JP5597625B2 - 薬剤溶出性ステント - Google Patents

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関連出願

本願は２００９年３月２日出願の特願２００９−０４８５７７の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本出願の一部をなすものとして引用する。

本発明は、狭窄した血管系の処置に有用な薬剤溶出性のステント、その製造方法、およびステントからの薬剤の溶出速度の調整方法に関する。さらに詳しくは、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤を担持し、該抑制剤が長時間にわたって徐放性を示すステント、その製造方法、およびステントからの薬剤の溶出速度の調整方法に関する。

動脈硬化の進行により狭窄した動脈患部をバルーンカテーテルにより機械的に拡張し、その内腔に金属製ステントを留置して血流の回復を図るステント治療法が近年急速に普及し、患者にとって福音となっている。狭窄・閉塞により生命の危機に陥る可能性が高い冠動脈においては、ステントを留置しても、まもなく血管内膜が肥厚し、せっかくステント留置により確保された内腔が狭まり、再治療が必要となる確率が２０〜３０％に達する。そこでステント内狭窄を抑制するため、ステント表面に狭窄抑制効果が期待できる薬剤を担持させ、血管内で薬剤を徐々に溶出させて狭窄を抑制する試みがなされ、シロリムス（免疫抑制剤）やパクリタキセル（抗がん剤）を使用した薬剤溶出性ステント（以下ＤＥＳと称することがある）の実用化につながった。しかし、これらの薬剤は血管細胞（内皮細胞、平滑筋細胞）の細胞周期に作用して増殖を停止させる作用を有しているため、平滑筋細胞の過剰増殖による血管内膜肥厚を抑制するだけにとどまらず、ステント留置時に剥がれた内皮細胞の増殖も抑えてしまい、血管内壁の修復・治癒が遅れるという副作用が生ずる。血管内壁が内皮細胞で被覆されていない部分では血栓が発生しやすいことから抗血栓剤の服用を半年以上の長期間行わなければならず、また抗血栓剤を服用していても遅発性血栓症になり突然死する危険性がある。

血管内へのステント留置からステント内狭窄に至る因果関係の最初に位置する事象は、「ステント留置の際の血管への傷害、特に内皮細胞への傷害」であり、次いで傷害部位での「血栓生成」、「白血球の血管への接着・浸潤」、「炎症」「平滑筋細胞の増殖」、「狭窄」の順に因果関係が成り立つとされている。そこで、「血栓生成」を抑制することが、狭窄抑制の有効な対策になるとの推測から、ヘパリン、ヒルジンなど抗血栓薬の薬剤溶出ステントへの応用はその開発初期段階において精力的に検討されたが、臨床での有効性は確認されなかった。シロリムスやパクリタキセルを使用した薬剤溶出ステントが普及した今日、抗血栓薬をコーティングしたステントは少数派となっている。現在のところ、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制を担持した薬剤溶出ステントの実用性は証明されていない。

また一方、特許文献１にはアルガトロバン（抗血液凝固剤）とシロスタゾール（抗血小板剤）の両方の薬剤を溶出するステントが実施例に記載されている。また、特許文献２にはリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に３週間浸漬したアルガトロバンを含有するポリマーフィルムからの薬剤溶出速度が記載されている。しかし、ステントに担持された状態での顕著な内膜肥厚抑制効果は見出されるに至っていない。

特開２００１−１９０６８７号公報 国際公開２００７／０５８１９０号パンフレット

本発明の目的は、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤を担持するとともに該薬剤を長時間にわたって徐放することのできるステントおよびその製造方法を提供することである。

さらにまた、本発明の他の目的は、ステントからの薬剤の溶出速度の調整方法を提供することである。

本発明の第１の構成は、外表面と内表面とを有する円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している、ポリマーと薬剤とを含む組成物から形成された被覆層とからなる薬剤溶出性ステントにおいて、
前記被覆層は、単一の被覆層であり、
前記薬剤は、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤であり、
前記組成物は、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まなく、
前記ポリマー（X）と前記血管内膜肥厚抑制剤（Y）との重量構成比率（Y/X）が、１/９〜６/４の範囲内にあり、
前記ポリマーが乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）の共重合体であり、モノマーＡとモノマーＢとの共重合モル比（A/B）が、８/２〜２/８の範囲内にあることを特徴とする薬剤溶出性ステントである。

本発明において、「ステント」とは、血管や他の生体内の管腔が狭窄や閉塞した場合、当該狭窄部等を拡張し、必要な管腔領域を確保するために、当該部位に留置する管状の医療用具である。ステントは、直径が小さいまま体内に挿入され、狭窄部で拡張させて直径を大きくし当該管腔部を拡張保持するために使用されるものである。

本発明において、「ポリマー」とは、ホモポリマー、コポリマー、またはポリマーの混合物を含む用語として用いられる。

本発明において、組成物は、ポリマーと薬剤を含んでおり、薬剤はポリマー組織（緻密な組織または多孔組織を含む）に分子分散または微細な固体状でミクロ分散しているものをいう。

