KR20110079883A

KR20110079883A - 매트릭스가 코팅된 스텐트

Info

Publication number: KR20110079883A
Application number: KR1020117009417A
Authority: KR
Inventors: 로버트 돈도-레이
Original assignee: 스터어링 배스큘라 시스템즈, 인크.
Priority date: 2008-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-07-11
Also published as: CN102137642A; JP2012504032A; EP2328523A2; AU2009295963A1; WO2010037144A2; US20110172763A1; WO2010037144A3

Abstract

본 발명은 일반적으로 미소구체 금속 매트릭스 구조에서 변형된 금속 표면을 포함하는 약물 용출 스텐트 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 치료 촉진 및 장기간 생체적합성을 위하여 향상된 세포 접착 특성을 증진하는 적어도 하나의 매트릭스 층을 갖는 확장 가능하며 이식가능한 혈관 스텐트에 관한 것이다. 관상동맥 스텐트의 경우에 있어서, 금속 매트릭스 층은 스텐트 이식 부위에서 재내막화를 촉진하고, 전체 치료를 향상시키며, 염증 및 내막 질환의 진행을 감소시킨다. 미소구체 금속 매트릭스 층은 이식된 스텐트의 기능을 더 향상시키며 임상 효능을 더 증대시키기 위하여 하나 혹은 그 이상의 치료제로 선택적으로 로딩될 수 있다. 활성 화합물은 주로 일부분, 평활근 세포 증식을 예방하며 내피세포 성장을 촉진하는, 다른 특성들 중에서도, 그것들의 항증식, 면역 억제, 항염증성 활동을 위하여 선택된다.

Description

매트릭스가 코팅된 스텐트{MATRIX COATED STENT}

관련 출원서의 교차-참조:

2008년 9월 29일에 출원된 미국 임시 출원 제 61/194,711이 이에 의하여 참조로써 통합된다.

본 발명은 스텐트(stent)에 관한 것으로서, 특히 약학적 적용으로 혹은 약학적 적용 없이 내막화(endothelialization)를 촉진하는 표면 처리를 통하여 향상된 효과 및 안정성을 가질 수 있는 혈관(vascular), 담도(billiary), 및 신경(neural) 스텐트에 관한 것이다. 스텐트는 또한 죽상경화증(athrosclerosis) 질환 혹은 혈전증(thrombosis) 형성과 같은 다른 혈관 염증의 치료를 위하여 약물 혹은 다른 생물학적 제제를 포함할 수 있다.

스텐트 시술은 매우 일상적인 것으로서, 다양한 형태의 스텐트들이 개발되고 사용되어 왔다. 풍선 확장형(balloon expandable), 자기-확장형, 및 생물안정성 스프링 혹은 튜브로부터 구성되는 인공삽입물질(endoprostheses)을 포함하는, 이러한 인공삽입물질들의 몇몇 종류가 알려져 있다. 혈관 이식편(vascular graft) 및 이식-스텐트 조합을 포함하는, 서로 다른 종류의 스텐트가 생체활성제(bio-active agent)와 함께 제공될 수 있으며 체관(body conduit)에서 최소 침습 시술(minimally invasive procedures)을 위하여 사용될 수 있다.

스텐트는 혈관 조건의 기계적 중재술(mechanical intervention)로서 뿐만 아니라 생물학적 치료를 제공하기 위한 전달 수단으로서 사용된다. 기계적 중재술로서, 스텐트는 스캐폴딩(scafolding)으로서 작용하며, 생리적으로 개방 상태를 유지하며, 만약 원한다면, 통로의 벽을 확장하는 기능을 한다. 일반적으로, 스텐트는 압축될 수 있으며, 따라서 그것들은 카테터(catheter)를 거쳐 작은 관을 통하여 삽입될 수 있으며, 그리고 나서 일단 그것들이 원하는 위치에 있으면 큰 직경으로 확장된다. 경피적 관상 동맥 성형술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA) 시술에 적용되어 온 스텐트를 개시한 특허 문헌의 예들은 Palmaz에 의해 공개된 미국특허 제 4,733,665, Gianturco에 의해 공개된 미국특허 제 4,800,882, 및 Wiktor에 의해 공개된 미국특허 제 4,886,062에 설명된 스텐트들을 포함한다. 상기 특허 및 모든 다른 참조 특허들이 여기서 전체가 참조로써 통합된다. 더욱이, 여기서 참조로써 통합되는, 참조 특허에서 용어의 정의 혹은 사용이 여기서 제공되는 그러한 용어의 정의와 일치하지 않거나 반대일 때, 여기서 제공되는 그러한 용어의 정의가 적용되며, 참고문헌에서의 그러한 용어의 정의는 적용되지 않는다.

그러나, 혈관 내의 스텐트의 배치는 관을 손상시키며 관 벽의 변병(lesion)을 야기할 수 있다. 스텐트 이식에 의해 야기되는 기계적 손상은 내피세포 나화(endothelial denudation)를 야기할 수 있는데, 이는 관 벽내의 병변의 형성에 직접 관련된다. 관 벽 내의 병변의 형성은 혈관의 혈관 벽 내의 염증 반응을 일으킬 수 있다. 그러한 것과 같이, 이는 순환 혈소판의 활성, 호중구(neutrophils) 및 단핵세포의 침입, 및 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 방출을 야기할 수 있다. 염증은 평활근 세포 표현형의 변화의 주요한 자극이며, 평활근 세포 활성화, 증식, 및 재협착(restenosis)을 일으키는, 신생내막(neointima) 내로의 이동에 이르게 할 수 있다. 또한 최근의 연구는 평활근 세포 표현형에서의 그러한 변경이 근섬유아세포(myofibroblast) 표현형 내로의 평활근 세포 분화의 결과일 수 있다고 제안한다. 따라서, 스텐트에 의해 야기되는 기계적 손상에 대한 생리적 반응은 재협착을 유도할 수 있다.

부가적으로, 스텐트 주입에 의해 유도되는 기계적 손상은 또한 혈관 내피 세포의 증식 및 이동을 야기할 수 있다. 혈관 내피 세포의 증식 및 이동은 병변 혈전증을 감소시키기 위하여 스텐트된 혈관의 재내막화(re-endothelialization)를 유도할 수 있다. 관 벽에서의 손상이 재내막화가 아닌 경우에 있어서, 문제가 있는, 병변 혈전증이 발생할 수 있다. 그러한 것과 같이, 스텐트 이식 후에 재협착 및 혈전증을 감소시킬 필요성이 존재한다.

