JP2012504032A - 薬剤溶出ステント及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】血管、胆管、神経ステント(neural stents)で、薬物を使用、或いは使用しないことで、内皮化した表面の治療を促進し、治療効果と安全性を改善でき、ステントは、薬物、或いは関節硬化や他の血管炎症(血栓を形成するなど)を治療可能な薬剤溶出ステント及びその製造方法を提供する。
【解決手段】薬剤溶出ステント及その製造方法において、ステントは微粒金属マトリックス構造により修飾される金属表面を備え、膨張可能なインプラント式血管ステントにおいて、ステントには少なくとも一層のマトリックス層を設置し、マトリックス層は細胞粘着特性を高め、治癒部位の治癒及び長期の生体適合性を高めることができ、冠状動脈ステント中において、金属マトリックス層はステントインプラント位置における再内皮化を促進し、全面回復を改善し、炎症と内膜疾病の発展を低下させられ、微粒金属マトリックス層は一種或いは多種の治療剤を任意に選択して搭載でき、これによりインプラントステントの機能を改善でき、さらに臨床効果と安全性を増強でき、部分的に、平滑筋細胞増生を防止し、内皮細胞の生長を促進する他の特性中において、活性化合物はその抗増殖性、免疫抑制性、抗炎活性に選択して用いる。

Description

本発明はステントに関し、特に血管、胆管、神経ステント(neural stents)で、薬物を使用、或いは使用しないことで、内皮化した表面の治療を促進し、治療効果と安全性を改善でき、ステントは、薬物、或いは関節硬化や他の血管炎症(血栓を形成するなど)を治療可能な生物製剤を含む薬剤溶出ステント及びその製造方法に関する。
ステント療法は、非常に普及しており、各種タイプのステントが開発され、使用されている。体内プロテーゼ(endoprostheses)は、バルーン拡張式、セルフ拡張式、生物安定性を備えるバネ、或いは管体により構成する管体内プロテーゼなど数種が既に知られている。さまざまなタイプのステントは、血管移植物(vascular grafts)と移植物-ステントコンビネーション(graft-stent combinations)を含み、生物活性薬剤を設置することができ、体通路(bodyconduits)の低侵襲治療(minimally invasive procedures)に用いられる。
ステントは、血管状態(condition)の機械的干渉に用いられる他、生物療法の媒介ともされる。機械的干渉としては、ステントは足場となり、物理的に通路壁の開放状態を保持する作用を果たし、必要に応じて、通路壁を拡張する作用も備える。通常、ステントは圧縮可能であるため、導管を通り、微細な血管内に植え込むことができ、予期の位置に到達すると、拡張して、より大きな直径になる。
経皮的冠動脈形成術(PTCA)に応用されるステントの実施例は、特許文献１に示すPalmaz氏取得の米国特許、特許文献２に示すGianturco氏取得の米国特許、特許文献３に示すWiktor氏取得の米国特許のステントを含む。これら及び他のあらゆる参考特許は、完全に参考とされる。また、ここで参考とする参考文献中の用語の定義、或いは使用と、ここで規定する用語の定義が不一致、或いは相反する時には、ここで規定する用語の定義を適用し、参考文献中の用語の定義は適用しない。
しかし、ステントを血管中に入れると、血管を傷害し、血管壁の損傷を招く恐れがある。ステントのインプラントが引き起こす機械性損傷は、内皮剥離(endothelialdenudation)を招き、これは血管壁損傷の形成に直接の関連がある。形成された血管壁損傷は、血管壁内に、炎症反応(inflammatory response)を引き起こす。これにより、血小板循環の激化、好中球と単球の浸潤、及び炎症性サイトカイン(pro-inflammatorycytokines)と成長因子のリリースを招く。炎症は、平滑筋細胞表現型(smooth muscle cell phenotype)改変の主要刺激源で、しかも平滑筋細胞の激化(activation)、増殖(proliferation)、及び新生内膜への遷移を招き、再狭窄を引き起こす。しかも、この種の平滑筋細胞表現型の改変は、平滑筋細胞が分化して、筋線維芽細胞(myofibroblast)表現型となった結果であることが最近の研究により明らかとなった。そのため、ステントが引き起こす機械性損傷の生理反応に対して、再狭窄化(restenosis)が起きてしまう。
また、ステントが引き起こす機械性損傷は、血管内皮細胞の増殖と遷移を招く恐れもある。血管内皮細胞の増殖と遷移は、ステント血管の再内皮化(re-endothelialization)を招き、損傷性血栓の形成を減らすことができる。血管壁損傷に再内皮化が起きない状況において、損傷性血栓が形成することは問題である。このように、ステントのインプラント術後には、再狭窄と血栓形成を減らす必要がある。
再狭窄の可能性を低下させ、生物活性物質を病人の内腔(lumen)中に局所伝送するため、さまざまなタイプの生物活性物質をコーティングしたステントが、既に開発されている。例えば、特許文献４に示す楊氏等取得の米国特許に掲示するポリマーコーティングのステントは、それが含む活性剤(パクリタキセルなど)のリリースを制御して行うことができ、血管成形術後の再狭窄を抑制することができる。
ステントに薬剤を加えることで、生物療法を実現することができる。この種のステントは、薬剤溶出ステント(Drug Eluting Stents、DES)と呼ばれる。
DESにより、患部において局所的に治療物質を投入することができる。投薬量のトータルレベルが比較的低い状況において、全身性投薬量と比較すると、局所送達(local delivery)は、より優れた治療方法であり、ある特定の位置に集中させる必要がある。そのため、局所送達で生じる副作用は比較的少なく、より優れた結果を得ることができる。