本発明において、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤としては、アルガトロバン(Argatroban)、キシメラガトラン(Ximelagatran)、メラガトラン(Melagatran)、ダビガトラン（Dabigatran）、ダビガトラン・エテキレート(Dabigatran etexilate)などがあげられるが、なかでも、アルガトロバンが好ましいので、以下、アルガトロバンを例にして説明する。

本発明において、「アルガトロバン」は、下記の化学構造式で示される、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−[Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロー８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル]−２−ピペリジンカルボン酸・水和物に付された一般名である。アルガトロバンは、抗トロンビン作用を有する化合物としてすでに知られている（特許文献１および２）。しかしながら、アルガトロバンが内皮細胞の増殖を阻害することなく血管内膜肥厚抑制効果を有することは知られていない。本発明者等は、アルガトロバンが適度な溶出速度でステントから溶出されるとき、内皮細胞の増殖を阻害することなく血管内膜肥厚抑制効果の効果を発揮することを見出し、国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２００８／００２４１０号明細書において開示した。本明細書では、上記明細書に開示した実施例を参考例として後記している。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。

本発明の第１の構成において単一の被覆層の厚さが、１〜２０μｍの範囲内にあることが好ましい。

本発明の第１の構成において、モノマーＢが６−ヒドロキシヘキサン酸であることが好ましい。

本発明の第１の構成において、前記低分子化合物は分子量４００以下であることが好ましい。

本発明の第２の構成は、外表面と内表面とを有する円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している、ポリマーと薬剤とを含む組成物から形成された第１被覆層とからなる薬剤溶出性ステントにおいて、
前記薬剤は、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤であり、
前記第1被覆層は、実質的にポリマーのみからなる第２被覆層により被覆されており、
前記第１被覆層の組成物は、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まなく、
前記第1被覆層におけるポリマー（X）と前記血管内膜肥厚抑制剤（Y）との重量構成比率（Y/X）が、１/９〜６/４の範囲にあり、
前記第1被覆層におけるポリマーが乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）の共重合体であり、モノマーＡとモノマーＢとの共重合モル比（A/B）が、８/２〜２/８の範囲内にあり、
前記第２被覆層のポリマーは、ポリ乳酸、グリコール酸または乳酸―グリコール酸共重合体であり、かつ、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まないことを特徴する薬剤溶出性ステントである。

上記の本発明第２の構成において、血管内膜肥厚抑制剤の必須成分は、アルガトロバンが好ましい。

本発明第２の構成において、前記第１被覆層の厚さは、１μm以上、２０μm以下の範囲内にあり、かつ、前記第２被覆層の厚さが、０．１μｍ以上、０．５μｍ未満の範囲内にあることが好ましい。

本発明第２の構成において、モノマーＢはが６−ヒドロオキシヘキサン酸であることが好ましく、脂溶性の低分子化合物は、分子量４００以下の化合物であることが好ましい。

本発明の第３の構成は、本発明第１の構成または第２の構成における前記組成物を、フッ素化アルコールまたはフッ素化アルコールを主成分とする混合溶剤に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、溶剤を除去して被覆層を形成する、ステントの製造方法である。

本発明の第４の構成は、前記組成物を溶媒に溶解した溶液を用いて、ステント本体の表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して、前記第１の構成における単一の被覆層、または第２の構成における第１被覆層を形成したステントにおいて、
前記組成物を溶解する溶媒は、フッ素化アルコールを主成分とし、必要に応じて非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロゲン化炭化水素が加えられたものであり、
乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）との共重合体におけるモノマーＡとモノマーＢとの共重合比率および／または前記溶媒として、フッ素化アルコールに非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロゲン化炭化水素を加えて溶媒中におけるフッ素化アルコールの濃度を変更することにより、アルガトロバンの溶出速度を調節する、アルガトロバンのステントからの溶出速度の調整法である。

本発明の第１の構成によれば、単一の被覆層が内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤（好ましくはアルガトロバン）（Y）とポリマー（X）とから構成され、その重量構成比率（Y/X）が１/９〜６/４の範囲内にあり、前記被覆層は、血管内膜肥厚抑制剤を多く含み、かつ、被覆層を形成するポリマーとして、乳酸（モノマーＡ）とヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）との共重合体（モノマーＡとモノマーＢとの共重合モル比（A/B）：８：２〜２：８）を用いることにより、前記血管内膜肥厚抑制剤が適度な溶出速度で持続的に放出されるため、内皮細胞の増殖を阻害することなく、血管内膜肥厚抑制効果を発揮できるステントを得ることが出来る。

さらに、本発明の第１の構成において、前記単一の被覆層は、血液中への溶出性を有する脂溶性低分子化合物を含まない組成物から形成されるので、人体に対する為害性がなく、上記のように高い薬理効果を有するだけでなく、安全性の高いステントを得ることが出来る。

また、本発明の第１の構成において、ポリマーとして乳酸と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸との共重合体が用いられるため、単一の被覆層でありながら、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水への浸漬から４８時間以上の長時間にわたる徐放性の薬剤溶出性が得られる。

