KR101878853B1 - 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트 - Google Patents

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김유찬
옥명렬
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Abstract

본 발명의 실시예는 평활근세포의 증식과 성장은 억제하되 혈관내피세포의 증식과 성장에는 영향을 끼치지 않는 생체적합성 임플란트의 제공을 목적으로 한다. 본 발명의 일 관점에 따르면, 제 1 금속부재; 상기 제 1 금속부재와 전기적으로 연결되는 제 2 금속부재;를 포함하는 생체적합용 임플란트가 제공된다. 상기 제 2 금속재는 상기 제1금속부재에 비해 이온화경향이 더 큰 값을 가지며, 상기 제 2 금속부재는 생체분해성를 가진다.

Description

선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트 {Selectively Cell-controllable Biocompatible}
본 발명은 인체의 혈관에 삽입되는 스텐트(stent) 등과 같이 인체 내부로 삽입 시술되는 생체적합성 임플란트(biocompatible metal implant)에 대한 것으로서, 구체적으로 이온화경향이 서로 다른 이종금속 간의 전기화학적 반응을 통해 특정 세포의 증식 또는 성장에 선택적으로 영향을 줄 수 있는 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트 및 이를 이용한 선택적 세포 제어 방법에 대한 것이다.
인체 내부로 삽입시술되는 생체적합성 임플란트(implant)는 정형외과용, 치과용, 성형외과용 또는 혈관용 등으로 다양하게 응용되고 있다. 예를 들어, 생체적합성 임플란트는 척추용 인터바디 스페이서(interbody spacer), 본필러(bone filler), 본플레이트(bone plate), 본핀(bone pin), 본스크류(bone screw), 스캐폴드(scaffold) 및 인공치근 등으로 활용되고 있다. 가늘어진 혈관을 확장하기 위하여 혈관 내부로 삽입되는 스텐트(stent)도 활발하게 시술되고 있다.
이러한 생체적합성 임플란트의 경우 시술 후에 가능한 재수술이 필요하지 않는 것이 바람직하나, 경우에 따라 불가피한 경우가 발생된다. 대표적인 예로서, 스텐트의 경우에는, 시술 이후 혈관이 재협착되어 2차적인 시술이 불가피한 경우가 있다. 이러한 재협착 현상은 스텐트 시술 부위에서 혈관 내 평활근세포(smooth muscle cell, smc)가 과도하게 증식하고 성장하기 때문인 경우가 있다. 이를 방지하기 위하여 평활근세포의 증식과 성장을 억제할 수 있는 약물방출형 스텐트가 개발되고 있다.
그러나 약물방출형 스텐트는 혈관이 재생되는데 중요한 역할을 하는 혈관내피세포(Endothelial cell)의 증식과 성장에 악영향을 주어, 스텐트 시술 부위의 혈관 리모델링 과정을 방해하는 문제가 있다.
본 발명의 실시예는, 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서, 평활근세포의 증식과 성장은 억제하되 혈관내피세포의 증식과 성장에는 영향을 끼치지 않는 생체적합성 스텐트 등을 포함하는 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트의 제공을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 다른 실시예는, 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서, 평활근세포의 증식과 성장은 억제하되 혈관내피세포의 증식과 성장에는 영향을 끼치지 않는 선택적 세포 제어 방법의 제공을 다른 목적으로 한다.
그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제할 수 있는 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트가 제공된다.
상기 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트는 제 1 금속부재 및 상기 제 1 금속부재와 전기적으로 연결되는 제 2 금속부재;를 포함한다.
상기 제 2 금속부재는 상기 제 1 금속부재에 비해 이온화경향이 더 큰 값을 가지며, 생체분해성를 가진다.
상기 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트는, 스텐트를 포함할 수 있다.
상기 제 1 금속부재 및 상기 제 2 금속부재 사이에 전기전도성을 가지는 중간층을 더 포함할 수 있다.
상기 제 1 금속부재는 Ni-Ti계 합금, 스테인레스강(stainless steel), Co-Cr계 합금 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 제 2 금속부재는 Mg, Zn 및 Ca 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예시적으로 Mg-Zn계 합금, Mg-Ca계 합금, Zn-Ca계 합금 및 Mg-Zn-Ca계 합금 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 제 2 금속부재는 상기 제 1 금속부재의 적어도 일부영역을 도포하는 코팅층일 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 의하면, 선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트가 제공된다.
