置のための薬物溶出ステント、たとえば溶出するか、もしくは被覆物質で被覆されているか、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物の混合物、もしくはそれぞれの場合において、互いに独立して、医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる物質を含浸させたステントに関する。

本発明は、好ましくは、ＲＩもしくは医薬上許容されるその塩を含んでなる薬物溶出もしくは薬物放出ステント、薬物送達ビヒクル、または薬物送達デバイスもしくはシステムに関する。

好適なＡＲＢはバルサルタンであり、好適なＲＩはアリスキレンであり、好適なＡＣＥＩはベナゼプリルである。好適な実施態様において、これらは互いに連係的である。

本発明は、好ましくは、バルサルタン、ベナゼプリル、アリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる薬物溶出または薬物放出ステント、薬物送達ビヒクル、または薬物送達デバイスもしくはシステムに関する。

好適な組合せ剤には、バルサルタンとアリスキレン、またはバルサルタンとベナゼプリル、またはアリスキレンとベナゼプリル、またはバルサルタンとベナゼプリルとアリスキレン、またはそれぞれの場合において、互いに独立して、医薬上許容されるそれらの塩が含まれる。

最も好適な組合せ剤には、アリスキレンとベナゼプリルが含まれる。

好ましくは、組合せ剤は、３０〜７０％のアリスキレン、３０〜７０％のバルサルタンまたは３０〜７０％のベナゼプリルを含有する。

好適な３種組合せ剤は、２０〜４０％のアリスキレン、２０〜４０％のベナゼプリル、および２０〜４０％のバルサルタンを含有する。

本発明にしたがって使用される適当なステントは、商品として入手可能なもの、とりわけ保健当局、たとえば米国の食品医薬品局（Food and Drug Administration）により承認された医薬である。対応するステントには、バルーン拡張および自己拡張原理を用いるもの、とりわけ管状、環状、複合的デザイン、コイル状またはメッシュ状デザインを有し得るものが含まれる。同様に生体分解性および生体適合性ステントが好適である。適当なステント物質には、たとえば被覆されていてもよい表面を有する金属、合金またはポリマーが含まれる。「生体適合性」は、たとえば血栓形成および／または炎症を含む陰性の組織反応を引き起こさないか、またはかかる反応が最小である物質を意味する。

本発明にしたがう対応する被覆システムは、局所的医薬送達のためのビヒクルとしての使用に適しているべきである。予測可能および制御可能な濃度の放出を可能にする適当な送達ビヒクルが使用されるべきである。本発明にしたがう送達ビヒクルは、当業者により定義される時間内に制御された放出を保証しなければならず、そして滅菌に適していなければならない。

医薬送達ビヒクルは、ポリビニルピロリドン／セルロースエステル、ポリビニルピロリドン／ポリウレタン、ポリメチリデンマロエート、ポリアクチド／グリコロイドコポリマー、ポリエチレングリコール コポリマー、ポリエチレンビニルアルコール、およびポリジメチルシロキサン（シリコンゴム）からなる群から選択される医薬上許容されるポリマーを含む。

ポリマー性物質の例としては、生体適合性分解性物質、たとえばラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、たとえばポリラクチド；ポリラクチド−グリコライド；ポリカプロラクトン−グリコライド；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマー、たとえばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、またはこれらの混合物；および生体適合性非分解性物質、たとえばポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、たとえばポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、たとえばポリテトラフルオロエチレン；セルロースエステルが挙げられる。

ポリマー性マトリックスが使用される場合、それは２層、たとえば薬剤（複数も可）が組み込まれる基底層、たとえばエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、および保護膜（top coat）、たとえばポリブチルメタクリレート（これは、薬剤（複数も可）を含まず、そして薬剤（複数も可）の拡散制御として機能する。）を含み得る。あるいは、薬物は基底層に含まれ、そして補助剤が外層に組み込まれ得るか、またはその逆もあり得る。ポリマー性マトリックスの合計の厚さは、約１〜５００μ、好ましくは１〜２０μまたはそれ以上であり得る。本発明にしたがって使用される医薬の量は、ステントあたり約１μｇ〜約５００μｇ、好ましくは１０μｇ〜約２００μｇである。あるいは、ステントの表面に、１平方センチメートルあたり約１μｇ〜約２５０μｇ、好ましくは約１０μｇ〜１５０μｇの本発明にしたがって使用される化合物を負荷する。

医薬上許容されるポリマーは、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩの治療特性を改変せず、有害な影響を与えない。逆に、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩは、特に、体温にておよびヒト血漿中にて、任意の医薬上許容されるポリマー中で安定であり、このことは、被覆ステント内での予期せぬ長期の貯蔵を可能にする。

ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩは特に有利に適用される。なぜなら、それらはポリマーにより医療デバイスに容易に固定され、そしてそれらがコーティングから体組織へと放出される速度は容易に制御され得るからである。さらに、ＡＲＢおよびＲＩで被覆されたステントは、薬物の長期の送達を可能にする。液体製剤と同一の生物学的効果を得るために、ＡＲＢおよびＲＩで被覆されたステントの生物学的効果を制御することは特に価値が高い。

本発明は、増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置のための医薬含有送達システムに関する。

また、医薬の持続的送達またはデバイスの被覆表面でのもしくは表面付近での十分な医薬活性を可能にする医薬含有医療デバイスを提供することも本発明の目的である。

本明細書に記載したすべての好適物は、ステントまたは医療デバイス、たとえば内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルに適用される。

また、安定化された複合医薬コーティングを有する医療デバイス、または医薬溶出の他の方法およびかかるデバイスの製造方法を提供することも本発明の目的である。

さらに、体組織への薬剤の持続的（timed）または長時間適用を可能にする薬剤放出ステントまたは医療デバイスを提供することは本発明の目的である。薬剤の持続的送達または長時間送達を可能にする薬剤放出医療デバイスの製造方法を提供することは、本発明のさらなる目的である。かくして、埋め込み型医療デバイスの表面、とりわけ熱感受性生体分子含有複合薬剤コーティングの生体安定性（biostability）、摩耗抵抗性、潤滑性および生物活性（bio-activity）を促進する改善された生体適合性複合薬剤コーティングの要求が存在する。特に、抗血栓性および／または抗再狭窄および／または抗炎症特性を有する改善された、費用効率の高い複合薬剤コーティングおよびデバイス、ならびにこれらを提供するさらに効率的な方法に対する要求が存在する。本発明は、これらおよび他の要求を満たすことを対象とする。

