KR102079613B1 - 생흡수성 생체의학적 임플란트 - Google Patents

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KR102079613B1
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제임스 비. 맥클래인
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미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 생흡수성 생체의학적 임플란트를 개시한다. 임플란트는 복수의 상호연결된 폴리머 스트럿(interconnected polymer strut)을 포함하는 관형 스캐폴드(tubular scaffold)를 포함한다. 상호연결된 폴리머 스트럿은 복수의 변형성 셀(deformable cell) 영역을 한정한다. 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이다. 본 발명은, 관형 스캐폴드용 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 제조하는 방법을 비롯하여 생흡수성 생체의학적 임플란트의 제조 방법을 또한 개시한다.

Description

생흡수성 생체의학적 임플란트{BIOABSORBABLE BIOMEDICAL IMPLANTS}
교차 참조 단락
본 출원은 2013년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 61/823,755를 우선권으로 주장하며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 폴리머 복합 물질로 제조되는 생흡수성 스텐트, 및 생흡수성 스텐트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 일 측면에 따르면, 생체의학적 임플란트는, 복수의 상호연결된 폴리머 스트럿(polymer strut)을 포함하는 관형 스캐폴드(tubular scaffold)를 포함하는 것으로 개시된다. 상호연결된 폴리머 스트럿은 복수의 변형성 셀(deformable cell)의 영역을 한정(define)한다. 폴리머 스트럿은 평균 두께가 약 150 ㎛ 이하이다. 또한, 본 발명은 복수의 폴리머 스트럿을 포함하는 관형 스캐폴드를 포함하며, 폴리머 스트럿은 상호연결되어, 복수의 변형성 셀의 영역을 한정하며, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이고, 폴리머 스트럿은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 포함하는, 생체의학적 임플란트를 제공한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적(nominal luminal cross sectional area)을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 이의 전개된 루미날 단면적(deployed luminal cross sectional area)을 50% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿의 80% 이상은 생체 내에서 전개 후 2년 이내에 생흡수된다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿의 80% 이상은 생체 내에서 전개 후 1년 이내에 생흡수된다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 120 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 이하이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 비등방성 탄성 계수를 가진다. 일 구현예(refinement)에서, 폴리머 스트럿은 평균 세로(longitudinal)(즉, 폴리머 스트럿의 축을 따른) 탄성 계수 및 평균 가로(lateral) 탄성 계수를 가지며, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 크다. 추가적인 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 3배 이상이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 5배 이상이다. 보다 다른 추가적인 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 10배 이상이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 세로로(즉, 폴리머 스트럿을 축을 따라) 정렬된 보강 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿에서 보강 섬유는 50%보다 높은 비율로 세로로 정렬된다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿에서 보강 섬유는 70%보다 높은 비율로 세로로 정렬된다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿에서 보강 섬유는 90%보다 높은 비율로 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 60° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 45° 이상이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 생흡수성 폴리머 물질 및 보강 섬유 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 생흡수성 폴리머 물질과 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기는 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 보강 섬유 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 폴리머 스트럿 전체에 분포된다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 5배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 3배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 2배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 5배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 3배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 2배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 생흡수성 폴리머 물질은 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드(polyanhydride); 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 생흡수성 폴리머 물질은 PLGA이다. 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 72:28 내지 78:22이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 62:38 내지 68:32이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 47:53 내지 53:47이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 8,000 달톤 내지 약 12,000 달톤이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 12,000 달톤 내지 약 16,000 달톤이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 90,000 달톤 이하이다. 또 다른 구현예에서, 생흡수성 폴리머 물질은 PLA 또는 LPLA이다. 또 다른 구현예에서, 생흡수성 폴리머 물질 PGA이다. 일부 구현예에서, 생흡수성 폴리머 물질(예, PLGA, LPLA, PLA, PGA)은 중량 평균 분자량이 90,000 달톤 이상, 선택적으로 100,000 달톤 이상이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 폴리카르복실산, 셀룰로스 폴리머, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리비닐피롤리돈, 말레산 무수물 폴리머, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코스아미노글리칸, 다당류, 폴리에스테르, 지방족 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 코폴리머, 실리콘, 실리콘-함유 폴리머, 폴리알킬 실록산, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 비닐 모노머의 코폴리머, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로피텐, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-co-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리(e-카프로락톤), 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄 분산액, 폴리아크릴레이트, 아크릴 라텍스 분산액, 폴리아크릴산, 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리알킬렌-co-비닐 아세테이트, 폴리알킬렌, 지방족 폴리카르보네이트 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손), 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손) 및 이들의 혼합물, 조합 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성(structural integrity)에 영향을 미치지 않으면서, 비전개 직경(undeployed diameter)에서 공칭 직경(nominal diameter)으로 확장가능하다. 일 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성에 영향을 미치지 않으면서, 공칭 직경에서 과잉전개 직경(over-deployed diameter)으로 추가로 확장가능하다. 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 1.0 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.5 mm 더 크다. 일 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드 내에 위치된 팽창성 벌룬에 의해 확장가능하다. 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 2.25 mm의 공칭 직경을 가진다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 2.5 mm의 공칭 직경을 가진다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 3.0 mm의 공칭 직경을 가진다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 3.5 mm의 공칭 직경을 가진다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 4.0 mm의 공칭 직경을 가진다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 4.5 mm의 공칭 직경을 가진다. 일 구현예에서, 폴리머 스트럿은 형상-기억(shape-memory) 폴리머를 포함하며, 관형 스캐폴드는 자가-확장가능하다. 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 온도 변화 시, 자가-확장가능하다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 형상-기억 폴리머의 결정도가 변화할 때, 자가-확장가능하다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 각각이 복수의 스트럿을 포함하는 복수의 사인곡선형(sinusoidal) 폴리머 섬유로부터 제조된다. 일 구현예에서, 사인곡선형 폴리머 섬유는 복수의 연결점에서 상호연결된다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 단일 폴리머 섬유로부터 제조된다. 일 구현예에서, 단일 폴리머 섬유는 복수의 연결점에서 상호연결된 복수의 사인곡선형 섹션(section)을 포함한다. 일부 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 관형 스캐폴드에 혼입되는 약제를 더 포함한다. 일 구현예에서, 약제는 매크롤라이드(macrolide) 면역억제제이다. 추가적인 구현예에서, 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 프로드럭, 수화물, 에스테르, 염, 다형체, 또는 이들의 유도체 또는 유사체이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신, (에베롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-다이하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-다이하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-O-[(3S)-2,2-다이메틸다이옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-다이하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-다이하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-아세타미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡사미도)에틸)-라파마이신, 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-다이카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신 (타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제는 라파마이신이다. 일 구현예에서, 약제는 관형 스캐폴드의 적어도 일부에 함침된다. 추가적인 구현예에서, 약제는 폴리머 스트럿에 함침된다. 추가적인 구현예에서, 약제는 폴리머 스트럿 전체를 통해 고르게 분포된다. 일 구현예에서, 관형 스캐폴드의 적어도 일부는 약제를 포함하는 코팅으로 피복된다. 추가적인 구현예에서, 코팅은 코팅 폴리머를 더 포함한다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 90% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 코팅 폴리머는 생흡수성 폴리머를 포함한다. 추가적인 구현예에서, 생흡수성 폴리머는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서, 생분해성 폴리머는 PLGA, 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 혈관용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 관상동맥용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 말초동맥용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 비-혈관용 스텐트이다. 일 구현예에서, 비-혈관용 스텐트는 식도용 스텐트, 담관용 스텐트, 십이지장용 스텐트, 결장용 스텐트 및 췌장용 스텐트로부터 선택된다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 생체의학적 임플란트의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은, 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 하나 이상의 폴리머 섬유를 제조하는 단계; 및 폴리머 섬유를 상호연결하여 관형 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며, 관형 스캐폴드는 복수의 변형성 셀 영역을 한정하기 위한 복수의 상호연결되는 폴리머 스트럿을 포함하며, 폴리머 스트럿의 평균 두께는 150 ㎛이하이다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 생흡수성 폴리머 물질과 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기는 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 보강 섬유 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLGA이다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLA 또는 LPLA이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 생흡수성 관형 스캐폴드의 또 다른 제조 방법을 개시한다. 본 방법은 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 상기 조성물을 압출하여, 폴리머 튜브를 제조하는 단계로서, 폴리머 튜브는 평균 벽 두께가 150 ㎛ 이하인, 단계; 및 폴리머 튜브의 일부를 제거하여, 상호연결된 스트럿을 포함하는 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 생흡수성 폴리머 물질과 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기는 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 보강 섬유 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLGA이다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLA 또는 LPLA이다. 일부 구현예에서, 제거는 레이저-절단, 광화학적 에칭 및 수-분사(water-jetting)로부터 선택된다.
