MXPA06011234A - Stent recubierto con tirosina cinasa de receptor de vegf - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la administración local de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular o una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en conjunto con uno o más otros ingredientes activos, y un dispositivo adaptado para tal administración local.

Description

STENT RECUBIERTO CON TIROSINA CfNASA DE RECEPTOR DE VEGF La presente invención se refiere a sistemas de entrega de fármacos para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferantes, particularmente enfermedades vascufares. Muchos seres humanos sufren de enfermedades circulatorias causadas por un bfoqueo progresivo de ios vasos sanguíneos que se difunde al corazón y otros órganos principales. El bloqueo severo de vasos sanguíneos en tafes seres humanos conduce con frecuencia a daño isquémico, derrame cerebral o infarto al miocardio. Las lesiones ate ro sel eró ticas, que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario o periférico, son la causa principal de morbilidad y mortalidad relacionadas con ia enfermedad isquémica incluyendo la enfermedad coronaria del corazón y el derrame cerebral. Con el fin de detener el proceso de ia enfermedad y evitar más estados avanzados de la enfermedad, en los cuales el músculo cardiaco u otros órganos son puestos en peligro, se usan procedimientos médicos de vascularización tales como angioplastia coronaría transluminal (PCTA), angioplastia transluminal percutánea (PTA), aterectomía, injerto de derivaciones u otros tipos de procedimientos de injerto vascular. El estrechamiento repetido (restenosis) de una arteria coronaria aterosclerótica después de varios procedimientos de revascularización ocurre en 10% a 80% de los pacientes que experimentan este tratamiento, dependiendo del procedimiento usado y el sitio arterial. Además de abrir una arteria obstruida por aterosclerosis, la revascularización daña también ías céfufas epdoteifales y fas céfuías lisas de los músculos en la pared de los vasos, iniciando así una respuesta trombótica e inflacionaria. Los factores de crecimiento derivados de la célula tales co o factor de crecimiento derivado de plaquetas, macrófagos de infiltración, leucocitos o las células lisas de músculos por si mismas provocan respuestas proliferantes y migratorias en las células lisas de los músculos. Simultáneamente con la proliferación y migración locales, las células inflamatorias invaden también el sitio del daño vascular y pueden migrar a las capas más profundas de la pared del vaso. La proliferación/migración empieza usualmente en uno o dos días después del daño y, dependiendo del procedimiento de revascularización usado, continúa durante días y semanas. Ambas células en la lesión aterosclerótica y aquellas en el medio emigran, proJiferan y/o secretan cantidades significativas de proteínas de matriz extracelulares. La proliferación, migración y síntesis de matriz extracelulares continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada en cuyo momento se hace lenta la proliferación en la íntima. El tejido recién formado se llama neo-íntima, espesamiento íntimo o lesión restenótica y resulta usualmente en el estrechamiento del lumen del vaso. El estrechamiento del lumen adicional puede tener lugar debido a la remodelación constructiva, por ejemplo la remodelación vascular, lo que conduce a espesamiento íntimo o hiperplasia adicional. En consecuencia, existe una necesidad de un tratamiento efectivo y sistemas de entrega de fármaco para evitar y tratar el espesamiento íntimo o reesteposis que ocurre después deí daño, por ejemplo daño vascular, incluyendo por ejemplo daño quirúrgico, por ejemplo daño inducido por revascularización, por ejemplo íambién en ei corazón u otros injertos. Los derivados de 4-piridiímetil-ftalazina, que son inhibidores selectivos de receptor de tirosina cinasa VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) se describen, por ejemplo, en la patente de E. U . No. 6,258,812, la cual se incorpora en la presente por referencia. Tales compuestos han sido reportados como útiles para tratar enfermedades asociadas con angiogénesis desregulada, especialmente enfermedades neoplásicas (tumores sólidos), tales como cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, especialmente cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de la próstata. De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que los inhibidores de receptor de tirosina cinasa VEGF, especialmente Jos compuestos de la fórmula l como se define en la presente y, en particular, PTK787, opcionalmente en conjunto con otros compuestos activos, por ejemplo compuestos anti-proliferantes, tienen efectos benéficos cuando se aplican localmente a los sitios de las lesiones. De aquí que, la invención se refiere a un método de tratamiento para evitar y tratar el espesamiento íntimo o restenosis que ocurre después de daño, por ejemplo daño vascular, incluyendo, por ejemplo daño quirúrgico, por ejemplo daño inducido por revascularización, por ejemplo también en el corazón u otros injertos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un receptor de VEGF de tirosina cinasa a un animal de sangre caliente que necesita el mismo. El inhibidor de receptor de VEGF de tirosina cinasa empleado en la presente invención se puede seleccionar, en particular, a partir de un compuesto o anticuerpo que inhibe al receptor de VEGF de tirosfna cinasa o un receptor de VEGF o un compuesto que se aglutina con VEGF, por ejemplo proteínas, anticuerpos de moléculas pequeñas o monoclonales genérica y específicamente descritos en la WO 98/35958, por ejemplo 1 -(4-cloroanilino)-4-(- -piperidilmeííl} ftalazlna o una sai de la misma farmacéuticamente aceptable, o en las WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/2781 9, WO 00/37502, WO 94/10202 y EP 0 769 947, aquellas como se describen por . Pre ett y colaboradores en Cáncer Research 59 (1999) 5209-521 8, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad . Sci. EUA, vol. 93 , pp. 14,765-14,770, Dec. 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-321 4, por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1 , pp. 14-21 , 1999, Angiostatin™, descrito por M. S. O'Reilly y colaboradores, Célula 88, 1997, 277-285. De preferencia, la invención se refiere a un método de tratamiento para evitar y tratar el espesamiento íntimo o restenosis que ocurre después de daño, por ejemplo daño vascular, incluyendo por ejemplo daño quirúrgico, por ejemplo daño inducido por revascularización, por ejemplo también en el corazón u otros injertos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: r es 0 a 2, n es 0 a 2, m es 0 a A, R-i y R2 (i) son alquilo inferior o (ii) juntos forman un puente en la sub-fórmula }* z)™ (I*) la aglutinación que se logra vía los dos átomos de carbono terminales, o (iii) juntos forman un puente en Ja sub-fórmula 1**: en donde: uno o dos de los miembros T-i , T2, T3 y T de los anillos son nitrógeno, y los otros son en cada caso CH , y la aglutinación se logra vía TT y T4; A, B, D y E son, independientemente uno de otro, N o CH, con la estipulación de que no más de 2 de estos radicafes sean N; G es alquileno inferior, alquileno inferior substituido por aciloxi o hidroxi, -CH2-0-, CH2-S-, -CH2-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o ¡mino (-NH-); Q es alquilo inferior; R es H o alquilo inferior; X es imino, oxa o tia Y es arilo, piridilo substituido o insubstituido, o cicloalquilo insubstituido o substituido; y Z es amino, amino mono o disubsí/tuido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoiio, carbamoiJo N-mono-o N,N-disubstituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfa, feniltio, fer?JalquiJ-inferior-tio, aJquilfeniJíio, fenilsulfoniJo, fenilalquil-inferior-sulftnilo, o alquilfenilsulfinilo, los substituyentes Z que son los mismos o diferentes uno de otro si hay presentes más de un radical Z; y en donde las ligaduras caracterizadas, si están presentes, mediante una línea ondulada son ligaduras ya sea sencillas o dobles; o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N pueden llevar un átomo de oxígeno, o la sal de tal compuesto que tiene por lo menos un grupo formador de sal, en particular un succinato, a un animal de sangre caliente, de preferencia un ser humano, que lo necesita. Los radicales y símbolos se usan en la definición de un compuesto de la fórmula I tienen significados como se describe en la patente de E. U. No. 6,258,812.

