JP2004222953A - 生体留置用ステント - Google Patents

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Kohei Fukaya
Ryoji Nakano
Hironori Takada
Shinya Yoshida
中野良二
吉田進也
深谷浩平
高田弘規
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Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd
鐘淵化学工業株式会社
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Abstract

【課題】血管狭窄症の治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術(PTA、PTCA)が低侵襲治療法として広く行なわれている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄(再狭窄)が生じる。この再狭窄率を低減する手法として、ステントを留置する手技が近年普及しているが、このステント留置術においても、約20から30%の頻度での再狭窄発生が報告されている。そこでステントに閉塞を制限する薬剤を被覆する試みがされているが、それでもなお狭窄率が高い頻度で発生するのが現状である。
【解決手段】生体留置用ステント表面に、免疫抑制剤を含む層、および抗炎症剤を含む層の少なくとも2層を設ける。
【選択図】 なし

Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管増殖過剰病の予防または治療に用いる医療用の生体留置用ステントに関する。
【0002】
【従来の技術】
現在、我々が直面する重大な健康上の問題のひとつに動脈硬化による血管狭窄が存在する。その治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術(PTA、PTCA)が低侵襲治療法として広く行なわれている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄(再狭窄)が生じる。この再狭窄率を低減する手法として、アテレクトミー、レーザー治療、放射線治療などが試みられており、他の方法としてはステントを留置する手技が近年普及している。
【0003】
ステントとは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サイズを維持するためにそこに留置する医療用具であって、金属や高分子からなっているものが普通である。ステントは一般的には、血管内にカテーテルによって挿入し、血管内腔の機械的支持を行なうために動脈壁の不健全な部分と接触するように拡張する。ステント留置術により再狭窄の発生頻度を有意に低減することが示されているが、まだなお高い確率で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約20から30%の頻度での再狭窄発生が報告されている。この再狭窄には生物学的な血管損傷、ステント留置による血管損傷からの誘発される場合もある。血管損傷から誘発される典型的な血管狭窄・再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。まず、血管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる。またT細胞、マクロファージ等も内膜へ移行すると考えられている。
【0004】
そこで、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆し、再狭窄率低減を狙う試みが提案されている(例えば特許文献1)。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物、抗炎症、抗物質代謝、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ(エバロリムス、ABT−578、CCI−779、AP23573等)、をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。具体的な例では、例えば特許文献2では免疫抑制剤で知られるシロリムス(ラパマイシン)を被覆したステントが開示され、例えば特許文献3では抗腫瘍薬であるタキソール(パクリタクセル)を被覆したステントが開示されている。さらには、例えば特許文献4、および特許文献5では、タクロリムス(FK−506)を被覆したステントが開示されている。しかし、上述のような薬剤コーティングステントを用いてもなお狭窄率が高い頻度で発生するのが現状である。
【0005】