재협착의 가능성을 감소시키며 생물학적으로 활성인 물질을 국부적으로 환자의 루멘(lumen)에 전달하기 위하여, 생물학적 활성 물질이 코팅된 다양한 형태의 스텐트들이 제안되어 왔다. 예를 들면, Yang 등의 미국특허 제 6,258,121은 혈관 성형술에 뒤따르는 재협착을 억제하기 위하여, 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 활성제(active agent)가 포함된 것을 제어가능하게 방출하기 위한 폴리머 코팅(polymeric coating)을 갖는 스텐트를 개시한다.

생물학적 치료는 스텐트로 치료함으로써 달성될 수 있다. 이것들은 약물 용출 스텐트(Drug Eluting Stents, DES)로 불린다. 약물 용출 스텐트는 질환 부위에서 치료 물질의 국부적 투여를 위하여 제공된다. 전신 복용량과 비교하여 치료의 더 작은 전체 레벨이 주입되나, 특정 부위에 집중된다는 점에서 국부적 전달이 바람직한 치료 방법이다. 국부적 전달은 따라서 부작용이 거의 없으며 더 바람직한 결과를 달성한다.

2000년대 초기에 약물 용출 스텐트의 임상 심장학(clinical cardiology)으로의 도입이 중재적 심장학(interventional cardiology)에서 새로운 시대의 문을 여는 성공 스토리로 간주될 수 있다. 궁극적으로 스텐트내 재협착의 원인이 되는, 신생내막 증식(neointimal hyperplasia)의 분자 및 세포 기반의 종합적 이해는 미토겐(mitogen) 유도 평활근 세포 증식, 스텐트내 신생내막 증식의 선도 원인, 및 결과적으로 재협착을 효과적으로 억제하는 화합물의 동정을 가능하게 하였다. 현재, 네 개의 미국 식품 의약청이 승인한 약물 용출 스텐트 플랫폼(flatform)이 상업적으로 이용가능하다: 택서스(Taxus, Boston Scientific, Boston, Massachusetts), 싸이퍼

(Cypher

, Cordis, Johnson and Johnson, Miami Lakes, Florida), 엔데버(Endeavor, Medtronic, Santa Rosa, California) 및 자이언스(Xience, Abbot Vascular, Santa Clara, California). 다양한 연구들이 이러한 악물 용출 스텐트가 금속 스텐트(bare-metal stents)와 비교하여 혈관조영적(angiographic) 및 재협착 비율을 효과적으로 억제한다는 것을 나타내었다. 이러한 특정 약물 용출 플랫폼 상에 적용되는 화합물들은 서로 다르다: 싸이퍼는 시로리무스(sirolimus, SRL)를 용출하고, 택서스는 파클리탁셀(PTX)을 방출하고, 엔데버는 ABT 578을 용출하며 반면에 자이언스는 에버로리무스(everolimus)를 방출한다. 두 개의 ABT 578 및 에버로리무스는 시로리무스 아날로그(sirolimus analogue)라는 것에 주의하여야만 한다. 시로리무스는 또한 라파마이신(rapamycin)으로서 상업적으로 알려져 있다.

또한, 비록 약물 용출 스텐트의 관상 동맥(coronary artery) 스텐트가 금속(bare metal, BM) 스텐트와 비교하여 혈관신생(neovascularization)의 낮은 비율로 뛰어난 단기간 및 중기간 결과에 이른다는 것을 나타냈지만, 시술 후 3년에서 5∼15% 이상의 장기간(≥2년) 재협착 비율은 "후기 혈전증"에 의해 여전히 상당하며, 특정 환자 그룹에서의 금속 스텐트보다 현저하게 좋지 않다. 게다가, 당뇨병 환자에 있어서, 약물 용출 스텐트의 재협착 비율은 20∼30%로 높으며, 이러한 비율은 이 그룹의 금속 스텐트에 대한 것보다 더 높다.

폴리머 물질은 예를 들면, 치료제의 유지를 위한 매트릭스로서 약물 용출 스텐트에서 일반적으로 사용된다. 이러한 폴리머 물질은 일반적으로 스텐트에 대한 코팅으로서 적용되며, 코팅 부착, 기계적 특성, 크래킹(cracking), 박리(delamination), 및 물질의 생체적합성에 대한 이슈를 일으킨다. 실제 사용 동안(예를 들면, 탈피복(unsheathing), 카테터 제작, 카테터 및 혈관을 통한 전진) 뿐만 아니라 제조(예를 들면, 압착(crimping), 스텐팅 유지 공정, 패키징 등) 동안에 기계적 힘이 스텐트 상에 적용될 때 부가적인 문제들이 발생하는데, 이는 폴리머 코팅의 손상을 야기할 수 있다. 또한, 폴리랙타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide) 및 그것들의 공중합체(copolymer)들을 기초로 한 생분해성 폴리머 군과 같이, 바람직한 제어 방출 특성을 갖는 많은 폴리머들은 금속에 대한 불충분한 부착 특성 및/또는 불충분한 연장 및 깨지기 쉬운 특성 때문에, 폴리머성 종양삽입물(endoprosthetic) 코팅에는 어려운 후보이다.

라파마이신으로 코팅된 스텐트가 내피세포 나화와 관련된 증식 반응을 억제함으로써 스텐트 유도 재협착의 위험성을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 라파마이신으로 로딩된 스텐트와 같은, 약물 용출 스텐트가 재협착을 억제하는 바람직한 반응을 제공할 수 있는 반면에, 스텐트로부터 용출된 약물 및/또는 폴리머들이 또한 혈전증에 이르게 할 수 있다. 일부분, 이는 약물/폴리머 조합이 내피세포 이동을 억제하며, 차례로 병변의 재내막화를 억제하며, 그것에 의해 혈전증에 이르게 할 수 있기 때문일 수 있다. 그 자체로, 스텐트의 이식으로부터 야기되는 병변의 재내막화를 억제하지 않는 약물 용출 스텐트에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 재협착을 억제하는 반면에 병변의 재내막화를 허용하는 사이에 균형을 이루며, 그것에 의해 혈전증을 억제하는 약물 용출 스텐트에 대한 필요성이 존재한다.

그러므로, 재협착 및 혈전증을 억제하는 스텐트 및 그 사용 방법을 갖는 것이 유리할 수 있다. 또한, 인산화(phosphorylation)를 억제하며, 그것에 의해 세포 증식을 억제하나, 초기 혹은 후기 단계에서 혈전증을 억제하기 위하여 혈관 벽에서 병변을 재내막화하기 위하여 내피세포 이동을 허용하는 스텐트 및 그 사용 방법을 갖는 것이 유리할 수 있다.

