WO2006027994A1

WO2006027994A1 - 生体留置用ステント

Info

Publication number: WO2006027994A1
Application number: PCT/JP2005/016002
Authority: WO
Inventors: Takuji Nishide; Yuki Takiguchi; Ryoji Nakano; Kohei Fukaya; Masaji Kawatsu
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2004-09-08
Filing date: 2005-09-01
Publication date: 2006-03-16
Also published as: WO2006027992A1

Abstract

　本発明の目的は、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させた生体留置用ステントを容易に提供することである。本発明は、ステント表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤／高分子重量比が前記内層の方が高く、かつ前記外層に有効量の薬剤が含まれる生体留置用ステントである。

Description

明細書

生体留置用ステント

技術分野

[0001] 本発明は血管狭窄部分の拡張治療に用いる医療用の生体留置用ステントに関する。

背景技術

[0002] 現在、我々が直面する重大な健康上の問題の一つに動脈硬化による血管狭窄が存在する。特に心臓の冠動脈に狭窄が生じた場合には、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。これら血管狭窄部位の治療方法のひとつとして、血管内で小型のバルーンを拡張させることで狭窄部位を拡張治療する血管形成術 (PTA、 PTCA)があり、低侵襲治療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、高い確率で繰り返し狭窄 (再狭窄)が生じる。再狭窄が発生する頻度 (再狭窄率)を低減する手法として、アトレクトミー、レーザー治療、放射線治療等が試みられており、近年ではステントを留置する手技が普及している。

[0003] ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞した場合に、該当する狭窄部位もしくは閉塞部位拡張治療後、その管腔サイズを維持するために留置される医療用具である。ステントは金属や高分子、それらの複合体から構成されるのが一般的である力ステンレススチールなどの金属力構成されるものが最も一般的である。

[0004] ステントを用いる治療の場合、ステントは血管内にカテーテルによって挿入され、血管内腔の機械的支持を行うために血管壁の不健全な部分と接触するように拡張される。このようなステント留置術によりバルーンのみによる血管形成術と比べて再狭窄率は有意に低減されるが、まだなお高い頻度で再狭窄が引き起こされるのが現状である。例えば心臓冠動脈を例に挙げると、ステント留置術を実施しても約 20から 30%の頻度での再狭窄率が報告されて、る。この再狭窄はステント留置による物理的な血管損傷への過剰な修復反応、つまり血管損傷後の中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、 T細胞やマクロファージの内膜への遊走等により内膜が過剰に肥厚することが原因とされる。

[0005] 近年、このようなステント留置後の再狭窄率を低減すベぐステントに閉塞を制限する薬剤を被覆する試みが提案されている。特許文献 1では、閉塞を制限する薬剤としては、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（FK506)、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフエノレートモフエチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、 ABT— 578、 CCI- 7 79、 AP23573等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。例えば特許文献 2では免疫抑制剤で知られるシロリムス (ラバマイシン)を被覆したステントが開示され、特許文献 3では抗腫瘍薬であるタキソール (パクリタキセル)を被覆したステントが開示されている。また、特許文献 4、および特許文献 5ではタク口リムス (FK506)を被覆したステントが開示されている。

[0006] タクロリムス（FK506)は CAS番号 104987— 11— 3の化合物であり、例えば特許文献 6で開示されている。タクロリムス（FK506)は細胞内の FK506結合蛋白（FKB P)と複合体を形成して、主として分化'増殖因子である IL— 2や INF— γなどのサイトカインの Τ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用可能であることはよく知られている。また、非特許文献 1には、タクロリムス (FK506)はヒト血管細胞の抗増殖活性を有することが確認されている。

[0007] ステントに薬剤を保持する方法としては、特許文献 1では高分子を用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性高分子を用いることが開示されている。特許文献 7には生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の例示がある。

[0008] 高分子を用いて薬剤をステントにコーティングする場合には、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れのような不具合を防止する必要がある。このような不具合がステント留置時に生じると、ステント留置後の急性期における過度の血栓形成による血管の閉塞などの重篤な障害をもたらす可能性が高ぐ極めて危険である。なお、特許文献 1や特許文献 7には、このような剥がれや割れを防止するための方法にっ、て具体的な記載はされて、な、。