本発明の第２の構成において、第１の構成における被覆層の上に、さらにポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸―グリコール酸共重合体からなり、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まない第２被覆層が形成されることにより、第１被覆層のポリマーが粘着性を有する場合に、第１被覆層からの薬剤溶出性を阻害することなく、ポリマーと血液との直接接触を防ぐことが出来る。

本発明の第３の構成において、前記組成物を溶解する溶剤として、フッ素化アルコールまたはフッ素化アルコールを主成分とする混合溶剤を用いる。この溶剤は、ポリマーと薬剤（アルガトロバン）の両方を溶解することができることから、この溶剤を用いてポリマー・薬剤（アルガトロバン）組成物から被覆層を形成すると徐放性が得られ、さらに、フッ素化アルコールに、非フッ素化アルコール、ケトンまたはエステル系の溶媒を加えた混合溶剤を用いることにより、薬剤溶出速度の制御が行いやすいという特徴を有する。

本発明の第４の構成によれば、第１の構成における単一被覆層または第２の構成における第1被覆層のポリマーを構成する乳酸とヒドロキシアルキルカルボン酸との共重合比率を変えることにより、及び／または、組成物を溶解する溶媒として、フッ素化アルコール単独、または、フッ素化アルコールに非フッ素化アルコール、エステル、ケトンまたはハロゲン化炭化水素を加えて、溶媒中におけるフッ素化アルコールの濃度を調節することにより、アルガトロバンの溶出速度を所望の範囲内になるように調整することができる。

本発明によれば、ステント本体上に形成された被覆層中のアルガトロバンが、ステントを血管内、特に動脈内留置後、少なくとも２日間にわたり、３μｇ／ｃｍ２・日以上の速度で溶出することができる。このことにより、溶出されたアルガトロバンの薬理効果（血管内膜肥厚の抑制）が発現し、ステント内狭窄を有効に抑止する。さらに、該ステントの留置１ヶ月後には内皮細胞が内膜表面全体を被覆しており、その結果、血栓症、特に遅発性血栓症の発症が、既存薬剤溶出ステントに比較して少なくなるという顕著な効果を奏する。

本発明の薬剤徐放性ステントは、冠動脈のステント治療に有効に用いられるが、脳動脈、腎動脈、末梢動脈のステント治療においても有効である。

この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明により明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきではない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。
本発明において使用されるステント本体の形状の１例を示す斜視図である。 ＤＥＳ２の血管断面の病理標本を示す図である。

（ステント）
ステント本体を構成する素材については、特に制限はなく、従来から知られている金属材料、セラミックや高分子材料が用いられるが、なかでも高剛性かつ耐腐食性の金属であることが好ましい。具体例としてステンレス鋼、タンタル、ニッケル−チタン合金（ニチノールを含む）、マグネシウム合金およびコバルト合金（コバルト−クロム−ニッケル合金を含む）などが挙げられる。ステント本体の構造としては、外表面と内表面とを有する円筒形状を有しており、バルーン拡張型、自己拡張型、およびそれらの組合せであってよい。図１は、本発明において用いられる、特に薬剤溶出ステントとして使用されるステント本体の形状の一例を示す斜視図である。ステント本体の網目デザインおよび支柱の形状については、ステント内狭窄を助長する要因、例えば血管内壁近傍での血流の乱れや支柱屈曲部の突出によるフレア現象による血管への機械的刺激が平均以下であれば、特別な制限はない。かかるステント本体として、日本特許第３６５４６２７号、同３６０５３８８号に開示されているコバルト合金を素材としたステント本体が使用可能である。所定の形状を有するステント本体は、レーザー加工機等により加工し、研磨により表面仕上げを行うことにより形成できる。

（ステント本体の表面処理）
ステント表面に上記コーティング液をコーティングするにあたっては、溶剤が揮発した後に残る被覆層がステント表面に密着する必要があるので、ステント本体表面はコーティング作業の前に、必要に応じて、洗浄や表面活性化処理をおこなうのが好ましい。表面処理法としては、酸化剤やフッ素ガスなどによる薬品処理、表面グラフト重合、プラズマ放電処理、コロナ放電処理、ＵＶ／オゾン処理、電子線照射などが挙げられる。

（主被覆層を形成する組成物における薬剤とポリマーとの割合）
主被覆層（以下、本発明第１の構成における単一被覆層および第２の構成における第１被覆層を総称して主被覆層と称することがある。）は、ポリマーと薬剤（アルガトロバン）を含む組成物から形成されている。組成物中におけるポリマーと薬剤（アルガトロバン）との重量構成比率は、ポリマー４〜９対薬剤（アルガトロバン）６〜１（両者合わせて１０）であり、薬剤（アルガトロバン）の割合が１未満ではコート層からの薬剤（アルガトロバン）溶出速度が小さすぎ、６超えるとコート層がもろくなり、ステント基材に密着させるのが困難である。また、ポリマーに対する薬剤の比率が高くなると、使用初期段階での溶出が大きくなる。