（ａ）中空管における局所適用または投与に適合化した医療デバイス、たとえばカテーテルベースの送達デバイスもしくは管腔内（intraluminal）医療デバイス、および（ｂ）ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なようにカテーテルベースのデバイスまたは医療デバイスに付加されている。）を含んでなる医薬送達デバイスまたはシステム。

かかる局所送達デバイスまたはシステムは、冠状動脈、頸動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈または他の任意の動脈または静脈の部位を含む任意の血管の部位において行われる血管再開通術、バイパスまたはグラフト移植手順に付随するような狭窄または再狭窄を減少させるため、ポリテトラフルオロエチレングラフトを有するかまたは有さない、そしてステント留置を有するかまたは有さない、あるいは他の任意の心臓または移植手順、または先天的な血管合併症と連係して、動脈−静脈透析アクセスの場合を含む吻合狭窄を減少させるために使用され得る。

局所投与は、好ましくは血管の病変部位またはその付近に行われる。
局所投与または適用は、遠位または全身性毒性のリスクを低減化し得る。好ましくは、平滑筋細胞増殖または遊走は、局所的に処置されたまたはステント留置された領域に対する直近位または遠位にて、本発明にしたがって阻害または低減化される。

投与は、下記の経路：カテーテルまたは他の血管内送達システム、経鼻内、気管支内、経腹膜内または食道を介する１種またはそれ以上の経路によるものであり得る。中空管としては、循環系の管、たとえば血管（動脈または静脈）、組織内腔（tissue lumen）、リンパ管経路、消化器官（alimentary canal）を含む消化管（digestive tract）、呼吸管、排泄系管、生殖系管および管路、体腔管（body cavity tubes）などが挙げられる。薬剤（複数も可）の局所投与または適用により、当該薬剤（複数も可）の集中送達が得られ、このことは、そうでなければ他の投与経路を介して入手できない標的組織における組織レベルを達成する。

中空管への薬剤（複数も可）の局所送達手段は、中空管への外部的または内部的な薬剤（複数も可）の物理的送達によるものであり得る。局所薬剤（複数も可）送達としては、カテーテル送達システム、局所注入デバイスもしくはシステムまたは内在型デバイスが挙げられる。上記デバイスまたはシステムには、ステント、被覆ステント、管腔内スリーブ、ステント−グラフト、リポソーム、放出制御マトリックス、ポリマー管腔内ペービング、または他の血管内デバイス、塞栓送達粒子（embolic delivery particle）、細胞ターゲッティング、たとえばアフィニティーに基づく送達、中空管周囲内部パッチ、中空管周囲外部パッチ、中空管カフ、外部ペービング、外部ステントスリーブなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。Eccleston et al. (1995) Interventional Cardiology Monitor 1: 33-40-41, およびSlepian, N.J. (1996) Intervent. Cardiol.1: 103-116、またはRegar E, Sianos G, Serruys PW, ステント開発および局所薬剤送達（Stent development and local drug delivery）、Br Med Bull 2001, 59: 227-48参照。これらの開示を、出典明示により本明細書の一部とする。

薬剤（複数も可）の送達または適用は、ステントまたはスリーブまたはシース（sheath）を用いて行われ得る。ポリマーまたは他の生体適合性物質、たとえば多孔質セラミック、たとえばナノ多孔質セラミックでできているかまたはそれによりコーティングされており、それに薬剤（複数も可）が含浸または組み込まれている管腔内ステントが使用され得る。かかるステントは、生体分解性であり得るか、または金属もしくは合金、たとえばＮｉおよびＴｉ、または永続的使用が意図されている場合は別の安定した物質で製造され得る。薬剤（複数も可）は、また、微小孔または導管を含むように修飾されたステントまたはグラフトの金属中へ包括され得る。また、ポリマーまたは他の生体適合性物質、たとえば上で開示したものでできた管腔および／または管腔コーティングまたは外部スリーブもまた、局所送達に使用され得る。

ポリマー性物質の例としては、親水性、疎水性または生体適合性、生物分解性物質、たとえばポリカルボン酸；セルロースポリマー；澱粉；コラーゲン；ヒアルロン酸；ゼラチン；ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、たとえばポリラクチド；ポリグリコライド；ポリラクチド−グリコライド；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン−グリコライド；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリヒドロキシ（ブチレート−コ−バレレート）；ポリグリコライド−コ−トリメチレンカーボネート；ポリ（ジアキサノン）；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスホエーテル；ポリホスホエーテル−ウレタン；ポリシアノアクリレート；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマー、たとえばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、フィブリン；フィブリノーゲン；またはこれらの混合物；および生体適合性非分解性物質、たとえばポリウレタン；ポリオレフィン；ポリエステル；ポリアミド；ポリカプロラクタム；ポリイミド；ポリビニルクロリド；ポリビニルメチルエーテル；ポリビニルアルコールまたはビニルアルコール／オレフィンコポリマー、たとえばビニルアルコール／エチレンコポリマー；ポリアクリロニトリル；オレフィンとビニルモノマーのポリスチレンコポリマー、たとえばスチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー；ポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、たとえばポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、たとえばポリテトラフルオロエチレン；セルロースエステル、たとえば酢酸セルロース、硝酸セルロースまたはプロピオン酸セルロース；またはこれらの混合物が挙げられる。

ステントは、閉塞を軽減するために管腔内側に留置される管状構造として常用され得る。それらを、非拡張形態で管腔中へ挿入し得、次いで、血管壁成分に随伴する閉塞を破砕または破壊するため、そして管腔を拡大させるために、自律的に（自己拡張型ステント）またはインシツで第二デバイス、たとえば狭窄した管もしくは体内通路内で膨張するカテーテルに取付けた血管形成用バルーンの助けにより、拡張し得る。