[0009] 一方、高分子を用いて薬剤をステントにコーティングする場合、十分な治療効果を発現するために十分な薬剤量をステント上に保持させることが必要となる。保持される薬剤量を多くするための最も容易な手段の一つとして、高分子に対する薬剤の比率を高めることが挙げられる。

[0010] 薬剤をコーティングする上での高分子の役割は、ステント表面に対して薬剤の付着性を制御するバインダーとしての役割と血中や組織等への薬剤の溶出性を制御するリザーバーとしての役割に大別される。一般に高分子に対する薬剤の比率が高まると

、ノインダ一としての役割が低下するばかりかリザーバーとしての役割が低下する場合が多い。すなわち、高分子に対する薬剤の比率が高まることにより、ステントの拡張に伴うコーティング層の剥がれや割れが生じる危険性が高まるだけでなぐ薬剤の溶出徐放性が低下し短期間で薬剤の溶出が完了する可能性が増加する。

[0011] 長期にわたって薬効を発揮させる必要がある場合には、薬剤の溶出徐放性は極めて重要になる。上述したようにステント留置後の再狭窄はステント留置による物理的な血管損傷の過剰な修復反応、つまり血管損傷後の中膜における平滑筋細胞の増殖

、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、 T細胞やマクロファージの内膜への遊走等により内膜が過剰に肥厚することが原因とされる。再狭窄の原因となるこうした生体反応はステント留置直後から開始され、概ねステント留置 3ヶ月から 6ヶ月後にピークに達するとされる。すなわち、ステント表面の薬剤により再狭窄率を低減させる場合、薬剤の溶出はステント留置後できるだけ長期にわたって持続することが好ましいと考えられる。こうした観点から、薬剤の溶出を徐放ィ匕させる技術が種々開示されている。

[0012] 特許文献 7では、ステント外面に設けられた生物活性剤とポリマー物質を含む複合層と複合層上に配置されたバリア層を含み、該ノリア層がモノマーガスの低エネルギ一プラズマ重合プロセスによって形成されるステントが開示されている。ノリア層の存在により生物活性剤の溶出が徐放ィ匕することが示されているが、本技術の場合、バリァ層の形成が低エネルギープラズマ重合プロセスによるため、専用の設備が必要であること、ガス化できないモノマー種をバリア層に適応できないことが問題であり、汎用性の点で不十分と判断される。 [0013] 一方、特許文献 8では、生物学的に活性な物質を内部に包含する疎水性エラストマー材料からなるアンダーコートと、アンダーコートの少なくとも一部を覆い、実質的に溶離性材料を含まなヽトップコートを有するステントが開示されてヽる。トップコートにより生物学的に活性な物質の溶出が徐放ィ匕することが示されている。しかしながら本技術において開示されている徐放ィ匕の程度は比較的低ぐステント留置後の再狭窄率を低減させるために必要とされる徐放性が獲得されてヽるとは言ヽ難ヽ。

特許文献 1：特表平 5— 502179号公報

特許文献 2 :特開平 6— 009390号公報

特許文献 3：特表平 9 - 503488号公報

特許文献 4:WO02Z065947号公報

特許文献 5 :EP1254674号公報

特許文献 6：特開昭 61— 148181号公報

特許文献 7 :特表 2002— 531183号公報

特許文献 8：特開 2004— 754号公報

非特許文献 1 : Paul J. Mohacsi MD, et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation May 1997 Vol. 16, No. 5, 484—491 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0014] これらの状況を鑑み本発明が解決しょうとするところは、高分子をバインダーおよびリザーバーとして再狭窄を抑制するための薬剤をコーティングしたステントにおいて、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させた生体留置用ステントを容易に提供することである。

課題を解決するための手段

[0015] 上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、ほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料をステント本体とするステントであり、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤 Z高分子重量比が前記内層の方が高ぐかつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする生体留置用ステントを発明するに至った。また本発明は前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有する生体留置用ステントに関する。