臨床心臓病学へのDESの導入は、新世紀の始まりにおいて、介入性心臓病学の領域に門を開くサクセスストーリーと考えられている。ステント内再狭窄の最終原因である内膜増生の分子及び細胞基礎の全面的に理解は、どの化合物がマイトジェン(mitogen)の平滑筋細胞増殖誘発を効果的に抑制できるか、それが招くステント内の内膜増生、及びこれにより起きる再狭窄の主要原因を特定することができる。現在、市販されているのは、米国食品及び薬物管理局の批准を受けた、パクリタキセル溶出ステント(Taxus)(ボストンサイエンティフィック社、マサチューセッツ州ボストン)、ラパマイシンステント(Cypher(R))(コルディス社、ジョンソン・アンド・ジョンソン社、フロリダ州マイアミ)、Endeavor(メドトロニック社、カリフォルニア州サンタロサ)、エベロリムス溶出ステント(Xience)(AbbottVascular社、カリフォルニア州サンタクララ)の4種のDESプラットフォーム(platform)である。各種研究は、ベアメタルステントと比較し、上記したDESは、血管造影(angiographic)と臨床上の再狭窄を効果的に防止できることを示している。上記した特定のDESに用いられる化合物は、それぞれ異なる。すなわち、ラパマイシンステント(Cypher(R))はシロリムス(sirolimus、SRL)を溶出し、パクリタキセル溶出ステント(Taxus)は、パクリタキセル(PTX)をリリースし、Endeavorステントは、ABT578を溶出する。また、エベロリムス溶出ステント(Xience)は、エベロリムスをリリースする。
ABT 578とエベロリムスは、シロリムスの派生物である。シロリムスは、商業上では、ラパマイシン(rapamycin)とも呼称される。
また、ベアメタル(BM)ステントと比較すると、DES冠状動脈ステントは、低新生血管形成(neovascularization)率において、優れた短期的結果と中期的結果を示している。しかし、術後３年(post-procedure)間では、「遅発血栓形成」により、長期結果(≧2年)の再狭窄率は5-15%を超えており、特定の患者グループ中でも、ベアメタルステントより高い効果は示されていない。しかも、糖尿病患者グループ中では、DESの再狭窄率は、20-30%にも達しており、これは同グループのベアメタルステントの再狭窄率よりも高い。
例えば高分子材料などが、治療剤の保持のためのDESのマトリックスとしてしばしば用いられている。これら高分子材料は通常は、ステント上へのコーティングに応用され、コーティングの付着力(coatingadhesion)、機械特性(mechanical properties)、クラッキング(cracking)、層間剥離(delamination)、及び材料の生体適合性の問題を引き起こしている。この他、製造過程(圧着、ステント保留手順「stentingretention procedures」、パッケージング等)、及び実際の使用過程(抜き取り、導管準備、導管と血管システム通過等)において、ステント上に機械力がかかると、別の問題が発生し、これはポリメリックコーティングにダメージを与える。しかも、ポリラクチド、ポリグリコール酸ラクチド、及びそのコーポリマーをベースとする生分解性ポリマー族などの、好ましくコントロールされた状態でのリリース属性を備えるたくさんのポリマーは、その低付着力及び/或いは低延伸性、及び脆弱性により、ポリマー体内プロテーシスコーティングの候補とすることは難しい。
現在既に、ラパマイシンコーティングステントは、抑制と内皮剥離術関連の増殖反応を通して、ステントが招く再狭窄のリスクを減少させられることが、発見されている。一方、ラパマイシンを搭載するステントなどのDESは、再狭窄抑制に対して良好な反応を提供することができるが、ステント上から溶出する薬物及び/或いはポリマーは、血栓形成を招く。部分的には、これは恐らく、薬物/ポリマーのコンビネーションが内皮細胞の遷移を抑制したためであり、これが損傷部位の再内皮化を抑制して、それによりさらに血栓の形成を招く可能性がある。このように、損傷部位の再内皮化を抑制しないDESが必要で、それにより血栓症を抑制することができる。そのため、損傷部位の再内皮化を許している間の再狭窄抑制とそれによる血栓症抑制との間のバランスをとることができるDESが求められている。
よってもし、再狭窄及び血栓形成を同時に抑制できるステントとその使用方法を開発することができれば、さらに利点である。また、燐酸化、及びそれによる細胞増殖を抑制しながら、血管壁における再内皮損傷への内皮細胞の遷移を許し、これにより初期段階、或いは後期段階で血栓症を抑制することができるステントとその使用方法を得ることができれば、さらに利点である。
すなわち、DES技術への需要が存在する。上記したDESは、ステント内に治療剤を保留でき、それによりコントロールされた方式において、表面のマトリックスを通して、ポリマーの使用を伴わず、血管壁の局所損傷部位へとその薬剤を溶出することができる。この他、理想的薬剤溶出ステントは、保護的な実施例により、薬剤をマトリックス内に封入し、現状の課題であるアグレッシブな(aggressive)製造方法、或いは実際使用が招くステントに対する物理的損傷を低下、或いは除去することができるものである。しかし、ポリマーを取り除くためには、構造を修正し、細胞が成長可能な空間を作り出さなければならない。研究過程において、適当な層を基質(substrate)上に粘着させるいくつかの方式が、既に提出されている。例えば、特許文献５中で、Hahn氏は、高密度基底金属上を、１層の同材料の多孔薄膜で覆う技術を開示している。同様に、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９はすべて、フレームプラズマプロセスにより、単一サイズの金属粒子を用い、多孔コーティングを作り出している。
他のステントから設計された適したDESには、セルフ拡張式(self-expanding)ステント、バルーン拡張型(balloon expandable)ステント等の血管ステントがある。セルフ拡張式ステントの例としては、Wallsten氏取得の特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２がある。バルーン拡張型ステントの例としては、Pinchasik氏の特許文献１３がある。