たとえば、薬剤（複数も可）は、数多くの方法により、そして任意の生体適合性物質を用いて、ステント中へ組み込まれるかまたは付加され得る；それは、たとえばポリマーまたはポリマーマトリックス中へ組み込まれ、そしてステントの外部表面に噴霧され得る。薬剤（複数も可）およびポリマー性物質の混合物は、溶媒または溶媒混合物中で調製され、同じくディップ−コーティング、ブラシコーティングおよび／またはディップ／スピンコーティングによりステントの表面に適用され、溶媒（複数も可）を蒸発させることにより、薬剤（複数も可）が包括されたフィルムが残され得る。薬剤（複数も可）が微小孔、ストラットまたは導管から送達されるステントの場合、ポリマーの溶液をさらに外層として適用することにより、薬剤（複数も可）放出を制御し得る；別法として、薬剤を、微小孔、ストラットまたは導管に含ませ、そして補助剤を外層に組み込ませるか、またはその逆もあり得る。また、薬剤をステントの内層に付加し、そして補助剤を外層に付加するか、またはその逆もあり得る。薬剤（複数も可）を、また、共有結合、たとえばエステル、アミドまたは無水物により、ステント表面に結合させ、化学的に誘導体化してもよい。薬剤（複数も可）は、また、生体適合性多孔質セラミックコーティング、たとえばナノ多孔質セラミックコーティング中に組み込まれ得る。

本発明の方法にしたがって、または本発明のデバイスもしくはシステムにおいては、薬剤（複数も可）は、受動的、能動的または活性化、たとえば光活性化のもとで溶離し得る。

薬剤（複数も可）は、ポリマー性物質またはステントから時間経過とともに溶離し、たとえば約１ヶ月〜１年までで周囲組織に侵入する。本発明による局所送達は、循環している化合物を低濃度にしたまま、疾患部位での薬剤（複数も可）を高濃度にすることができる。局所送達適用に使用される薬剤（複数も可）の量は、使用される化合物、処置される状態および所望の効果に依存して変動する。本発明の目的の場合、治療有効量が投与される。「治療有効量」とは、細胞増殖を阻害することにより、病的状態の予防および処置を行うのに十分な量をいうものとする。具体的には、たとえば血管再開通術後の、血管の問題の予防または処置、または抗癌治療の場合、局所送達は、全身投与より少ない化合物ですむ。

ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩの少なくとも２つの化合物の組合せは、とりわけ糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄の処置または予防において使用される場合、特に有利な効果を有する。たとえば、ＡＲＢとＡＣＥＩまたはＲＩ；ＡＣＥＩとＲＩ；あるいはＡＲＢ、ＡＣＥＩとＲＩが組み合わせられ得る。

さらなる実施態様において、本発明は
− 局所投与のための、動脈もしくは静脈のような中空管におけるマクロファージ、リンパ球および／もしくは好中球集積および／もしくは平滑筋細胞増殖および遊走、または予防もしくは処置を必要としている哺乳類における細胞増殖の増加もしくはアポトーシスの減少もしくはマトリックス沈積の増加を予防または処置する方法であって、ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。

− 血管壁の内膜肥厚の処置方法であって、任意のカテーテルベースのデバイスまたは管腔内医療デバイスからの、ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量の制御送達を含んでなる方法。好ましくは、当該投与または送達は、カテーテル送達システム、局所注入デバイス、内在型デバイス、ステント、被覆ステント、スリーブ、ステント−グラフト、ポリマー性腔内ペービングまたは放出制御マトリックスを用いて行われる。

− 動脈もしくは静脈のような中空管におけるマクロファージ、リンパ球および／もしくは好中球集積および／もしくは平滑筋細胞増殖および遊走、または予防もしくは処置を必要としている哺乳類における細胞増殖の増加もしくはアポトーシスの減少もしくはマトリックス沈積の増加を予防または処置するための局所投与用医薬の製造のための、本発明の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、または本発明の薬物送達ビヒクル、または本発明の薬物送達デバイスもしくはシステムの使用。

− 血管壁の内膜肥厚の処置用医薬の製造のための、本発明の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、または本発明の薬物送達ビヒクル、または本発明の薬物送達デバイスもしくはシステムの使用。

好適な実施態様において、本発明は、静脈もしくは動脈への内在型シャント、フィステルもしくはカテーテル、好ましくは大型内腔カテーテルの挿入もしくは修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全を予防または軽減を必要とする対象において、当該血管アクセス機能不全を予防または軽減するための、上記の方法または使用に関する。

好ましくは、本発明は、血液透析における血管アクセス機能不全、たとえば透析アクセスグラフトの吻合の再狭窄の予防または軽減に関する。

好ましくは、血管壁の内膜肥厚の処置は、たとえば血管再開通術または新血管形成、および／または炎症および／または血栓症後の狭窄、再狭窄である。

別の実施態様において、本発明は、本発明の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、薬物送達ビヒクル、または薬物送達デバイスもしくはシステムの製造のための、ＡＲＢＩもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の使用に関する。

薬剤（複数も可）の有益性は、たとえば本明細書において後記した方法にしたがって、動物試験方法および臨床において立証され得る。

驚くべきことに、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減において、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩が、そのような予防または軽減を必要としている患者に、適当に投与され得ることが見いだされた。

ＡＲＢ、ＡＣＥＩもしくはＲＩ、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩は、その予想外の多機能活性、および血管アクセス機能不全の異なる態様についてのその活性のために、血管アクセス機能不全を予防または解消する予期せぬ高い効能を示す。

したがって、さらなる態様において、本発明は、また；
− １種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または血管アクセス機能不全の予防もしくは軽減を必要としている患者における内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための、医薬組成物。

− 糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または予防もしくは処置を必要としている患者において内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための医薬の製造のための、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の使用。

− 静脈もしくは動脈への内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全を予防または軽減する方法であって、それを必要としている哺乳類において、当該対象に、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含んでなる方法。