상기 선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트는 본체; 및 상기 본체 표면 상부 의 적어도 일부 영역을 도포하는 제 1 코팅층을 포함한다.
상기 본체 및 제 1 코팅층은 각각 제 1 금속 및 제 2 금속으로 이루어지고,상기 제 2 금속은 상기 제 1 금속에 비해 더 큰 이온화경향을 가진다. 또한 상기 제 2 금속은 생체분해성을 가진다.
상기 선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트는 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제시킬 수 있다.
상기 본체는 제 1 금속으로 이루어진 와이어를 복수개로 엮어서 형성된 것이며, 상기 복수 개의 와이어 중 적어도 하나의 표면 상부의 적어도 일부 영역에는 상기 제 1 코팅층이 형성될 수 있다.
상기 본체는 제 1 금속의 표면의 일부 영역을 에칭하거나 패턴닝하여 제조한 것일 수 있다.
상기 본체 및 상기 제 1 코팅층 사이에 전기전도성을 가지는 제 2 코팅층을 더 포함할 수 있다.
상기 본체는 니티놀, 상기 제 1 코팅층은 Mg, 제 2 코팅층은 Cr을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에 의하면, 제 1 금속부재 및 상기 제 1 금속부재보다 이온화경향이 더 큰 제 2 금속부재를 전기적으로 연결하여 자발적 전기화학반응으로 상기 제 1금속부재 주변의 산소를 환원시켜 활성 산소 종을 발생시킴으로, 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제할 수 있는, 선택적 세포 제어 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 임플란트 및 선택적 세포 제어 방법은 평활근세포의 증식과 성장은 억제하되 혈관내피세포의 증식과 성장에는 영향을 끼치지 않는 효과를 제공할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트의 적층 구조를 나타내는 단면도이다.
도 2는 본 발명의 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트의 일 실시예인 스텐트의 외관을 나타내는 도면이다.
도 3은 실험예 1을 전자 현미경으로 관찰한 결과이다.
도 4는 도 3의 부분 확대도이다.
도 5는 실험예 1의 시간에 따른 과산화수소의 발생량은 측정한 결과이다.
도 6은 O2 PBS 버퍼에서의 실험예 1의 순환 전압 전류(cyclic voltammetry, CV) 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실험예 1, 2, 3 및 비교예의 시간에 따른 과산화수소 발생량을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실험예 1 및 비교예에서 배양된 혈관내피세포(HUVEC)의 흡광도(absorbance)를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실험예 1 및 비교예에서 배양된 평활근세포(smooth muscle cell, smc)의 흡광도를 나타내는 그래프이다.
도 10은 실험예에서 배양된 평활근세포의 이동을 관찰한 결과이다.
도 11은 실험예에서 배양된 평활근세포의 이동을 관찰한 결과이다.
본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 오히려 이들 실시예들은 본 개시를 더욱 충실하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 사상을 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다. 또한, 도면에서 각 층의 두께나 크기는 설명의 편의 및 명확성을 위하여 과장된 것이다.
인체 내에 존재하고 있는 활성 산소 종(Reactive Oxygen Species, ROS)이 평활근세포(smooth muscle cell)의 증식과 성장만을 선택적으로 억제한다고 알려져 있다. 이에 따라 평활근세포의 증식 또는 성장을 억제할 목적으로 생체적합성 임플란트를 시술할 경우, 그 주위에 활성 산소 종을 발생시킬 필요가 있다.
종래에는 생체적합성 임플란트 주위에서 활성 산소 종을 발생시키려면 예를 들어, 빛이나 전기와 같은 외부 자극을 가해야 했다. 한편, 임상 허가가 나지 않은 합성 폴리머를 이용하는 경우 실용적인 측면에서 한계가 있다.
본 발명의 발명자들은, 시술 부위에서 활성 산소 종이 외부의 자극 없이 자연 발생되게 할 수 있는 생체적합성 임플란트를 발명하였다. 이러한 생체적합성 임플란트는 예시적으로 혈관용 스텐트를 포함하나. 이에 한정되지 않고 평활근세포를 억제할 목적으로 활성 산소 종을 발생시키기 위한 용도에는 모두 적용이 가능하다.