종래에 약물이 폴리머의 사용 없이 표면의 매트릭스를 통한 제어된 방식으로 혈관 벽의 국부적 부위에 용출될 수 있도록 하기 위하여 스텐트에서 치료제를 유지할 수 있는 약물 용출 스텐트에 대한 필요성이 존재한다. 더욱이, 이상적인 약물 용출 스텐트는 스텐트의 물리적 손상을 예방하기 위하여 현재의 공격적인 제조 방법의 문제 혹은 실제 사용을 감소시키거나 혹은 제거하기 위한 보호적 실시 예에서 매트릭스 내의 치료제를 캡슐화할 수 있다. 폴리머를 제거하기 위하여, 구조는 반드시 세포가 성장하는 것을 허용하는 필드(field)를 생성하기 위하여 변형되어야만 한다. 지속적인 노력으로 적합한 층을 기질(substrate)에 부착하기 위하여 몇몇 기법들이 제안되어 왔는데, 예를 들면 미국특허 제 3,605,123에서 Hahn은 조밀한 베이스 메탈(base metal)이 동일한 재료의 다공성 필름(porous film)으로 코팅된다는 것을 제안하였다. 또한 미국특허 제 3,855,638, 4,038,713, 4,101,934, 및 4,524,539는 화염 플라즈마 공정(flame plasma process)을 사용하여 다공성 코트(coat)를 생성하기 위하여 단일 크기의 금속 입자를 사용한다.

약물 용출 스텐트에 적합한 부가적인 스텐트 디자인은 예를 들면, 자기 확장형 스텐트 및 풍선 확장형 스텐트와 같은 혈관 스텐트를 포함한다. 자기 확장형 스텐트의 예는 Wallsten이 발표한 미국특허 제 4,655,771, 5,061275 및 4,954,126에 설명되었다. 적합한 풍선 확장형 스텐트의 예는 Pinhasikr가 발표한 미국특허 제 5,449,373에 도시된다.

비록 종래에 다양한 스텐트들이 알려져 있지만, 그것들 모두 혹은 거의 대부분은 하나 혹은 하나 이상의 단점들로 고통을 겪는다. 따라서, 향상된 약물 용출 스텐트 매트릭스를 제공할 필요성이 존재한다.

위에서 간단히 설명한 것과 같이, 현재 사용되는 방법 및 장치와 관련된 어려움을 극복하기 위한 수단을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 게다가, 매트릭스 구조 및 변형을 유지하기 위한 방법은 활성제(active agent)가 표적 부위에 도달하는 것을 보증한다. 이러한 장치에서 치료제를 전달하고 용출하며 혈관 라이닝 막(vessel lining membrane)의 내막화를 증진하기 위한 능력을 주기 위하여 관상동맥 스텐트의 표면을 변형하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 실시 예는 의료 장치로부터 치료제의 표적 전달을 가능하게 하는 대안의 수단으로서 금속 표면 변형에 관한 것이다. 상기 표면 변형은 스텐트의 표면상의 금속 매트릭스와 같이 하나 혹은 그 이상의 허니콤의 미소구체 구조(micropherical structure of honeycomb)를 야기한다. 매트릭스는 선택된 치료제, 혹은 그러한 치료제의 조합과 함께 로딩된다.

본 발명의 또 다른 실시 예는 직접적으로 강력한 부착력 및 기계적으로 튼튼한 금속 매트릭스의 생산에 관한 것이며, 반면에 장치 제조 및 치료제의 로딩을 단순화하는 것에 관한 것이다. 금속 매트릭스는 미소구체 금속 소결(sintering)에 의해 생성된다.

본 발명의 또 다른 실시 예는 또한 독특한 로딩 방법을 포함하는데, 이는 독립적으로 혹은 형태를 변경하기 위한 능력과 함께 바람직한 용출 프로파일을 달성하기 위하여 하나 혹은 그 이상의 매트릭스 내로 로딩되는 치료제를 허용한다.

앞서 말한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명들은 단지 바람직하고 설명적인 것이며 본 발명의 한정적인 것으로 고려되어서는 안되는 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명의 뒤따르는 장점들은 첨부한 도면 및 청구항에서 설명되는 다음의 개시된 실시 예들의 상세한 설명의 검토 후에 자명해질 것이다.

다음에서, 도면을 기초로 하여 본 발명의 실시 예들이 상세히 설명될 것이다:
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 스텐트 단면의 등각의 확대도이다.
도 2a는 본 발명의 실시 예에 따른 확장형 스트럿(strut)을 갖는 약물 용출 스텐트의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 2b는 도 2a의 주사 전자 현미경 사진의 확대도이다.
도 2c는 본 발명의 실시 예에 따른 약물 용출 스텐트 상의 구체 매트릭스의 주사 전자 현미경 사진의 확대도이다.
도 3a는 도 2a는 본 발명의 일 실시 예에 따른 약물 용출 스텐트의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 3b는 본 발명의 일 실시 예에 따른 도 3a의 확대도이다.
도 3c는 본 발명의 또 다른 실시 예에 따른 스텐트의 등각의 확대도이다.
도 3d는 이상적인 스텐트 스트럿의 투시도 및 측단면도이다.
도 3e는 본 발명의 바람직한 실시 예에 따라 계산의 목적을 위한 스텐트 스트럿 표면의 투시도이다.
도 4a는 선행 기술의 폴리머 박리의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 4b는 선행 기술의 폴리머 박리의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 5는 선행 기술의, 약물 용출 스텐트의 7일째 토끼에서의 내피세포 라이닝의 조직학적 연구의 주사 전자 현미경 사진이다.

도 1은 스텐트 스트럿(strut)이 전체 노출 표면상에서 매트릭스로 코팅되는 바람직한 실시 예를 설명한다. 매트릭스는 일반적으로 50 및 100 마이크론(micron) 두께 사이이다. 매트릭스는 아래의 스텐트와 유사하거나 혹은 다를 수 있으며 다음 중 어떤 것으로부터도 제조될 수 있다: 코발트-크롬 합금(예를 들면, 엘지로이(ELGILOY)), 스테인레스 스틸(316L), “MP35N,” “MP20N,” 엘라스티나이트(ELASTINITE, 니티놀(Nitinol), 탄탈(tantalum), 탄탈 기반 합금, 니켈-티타늄 합금, 백금(platinum), 예를 들면, 백금-이리듐(iridium) 합금과 같은 백금 기반 합금, 이리듐, 금, 마그네슘, 티타늄, 티타늄 기반 합금, 지르코늄(zirconium) 기반 합금, 혹은 그것들의 조합. MP35N” 및 “MP20N”는 Jenkintown, PA에 위치한 Standard Press Steel Co.로부터 이용가능한 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상표명이다. “MP35N”는 35% 코발트, 35% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함한다. “MP20N”은 50% 코발트, 20% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함한다.