− １またはそれ以上の活性併用剤と連係的に使用するための、上記の使用、方法または組成物。

好適なＡＲＢはバルサルタンであり、好適なＲＩはアリスキレンであり、そして好適なＡＣＥＩはベナゼプリルまたはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩である。

本発明にしたがって、バルサルタン、ベナゼプリルまたはアリスキレンは、単一の活性成分として、または上記したような２種（dual）もしくは３種（triple）組合せ剤の形態で互いに連係的に適用され得る。本発明は、また、バルサルタン、ベナゼプリル、アリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる組合せ剤の使用に関する。

好適な組合せ剤には、バルサルタンとアリスキレン、またはバルサルタンとベナゼプリル、またはアリスキレンとベナゼプリル、またはバルサルタンとベナゼプリルとアリスキレン、またはそれぞれの場合において、互いに独立して、医薬上許容されるそれらの塩が含まれる。

好ましくは、本発明は、透析患者において使用するための、本発明の使用、方法または組成物に関する。好ましくは、処置期間はアクセスの設置の約７日前に開始される。

好ましくは、血管アクセス機能不全は血管アクセス凝固、血管血栓症または再狭窄から選択される。好ましくは、血管アクセス機能不全は凝固防止手順のために必要とされる。好適な態様において、用量は経口的に投与される。好ましくは、対象は、透析患者、癌患者または完全非経腸栄養法を受けている患者から選択される。

たとえば体重約７０ｋｇの温血動物、たとえばヒトに投与されるアリスキレンの用量、とりわけ酵素レニンの阻害に有効な用量は、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、たとえば約２０ｍｇ〜６００ｍｇ、または２０ｍｇ〜２００ｍｇ／ヒト／日であり、好ましくは１〜４の単回用量に分割され、これは、たとえば同じ量であり得る。通常、小児は成人の用量の約半分を投与される。各個人に必要な用量を、たとえば活性成分の濃度を測定することにより監視し、そして最適なレベルに調節し得る。単回用量は、たとえば、成人患者あたり１０、４０または１００ｍｇを含む。経口用量に関して、好ましくは１００〜６００ｍｇ／日。

バルサルタンは、適当な単位投与形態、たとえばカプセル剤または錠剤の形態で、患者に投与され得るバルサルタンの治療有効量、たとえば約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇを含むものとして供給される。有効成分の適用は、１日３回まで行なわれ、たとえば２０ｍｇまたは４０ｍｇの１日用量のバルサルタンから出発し、１日８０ｍｇ、さらには１日１６０ｍｇ、さらには１日３２０ｍｇまで増加させ得る。

好ましくは、バルサルタンは、１日２回、それぞれ８０ｍｇまたは１６０ｍｇの各用量で適用される。対応する用量は、たとえば午前、昼または夕方に摂取され得る。好ましいのは１日２回投与である。

ＡＣＥインヒビターの場合において、ＡＣＥインヒビターの好適な単位用量形態は、たとえば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または５ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリルを含んでなる、たとえば錠剤またはカプセル剤である。

本発明の組合せ剤を提供する場合のさらなる利点は、本発明にしたがって組み合わされる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量を低減化し得ること、たとえば、投薬量が少量ですむことが多いだけでなく、適用頻度も少なくてすむこと、または副作用の発生を減らし得ることである。これは、処置される患者の要望および要求に合致している。

好ましくは、本発明の組合せ剤の活性剤の共同で治療上有効な量が同時的にまたは任意の順序で逐次的に、個別的にまたは固定された組合せで投与され得る。

前記および後記の本発明の医薬組合せ剤（pharmaceutical combination）は、同時的使用または任意の順序での逐次的使用のために、個別的使用のためにまたは固定された組合せ剤として使用され得る。

これらの医薬調製物（pharmaceutical preparation）は、恒温動物への経腸、たとえば経口、また経直腸または非経腸投与用であって、上記調製物は薬理学的活性化合物を単独または慣用的医薬補助物質（pharmaceutically auxiliary substance）とともに含む。たとえば、医薬調製物は、約０.１％〜９０％、好ましくは約１％〜約８０％の割合で活性化合物を含む。経腸または非経腸、および眼投与のための医薬調製物は、たとえば単位用量形態、たとえば被覆錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤およびアンプル剤である。これらは、自体公知の方法で、たとえば慣用的混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥工程を用いて製造される。すなわち、経口用医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、所望ならば得られた混合物を造粒し、必要に応じて、または必要ならば、適当な補助物質を添加した後、混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得られる。

活性化合物の用量は、様々な因子、たとえば投与様式、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。

本発明の医薬組成物または組合せ剤の活性成分の好適な用量は、治療上有効な用量、とりわけ商品として入手可能な用量である。

活性化合物の用量は、様々な因子、たとえば投与様式、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態に依存し得る。

医薬調製物は、適当な単位投与形態、たとえばカプセル剤または錠剤の形態で、活性化合物の治療上有効量を含むものとして、および組合せ剤の場合において、共同で有効なさらなる成分（複数も可）とともに、供給される。

本明細書において、「処置（treatment）」なる語は、予防的（prophylactic）または阻止的（preventative）処置ならびに治癒的（curative）または疾患抑制的処置の両方を意味し、疾患または損傷を罹患するリスクがあるか、あるいは疾患または損傷を罹患していると疑われる患者ならびに病気の患者の処置を含む。当該用語は、さらに、疾患または損傷の進行遅延のための処置を含む。

本明細書において使用される「治癒的（curative）」なる用語は、進行している疾患または損傷の処置における有効性を意味する。

「予防的（prophylactic）」なる用語は、疾患または損傷の発症または再発の予防を意味する。

本明細書において使用される「進行の遅延」なる用語は、処置される疾患または損傷の前段階または初期相にある患者に活性化合物を投与することを意味し、ここで、患者は、たとえば対応する疾患の前形態と診断されるか、あるいは患者は、たとえば医療処置中の状態であるか、または事故に由来する状態であり、この状態のもとでは、対応する疾患が発症すると思われる。

