JP2009247506A - ステント - Google Patents

Abstract

【課題】 ステントの拡張に伴うコーティングの割れや剥がれを生じない範囲で、コーティング中に含まれる薬剤量を最大限とし、且つ含まれる高分子量を最小限としたコーティングを備えるステントを容易に実現させる。
【解決手段】 生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは前記ステント基材の少なくとも一部に第一の薬剤のみから形成される薬剤層を有し、前記薬剤層の外面に第二の薬剤及び高分子を主成分とするコーティング層を有するステントを構成した。
【選択図】なし

Description

本発明は血管の狭窄部分を拡張し、その状態を維持することを目的として留置されるステントに関する。

体内で血液が循環するための流路である血管に狭窄が生じ、血液の循環が滞ることにより、様々な疾患が発生することが知られている。特に血液の循環の源である心臓自身に血液を供給する冠状動脈に狭窄が生じると、狭心症、心筋梗塞等の重篤な疾病をもたらし、死に至る危険性が極めて高いことが知られている。このような血管の狭窄部分を治療する方法のひとつとして、バルーンカテーテルを用いて狭窄部分を拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）があり、バイパス手術のような開胸術を必要としない低侵襲療法であることから広く行われている。しかし、血管形成術の場合、約４０％の頻度で拡張した狭窄部分に再狭窄が生じ、大きな問題として指摘されている。再狭窄が発生する頻度（再狭窄率）を低減する治療法として、血管形成術に代わってステント留置術が広く行われている。

ステントは、血管、胆管、尿道などの生体内管腔が狭窄した場合に、狭窄部位を拡張し、その状態を維持することを目的として留置される医療用具である。一般的に、ステントは金属や高分子、あるいはそれらの複合体から構成され、最も一般的には、ＳＵＳ３１６鋼、Ｃｏ−Ｃｒ系合金、Ｎｉ−Ｔｉ系合金などの金属から構成される。

ステントの拡張機構は、ステント自体の形状記憶性や超弾性により拡張する自己拡張型とバルーンカテーテルにより拡張されるバルーン拡張型に大別される。冠状動脈狭窄部の治療には主にバルーン拡張型が使用される。

バルーン拡張型ステントにより冠状動脈の狭窄部分を治療する場合、ステントはバルーンカテーテルに保持された状態で挿入され、拡張される。ステント留置術後の再狭窄率は約２０％から３０％程度である。バルーンカテーテルのみによる血管形成術後と比べて有意に低減されているものの、依然として再狭窄は高い頻度で生じている。

ステントの留置により狭窄部分には物理的な損傷が生じる。この損傷の修復反応として生じる過度の新生内膜の肥厚がステント留置術後の再狭窄の原因とされている。新生内膜の肥厚は、血管中膜における平滑筋細胞の増殖、増殖した平滑筋細胞の内膜への遊走、Ｔ細胞やマクロファージの内膜への遊走等により生じる。

近年、特許文献１に示すようにステント留置術後の再狭窄率低減を目的として、各種の高分子を用いてステントに薬剤を被覆する技術が開示されている。薬剤を被覆したステントは薬剤コーティングステントと称され、抗凝固薬、抗血小板薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤等の多数の適応が検討されている。免疫抑制剤に関して例を挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、及びそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。これらの薬剤コーティングステントを冠状動脈の狭窄部分に留置することで、ステントが隣接する冠状動脈組織中の薬剤量が高まり、結果として再狭窄が抑制される。

例えば特許文献２では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献３では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタキセル）を被覆したステントが開示されている。さらに、例えばまた、特許文献４及び特許文献５ではタクロリムス（ＦＫ５０６）を被覆したステントが開示されている。

タクロリムス（ＦＫ５０６）はＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献６で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害することが示されている。従って、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防薬または治療薬として使用されている。また、非特許文献１には、タクロリムス（ＦＫ５０６）はヒト血管平滑筋細胞に対する抗増殖活性を有することが確認されている（非特許文献１）。