대안의 실시 예는 스텐트 스트럿의 면의 모든 조합상에 코팅되는 매트릭스를 가질 수 있다. 예를 들면, 내강에서 떨어진(abluminal) 표면 및 측면이 혈관의 병변 및 조직과 직접 접촉하기에 가장 적당할 수 있으며, 반면에 스텐트의 내강(luminal) 면은 혈류(blood stream)에 노출될 수 있다. 이러한 디자인은 잠재적으로 매트릭스로 통합되려는 전체 약물량을 감소시킬 수 있다.

본 발명에 적합한 스텐트는 관형(tubular) 혹은 실린더형 같은 부(portion)를 갖는 그러한 것을 포함하나, 이에 한정하지는 않는다. 예를 들면, 의료 장치의 관형 부는 완전히 실린더형일 필요는 없다. 관형 부의 단면은 단지 원형이 아니라, 사각형, 삼각형 등과 같은, 모든 형태일 수 있다. 본 발명의 스텐트의 적합한 기질은 금속 재료, 세라믹 재료, 폴리머 또는 비폴리머 재료, 혹은 그것들의 조합으로부터 제조될 수 있는데, 바람직하게는 재료들은 금속의 생체적합성을 갖는다. 재료는 다공성 혹은 비다공성일 수 있으며, 다공성 구조 요소는 미세다공성, 미세구조, 혹은 나노다공성일 수 있다.

소결 공정은 열적으로 영향을 받을 수 있는데, 그 방법이 여기에 설명된다. 가까이에 의학적 적용에 의해 요구될 수 있는 것과 같이 서로 다른 용출 프로파일에 대한 필요성을 수용하기 위하여 제조 시점에서 층의 형태, 예를 들면 구형 크기, 두께 및 꼬부라짐(tortuosity)이 조절될 수 있다. 동일한 의학적 적용, 예를 들면 관상동맥 재협착의 치료 내에서, 서로 다른 치료제에 대한 서로 다른 용출 프로파일을 수용하기 위하여 서로 다른 형태들이 바람직할 수 있다. 일부 로딩 방법은 구조 내의 치료제의 희석 혹은 매우 조밀한 결정체 형태의 배열을 허용하며 그것에 의해 초기 패이로드(payload)에 대한 넓은 범위의 제어를 허용한다. 그러한 스텐트는 다음을 포함한다: 동물의 체내에서 사용되도록 설정되며 특정 치수로 만들어지는 지지 구조체(supporting structure); 지지 구조체 상에 배열되며 적어도 일부분 지지 구조체를 덮으며, 복수의 캐비티(cavity)를 갖는 매트릭스체(matrix body); 질환을 치료하거나 및/또는 예방할 수 있는, 적어도 구조체 부 내에 배열되는 치료를 위한 유효량의 활성제; 캐비티로부터 활성 에이전트의 용출률을 제어하는, 상기 적어도 구조체 부 내에 활성제를 포함하기 위하여 체의 적어도 하나의 표면상에 배열되는 용출률 제어 매트릭스(elusion rate controlling matrix). 일부 실시 예에서, 매트릭스 공극 부피(matrix void volume)는 전체 매트릭스 부피의 10-80%로부터 조절될 수 있다; 아래에 더 상세히 정의된다. 게다가, 부피는 치료 제제(therapeutic formulation)를 수용하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 바람직한 실시 예에서 치료 제제는 스텐트 길이의 밀리미터(millimeter) 당 5-10㎍ 농도에서의 라파마이신이다.

본 발명의 또 다른 실시 예에서, 제조 방법은 다음을 포함할 수 있다: 지지 구조체를 스텐트 내로 형성하는 단계 및 매트릭스 구조체를 지지 구조체의 적어도 일 부 상에 제작하는 단계를 포함할 수 있는, 지지 구조체를 제작하는 단계. 이러한 실시 예에서 매트릭스는 내강에서 떨어진 면 혹은 내강 면 중의 하나 혹은 모든 두 면 상에 선택적으로 코팅될 수 있다. 그리고 나서 스텐트는 비-매트릭스 코팅 면을 갖는 지지 구조체로부터 절단될 수 있다. 치료제 및/또는 용출 제어 폴리머는 매트릭스가 형성된 후에 언제든지 도입될 수 있다.

다양한 형태의 용출 제어 폴리머는 인산화콜린(phosphorylcholines), 인산화콜린이 연결된 고분자, 폴리올레핀(polyolefins), 폴리(메트)아크릴레이트(poly(meth)acrylates), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리에스테르(polyesters), 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리포스파젠(polyphosphazenes), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 아크릴 폴리머, 폴리락타이드-코글리콜라이드(poly(lactide-coglycolides), PLGA), 폴리락틱산(polylactic acids, PLA), 폴리(하이드록시부티레이트)(poly(hydroxybutyrates)), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트)(poly(hydroxybutyrate-co-valerates)), 폴리다이옥세논(polydioxanones, PDO), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리글리콜릭산(polyglycolic acids, PGA), 폴리카프로락톤(polycaprolactones, PCL), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트)(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonates)), 폴리포스포에스테르(polyphosphoesters), 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산)(poly(amino acids)), 시아노아크릴레이트(cyanoacrylates), 폴리(트리메틸렌 카보네이트)(poly(trimethylene carbonate)), 폴리(이미노카보네이트)(poly(iminocarbonate)), 폴리알킬렌 옥살레이트(polyalkylene oxalates), 폴리이미노카보네이트(polyiminocarbonates), 지방족 폴리카보네이트(aliphatic polycarbonates), 피브린(fibrins), 피브리노겐(fibrinogens), 셀룰로오스(celluloses), 전분(starchs), 콜라겐, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리이소프렌(polyisoprenes), 폴리이소부틸렌(polyisobutylenes), 폴리부타디엔(polybutadienes), 폴리에틸렌(polyethylenes), 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트(plasticized polyethylene terephthalates), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylates), 에틸렌 에틸아크릴레이트(ethylene ethylacrylates), 폴리에틸 헥실아크릴레이트(polyethyl hexylacrylates), 가소화 에틸렌 비닐아세테이트(plasticized ethylene vinylacetates), 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 알콜, 폴리비닐 알콜, 교차 연결된(cross-linked) 폴리비닐 알콜, 교차 연결된 폴리비닐 부티레이트, 폴리비닐부티레이트, 폴리부틸메타크릴레이트(polybutylmethacrylates), 폴리비닐 클로라이드, 에틸렌 비닐클로라이트 공중합체, 실리콘, 폴리실록산(polysiloxanes), 치환된 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxides), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols, PEG), 폴리부틸렌테프탈레이트-코-폴리에틸렌 글리콜(polybutylene terepthalate-co-PEG), 폴리카프로락톤-코-폴리에틸렌 글리콜, 폴리락틱산-코-폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세탈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아미드(polyamides), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidones), 폴리아크릴아미드(polyacrylamides), 폴리비닐 에스테르, 그것들의 중합체, 그것들의 폴리머 유도체, 혹은 그것들의 조합을 포함할 수 있다.