（組成物を構成するポリマー）
本発明は、狭窄抑制に有効な量の薬剤（アルガトロバン）を一定時間持続的に溶出させることを主眼としているが、そのために、組成物において、薬剤（アルガトロバン）を担持させるマトリックスポリマーとして、乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）の共重合体を使用する。このポリマーを用いることにより、薬剤(アルガトロバン)を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬から４８時間もの長時間、さらに好ましくは、７２時間もの長時間にわたって薬剤(アルガトロバン)を持続的に溶出させることができる。なお、モノマーＢとしては上記のように炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸が用いられ、この範囲外の炭素数２のヒドロキシエタン酸を用いると、薬剤の溶出が大きすぎ、炭素数９のヒドロキシノナン酸を用いると所望の薬剤の溶出性が得にくい。

モノマーＡは、乳酸のＬ−体、Ｄ−体のどちらでもよい。モノマーＢを具体的に例示すると、３−ヒドロキシプロパン酸（Ｃ３）、４−ヒドロキシブタン酸（Ｃ４）、５−ヒドロキシペンタン酸（Ｃ５）、６−ヒドロキシヘキサン酸（Ｃ６）、７−ヒドロキシヘプタン酸（Ｃ７）、８−ヒドロキシオクタン酸（Ｃ８）、３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン酸（Ｃ５）を挙げることができる。なかでも６−ヒドロキシヘキサン酸（Ｃ６）（別名ε−ヒドロキシカプロン酸）と乳酸との共重合体が本発明において好ましく使用できる。

薬剤の溶出性はモノマーＡとモノマーＢの共重合比に依存し、Ａ：Ｂが８：２から２：８の範囲にあるとき、有効な量の薬剤を持続的に放出する。主被覆層からの薬剤溶出速度は、薬剤の拡散速度とポリマーの分解速度に依存する。よってポリマー中での薬剤の拡散速度、ポリマーの分解速度という２つのパラメータを調節することにより薬剤溶出速度をコントロールできる。薬剤のポリマー中での拡散速度を大きくするには、ガラス転移点の低い単独ポリマーを与えるモノマーＢの割合を高くするのが適切であり、また、生分解性速度を大きくするには、共重合比率が１：１に近い共重合体を選択するのが適切である。また、この共重合比の範囲では、ポリマーは生分解性を示すので、体内に埋め込んでから１年以内に消失する傾向にあるので有利である。このポリマーの分子量は、コーティング層の強度確保、コーティング作業効率の観点から、２０，０００〜５００，０００が適当である。

（低分子化合物）
本発明において、主被覆層を形成するポリマーとして、乳酸とヒドロキシアルキルカルボン酸からなる共重合体を用いるので、このポリマー中に含有された薬剤（アルガトロバン）は適度な溶出性を有する。このため、主被覆層を形成する組成物には、特許文献２に開示される脂溶性低分子である放出助剤（カルボン酸エステル、グリセリンのモノエステル、ジエステル、好ましくは、酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル等）を含ませる必要がない。上記のような放出助剤、可塑剤、乳化剤のような低分子化合物（通常、分子量４００以下）をステントの被覆剤に含ませると、ステントが体内に適用されたとき、これらの低分子化合物が血液中に溶出しやすいので、人体に対する安全性の点で好ましくない。したがって、本発明において、前記主被覆層は上記の低分子化合物を実質的に含まない。なお、本発明において、実質的とは、ポリマー１００重量部に対して、５重量部以上、好ましくは１重量部以上含まないことを意味する。

（主被覆層の厚さ）
ステントのコート層の厚さは薬剤（アルガトロバン）を適当量溶出させる観点から、１〜２０μｍの範囲内の厚さになるのが好ましく、２〜１５μｍの範囲内にあるのがさらに好ましい。２０μｍを超えると、ステント内狭窄が大きくなる懸念があるので、主被覆層の厚さとしては、２０μｍを超えないようにすることが好ましい。従って、２０μｍを超えないように、コーティング液組成および、コーティング液とステントを接触させる時間や回数などのコーティング条件の調節が必要である。

（主被覆層の形成方法）
本発明において、ステント本体の円筒状表面の少なくとも外表面、好ましくは、外表面と内表面の両面に、主被覆層を形成し、この主被覆層に薬剤を担持させている。ステント表面に薬剤を担持させる方法としては、薬剤とポリマーとを適当な溶剤に溶かして調製したコーティング液中にステントを浸漬し、引き上げて溶剤を乾燥させるディッピング法、薬剤とポリマーとを溶解した溶液を霧状化してステントに吹き付けるスプレイ法、薬剤とポリマーを別々な溶剤に溶解し２本のノズルから同時にステントに吹き付ける２重同時スプレイ法などが挙げられ、本発明においては上記のいずれの方法も適用可能である。
本発明において、薬剤（アルガトロバン）を含む組成物は、円筒状のステント本体の少なくとも外表面（血管壁と接触する面）にコーティングされる。この場合には、塗布は組成物を溶剤に溶解した溶液をステント本体の外表面に噴霧することにより行うのが好ましい。また、外表面だけでなく内表面にも行う場合には、内外両表面に噴霧を行うか、溶液中にステント本体を含浸することにより行うのが好ましい。塗布後の溶剤除去は、減圧、送風、加熱などの方法に適宜行われる。