[0016] また本発明は、前記高分子が生分解性高分子であることを特徴とする生体留置用ステントに関する。

[0017] また本発明は、前記生分解性高分子がポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸ーグリコール酸共重合体のいずれかであることを特徴とする生体留置用ステントに関する。

[0018] また本発明は、前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等、あるいは前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する生分解期間よりも長いを特徴とする生体留置用ステントに関する。

[0019] 本発明において、前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一であることが好ましぐさらに前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましい。また、前記免疫抑制剤はタクロリムス（FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフヱノレ一トモフエチルもしくはこれらのアナログであることが好ましぐタク口リムス (FK506)であることがより好まし!/、。

[0020] また、前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤は異なってもよぐ前記内層に含まれる薬剤が免疫抑制剤、前記外層に含まれる薬剤が抗炎症剤であることが好ましい。前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこれらのアナログのいずれかであり、前記抗炎症剤がデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルド口コルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノ -ド、フルプレド-ゾロン、ハルシノ -ド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、 6 aーメチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフエナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログのいずれかであることがより好ましぐ前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)、前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることが特に好ましい。

[0021] また本発明において、前記内層における薬剤 Z高分子重量比は 0. 50以上 1. 60 以下であることが好ましい。

[0022] また本発明において、前記外層における薬剤 Z高分子重量比は 0. 10以上 0. 40 以下であることが好ましい。

[0023] また本発明において、前記内層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 50以上 1. 60 以下であり、かつ前記外層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 10以上 0. 40以下であることが特に好ましい。

発明の効果

[0024] 本発明に係る生体留置用ステントは生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステント本体を備え、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コ一ティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤 Z高分子重量比が前記内層の方が高ぐかつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とするため、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させることが可能である。また、本発明に係る生体留置用ステントは従来の生体留置用ステントと比較して容易に提供され得る。

図面の簡単な説明

[0025] [図 1]ステントの展開図

[図 2]ステントの模式図

[図 3]実施例 1の SEM観察像

[図 4]比較例 1の SEM観察像

[図 5]インビトロ薬剤溶出試験結果 (グラフ）

発明を実施するための最良の形態

[0026] 本発明はほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは、前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料をステント基材として含むステント本体を備え、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コ一ティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤 Z高分子重量比が前記内層の方が高ぐかつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする形態をとる。本発明におけるステントとは、コーティング層を有さない形態のステントを意味する。こうしたステントは、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。さらに、前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ましい。このようにステント本体のほぼ全ての表面にコーティング層を有する場合には、生体管腔、特に血管内に留置された場合にステントの表面に血小板が付着しにくくなり、急性期における過度の血栓形成による血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることが可能である。

[0027] 本発明に用いる「生体内で非分解性の材料」とは生分解性がなヽことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではなぐ比較的長期間にわたり形状を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で非分解性の材料」と呼ぶ。

[0028] 本発明における生体内で非分解性の材料、すなわちステント基材としては、ステンレススチール、 Ni— Ti合金、 Cu— A1— Mn合金、タンタリウム、 Co— Cr合金、イリジゥム、イリジウムオキサイド、ニオブ、セラミックス、ノ、イドロキシアパタイト等の無機材料が好適に使用される。ステント本体の作製は、当業者が通常作製する方法、が採用可能であり、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。また、本発明における生体で非分解性の材料は無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフインエラストマ一、ポリアミド、ポリアミドエラストマ一、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマ一、ポリエステル、ポリエステルエラストマ一、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料、も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント本体の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなぐそれぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステントは非分解性の材料を基材として含んで、るため、ステント本体自体が生分解性の材料力も構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたつて維持され、血管狭窄部位や閉塞部位の拡張治療効果は極めて高、ものとなる。

[0029] コーティング層が一層構造の場合、薬剤 Z高分子重量比を高く設定することで薬剤保持量は高くなるが、反面、ステント拡張時にコーティング層の割れや剥がれが極めて生じやすくなる点が問題となる。一方、薬剤 Z高分子重量比を低くすることでステント拡張時に生じるコーティング層の割れや剥がれは抑制可能である力反面、薬剤保持量は低く留まる点が問題となる。つまり、コーティング層が一層構造の場合、薬剤保持量を高くすることとステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制を同時に実現することは困難である。