ステントに薬剤を保持する方法として、特許文献１では高分子を用いて薬剤を担持することや生分解性高分子を用いることが開示されている。特許文献７には生分解性高分子を用いることが開示され、ポリ乳酸等の例示がある。

高分子を用いて薬剤をステントにコーティングする場合には、ステントの拡張に伴うコーティングの割れや剥がれのような不具合を防止する必要がある。このような不具合がステント留置時に生じると、ステント留置後の急性期に血栓形成による血管の閉塞などの重篤な副作用をもたらす可能性が高く、極めて危険である。なお、特許文献１や特許文献７にはこのような割れや剥がれを防止するための方法について具体的な記載はされていない。

薬剤をコーティングする上での高分子の役割は、ステント表面に対して薬剤の付着性を制御するバインダーとしての役割と、血中や組織等への薬剤の溶出性を制御するリザーバーとしての役割に大別される。薬剤による治療効果を発現するためには十分な薬剤量をコーティングする必要があり、その手段のひとつとしてコーティング中に含まれる高分子に対する薬剤の比率を高めることが挙げられる。

一般に高分子に対する薬剤の比率が高まると、ステントの拡張に伴うコーティングの剥がれや割れが生じる危険性が高まるため、薬剤のコーティング量を増加させるためには高分子のコーティング量も増加させる必要がある。

非特許文献２において、生体内で分解しない高分子を用いてシロリムスやパクリタキセルを被覆したステントをこれらの高分子に対する過敏性を有する患者に留置した場合、慢性期においてステント血栓症のような重篤な副作用が生じることが報告されている。
特表平５−５０２１７９号公報 特開平６−００９３９０号公報 特表平９−５０３４８８号公報 国際公報第ＷＯ０２／０６５９４７号公報 欧州特許出願公開第ＥＰ１２５４６７４号公報 特開昭６１−１４８１８１号公報 特表２００２−５３１１８３号公報 Paul J. Mohacsi MD, et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation May 1997 Vol.16, No.5, 484-491 Jonathan R. Nebeker, et al. J Am Coll Cardiol. 2006年47巻175-181

シロリムスやパクリタキセルと高分子から構成されるコーティングを備えたステントを留置した患者において、特に留置後の慢性期にステント血栓症などの重篤な副作用が生じ得るとの報告がある。このような副作用を防ぐと共にステントによる治療効果を高めるため、コーティング中に含まれる高分子の重量をできるだけ少なくし、かつコーティング中に含まれる薬剤の重量をできるだけ多くする必要がある。

しかし、コーティング中の高分子の重量が薬剤の重量に対して少なくなると、ステントの拡張時にコーティングの割れや剥がれを生じる危険性がある。

これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、ステントの拡張に伴うコーティングの割れや剥がれを生じない範囲で、コーティング中に含まれる薬剤量を最大限とし、且つ含まれる高分子量を最小限としたコーティングを備えるステントを容易に実現させることである。

上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、以下の複数の特徴を有する本発明を完成するに至った。

（１）本発明の特徴のひとつは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは前記ステント基材の少なくとも一部に第一の薬剤のみから形成される薬剤層を有し、前記薬剤層の外面に第二の薬剤及び高分子を主成分とするコーティング層を有するステントである。

（２）本発明は別の特徴として、前記高分子が生分解性高分子である、という特性を有する。

（３）本発明は別の特徴として、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる単独重合体である、という特性を有する。

（４）本発明は別の特徴として、前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体である、という特性を有する。

（５）本発明は別の特徴として、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が血管平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有する、という特性を有する。

（６）本発明は別の特徴として、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、もしくはこれらのアナログのいずれかである、という特性を有する。

（７）本発明は別の特徴として、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が同一である、という特性を有する。

（８）本発明は別の特徴として、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）である、という特性を有する。