도 1에는 본 발명의 일 실시예를 따르는 생체적합성 임플란트(100)의 적층구조를 나타내는 단면도가 나타나 있다. 도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예를 따르는 생체적합성 임플란트(100)는 제 1 금속부재(110) 및 제 1 금속부재(110)와 전기적으로 연결되는 제 2 금속부재(120)를 포함한다. 이때 제 2 금속부재(120)는 제 1 금속부재(110)에 비해 이온화경향이 더 큰 값을 가지며, 제 2 금속부재(120)는 생체분해성을 가지는 것을 특징으로 한다.
상기 전기적으로 연결되었다는 의미는 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120)가 물리적으로 직접 접촉되어 통전되는 것 이외에도 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120) 사이에 전기전도체가 개재되어 이를 통해서 통전되는 것도 포함됨은 물론이다.
예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이, 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120) 사이에는 전기전도성을 가지는 중간층(130)이 배치될 수 있다. 이러한 중간층(130)은 전기전도성을 가지고 있으므로 제 1 금속부재(110)와 제 2 금속부재(120)는 중간층(130)을 통하여 서로 전기적으로 연결되게 된다.
이러한 중간층(130)은 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120)를 직접 접촉시키는 경우 낮은 접착력을 가져 물리적으로 결합하기 어려운 경우 접착력을 향상시키기 위한 목적으로 선택될 수 있다. 그러나 이러한 중간층(130)은 필요에 따라 선택될 수 있으며, 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120) 간의 접착강도가 우수할 경우에는 중간층(130) 없이 제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120)가 직접 연결될 수 있다.
이러한 생체적합성 임플란트는 일종의 전기 화학 시스템으로서, 이온화경향이 더 큰 제 2 금속부재(120)를 양극(anode)로 이용하고, 상대적으로 이온화경향이 더 작은 제 1 금속부재(120)를 음극(cathode)로 이용한다.
본 시스템에서, 양극(anode)인 제 2 금속부재(120)는 부식 과정에서 이온화되어 전자(electron)가 방출되고, 방출된 전자는 음극(cathode)인 제 1 금속부재(110)로 이동한다. 제 1 금속부재(110)로 이동한 전자는 제 1 금속부재(110) 주변의 산소(O2)를 환원시켜 활성 산소 종의 일종인 과산화수소(H2O2)를 생성할 수 있다. 이에 관한 반응식은 아래와 같다.
양극(anode): Mg + 2H2O->Mg(OH)2+2H++2e-
음극(cathode): O2+2H++2e-->H2O2
이때 상기 제 2 금속부재(120)는 생체분해성을 가지고 있으므로 본 실시예의 구성으로 생체 내에 삽입될 경우, 소정 시간이 경과되면 부식(즉 이온화)에 의해 자연스럽게 분해되게 된다.
이 시스템을 응용함으로써 외부로부터 빛과 같은 특별한 에너지 공급이 없이도 자발적으로 상기 시스템의 주위에 활성 산소 종을 발생시킬 수 있다. 이러한 산소 종의 발생될 경우, 주변의 세포의 성장 및 증식을 선택적으로 제어될 수 있다.
제 1 금속부재(110) 및 제 2 금속부재(120)는 이온화경향이 상대적으로 차이가 나는 금속들의 조합으로 선택될 수 있다.
예를 들어, 제 1 금속부재(110)는 Ni-Ti계 합금, 스테인레스강(stainless steel), Co-Cr계 합금 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Ni-Ti계 합금은 일예로서, 형상기억합금인 니티놀(nitinol)을 포함할 수 있다. 니티놀은 일정한 온도가 되면 원래 모양으로 돌아오려는 성질이 뛰어나 대표적인 형상기억 합금으로 분류된다. 예시적으로 생체적합형 임플란트의 일 예인 스텐트를 니티놀로 제작할 경우, 스텐트가 눌린 상태로 혈관에 삽입되면 체온에 의해 가열되어 원래 형상으로 회복될 수 있다. 따라서 니티놀로 이루어진 스텐트를 혈관에 삽입하여 혈관을 확장함으로써 혈액의 흐름을 개선할 수 있다.