タクロリムス(FK506)は、CAS番号104987−11−3の化合物であり、例えば特許文献6で開示されている。タクロリムス(FK506)は細胞内のFK506結合蛋白(FKBP)と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるIL−2やINF−γなどのサイトカインのT細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防剤または治療薬として使用しうることはよく知られている。またタクロリムス(FK506)は、ヒト血管細胞の抗増殖性も確認されている(非特許文献1)。
【0006】
デキサメタゾンはCAS番号50−02−2である副腎皮質ステロイドであり、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、糖・蛋白・脂質等の代謝へ影響を及ぼし、慢性関節リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等への適用が知られている。
【0007】
インドメタシンは、CAS番号が58−86−1である非ステロイドであり、抗炎症剤作用を有し、慢性関節リウマチや消炎・鎮痛・解熱への適用が知られている。
【0008】
【特許文献1】特表平5−502179号公報
【0009】
【特許文献2】特開平6−009390号公報
【0010】
【特許文献3】特表平9−503488号公報
【0011】
【特許文献4】WO02/065947号公報
【0012】
【特許文献5】EP1254674号公報
【0013】
【特許文献6】特開昭61−148181号公報
【0014】
【非特許文献1】Paul J. Mohacsi MD, et al. The Journal of Heartand Lung Transplantation May 1997 Vol.16 No.5 484−491項
【0015】
【発明が解決しようとする課題】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、再狭窄率を低減する為に使用する生体留置用ステントを提供することである。
【0016】
【課題を解決するための手段】
本発明は、表面に免疫抑制剤を含む層および抗炎症剤を含む層を有することを特徴とする、半径方向外方に伸長可能な略管状体の生体留置用ステントを提供する。
【0017】
また本発明は、免疫抑制剤を含む層が、抗炎症剤を含む層に対しより内層側に配置されていることを特徴とする上記生体留置用ステントを提供する。
【0018】
また本発明は、免疫抑制剤を含む層が内層、抗炎症剤を含む層が外層である上記生体留置用ステントを提供する。
【0019】
また本発明は、免疫抑制剤が例えば、タクロリムス(FK−506)、シクロスポリン、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログから選ばれ、かつ抗炎症剤が、デキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログから選ばれたことを特徴とする上記ステントを提供する。
【0020】
また本発明は、表面に免疫抑制剤を含む層および抗炎症剤を含む層を有することを特徴とする、半径方向外方に伸長可能な略管状体の生体留置用ステントであって、免疫抑制剤がタクロリムス(FK−506)もしくはそのアナログ、抗炎症剤がデキサメタゾンからなることを特徴とする生体留置用ステントを提供する。
【0021】
また本発明は、表面に免疫抑制剤を含む層および抗炎症剤を含む層を有することを特徴とする、半径方向外方に伸長可能な略管状体の生体留置用ステントであって、免疫抑制剤がタクロリムス(FK−506)もしくはそのアナログ、抗炎症剤がインドメタシンからなることを特徴とする生体留置用ステントを提供する。
【0022】
また本発明は、免疫抑制剤および抗炎症剤をステントへ固定化する手段として、生体適合性ポリマーもしくは生分解性ポリマーを使用し、ポリマー中に薬剤を含ませることを特徴とする生体留置用ステントを提供する。
【0023】
これらの生体留置用ステントをによれば、再狭窄の発生する割合を低減することが可能である。
【0024】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【0025】
本発明は、表面に免疫抑制剤を含む層および抗炎症剤を含む層を有することを特徴とする、半径方向外方に伸長可能な略管状体の生体留置用ステントとの形態をとり、より好ましくは、免疫抑制剤を含む層が、抗炎症剤を含む層に対しより内層側に配置されている上記生体留置用ステントとの形態をとる。免疫抑制剤を含む層が、抗炎症剤を含む層に対しより内層側に配置されていることにより、より再狭窄を防ぐ効果が向上し好ましい。
【0026】
より具体的には、例えば、免疫抑制剤を含む層が内層、抗炎症剤を含む層が外層である2層の薬剤層を有する生体留置用ステント、更には、ベースとなるステント上に3層を設け、内層は免疫抑制剤からなる層、中間層は抗炎症剤からなる層、外層は高分子からなる薬剤を含まない層とすることも可能である。層の数については、薬剤放出速度制御のための層、薬剤の接着強度を得るための層を設けるために、3層以上の多層にすることが可能である。また、他の薬剤を放出するための層を更に有していても良い。