원용에 의한 포함
본 명세서에서 인용되는 모든 공개 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개 또는 특허 출원이 원용에 의해 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시되는 것과 동일한 범위로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 하기에서 보다 상세히 설명된다. 이 상세한 설명은, 본 개시내용이 시행될 수 있는 모든 여러 가지 방식들, 또는 본 개시내용에 첨가될 수 있는 모든 특징들에 대한 상세한 카탈로그인 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 일 구현예에 대해 예시되는 특징들은 다른 구현예에 병합될 수 있으며, 특정 구현예에 대해 예시되는 특징들은 해당 구현예로부터 삭제될 수 있다. 또한, 본원에서 제시되는 다양한 구현예들에 대해 다수의 변형 및 첨가들은 본 개시내용의 측면에서 당해 기술분야의 당업자에게 명백해질 것이며, 본 개시내용을 벗어나지는 않는다. 따라서, 하기의 명세서는 본 개시내용의 일부 특정한 구현예를 예시하는 것으로 의도되며, 이의 모든 치환, 조합 및 변화를 완전히 명시하는 것은 아니다.
생흡수성 생체의학적 임플란트
금속 구조 보강재를 포함하지 않는 폴리머로 제조된 스텐트와 같은 생흡수성인 생체의학적 임플란트는 금속계 생체의학적 임플란트를 능가하는 바람직한 특징들을 몇몇 제공한다. 그러나, 생흡수성인 폴리머 스텐트의 개발은 아직까지 도전적인 상태로 남아 있다. 폴리머 스텐트를 제조하는 데 사용되는 생흡수성 폴리머 물질은 일반적으로 금속(예, 강철)보다 약하기 때문에, 금속 스텐트와 유사한 구조 강도 및 온전성 폴리머를 가진 스텐트는, 평균 두께가 금속 스트럿보다 훨씬 더 큰(예, 150 ㎛보다 크거나 또는 상당히 더 큰) 폴리머 스트럿으로 제조되어야 한다.
본 개시내용에서, 증가된 스트럿 두께는 스텐트의 구조 강도 및 온전성을 향상시키기는 하지만, 폴리머 스텐트의 하나 이상의 바람직한 특징들에 부작용을 끼칠 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 스트럿이 더 두꺼우면, 전반적인 스텐트 프로파일이 더 광범위하며 가요성은 낮은 스텐트가 생성될 수 있으며, 따라서, 전개 전에 혈관 내에서 조종하기가 더 어려워질 수 있다. 스트럿이 더 두꺼우면, 변형성을 낮추게 되어 전개 범위를 제한할 수도 있다(예, 공칭 직경보다 10% 미만의 과다확장, 또는 혈관용 스텐트에서 약 0.5 mm 미만). 또한, 스트럿이 더 두꺼우면, 예를 들어, 3년 내지 5년과 같이, 완전히 용해 또는 분해되는 데 더 오래 걸릴 수 있다.
본 개시내용의 일 측면에 따르면, 생체의학적 임플란트는 복수의 상호연결된 폴리머 스트럿을 포함하는 관형 스캐폴드를 포함하는 것으로 개시된다. 상호연결된 폴리머 스트럿은 복수의 변형성 셀의 영역을 한정한다. 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이다.
평균 스트럿 두께
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 140 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 130 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 120 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 110 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 100 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 80 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 70 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 60 ㎛ 이하이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 50 ㎛ 이하이다.
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 50 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 60 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 70 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 80 ㎛ 내지 약 1500 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 100 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 110 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 120 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다.
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 50 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 60 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 70 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 80 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 내지 약 120 ㎛이다.
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 50 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 60 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 70 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 80 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다.
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 50 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 60 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 70 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 두께가 80 ㎛ 내지 약 90 ㎛이다.
구조 강도 및 온전성
본원에 개시되는 생체의학적 임플란트의 구조 강도 및 온전성은 하기 방법들 중 하나 또는 조합에 의해 특징화될 수 있다.
반경방향 강도 시험
이 시험은, 스텐트 내경의 변화를 원주방향 압력(circumferential pressure)의 함수로서 측정하고 그래프로 나타내며, 본 발명의 스텐트에 대해 변형이 더 이상 완전히 가역적으로 이루어지지 않을 때의 압력을 측정하기 위해 수행된다. 스텐트는 공칭 압력으로 전개된 다음, 전달 시스템으로부터 제거된다. 스텐트를, 스텐트 직경보다 약 1 mm 더 큰 슬리브(sleeve)에 위치시킨다. 그런 다음, 진공을 적용하고, 다양한 압력에서 외경을 측정한다. 본 개시내용에 따른 생흡수성 임플란트는 50 mm Hg 압력이 적용된 후, 오리지널 스텐트 직경을 최소 50% 이상을 유지해야 한다. 본 개시내용에 따른 일부 생흡수성 임플란트는 50 mm Hg 압력이 적용된 후, 오리지널 스텐트 직경을 최소 80% 이상을 유지해야 한다.
스텐트 반동 시험
이 시험은, 탄성 반동량을 정량화하기 위해 수행하였다. 스텐트 전달 시스템은 공칭 압력(9 ATM)으로 팽창되고, 스텐트가 제거되어 반동이 이루어질 수 있게 된다. 스텐트의 각각의 말단에서 내경을 기록한다. 반동은 반동-전 내경으로부터, 반동된 스텐트의 내경을 제함으로써 계산된다.
스텐트 확장 시험
이 시험은, 압축된 프로파일로부터 최종적인 최대의 전개된 직경(즉, 과잉전개 직경)으로 확장 시, 스텐트가 겪게 되는 플라스틱 변형이 본 발명의 스텐트에 대해 균열을 개시할 수 있는지 측정하기 위해 수행된다. 샘플 스텐트를, 각각의 전달 시스템을 벌룬 실패(balloon failure)까지 팽창시킴으로써 이들의 최대 허용(possible) 직경까지 전개한다. 각각의 스텐트를 잠재적인 균열에 대해 45배 배율에서 검사한다.
최대 압력 (폭발 시험) 시험
이 시험은, 전달 시스템(마운팅된 스텐트가 구비되어 있음)은, 스텐트를 표지된 직경으로 확장시키는 데 필요한 압력 이하에서 벌룬, 샤프트(shaft), 근위부 적응(proximal adaptation) 또는 온전성의 근위부/원위부 밀봉 손실(seal loss)을 겪지 않을 것임을 언급하기 위해 수행한다. 모든 제조 및 멸균 과정을 거친 스텐트 전달 시스템을 15초간 유지되는 압력으로 90 psi로 가압한 다음, 3초간 방출하였다. 그런 다음, 사이클을 반복하여, 실패할 때까지 각각의 사이클에서 팽창 압력을 15 psi로 증가시켰다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 60% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 70% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 90% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 95% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 2개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 2개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 4개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 4개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 생체 내에서 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다.
보강 섬유 물질
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 포함한다. 일 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 생흡수성 폴리머 물질 및 보강 섬유 물질을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질 또는 탄소 나노튜브 물질이다.
일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽(multi-wall) 탄소 나노튜브 물질이다.
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 폴리머 스트럿 전체에 분포된다.
탄소 섬유
탄소 섬유(종종 그래파이트 섬유, 탄소 그래파이트 또는 CF로 지칭됨)는 직경이 약 5 ㎛ 내지 10 ㎛이며 탄소 원자로 구성된 섬유로 구성되는 물질이다. 탄소 원자는 섬유의 장축과 다소 평행하게 정렬된 결정 내에서 함께 결합된다. 결정 정렬은 섬유에 높은 강도-대-부피 비를 제공한다(섬유를 이의 크기에 비해 강하게 만듦). 수천 개의 탄소 섬유들이 함께 결합되어, 타우(tow)를 형성하고, 이는 그 자체로 사용되거나 또는 직물로 직조(weaving)될 수 있다.