１. ラット頸動脈バルーン損傷モデルにおける初期（第９日）新生内膜病変形成と末期（第２１日）新生内膜病変形成に対するバルサルタン（ＡＲＢ）またはアリスキレン（ＲＩ）の経口的送達と局所的送達の効果の比較。

非常に多くの化合物が、ラットバルーン拡張頸動脈モデルにおいて２週間で内膜病変形成を阻害することが示されており、少数の化合物についてのみ４週間で有効であることが判明している。本発明にしたがって使用される化合物を以下のラットモデルで試験する。

ラットにプラセボまたはバルサルタンまたはアリスキレンを経口投与する。手術の１〜５日前に毎日の投薬を開始し、そしてさらに２８日間続行する。Clowes et al. Lab. Invest. 1983; 49; 208-215により報告された方法を用いてラット頸動脈にバルーン損傷を加える。ＢｒＤＵを、屠殺の２４時間前に投与する。バルーン損傷の９または２１日後に屠殺する。頸動脈を摘出し、そして組織学的および形態計測学的評価に付す。このアッセイにおいて、本発明にしたがって使用される化合物の能力は、バルーン損傷後第９および１２日目で新生内膜病変形成を有意に減少させる。しかしながら、第２１日目までに、新生内膜病変サイズの減少はもはや統計学的に有意ではない。組織学的データの統計学的分析を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行う。Ｐ＜０．０５を、統計学的に有意とみなす。

対照的に、バルサルタンまたはアリスキレンを、外膜に埋め込んだカテーテルに接続した（ビヒクル中に懸濁したバルサルタンまたはアリスキレンを含む）Ａｌｚｅｔミニポンプを経由してバルーン拡張した頸動脈に隣接した外膜に局所的に投与する。

対照的に、バルサルタンまたはアリスキレンが（ビヒクル中に懸濁したバルサルタンまたはアリスキレンを含むＡｌｚｅｔミニポンプに接続した外膜に埋め込んだカテーテルを経由して）バルーン拡張した頸動脈に隣接した外膜に局所的に投与された場合。局所送達は、頸動脈領域のバルーン拡張された領域をポリエチレンカフで囲むことにより達成される。Ａを、ビヒクル中に懸濁したバルサルタンまたはアリスキレンを含むＡｌｚｅｔミニポンプに接続する。局所送達を用いる初期（バルーン拡張の９日後）および後期（バルーン拡張の２１〜２８日後）の両方の新生内膜病変の強力な阻害が存在する。

２. ウサギ腸骨ステントモデルにおける第７日の平滑筋増殖および炎症事象の阻害ならびに第２８日の再狭窄

ニュージーランド白ウサギ（New Zealand White rabbit）腸骨動脈において、血管形成術およびステント配備を合わせて実施する。動脈の中間部分で３.０×９.０ｍｍの血管形成バルーンを膨張させた後、カテーテルを１バルーン長の分「引き戻す」ことにより、腸骨動脈バルーン損傷を加える。バルーン損傷を２回反復し、３.０×１２ｍｍのステントを腸骨動脈において３０秒間６ａｔｍで配備する。次いで、バルーン損傷およびステント設置を同じ要領で対側腸骨動脈にも実施する。ステント設置後の血管造影を実施する。全動物に、標準低コレステロールラビットフードを飼料として与え、抗血小板物質療法として経口アスピリン４０ｍｇ／日を毎日与え、そしてステント設置の１〜３日前から経口的に投与される本発明の化合物、またはそれを被覆することによりステントに局所的に送達される本発明の化合物を投与する。ＢｒＤＵを、屠殺の２４時間前かつステント配備の２８日後に投与し、動物に麻酔をかけ、安楽死させ、動脈樹枝状分岐を１００ｍｍＨｇで乳酸リンゲル液により数分間灌流し、次いで１５分間１００ｍｍＨｇで１０％ホルマリンにより灌流する。遠位大動脈および近位大腿動脈間の血管断片を摘出し、そして外膜周囲組織を取り除く。動脈のステント設置断片をプラスチックに埋封し、そして各ステントの近位、中間および遠位部分から断片を採取する。全断片をヘマトキシリン−エオシンで染色し、そしてモヴァット（Movat）ペンタクロム色素または特別の免疫組織化学的染色を用いてマクロファージまたはリンパ球を同定するか、あるいは断片を特別に加工して、ＢｒＢＵ陽性細胞の定量により細胞増殖を分析する。マクロファージ、リンパ球またはＢｒＤＵ陽性平滑筋細胞の数を定量し、そして／またはコンピューターで面積測定することにより、内弾性板（ＩＥＬ）、外弾性板（ＥＥＬ）および管腔の面積を測定する。新生内膜面積および新生内膜厚みを、ステントストラットの場所およびその間の両方で測定する。血管面積をＥＥＬ内の面積として測定する。データを平均±ＳＥＭとして表す。１動物につき２本のステント設置動脈を測定し、１動物当たりの平均を出すという事実故に、組織学的データの統計分析を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。Ｐ＜０.０５は、統計的に有意であると見なされる。

このモデルにおいて、本発明にしたがって使用される化合物での処置は、ステント設置後の第７日および第２８日での再狭窄病変形成の減少をもたらす。バルサルタン処置動物をプラセボ処置動物と比較した場合、平均新生内膜厚みおよびステント狭窄パーセントの両方が減少した。対照的に、プラセボ処置動物においては、第７日および第２８日に著しい平滑筋増殖、マクロファージおよびリンパ球蓄積および新生内膜形成が存在する。

３. アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおけるマクロファージおよびリンパ球蓄積ならびにアテローム性動脈硬化症の進行の阻害