Co-Cr계 합금은 비탈륨(vitallium)이란 제품명을 가지는 Co-Cr-Mo 합금을 포함할 수 있다.
이러한 제 1 금속부재(110)에 대한 조합으로서, 제 2 금속부재(120)는 생체분해성을 가지는 합금으로서, 제 1 금속부재(110)에 비해 이온화경향이 큰, Mg, Zn, Ca을 포함할 수 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에 있어서, Mg은 순수한 Mg 또는 Mg에 다른 합금원소가 첨가되어 있는 Mg 합금을 모두 포함하는 의미이며, 이는 Zn, Ca에도 모두 동일하게 적용된다.
예시적으로, 제 2 금속부재(120)는 Mg-Zn계 합금, Mg-Ca계 합금, Zn-Ca계 합금 및 Mg-Zn-Ca계 합금 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Mg, Zn 및 Ca은 상술한 제 1 금속부재(110)와 전기적으로 접촉된 상태에서 생체 내에 삽입될 경우, 양극으로 작동하여 전자를 방출하며 이온화되는 과정을 거쳐, 궁극적으로는 생체 내에서 분해된다.
중간층(130)은 필요에 따라 선택될 수 있으며, 대표적으로 Cr이 적용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 전기전도성을 가지는 물질로서 제 1 금속부재(110)와 제 2 금속부재(120)의 물리적 접착을 향상시킬 수 있는 물질이면 적용이 가능하다.
일예로서, 본 발명의 실시예를 따르는 생체적합성 임플란트는 제 2 금속부재(120)를 제 1 금속부재(110) 상부의 적어도 일부영역에 코팅층을 형성한 것일 수 있다.
상기 코팅층을 형성하는 방법은 당업계에 공지된 다양한 코팅방법이 적용될 수 있다. 예를 들어, 스퍼터링(sputtering), 진공증발법(vacuum evaporation) 등과 같은 물리기상증착법(physical vapor deposition), 화학기상증착법(chemical vapor deposition), ALD(atomic layer deposition), 용사법(spray coating), 도금법(electroplating) 등이 적용될 수 있다.
제 2 금속부재(120)를 코팅하기 전 중간층(130)을 모재에 먼저 코팅하는 경우에도 중간층(130)의 형성방법으로 상술한 코팅방법이 적용될 수 있다.
본 발명의 기술사상을 따르는 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트는 대표적으로 스텐트의 제조에 적용될 수 있다.
예를 들어 이러한 시스템으로 생체적합성 임플란트의 일종인 스텐트를 제조하여 인체의 혈관에 삽입할 수 있다. 인체의 혈관은 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경을 가진다. 본 발명의 실시예를 따르는 스텐트를 혈관 내에 삽입할 경우, 스텐트 주변에 자발적으로 활성 산소 종이 발생된다. 이에 따라 혈관내피세포의 증식 또는 성장에는 실질적으로 거의 영향을 주지 않으면서도 평활근세포의 증식 또는 성장이 억제되어 재협착 현상을 크게 억제할 수 있다.
본 발명의 실시예를 따르는 스텐트는 본체와 상기 본체 표면 상부의 적어도 일부 영역을 도포하는 제 1 코팅층을 가진다. 이때 상기 제 1 코팅층을 이루는 제 2 금속은 상기 본체를 이루는 제 1 금속에 비해 더 높은 이온화경향을 가지는 생체분해성 금속을 포함한다.
여기서 제 1 코팅층이 표면 상부를 도포한다는 의미는 제 1 코팅층이 표면 상에 직접 접촉하여 적층되는 것 뿐만 아니라 본체와 제 1 코팅층 사이에 제 1코팅층과 다른 재질의 제 2 코팅층이 개재되고, 상기 제 1 코팅층이 상기 제 2 코팅층 상에 적층되는 구조도 포함한다.
이러한 스텐트는 상술한 전기화학적 기작에 의해 스텐트 주변에 과산화수소를 발생시킬 수 있다.
선택적으로 상기 본체와 상기 코팅층 사이에는 전기전도성을 가지는 제 2 코팅층이 배치될 수 있다. 이러한 제 2 코팅층은 본체와 제 1 코팅층을 전기적으로 연결시키면서 동시에 접착력을 향상시키는 접착층으로서의 역할을 수행할 수 있다.