각각의 탄소 필라멘트 스레드(thread)는 수천 개의 탄소 필라멘트로 구성된 다발이다. 이러한 단일 필라멘트는 직경이 5 ㎛ 내지 8 ㎛인 얇은 튜브이며, 대체로 탄소로만 구성된다. 가장 초기 세대의 탄소 섬유(예, T300, HTA 및 AS4)는 직경이 7 ㎛ 내지 8 ㎛였다. 후기의 섬유(예, IM6 또는 IM600)는 직경이 대략 5 ㎛이다.
탄소 섬유의 원자 구조는 그래파이트의 원자 구조와 유사하며, 규칙적인 6각형 패턴으로 배열된 탄소 원자 시트(그라핀(graphene) 시트)로 구성된다. 이들 시트가 맞물리는(interlock) 방식에 차이가 있다. 그래파이트는, 시트가 규칙적인 방식으로 서로 평행하게 쌓이는 결정질 물질이다. 시트들 간의 분자간 힘은 상대적으로 약한 반데르발스 힘으로서, 그래파이트에 이의 약하고 취성인 특징을 부여한다. 섬유를 제조하는 전구체에 따라, 탄소 섬유는 터보스트래틱(turbostratic) 또는 그래피틱(graphitic)일 수 있거나, 또는 그래피틱 및 터보스트래틱 파트 둘 다 존재하는 하이브리드 구조를 가질 수 있다. 터보스트래틱 탄소 섬유에서, 탄소 원자의 시트는 무작위로 접히거나 또는 함께 뒤틀린다. 폴리아크릴로니트릴(PAN)으로부터 유래되는 탄소 섬유는 터보스트래틱인 반면, 메조상 피치(mesophase pitch)로부터 유래되는 탄소 섬유는 2200 C보다 높은 온도에서 열 처리 후 그래피틱하다. 터보스트래틱 탄소 섬유는 높은 인장 강도를 가지는 경향이 있는 반면, 열-처리된 메조상-피치-유래의 탄소 섬유는 높은 영률(즉, 높은 강성(stiffness) 또는 하중 하 신장에 대한 저항성(resistance to extension under load)) 및 높은 열 전도율을 가진다. 대부분의 탄소 섬유 제조업체로는, Hexcel, SGL Carbon, Toho Tenax, Toray Industries 및 Zoltek을 포함한다. 제조업체들은 전형적으로 상이한 적용을 위한 상이한 등급의 섬유를 제조한다.
탄소 섬유는 종종 다른 물질과 조합되어, 복합물을 제조한다. 플라스틱 수지와 조합되고 감기거나 성형되는 경우, 이는 탄소 섬유 보강된 플라스틱을 형성하며, 이는 높은 강도-대-중량 비를 가진다. 그러나, 탄서-섬유 보강된 폴리머 복합물은 또한, 높은 강성률(rigidity) 및 종종 취성을 가지며, 이로 인해, 변형성(deformability)이 바람직하거나 의무적인 디바이스 및 장치, 예컨대 변형성 의학적 임플란트에서 이의 용도를 제한하게 된다. 본원에 개시되는 기술적 특징들은 단독으로 또는 다양하게 조합되든지 간에, 개선된 기계적 강도(예, 인장 탄성률 및 인장 강도)를 가지면서도 스텐트와 같은 변형성 의학적 임플란트에 적용되기에 충분한 변형성을 가지는 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 개발을 가능하게 하는 것으로 생각된다. 나아가, 본원에 개시되는 기술적 특징들은 단독으로 또는 다양하게 조합되든지 간에, 바람직한 기간 내에 적어도 실질적으로 생흡수성인 섬유-보강 폴리머 복합 물질의 개발을 가능하게 하는 것으로 생각된다.
탄소 나노튜브
탄소 나노튜브(CNT)는 실린더형 나노구조를 가진 탄소의 동소체이다. 나노튜브는 임의의 다른 물질들의 경우보다 상당히 더 큰, 132,000,000:1의 길이-대-지경 비로 구축되었다. 이들 실린더형 탄소 나노튜브는 독특한 특성을 가지며, 나노기술, 전자공학, 광학 및 다른 재료 과학 및 기술 분야에 중요하다. 특히, 이들의 놀라운 열 전도율 및 기계적 특성과 전기적 특성으로 인해, 탄소 나노튜브는 다양한 구조 물질들에 첨가제로서의 적용을 발견한다.
나노튜브는 단일-벽(single-walled) 나노튜브(SWNT) 및 다중-벽 나노튜브(MWNT)로서 분류된다. 개별 나노튜브들은 이들 자신을 반데르발스 힘, 보다 구체적으로는 pi-쌓임(pi-stacking)에 의해 함께 고정되는 "로프(rope)"로 자연적으로 정렬된다. 다중-벽 나노튜브(MWNT)는 그라핀의 다중 롤 층(동심원 튜브(concentric tube))들로 구성된다. 다중-벽 나노튜브의 구조를 기술하는 데 사용될 수 있는 모델에는 2가지가 있다. 러시아 인형(Russian Doll) 모델에서, 그래파이트 시트는 동심원 실린더에서 배열되며, 예를 들어, 더 큰 (0,17) 단일-벽 나노튜브 내에서 (0,8) 단일-벽 나노튜브(SWNT)에서 배열된다. 양피지(Parchment) 모델에서, 그래파이트의 단일 시트는 그 자체를 둘레로 롤링되어, 양피지의 스크롤(scroll) 또는 롤링된 신문과 유사한 모양을 가진다. 다중-벽 나노튜브에서 층간 거리는 그래파이트에서 그라핀 층들 간의 거리와 근접하며, 대략 3.4 Å이다. 러시아 인형 구조가 보다 보편적으로 관찰된다. 이의 개별 쉘(shell)은 금속성 또는 반도체성일 수 있는 SWNT로서 기술될 수 있다.
탄소 나노튜브는 일반적으로, 매우 높은 강도 및 강성을 가진다. 이들은 종종 다른 물질들과 조합되어, 복합물을 형성한다. 이와 같이, 탄소 나노튜브로 보강된 폴리머 복합물은 또한, 높은 강성률 및 종종 취성을 가지며, 이로 인해, 변형성이 바람직하거나 의무적인 디바이스 및 장치, 예컨대 변형성 의학적 임플란트에서 이의 용도를 제한하게 된다. 본원에 개시되는 기술적 특징들은 단독으로 또는 다양하게 조합되든지 간에, 개선된 기계적 강도(예, 인장 탄성률 및 인장 강도)를 가지면서도 스텐트와 같은 변형성 의학적 임플란트에 적용되기에 충분한 변형성을 가지는 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 개발을 가능하게 하는 것으로 생각된다. 나아가, 본원에 개시되는 기술적 특징들은 단독으로 또는 다양하게 조합되든지 간에, 바람직한 기간 내에 적어도 실질적으로 생흡수성인 섬유-보강 폴리머 복합 물질의 개발을 가능하게 하는 것으로 생각된다.
생흡수성 유리
본 개시내용에 적합한 또 다른 보강 섬유 물질은 생흡수성 유리 물질이다. 일부 구현예에서, 생흡수성 유리 물질은 필요한 인장 강도 및 재흡수성을 가진 방사된 또는 드로잉된(drawn) 유리 섬유이다. 이와 같이, 유리 섬유는, 생흡수성 폴리머 및 보강 유리 섬유가 예컨대 느리고 꾸준한 생흡수를 통해 강도 및 탄성률 면에서 점차 감소되기 때문에, 생흡수성 폴리머 매트릭스를 보강한다.