上記したように、本領域では各種ステントが既に開示されているが、これら技術の全部或いは大部分には、１個、或いは多数の欠点が存在する。本発明は、従来の薬剤溶出ステント及びその製造方法の上記した欠点に鑑みてなされたものである。
米国特許第4,733,665号明細書 米国特許第4,800,882号明細書 米国特許第4,886,062号明細書 米国特許第6,258,121号明細書 米国特許第3,605,123号明細書 米国特許第3,855,638号明細書 米国特許第4,038,713号明細書 米国特許第4,101,984号明細書 米国特許第4,524,539号明細書 米国特許第4,655,771号明細書 米国特許第5,061,275号明細書 米国特許第4,954,126号明細書 米国特許第5,449,373号明細書
本発明が解決しようとする課題は、上記した従来の薬剤溶出ステント及び該ステントの製造方法の欠点をグラム服し、マトリックス構造を保持する方法と修正により、活性治療剤のターゲットサイト(target site)への到達を確実にすることができ、冠状動脈ステントは治療剤の搭載と溶出の機能を備え、血管内層膜内皮化の機能を促進し、その表面に対して修正を行うことができる進行修改薬剤溶出ステント及びその製造方法を提供することである。
上記課題を解決するため、本発明は下記の薬剤溶出ステント及びその製造方法を提供する。薬剤溶出ステント及びその製造方法は、金属表面改変を行い、これにより治療剤は、メディカルデバイスからターゲットサイトへ伝送され、該金属表面改変は、ステント表面のハニカム状の金属マトリックスの１層、或いは多層の微小球構造(microspherical structure)をもたらし、該マトリックスは、選択した治療剤、或いはこれら治療剤の組合せを搭載し、本発明の別の実施例では、粘着性と機械耐性が強い金属マトリックスを生産し、同時に装置の製造及び治療剤の搭載を簡単にし、該金属マトリックスは、微小球金属焼結技術により生産し、本発明の別の実施例は、独特の搭載方法を含み、該方法は独立して、或いは形態改変能力を通して、一種或いは多種の治療剤を、必要とする溶出外形(profile)を得るため、マトリックス中に搭載することができる。
本発明の薬剤溶出ステント及びその製造方法は、上記した従来の薬剤溶出ステント及びその製造方法の欠点をグラム服し、マトリックス構造を保持する方法と修正により、活性治療剤のターゲットサイト(target site)への到達を確実にすることができ、冠状動脈ステントは治療剤の搭載と溶出の機能を備え、血管内層膜内皮化の機能を促進し、その表面に対して修正を行うことができる。
本発明一実施例のステント断面の等比例拡大図である。 図１に示す実施例中の膨脹支柱を備えるDESの走査電子顕微鏡観察像である。 図２Ａの走査電子顕微鏡拡大図である。 本発明一実施例中のDES上の球状マトリックスの走査電子顕微鏡拡大図である。 本発明一実施例中のDESの走査電子顕微鏡観察像である。 図５に示す実施例中の走査電子顕微鏡拡大図である。 本発明別の実施例中のステントの等比例拡大図である。 理想的なステント支柱の透視図、側視図、断面図である。 本発明最適実施例中において、計算(calculation)に用いるステント支柱表面の透視図である。 従来の技術中のポリマー層間剥離(delamination)の走査電子顕微鏡観察像である。 従来の技術中のポリマー層間剥離の走査電子顕微鏡観察像である。 従来の技術における、7日ウサギにおける薬剤溶出ステントの内皮層組織研究の走査電子顕微鏡観察像である。
以下に図面を参照しながら本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
図１に示すように、一実施例中では、ステント支柱の露出面全体には、マトリックス(matrix)を塗布する。マトリックスの厚みは通常、50-150ミクロンである。マトリックスは、その下のステントと相似、或いは異なっており、コバルトクロム合金(ELGILOYなど)、ステンレス(316L)、「MP35N」、「MP20N」、Elastiniteニッケルチタン合金(Nitinol)、タンタル、タンタル基合金、ニッケルチタン合金、白金、プラチナ基合金(プラチナイリジウム合金など)、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン基合金、ジルコン基合金の内の任意の物質、或いはその組合せ物により製造される。「MP35N」と「MP20N」は、コバルト-ニッケル-クロム-モリブデン合金の商品名で、スタンダードプレススチール社(StandardPress Steel Co.)( ペンシル ヴァニア州ジェンキンタウン)から取得する。「MP35N」は、35%のコバルト、35%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンから組成する。「MP20N」は、50%のコバルト、20%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンから組成する。
別の実施例中では、マトリックスは、ステント支柱(strut)の任意の側面の組合せに塗布する。例えば、反管腔側面表面(abluminal surface)と側面表面は、損傷及び血管組織と直接的に接触し、ステントの管腔表面(luminal side)は、血流中に曝される。この種の設計は、マトリックスに搭載する薬物の総量を減らす恐れがある。
本発明に適したステントは、管状或いは円柱状に類似した部分を備えるステントを含むが、これに限定するものではない。例えば、メディカルデバイスの管状部分は、完全な円柱形でなくとも良い。管状部分の断面は、円形だけでなく、矩形、三角形等のあらゆる形状とすることができる。本発明に適したステントの基質は、金属材料、セラミック材料、ポリマー材料或いは非ポリマー材料中の一種或いはその組合せ物により製造する。より好ましくは、材料は、生体適合性金属材料である。材料は、多孔、或いは無孔で、多孔構造は、マイクロポーラス構造、微細構造、或いはナノポーラス構造である。