（組成物形成のための溶剤の選択）
薬剤（アルガトロバン）を溶解可能で、コーティング後に容易に除去可能な、沸点１００℃未満の揮発性溶剤として、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノールと、これらのアルコールを含有する混合溶剤が挙げられる。また、上記に例示したポリマーを溶解する溶解する溶剤としては、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなどエステル類、ジクロロメチレンなどのハロゲン化炭素類が挙げられる。薬剤（アルガトロバン）と上記のポリマーの両方を溶解し、薬剤の徐放性を付与するのに適した溶剤として、炭素数２〜４のフッ素化アルコール（トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、ペンタフルオロプロパノール、オクタフルオロブタノールなど）および前記フッ素化アルコールを主成分とする混合溶剤を挙げることができる。
フッ素化アルコールを主成分とする混合溶剤は、上記のフッ素化アルコールを５０重量％以上含み、該フッ素化アルコールと非フッ素化アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、エステル(酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸メトキシブチルなど)、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、またはハロゲン化炭化水素（ジクロロメチレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなど）とからなるものであり、フッ素化アルコールに上記の他の溶剤を混合することにより、フッ素化アルコールの割合が少なくなると、溶出速度が速くなるので、これにより溶出速度を調節することができる。

(第２被覆層の形成)
本発明において、薬剤含有ポリマー主被覆層は、厚さ１〜２０μｍの範囲内の厚さを有する１層の被覆層（単一被覆層）から構成されているが、この単一の被覆層により所望の溶出速度を得ることが出来る。したがって、被覆層を２層構造にして、薬剤含有ポリマー被覆層Ａの上に更に被覆層Ｂを設けて、被覆層Ｂのポリマー素材、厚さ等を変えることにより、薬剤の溶出速度を制御する必要がない。なお、本発明のステントが、体温の温度下で使用されるとき、上記の主被覆層のポリマーが粘着性を有する場合には、該ポリマーと血液との直接接触を防ぐために、上記の主被覆層を第１の被覆層として、実質的にポリマーのみからなる第２被覆層を上記主被覆層の上に形成する事が好ましい。実質的にポリマーのみからなるとは、ポリマー以外の成分（抗トロンビン薬、免疫抑制剤、抗ガン剤などの薬剤、脂溶性の低分子化合物、糖類、アミノ酸、無機・有機塩類）を実質的に含まないことを意味する。

第２被覆層を形成するために用いられるポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸―グリコール酸共重合体などの、ガラス転移温度が０℃以上の生分解性ポリマーが好ましく用いられる。乳酸−グリコール酸共重合体における乳酸とグリコール酸との共重合比率（乳酸：グリコール酸）は、１００：０〜０：１００の範囲内の任意でよいが、好ましい共重合比率としては、５０：５０、６５：３５、７５：２５が挙げられる。
被覆方法としては、上記のポリマーを溶剤（フッ素化アルコール、非フッ素化アルコール、ケトン、エステル等）に溶解して、前記の主被覆層の形成と同様にして、前記の主被覆層の上に第２被覆層を形成することができる。第２被覆層の厚さは、主被覆層と血液との接触を防ぐことができる厚さでよく、０．１μｍ以上、０．５μｍ未満の範囲内で選ばれる。厚さが大きすぎると、主被覆層からの薬剤の溶出に影響する。第２被覆層も、主被覆層と同様に、特許文献２に開示されている放出助剤などの脂溶性の低分子化合物を含まない。

(薬剤の持続的溶出量の調整）
薬剤溶出ステントがステント内狭窄を顕著に抑制するには、ステントを動脈内に留置して最初の少なくとも２日間、アルガトロバンの溶出速度を３μｇ／ｃｍ２・日以上の速度で溶出させるのが治療上有効である。本発明においては上記のように、薬剤（アルガトロバン）１０〜６０重量％、およびポリマー９０〜４０重量％からなる組成物が、円筒状のステント本体の少なくとも外表面に均一に、厚さ１〜２０μｍの範囲内でコーティングされているので、アルガトロバンの溶出速度を、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）にステントを浸漬してから少なくとも２日間の間はアルガトロバンが３μｇ／ｃｍ２・日以上、好ましく４μｇ／ｃｍ２・日以上、さらに好ましくは６μｇ／ｃｍ２・日以上の速度で放出するよう溶出速度を調節することにより、動脈中に挿入されて所定期間経過後においても、ステントから薬剤（アルガトロバン）の溶出が維持されるステントを得ることができる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の限定を意図するものではない。実施例中で用いる材料、使用量、濃度、処理温度などの数値条件、処理法などは本発明の範囲内における好適例にすぎない。