【0027】
尚、免疫抑制剤と抗炎症剤の両方を含む層を形成することも可能である。このとき、免疫抑制剤を放出する割合がより高い層をより内層側に配置し、抗炎症剤を放出する割合がより高い層をより外層側に配置することが好ましい。また、免疫抑制剤と抗炎症剤の各薬剤を放出する速度を制御する目的で、層方向に任意に各薬剤の濃度を変化させることも可能である。
【0028】
薬剤層をコーティングするためのベースとなるステントは、ステンレス鋼、Ni−Ti合金、Cu−Al−Mn合金等の金属、もしくは生体適合性ポリマー、生分解性ポリマーから作製可能である。
【0029】
免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ(エバロリムス、ABT−578、CCI−779、AP23573等)が使用可能であるが、特にタクロリムス(FK−506)であることが好ましい。
【0030】
抗炎症剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド剤が挙げられるが、具体的にはデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、あるいはサリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシンなどのアナログが使用可能であるが、特にデキサメタゾン、またはインドメタシンが好ましい。
【0031】
生体留置用ステントに薬剤をコーティングする方法としては、薬剤を溶液状態でステントに添加した後、溶媒を除去することによってステントに付着させることができる。また、生体適合性ポリマーもしくは、生分解性ポリマーを用いて、薬剤をステントに付着させることも可能である。例えば、生体適合性ポリマー及び生分解性ポリマーを、液状または適切な溶媒、例えば、水、緩衝液、酢酸、塩酸、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶液としてステントに接触させた後、溶媒を除去することにより生体適合性ポリマーもしくは、生分解性ポリマーを用いたステントを作成することができる。より具体的な例としては、生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポリマーを低沸点溶媒に溶解して調製した溶液に薬剤を溶解または懸濁して得られる液でステントをコーティングし、乾燥させる操作または当該液にステントを浸漬し乾燥させる操作を少なくとも1回以上繰り返すことにより、ステントへの薬剤の付着および生体適合性ポリマーおよび/または生分解性ポリマーによるコーティングをすることができる。コーティングの方法としては、ステントを溶液にディッピングする方法、もしくはスプレーにより噴霧する方法などが実施可能である。
【0032】
本発明に用いられる生体適合性ポリマーとしては、本質的に血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものであれば何れの生体適合性ポリマーでも利用し得るが、例えば合成ポリマーとしては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等が、また天然生体適合性ポリマーとしてはフィブリン、ゼラチン、コラーゲン等が利用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。
【0033】
本発明に用いられる生分解性ポリマーとしては、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さず、薬物の放出が可能なものであれば、何れの生分解性ポリマーも利用可能である。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−L−グルタミン酸、ポリ−L−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等から適宜選択された物を使用し得る。これらのポリマーは単独でも、適宜組み合わせても利用し得る。尚、生体適合性ポリマーと生分解性ポリマーの両方を適宜組み合わせて利用することも可能である。
【0034】
コーティング層の厚みに関しては、コーティング層を厚くすると血管内での凹凸から、血栓の生成を促進してしまう可能性があり、再狭窄率を上昇させてしまう可能性が存在する。しかし、治療に必要な十分な薬量をコーティングするためにはある程度の厚みを必要とすることになる。この観点から、内層、外層を合わせたコーティング層の厚みは1μm以上、10μm以下、更には3μm以上、5μm以下であることが好ましい。
【0035】