Un compuesío preferido de la fórmula I es PTK787. El término "PKT787" como se usa en la presente significa un compuesto de la fórmula I en donde r, n y m son cada uno 0, R<¡ y R2 juntos forman un puente de la fórmula I*, A, B, D y E son cada uno CH, G es metileno, X es imino, Y es 4-clorofenil y las ligaduras caracterizadas mediante un línea sólida son dobles ligaduras. De acuerdo con la invención, el inhibidor de receptor VEGF de tirosina cinasa puede ser aplicado como un solo ingrediente activo o un conjunto con un agente inmunosupresor, por ejemplo, un inhibidor de calcineurin , por ejemplo una ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A, o FK506, un agonista Receptor EDG, por ejemplo FTY720, un agente antiinflamatorio, por ejemplo un esteroide, por ejemplo un corticosteroide, por ejemplo dexametasona o prednisona, un NSAID, por ejemplo un inhibidor de ciclooxigenasa, por ejemplo un inhibidor de COX-2, por ejemplo ceJecoxib, rofecoxib, etoricoxib o vaJdecoxib, o un asco icin, por ejemplo ASM981 , un agente anti-trombótico o anti-coagulante, por ejemplo heparina, un inhibidor llb/llla, etc. , un agente anti-proliferante, por ejemplo un agente estabilizador o desestabilizador de microtúbulos incluyendo, pero no limitado a, taxanos, por ejemplo taxol, paclitaxel o docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermólidos o epotilonas o un derivado de los mismos, por ejemplo epotilona B o un derivado de la misma, un inhibidor de tirosina cinasa que no es inhibidor de VEGF, por ejemplo estaurosporina y moléculas pequeñas relacionadas, por ejemplo UCN- 01 , BAY 43-9006, Briosíatin 1 , Perifosíne, Limofosine, mfdosíaurin, RO318220, RO320432, GO 6976, Isis 3521 , LY333531 , LY379196, SU541 6, SU6668, AG1296, etc., un compuesto o anticuerpo que inhibe el receptor PDGF de tirosina cinasa o un compuesto que se aglutina a PDGF o reduce la expresión del receptor PDGF, por ejemplo STÍ571 , CT52923, RP-1776, GBF-1 1 1 , pirrolo[3,4,c]-be\a-carbolin-dionas, etc. , un compuesto o anticuerpo que inhibe el receptor EGF de tirosina cinasa o un compuesto que se aglutina a EGF o reduce la expresión del receptor EGF, por ejemplo los compuestos descritos en WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del ejemplo 39, ácido retinóico, ZD1839 (Iressa), alfa-, gama-, o delta-tocoferol, alfa-, gama- o delía-tocotrienol, o compuestos que afectan a GRB2, IMC-C225, un estatin, por ejemplo que tiene actividad de reducción de reductasa HMG-CoA, por ejemplo fluvastatin, lovastatin, pravastatin, atorvastatin, derivastatin, pitavastatin, rosuvastatin, o nivastatin, un compuesto, proteína, factor de crecimiento o compuesto que estimula el factor de crecimiento que aumentará el crecimiento endotelial otra vez del endotelio luminar, por ejemplo FGF, IGF, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo batimistat, marimistat, trocade, CGS 27023, RS 130830 o AG3340, un modulador de cinasas, por ejemplo JNK, ERK1/2, MAPK o STAT un compuesto que estimula la liberación de (NO) o un donador de NO, por ejemplo diazeniodiolatos, S-nitrosotioles, oxatriazoles mesoiónicos, una combinación de ¡sosorbide. La presente invención proporciona también la administración o entrega de un inhibidor de receptor VEGF de tirosina cinasa en conjunto con un inhibidor de calcineurín, por ejemplo como se describe antes, un agonista de receptor EDG, por ejemplo como se describe antes, un agente estabilizador o desestabilizador de micro tú ufo, por ejemplo como se describe antes, un compuesto o anticuerpo que inhibe a la írirosina cinasa de receptor PDGF o un compuesto que se aglutina al PDGF o reduce la expresión de receptor PDGF , por ejemplo como se describe antes, un compuesto o anticuerpo que inhibe la tirosina cinasa de receptor EGF o un compuesto que se aglutina al EGF o reduce la expresión de receptor EGF, como se describe antes, un estatin, por ejemplo como se describe antes, un compuesto, proteína, factor de crecimiento o compuesto que estimula la producción del factor de crecimiento de aumenta la el crecimiento endotelial otra vez del endotelio luminal, por ejemplo como se describe antes, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo como se describe antes, un inhibidor de un modulador (es decir antagonistas o agonistas) de cinasas, por ejemplo como se describe antes, o un compuesto que estimula la liberación de (NO) o un donador de NO, por ejemplo como se describe antes. De acuerdo con los hallazgos en particular de la presente invención, se proporciona: 1 . Un método para prevenir o tratar la proliferación de células de músculo liso y la migración en tubos huecos, o la proliferación incrementada de células o la apoptosis disminuida o la deposición incrementada de matriz en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración local de una cantidad íerapéuficamepíe efecíiva de un inhibidor de ffrosina cinasa de receptor VEGF, opcionalmente en conjunto con uno o más otros ingredientes activos, por ejemplo como se describe antes. 