（参考例）
アルガトロバンが内皮細胞の増殖を阻害することなく血管内膜肥厚抑制効果を有することが下記により確認されている。下記参考製造例における被覆層は、本発明者を含む発明者によりなされた国際特許出願ＰＣＴ/ＪＰ２００８/００２４１０号明細書に開示された発明に係るもので、本発明における被覆層とは異なるが、この試験結果から、アルガトロバンが内皮細胞の増殖を阻害することなく血管内膜肥厚抑制効果を有することを確認することができる。

（１）参考製造例１
（１−１）アルガトロバン１４０ｍｇとポリD，Ｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（モル比：５０／５０）１６０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０mＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。図１に示すデザインを有する加工時の外径＝１．５５ｍｍΦ、拡張後内径＝３ｍｍΦ、長さ１７ｍｍ、全表面積＝０．７０ｃｍ２の、ステント本体（Ｓｔｅｎｔ１と称す）をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で３０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇの単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均６１９μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．４μｍ）。以下ではこのステントをＤＥＳ１と称す。

（１−２）ポリＤ，Ｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（モル比：５０／５０）３００ｍｇをクロロホルム２０ｍＬに溶解し、均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記（１−１）で作製したＤＥＳ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステントを毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約１００秒間にわたってステントの端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１５本のステントにコーティングを行った。精密天秤で秤量すると得られたステントには、前記共重合体が平均１０３μｇコーティングされていた（平均第２被覆層厚さ１．２μｍ）。以下では、この２層コーティングされたステント（コーティング総量７２２μｇ、平均被覆層厚さ８．６μｍ）をＤＥＳ２と称す。

（２）動物実験結果
参考製造例（１−２）で作製したステント（ＤＥＳ２）６本をクラウン系ミニブタ（体重２５〜３６ｋｇ）６匹の冠動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ）６本に動物試験１の手順に従って埋植し、２８日後に病理解剖して摘出した心臓をホルマリン固定した。該心臓からステントが埋植されている血管組織を切り出し、アクリル樹脂で固定したのち、ステントの中央、両端の３ヶ所で切断して厚さ６μｍの薄切片を作製した。これらをヘマトキシリン・エオシン染色とエラスチカ・ワンギーソン染色により染色し、面積狭窄率（％）と内皮細胞被覆率（％）を評価した。ＤＥＳ２では面積狭窄率は２８±８％、内皮細胞の被覆率は１００％で、ステント埋植時の血管内壁の傷害は完全治癒していた。ＤＥＳ２の病理標本の一例を図２に示した。

上記に示すように、ステント（ＤＥＳ２）を動脈内に留置した場合、放出されたアルガトロバンが血管内膜肥厚を有効に抑制でき、かつステント留置１ヶ月以内に血管内壁がほぼ完全に内皮細胞で覆われることが、以上の動物実験の結果から示された。

［実施例１］
アルガトロバン１００ｍｇとＬ−乳酸−６−ヒドロキシヘキサン酸（別名：ε−ヒドロキシカプロン酸）共重合体（モル比：５０／５０）２００ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。図１に示すデザインを有する加工時の外形＝１．５５ｍｍφ、拡張後内径＝３ｍｍφ、長さ１７ｍｍ、全表面積＝０．７０ｃｍ２の、ステント本体（Ｓｔｅｎｔ１と称す）をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均５９２μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．０μｍ）。以下ではこのステントをＤＥＳ−Ａ１と称す。

［実施例２］
アルガトロバン１２０ｍｇとＬ−乳酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共重合体（モル比：５０／５０）１８０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記Ｓｔｅｎｔ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均５９４μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．１μｍ）。以下ではこのステントをＤＥＳ−Ａ２と称す。

［実施例３］
アルガトロバン８０ｍｇとＬ−乳酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共重合体（モル比：７５／２５）２２０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記Ｓｔｅｎｔ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均６０２μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．２μｍ）。以下ではこのステントをＤＥＳ−Ａ３と称す。

［実施例４］
アルガトロバン６０ｍｇとＬ−乳酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共重合体（モル比：７５／２５）２４０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記Ｓｔｅｎｔ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μＬ／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均５９２μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．０μｍ）。以下ではこのステントをＤＥＳ−Ａ４と称す。

［実施例５］
D，L−乳酸−グリコール酸共重合体（モル比：７５／２５）１００ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０mＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。実施例２で得たDES-A２をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を１０μL／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下9ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約２分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついて残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約1時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で５本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμg単位まで秤量すると、得られたステントには、前記共重合体が平均４０μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ０．４８μm）。以下ではこのステントをＤＥＳ−Ａ５と称す。

＜薬剤溶出試験１＞
実施例１〜５に示した５種類の薬剤コーティングステントからの薬剤溶出速度を測定した。各ステントは直径３ｍｍ、長さ２０ｍｍのバルーンカテーテル上にマウントし、エチレンオキサイドガス（ＥＯｇ）滅菌をおこなった。滅菌後、バルーンカテーテルを約１２気圧で３０秒間加圧し、ステントを直径３ｍｍに拡張した。ステント３本を清浄な密閉ガラス容器に入れ、３０ｍＬのｐＨ７.４のリン酸緩衝生理食塩水を加えた。ステント全体が液中に浸漬された状態で、３７℃恒温器内で振盪をおこなった。