비제한적인 예로서, 생흡수성 유리 물질은 칼슘 옥사이드(CaO)와 인 펜톡사이드(P2O5)의 이성분 혼합물(binary mixture)을 포함하지만; 칼슘 플루오라이드(CaF2), 물(H2O) 및 양이온을 함유하는 다른 옥사이드, 예컨대 마그네슘, 아연, 스트론튬, 나트륨, 칼륨, 리튬 및 알루미늄과 같은 다른 성분들 또한 소량 혼입될 수 있다. 이성분 혼합물에 있어서, 바람직한 Ca:P 몰비는 0.25 내지 0.33이다. 바람직하게는, 유리는 CaO 5-50 중량%, P2O5 50-95 중량%, CaF2 0-5 중량%, H2O 0-5 중량% 및 XO 0-10 중량%를 포함하며, 여기서, X는 하나의 마그네슘, 아연 또는 스트론튬 이온이거나 또는 2개의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 알루미늄 이온이며, O는 하나의 산소 이온이며, 단, X가 알루미늄인 경우는 제외하며, 이때, O는 3개의 산소 이온이다. 보다 바람직하게는, 칼슘 옥사이드(CaO)는 15-25 중량%의 함량으로 존재하며; 인 펜톡사이드(P2O5)는 65-90 중량%의 함량으로 존재하고; 칼슘 플루오라이드(CaF2) 또는 물(H2O)은 0.1-4 중량%의 함량으로 존재한다.
표면 변형
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 생흡수성 폴리머 물질과 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유는 표면 관능기를 포함하도록 화학적으로 변형된다. 임의의 특정한 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 표면 관능기는 바람직한 보강 섬유 배향, 바람직한 보강 섬유 분포 또는 분산, 및/또는 본 개시내용의 다른 기술적 특징들에 기여하는 것으로 생각된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기는 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 보강 섬유 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다.
-COOH를 포함하도록 다중-벽 탄소 나노튜브를 화학적으로 변형시키는 비제한적인 예는 Li Buay Koh, Isabel Rodriguezb, Subbu S. Venkatramana. A novel nanostructured poly(lactic-co-glycolic-acid)-multi-walled carbon nanotube composite for blood-contacting applications: Thrombogenicity studies. Acta Biomaterialia Volume 5, Issue 9, November 2009, Pages 3411-3422에 제공되어 있다.
-COOH 또는 -OH를 포함하도록 다중-벽 탄소 나노튜브를 화학적으로 변형시키는 비제한적인 예는 Wu, C. S. & Liao, H.T. (2007). Study on the preparation and characterization of biodegradable polylactide/multi-walled carbon nanotubes nanocomposites. Polymer, Vol.48, No.15, (July 2007), pp. 4449-4458에 제공되어 있다.
이들 문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 더욱이, 표면 관능기를 보강 섬유에 첨가하는 다른 방법들은 본원에 개시되는 기술적 특징의 면에서 사용될 수 있다.
섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 제조 방법
섬유-보강된 폴리머 복합 물질, 특히 생흡수성 폴리머 복합 물질의 제조 방법의 비-제한적인 예들은 하기에 제공된다.
Chlopek, J.; Morawska-Chochol, A.; Bajor, G.; Adwent, M.; Cie?lik-Bielecka, A.; Cieslik, M.; Sabat, D. The influence of carbon fibres on the resorption time and mechanical properties of the lactide-glycolide co-polymer. J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2007, 18, 1355-1368.
Li Buay Koh, Isabel Rodriguezb, Subbu S. Venkatramana. A novel nanostructured poly(lactic-co-glycolic-acid)-multi-walled carbon nanotube composite for blood-contacting applications: Thrombogenicity studies. Acta Biomaterialia Volume 5, Issue 9, November 2009, Pages 3411-3422.
Wu, C. S. & Liao, H.T. (2007). Study on the preparation and characterization of biodegradable polylactide/multi-walled carbon nanotubes nanocomposites. Polymer, Vol.48, No.15, (July 2007), pp. 4449-4458.
Hualin Zhang. Electrospun poly (lactic-co-glycolic acid)/multiwalled carbon nanotubes composite scaffolds for guided bone tissue regeneration. Journal of Bioactive and Compatible Polymers 26(4) 347-362 2011.
이들 문헌들의 내용은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 더욱이, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 다른 제조 방법은 본원에 개시되는 기술적 특징의 면에서 사용될 수 있다.
인장 탄성률
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질의 포함은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률을 상당히 증가시킨다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 10배 이상이다. 일부 구현예에서,섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 9배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 8배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 7배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 6배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 5배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 4배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 3배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 2배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 탄성률은 생흡수성 폴리머의 인장 탄성률의 1.5배 이상이다.
인장 강도
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질의 포함은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도를 상당히 증가시킨다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 10배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 9배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 8배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 7배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 6배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 5배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 4배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 3배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 2배 이상이다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도는 생흡수성 폴리머의 인장 강도의 1.5배 이상이다.
보강 섬유의 함량
일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 4 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 3 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 2 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1 중량%로 포함한다.
일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 0.9 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 0.9 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 0.8 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 0.7 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 0.6 중량%로 포함한다.
일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.2 중량% 내지 0.9 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.2 중량% 내지 0.9 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.2 중량% 내지 0.8 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.2 중량% 내지 0.7 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 보강 섬유 물질을 0.2 중량% 내지 0.6 중량%로 포함한다.
보강 섬유 배향
스트럿-세로 배향
일부 구현예에서, 각각의 폴리머 스트럿은, 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬되는 보강 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 50% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 55% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 60% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 65% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 70% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 75% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 80% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 85% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 90% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 95% 초과는 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 세로로 정렬된다.
스트럿-세로 보강 섬유 배향 결과, 폴리머 스트럿은 비등방성 탄성 계수를 가진다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 폴리머 스트럿의 중심축을 따라 평균 세로 탄성 계수, 및 폴리머 스트럿의 중심축에 직교하는 평균 가로 탄성 계수를 가지며, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 크다.
일부 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 2배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 3배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 4배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 5배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 6배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 7배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 8배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 9배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 세로 탄성 계수는 평균 가로 탄성 계수보다 10배 이상이다.
스캐폴드-축방향 배향
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬되는 보강 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 50% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 55% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 60% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 65% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 70% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 75% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 80% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 85% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 90% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 95% 초과는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 축방향으로 정렬된다.
스캐폴드-축방향 보강 섬유 배향의 결과, 관형 스캐폴드는 비등방성 탄성 계수를 가진다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 평균 축방향 탄성 계수, 및 관형 스캐폴드의 중심축을 직교하여 둘러싸는 평균 원주방향 탄성 계수를 가지며, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수보다 크다.
일부 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 2배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 3배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 4배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 5배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 6배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 7배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 8배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 9배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 축방향 탄성 계수는 평균 원주방향 탄성 계수의 10배 이상이다.
스캐폴드-원주방향 배향
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 원주방향으로 정렬되는, 즉, 관형 스캐폴드의 중심축을 중심으로 직각으로 정렬되는 보강 섬유를 포함한다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 50% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 55% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 60% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 65% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 70% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 75% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 80% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 85% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 90% 초과는 원주방향으로 정렬된다. 일부 구현예에서, 보강 섬유 중 95% 초과는 원주방향으로 정렬된다.
스캐폴드-원주방향 보강 섬유 배향의 결과, 관형 스캐폴드는 비등방성 탄성 계수를 가진다. 예를 들어, 관형 스캐폴드는 관형 스캐폴드의 중심축을 따라 평균 축방향 탄성 계수, 및 관형 스캐폴드의 중심축에 직교하는 평균 반경방향 탄성 계수를 가지며, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수보다 크다.
일부 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 2배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 3배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 4배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 5배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 6배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 7배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 8배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 9배 이상이다. 또 다른 구현예에서, 평균 원주방향 탄성 계수는 평균 축방향 탄성 계수의 10배 이상이다.
생흡수성 폴리머 물질
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 젤-방사된 폴리머 물질을 포함한다. 일 구현예에서, 폴리머 스트럿은 금속 물질로 구조적으로 보강되지 않는다. 추가적인 구현예에서, 젤-방사된 폴리머 물질은 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 젤-방사된 폴리머 물질은 PLGA이다. 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 82:18 내지 88:12이다. 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 72:28 내지 78:22이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 62:38 내지 68:32이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 47:53 내지 53:47이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 50:50이다.
또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 8,000 달톤 내지 약 12,000 달톤이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 12,000 달톤 내지 약 16,000 달톤이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, PLGA는 중량 평균 분자량이 약 90,000 달톤 이하이다. 또 다른 구현예에서, 젤-방사된 폴리머 물질은 PLA 또는 LPLA이다. 또 다른 구현예에서, 젤-방사된 폴리머 물질 PGA이다. 일부 구현예에서, 젤-방사된 폴리머 물질(예, PLGA, LPLA, PLA 및 PGA)은 중량 평균 분자량이 90,000 달톤 이상, 선택적으로 100,000 달톤 이상이다.