ここで記載する焼結過程は、熱の影響を受ける可能性がある。球面サイズ、厚み、蛇行度などのコーティングの形態は、製造過程中で調節し、異なる溶出外形の医学上応用の必要に適応させる。冠状動脈再狭窄の治療中などの相同の医学的応用において、治療剤の違いに応じて異なる形態が必要で、これにより異なる溶出外形に適応する。搭載方法の中には、構造内に、希釈剤或いは高密度治療剤結晶形(crystalline form)の沈積を許すものもあり、こうして初歩の有効負荷に対する広汎な制御を獲得することができる。
この種のステントは、以下の内容を含む。サポート構造は、その配置とサイズは、動物体内に適している。ステント上に設置するマトリックス体は、その少なくとも一部分は、サポート構造上を覆い、マトリックス体は多数のキャビティを備える。治療剤の有効治療剤量は、構造の少なくとも一部分中に設置し、治療剤の有効治療剤量は、疾病を治療及び/或いは予防することができる。溶出率制御マトリックスは、マトリックス体の少なくとも１個の表面上に設置し、これにより空隙の少なくとも一部分中に、活性剤を含むのに有利で、マトリックス材料は、活性剤が空隙中から溶出する溶出率を制御する。一実施例中では、マトリックスの空隙体積の調節範囲は、マトリックス総体積の10-80%で、具体的には以下の詳述において限定する。この他、体積に対して調節を行い、これにより治療剤型に適応させる。例えば、より好ましい実施例中では、治療剤型はラパマイシンで、濃度は5-10μg/mm(ステント長度)である。
本発明の別の実施例中では、製造方法は、以下の内容を含む。サポート構造を製造する。前記サポート構造の製造過程は、以下を含む。サポート構造を、ステントに成型する。マトリックス構造を、サポート構造上に製造する。この一実施例中では、マトリックスは、反管腔側(abluminal)表面、或いは内腔(luminal)表面、或いは両者共に、選択的に塗布する。続いて、マトリックスコーティングがないサポート構造の側辺から開始し、ステントを切り出す。マトリックスの製造が完了後は、隨時、治療剤を導入でき、及び/或いは溶出用ポリマーを制御することができる。
各種異なる制御の溶出用ポリマーは、以下の物質により構成される。ホスホリルコリン(phosphorylcholines)、ホスホリルコリンを連接する大分子、ポリオレフィン、ポリメタクリレート(poly(meth)acrylates)、ポリウレタン、ポリエステル、無水物(polyanhydrides)、ポリホスファゼン(polyphosphazenes)、ポリアクリル酸、アクリルポリマー、ポリ乳酸共グリコリド(poly(lactide-coglycolides)，PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリヒドロキシブチレート(poly(hydroxybutyrates))、ポリヒドロキシブチレート-コーバレレート(poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、ポリダイオキシン類フラバノン(PDO)、ポリオルトエステル(polyorthoesters)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリカプロラクトンポリオール(PCL)、ポリ(グリコール酸-トリメチレンカーボネート)(poly(glycolicacid-co-trimethylene carbonate))、ポリリン酸、ポリリン酸-ポリウレタン(polyphosphoesters urethanes)、ポリアミノ酸、シアノアクリレート(cyanoacrylate)、ポリトリメチレンカーボネート(poly(trimethylenecarbonate))、ポリ(イミノカーボネート)(poly(iminocarbonate))、ポリアルキレンオキシドシュウ酸(polyalkyleneoxalates)、ポリイミノカーボネート(polyiminocarbonates)、脂肪族ポリカーボネート(aliphatic polycarbonates)、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、ポリカーボネートウレタン(polycarbonateurethanes)、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、可塑性ポリエチレンテレフタレート(plasticizedpolyethylene terephthalates)、ポリエチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、エチレンエチルアクリレート(ethyleneethylacrylates)、ポリエチルヘキシルアクリレート(polyethyl hexylacrylate)、可塑性エチレンビニルアセテート(plasticizedethylene vinylacetate)、ポリ酢酸ビニル、エチレンビニルアセテート(ethylene vinyl acetates)、エチレン-ビニルアルコール(ethylenevinyl alcohols)、ポリビニルアルコール(polyvinyl alcohols)、クロスリンクドポリビニルアルコール(cross-linkedpolyvinyl alcohols)、ポリエチレンブチルアルデヒド、ブチルメタクリル酸、ポリビニル、エチレンビニルクロライドコーポリマー(ethylenevinylchloride copolymers)、シリコンポリマー、置換ポリシロキサン(substituted polysiloxanes)、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンテレフタレート-ポリエチレングリコールコーポリマー(polybutyleneterepthalate-co-PEG)、ポリカプロラクトンラクタム-ポリエチレングリコールコーポリマー(PCL-co-PEG)、ポリ乳酸-ポリエチレングリコールコーポリマー(PLA-co-PEG)、ポリビニルアルコールアセタール、ポリアミド、ポリエチレンポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレン、或いはそのコーポリマー(copolymers)或いはポリマー派生物或いはその組合せ。