[0030] 本発明は上記の問題点を解決するものであり、前記ステント表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を主成分とするコーティング層を有し、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤 Z高分子重量比が前記内層の方が高ぐかつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする。薬剤 Z高分子重量比の低い外層のはたらきにより、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの発生は効果的に低減される。前記内層と比較して前記外層の薬剤 Z高分子重量比が低いため、ステント留置初期には薬剤溶出が徐放化される。外層の薬剤が溶出し終わった後に内層の薬剤が溶出するため、外層に含まれる高分子がバリア層の役割を果たし、薬剤 Z高分子重量比が比較的高い内層の薬剤に関しても溶出の徐放ィ匕が実現される。また、内層の薬剤 Z高分子重量比が高いため、ステント全体としての薬剤保持量を高くすることが可能である。

[0031] 前記内層と前記外層の重量比は目的とする生体留置用ステントの仕様に応じて任意に決定される。例えば、薬剤保持量を高くすることに主眼を置いた仕様の場合は、前記内層の重量を前記外層に比べて高めに設定することが好ましぐ薬剤溶出の徐放性付与に主眼を置いた仕様の場合は、前記外層の重量を前記内層に比べて高めに設定することが好ましい。

[0032] さらなる薬剤保持量の増カロ、薬剤溶出の徐放性付与、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれの抑制等を目的として、前記内層および前記外層以外の層を設けてもよい。一例をあげると、ステント拡張時のコーティング層の割れや剥がれを抑制するために前記内層とステント表面の間に中間層を設けてもよい。該中間層は高分子のみを含むことが好ましぐ前記内層や前記外層に含まれる高分子よりも重量平均分子量が高、ことがより好まし、。

[0033] 前記内層および前記外層に含まれる高分子は生分解性高分子であることが好ましぐポリ乳酸、ポリダリコール酸、乳酸ーグリコール酸共重合体のいずれかであること力り好ましい。ポリ乳酸には、乳酸モノマーの光学活性により、ポリ— L 乳酸、ポリ D 乳酸、ポリ D, L 乳酸という 3種類の構造が存在する力いずれの構造であっても本発明の効果を制限することはない。生分解性高分子を用いることでステント留置後の慢性期には前記高分子はすべて生分解により消失し、ステントの本体のみが体内に残留することになる。ステントの本体として実績のある金属材料、例えば S US 316Lを使用することにより、慢性期においても安全性や信頼性の高いステントを容易に実現可能である。

[0034] ここで例示した生分解性高分子は、組成や分子量の影響を受けるものの、ガラス転移温度が体温以上であるものがほとんどであるため、体温程度では剛直なガラス状態を呈する。また、ポリ L 乳酸、ポリ D 乳酸、ポリグリコール酸は高い結晶性を呈することが知られて、る。このような性質から例示した生分解性高分子は他の高分子、例えば熱可塑性のエラストマ一と比較して、引張強度が高ぐ引張破断伸びが小さヽ特性を示す。これらの生分解性高分子を用いてステント本体の表面にコーティング層を形成する場合、ステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれ等を生じる可能性が極めて高いことが問題となっていた。しかし、本発明に係るコーティング層を形成することにより、コーティング層の割れや剥がれが生じる可能性を顕著に低減可能であり、上述した各種の生分解性高分子と薬剤を含むコーティング層を好適にコーティングすることができる。

[0035] 前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子が生分解性高分子である場合、前記内層を構成する高分子と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等、あるいは前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する生分解期間よりも長いことが好ましい。前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する高分子の生分解期間よりも短い場合、前記外層が消失する前に前記内層が消失するため、前記外層の割れや剥がれをもたらす危険性が高く好ましくない。