2. Un método para el tratamiento de espesamiento de la íntima en paredes vasculares que comprende la entrega controlada de cualquier dispositivo con base en catéter o dispositivo médico intraluminal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor VEGF, opcionalmente en conjunto con uno o más otros ingredientes activos, por ejemplo como se describe antes. De preferencia la enfermedad a ser tratada es estenosis, restenosis, por ejemplo que sigue a la revascularización o neovascuJarización, y/o inflamación y/o trombosis. 3. Un dispositivo o sistema para entrega de fármaco que comprende a) un dispositivo médico adaptado para aplicación o administración local en tubos huecos, por ejemplo un dispositivo de entrega con base en un catéter o dispositivo médico intraluminal, y b) una dosificación terapéutica de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor VEGF, opcionalmente en conjunto con una dosificación terapéutica de uno o más otros ingredientes activos, por ejemplo como se describe antes, cada uno que se fija de manera liberable al dispositivo de entrega con base en catéter o dispositivo médico. Tal dispositivo o sistema de entrega local se puede usar para reducir la estenosis o restenosis como un adjunto a la revascularfzación, derivación o procedimientos de injerto realizados en cualquier ubicación vascular incluyendo las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias renales, las arterias periféricas, las arterias cerebrales o cualquier otra ubicación arterial o venosa, para reducir la estenosis anastómica tal como en el caso de acceso de diálisis arterial-venosa con o sin injerto de politetrafluoroetileno y con o sin introducción de stení, o en conjunto con cualesquier oíros procedimientos cardíaco o de transplante, o intervenciones vasculares congénitas. Un inhibidor de tirosina cinasa de receptor VEGF será aludido en lo sucesivo como "fármaco". Los otros ingredientes activos que pueden ser usados en conjunto con el inhibidor de tirosína cinasa de receptor VEGF, como se describe antes, serán aludidos en lo sucesivo colectivamente como "adjunto". El (los) fármaco(s) significarán fármaco o fármaco más adjunto. La administración local tiene lugar de preferencia en o cerca de los sitios de las lesiones vasculares. La administración puede ser mediante una o más de las siguientes rutas: vía catéter u otro sistema de entrega intravascular, intranasalemente, intrabronquialmente, intraperitonealmente o esofágico. Los tubos huecos ¡ncluyen vasos del sistema circulatorio, tales como vasos sanguíneos (arterias o venas), lumen de tejido, trayectorias linfáticas, tracto digestivo incluyendo el canal alimentario, tracto respiratorio, tubos del sistema excretor, tubos y ductos del sistema reproductor, tubos de cavidades corporales, etc. La administración o aplicación local de (ios) fármaco(s) da una entrega concentrada de dicho(s) fármaco(s), alcanzando niveles en tejido en tejidos objetivo que no se pueden obtener de otra forma a íravés de otra ruta de administración. Medios para errfrega local de fármaco(s) a tubos huecos pueden ser mediante la entrega física de (los) fármaco(s) ya sea interna o externamente al tubo hueco. La entrega local de fármaco(s) incluye sistemas de entrega de catéter, dispositivos o sistemas de inyección local o dispositivos de permanencia. Tal es dispositivos o sisíemas podrían incluir, pero no estarían limitados a, stents, stents recubiertos, mangas endoiuminales, injertos de stent, liposomas, matrices de liberación controlada, pavimentado endoluminal polimérico, u otros dispositivos endovasculares, partículas de entrega embóJica, señalamiento de células tal como entrega con base en la afinidad, parches internos alrededor de) tubo hueco, parches externos alrededor del tubo hueco, dobladillos del tubo hueco, pavimentado externo, mangas de stent externo y los similares. Ver, Eccleston y colaboradores, (1 995) Interventional Cardiology Monitor 1 :33-40-41 y Slepian, N.J. (1 996) Intervente. Cardiol. 1 : 1 03-1 16, o Regar E, Sianos G, Serruys PW. Desarrollo de stents y entrega de fármaco local. Br Med Bull 2001 , 59:227-48 cuya descripción se incorpora en la presente por referencia . Por "biocompatible" se quiere decir un material que elicita ninguna reacción o mínima negativa de tejido incluyendo por ejemplo formación de trombos y/o inflamación.