本発明の好ましい形態は、略管状体に形成されかつ略管状体の半径方向外方に伸長可能なステンレススチール製の生体留置用ステントに、内層としてタクロリムス(FK506)を含むポリウレタン層、外層として抗炎症剤を含むポリウレタン層を成した生体留置用ステントである。本発明の最も好ましい形態は、略管状体に形成されかつ略管状体の半径方向外方に伸長可能なステンレススチール製の生体留置用ステントに、内層としてタクロリムス(FK506)を含むポリウレタン層、外層としてデキサメタゾンもしくはインドメタシンを含むポリウレタン層を成した生体留置用ステントである。
【0036】
薬剤量が少なすぎると期待される効果が得られないため、薬効が得られる以上の薬量をコーティングする必要があり、また薬剤量が多すぎるとステント留置後に生じる細胞の治癒、再内皮化を抑制し、亜急性期の血栓性閉塞の発生率が高くなる。以上の観点から、タクロリムス(FK506)のコーティング量(ロード量)は、ステント全表面積あたり1.00から6.00μg/mmが望ましい。また、デキサメタゾンのコーティング量(ロード量)は、ステント全表面積あたり0.50から3.00μg/mmが望ましく、インドメタシンのコーティング量はステント外側表面積あたり0.50から3.00μg/mmが望ましい。
【0037】
【実施例】
以下、実施例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0038】
ベースとなるステントは、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼の筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図1に、模式図を図2に示した。ステント長さを13mm、厚みを120μmとした。本ステントの構造は、バルーンエクスパンダブルタイプと言われる、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものとした。ステントは、バルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、バルーンカテーテルを用いて目的個所までデリバリーさせた後、バルーンを拡張することでステントを拡張・留置する。
【0039】
ベースとなるステントに薬剤をコーティングする方法としては、生体適合性ポリマー用いて行った。生体適合性ポリマーは、ポリエーテル型ポリウレタン樹脂で、引張強度6500psi(44.8MPa)、破断時伸び430%、比重1.15g/ccのものを用いた。
【0040】
実施例1は、ベースとなるステントに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂を用いてタクロリムス(FK506)をコーティングし(内層)、さらに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂を用いてデキサメタゾンをコーティング(外層)して作製した。
【0041】
一方、実施例2は、ベースとなるステントに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂を用いてタクロリムス(FK506)をコーティングし(内層)、さらに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂を用いてインドメタシンをコーティングして(外層)作製した。
【0042】
比較例1には、前記ベースとなるステント(ステンレス鋼)自体を使用した。
【0043】
比較例2には、ベースとなるステントに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂をコーティングするが、薬剤を含まないものを用いた。
【0044】
比較例3には、ベースとなるステントに前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂を用いてタクロリムス(FK506)をコーティングしたものを用いた。
【0045】
以下詳細に各実施例、比較例の各層の作成方法を説明する。まず前記ポリエーテル型ポリウレタン樹脂をTHF(テトラヒドロフラン)に溶解させ0.5%(w/w)の濃度に調整した(ウレタン溶液)。また、タクロリムス(FK506)をクロロホルムに溶解させて0.15g/mlに調整した(タクロリムス溶液)。さらに前記ウレタン溶液にデキサメタゾンおよびインドメタシンを溶解させて、ウレタン溶液に対する薬剤量が0.15g/mlとなるように調整した(デキサメタゾン溶液およびインドメタシン溶液)。
【0046】