일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은, 폴리카르복실산, 셀룰로스 폴리머, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리비닐피롤리돈, 말레산 무수물 폴리머, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코스아미노글리칸, 다당류, 폴리에스테르, 지방족 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 코폴리머, 실리콘, 실리콘-함유 폴리머, 폴리알킬 실록산, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 코폴리머 of 비닐 모노머, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로피텐, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-co-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리(e-카프로락톤), 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄 분산액, 폴리아크릴레이트, 아크릴 라텍스 분산액, 폴리아크릴산, 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리알킬렌-co-비닐 아세테이트, 폴리알킬렌, 지방족 폴리카르보네이트 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손), 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손) 및 이들의 혼합물, 조합 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 물질을 포함한다.
변형각
나아가, 폴리머 사슬 배향 결과, 폴리머 스트럿은 평균 변형각, 즉, 전개되었을 때의 폴리머 스트럿들 간의 평균각 - 전개되지 않았을 때의 폴리머 스트럿들간의 평균각을 가진다. 일부 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 90° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 85° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 80° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 75° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 70° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 65° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 60° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 55° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 50° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 45° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 40° 이상이다. 또 다른 구현예에서, 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 30° 이상이다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 명시된 변형각에 따른 폴리머 스트럿은 사슬-배향된 폴리머로 제조된 폴리머 스텐트의 변형성을 향상시키는 것으로 고려된다.
스텐트 전개
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성에 영향을 미치지 않으면서, 비전개 직경에서 공칭 직경으로 확장가능하다. 일 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성에 영향을 미치지 않으면서, 공칭 직경에서 과잉전개 직경으로 추가로 확장가능하다.
추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 1.0 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.9 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.8 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.7 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.6 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.5 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.4 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.3 mm 더 크다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 과잉전개 직경은 공칭 직경보다 약 0.2 mm 더 크다.
일 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드 내에 위치하는 팽창성 벌룬에 의해 확장가능하다. 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 2.25 mm이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 2.5 mm이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 3.0 mm이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 3.5 mm이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 4.0 mm이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 전개 직경이 4.5 mm이다. 공칭 벌룬 압력은 벌룬의 설계 및 물질에 따라 다를 수 있다. 비제한적인 예로, 공칭 벌룬 압력은 6 기압이다. 또 다른 예로, 공칭 벌룬 압력은 9기압이다.
일 구현예에서, 폴리머 스트럿은 형상-기억 폴리머를 포함하며, 여기서, 관형 스캐폴드는 자가-확장가능하다. 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 온도 변화 시, 자가-확장가능하다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 관형 스캐폴드는 형상-기억 폴리머의 결정도가 변화할 때, 자가-확장가능하다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 각각이 복수의 스트럿을 포함하는 복수의 사인곡선형 폴리머 섬유로부터 제조된다. 일 구현예에서, 사인곡선형 폴리머 섬유는 복수의 연결점에서 상호연결된다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는, 복수의 스트럿을 포함하는 단일 폴리머 섬유로부터 제조된다. 일 구현예에서, 단일 폴리머 섬유는 복수의 연결점에서 상호연결된 복수의 사인곡선형 섹션을 포함한다.
와이어-기재 또는 필라멘트-기재의 스텐트를 제조하는 다수의 방법들이 이용되어, 본원에 개시되는 생흡수성 스텐트가 제조될 수 있다. 예를 들어, Wallstent(Boston Scientific), S7(Medtronic), Angiostent(AngioDynamics), Strecker(Boston Scientific), Expander(Medicorp), Horizon Prostatic(Endocare), Endocoil(Instent) 등의 제조 방법은 본 개시내용의 측면에서 이용될 수 있다.
약물 혼입
일부 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 관형 스캐폴드에 혼입되는 약제를 더 포함한다. 일 구현예에서, 약제는 매크롤라이드 면역억제제이다. 추가적인 구현예에서, 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 프로드럭, 수화물, 에스테르, 염, 다형체, 또는 이들의 유도체 또는 유사체이다. 또 다른 추가적인 구현예에서, 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신 (에베롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-다이하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-다이하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-O-[(3S)-2,2-다이메틸다이옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-다이하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-다이하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-아세타미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡사미도)에틸)-라파마이신, 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-다이카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신 (타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약제는 라파마이신이다.
일 구현예에서, 약제는 관형 스캐폴드의 적어도 일부에서 함침된다. 추가적인 구현예에서, 약제는 폴리머 스트럿에서 함침된다. 추가적인 구현예에서, 약제는 폴리머 스트럿 전체를 통해 고르게 분포된다.
일부 구현예에서, 약제는, 복합 물질이 폴리머 스트럿 또는 관형 스캐폴드를 형성하기 전에, 섬유-보강된 폴리머 복합 물질에 함침된다. 일부 구현예에서, 약제는, 함침된 폴리머가 보강 섬유와 조합되어 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 제조하기 전에, 생흡수성 폴리머에 함침된다. 일부 구현예에서, 약제는 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 제조 공정에서 생흡수성 폴리머 및 보강 섬유와 조합된다.
일 구현예에서, 관형 스캐폴드의 적어도 일부는 약제를 포함하는 코팅으로 피복된다. 추가적인 구현예에서, 코팅은 코팅 폴리머를 더 포함한다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 90% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 85% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 80% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 75% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 70% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 65% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 60% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 55% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다. 추가적인 구현예에서, 약제의 표면적 중 50% 이상은 코팅 폴리머로 캡슐화된다.
추가적인 구현예에서, 약제는 관형 스캐폴드의 적어도 일부에 함침되며(예, 관형 스캐폴드의 전체를 통해 고르게 분포됨), 관형 스캐폴드의 적어도 일부는 약제를 포함하는 코팅으로, 예컨대 상기 단락에서 논의된 방식으로 피복된다.
추가적인 구현예에서, 코팅 폴리머는 생흡수성 폴리머를 포함한다. 추가적인 구현예에서, 생흡수성 폴리머는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서, 생분해성 폴리머는 PLGA, 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 혈관용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 관상동맥용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 말초동맥용 스텐트이다. 또 다른 구현예에서, 생체의학적 임플란트는 비-혈관용 스텐트이다. 일 구현예에서, 비-혈관용 스텐트는 식도용 스텐트, 담관용 스텐트, 십이지장용 스텐트, 결장용 스텐트 및 췌장용 스텐트로부터 선택된다.
생흡수성 스텐트의 제작
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 생체의학적 임플란트의 제조 방법을 개시한다. 본 방법은, 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 하나 이상의 폴리머 섬유를 제조하는 단계; 및 폴리머 섬유를 상호연결하여 관형 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며, 관형 스캐폴드는 복수의 변형성 셀 영역을 한정하기 위한 복수의 상호연결되는 폴리머 스트럿을 포함하며, 폴리머 스트럿의 평균 두께는 150 ㎛이하이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 생흡수성 관형 스캐폴드의 또 다른 제조 방법을 개시한다. 본 방법은, 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 조성물을 압출하여, 폴리머 튜브를 제조하는 단계; 및 폴리머 튜브의 일부분을 제거하여, 상호연결된 스트럿을 포함하는 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며, 폴리머 튜브는 평균 벽 두께가 150 ㎛이하이다.
관형 스캐폴드의 제작
폴리머 섬유(들)로부터 제조되는 관형 스캐폴드
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 생체의학적 임플란트의 제조 방법을 개시한다. 본 방법은, 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 하나 이상의 폴리머 섬유를 제조하는 단계; 및 폴리머 섬유를 상호연결하여 관형 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며, 관형 스캐폴드는 복수의 변형성 셀 영역을 한정하기 위한 복수의 상호연결되는 폴리머 스트럿을 포함하며, 폴리머 스트럿의 평균 두께는 150 ㎛이하이다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질 또는 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다.
일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 섬유는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLGA이다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLA 또는 LPLA이다.