La entrega o /a aplicación de (los) fármaco(s) puede ocurrir usando stents o mangas o fundas. Se puede usar un stent intraluminal compuesto de o recubierío con un polímero u otros materiales biocompatibles, por ejemplo cerámica porosa, por ejemplo cerámica nanoporosa, en los cuaíes se han impregnado o incorporado(s) el (ios) fármaco(s). Tales stents pueden ser biodegradables o pueden hacerse de metal o aleación, por ejemplo Ni y Ti, u otra sustancia estable cuando se destinan para uso permanente. El (los) fármaco(s) pueden esíar entrampados íambién en el metal del stení o cuerpo de injerto el cual ha sido modificado para contener microporos o canales. También se puede usar recubrimiento luminal y/o abluminal o manga externa hecha de polímero u otros materiales biocompatibles, por ejemplo como se describe antes, que contienen el (los) fármaco(s) para entrega local. Los stents se usan comúnmente como una estructura tubular dejada dentro del Jumen de un ducto para aliviar una obstrucción. Pueden insertarse en el lumen del ducto en una forma no expandida y se expanden después de manera autónoma (stents auto-expansibles) o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ, por ejemplo un globo de angioplastia montado en un catéter el cual se infla con el vaso o pasaje corporal stenosado con el fin de romper e interrumpir las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y para obtener un lumen agrandado. Por ejemplo, el (los) fármaco(s) pueden incorporarse o fijarse al stent en un número de maneras y utilizando cualesquiera materiales biocompatibles; se puede incorporar, por ejemplo, a un polímero o matriz poírmérica y rociase sobre ía superficie externa deí stent. Se puede preparar una mezcia del (de los) fármaco(s) y el material pofímérico en un solvente o mezcla de solventes y aplicarse a las superficies cié los stents también mediante recubrimiento por inmersión, recubrimiento por brocha y/o recubrimiento por inmersión/giro, el (ios) solvente(s) que se dejan evaporar para dejar una película con fármaco(s) entrampado(s). En el caso de síents donde el (los) fármaco(s) son entregados a partir de microporos, puntales o canales, se puede aplicar adicionalmente una solución de un polímero como una capa exterior para controlar la liberación de fármaco(s); alternativamente, el fármaco puede estar comprendido en ios microporos, puntales o canales y el adjunto puede ser incorporado en la capa exterior, o viceversa. El fármaco se puede fijar también en una capa interna del stent y el adjunto en una capa externa, o viceversa. El (los) fármaco(s) puede ser pegado también mediante una unión covalente, por ejemplo esteres, amidas o anhídridos, a la superficie del stení, lo que involucra una derivación química. El (los) fármaco(s) pueden ser incorporados también en un recubrimiento de cerámica porosa biocompatible, por ejemplo un recubrimiento de cerámica nanoporosa. Ejemplos de materiales poliméricos incluyen materiales biodegradables biocompatibtes, por ejemplo poliésteres o copoliésteres con base en lactona, por ejemplo polilactida; polilactida-glicolida; policaprolactona-glicolida; poliortoésteres; poliahídridos; poliamino-ácidos; polisacáridos; polifosfazenos; copolímeros de poli(éster-éster), por ejemplo PEO-PLLA, o mezclas de los mismos; y materiales biocompatibles no degradables, por ejemplo polidimetilsiioxano; pofí(etileno-acetats de vinifo); polímeros o copsíímeros con base en acrilato, por ejemplo metacrilato de polibutilo, poli(metacriiato de hidroxietil metilo); polivinil pirroWdona; polímeros ffuorados tales como politetrafluoroetileno-, esteres de celulosa. Cuando se usa una matriz polimérica, puede abarcar dos capas, por ejemplo una capa de base en la cual se incorpora(n) el (los) fármaco(s), por ejemplo etilén-co-acetato de vinilo y metacrilaío de polibutilo, y una capa superior, por ejemplo metacrilato de polibutilo, el cual está libre de fármaco(s) y actúa como un control de difusión del (los) fármaco(s). Alternativamente, el fármaco puede estar comprendido en