所定時間毎に溶出液のＵＶ吸収（３３１ｎｍ）を紫外可視分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製）で測定し、アルガトロバンの吸光度を測定した。アルガトロバン０．００１％濃度、０．０００１％濃度のリン酸緩衝生理食塩水を用いて検量線を作成し、吸光度を濃度に換算し、溶出したステント表面積１ｃｍ^２あたりのアルガトロバン溶出量を求めた。結果を表１に示す。

表１より、実施例１の薬剤コーティングステントのＤＥＳ−Ａ１およびＤＥＳ−Ａ２では、浸漬２４時間以内のバースト様の急激な放出は見られず、浸漬２４〜９６時間の間におけるアルガトロバンの溶出量が、１２μｇ／ｃｍ２・日以上であり、アルガトロバンの好適な溶出性が示された。また、ＤＥＳ−Ａ３では、浸漬２４時間以内に薬剤の急激な放出が認められるが、浸漬２４時間〜４８時間の溶出量および浸漬４８〜７２時間の溶出量は適度なものであり、ＤＥＳ−Ａ４でも、長時間にわたって好適な溶出性が示された。ＤＥＳ−Ａ５では、ＤＥＳ−Ａ２のステントにさらに第２被覆層が形成されているが、良好な溶出性が得られている。

［比較例1］
アルガトロバン１４０ｍｇとポリ（D，L−乳酸−グリコール酸）（モル比：５０／５０）１６０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０mＬに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。図１に示すデザインを有する加工時の外径＝１．５５ｍｍΦ、拡張後内径＝３ｍｍΦ、長さ１７ｍｍ、全表面積＝０．７０ｃｍ²の、ステント本体（Ｓｔｅｎｔ１と称す）をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μL／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングを行った。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で３０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμgの単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記共重合体の混合物が平均６１９μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．４μｍ）。以下ではこのステントをＲＥＦ−１と称す。

［比較例２］
アルガトロバン１００ｍｇとポリ（６−ヒドロキシヘキサン酸）２００ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍLに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記Ｓｔｅｎｔ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μL／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９ｍｍの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約1時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバンと前記ポリマーの混合物が平均５８６μｇコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．０μｍ）。以下ではこのステントをＲＥＦ−２と称す。

［比較例３］
アルガトロバン１００ｍｇとポリ（ヒドロキシヘキサン酸）１８０ｍｇ、および酒石酸ジエチル（低分子化合物）２０ｍｇを２，２，２−トリフルオロエタノール２０ｍLに溶解し均一な溶液（コーティング液）を調製した。前記Ｓｔｅｎｔ１をスプレイ式コーティング装置のマンドレルに装着した。前記コーティング液を２０μL／分の速度でノズルより噴射し、ノズル下９mmの位置でステント本体を毎分１２０回転の速度で回転させつつ往復運動させて約４分間にわたってステント本体の端から中央までの表面にコーティングをおこなった。コーティング終了後１０分間ステントを窒素気流下で乾燥し、ついで残りの半分をコーティングした。全面コーティングが終了したステントは約１時間風乾してから、真空恒温乾燥器中、６０℃で１７時間乾燥して溶剤を完全に除去した。同一条件で１０本のステント本体にコーティングを行った。精密天秤でμｇ単位まで秤量すると、得られたステントには、アルガトロバン、低分子化合物および前記共重合体の混合物が平均５９１μgコーティングされていた（平均被覆層厚さ７．０μm）。以下ではこのステントをＲＥＦ−３と称す。

比較例１〜３のステント３種について＜薬剤溶出試験１＞の方法に従って、それぞれの薬剤溶出速度を測定し、その結果を[表２]に示した。いずれのステントも血管内膜肥厚を抑制するのに必要な時期（２４〜４８時間）に必要なだけの薬剤（３μｇ／ｃｍ２・日以上）の溶出を達成できなかった。

本発明に係るステントは、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤が患部において所定期間徐放されるので、心臓疾患等の治療に有効に用いることのできるものであるから、医薬品、医療用材料、医療用器具とその製造の分野において、種々の産業上の利用性を有するものである。

本発明の特定の実施形態について説明を行ったが、この技術分野における当業者は本明細書において記述された上記の実施形態を容易に修正することができることは明らかである。したがって、本発明は、この明細書で示された特定の実施形態に限定されることなく、他のいかなる修正、変更、実施の形態への利用に適用されるものであり、それゆえに、他の全ての修正、変更、実施形態は、本発明の精神および範囲内に入るものと見なされるべきである。

Claims (14)