（９）本発明の別の特徴は、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントを準備する工程と、第一の溶媒に前記第一の薬剤のみを溶解させて得られた第一の溶液を前記ステントに付着させる工程と、前記第一の溶媒を除去し前記薬剤層を形成する工程と、第二の溶媒に前記第二の薬剤及び高分子を溶解させて得られた第二の溶液を前記薬剤層の外面に付着させる工程と、前記第二の溶媒を除去し前記コーティング層を形成する工程を有する前記ステントの製造方法である。

本発明に係るステントにより、ステントの拡張に伴うコーティングの割れや剥がれを生じない範囲で、コーティング中に含まれる薬剤量を最大限とし、且つ含まれる高分子量を最小限としたコーティングを備えるステントが容易に提供される。

以下、本発明に係る「ステント」を、実施形態に基づいて説明する。実施形態の「ステント」は、ほぼ管状体に形成され、その管状体の半径方向外方に伸長可能である。

１．ステント基材
実施形態としての「ステント基材」は、例えば、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製可能である。

「ステント基材」は生体内で実質的に非分解性の材料から構成される。本発明で用いる「生体内で実質的に非分解性の材料」とは生分解性がないことを意味するが、生体内で全く分解しないことを要求するものではない。すなわち、５年から１０年程度の長期間にわたり形状と機能を維持することが可能であれば足りるものであり、これらを含めて「生体内で実質的に非分解性の材料」と呼ぶ。

実施形態における「生体内で実質的に非分解性の材料」としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ等の金属材料、セラミックス、ハイドロキシアパタイト等の無機材料が好適に使用される。

ステント基材の作製は、当業者が通常作製する方法が採用可能であり、例えば、前述したとおり、筒状の材料チューブをレーザーカット等によりステントデザインにカットすることで作製できる。レーザーカット後に電解研磨を施しても良い。また、シート状に加工したステント基材をレーザーカット等によりステントデザインにカットした後、筒状に丸め、溶接等により接合しても良い。丸線、角線、平線形状に加工したステント基材からステントデザイン形状を形成させた後、必要に応じて任意箇所を溶接等により接合しても良い。いずれの作製方法においても、バフ研磨や電解研磨などの研磨処理、酸洗浄、熱処理等を組み合わせることができる。

また、実施形態における「生体で実質的に非分解性の材料」は、金属材料あるいは無機材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料も使用され得る。これらの高分子材料を用いたステント基材の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステント基材は生体内で実質的に非分解性の材料から構成されるため、ステント基材が生分解性の材料から構成されるステントと比較した場合、十分なステント強度が長期間にわたって維持され、狭窄部分の拡張維持効果は極めて高いものとなる。

２．薬剤層及びコーティング層
実施形態のステントは、前記ステント基材の少なくとも一部に第一の薬剤のみから形成される薬剤層を有し、前記薬剤層の外面に第二の薬剤及び高分子を主成分とするコーティング層を有することを特徴とする。

「第一の薬剤のみから形成される薬剤層」は、多量の薬剤を含んでいれば良く、全量が薬剤のみで構成されていることが望ましいが、１０％程度の他成分が含まれていても構わない。他成分の代表例として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、入荷剤、緩衝剤、粘稠剤、保存剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ここで、前記ステント基材の外表面、内表面及び側表面のほぼ全面に前記薬剤層を有し、前記薬剤層の外表面、内表面及び側表面のほぼ全面に前記コーティング層を有することが好ましい。このようにステント基材のほぼ全ての表面に前記薬剤層と前記コーティング層を有する場合には、ステント留置術後に前記ステントの表面に血小板が付着しにくくなる。このような血小板の付着の抑制により、ステント留置術後の急性期における過度の血栓形成や血管の閉塞が生じる危険性を著しく低減させることができる。

ステント基材に薬剤層のみを設けた場合、ステントの拡張に伴い、薬剤層の割れや剥がれが生じるが、前記薬剤層の外面に前記コーティング層を設けることによりステントの拡張に伴う割れや剥がれが効果的に抑制される。また、前記薬剤層を薬剤のみから形成しているため、高分子の重量を増加させずにステント全体にコーティングされる総薬剤重量（前記第一の薬剤量と前記第二の薬剤量の和）を増加させることが可能となる。