la capa de base y el adjunto puede estar incorporado en la capa externa, o viceversa. El espesor total de la matriz polimérica puede ser desde aproximadamente 1 hasta 20 µ o más. De acuerdo con el método de la invención o en el dispositivo o sistema de la invención, el (los) fármaco(s) pueden eluir pasivamente, activamente o bajo activación, por ejemplo activación por luz. El (los) fármaco(s) eluyen desde el material polimérico o el stent con el tiempo y entran al tejido circundante, por ejemplo hasta aproximadamente de un mes a un año. La entrega local de acuerdo con la presente invención, permite la alta concentración del (los) fármaco(s) en el sitio de la enfermedad con baja concentración de compuesto circulante. La cantidad de fármaco(s) usada para aplicaciones de entrega local variará dependiendo de los compuestos usados, la condición a ser trafada y el efecto deseado. Para los propósitos de la invención, será administrada una cantidad terapéuticamente efectiva. Por cantidad terapéuticamente efectiva se quiere decir una cantidad suficiente para inhibir la proliferación celular y resultar en la prevención y traíamiento del estado de enfermedad. Específicamente, para la prevención o tratamiento de restenosis, por ejemplo después de revascularización, o tratamiento anti-íumor, la entrega local puede requerir menos compuesto que la administración sistémica. La utilidad del (los) fármaco(s) se puede mostrar en métodos de prueba con animales así como también en clínica, por ejemplo de acuerdo con Jos méíodos descritos en la presente más adelante. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin limitarla. A1. Inhibición de formación cíe lesión de neoíníima tardía en el modelo de daño de globo de arteria carótida en ratas de 28 días Se ha demostrado que numerosos compuestos inhiben la formación de lesión de íntima a las dos semanas en el modelo de carótida con globo de rata, mientras que sólo pocos compuestos prueban su efectividad a las cuatro semanas. Los compuestos de la fórmula l se prueban en el siguiente modelo de rata. Las ratas son dosificadas oralmente con placebo o un inhibidor de tirosina cinasa de receptor VEGF, por ejemplo un compuesto de la fórmula I, por ejemplo PKT787. La dosificación diaria empieza tres días antes de la cirugía y continúa durante 31 días. Las arterias carótidas de las ratas se dañan con globo usando un método descrito por Clowes y coíaboradores, Lab. fpvest. 1983:49; 208-215. Enseguida del sacrificio a ios 28 días después del daño con globo, se removieron y procesaron las arterias carófidas para evaluación histológica y morfométrica. En este ensayo, la habilidad de los compuestos de ia fórmu/a I se puede demostrar para reducir significativamenfe la formación de la lesión de neoíntima después del daño con globo. ik2. Inhibición de réstenos is a los 28 días en el modelo de stent ilíaco de conejo Se realiza un procedimiento combinado de angioplastia y colocación de stent en arterias iliacas de conejo New Zealand Blanco. El daño con globo en la arteria iliaca se realiza inflando un globo de angioplastia de 3.0 x 9.0 mm en la porción media de la arteria seguido por "recuperación" del catéter para longitud 1 de globo. El daño con globo se repite dos veces, y se despliega un stent de 3.0 x 12 mm a 6 atm durante 30 segundos en la arteria iliaca. El daño con balón y la colocación del stent se realiza entonces en la arteria iliaca contralateral de la misma manera. Se realiza un angiograma posterior al despliegue de stent. Todos los animales reciben 40 mg/día de aspirina oral diariamente como una terapia anti-plaquetas y son alimentados con comida para conejo baja en colesterol normal. 28 días después del stent, los animales se anestesian y se sacrifican y el árbol arterial se difunde a 1 00 mm de Hg solución de Ringer lactada durante varios minutos, después se difunde con formalina al 10% a 100 mm de Hg durante 15 minutos. La sección vascular entre las arterias aorta distal y la femoral proximal se escinde y se limpia de tejido periadventicial.