本専門領域において、さまざまなタイプの治療剤は公知で、通常は、以下の物質中の少なくとも一種を含む。鎮痛剤、解熱剤、咳止め、抗生物質、抗抑うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、非ステロイド性及びステロイド性消炎薬、抗腫瘍剤、抗不安薬、免疫抑制剤、抗偏頭痛薬、鎮静剤、睡眠導入剤、抗狭心症薬、抗精神病薬、抗躁病薬、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗痛風薬、抗凝固剤(anticoagulants)、血栓溶解剤、抗線維素溶解薬、血液レオロジー薬、抗血小板薬物、抗けいれん薬、抗パーキンソン病剤、抗ヒスタミン薬、抗再狭窄薬物、痒み止め、カルシウム調節剤、抗菌薬、抗ウィルス剤、抗微生物剤、抗感染薬、気管支拡張剤、ステロイド化合物類、ホルモン或いはその組合せ。
優先的には、活性剤は、以下物質中の少なくとも一種或いは数種の組合せを含む。
ラパマイシン、ラパマイシン派生物(rapamycin analog)、バイオリムスA9、zotarolimus、シロリムス(sirolimus)、エベロリムス(everolimus)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニゾン(prednisone)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、エストラジオール(estradiol)、パラセタモール(acetaminophen)、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、スリンダク(sulidac)、ヘパリン(heparin)、タキセル(taxol)、パクリタキセル(paclitaxel)。
通常、製造過程では、金属と金属微小球体を、マトリックスとして必要である。マトリックスは予め、と犠牲層(sacrificial)ポリマー(ポリウレタンなど)と混合する。混合物は、噴霧、直接コーティング方式、浸漬、回転、或いは他の本領域における公知の技術を通して、基質表面に応用する。コーティングは堆積を通して、マトリックスの厚みを増すことができるため、コーティングの厚みは通常10-30ミクロンの間である。例えば、第一コーティングは、熱処理を経過し、これにより金属微粒に付着し、犠牲層ポリマーは蒸発する。熱環境は、無コバルトクロム反応でなければならない。優先的には、不活性ガス(アルゴン或いはヘリウム)を使用することができる。異なる金属は、異なる焼結環境が必要で、適したマトリックス小孔サイズを向上させる。ポリマーを完全に除去後、基質とマトリックスとは、冷卻しなければならない。最適実施例中では、冷卻過程は、不活性ガス中で進行し、酸化コバルトクロムの可能性を低下させ、或いは消去する。続いて、金属微粒とポリマーを予め混合したコーティングは、上記のように塗布され、しかも基質に再度熱処理を施す。一実施例中では、3回のコーティングステップを経た後のマトリックスの厚みは、50ミクロンである。しかし、上記したように、マトリックスの厚みは、調節可能で、通常は、20-150ミクロンに調節する。
図２Ａに示すように、高い温度と長時間の露出により、金属ビーズ(beads)は融化し、これによりそれらの間の連接点を増やす。本発明の一実施例中では、優先的には、真空条件下で、サイズが200-325メッシュのコバルトクロムビーズを、約1246℃の温度下で、少なくとも30分間露出させる。本発明成功の決定的要素は、空隙サイズ分布(voidsize distribution)で、これがマトリックスの総空隙体積を決定する。
マトリックス層は、空隙率(void fraction)を特徴として、開放体積が空隙により占められる分数により定義される。相同の厚みのマトリックス層中には、高空隙率のマトリックス層を備え、これにより大量の治療剤を伝達することができる。優先的には、空隙率は約10%から約80%の間である。一実施例中では、優先的には、空隙率は、約20%から約60%前後の範囲内である。空隙率はさらに、マトリックス層を通過する異なる部分を変えることができる。マトリックス層のこれら部分は、Thortex有限社(オレゴン州ポートランド)製造の製品などの各種小孔分析製品を使用して測定することができる。
最適実施例中では、ステントの内腔側は、アルミ箔或いは他の適したマスク(mask)に覆うことができる。ステントの外表面には、接着剤を噴霧し、次に粉末状の金属微粒マトリックスと犠牲層粘着剤(ポリウレタンなど)を、接着剤上に散布し、それをステント外表面に粘着させる。ステントは、相対的に低い温度(100℃-200℃の間)において、1-5分間焼き、金属微粒をセット(set)し、これにより接着剤の第二噴霧層が塗布されるよう便を図る。続いて、別の粉末状の金属微粒マトリックスと犠牲層粘着剤が塗布される。この過程を繰り返し、予期の厚みを達成する。優選的な焼結条件(profile)は、水素を充填する真空圧力オーブン中で、1246℃の温度で1-10時間焼く。ステントは室温まで冷却され、これによりコーティングの進行の便を図る。管腔表面のマスクは、支柱の側辺のカバー部分まで延伸される。例えば、若干層のアルミ箔或いはポリマー層を、軸心周囲に置き、同時に、ステントをやや圧着させる。これは、マスク材料とステントの管腔表面を接触させることができ、また支柱によりマスク材料を持ち上げることができる。マスクが支柱表面を覆うのは100%でも可能である。