폴리머 튜브로 제조되는 관형 스캐폴드
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 생흡수성 관형 스캐폴드의 또 다른 제조 방법을 개시한다. 본 방법은, 생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 조성물을 압출하여, 폴리머 튜브를 제조하는 단계; 및 폴리머 튜브의 일부분을 제거하여, 상호연결된 스트럿을 포함하는 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며, 폴리머 튜브는 평균 벽 두께가 150 ㎛이하이다.
일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지한다. 또 다른 구현예에서, 관형 스캐폴드는 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지한다.
일부 구현예에서, 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질 또는 탄소 나노튜브 물질이다. 일부 구현예에서, 탄소 나노튜브 물질은 다중-벽 탄소 나노튜브 물질이다.
일부 구현예에서, 폴리머 튜브는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 튜브는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 튜브는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 튜브는 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLGA이다. 일부 구현예에서, 폴리에스테르는 PLA 또는 LPLA이다.
일부 구현예에서, 제거는 레이저-절단, 광화학적 에칭 및 수-분사로부터 선택된다.
관형 스캐폴드의 코팅
본 발명은, 분말 형태의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제로 관형 스캐폴드(이 섹션에서는 기판(substrate)으로도 지칭됨)를 코팅하는 방법을 제공한다. 분무 코팅 스텐트에 대한 통상적인 방법들이 또한, 이용될 수 있다. 예를 들어, 약물 및 코팅 폴리머는, 분무 코팅이 발생할 수 있기 전에, 적합한 용매 또는 상호(mutual) 용매 내에서 용해될 수 있다. 본 발명은, 코팅 폴리머 및 분말 형태의 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 기판 상에 증착시키는 방법을 제공한다. 코팅 방법은, 불활성 폴리머 또는 폴리머들과 약제학적 제제(들) 또는 생물학적 제제(들)의 조합을 기판의 부분 또는 모든 표면 상에 증착시켜, 예정된, 원하는 두께이며, 정형적(conformal)이고, 실질적으로 무결함인 균일한 코팅을 형성하는 비용 효과적이며 효율적인 방법을 제공하며, 코팅의 조성은 조절될 수 있다. 특히, 코팅 방법은, 코팅 방법 동안에 증착되는 제제의 구조적 및 형태적 보존을 허용하지 않는 기존의 코팅 방법들의 문제점을 해결한다.
본 발명의 일 측면은, 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 건조한 분말 형태로서 증착시키는 것을 수반한다. 건조한 분말의 분무는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 정전기 포착(electrostatic capture)과 커플링된 건조 분말 분무는 예를 들어, 미국 특허 5,470,603; 6,319,541; 또는 6,372,246에 기술된 바 있다. 폴리머의 증착은, 그것이 원하는 특성(예, 두께, 정형성(conformity), 무결함, 균일성 등)을 가진 코팅을 제공하는 한, 폴리머의 형태는 그다지 중요하지 않기 때문에, 임의의 수의 표준 절차에서 수행될 수 있다. 폴리머의 기능은 주로, 코팅의 활성 성분에 대한 불활성 담체 매트릭스의 하나이다.
코팅 방법의 일 측면은 건조 분말, RESS 및 SEDS 분무 기법들 중 2 이상의 조합이다.
코팅 방법의 또 다른 측면은, 바람직한 입자 크기 및 형태의 약제를, 마찬가지로 건조 분말 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반하며, 여기서, 제제 및 폴리머의 분무는 순차적이거나 또는 동시적이다.
코팅 방법의 또 다른 특정한 측면은, 바람직한 입자 크기 및 특정한 활성을 가진 활성 생물학적 제제를, 마찬가지로 건조 분말 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반하며, 여기서, 제제 및 폴리머의 분무는 순차적이거나 또는 동시적이다.
코팅 방법의 보다 다른 특정한 측면은, 바람직한 입자 크기 및 형태를 가진 약제를, RESS 분무 방법에 의해 순차적으로 또는 동시적으로 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반한다.
코팅 방법의 보다 다른 특정한 측면은, 바람직한 입자 크기 및 특정 활성을 가진 활성 생물학적 제제를, RESS 분무 방법에 의해 순차적으로 또는 동시적으로 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반한다.
코팅 방법의 보다 다른 특정한 측면은, 바람직한 입자 크기 및 형태를 가진 약제를, SEDS 분무 방법에 의해 순차적으로 또는 동시적으로 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반한다.
코팅 방법의 보다 다른 특정한 측면은, 바람직한 입자 크기 및 특정 활성을 가진 활성 생물학적 제제를, SEDS 분무 방법에 의해 순차적으로 또는 동시적으로 분무되는 폴리머와 동일한 포착 용기 내로 건조 분말 분무하는 것을 수반한다.
일부 구현예에서, 코팅을 형성하는 데 사용되는 RESS 또는 SEDS 방법은 기판을 전기적으로 하전시키는 것과 함께 수행된다. 일부 구현예에서, 코팅을 형성하는 데 사용되는 e-RESS 또는 e-SEDS 방법은, 이 방법에 사용되는 코팅 장비와 기판 사이에 전위를 생성함으로써 수행된다. 일부 구현예에서, 코팅을 형성하는 데 사용되는 RESS 또는 SEDS 방법은 기판을 전기적으로 하전시키지 않은 채로 수행된다.
코팅 방법의 추가적인 측면에서, 상기 구현예들에서 기술된 바와 같이 약제학적 제제 또는 생물학적 제제 및 폴리머로 코팅된 기판은 이후 소결 공정으로 처리된다. 소결 공정은, 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조적 온전성 및 형태학적 온전성에 영향을 미치지 않는 온건한(benign) 조건하에서 일어나며, 공동증착된 약제 또는 생물학적 제제-폴리머 매트릭스가 연속적이며 기판에 흡착되는 공정을 지칭한다. 이는, 코팅된 기판을, 폴리머의 불량한 용매, 폴리머의 약한 용매, 또는 폴리머, 약제 및 생물학적 제제에 대한 비-용매(non-solvent)이지만, 연속적인 폴리머 코팅을 형성하기 위해 폴리머 입자들의 처리에 적합한 제제이도록 하는 조건에서, 압축 기체, 압축 액체 또는 초임계 유체로 처리함으로써 달성된다. 소결 공정은, 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조적 온전성 및 형태학적 온전성에 영향을 미치지 않을 조건(예, 온화한 온도) 및 온건한 유체(예, 초임계 이산화탄소)를 사용하여 이루어진다. 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 구조적 온전성 및 형태학적 온전성에 영향을 미치지 않는 다른 소결 공정들 또한, 본 발명에 의해 고려될 수 있다.
코팅 공정의 추가적인 측면에서, 활성 성분의 방출이, 원하는 용출 매질에서 일어난 예정된 용출 프로파일로 발생하도록, 코팅을 생성하는 것이 바람직하다. 코팅 특성은, 바람직한 용출 프로파일을 제공하도록 다양한 여러 가지 방식들로 변형될 수 있다.
코팅 폴리머의 화학적 조성물은, 활성 성분의 용출을 허용하거나 또는 제한할 다소의 양의 코팅 폴리머를 제공하기 위해 다양할 수 있다. 예를 들어, 의도되는 용출 매질이 물을 포함하는 경우, 물에서 팽윤되는 코팅 폴리머의 함량이 더 높으면 활성 성분은 보다 빠르게 용출될 수 있을 것이다. 역으로, 수성 매질에서 팽윤되지 않는 코팅 폴리머의 함량이 더 높으면, 용출 속도는 더 느려질 것이다.
코팅 특성은 또한, 코팅 폴리머 층을 교대로 함으로써 조절될 수도 있다. 상이한 특성들을 가진 코팅 폴리머의 층들은 순차적인 방식으로 기판 상에 증착도니다. 각 층에 증착되는 폴리머의 성질을 변형함으로써(예, 상이한 폴리머들의 층을 증착시킴으로써), 코팅의 용출 프로파일은 변경된다. 이들 증착에서 층들의 수 및 순서는 조절된 용출 프로파일을 가진 코팅의 설계에 대한 부가적인 방안(avenue)을 제공한다.
코팅 특성은 또한, 폴리머 코팅의 거대구조 및/또는 미세구조의 조절에 의해 변형될 수 있다(확산 경로). 이는, 코팅 공정(들)을 달리하거나 또는 상이한 소결 조건들을 이용함으로써 달성될 수 있다.