La sección con ef stení de la arteria se empotra en plástico y se toman secciones de las porciones proximal, intermedia y distal de cada stent. Todas las secciones se tiñen con hematoxilin-eosin y manchas de pentacromo Movat. Se realiza una planimetría computarizada para determinar el área de la \ámina elástica interna (IEL), lámina elástica externa (EEL) y lumen. Se mide la neoíntima y el espesor de neoíntima en y entre ios puníales del stenf. Se mide el área del vaso como el área dentro de la EEL. Los datos se expresan como media ± SEM. Se realiza el análisis estadísíico de los datos histológicos usando análisis de variancia (ANOVA) debido al hecho de que se midieron dos arterias con el stent por animal con una media generada por animal. A P <0.05 se considera estadísticamente significativo. El PKT787 se administra oralmente mediante cebado a una dosis inicial una vez por día antes de colocación del stent, después dosis al 50% de la dosis inicial a partir del día de la colocación deJ stent hasta el día 27 después de la colocación del stent. En este modelo se puede mostrar una reducción marcada en la extensión de la formación de la lesión restenótica en la presencia de PKT787, mientras que en hay una formación de neoíntima extensiva en animales tratados con placebo en 28 días, con las lesiones que consiste de abundantes células de músculo liso en matriz de proteoglicano/colágeno y aparente sanación endotelial completa. A3. Fabricación de un stent Se pesa una stent y después se monta para recubrimiento. Mientras el stent está girando, se rocía sobre él, una solución de poíríactida glicolida, 0.75 mg/ml de PKT787 y 0.0015 mg/mf de 2,6-di- ter-butil-4-metilfenol disuelíos en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. Después del pesado final se determina la cantidad de recubrimiento en el stent. A4. Liberación de PKT787 de recubrimientos de polímero en solución acuosa Cuatro piezas de 2 cm de stents recubiertas, como se describe antes, se colocan en 1 00 mL de solución bufer de fosfato (PBS) que tiene un pH de 7.4. Después, se colocan cuatro piezas de cada serie en 100 mL de solución de polietilenglicol (PEG)/agua (40/60 v/v, PM de PEG = 400). Las piezas de stent se incuban a 37° C en un agitador. Las soluciones de bufer y PEG se cambian diariamente y se realizan diferentes ensayos en la solución para determinar las concentraciones liberadas de PKT787. Mediante tal método se puede mostrar una liberación estable de PKT787 a partir de los stents recubiertos. El término "liberación estable de PKT787" significa que se observa menos de 10% de variación del régimen de liberación de fármaco. A5. Liberación de PKT787 de recubrimientos de polímero en plasma Se puede estudiar también la liberación de PKT787 en plasma. Piezas de 1 cm de stent recubierto se colocan en 1 mL de plasma humano cifrado (de Helena Labs.) En forma liofilizada y reconstituida mediante la adición de 1 mL de agua deionizada estéril. Se incuban tres conjuntos de soluciones de plasma de stent a 37° C y el plasma se cambia diariamente. Se realizan diferentes ensayos en la solución para determinar las concentraciones de PKT787 liberado. Mediante tal méfodo se puede demostrar una liberación de PKT787 estable a partir de stents recubiertos en plasma. El término "liberación de PKT787 estable" significa que se observa menos de 10% de variación del régimen de liberación de fármaco. Aß. Estabilidad de PKT787 en polímeros farmacéuticamente aceptables a temperatura corporal Se pueden realizar ensayos de íirosina cinasa de recepíor estimulado con PDGF en la última pieza de cada muestra para deíerminar íá actividad de PKT787. Una prueba simiiar se puede realizar con PKT787. La inhibición de la actividad de tirosina cinasa de recepíor estimulado con PDGF in vitro se puede medir en inmunocomplejos de receptor PDGF de células BALB/c 3T3, de manera análoga al método descrito por E. Andrejauskas-Buchdunger y U . Tegenass en Cáncer Research 52, 5353-5358 (1992). Mediante taJ enfoque se puede comparar Ja estabiJidad de PKT787 libre y PKT787 en recubrimientos de polímero.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un dispositivo o sistema para entrega de fármaco que comprende a) un dispositivo médico adaptado para aplicación o administración local en tubos huecos, por ejemplo un dispositivo de entrega con base en catéter o un dispositivo médico intrafuminal, y b) una dosificación terapéutica de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor VEGF que se fija de manera liberable al dispositivo médico.