前記コーティング層は第二の薬剤と高分子から形成されるが、前記コーティング層に含まれる前記第二の薬剤量と前記高分子量の比は本発明の効果を制限するものではなく、使用する前記第一の薬剤、前記第二の薬剤、前記高分子の特性に応じて最適に設計され得る。

３．薬剤
前記第一の薬剤と前記第二の薬剤は血管平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有することが好ましい。血管平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有する薬剤を使用することで、ステント留置後に再狭窄を生じる原因となる血管平滑筋細胞の増殖を防止可能である。

前記第一の薬剤と前記第二の薬剤は、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、もしくはこれらのアナログであることが好ましい。これらの薬剤は血管平滑筋細胞に対して細胞周期を停止させる効果を有しており、再狭窄の発生を効果的に抑制することができる。

前記第一の薬剤と前記第二の薬剤は同一であることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ５０６）であることがさらに好ましい。タクロリムス（ＦＫ５０６）は血管平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有するだけでなく、血管内皮細胞に対する毒性が低いため、ステント留置後の慢性期に血管内皮機能不全によって生じるステント血栓症の発現頻度を低下させることが可能である。

４−１．高分子
実施形態の高分子は生分解性高分子であることが好ましい。生分解性高分子を用いることでステント留置後の慢性期には前記高分子は全て生分解により消失し、前記第一の薬剤及び前記第二の薬剤の放出が完了した後にはステント基材のみが体内に残留することになる。従って、ステントの基材として実績のある金属材料、例えばＳＵＳ３１６Ｌやニッケルチタン合金、コバルトクロム合金等を使用することにより、慢性期においても安全性や信頼性の高いステントを容易に実現可能である。

４−２．高分子（単独重合体の例）
本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分解産物の安全性を考慮すると、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる重合体であることが好ましい。

ステントを拡張した際に生じるコーティングの割れや剥がれを防止する観点を考慮すると、前記重合体はポリ乳酸であることがより好ましい。

ポリ乳酸には、Ｄ−体の乳酸のみから構成されるポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−体の乳酸のみから構成されるポリ−Ｌ−乳酸、Ｄ−体の乳酸とＬ−体の乳酸から構成されるポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸の３種類があるが、本発明の目的を達成するにはいずれのポリ乳酸でも構わない。

高分子の分子量は単分散ではなく分布があるため、分子量を表す指標として数平均分子量、重量平均分子量、Ｚ−平均分子量、粘度平均分子量など複数の指標が存在し、複数の測定法が存在する。一例を挙げると、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定される分子量分布から標準ポリマー換算値として数平均分子量、重量平均分子量、Ｚ−平均分子量が求められる。希薄溶液の粘度測定からは粘度平均分子量が求められる。また、光散乱法、沈降速度法（超遠心法）では重量平均分子量が求められる。

前記ポリ乳酸の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として４０，０００以上、１００，０００以下であることが好ましい。４０，０００未満の場合は、コーティングの割れや剥がれを効果的に防止することが困難であり、好ましくない。また、１００，０００を超える場合は、薬剤の溶出が完了するまでの期間と比較して生分解が完了するまでの期間がきわめて長くなるため、薬剤の効果が発揮されにくくなり好ましくない。

４−３．高分子（共重合体の例）
本発明にかかる生分解性高分子は、生分解性高分子自体の生体適合性、分解産物の安全性を考慮すると、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体であることが好ましい。

ステントを拡張した際のコーティング層の割れや剥がれを防止する観点を考慮すると、前記共重合体は乳酸−グリコール酸共重合体であることが好ましい。前記乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸は、Ｄ−体の乳酸のみの場合、Ｌ−体の乳酸のみの場合、Ｄ−体の乳酸とＬ−体の乳酸の両方を含む場合があるが、本発明の目的を達成するにはいずれの乳酸を含む共重合体であってもよい。

前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００以上、１００，０００以下であることが好ましく、且つ、前記乳酸−グリコール酸共重合体に乳酸が７０ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下含まれ、グリコール酸が１０ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以下含まれることが好ましい。このような乳酸−グリコール酸共重合体を使用することで、目的とする重量変化特性を好適に達成できる。