Jackson Labs, Bar Harbor, MEからの雄性または雌性、４〜６週齢ＬＤＬレセプター欠損（ＬＤＬｒ−／−）またはＡｐｏＥ欠損（ＡｐｏＥ−／−）マウスを１８匹ごとに処置群に分ける。すべての動物に、１９週まで２１％バター脂肪＆１.２５％コレステロールを含む修正ウェスタンダイエット（western diet）を給餌する。１５週で、各系統の動物の１群を屠殺し、前処置、ベースライン対照として用いる。残りの３群のＬＤＬｒ−／−またはＡｐｏＥ−／−動物に、飼料投与の１５週〜１９週にビヒクルまたはバルサルタンまたはアリスキレンを経口的に１日１回投与する。これらのマウスを１９週の終わりに屠殺する。各時点の屠殺時に、動脈試料は、前大動脈ならびに無名／腕頭、左右頸動脈、および左鎖骨下動脈を含む主要な分岐部を含んでいた。アテローム性動脈硬化症の程度を、大動脈および無名動脈の両方について定量する。さらに、炎症細胞（マクロファージおよびリンパ球）の数を、特別の免疫組織化学的染色を用いて動脈試料内で定量する。大動脈の病変の程度を定量するために、大動脈をピンで留め、そして全体の病変の程度（これは、病変により覆われた大動脈のパーセントとして表される。）を測定する。無名および頸動脈をパラフィンに埋封し、切断し、そしてヘモトキシリンおよびエオシンで染色し、エラスチンまたは特別の染色を用いてマクロファージまたはリンパ球の数を同定および定量した。内膜病変領域を、コンピューターイメージ分析システムを用いて定量する。本発明にしたがって使用される化合物での処置は、プラセボ処置と比べて、アテローム性動脈硬化症の病変の程度およびアテローム性動脈硬化症病変の進行の両方を低減化する。

大動脈のアテローム性動脈硬化症の有意な進行が、飼料投与の１５〜１９週の間にＬＤＬｒ−およびＡｐｏＥ−マウスの両方で観察される。ＬＤＬｒ−／−およびＡｐｏＥマウスの両方において、本発明にしたがって使用される化合物での処置は、１９週にて対照と比較して大動脈病変を有意に減少させる。さらに、大動脈病変の進行は、本発明にしたがって使用される化合物での処置により有効に阻止されたように思われる。さらに、炎症細胞（マクロファージおよびリンパ球）の数は、本発明にしたがって使用される化合物での処置により４０〜５０％減少する。アテローム性動脈硬化症病変の形成および炎症細胞の浸潤に対する同様の効果が、無名および頸動脈において観察される。

４. Ａｎｇ ＩＩ注入後のマウスおよびラットにおけるならびにステント術後のウサギにおける血管形成ならびに新血管形成の阻害。血管新生因子であるＣＹＲ６１は、血管細胞および組織中のアンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）により誘導される。同様に、Ａｎｇ ＩＩがマウスまたはラットにおいて局所的に送達される場合に、Ａｎｇ ＩＩは血管新生応答を誘導する。バルサルタンまたはアリスキレンは、インビボでこの血管新生応答の強力な阻害を示す。血管形成はステント術後の再狭窄性病片の発症における重要なメカニズムであることが判明しているので（Farb et al, Circulation 105: 2974, 2002）、バルサルタンまたはアリスキレンの抗血管新生効果は、セクション２に記載したウサギステントモデルにおける再狭窄性病片の形成の阻害に関与する。プラセボ処置ウサギと比較して、バルサルタン−被覆ステント（またはアリスキレン−被覆ステント）から拡散により経口的および局所的の両方で投与されたバルサルタン（またはアリスキレン）はステント設置後第７および２８日の血管新生応答を顕著に阻害する。

大動脈のアテローム性動脈硬化症の有意な進行が、飼料投与の１５〜１９週の間にＬＤＬｒ−およびＡｐｏＥ−マウスの両方で観察される。ＬＤＬｒ−／−およびＡｐｏＥの両方のマウスにおいて、本発明にしたがって使用される化合物での処置は、１９週にて対照と比較して大動脈病変を有意に減少させる。さらに、大動脈病変の進行は、本発明にしたがって使用される化合物での処置により有効に阻止されたように思われる。さらに、炎症細胞（マクロファージおよびリンパ球）の数は、本発明にしたがって使用される化合物での処置により４０〜５０％減少する。この効果はアテローム性動脈硬化症病変の新血管形成の阻害に関係すると思われる。アテローム性動脈硬化症病変の形成および炎症細胞の浸潤に対する同様の効果が無名および頸動脈において観察され、そしてまた、新血管形成に対する効果と関係すると考えられる。

５. 本発明にしたがって使用される化合物の好ましい効果は、さらに、天然の冠動脈における単一、第一期の血管再開通術についての無作為化、二重盲検多施設試験において証明され得る。一次エンドポイントは、インステント末期管腔損失（施術直後の最小管腔直径と６ヶ月後の直径との差）である。二次エンドポイントは、管腔直径のインステント狭窄のパーセンテージおよび再狭窄の比率を含む。６ヶ月後、、非被覆ステントで処置された群に対する本発明にしたがって使用される化合物を含んでなる被覆ステントで処置された群における平均後期管腔損失として表される新生内膜増殖の程度を、たとえば冠動脈系の三次元的復元内部像を提供する仮想冠動脈内視鏡（virtual coronary angioscopy）により、慣用的カテーテルベースの冠動脈血管造影法によりおよび／または冠動脈内超音波により測定する。

６：ステントは、医療用３１６ＬＳステンレススチールから製造され得、そして共通の長軸に沿って並べた一連の円筒型に方向付けられたリングからなる。各リングは、３つの結合バーおよび６つの拡張エレメントからなる。ステントを、送達システムに予めマウントする。活性剤または所望により２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（０.００１ｍｇ／ｍｌ）とともに、活性剤（０.５０ｍｇ／ｍｌ）の組合せ剤を、部分的結晶（semi-crystalline）のエチレン−ビニルアルコールコポリマーに基づくポリマーマトリックスに組み込む。ステントを、このマトリックスで被覆する。

７：ステントを秤量し、次いでコーティングのためにマウントする。ステントを回転させながら、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に溶かしたポリラクチドグリコライドの溶液、０.７０ｍｇ／ｍｌのアリスキレンまたはバルサルタン、ベナゼプリル、およびアリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を、それにスプレーする。被覆ステントをスプレーから除去し、そして風乾する。最終的な秤量の後、ステント上のコーティングの量を決定する。