2. 2. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende PKT787.
3. 3. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, el cual es un sisíema de entrega de catéter, un dispositivo de inyección local, un dispositivo de permanencia, un stent, un injerto de stent o una manga.
4. 4. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, e) cual es un stent recubierto .
5. 5. Un método para prevenir o tratar proliferación y migración de células de músculo liso en tubos huecos o proliferación de células incrementada o apoptosis disminuida o deposición de matriz incrementada en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración local de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
6. 6. Un método para el tratamiento de espesamiento de íntima en paredes de vasos que comprende la entrega controlada a partir de un dispositivo con base en catéter o un dispositivo médico intraluminal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento endotefial vascular (VEGF).
7. 7. Ei método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el inhibidor de trrosina cinasa de receptor de VEGF es un compuesto de la fórmula l: en donde: r es 0 a 2, n es 0 a 2, m es 0 a 4, Ri y R2 (i) son alquilo inferior o (ii) juntos forman un puente en la sub-fórmula l* 1** (l*) la aglutinación que se logra vía los dos átomos de carbono terminales, o (iii) juntos forman un puente en la sub-fórmuia I**: en donde: uno o dos de los miembros T-i , T2, T3 y T4 de los anillos son nitrógeno, y los otros son en cada caso CH, y la aglutinación se logra vía T-, y T4; A, B, D y E son, independientemente uno de otro, N o CH, con la estipulación de que no más de 2 de esíos radicales sean N; G es alquileno inferior, alquileno inferior substituido por aciloxi o hidroxi, -CH2-0-, CH2-S-, -CH2-NH-, oxa (-O-), tia (-S-) o imino (-NH-); Q es alquilo inferior; R es H o alquilo inferior; X es ¡mino, oxa o tia; Y es arilo, piridilo substituido o insubsíituido, o cicloalquilo insubstiíuido o substituido; y Z es amino, amino mono o disubstituido, halógeno, aJquilo, alquilo substituido, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono-o N,N-disubstituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfa, feniltio, fenilalquil-inferior-tio, alquilfeniltio, fenilsulfonilo, fenilalquil-inferior-sulfinilo, o alquilfenilsulfinilo, los substituyentes Z que son los mismos o diferentes uno de otro si hay presentes más de un radical Z; y en donde las ligaduras caracterizadas, si están presentes, mediante una línea ondulada son ligaduras ya sea sencillas o dobles; o un N-óxido del compuesto definido, en donde 1 o más átomos de N pueden llevar un átomo de oxígeno, o la sal de tal compuesto que tiene por lo menos un grupo formador de sal.
8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde la administración o entrega es intravascular, intranasal, iptrabronquial, intraperiíoneal o esofágica.
9. 9. Ef método de acuerdo con ía reivindicación 5 o 6, en donde la administración o entrega se hace usando un sistema de entrega de catéter, un disposiíivo de inyección local, un dispositivo de permanencia, un stent, un stent recubierto, una manga, un injerto de sterrí, pavimentado endoluminal polimérico o una matriz de liberación controlada. 1 0. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de tirosina cinasa de receptor de VEGF se administra a partir de un stent o desde un recubrimiento aplicado a un stent. 1 1 . Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de tirosina cinasa de receptor de VEGF es entregado a partir de un stent o desde un recubrimiento aplicado a un stent. 12. Un método de acuerdo con Ja reivindicación 5 para el tratamiento de estenosis, restenosis o inflamación. 1 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento de estenosis, restenosis o inflamación.