[0036] 生分解性高分子の生分解期間は、該生分解性高分子の重量変化、強度変化、分子量変化等を指標にして算出される。分子量変化から算出される生分解期間が最も短ぐ次に強度変化から算出される生分解期間であり、重量変化力算出される生分解期間が最も長いというのが一般的である。生分解期間はいずれの指標力も算出されたものであっても本発明の効果を制限するものではない。ただし、異なる指標から算出した生分解期間は上述したように単一の生分解性高分子に対して異なる値を示すため、前記内層を構成する生分解性高分子の生分解期間と前記外層を構成する生分解性高分子の生分解期間は同一の指標力も算出された値である必要がある。

[0037] 前記ステント本体表面に前記内層および前記外層を形成する方法は特に制限されない。好適な例として、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去する方法が挙げられる。また、前記内層を構成する薬剤および高分子カゝらなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および高分子力なるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けてもよい。もちろん、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記ステント本体表面に付着させ溶媒を除去した後、前記外層を構成する薬剤および高分子力なるフィルムを別途作製し前記内層の外面に貼り付けることで形成してもよぐ前記内層を構成する薬剤および高分子からなるフィルムを別途作製しステント本体に貼り付けた後、前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し、溶液状態で前記内層の外面に付着させ溶媒を除去することで形成してもよい。前記内層および前記外層を形成する方法によって本発明の効果は制限されるものではなぐ各種の方法が好適に使用できる。

[0038] 前記内層および前記外層を構成する高分子および薬剤を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる場合、その方法は本発明の効果を制限するものではない。つまり、各溶液にステント本体をデイツビングする方法、各溶液をスプレーによりステント本体に噴霧する方法等の各種の方法が使用可能である。使用する溶媒の種類は特に限定されない。所望の溶解度を有する溶媒が好適に使用可能であり、揮発性等を調整するために 2種類以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、溶質である薬剤や高分子の濃度も特に制限を受けず、前記内層および前記外層の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。前記表面性を調整するために、前記内層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または Zおよび付着させた後、あるヽは前記外層を構成する薬剤および高分子を任意の溶媒に溶解し溶液状態で付着させる途中または Zおよび付着させた後に余剰な溶液を除去してもよい。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせてもよい。

[0039] 前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤は同一であってもよぐ同一でなくてもょヽ。前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一である場合、前記薬剤は免疫抑制剤であることが好ましぐタクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこれらのアナログであることがより好ましぐタクロリムス (FK506)であることが特に好ましい。

[0040] 前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が異なる場合、前記内層に含まれる薬剤が免疫抑制剤、前記外層に含まれる薬剤が抗炎症剤であることが好ましぐ前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン )、ァザチォプリン、マイコフエノレートモフエチルもしくはこれらのアナログのいずれかであり、前記抗炎症剤がデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコノレチコステロン、フノレドロコノレチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノ -ド、フルプレド-ゾロン、ハルシノ -ド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、 6 aーメチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフエナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、もしくはこれらのアナログのいずれかであることがより好ましぐ前記免疫抑制剤がタク口リムス (FK506)、前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることが特に好ましい。

[0041] デキサメタゾンは CAS番号 50— 02— 2である副腎皮質ステロイドであり、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、糖'タンパク質 '脂質等への代謝へ影響を及ぼし、慢性関節リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等への適用が知られている。前記内層に含まれる薬剤がタクロリムス (FK506)、前記外層に含まれる薬剤がデキサメタゾンである場合、ステント留置後の急性期から亜急性期にかけては主に前記外層よりデキサメタゾンが溶出され、抗炎症作用によりステント留置に伴う炎症反応を低減させる。亜急性期から慢性期にかけては主に前記内層よりタクロリムスが溶出され、ステント留置後の組織修復反応である平滑筋細胞の過増殖による新生内膜肥厚を抑制可能である。

[0042] 前記内層における薬剤 Z高分子重量比は 0. 50以上 1. 60以下であることが好ましい。 0. 50未満の場合、薬剤保持量を効率よく高めることが困難であり好ましくない。一方、 1. 60より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記内層および前記外層の割れゃ剥離を生じる可能性が高くなるため好ましくない。