乳酸−グリコール酸共重合体の生分解挙動は、重量平均分子量と乳酸及びグリコール酸のモル比率によって決定される。重量平均分子量が一定の場合、乳酸が５０ｍｏｌ％、グリコール酸が５０ｍｏｌ％含まれる場合に最も分解速度が速くなり、乳酸が増加するほど、あるいはグリコール酸が増加するほど分解速度は遅くなる。また、乳酸及びグリコール酸のモル比が一定の場合、重量平均分子量が大きいほど分解速度は遅くなる。

乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定する場合、標準ポリスチレン換算値として８０，０００以上、１００，０００以下であっても、乳酸が９０ｍｏｌ％より多く、グリコール酸が１０ｍｏｌ％より少ない場合には、薬剤の溶出が完了するまでの期間と比較して生分解が完了するまでの期間が長くなるため、薬剤の効果が発揮されにくくなり好ましくない。さらに、乳酸が７０ｍｏｌ％より少なく、グリコール酸が３０ｍｏｌ％より多い場合には、生分解に伴って生じる炎症反応の程度が高くなり好ましくない。

また、乳酸−グリコール酸共重合体に含まれる乳酸が７０ｍｏｌ％以上、９０ｍｏｌ％以下、グリコール酸が１０ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以下であっても、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した標準ポリスチレン換算としての重量平均分子量が８０，０００未満の場合には、生分解に伴って生じる炎症反応の程度が高くなり好ましくない。さらに、１００，０００を超える場合には、薬剤の溶出が完了するまでの期間と比較して生分解が完了するまでの期間が長くなるため、薬剤の効果が発揮されにくくなり好ましくない。

５．薬剤層及びコーティング層の形成方法
本発明にかかるステントは、生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントを準備する工程と、第一の溶媒に前記第一の薬剤のみを溶解させて得られた第一の溶液を前記ステントに付着させる工程と、前記第一の溶媒を除去し前記薬剤層を形成する工程と、第二の溶媒に前記第二の薬剤及び前記高分子を溶解させて得られた第二の溶液を前記薬剤層の外面に付着させる工程と、前記第二の溶媒を除去し前記コーティング層を形成する工程を有する製造方法によって製造される。

前記第一の溶媒は前記第一の薬剤に対する溶解度を有するものであれば本発明の効果を制限することはなく、任意の溶媒が好適に使用される。また、前記第一の溶液における前記第一の薬剤の濃度も前記第一の溶媒や前記第一の薬剤の特性に応じて任意に調整され得る。得られた前記第一の溶液を前記ステントに付着させる方法としては、ディッピング、スプレーコーティング等があるが、付着量を精密に制御する観点からスプレーコーティングが好ましい。前記薬剤層を形成するために前記第一の溶媒を除去する方法は本発明の効果を制限することはなく、前記第一の薬剤や前記第一の溶媒の特性に応じて選択される。一例として、振動、回転、減圧、加熱等が挙げられる。

前記第二の溶媒は前記第二の薬剤及び前記高分子に対する溶解度を有するものであれば本発明の効果を制限することはなく、任意の溶媒が好適に使用される。また、前記第二の溶液における前記第二の薬剤や前記高分子の濃度も前記第二の溶媒や前記第二の薬剤、前記高分子の特性に応じて任意に調整され得る。得られた前記第二の溶液を前記ステントに付着させる方法としては、ディッピング、スプレーコーティング等があるが、付着量を精密に制御する観点からスプレーコーティングが好ましい。前記コーティング層を形成するために前記第二の溶媒を除去する方法は本発明の効果を制限することはなく、前記第二の薬剤や前記第二の溶媒、前記高分子の特性に応じて選択される。一例として、振動、回転、減圧、加熱等が挙げられる。