예를 들어 본체가 니티놀로 구성되고 제 1 코팅층이 Mg으로 구성될 경우 제 2 코팅층으로는 Cr층을 형성할 수 있다. 니티놀 상에 직접 Mg층을 스퍼터링과 같은 증착법으로 형성하는 경우 밀착력의 문제가 발생할 수 있으며, 이 경우 니티놀에 중간층으로 Cr층을 형성하고 그 상부에 Mg층을 형성함으로써 밀착성의 열화 문제를 해결할 수 있다.
예시적으로, 도 2에 도시된 것과 같이, 본체(200)는 중공형 관구조로서, 와이어 형태의 제 1 금속을 복수개로 엮어서 형성된 것일 수 있으며, 이 경우 제 2 금속으로 이루어진 제 2 코팅층은 본체를 구성하는 복수의 와이어 중 적어도 하나의 표면 상부에 형성될 수 있다. 이때 코팅층은 와이어 표면 상부의 전체 또는 일부 표면에 형성될 수 있다.
한편, 도 2의 도면부호 (210)은 스텐트 주변에서 발생된 과산화수소를 의미한다.
니티놀 와이어를 복수개로 엮어서 제조한 스텐트의 경우, 상기 니티놀 와이어 각각의 표면에는 Mg이 코팅될 수 있다. 선택적으로 니티놀 와이어의 표면에 제 2 코팅층인 Cr층을 형성하고 그 상부에 제 1 코팅층으로 Mg 코팅층을 형성할 수 있다. 제
제 2 코팅층인 Cr층도 제 1 코팅층인 Mg 코팅층과 동일한 방법으로 코팅될 수 있다.
상술한 스텐트의 다른 예로서 본체의 형상은 제 1 금속으로 이루어진 중공형 관 형태를 가지는 구조체의 표면을 일부 에칭(etching)하거나 패터닝하여 제조한 것일 수도 있다. 에칭 또는 패터닝은 가스 또는 용액을 이용한 화학 반응을 이용하여 수행되거나 레이저와 같은 물리적 방법으로 수행될 수 있다.
상기 본체는 상술한 구조 이외에도 기타 스텐트로서 기능할 수 있는 어떠한 구조로서, 제 2 금속층이 코팅될 수 있는 표면을 제공하는 것이라면 그 형상에 제한을 두지 않는다.
한편, 상술한 바와 같이 선택적으로 상기 와이어와 상기 코팅층 사이에는 제 2 코팅층이 형성될 수 있다.
다른 관점에 의하면, 본 발명은 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제할 수 있는,선택적 세포 제어 방법으로 이해될 수 있다.
즉, 상술한 바와 같이 제 1 금속부재 및 상기 제 1 금속부재보다 이온화경향이 더 큰 제 2 금속부재를 전기적으로 연결한 시스템을 이용하여 자발적 전기화학반응으로 상기 제 1금속부재 주변의 산소를 환원시켜 활성 산소 종을 발생시킴으로, 평활근세포와 혈관내피세포 중에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제하는 방법이다.
이하 본 발명의 기술사상을 구현한 구체적인 실험예를 설명한다. 다만, 하기의 실험예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일뿐, 본 발명이 하기의 실험예들에만 한정되는 것은 아니다.
실험예를 제조하기 위하여 제 1 금속부재로 니티놀을 사용하였으며, 제 2 금속부재로 Mg을 사용하였다. 또한 중간층으로는 Cr을 사용하였다. 니티놀상에 스퍼터링법을 사용하여 7nm 두께의 Cr층 및 700nm 두께의 순수한 Mg층을 순차적으로 형성하였다. 또한 추가적으로 Mg에 Zn가 1중량% 첨가된 합금(Mg1Zn) 및 2중량% 첨가된 합금(Mg2Zn)을 코팅한 시편을 준비하였다. 편의상 순수한 Mg, Mg1Zn, Mg2Zn이 코팅된 실험예를 각각 실험예 1, 실험예 2, 실험예 3으로 지칭한다.
한편, 비교예로서 제조과정에서 니티놀과 Mg사이에 전기절연체를 삽입하여 서로 전기적으로 연결되지 않도록 제조한 시편을 제작하였다.