コーティングの手順は、まず、ベースとなるステントにエアブラシを使用してウレタン溶液を吹き付け、その後60℃、10分間の乾燥を行った。前記、吹き付け・乾燥を5回繰り返し、最終的にステント1コあたり100μgの前記ウレタンがステントにコーティングされた(比較例2)。次に、前記ウレタンコーティング後のステントをタクロリムス溶液に1時間浸漬し、乾燥させた。これによりステントにコーティングしたタクロリムス(FK506)量はステント1コあたり500μgであり、表面積あたり5.65μg/mmであった(比較例3)。さらにこの比較例3のサンプルに、デキサメタゾン溶液をエアブラシで吹き付け、その後60℃、10分間の乾燥を行った。前記デキサメタゾン溶液の吹き付け・乾燥を3回繰り返し、最終的にステント1コあたり200μgのデキサメタゾン(ステント表面積あたり2.26μg/mm2)と100μgの前記ウレタンがさらにコーティングされた。(実施例1)。また、前記比較例3のサンプルにインドメタシン溶液をエアブラシで吹き付け、その後60℃、10分間の乾燥を行った。前記インドメタシン溶液吹き付け・乾燥を3回繰り返し、最終的にステント1コあたり200μgのインドメタシン(ステント表面積あたり2.26μg/mm2)と100μgの前記ウレタンがさらにコーティングされた。(実施例2)
ウサギ(ニュージーランドホワイト、雄、13−14週齢)を用いたステント留置実験を実施した。ウサギの左大腿動脈に挿管し、この左大腿動脈から腹部大動脈へとステントをデリバリーした後、腹部大動脈においてステントを拡張・留置した。留置後、挿管部分を縫合し、血行再生を行った。ステントを留置する部分の血管径を約2.9〜3.1mmの部位を選定し、ステント拡張径を3.75mmとした。従って、ステント留置部分におけるステント径と血管径の比は約1.2から1.3とした。ステント留置はウサギ1羽につき、1コを留置することとした。留置実験を実施する当日および前後日にはアスピリン40mgを強制投与し、留置2日後以降はアスピリン40mg/日を餌に混ぜて給餌した。
【0047】
留置後、1ヶ月経過後、各ステントの末端付近、中央部、基端付近の3切片の標本を作製し、H.E.染色(ヘマトキシリン・エオジン染色)、およびE.V.G.染色(エラスチカ・ワン・ギーソン染色)した標本を作製し観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積(LA:Lumen area)、血管内弾性板内側面積(IELA:Area within the Internal Elastic Lamina)を測定した。また、血管内腔閉塞率を以下のように算定した。血管内腔面積(LA)および血管内弾性板内側面積(IELA)から、(1−(LA/IELA))×100を血管閉塞率(%)とした。実施例1、2および比較例1、2、3の各群でウサギの羽数をそれぞれ3羽とした。従って、評価を行うステント切片は、各群ウサギ3羽、9切片とした。
【0048】
ステント留置後1ヶ月での評価結果を表1に示した。数値は各群別の平均値を示す。比較例1および比較例2では血管閉塞率(%)が55.7%および60.9%と血管閉塞が進行していることが確認できる。比較例3では血管閉塞率(%)が17.7%と比較的閉塞が少ない(血流面積が大きい)ことがわかる。実施例1および実施例2では血管閉塞率(%)がそれぞれ10.4%、および11.9%と非常に小さな血管閉塞率である。比較例3と比較しても、実施例1では41.2%血管閉塞率を低減させ、実施例2では32.8%血管閉塞率を低減させており、本発明により血管閉塞率を著しく低下できたことが確認された。
【0049】
【表1】
【0050】
【発明の効果】
生体留置用ステントにおいて生じる狭窄、再狭窄の発生率を低減する。
【図面の簡単な説明】
【図1】ステントの展開図
【図2】ステントの模式図

Claims (7)

  1. 表面に免疫抑制剤を含む層および抗炎症剤を含む層を有することを特徴とする、半径方向外方に伸長可能な略管状体の生体留置用ステント。
  2. 免疫抑制剤を含む層が、抗炎症剤を含む層に対しより内層側に配置されていることを特徴とする請求項1に記載の生体留置用ステント。
  3. 免疫抑制剤を含む層が内層、抗炎症剤を含む層が外層である請求項1に記載の生体留置用ステント。
  4. 免疫抑制剤がタクロリムス(FK−506)、シクロスポリン、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログから選ばれ、かつ抗炎症剤が、デキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログから選ばれたことを特徴とする請求項1から3の各項に記載の生体留置用ステント。
  5. 免疫抑制剤がタクロリムス(FK−506)もしくはそのアナログ、抗炎症剤がデキサメタゾンからなることを特徴とする請求項4に記載の生体留置用ステント。
  6. 免疫抑制剤がタクロリムス(FK−506)もしくはそのアナログ、抗炎症剤がインドメタシンからなることを特徴とする請求項4に記載の生体留置用ステント。
  7. 免疫抑制剤および抗炎症剤をステントへ固定化する手段として、生体適合性ポリマーもしくは生分解性ポリマーを使用し、ポリマー中に薬剤を含ませることを特徴とする請求項1から6の各項に記載の生体留置用ステント。
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