別の実施例中では、管腔表面は全部マスクで覆われていない。同時に、ステントの表面全体にも、接着剤と粉末状の金属微粒マトリックス及び保護性粘着剤を塗布し、多孔の表面を作り出す。
通常、DESコーティング中に媒介として用いる材料は、ポリ乳酸共グリコリド(PLGA)などのポリマー材料である。上記したように、それは、コーティング付着性、機械特性、生体適合性の面では限界がある。従来のコーティングの構造の完璧性は、ステントの使用過程で危害を受ける。例えば、冠状動脈ステント構造の変形過程において、冠状動脈ステントの径方向の膨脹は、明らかにポリマーコーティングを破裂させる。図４Ａは、ステント球形膨脹後のポリマーコーティングの剥落を示す。ポリマーコーティングは、装置膨脹の前にも、低い付着性能を示す可能性がある。図４Ｂは、ステントパッケージ(package)を除去した後の、ポリマーコーティングの、ステント構造上からの剥離を示す。上記した２種の状況において、ポリマーコーティングの剥落或いは剥離を誘発する特殊な状況の発生はない。
「薬剤溶出ステント」という用語中に含む、化合物とその薬物特性は、DESの安全性と効果のカギである。リリース動力学及びポリマー課題とは相反し、大量に得ることができる情報は、ある薬物の抗再狭窄特性面での相違に関わる。
これらの単独或いは異なる組合せ形式により、単独の微粒マトリックス上で、これら薬剤の典型的な例を、以下に記述する。われわれが討論する範囲は、パクリタキセルとラパマイシンというこの２種の薬物に限定される。これは、市場で批准されている多数の薬物がみな、ラパマイシンの派生物であるためである。例えば、エベロリムスEverolimus(ガイダントグループ(Guidant)のAbbottVascular社)、Zotralimus(Abbott Vascular社)、ABT 578(メドトロニック社)等である。
別に、リリース動力学は、１個のDESプラットフォームの安全性と効果に対して、重要である。重要なことに、ポリマーコーティングの存在とその形式は、ステント内再狭窄の発生率とステントの血栓形成に影響を及ぼす恐れがある。これは、ポリマーと持続血管炎症と延遅血管回復と関連がある。
パクリタキセルは、一種の抗腫瘤化合物で、臨床上は市場で販売されているDESに地擁されている。パクリタキセルは、特別に限られている治療ウィンドウ(therapeuticwindow)内において、抗炎症剤とすることができるが、もし上記した治療ウィンドウを超過したなら、パクリタキセルは、細胞毒性を持つ。そのため、本発明は、パクリタキセルを、一種の抗腫瘤剤とし、他の既知の抗炎活性を持つ薬物(ナプロキセンなど)及び/或いは免疫抑制剤(ラパマイシンなど)とコンビネーションを形成し、微粒マトリックスの異なる部分に応用する。ラパマイシンは臨床上は、市販されているDESに使用する。ラパマイシンは、一種の治療ウィンドウが広い免疫抑制剤である。しかし、ラパマイシンを、DESに応用する時、もし、それが不均一なコーティング中からリリースされるなら、最良の薬物動態(pharmacokinetics)を提供することはできない。
ラパマイシンコーティングステントとパクリタキセルコーティングステントの効果は、伝達される薬物総量を決めるだけでなく、リリース動力学をも決定する。ポリマーコーティングラパマイシンステントに対する、4年フォローアップ(follow-up)の結果によれば、以下のことが明らかである。
7日以内に、そのすべての薬剤量のリリースが完了する相似したラパマイシンコーティングステント(図１２参照)に比べ、緩慢リリース型ラパマイシンコーティングステント(市販されているCypherステントなどで、その持続薬物リリースは60日にも達する)は、より優れた結果を示している。タクサスステントは、前向き臨床試験(prospectivehuman trial)中において、パクリタキセル溶出ステントの、低リリース率と中リリース率との間における、明らかな区別の存在は発見されなかった。
反対に、より多いパクリタキセル剤量(3.1μg/mm2対1.3μg/mm2)を搭載するステントを留置された病人においては、無ポリマー(polymer-free)のSupraGステント(Cook社、インディアナ州ブルーミントン)は、再狭窄の面で、より優れた結果を示している。上記を総合すると、最近の臨床試験で得られた調査結果は、以下のことを示している。パクリタキセルとラパマイシンの効力は、総薬剤量とリリース動力学により決まる可能性がある。しかし、最良のリリース動力学は、損傷、病人体質(characteristics)、ステントマトリックスプラットフォーム、治療剤及びポリマーの有無により決まる可能性がある。
よって、本発明は、ラパマイシンとその派生物を、２種の薬物を搭載する微粒マトリックスの異なる部分に応用する。例えば、１層のコーティングを初期バースト(initialburst)に応用し、もう１層のコーティングを、低薬剤濃度により、長期的な(prolonged)、持続的な(sustained)薬物リリースに応用する。本発明はさらに、ラパマイシン或いはその派生物を、異なる薬理活性により、それと少なくとも一種の別に加えた生物活性薬剤により組成するコンビネーション中に応用する。これら他の薬剤の典型例は、内皮細胞増殖促進剤(血管内皮細胞増殖因子、或いは機能性ポリペプチド派生物(polypeptide functional analog)など)、平滑筋増殖抑制剤と抗生物質を含む。
図５に示すように、ポリマーが存在する時、ラパマイシンとパクリタキセルの内皮再増殖作用に関するデータには限りがある。この２種の化合物は共に、内皮の再生を緩慢にし、これにより内皮形態と構造完璧性の修復にマイナスの影響を及ぼすようである。ある状況下では、これは遅発性ステント血栓形成を促進する。
以下に図面を参照しながら本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
実施例1