[0043] 前記外層における薬剤 Z高分子重量比は 0. 10以上 0. 40以下であることが好ましい。 0. 10未満の場合、前記外層における薬剤保持量が低ぐ再狭窄の予防に有効な薬剤量を実現することが困難となり好ましくない。一方、 0. 40より大きい場合、ステントの拡張に伴う前記外層の割れや剥離を生じる可能性が高くなるばかりか、薬剤の溶出徐放性が十分に獲得できな!/、ため好ましくな、。より好まし!/、実施形態としては、前記内層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 50以上 1. 60以下であり、かつ前記外層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 10以上 0. 40以下である生体留置用ステントが挙げられる。

実施例

[0044] (実施例 1)

ステントの本体は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（SUS316 L)の内径 1. 50mm,外径 1. 80mmの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図 1に、模式図を図 2に示した。ステント長さを 13mm、厚みを 120 m、拡張後の公称径を 3. 5mmとした。ステントはバルーンエタスパンダブルタイプと言われるもので、力テーテルの先端部付近にノレーンを備えたノレーンカテーテルを使ってステントを拡張'留置するタイプのものである。バルーンエタスパンダブルタイプのステントはバルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリノ《リーされた後、バルーンを拡張することで拡張'留置される。

[0045] 高分子として乳酸ーグリコール酸共重合体（製品番号： 85DG065、 Absorbable Polymers International社、乳酸 Zグリコーノレ酸 =85/15、重量平均分子量 85 , 000)、薬剤としてタクロリムス (藤沢薬品工業株式会社)をクロ口ホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 50wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。直径 100 mのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径 2mmのステンレス棒に固定した。ステントを接続してヽな、側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3mmのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は 75mm、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント 1個あたりの高分子の重量が 100 g、薬剤の重量が 100 gの内層（薬剤 Z高分子重量比 = 1. 00)を形成させた。

[0046] 高分子として乳酸ーグリコール酸共重合体（製品番号： 85DG065、 Absorbable Polymers International社、乳酸 Zグリコーノレ酸 =85/15、重量平均分子量 85 , 000)、薬剤としてタクロリムス (藤沢薬品工業株式会社)をクロ口ホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 13wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。内層を形成させたステントの一端に直径 100 mのステンレス製ワイャを固定し、他端を直径 2mmのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3mmのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は 75mm、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント 1個あたりの高分子の重量が 192 g、薬剤の重量が 50 gの外層（薬剤 Z高分子重量比 =0. 26)を形成させた。

[0047] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は 292 g、薬剤の重量は 150 /z g (薬剤/高分子重量比 =0. 51)である。

[0048] (実施例 2)

薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 75wt%/0. 50wt%である溶液を作製し、ステント 1 個あたりの高分子の重量が 66 g、薬剤の重量が 100 gである内層（薬剤 Z高分子重量比 = 1. 52)を形成させた以外は実施例 1と同様に作製した。

[0049] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は 258 μ g、薬剤の重量は 150 /z g (薬剤/高分子重量比 =0. 58)である。

[0050] (実施例 3)

薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 05wt%/0. 50wt%である溶液を作製し、ステント 1 個あたりの高分子の重量が 500 μ g、薬剤の重量が 50 μ gである外層（薬剤 Z高分子重量比 =0. 10)を形成させた以外は実施例 1と同様に作製した。

[0051] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は 600 g、薬剤の重量は 150 /z g (薬剤/高分子重量比 =0. 25)である。

[0052] (実施例 4)

薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 75wt%/0. 50wt%である溶液を作製し、ステント 1 個あたりの高分子の重量が 66 g、薬剤の重量が 100 gである内層（薬剤 Z高分子重量比 = 1. 52)を形成させ、薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 20wt%/0. 50wt% である溶液を作製し、ステント 1個あたりの高分子の重量が 125 g、薬剤の重量が 5 0 μ gである外層（薬剤 Z高分子重量比 =0. 40)を形成させた以外は実施例 1と同様に作製した。

[0053] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は 191 μ g、薬剤の重量は 150 /z g (薬剤/高分子重量比 =0. 79)である。

[0054] (実施例 5)

薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 25wt%/0. 50wt%である溶液を作製し、ステント 1 個あたりの高分子の重量が 200 g、薬剤の重量が 100 gである内層（薬剤 Z高分子重量比 =0. 50)を形成させた以外は実施例 1と同様に作製した。

[0055] 得られたステント 1個あたりの内層と外層を合わせた全体の高分子の重量は 392 g、薬剤の重量は 150 /z g (薬剤/高分子重量比 =0. 38)である。

[0056] (比較例 1)

[0057] 高分子として乳酸ーグリコール酸共重合体（製品番号： 85DG065、 Absorbable Polymers International社、乳酸 Zグリコーノレ酸 =85/15、重量平均分子量 85 , 000)、薬剤としてタクロリムス (藤沢薬品工業株式会社)をクロ口ホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 50wt%/0. 50wt%である溶液を作製した。直径 100 mのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径 2mmのステンレス棒に固定した。ステントを接続してヽな、側のステンレス棒端部をモーターに接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーターを用いてステントを lOOrpmで回転させながら、ノズル径 0. 3mmのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付け、溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は 75mm、吹き付け時のエアー圧力は 0. 15MPaとした。吹き付け後に室温で 1時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、ステント 1個あたりの高分子の重量が 150 g、薬剤の重量が 150 gのコーティング層（薬剤 Z高分子重量比 = 1. 00)を形成させた。

[0058] (比較例 2) 薬剤濃度 Z高分子濃度 =0. 13wt%/0. 50wt%である溶液を作製し、ステント 1 個あたりの高分子の重量が 580 g、薬剤の重量が 150 gであるコーティング層（薬剤 Z高分子重量比 =0. 26)を形成させた以外は比較例 1と同様に作製した。

[0059] (インビトロ評価実験 1)

3. 5 X 15mmのバルーンを備えた PTC Aバルーンカテーテルを試作し、バルーン部に上述のステントをマウントさせた。室温 ·空気中の条件でバルーンを 8atm (810k Pa)で拡張し、ステントを拡張させた。 1分後バルーン内を減圧し、ステントからバルーンを取り外した。拡張した状態のステントを電子顕微鏡観察用の試料台に固定し、 Pt— Pd合金を蒸着した後、走査型電子顕微鏡 (S 3000N、株式会社日立ハイテクノロジーズ）にて表面を観察した。コーティングの割れおよび剥がれの発生頻度を定性的に評価した結果を表 1に示す。また、コーティングの割れおよび剥がれの典型的な例として、図 3に実施例 1の SEM観察像を、図 4に比較例 1の SEM観察像を示す。

[0060] (インビトロ評価実験 2)

実施例 1および 2、比較例 1および 2について薬剤の溶出試験を行った。 35%メタノールを含有する酸性リン酸緩衝液 (PH3. 4, NaCl: 6. lg/L, NaH PO · 2Η Ο : 7

2 4 2

. lg/L, H PO : 263 1^7 1001!1]^こ各ステント1個を浸漬させ、 37°C水浴中で

3 4

振盪させた。一定時間ごとに lmLずつサンプリング後、等量の新鮮な緩衝液を補充し、試験液の総量は常に lOOmLになるようにした。サンプリング液中のタクロリムス濃度を HPLC (アライアンス、日本ウォーターズ株式会社)で定量し、次式に従い溶出率を算出した。結果 (データ)を表 2に、図 5にグラフを示す。

溶出率（％) =サンプリング液中のタクロリムス濃度 (wt%) Zステント全体のタクロリムスがすべて緩衝液に溶出した場合のタクロリムス濃度 (_wto/₀) X 100

[0061] [表 1]

すように本発明に係る実施例 1から 5ではステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれは認められず、良好な表面性状であることが確認された。一方

、比較例 1ではステントの拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれが認められた。また、比較例 2では軽度な割れが認められ、ステント全体の薬剤 Z高分子重量比がほぼ同等である実施例 3に劣る結果となった。