종래에 다양한 형태의 치료제가 알려져 있으며 일반적으로 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 항천식제(antiasthamatics), 항생제(antitibiotics), 항우울제(antidepressants), 당뇨병치료제(antidiabetics), 항진균제, 고혈압 치료제(antihypertensive agents), 비-스테로이드 및 스테로이드를 포함하는 항염증제, 항종양제(antineoplastics), 항불안제(antianxiety agents), 면역억제제(immunosuppressive agents), 항편두통제(antimigraine agents), 진정제(sedatives), 수면제(hypnotics), 항협심증제(antianginal agents), 항정신병 약물(antipsychotic agents), 항조증 약물(antimanic agents), 항부정맥제(antiarrhythmics), 항관절염제(antiarthritic agents), 항통풍제(antigout agents), 항응고제(anticoagulants), 혈전용해제(thrombolytic agents), 항섬유소용해제(antifibrinolytic agents), 혈액순환 개선제 (hemorheologic agents), 항혈소판제(antiplatelet agents), 항경련제(anticonvulsants), 항파킨슨제(antiparkinson agents), 항히스타민제(antihistamines), 항-재협착제, 항소양제(antipruritics), 칼슘 규제에 유용한 제제, 항균제(antibacterial agents), 항바이러스제, 항미생물제(antimicrobials), 항감염제, 기관지확장제(bronchodilators), 스테로이드성 화합물 및 호르몬 혹은 그것들의 조합 중에서 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게는, 활성 에이전트는 라파마이신, 라파마이신 아날로그, 바이올리무스 A9(Biolimus A9), 조타롤리무스(zotarolimus), 시로리무스, 에버로리무스, 덱사메사손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 에스트라디올(estradiol), 아세트아미노펜(acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 술린닥(sulidac), 헤파린(heparin), 탁솔(taxol), 파클리탁셀, 및 그것들의 조합 중의 적어도 하나를 포함한다.

일반적으로, 제조 공정은 폴리우레탄과 같은 희생 폴리머(sacrificial polymer)로 미리 혼합되는 매트릭스로서 적용되는, 금속, 금속 미소구체를 필요로 한다. 혼합은 스프레잉(spraying), 직접 코팅 적용, 담금(dipping), 롤링(rolling) 혹은 종래에 알려진 다른 방법들을 통하여 기질 표면에 적용될 수 있다. 코팅 두께는 코팅이 매트릭스를 두껍게 하도록 누적될 수 있기 때문에 일반적으로 10-30 마이크론 사이이다. 예를 들면 첫 번째 코팅은 금속 입자를 결합하기 위하여 열처리될 것이며 희생 폴리머를 증발시킬 것이다. 가열 환경은 코발트 크롬에 대하여 비반응성(non-reactive)이어야만 하며, 바람직한 방법은 아르곤 혹은 헬륨과 같은 불활성 가스를 사용한다. 서로 다른 금속은 적절한 매트릭스 기공(pore) 크기를 조성하기 위하여 서로 다른 소결 환경을 필요로 할 수 있다. 폴리머가 완전히 제거된 후에, 기질 및 매트릭스는 반드시 냉각되어야 한다. 바람직한 실시 예에서 냉각 단계는 불활성 가스에서 코발트 크롬의 산화 가능성을 감소시키거나 제거하기 위하여 일어난다. 그 다음의, 미리 혼합된 금속 입자 및 폴리머의 코팅은 위에서 설명한 것과 같이 적용될 수 있으며 기질은 다시 열처리된다. 예를 들면 일 실시 예에서, 세 번의 코팅 단계 후에 매트릭스는 50 마이크론의 두께가 되었다. 그러나, 전에 설명한 것과 같이, 매트릭스 두께는 일반적으로 약 20-150 마이크론으로 조절될 수 있다.

도 2b에 도시된 것과 같이, 상승 온도 및 긴 노출 시간은 비드(bead)를 녹게 하였으며 따라서 그것들 사이의 접촉 지점은 증가하였다. 본 발명의 일 실시 예에서 200 내지 325 메쉬(mesh) 사이 크기의 코발트 크롬 비드가 진공 하에서 적어도 30분 동안 섭씨(Celsius) 약 1246도의 온도에 노출되는 것이 바람직하다. 본 발명의 성공에 결정적인 중요성은 매트릭스 내의 공극의 전체 부피를 결정할 공극 크기 분포이다.

매트릭스 층은 공극에 의해 점유되는 개방 부피(open volume)의 분수로서 정의되는, 공극률(void fraction)에 의해 특징지워질 수 있다. 높은 공극률을 갖는 매트릭스 층은 동일한 두께에 대하여 더 많은 양의 치료제를 전달할 수 있다. 바람직하게는, 공극률은 약 10% 내지 약 80% 사이이다. 일부 실시 예에서, 공극률은 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 범위 내에 존재한다. 공극률은 또한 매트릭스 층의 서로 다른 부를 가로질러 변경될 수 있다. 매트릭스 층의 이러한 특징은 Thortex, Inc. (Portland,Oregon)에 의해 생산되는 것과 같은, 모든 다양한 기공 분석 제품을 사용하여 측정될 수 있다.