7個の3.0mm×14.3mmのコバルトクロムステントは、上記した加工を経て、ステント内腔はマスクで覆われ、しかも反管腔側面表面と支柱側辺には、3層のコーティングがある。ステントは、水素真空中で6時間焼き、その後冷卻する。続いて、ステントは、アセトン中で超音波洗浄を経て、乾燥させる。ステントは、薬物製剤前に、プラズマ洗浄を行う。プラズマ洗浄高エネルギー気体粒子(アルゴンと酸素など)及び空気と水素/窒素の混合物などを通過し、ステント表面の不純物と汚染物を除去する。高周波(通常は13.56Mhz)を用いて低圧力気体をイオン化し、プラズマを発生させる。気体粒子の圧力は通常は1トル(Torr)以下である。高エネルギーイオン粒子とステントの表面分子は反応を行い、通常、気体産物を生じ、気体産物は、真空システム中で除去される。高エネルギー粒子もステント表面への衝突を通して、ステント表面からノッキングオフする表面分子の形式で、ステント表面に対して洗浄を行う。延長或いはハイパーパワープラズマ洗浄は、洗浄限度を超過し、表面を腐食させる。
本実験において、すべてのステントは、真空圧力(200m Torr)下で、5分間処理される。ステントは、コーティング前に予め重量を量る。その結果は、表1に示す。すべての重量単位は、ミリグラムである。
続いて、ステントにラパマイシン溶液を塗布し、重量を量る。ラパマイシン溶液の比率は、1グラムのラパマイシン対5グラムのアセトンである。重量を量った結果は、表2に示すように、すべての重量単位は、ミリグラムである。
平均剤量は、各ステントにつき、224ミリグラムである。ステントは、バルーン導管にセットされ、続いて消毒と包装を行う。ステントは、ブタの体内にインプラントされたが、30日間の最終日に達していないため、結果を報告することはできない。
実施例2
8個の3.0mm×14.3mmのコバルトクロムステントは、上記した加工を経て、ステント内腔はマスクに覆われず、ステントの外表面全体にはコーティングを施す。ステントは、水素真空中で6時間焼き、続いて冷却する。続いて、ステントアセトン中で超音波洗浄を経て、乾燥させる。薬物製剤使用前に、ステントにプラズマ洗浄を行う。プラズマ洗浄、高エネルギー気体粒子(アルゴンと酸素など)及び空気と水素/窒素の混合物などを通過して、ステント表面の不純物と汚染物を除去する。高周波(通常は13.56Mhz)を用いて低圧力気体をイオン化し、プラズマを発生させる。気体粒子の圧力は通常は1トル(Torr)以下である。高エネルギーイオン粒子とステントの表面分子は反応を行い、気体産物を生じ、気体産物は、真空システム中で除去される。高エネルギー粒子もステント表面への衝突を通して、ステント表面からノッキングオフする表面分子の形式で、ステント表面に対して洗浄を行う。延長或いはハイパーパワープラズマ洗浄は、洗浄限度を超過し、表面を腐食させる。
本実験において、すべてのステントは、真空圧力(200m Torr)下で、5分間処理される。ステントは、コーティング前に予め重量を量る。結果は、表3に示す。すべての重量単位は、ミリグラムである。
続いて、ステントにラパマイシン溶液を塗布し、重量を量る。ラパマイシン溶液の比率は、1グラムのラパマイシン対5グラムのアセトンである。重量を量った結果は、表4に示す。すべての重量単位は、ミリグラムである。
平均剤量は、各ステント当たり237ミリグラムである。ステントは、バルーン導管にセットされ、続いて消毒と包装を行う。ステントは、ブタの体内にインプラントされたが、30日間の最終日に達していないため、結果を報告することはできない。
本発明の精神と範囲内において、各種修正を行った異なる実施例が存在し得るのは、当然である。例えば、異なるマトリックスと伝達装置及びさまざまなタイプの構造材料は、予想されるものである。同時に、各部分の構造及びその相互作用に対しても、各種修正は可能である。よって、上記した記述により、本発明に対して制限を加えるものではなく、最適実施例を示すものに過ぎない。上記の本発明名称と内容は、本発明技術内容の説明に用いたのみで、本発明を限定するものではない。本発明の精神に基づく等価応用或いは部品(構造)の転換、置換、数量の増減はすべて、本発明の保護範囲に含むものとする。
本発明は特許の要件である新規性を備え、従来の同類製品に比べ十分な進歩を有し、実用性が高く、社会のニーズに合致しており、産業上の利用価値は非常に大きい。

Claims (13)

  1. 血管内薬剤溶出ステントであって、金属基質を備え、前記金属基質は、一種或いは多種の治療剤を搭載する金属微粒マトリックスを備え、前記ステントを血管中に植え込むと、前記治療剤は、前記治療剤のコントロールされたリリース構造から、前記ステントからリリースされ、動脈硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管切開或いは穿孔、血管動脈瘤、脆弱血小板、慢性完全閉合、跛行、靜脈と人工移植物の吻合増生、胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘤閉塞とその組合せなどの各種さまざまな血管疾病を低下させることができ、前記微粒マトリックスは、内皮内層内方成長を許すことを特徴とする血管内薬剤溶出ステント。
  2. 前記ステントの本体は、コバルトクロム合金(elgiloyなど)、ステンレス(316L)、「MP35N」、「MP20N」、ニッケルチタン合金(Nitinol)、タンタル、タンタル基合金、ニッケルチタン合金、白金、プラチナ基合金(プラチナ-イリジウム合金など)、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン基合金、ジルコン基合金或いはその組合せなどの金属材料或いは合金により製造し、前記「MP35N」と「MP20N」は、コバルト-ニッケル-クロム-モリブデン合金の商品名で、ペンシルヴァニア州ジェンキンタウンにある「スタンダードプレススチール社」から取得し、前記「MP35N」は、35%のコバルト、35%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成し、前記「MP20N」は、50%のコバルト、20%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成することを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  3. 