[表 2] 表 2

[0064] 図 5に示すように比較例 2 (ステント全体の薬剤 Z高分子重量比 =0. 26)は比較例 1 (ステント全体の薬剤 Z高分子重量比 = 1. 00)よりも薬剤 Z高分子重量比が低いため、薬剤溶出が徐放ィ匕している。本発明に係る実施例 1 (ステント全体の薬剤 Z高分子重量比 =0. 51)および実施例 2 (ステント全体の薬剤 Z高分子重量比 =0. 58 )では比較例 1および 2よりも顕著に薬剤溶出が徐放ィ匕しており、内層および外層を有することによる効果と考えられる。また、実施例 1および実施例 2ではステント全体の薬剤 Z高分子重量比が比較的高いため、効率的に薬剤保持量を高めることができる。

[0065] 以上より本発明に係る実施例では、ステント拡張に伴うコーティング層の割れや剥がれを生じさせることなくステントに保持可能な薬剤量を増加させ、かつ薬剤溶出をできるだけ徐放化させることが可能である。

Claims

請求の範囲

[1] ほぼ管状体に形成されるステントであって、前記ステントは前記管状体の半径方向外方に伸長可能であり、前記ステントは、ステント基材として、生体内で非分解性の材料を含むステント本体と、前記ステント本体表面の少なくとも一部に薬剤および高分子を含むコーティング層とを備え、前記コーティング層は内層および外層から構成され、各層ごとに含まれる重量で定義した薬剤 Z高分子重量比が前記内層の方が高ぐかつ前記外層に有効量の薬剤が含まれることを特徴とする生体留置用ステント

[2] 前記ステント本体の外表面、内表面および側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することを特徴とする請求項 1記載の生体留置用ステント。

[3] 前記高分子が生分解性高分子であることを特徴とする請求項 1に記載の生体留置用ステント。

[4] 前記生分解性高分子がポリ乳酸、ポリダリコール酸、および乳酸ーグリコール酸共重合体力選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 3記載の生体留置用ステント。

[5] 前記内層を構成する高分子の生分解期間と前記外層を構成する高分子の生分解期間がほぼ同等であることを特徴とする請求項 4記載の生体留置用ステント。

[6] 前記内層を構成する高分子の生分解期間が前記外層を構成する高分子の生分解期間よりも長いことを特徴とする請求項 4記載の生体留置用ステント。

[7] 前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が同一であることを特徴とする請求項 1から 6のいずれかに記載の生体留置用ステント。

[8] 前記薬剤が免疫抑制剤であることを特徴とする請求項 7記載の生体留置用ステント

[9] 前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフヱノレ一トモフエチルおよびこれらのアナログ力選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 8記載の生体留置用ステント。

[10] 前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)であることを特徴とする請求項 9記載の生体留置用ステント。

[11] 前記内層に含まれる薬剤と前記外層に含まれる薬剤が異なることを特徴とする請求項 1から 6のいずれかに記載の生体留置用ステント。

[12] 前記内層に含まれる薬剤が免疫抑制剤、前記外層に含まれる薬剤が抗炎症剤であることを特徴とする請求項 11記載の生体留置用ステント。

[13] 前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、ァザチォプリン、マイコフヱノレ一トモフエチルおよびこれらのアナログ力選ばれる少なくとも 1種であり、前記抗炎症剤がデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルド口コルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノ -ド、フルプレド-ゾロン、ハルシノ -ド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、 6 aーメチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、サリチル酸誘導体、ジクロフエナク、ナプロキセン、スリンダク、ィンドメタシン、およびこれらのアナログ力も選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 12記載の生体留置用ステント。

[14] 前記免疫抑制剤がタクロリムス (FK506)であり、前記抗炎症剤がデキサメタゾンであることを特徴とする請求項 13記載の生体留置用ステント。

[15] 前記内層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 50以上 1. 60以下であることを特徴とする請求項 1に記載の生体留置用ステント。

[16] 前記外層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 10以上 0. 40以下であることを特徴とする請求項 1に記載の生体留置用ステント。

[17] 前記内層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 50以上 1. 60以下であり、かつ前記外層における薬剤 Z高分子重量比が 0. 10以上 0. 40以下であることを特徴とする請求項 1に記載の生体留置用ステント。