바람직한 실시 예에 있어서 스텐트의 루멘 면은 알루미늄 호일 혹은 다른 적합한 마스크로 마스킹될 수 있으며 외부 표면은 글루(glue)로 스프레이되며, 그리고 나서 스텐트 외부 표면에 부착하기 위하여 금속 미소구체의 분말 매트릭스 및 폴리우레탄과 같은, 희생 바인더(binder)가 글루 위에 뿌려진다. 스텐트는 금속 미소구체를 설정하기 위하여 섭씨 100 내지 200도 사이의 상대적으로 낮은 온도에서 1분 내지 5분 동안 구워질 수 있으며 따라서 글루의 두 번째 스프레이 코팅이 적용될 수 있으며 금속 미소구체 및 희생 바인더를 갖는 분말 매트릭스의 또 다른 층이 적용될 수 있다. 스텐트는 그리고 나서 미소구체의 첫 번째 층에 대한 미소구체를 설정하기 위하여 섭씨 200도의 상대적으로 낮은 온도에서 구워진다. 공정은 원하는 두께의 레벨을 달성하기 위하여 반복될 수 있다. 바람직한 소결 온도 프로파일은 수소로 채워진 진공 압력 오븐에서 약 1시간 내지 10시간 동안 섭씨 1246도의 열처리 온도를 포함한다. 스텐트는 그리고 나서 코팅될 수 있도록 실온에서 냉각된다. 루멘 표면의 마스킹은 스트럿 면의 부를 덮기 위하여 확장될 수 있다. 예를 들면, 알루미늄 호일 혹은 폴리머 랩(polymer wrap)의 몇몇 층은 맨드릴(mandrel) 주위에 위치할 수 있으며 스텐트는 스텐트의 루멘 표면을 접촉하기 위하여 마스킹 재료를 밀도록 약간 압착될 수 있다. 스트럿 표면의 100%까지 마스킹하는 것이 가능하다. 일 실시 예에서, 루멘 표면은 전혀 마스킹되지 않으며, 스텐트의 전체 표면은 기공 표면을 생성하기 위하여 글루 및 금속 미소구체와 희생 바인더의 분말 매트릭스로 코팅된다.

일반적으로 코팅에서 약물 용출 스텐트로의 전달체로서 사용되는 재료는 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(L-락틱 산)과 같은 폴리머 재료이다. 이미 설명한 것과 같이, 그것들은 코팅 부착, 기계적 특성, 및 재료의 생체적합성과 관련하여 한정을 갖는다. 현존하는 코팅의 구조적 보전(structural integrity)은 장치의 사용 동안에 손상될 수 있다. 예를 들면 관상동맥 스텐트의 방사상 확장은 실질적으로 스텐트 구조의 변형 동안에 폴리머 코팅을 붕괴시킨다. 도 4a는 다음의 풍선 확장형 스텐트의 폴리머 코팅에서의 크랙을 도시한다. 폴리머 코팅은 또한 확장 전에도 장치로의 조잡한 부착을 나타낸다. 도 4b는 그것의 패키지로부터의 제거 후에 스텐트 구조로부터 폴리머 코팅의 분리를 설명한다. 두 경우에 있어서, 폴리머 코팅을 크래킹하거나 분리하도록 할 수 있는 별다른 상황은 없었다.

용어 "약물 용출 스텐트"에서 의미하는 것과 같이, 조성물 및 약학적 특성이 약물 용출 스텐트의 안정성 및 효과에 대한 중요한 키를 쥐고 있다. 방출 역학(release kinetics) 및 폴리머 이슈와는 대조적으로, 이러한 약물들이 항재협착 특성의 관점에서 어떻게 서로 다른지를 이용할 수 있는 상당한 정보가 존재한다.

분리된 미소구체에서 개별적으로 혹은 서로 다른 조합으로 사용될 수 있는 이러한 제제의 일반적인 예들 중에서 매트릭스는 아래에 다음과 같이 논의되는 그러한 것들이다: 상업적으로 승인된 약물의 다른 대부분이 라파마이신 아날로그 예를 들면, 에버로시무스(Guidant: Abbot Vascular), 조타롤리무스(Abbot), ABT578 (Medtronic), 및 더 많은 것들이기 때문에 본 논의의 범위는 두 개의 약물; 파클리탁셀 및 라파마이신으로 한정된다. 부가적으로, 약물 용출 스텐트의 효과 및 안정성 모두에 대하여 방출 역학이 중요할 수 있다. 중요하게도, 폴리머들은 앞서 말한 혈관 염증 및 지연된 혈관 치료와 관련될 수 있기 때문에 폴리머 코팅의 존재 및 형태는 또한 스텐트내 재협착 및 스텐트 혈전증의 비율에 영향을 미칠 수 있다. 파클리탁셀은 상업적으로 이용가능한 약물 용출 스텐트에서 임상으로 사용되는 항종양성 화합물이다. 파클리탁셀은 또한 세포독성일 수 있는 예외적으로 좁은 치료 창(therapeutic window)을 갖는 항염증제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항염증 활성(예를 들면, 나프록센(naproxen)) 및/또는 면역억제제(예를 들면, 라파마이신)로 알려진 다른 약물과 함께 항종양성 제제의 능력에서 미소구체 매트릭스의 서로 다른 분획에서의 파클리탁셀의 사용을 제공한다. 라파마이신은 상업적으로 이용가능한 약물 용출 스텐트에서 임상으로 사용된다. 라파마이신은 또한 넓은 치료 창을 갖는 면역억제제로서 사용된다. 그러나, 약물 용출 스텐트에서의 그것의 사용은 비-균일성 코팅으로부터 방출될 때 최적 약동학(pharmacokinetics)을 제공하지는 않는다.

라파마이신 및 파클리탁셀이 코팅된 스텐트 모두의 효과성은 전달되는 전체 약물 용량뿐만 아니라 방출 역학에 의존한다. 폴리머가 코팅된 라파마이신 용출 스텐트에 대하여, 4년의 추적조사 결과는 싸이퍼로서 이용가능하며 60일까지 약물 방출을 유지하는, 천천히 방출되는 라파마이신이 코팅된 스텐트가 도 5의 7일 내에 총 선량을 방출하는 유사한 라파마이신 용출 스텐트보다 더 바람직한 결과를 갖는다는 것을 나타낸다. 택서스 스텐트로는 전향적 인체 실험에서 파클리탁셀 용출 스텐트의 점진적(slow) 방출 및 중간(medium) 방출 사이에 현저한 차이가 없었다. 대조적으로, 폴리머가 없는 수프라-G(Supra-G) 스텐트(Cook, Bloomington, Indiana)는 재협착 환자에 관하여 더 높은 스텐트 기반의 파클리탁셀 용량(3.1㎍/㎟ 대 1.3㎍/㎟)을 받는 더 바람직한 결과를 나타내었다. 이와 함께, 인체 실험으로부터의 최근의 발견은 파클리탁셀 및 라파마이신 모두의 효과성이 방출 역학뿐만 아니라 전체 약물 용량에 의존할 수 있다는 것을 제안한다. 그러나 최적 방출 역학은 폴리머의 존재 혹은 부재뿐만 아니라 병변, 환자 특성, 스텐트 매트릭스 플랫폼, 및 치료제에 의존할 수 있다.