코팅 공정은 하나의 약물 또는 몇몇 약물들의 용출을 조절하기 위한 몇몇 접근법들을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 조절된 용출은 상이한 코팅 폴리머들(예, PEVA / PBMA)의 분리에 의해 달성된다. 또 다른 구현예에서, 용출의 조절은, 폴리머 매트릭스의 조절된 불완전한 소결이 수득되도록 소결 공정 동안에 조건들을 조절함으로써 달성되며, 이로써, 코팅은 증착되는 폴리머 입자들의 입자-유사 구조 중 일부를 유지할 것이다. 불완전한 소결은 코팅에 기공/보이드(void)를 제공할 것이며, 폴리머(들)를 통한 용출 대신에 또는 용출 외에도, 폴리머(들) 주변으로의 약물 용출을 비롯하여 약물의 용출을 위한 부가적인 경로들을 허용할 것이다. 폴리머 매트릭스의 불완전 소결을 통해 수득되는 기공 또는 보이드의 크기는 몇몇 방법들을 통해 수득될 수 있다. 예를 들어, 소결 공정이 수행되는 용기의 감압 속도는 기공 크기를 조절하는 하나의 방식을 제공한다. 코팅 내 공동(cavity) 또는 기공의 크기는 포로겐(porogen)을 부형제로서 사용하고, 후속해서 예를 들어, 포로겐 용매를 사용한 처리에 의해 포로겐 중 적어도 일부를 제거함으로써 조절될 수 있다. 바람직하게는, 포로겐 용매는 치밀화된 기체(예; 탄소를 포함한다. 일부 구현예에서, 포로겐은 SOA 또는 다른 이러한 소수성적으로 유도된 탄수화물이다. 포로겐 중 적어도 일부의 제거는 바람직하게는 소결 공정 동안에 수행된다.
본 발명의 일부 측면에서, 활성 성분 용출 프로파일은 코팅 폴리머 입자 크기르 변경함으로써 조절가능하다. 따라서, 폴리머 입자가 기판 상에 증착되는 방법은 원하는 용출 속도를 제공하도록 다양해진다. 예를 들어, 동일한 노즐을 통해 동시에 방출되는 폴리머의 경우, 초임계 용액으로부터 RESS가 방출되면 전형적으로 는 폴리머 입자 크기가 작아질 것이며; 압축 기체에서 혼합물로부터 RESS-유사 방출은 통상적으로 더 큰 폴리머 입자를 생성한다. SEDS 공정을 이용하면, 적용되는 특정한 SEDS 조건에 따라 폴리머 입자 크기를 변하게 할 수 있다.
코팅 공정의 추가적인 측면에서, 활성 성분 용출 프로파일은 코팅 폴리머 입자 모양을 변경함으로써 조절가능하다. 폴리머 입자 모양의 변화를 달성하는 한 가지 방식은, 폴리머의 초기 농도를 변경하는 것이다. 보다 낮은 초기 농도에서, 폴리머는 작은 입자로서 증착된다. 증가된 농도에서는, 큰 입자가 형성된다. 보다 높은 농도에서, 형성된 입자는, 고농도에서 연장된(elongated) 특징부가 섬유-유사형으로 되고 결국에는 연속 섬유로 될 때까지, 연장된다.
코팅 방법의 보다 다른 측면에서, 활성 성분 용출 프로파일은 화학적으로 상이한 폴리머의 개별 도메인을 생성함으로써 조절가능하다. 전술한 바와 같이, 화학적으로 상이한 폴리머는 상이한 용출 매질에서 활성 성분의 용출을 허용하거나 또는 제한할 것이다. 코팅 내의 개별 거시적 도메인에서 이러한 폴리머의 위치를 변화시킴으로써, 용출 프로파일은 조정가능할 것이다. 예를 들어, 2개의 상이한 폴리머가 동일한 노즐을 통해 순차적으로 방출되는 공정 동안에, 폴리머 입자는 이들을, 예를 들어 기판 상의 코팅의 외부, 내부 또는 중간부에 보다 근접하게 위치시키도록 증착될 수 있었다. 또 다른 구현예에서, 2개의 폴리머는 증착률을 다르게 하거나 및/또는 교대로 함으로써 2개의 상이한 노즐을 통해 동시에 방출되어, 유사한 효과를 발휘할 수 있다. 추가적인 구현예에서, 용출 폴리머 및 비-용출 폴리머의 증착은 교대로 되어, 변동 타입의 방출을 초래할 것이다. 보다 다른 구현예에서, 폴리머는 활성 성분의 박동성 방출(pulsatile release)을 제공하도록 증착된다. 약물 확산을 위한 상이한 도메인을 제공하는 폴리머(들)의 분리는, 예를 들어, 동일한 노즐을 통한 폴리머의 후속적인 분무 또는 다중 노즐의 사용에 의해 달성될 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 활성 성분의 용출의 조절은 상이한 폴리머를 코팅 깊이를 가로질러 층화(layering)함으로써 달성될 수 있다. 도메인 분리와 크로스-깊이(cross-depth) 층화의 조합은 또한, 조절된 용출 특성을 가진 코팅의 설계를 위해 고려된다.
이들 공정 동안에 활성 성분의 증착은 코팅 전체를 통해 고른 분포를 제공하도록 일정할 수 있거나, 또는 활성 성분의 분무는 코팅 내의 상이한 폴리머 도메인내의 활성 성분의 양을 다르게 하도록 변화될 수 있다.
코팅 공정의 추가적인 측면에서, 활성 성분 용출 프로파일은 코팅 소결 조건을 다양하게 함으로써 조절가능하다. 예를 들어, 불완전 소결은 폴리머 입자들 간에 열린 공간을 생성하거나 또는 간극 공간 내에 기공을 생성할 것이며, 이는 활성 성분이 코팅으로부터 보다 빠르게 용출되게 할 수 있을 것이다. 용출 조절을 위해 소결 조건을 이용하는 또 다른 방식은, 소결 공정 동안에 발포(foaming)에 의해 불규칙한 코팅을 정교하게 생성하게 될 것이다. CO2-함침된 폴리머 필름 또는 이소부틸렌-함침된 폴리머 필름의 신속한 압력 방출은 발포된 폴리머의 형성을 유도하며, 이는 다공성이 증가된 코팅을 생성할 것이며 확산/용출에 매우 '개방'적일 것이다. 따라서, 용출 프로파일은 발포 조건을 조작함으로써 조절가능할 것인데, 즉, 기공 밀도 및 크기를 조절한다.
코팅 공정의 또 다른 이점은 조절된(수정된(dialed-in)) 약물-용출 프로파일을 가진 스텐트를 제조하는 능력이다. 적층 구조의 각각의 층에 상이한 물질을 가지는 능력 및 이들 층에서 독립적으로 약물(들)의 위치를 조절하는 능력을 통해, 이 방법은 스텐트가 매우 특이적인 용출 프로파일, 프로그래밍된 순차적인 및/또는 평행적인 용출 프로파일에서 약물을 방출할 수 있도록 한다. 또한, 본 발명은 제2 약물(또는 상이한 용량의 동일한 약물)의 용출에 영향을 미치지 않으면서도 약물의 용출을 조절할 수 있다.
스텐트 형태 또는 골격을 포함하는 구현예는 전개 시 스텐트를 방사선사진촬영에 의해 모니터링하는 능력을 제공한다. 다른 구현예에서, 스텐트의 내경은 (예, 비-전도성 심축에 의해) 마스킹될 수 있다. 이러한 마스킹은 부가적인 층들이 스텐트의 내부 직경(알부미날(abluminal)) 표면 상에 위치하지 못하도록 방지할 것이다. 결과적인 배치는, 현재의 DES가 가진 후기 안전성 문제의 원인인 것으로 의심되는 치유 지연을 유도할 수 있는 알부미날 표면에 동일한 항증식 약물(들)을 제공하지 않으면서, 항재협착증의 치료 효과가 바람직한 혈관벽(스텐트의 루미날 표면)쪽으로 약물이 우선적으로 용출되게 하는 것이 바람직할 수 있다.