1. 外表面と内表面とを有する円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している、ポリマーと薬剤とを含む組成物から形成された被覆層とからなる薬剤溶出性ステントにおいて、
   前記被覆層は、単一の被覆層であり、
   前記薬剤は、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤のみであり、
   前記組成物は、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まなく、前記ポリマー（X）と前記血管内膜肥厚抑制剤（Y）との重量構成比率（Y/X）が、１/９〜６/４の範囲にあり、
   前記ポリマーが乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）の共重合体のみから実質的に構成され、モノマーＡとモノマーＢとの共重合モル比（A/B）が、８/２〜２/８の範囲内にあることを特徴とする薬剤溶出性ステント。
2. 請求項１において、前記血管内膜肥厚抑制剤は、アルガトロバン(Argatroban)、キシメラガトラン(Ximelagatran)、メラガトラン(Melagatran)、ダビガトラン（Dabigatran）およびダビガトラン・エテキレート(Dabigatran etexilate)からなるグループから選ばれる薬剤溶出性ステント。
3. 請求項１または２において、前記血管内膜肥厚抑制剤の必須成分がアルガトロバンである薬剤溶出性ステント。
4. 請求項１において、前記単一の被覆層の厚さが１μｍ以上、２０μｍ以下の範囲内にある薬剤溶出性ステント。
5. 請求項１において、前記モノマーＢが６−ヒドロキシヘキサン酸である薬剤溶出性ステント。
6. 請求項１において、前記低分子化合物は分子量４００以下の化合物である薬剤溶出性ステント。
7. 外表面と内表面とを有する円筒形状のステント本体と、前記ステント本体の少なくとも外表面を被覆している、ポリマーと薬剤とを含む組成物から形成された第1被覆層とからなる薬剤溶出性ステントにおいて、
   前記薬剤は、内皮細胞の増殖を阻害しない血管内膜肥厚抑制剤のみであり、
   前記第1被覆層は、実質的にポリマーのみからなる第２被覆層により被覆されており、
   前記第１被覆層の組成物は、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まなく、
   前記第1被覆層におけるポリマー（X）と前記血管内膜肥厚抑制剤（Y）との重量構成比率（Y/X）が、１/９〜６/４の範囲にあり、
   前記第1被覆層のポリマーが、乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）の共重合体のみから実質的に構成され、モノマーＡとモノマーＢとの共重合モル比（A/B）が、８/２〜２/８の範囲内にあり、
   前記第２被覆層のポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸―グリコール酸共重合体であり、かつ、脂溶性の低分子化合物を実質的に含まないことを特徴とする薬剤溶出性ステント。
8. 請求項７において、前記血管内膜肥厚抑制剤は、アルガトロバン(Argatroban)、キシメラガトラン(Ximelagatran)、メラガトラン(Melagatran)、ダビガトラン（Dabigatran）およびダビガトラン・エテキレート(Dabigatran etexilate)からなるグループから選ばれる薬剤溶出性ステント。
9. 請求項７または８において、前記血管内膜肥厚抑制剤の必須成分がアルガトロバンである薬剤溶出性ステント。
10. 請求項７において、前記第１被覆層の厚さは、１μm以上、２０μm以下の範囲内にあり、かつ、前記第2被覆層の厚さが、０．１μｍ以上、０．５μｍ未満の範囲内にあることを特徴とする薬剤溶出性ステント。
11. 請求項３における組成物を、フッ素化アルコールを主成分とする溶媒に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、前記溶媒を除去して前記被覆層を形成するステントの製造方法。
12. 請求項９における組成物を、フッ素化アルコールを主成分とする溶媒に溶解した溶液を用いて、ステント本体の少なくとも外表面を被覆し、被覆後、前記溶媒を除去して前記第１被覆層を形成するステントの製造方法。
13. 請求項３における前記組成物を溶媒に溶解した溶液を用いて、ステント本体の表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して単一の被覆層を形成したステントにおいて、
    前記組成物を溶解する溶媒は、フッ素化アルコールを主成分とし、必要に応じて非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロンゲン化炭化水素が加えられたものであり、
    乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）との共重合体におけるモノマーＡとモノマーＢとの共重合比率および/または前記溶媒として非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロゲン化炭化水素を加えて溶媒中におけるフッ素化アルコールの濃度を変更することにより、アルガトロバンの溶出速度を調節する、アルガトロバンのステントからの溶出速度の調整法。
14. 請求項９における前記組成物を溶媒に溶解した溶液を用いて、ステント本体の表面を被覆し、被覆後、前記溶剤を除去して第１被覆層を形成したステントにおいて、
    前記組成物を溶解する溶媒は、フッ素化アルコールを主成分とし、必要に応じて非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロンゲン化炭化水素が加えられたものであり、
    乳酸（モノマーＡ）と炭素数３〜８の直鎖の末端ヒドロキシアルキルカルボン酸（モノマーＢ）との共重合体におけるモノマーＡとモノマーＢとの共重合比率および/または前記溶媒として非フッ素化アルコール、ケトン、エステルまたはハロゲン化炭化水素を加えて溶媒中におけるフッ素化アルコールの濃度を変更することにより、アルガトロバンの溶出速度を調節する、アルガトロバンのステントからの溶出速度の調整法。

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