도 3은 제조된 실험예 1의 단면을 전자 현미경으로 관찰한 것이고, 도 4는 도 3의 부분 확대도이다. 도 3 및 도 4을 참조하면, 니티놀 모재(Bulk NiTi)와 Mg층(Mg layer) 사이에 중간층인 Cr층(Cr layer)이 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
도 5는 실험예 1에서 발생하는 과산화수소(H2O2)의 양의 변화를 시간에 따라 측정한 결과를 나타내는 그래프로서, PBS 버퍼 및 SmGM(smooth muscle cell growth medium) 배지에서 실험한 결과를 함께 나타낸다.
도 5를 참조하면, 실험예 1의 경우 외부에서 특별한 에너지가 공급되지 않더라도 자발적으로 과산화수소(H2O2)가 발생되는 것을 확인할 수 있다. 과산화수소의 발생량은 실험 시작 직후부터 증가하다가 4시간 후 PBS 버퍼에서 270M, SmGM 배지에서 170M 에 도달하였음을 알 수 있다. PBS 버퍼 내에서는 SmGM 배지에 비해 과산화수소가 더 많이 발생한 것으로 관찰되었으나, 전체적인 증가 추세는 유사하게 나타났다. 과산화수소의 발생량 차이는 PBS 버퍼와 SmGM 배지의 화학적 조성이 다르기 때문인 것으로 추정된다.
도 6은 O2 포화 PBS 버퍼에서의 실험예 1의 순환 전압 전류(cyclic voltammetry, CV) 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 6을 참조하면, 산소 환원 반응에 의해 형성된 과산화수소의 피크가 관찰되었다. 이를 통해 본 실험예 1에서는 전기화학반응에 의해 산소 환원이 발생되었으며, 이로 인해 과산화수소가 발생되었음을 확인할 수 있다.
도 7은 실험예 1(pureMg-NiTi connected system), 실험예 2(Mg1Zn-NiTi connected system), 실험예 3(Mg2Zn-NiTi connected system) 및 비교예(pureMg-NiTi disconnected system)의 PBS 버퍼 및 SmGM 배지에서 시간에 따른 과산화수소 발생량을 비교한 것이다. 도 7을 참조하면, 실험예 1, 2 및 3 모두 비교예에 비해서 높은 과산화수소 발생량을 나타냄을 확인할 수 있다.
이로부터 실험예의 경우에는 니티놀과 Mg이 각각 음극 및 양극으로 작동되어 상술한 Mg의 이온화 및 산소의 환원반응이 자발적으로 일어났으나, 전기적으로 연결되지 않은 비교예의 경우에는 이러한 반응들이 일어나지 않았음을 확인할 수 있다. 비교예에서 과산화수소의 생성은 마그네슘 층의 자연적인 표면 부식으로 인한 것으로 추측된다.
도 8은 실험예 1에서 배양된 혈관내피세포(huvec)의 흡광도를 나타내는 그래프이고, 도 9는 평활근세포(smc)의 흡광도를 나타내는 그래프이다. 다만, 도 8 및 도 9의 가장 우측에 있는 결과는 비교예(disconnected)에서의 결과이다.
도 8 및 도 9를 참조하면, 실험예에서 발생한 과산화수소가 혈관내피세포(huvec)의 증식에는 별다른 영향을 주지 않은 반면 평활근세포(smc)의 증식은 선택적으로 억제하였음을 알 수 있다. 특히 60분 동안 유지한 결과, 혈관내피세포의 증식은 거의 유지되었던 반면, 평활근세포의 경우 60% 정도 증식 감소를 보였음을 알 수 있다.
이와 달리, 비교예로서 전기적으로 연결되지 않은 샘플에서 배양된 평활근세포의 증식은 억제되지 않았음을 알 수 있으며, 이는 비교예에서는 평활근세포의 증식을 억제하는 과산화수소가 발생되지 않았기 때문으로 해석된다.
평활근세포의 이동에 미치는 영향을 분석하기 위하여 평활근세포 조직에 스크래치를 형성하고 스크래치 내부의 평활근세포를 국부적으로 제거한 후 배양 시간에 따라 상기 평활근세포가 제거된 영역으로 이동하는 지 여부를 관찰하였다.