따라서, 본 발명은 미소구체 매트릭스의 서로 다른 분획에서의 두 개의 약물 로딩에서 라파마이신 혹은 아날로그의 사용을 제공한다. 예를 들면, 하나의 층은 초기 버스트(burst)를 제공할 수 있으며 또 다른 층은 낮은 농도에서 약물의 장기간의 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 서로 다른 약물 활성을 갖는, 적어도 하나의 부가적인 생체활성제와 함께 라파마이신 혹은 아날로그의 사용을 제공한다. 이러한 서로 다른 제제의 일반적인 예들은 내피세포 성장 프로모터(예를 들면, 혈관 내피 성장 인자 혹은 그것의 폴리펩티드 기능성 아날로그), 평활근 세포 성장 저해제 및 항생제를 포함한다.

도 5의 폴리머가 존재할 때 내피세포 재성장에 대한 파클리탁셀 및 라파마이신의 효과에 관한 한정된 데이터가 존재한다. 두 화합물은 내피세포 재생을 방해하며 따라서 그것의 형태학적 및 기능성 보전의 복구에 부정적으로 영향을 미치는 것으로 보인다. 이는 일부 경우에 있어서, 후기 스텐트 혈전증의 발생을 촉진할 수 있다.

실험 #1

스텐트의 루멘을 덮는 마스크를 가지며 내강에서 떨어진 표면 및 스트럿의 면에 대한 세 개의 코트를 갖는 7개의 3.0㎜ × 14.3㎜의 코발트 크롬 스텐트가 위에서 설명한 것과 같이 진행된다. 스텐트는 수소 진공 하에서 6시간 동안 구워지며 냉각을 허용하였다. 스텐트는 그리고 나서 아세톤으로 초음파 세척하였으며 건조를 허용하였다. 스텐트는 약물 제제의 적용에 앞서 플라스마 세척하였다. 플라스마 세척은 공기와 같은 혼합물뿐만 아니라, 아르곤 및 산소와 같은 활성 가스성 종(species)의 사용을 통한 표면으로부터의 불순물 및 오염물질의 제거에 관여하며 수소/질소가 사용된다. 플라스마는 낮은 압력 가스(일반적으로 13.56Mhz)를 이온화하기 위하여 높은 무선 주파수를 사용함으로써 생성된다. 가스성 종의 압력은 일반적으로 1토르(Torr) 이하이다. 활성의 이온 종은 스텐트의 표면에서 종과 반응하며, 때때로 진공 시스템에 의해 제거될 수 있는 가스성 산물을 생산한다. 활성 종은 또한 표면과 충돌함으로써 세척하며, 표면으로부터 종을 떨어버린다(knock off). 장기간의 혹은 높은 전력의 플라스마 세척은 표면을 에칭(etching)하며, 세척 단계를 넘어간다. 본 실험에서 모든 스텐트는 200밀리 토르에서의 진공 압력 설정으로 5분 동안 처리된다. 스텐트는 코팅에 앞서 테이블 1의 결과와 같은 무게를 얻었는데, 모든 무게 단위는 마이크로그램(microgram)이다.

그리고 나서, 스텐트는 1 그램의 라파마이신 용액에 5 그램의 아세톤의 비율로 코팅되었으며 무게를 측정하였다. 결과가 테이블 2에 존재하는데, 모든 무게 단위는 마이크로그램이다.

평균 용량은 스텐트 당 224 마이크로그램이었다. 스텐트를 풍선 카테터 상에 고정하였고, 멸균하였으며 패키징하였다. 스텐트를 돼지(pig)에 이식하였다; 그러나, 30일째 종점(endpoint)이 도달하지 않았기 때문에 결과는 보고서에 이용할 수 없었다.

실험 #2

스텐트의 루멘을 덮는 마스크가 없으며 코팅에 이용가능한 모든 스텐트 표면을 갖는 8개의 3.0㎜ × 14.3㎜의 코발트 크롬 스텐트가 위에서 설명한 것과 같이 진행된다. 스텐트는 수소 진공 하에서 6시간 동안 구워지며 냉각을 허용하였다. 스텐트는 그리고 나서 아세톤으로 초음파 세척하였으며 건조를 허용하였다. 스텐트는 약물 제제의 적용에 앞서 플라스마 세척하였다. 플라스마 세척은 공기와 같은 혼합물뿐만 아니라, 아르곤 및 산소와 같은 활성 가스성 종의 사용을 통한 표면으로부터의 불순물 및 오염물질의 제거에 관여하며 수소/질소가 사용된다. 플라스마는 낮은 압력 가스(일반적으로 13.56Mhz)를 이온화하기 위하여 높은 무선 주파수를 사용함으로써 생성된다. 가스성 종의 압력은 일반적으로 1토르 이하이다. 활성의 이온 종은 스텐트의 표면에서 종과 반응하며, 때때로 진공 시스템에 의해 제거될 수 있는 가스성 산물을 생산한다. 활성 종은 또한 표면과 충돌함으로써 세척하며, 표면으로부터 종을 떨어버린다. 장기간의 혹은 높은 전력의 플라스마 세척은 표면을 에칭하며, 세척 단계를 넘어간다. 본 실험에서 모든 스텐트는 200밀리 토르에서의 진공 압력 설정으로 5분 동안 처리된다. 스텐트는 코팅에 앞서 테이블 3의 결과와 같은 무게를 얻었는데, 모든 무게 단위는 마이크로그램이다.

그리고 나서, 스텐트는 1 그램의 라파마이신 용액에 5 그램의 아세톤의 비율로 코팅되었으며 무게를 측정하였다. 결과가 테이블 4에 존재하는데, 모든 무게 단위는 마이크로그램이다.

평균 용량은 스텐트 당 237 마이크로그램이었다. 스텐트를 풍선 카테터 상에 고정하였고, 멸균하였으며 패키징하였다. 스텐트를 돼지에 이식하였다; 그러나, 30일째 종점이 도달하지 않았기 때문에 결과는 보고서에 이용할 수 없었다.

다양한 변경들이 그것들의 정신 및 범위에 벗어남이 없이 여기에 개시된 본 발명의 다양한 실시 예들에 만들어질 수 있다는 것을 이해하여야만 한다. 예를 들면, 다양한 형태의 시공 재료뿐만 아니라 다양한 매트릭스 및 전달 장치들이 고려된다. 또한 부품 및 그것들의 상호작용에서 다양한 변형들이 만들어질 수 있다. 그러므로, 위의 설명은 본 발명의 한정으로 해석되어서는 안되며, 단지 그것들의 바람직한 실시 예의 사례로서 해석되어야 한다. 통상의 지식을 가진 자들은 여기에 첨부한 청구항들에 의해 정의된 것과 같이 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다른 변경들을 예상할 것이다.