以下の各実施例及び各比較例では、薬剤としてタクロリムスを例示して説明する。ただし、タクロリムス以外の上述の薬剤を使用してもよい。

（実施例１）
ステント基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。得られたステントは、全長が１５ｍｍ、厚みが１２０μｍ、拡張後の公称径が３．５ｍｍである。ステント基材の内表面、外表面、側表面を合わせた全表面積は８９ｍｍ^２である。

第一の薬剤としてタクロリムス（アステラス製薬株式会社）、第一の溶媒としてクロロホルム（和光純薬株式会社）を用い、タクロリムス濃度が０．５０ｗｔ％である第一の溶液を作製した。

直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて第一の溶液をステントに吹き付け、付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。５５℃のオーブン中に４時間放置することでクロロホルムを除去し、薬剤層を形成した。薬剤層の平均重量は４１０μｇだった。

第二の薬剤としてタクロリムス、高分子として乳酸−グリコール酸共重合体（製品番号：８５ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、乳酸／グリコール酸＝８５ｍｏｌ％／１５ｍｏｌ％、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８５，０００）、第二の溶媒としてクロロホルムを用い、タクロリムス濃度が０．８０ｗｔ％、乳酸−グリコール酸共重合体濃度が１．００ｗｔ％である第二の溶液を作製した。

薬剤層を形成させたステントの一端に直径１００μｍのステンレス製ワイヤを固定し、他端を直径２ｍｍのステンレス棒に固定した。ステントを接続していない側のステンレス棒端部をモーター攪拌機に接続することでステントを長さ方向に鉛直に保持した。モーター攪拌機を用いてステントを１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて第二の溶液をステントに吹き付け、付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。５５℃のオーブン中に４時間放置することでクロロホルムを除去し、コーティング層を形成した。コーティング層の平均重量は７４０μｇだった。

得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で４１０μｇ、第二の薬剤量は平均で３２９μｇ、高分子量は平均で４１１μｇだった。

（実施例２）
第二の溶液中のタクロリムス濃度を０．４０ｗｔ％とし、第一の溶液及び第二の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は実施例１と同様に作製した。薬剤層の平均重量は４０８μｇ、コーティング層の平均重量は５７０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で４０８μｇ、第二の薬剤量は１６３μｇ、高分子量は平均で４０７μｇだった。

（実施例３）
第二の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は実施例２と同様に作製した。薬剤層の平均重量は４２０μｇ、コーティング層の平均重量は６９０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で４２０μｇ、第二の薬剤量は平均で１９７μｇ、高分子量は平均で４９３μｇだった。

（実施例４）
高分子としてポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（製品番号：１００ＤＧ０６５、Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、標準ポリスチレン換算重量平均分子量８６，０００）を使用し、第一の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は実施例１と同様に作製した。薬剤層の平均重量は５８０μｇ、コーティング層の平均重量は７３０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で５８０μｇ、第二の薬剤量は平均で３２４μｇ、高分子量は平均で４０６μｇだった。

（実施例５）
第二の溶液中のタクロリムス濃度を０．４０ｗｔ％とし、第一の溶液及び第二の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は実施例４と同様に作製した。薬剤層の平均重量は６１０μｇ、コーティング層の平均重量は５５０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で６１０μｇ、第二の薬剤量は平均で１５７μｇ、高分子量は平均で３９３μｇだった。

（実施例６）
第二の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は実施例５と同様に作製した。薬剤層の平均重量は６１０μｇ、コーティング層の平均重量は７１０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で６１０μｇ、第二の薬剤量は平均で２０３μｇ、高分子量は平均で５０７μｇだった。

（比較例１）
第二の溶液を吹き付けずにコーティング層を形成しなかったこと以外は実施例１と同様に作製した。薬剤層の平均重量は３９０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で３９０μｇ、第二の薬剤量は平均で０μｇ、高分子量は平均で０μｇだった。

（比較例２）
第一の溶液を吹き付ける時間を変更した以外は比較例１と同様に作製した。薬剤層の平均重量は５９０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で５９０μｇ、第二の薬剤量は平均で０μｇ、高分子量は平均で０μｇだった。