８：体温での、医薬上許容されるポリマー中のアリスキレン、またはバルサルタン、ベナゼプリル、およびアリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物の組合せ剤の安定性ならびにポリマーコーティングからのそれらの放出
上記の４つの２ｃｍ片の被覆ステントを、ｐＨ７.４の１００ｍＬのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中に入れる。各シリーズからの別の４片を、１００ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／水溶液（４０／６０ ｖ／ｖ、ＰＥＧの分子量＝４００）中に入れる。ステント片を、振盪器中で３７℃にてインキュベートする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日交換し、そして異なるアッセイをその溶液で行って、放出された活性化合物の濃度を測定する。かかるアッセイは、４５日を超える期間にわたる被覆ステントからの安定な活性化合物の放出を示し得る。「安定な活性化合物の放出」なる用語は、２０％未満、好ましくは１０％未満の薬物放出速度の変動を意味する。当業者により使用される放出制御技術は、必要とされる活性化合物の放出速度の予想外に容易な適用を可能にする。したがって、被覆混合物における反応剤の適当な量の選択により、被覆ステントの生物学的有効性を容易に制御することが可能である。使用されるコーティング技術の種類に依存して、薬物は受動的、能動的または光活性化のもとで溶離し得る。

血漿における活性化合物の放出も測定し得る。１ｃｍ片の被覆ステントを、凍結乾燥された形態であり、そして１ｍＬの滅菌脱塩水を添加することにより元に戻した１ｍＬのクエン酸ヒト血漿（Helena Labs.から）に入れる。３セットのステント血漿溶液を、３７℃でインキュベートし、そして血漿を毎日交換する。別個の試験において、ヒト血漿中の活性化合物は３７℃にて７２時間安定であることが示された。

アンギオテンシンレセプター、アンギオテンシン変換酵素およびレニンアッセイを、最後の各試料から放出された活性化合物で個別に行い、放出された化合物の残りの活性を測定する。インビトロでのアンギオテンシンレセプター、アンギオテンシン変換酵素およびレニン活性の阻害を測定する。かかるアッセイは、４５日後、ステントから放出された活性化合物の活性は、まだ、活性化合物の通常の活性の９０％であることを示し得る。これらのアッセイは、ポリマーコーティングにおける好適な活性化合物および組合せ剤の予想外に高い安定性を証明し得る。

９：相乗的組合せ剤の例
バルサルタン、ベナゼプリル、およびアリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩が連係的に使用された場合、実施例１と同様のさらなる実験により、相乗的組合せ剤が明らかとなり得る。

単独のまたは組み合わせた剤のＩＣ５０にちょうど及ぶデータポイントを、ＣａｌｃｕＳｙｎプログラム（CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK）に入力する。このプログラムは、非排他的組合せインデックス（ＣＩ）を計算する。この数値は、２つの化合物の相互作用を表し、ＣＩ≒１は相加作用に近いことを表し；０.８５〜０.９は僅かな相乗作用を示し、そして０.８５以下の値は相乗効果を示す。

組合せ剤は、とりわけ、たとえば動脈硬化症、血栓症、血管アクセス機能不全、再狭窄および／または炎症性疾患の鈍化、阻止または反転に関して相乗的治療効果を示すだけでなく、さらなる驚くべき有利な効果、たとえば組合せ剤において使用された医薬活性成分の１つのみを適用する単独療法と比べて、より少ない副作用、改善されたクオリティー・オブ・ライフならびに罹病率および死亡率の減少も示す。

１０：患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のための本発明の方法の効果は以下により証明される。

静脈への（本発明にしたがって被覆された）内在型、大型内腔カテーテルを成功裏に挿入された１５０名のこれから透析を始める患者を試験のために選択する。これらの患者を２つの群に分ける。両群は性別、血管状態の分布または挿入後の病変の状態に有意差はない。１つの群（約５０名の患者）に被覆カテーテルを入れ（以下、群１という）、そして別の群（約１００名の患者）に非被覆カテーテルを入れる。さらに、患者に、また、カルシウムアンタゴニスト、硝酸エステル、抗血小板剤などを投与してもよい。６ヶ月の観察期間にわたって集められた比較用臨床データは、カテーテル挿入後に患者の血管アクセス機能不全を予防または軽減するための被覆カテーテルの３ヶ月の使用の効力を証明する。

１１：患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のための本発明の方法の効果は、以下により証明される。

静脈への内在型、大型内腔カテーテルを成功裏に挿入された１５０名の透析開始患者を試験のために選択する。これらの患者を２つの群に分ける。両群は性別、血管状態の分布または挿入後の病変の状態に有意差はない。１つの群（約５０名の患者）に１日１００ｍｇのアリスキレンを投与し、そして別の群（約１００名の患者）にアリスキレンを投与しない。さらに、患者に、また、カルシウムアンタゴニスト、硝酸エステル、抗血小板剤、ＡＣＥｉアンギオテンシン変換酵素インヒビター（好ましくはベナゼプリル）、ＡＲＢアンギオテンシンレセプターブロッカー（好ましくはバルサルタン）、またはスタチンを投与してもよい。これらの薬剤を、カテーテル挿入後３ヶ月間投与する。

６ヶ月の観察期間にわたって集められた比較用臨床データは、カテーテル挿入後に患者の血管アクセス機能不全を予防または軽減するための３ヶ月アリスキレン処置の効力を証明する。

１２：患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または軽減のための本発明の方法の効果は、バーネット・エス・ケリー博士ら（Dr. Burnett S. Kelly and Col.）（キドニー・インターナショナル（Kidney International）, 第６２巻；第６刷；第２２７２頁−２００２年１２月）（これを、出典明示により本願の一部とする。）により記載された方法により証明される。

血管グラフト狭窄に対する化合物効果を試験するため方法は、また：
Davies MG, Owens EL, Mason DP, Lea H, Tran PK, Vergel S, Hawkins SA, Hart CE, Clowes AWに記載されている。血小板由来成長因子レセプター−αおよび−βの効果は、内皮化したヒヒ血管グラフトにおける流動誘導性新生内膜形成の阻害である。Circ Res 2000; 86: 779-786、これを出典明示により本願の一部とする。