前記基質は、コバルトクロム合金(elgiloyなど)、ステンレス(316L)、「MP35N」、「MP20N」、ニッケルチタン合金(Nitinol)、タンタル、タンタル基合金、ニッケルチタン合金、白金、プラチナ基合金(プラチナ-イリジウム合金など)、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン基合金、ジルコン基合金或いはその組合せなどの金属材料或いは合金により製造するが、これに限定せず、前記「MP35N」と「MP20N」は、コバルト-ニッケル-クロム-モリブデン合金の商品名で、ペンシルヴァニア州ジェンキンタウンにある「スタンダードプレススチール社」から取得し、前記「MP35N」は、35%のコバルト、35%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成し、前記「MP20N」は、50%のコバルト、20%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成することを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  4. 血管内薬剤溶出ステントの微粒マトリックスは、コバルトクロム合金(elgiloyなど)、ステンレス(316L)、「MP35N」、「MP20N」、ニッケルチタン合金(Nitinol)、タンタル、タンタル基合金、ニッケルチタン合金、白金、プラチナ基合金(プラチナ-イリジウム合金など)、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン基合金、ジルコン基合金或いはその組合せなどの金属材料或いは合金により製造するが、これに限定せず、前記「MP35N」と「MP20N」は、コバルト-ニッケル-クロム-モリブデン合金の商品名で、ペンシルヴァニア州ジェンキンタウンにある「スタンダードプレススチール社」から取得し、前記「MP35N」は、35%のコバルト、35%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成し、前記「MP20N」は、50%のコバルト、20%のニッケル、20%のクロム、10%のモリブデンにより組成することを特徴とする血管内薬剤溶出ステント。
  5. 前記微粒マトリックスは、焼結過程を経て得られることを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  6. 前記焼結過程の制御ファクターは、空隙サイズ分布、空隙サイズグラディエント、コーティングの厚み、コーティング内多孔網状構造の蛇行度、小孔表面ラフ度ファクター、或いは小孔内外表面上治療剤の吸着力或いは化学吸附、トップコート、或いはその組合せなどであることを特徴とする請求項５に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  7. 前記金属コーティングの小孔体積分数は、約0.01から約0.5mmの間であることを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  8. 前記ステントは、冠状動脈ステントであることを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  9. 薬剤溶出ステントを形成する方法であって、前記薬剤溶出ステントは薬剤溶出ステント微粒金属、或いはコーティングを備え、生物活性薬剤を搭載するマトリックスを含み、微粒の前記マトリックスと小孔を含む金属マトリックスコーティングを形成する工程と、前記生物活性薬剤を前記マトリックス内に搭載する工程とを含むことを特徴とする薬剤溶出ステントを形成する方法。
  10. 前記生物活性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模擬物、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(4-アミノ-TEMPO)、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン派生物、40-オキシル-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン(エベロリムス)、40-オキシル-(3-ヒドロキシ)プロピル-ラパマイシン、40-オキシル-[2-(2-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイシン、と40-オキシル-テトラゾリウム-ラパマイシン、40-エピ-(N1-テトラゾリル)-ラパマイシン(ABT578)、バイオリムスA9、クロベタゾール、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、或いはそのプロドラッグ、供薬剤及びその組合せにより組成するグループから選択することを特徴とする請求項１に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  11. 前記搭載する工程は前記薬剤を含む溶液を提供する工程と、前記微粒マトリックスを、前記溶液中に露出させ、前記生物活性薬剤の空腔中への拡散を許す工程とを含むことを特徴とする請求項９に記載の薬剤溶出ステントを形成する方法。
  12. 前記生物活性薬剤は溶出し血管壁に進入後、前記金属マトリックス中には空隙を残すことを特徴とする請求項１０に記載の血管内薬剤溶出ステント。
  13. 前記内皮線細胞は増殖して前記微粒マトリックス内に入ることを特徴とする請求項１２に記載の血管内薬剤溶出ステント。
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