도 10에는 실험예 1에서 배양한 결과가 나타나 있으며, 도 11에는 비교예에서 배양한 결과가 나타나 있다. 도 10 및 도 11의 점선이 이루는 영역은 스크래치 영역을 표시한다.
도 10의 (a), (b) 및 (c)를 참조하면, 실험예 1의 경우 배양과정에서 발생한 과산화수소에 의해 평활근세포의 이동이 억제되어 30분, 60분 및 240분이 경과되더라도 스크래치 영역 주변의 평활근세포가 스크래치 영역 내부로 이동되지 않았다.
도 11은 비교예에서 240분 배양한 결과로서, 스크래치 영역 주변의 평활근세포가 성장하여 스크래치 영역 내부로 모두 이동하였음을 알 수 있다.
이로부터 실험예 1의 경우에는 전기화학적 반응에 의해 형성된 과산화수소에 의해 평활근세포의 성장 및 이동이 억제됨을 확인할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 임플란트를 사용하는 경우, 평활근세포의 증식과 성장은 억제하되 혈관내피세포의 증식과 성장에는 영향을 끼치지 않을 수 있다. 따라서 본 발명의 일 실시예에 따른 생체적합성 임플란트를 이용하여 혈관용 스텐트를 제조하고 인체 내에 삽입하는 경우 혈관 내 평활근세포의 증식 또는 성장을 억제함으로써 혈관 재협착을 방지할 수 있는 효과를 얻을 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정, 변경 및 치환이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예 및 첨부된 도면들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예 및 첨부된 도면에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
100: 생체적합성 임플란트
110: 제 1 금속부재
120: 제 2 금속부재
130: 중간층
200 : 본체
210 : 과산화수수

Claims (13)

  1. 평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제할 수 있는 생체적합성 임플란트로서,
    제 1 금속부재; 및
    상기 제 1 금속부재와 전기적으로 연결되는 제 2 금속부재; 및
    상기 제 1 금속부재 및 상기 제 2 금속부재 사이에 전기전도성을 가지는 중간층을 포함하고,
    상기 제 2 금속부재는 상기 제 1 금속부재에 비해 이온화경향이 더 큰 값을 가지며,
    상기 제 2 금속부재는 생체분해성를 가지는,
    선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 생체적합성 임플란트는, 스텐트를 포함하는, 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 금속부재는 Ni-Ti계 합금, 스테인레스강(stainless steel), Co-Cr계 합금 중 어느 하나를 포함하는, 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 금속부재는 Mg, Zn 및 Ca 중 어느 하나 이상을 포함하는, 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 제 2 금속부재는 Mg-Zn계 합금, Mg-Ca계 합금, Zn-Ca계 합금 및 Mg-Zn-Ca계 합금 중 어느 하나를 포함하는, 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 금속부재는 상기 제 1 금속부재의 적어도 일부영역을 도포하는 코팅층인, 선택적 세포 제어형 생체적합성 임플란트.
  8. 본체; 및
    상기 본체 표면 상부의 적어도 일부 영역을 도포하는 제 1 코팅층; 및
    상기 본체 및 상기 제 1 코팅층 사이에 전기전도성을 가지는 제 2 코팅층을 포함하고,
    상기 본체 및 제 1 코팅층은 각각 제 1 금속 및 제 2 금속으로 이루어지고,
    상기 제 2 금속은 상기 제 1 금속에 비해 더 큰 이온화경향을 가지고,
    상기 제 2 금속은 생체분해성을 가지며,
    평활근세포와 혈관내피세포가 같이 존재하는 환경 하에서 상기 평활근세포에 대해서만 선택적으로 증식 또는 성장을 억제시킬 수 있는,
    선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 본체는 제 1 금속으로 이루어진 와이어를 복수개로 엮어서 형성된 것이며,
    상기 복수 개의 와이어 중 적어도 하나의 표면 상부의 적어도 일부 영역에는 상기 제 1 코팅층이 형성된,
    선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 본체는 제 1 금속의 표면의 일부 영역을 에칭하거나 패턴닝하여 제조한 것인,
    선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트.
  11. 삭제
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 본체는 니티놀, 상기 제 1 코팅층은 Mg, 제 2 코팅층은 Cr을 포함하는
    선택적 세포 제어형 생체적합성 스텐트.

  13. 삭제
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