（比較例３）
第一の溶液の吹き付けを実施せず、第二の溶液中のタクロリムス濃度を１．００ｗｔ％とし、吹き付ける時間を変更した以外は実施例１と同様に作製した。薬剤層の平均重量は０μｇ、コーティング層の平均重量は１，２３０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で０μｇ、第二の薬剤量は平均で６１５μｇ、高分子量は平均で６１５μｇだった。

（比較例４）
第一の溶液の吹き付けを実施せず、第二の溶液中のタクロリムス濃度を１．００ｗｔ％とし、吹き付ける時間を変更した以外は実施例４と同様に作製した。薬剤量の平均重量は０μｇ、コーティング層の平均重量は１，１８０μｇだった。得られたステントにコーティングされた第一の薬剤量は平均で０μｇ、第二の薬剤量は平均で５９０μｇ、高分子量は平均で５９０μｇだった。

（ステント拡張試験）
バルーンサイズが３．５×１８ｍｍのバルーンカテーテルを準備し、バルーン部分に実施例または比較例のステントを１個ずつクリンプした。クリンプには、ハンドクリンピング装置ＨＨ１００（ＭＳＩ社）を使用した。クリンプ後、エチレンオキサイドガス滅菌を行った。さらに、エチレンオキサイドガス除去を促進するために、５５℃のオーブン中で７２時間養生処理を行ったものをサンプルとした。

各サンプルを３７℃の水中に６０秒間浸漬後、バルーン内部を蒸留水で満たし、０．９１ＭＰａ（９ａｔｍ）で拡張した。３０秒経過後、バルーンを収縮させ、ステントをバルーンから取り外した。取り外したステントを室温で１時間真空乾燥させ、操作型電子顕微鏡を用いて表面状態の評価を実施した。各実施例及び各比較例とも評価はｎ＝３で実施した。表１に結果を示す。

薬剤層のみを形成させた比較例１及び比較例２では、顕著なコーティングの割れや剥がれが認められた。また、比較例３及び比較例４では比較例１及び比較例２よりは軽度であるものの、コーティングの割れや剥がれが認められた。

一方、実施例１から実施例６では、コーティングされている高分子の重量は比較例１や比較例２よりも少なく、且つ高分子の重量に対する総薬剤重量（第一の薬剤重量と第二の薬剤重量の和）の比が大きいものの、コーティングの割れや剥がれは認められなかった。

Claims (9)

1. 生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントであって、前記ステントは前記ステント基材の少なくとも一部に第一の薬剤のみから形成される薬剤層を有し、前記薬剤層の外面に第二の薬剤及び高分子を主成分とするコーティング層を有することを特徴とするステント。
2. 前記高分子が生分解性高分子であることを特徴とする請求項１記載のステント。
3. 前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのいずれかからなる単独重合体であることを特徴とする請求項２記載のステント。
4. 前記生分解性高分子が、乳酸、グリコール酸、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、テトラメチレンカーボネート、ジオキサノンのうち、少なくとも２種類からなる共重合体であることを特徴とする請求項２記載のステント。
5. 前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が血管平滑筋細胞の増殖を抑制する効果を有することを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のステント。
6. 前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が、タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、もしくはこれらのアナログのいずれかであることを特徴とする請求項５記載のステント。
7. 前記第一の薬剤と前記第二の薬剤が同一であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載のステント。
8. 前記第一の薬剤と前記第二の薬剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする請求項７記載のステント。
9. 生体内で実質的に非分解性の材料をステント基材とするステントを準備する工程と、第一の溶媒に前記第一の薬剤のみを溶解させて得られた第一の溶液を前記ステントに付着させる工程と、前記第一の溶媒を除去し前記薬剤層を形成する工程と、第二の溶媒に前記第二の薬剤及び前記高分子を溶解させて得られた第二の溶液を前記薬剤層の外面に付着させる工程と、前記第二の溶媒を除去し前記コーティング層を形成する工程を有する請求項１から８のいずれかに記載のステントの製造方法。