Claims

하나 혹은 그 이상의 치료제를 전달하기 위한 금속 미소구체 매트릭스를 포함하는 금속 기질을 포함하며; 스텐트가 혈관 내로 이식될 때, 상기 치료제는 죽상경화증, 혈전증, 재협착, 출혈(hemorrhage), 혈관 해부 또는 천공(perforation), 혈관 동맥류(vascular aneurysm), 취약 플라크 (vulnerable plaque), 만성 총 폐색(chronic total occlusion), 파행(claudication), 정맥과 인공 이식의 연결 증식(anastomotic proliferation), 담관 폐쇄(bile duct obstruction), 요도(urethra) 폐쇄, 종양 폐쇄, 및 그것들의 조합과 같은 다양한 혈관 장애를 감소시키기 위하여 제제의 제어 방출 프로파일을 통하여 스텐트로부터 방출되며, 상기 미소구체 매트릭스는 내피 라이닝 내성장(ingrowth)을 허용하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 스텐트 자체는 코발트-크롬 합금(예를 들면, 엘지로이), 스테인레스 스틸(316L), “MP35N,” “MP20N,” 엘라스티나이트(니티놀), 탄탈, 탄탈 기반 합금, 니켈-티타늄 합금, 백금, 예를 들면, 백금-이리듐 합금과 같은 백금 기반 합금, 이리듐, 금, 마그네슘, 티타늄, 티타늄 기반 합금, 지르코늄 기반 합금, 혹은 그것들의 조합과 같은, 금속 재료 혹은 합금으로 만들어질 것이며, 상기 "MP35N” 및 “MP20N”는 Jenkintown, PA에 위치한 Standard Press Steel Co.로부터 이용가능한 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상표명이며, “MP35N”는 35% 코발트, 35% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하며, “MP20N”은 50% 코발트, 20% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 기질은 코발트-크롬 합금(예를 들면, 엘지로이), 스테인레스 스틸(316L), “MP35N,” “MP20N,” 엘라스티나이트(니티놀), 탄탈, 탄탈 기반 합금, 니켈-티타늄 합금, 백금, 예를 들면, 백금-이리듐 합금과 같은 백금 기반 합금, 이리듐, 금, 마그네슘, 티타늄, 티타늄 기반 합금, 지르코늄 기반 합금, 혹은 그것들의 조합과 같은, 금속 재료 혹은 합금으로 만들어질 것이며, 상기 "MP35N” 및 “MP20N”는 Jenkintown, PA에 위치한 Standard Press Steel Co.로부터 이용가능한 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상표명이며, “MP35N”는 35% 코발트, 35% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하며, “MP20N”은 50% 코발트, 20% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
미소구체 매트릭스가 코발트-크롬 합금(예를 들면, 엘지로이), 스테인레스 스틸(316L), “MP35N,” “MP20N,” 엘라스티나이트(니티놀), 탄탈, 탄탈 기반 합금, 니켈-티타늄 합금, 백금, 예를 들면, 백금-이리듐 합금과 같은 백금 기반 합금, 이리듐, 금, 마그네슘, 티타늄, 티타늄 기반 합금, 지르코늄 기반 합금, 혹은 그것들의 조합과 같은, 금속 재료 혹은 합금으로 만들어질 것이며, 상기 "MP35N” 및 “MP20N”는 Jenkintown, PA에 위치한 Standard Press Steel Co.로부터 이용가능한 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상표명이며, “MP35N”는 35% 코발트, 35% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하며, “MP20N”은 50% 코발트, 20% 니켈, 20% 크롬, 및 10% 몰리브덴을 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 미소구체 매트릭스는 소결 공정에 의해 만들어질 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 5항에 있어서, 상기 소결 공정은 공극의 크기 분포, 공극의 크기 구배, 코팅의 두께, 코팅에서의 기공 네트워크의 꼬부라짐, 기공의 표면 거칠기 인자, 혹은 기공의 내부 또는 외부 표면상의 제제의 흡착능 또는 화학적 흡착능, 탑코트(topcoat), 혹은 그것들의 조합과 같은 인자들을 제어하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 금속 코팅은 약 0.01 내지 0.5 밀리미터 범위의 기공의 부피 분율(volume fraction)을 갖는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 1항에 있어서, 상기 스텐트는 관상동맥 스텐트인 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
미소구체, 미소구체를 포함하는 금속 매트릭스 코팅을 형성하는 단계, 및 생체활성제를 매트릭스 내로 로딩하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 거기에 로딩되는 생체활성제를 갖는 매트릭스를 포함하는 미소구체 금속 혹은 코팅을 포함하는 약물 용출 스텐트를 형성하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 생체활성제는 파클리탁셀, 도세탁셀(docetaxel), 에스트라디올, 산화 질소 도너(donors), 슈퍼 옥사이드 디스뮤타아제(super oxide dismutases), 슈퍼 옥사이드 디스뮤타아제 모방체(mimics), 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(4-amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-amino-TEMPO), 타크로리무스(tacrolimus), 덱사메사손, 라파마이신, 라파마이신 유도체, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신(40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, 에버로리무스), 40-O-(3-히드록시)프로필-라파마이신(40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycin), 40-O-[2-(2-히드록시)에톡시]에틸-라파마이신(40-O-[2-(2-hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin), 및 40-O-테트라졸-라파마이신(40-O-tetrazole-rapamycin), 40-에피-(N1-테트라졸)-라파마이신(40-epi-(N1-tetrazolyl)-rapamycin, ABT-578), 바이올리무스 A9, 클로베타졸(clobetasol), 피메크로리무스(pimecrolimus), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 미도스타우린(midostaurin), 그것들의 전구약물(prodrugs), 그것들의 공동-약물(co-drugs), 및 그것들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 9항에 있어서, 상기 로딩 단계는 제제를 포함하는 용액을 제공하는 단계, 금속 매트릭스를 용액에 노출하는 단계, 및 생체활성제가 캐비티 내로 확산하도록 허용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 10항에 있어서, 상기 생체활성제는 금속 매트릭스 내의 공극을 남기는 혈관벽 내로 용출되는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.
제 12항에 있어서, 내피 라인 세포가 미소구체 매트릭스 내로 성장하는 것을 특징으로 하는, 혈관내 약물 용출 스텐트.