Claims (35)

1. ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる薬物溶出または薬物放出ステント。
2. ＡＲＢがバルサルタンまたは医薬上許容されるその塩であり、
   ＡＣＥＩがアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリル、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩であり；またはＲＩがジテキレン；テルラキレン；ザンキレン、それぞれ式
   

   

   で示されるＲＯ ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８、ならびに式
   

   

   で示される化合物または医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載のステント。
3. 式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、請求項１に記載のステント。
4. バルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項１に記載のステント。
5. 医薬上許容されるポリマーおよびＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬送達ビヒクル。
6. ポリマーがポリビニルピロリドン／セルロースエステル、ポリビニルピロリドン／ポリウレタン、ポリメチリデンマロエート、ポリアクチド／グリコロイドコポリマー、ポリエチレングリコール コポリマー、ポリエチレンビニルアルコール、およびポリジメチルシロキサン（シリコンゴム）、また、ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、ポリラクチド−グリコライド；ポリカプロラクトン−グリコライド；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル−エステル）コポリマーからなる群から選択される生体適合性分解性物質およびこれらの混合物；およびポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン−ビニルアセテート）；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、ポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート）；ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン；およびセルロースエステルから選択される生体適合性非分解性物質からなる群から選択される、請求項５に記載のビヒクル。
7. 式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、請求項５に記載のビヒクル。
8. バルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも２つの代表例、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項５に記載のビヒクル。
9. 局所投与のための、動脈もしくは静脈のような中空管におけるマクロファージ、リンパ球および／もしくは好中球集積および／もしくは平滑筋細胞増殖および遊走、または予防もしくは処置を必要としている哺乳類における細胞増殖の増加もしくはアポトーシスの減少もしくはマトリックス沈積の増加を予防または処置する方法であって、ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
10. 血管壁の内膜肥厚の処置方法であって、任意のカテーテルベースのデバイスまたは管腔内医療デバイスからの、ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量の制御送達を含んでなる方法。
11. 投与または送達がカテーテル送達システム、局所注入デバイス、内在型デバイス、ステント、被覆ステント、スリーブ、ステント−グラフト、ポリマー性腔内ペービングまたは放出制御マトリックスを用いて行われる、請求項１０に記載の方法。
12. ＡＲＢがバルサルタンまたは医薬上許容されるその塩であり、そしてＲＩがジテキレン；テルラキレン；ザンキレン、それぞれ式
    

    

    で示されるＲＯ ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８、および式
    

    

    で示される化合物または医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
13. 式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、請求項９または１０に記載の方法。
14. バルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項９または１０に記載の方法。
15. （ａ）中空管における局所適用または投与に適合化した医療デバイス、たとえばカテーテルベースの送達デバイスもしくは管腔内医療デバイス、および（ｂ）ＡＲＢもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の治療上有効量（ここで、これらはそれぞれ、放出可能なようにカテーテルベースのデバイスまたは医療デバイスに付加されている。）を含んでなる医薬送達デバイスまたはシステム。
16. カテーテル送達システム、局所注入デバイス、内在型デバイス、ステント、ステント−グラフトまたはスリーブである、請求項１５に記載のデバイス。
17. 被覆ステントである、請求項１５に記載のデバイス。
18. 式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、請求項１５に記載のデバイス。
19. バルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも２つの化合物を含んでなる、請求項１５に記載のデバイス。
20. 動脈もしくは静脈のような中空管におけるマクロファージ、リンパ球および／もしくは好中球集積および／もしくは平滑筋細胞増殖および遊走、または予防もしくは処置を必要としている哺乳類における細胞増殖の増加もしくはアポトーシスの減少もしくはマトリックス沈積の増加を予防または処置するための局所投与用医薬の製造のための、請求項１に記載の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、請求項５に記載の薬物送達ビヒクル、または請求項１５に記載の薬物送達デバイスもしくはシステムの使用。
21. 血管壁の内膜肥厚の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、請求項５に記載の薬物送達ビヒクル、または請求項１５に記載の薬物送達デバイスもしくはシステムの使用。
22. 請求項１に記載の薬物溶出もしくは薬物放出ステント、請求項５に記載の薬物送達ビヒクル、または請求項１５に記載の薬物送達デバイスもしくはシステムの製造のための、ＡＲＢＩもしくはＲＩ、またはＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の使用。
23. 化合物が式Ｉの化合物、またはバルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物からなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩から選択される、請求項２２に記載の使用。
24. １種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体とともに、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる、糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または血管アクセス機能不全の予防もしくは軽減を必要としている患者における内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための、医薬組成物。
25. 糖尿病および非糖尿病患者における再狭窄を予防もしくは処置するための、または予防もしくは処置を必要としている患者において内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復に伴う血管アクセス機能不全を予防もしくは軽減するための、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の使用。
26. 静脈もしくは動脈への内在型シャント、フィステルもしくはカテーテルの挿入もしくは修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全を予防または軽減する方法であって、それを必要としている哺乳類において、当該対象に、ＡＲＢ、ＡＣＥＩおよびＲＩからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含んでなる方法。
27. １種またはそれ以上の活性併用剤と連係的に使用するための、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の使用、方法または組成物。
28. バルサルタン、ベナゼプリルもしくはアリスキレンからなる群から選択される少なくとも２つの化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩を含んでなる、請求項２７に記載の使用、方法または組成物。
29. 透析患者に使用するための、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
30. 処置期間がアクセスの設置の約７日前に開始される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
31. 血管アクセス機能不全が血管アクセス凝固、血管血栓症または再狭窄から選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
32. 血管アクセス機能不全が凝固防止手順のために必要とされる、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
33. 用量が経口的に投与される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
34. 対象が、透析患者、癌患者または完全非経腸栄養法を受けている患者から選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。
35. バルサルタン、ベナゼプリル、および式Ｉの化合物からなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において医薬上許容されるその塩が投与される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載に記載の使用、方法または組成物。