코팅 공정은 압축 유체 기술; 정전기 포착 및 소결 방법을 토대로 하는 플랫폼 조합 층 형성 방법을 적용할 수 있게 한다. 플랫폼은 치료적 특성 및 기계적 특성이 증강된 약물 용출 스텐트를 초래한다. 코팅 공정은 특히, 최적화된 적층 폴리머 기술을 적용하는 점에서 유리하다. 특히, 코팅 공정은 특이적인 약물 플랫폼의 개별 층이 형성되게 한다.
본원에 제공되는 코팅 공정에서, 약물 및 폴리머는 동시에 또는 교대로 수행될 수 있는 개별 단계에서 스텐트 골격 상에 코팅된다. 이로써, 활성제(예, 약물)는 폴리머 매트릭스 내에 분리 증착될 수 있으며, 그로 인해, 개재 폴리머 층을 수반하거나 또는 수반하지 않으면서, 단일 의료 장치 상에 2 이상의 약물이 위치할 수 있게 된다. 예를 들어, 본 플랫폼은 이중 약물 용출 스텐트를 제공한다.
코팅 공정에 의해 제공되는 이점들 중 일부는 압축 유체의 적용(예, 초임계 유체, 예를 들어, RESS 기재 방법); 무용매 증착 방법; 보다 저온에서 처리될 수 있게 함으로써 활성제 및 폴리머 매트릭스의 품질을 보존하는 플랫폼; 약물 용출 스텐트의 제작 및/또는 보관 동안에 다양한 약물 및/또는 이들의 부형제 간의 직접적인 상호작용으로 인한 유해 효과를 최소화하면서도 2, 3 또는 그 이상의 약물을 병합하는 능력; 건조 증착; 스텐트 골격에 대한 층들의 접착 및 기계적 특성의 증강; 정확한 증착 및 신속한 배치 공정; 및 복잡한 구조를 형성하는 능력을 포함한다.
코팅 공정은 항재협착증 약물(예; 리무스(limus) 또는 택솔) 및 항혈전 약물(예; 헤파린 또는 이의 유사체), 및 잘 특징화된 생흡수성 폴리머를 포함하는 강하며, 탄력적이며 가요성인 약물 용출 스텐트를 제조하는 다중-약물 전달 플랫폼을 제공할 수 있다. 본원에 제공되는 약물 용출 스텐트는 부분적으로는, 혈전형성(thrombogenic) 폴리머를 감소시키거나 또는 완전히 제거하거나, 또는 치유를 저해할 수 있는 잔여 약물을 감소시키거나 또는 완전히 제거함으로써, 혈전 가능성을 최소화한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기의 단어 및 구어들은 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 다르게 지시하는 범위를 제외하고는, 하기에 나타내는 의미를 가지도록 의도된다.
용어 "생흡수성," "생분해성," "생침식성(bioerodible)," "생체재흡수성(bioresorbable)" 및 "재흡수성"은 기술 분야에서 인지되는 동의어이다. 이들 용어는 본원에서 상호호환적으로 사용된다. 생흡수성 폴리머는 전형적으로, 사용 동안에 생흡수성 폴리머가 흡수(예, 분해)될 수 있다는 점에서, 비-생흡수성 폴리머와 상이하다. 소정의 구현예에서, 이러한 용도는 생체 내에서의 용도, 예컨대 생체 내 치료법을 수반하며, 다른 소정의 구현예에서, 이러한 용도는 시험관 내 용도를 수반한다. 일반적으로, 생분해성에 기인한 분해는 생흡수성 폴리머가 이의 성분 서브유닛로 분해되는 것, 또는 폴리머가 예를 들어 생화학적 공정에 의해 보다 작은 크기의 비-폴리머 서브유닛로 절단되는 것을 수반한다. 소정의 구현예에서, 생분해는 효소 매개의, 신체 내의 물의 존재 하에서의 분해(가수분해) 및/또는 다른 화학종의 존재 하에서의 분해, 또는 둘 다의 존재 하에서의 분해에 의해 발생할 수 있다. 폴리머의 생흡수성은 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기술된 바와 같이 시험관 내에서 표시될 수 있다. 폴리머의 생흡수성에 대한 시험관 내 시험은 생흡수 특성(예, 분해, 절단)을 가리키기 위해 살아있는 세포 또는 다른 생물학적 물질을 필요로 하지 않는다. 따라서, 재흡착, 재흡수, 흡수, 흡착, 침식 또한, 용어 "생흡수성," "생분해성," "생침식성(bioerodible)" 및 "생체재흡수성"과 동의적으로 사용될 수 있다. 생흡수성 폴리머의 분해 기전으로는, 벌크 분해, 표면 침식 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "생분해"는 2가지 일반적인 타입의 분해를 모두 포함한다. 생분해성 폴리머의 분해 속도는 종종, 이러한 폴리머의 임의의 분해에 관여하는 연결의 화학적 일치성, 분자량, 결정도, 생물안정성 및 가교도, 임플란트의 물리적 특징(예, 모양 및 크기), 및 투여 방식과 위치를 비롯한 다양한 인자들에 따라 부분적으로 다르다. 예를 들어, 분자량이 클수록, 결정도가 높을수록, 및/또는 생물안정성이 클수록, 임의의 생흡수성 폴리머의 생분해는 통상적으로 더 느리다.
본원에서 "분해"는, 예를 들어 원자의 하나 이상의 기를 분할함으로써, 화학적 화합물의 보다 덜 복잡한 것으로의 변환 또는 감소를 지칭한다. 코팅의 분해는 코팅의 장치에의 응집 및 접착 결합을 감소시킬 수 있으며, 이로써, 코팅의 개입 부위로의 이송을 촉진할 수 있다.
본원에서, "약제"는 질환의 예방 또는 치료(질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발병하지 않도록 하는 것; 질환의 저해, 즉, 임상적 징후의 발병을 억제시키는 것; 및/또는 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴화를 유도하는 것을 비롯하여, 포유류에서 질환의 임의의 치료를 의미함)를 위한 활성제로서 사용될 수 있는 다양한 약물 또는 약제학적 화합물 중 임의의 것을 지칭한다. 본 발명의 약제는 또한, 2 이상의 약물 또는 약제학적 화합물을 포함할 수 있다는 것이 가능하다. 약제로는, 항재협착제, 항당뇨병약, 진통제, 항염증제, 항류마티스약, 항저혈압제, 항고혈압제, 항정신상 약물, 진정제, 구토방지제, 근육 이완제, 글루코코티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론 질환 치료제, 항알레르기제, 항생제, 항간질약, 항응고제, 항진균제, 기침약, 아테롬성동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩타이드, 효소, 효소 저해제, 통풍 치료제, 호르몬 및 이의 저해제, 심장 글리코사이드, 면역치료제 및 사이토카인, 완하제(laxative), 지질-저하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 오톨로지컬(otologicals), 항파킨슨약, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 저해제, 비타민, 세포정지제 및 전이 저해제, 식물약학제, 화학치료제 및 아미노산을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합한 활성 성분의 예는, 아카보스(acarbose), 항원, 베타-수용체 차단제, 비-스테로이드계 항염증 약물{NSAID], 심장 글리코사이드, 아세틸살리실산, 바이러스증식저해제(virustatics), 아클라루비신(aclarubicin), 아사이클로비르(acyclovir), 시스플라틴, 액티노마이신, 알파-교감신경흥분약 및 베타-교감신경흥분약(드메프라졸(dmeprazole), 알로퓨리놀(allopurinol), 알프로스타딜(alprostadil), 프로스타글란딘, 아만타딘(amantadine), 암브록솔(ambroxol), 암로디핀(amlodipine), 메토트렉세이트, S-아미노살리실산, 아미트립틸린(amitriptyline), 아목시실린(amoxicillin), 아나스트로졸(anastrozole), 아테놀롤(atenolol), 아자티오프린(azathioprine), 발살라자이드(balsalazide), 베클로메타손, 베타히스틴, 비칼루타미드, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 부데소나이드, 부펙사막(bufexamac), 부프레노핀(buprenorphine), 메타돈, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 칸데사탄(candesartan), 카바마제핀(carbamazepine), 캅토프릴(captopril), 세팔로스포린(cefalosporin), 세티리진(cetirizine), 체노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 우소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid), 테오필린 및 테오필린 유도체, 트립신, 시메티딘, 클라리트로마이신, 클라불란산(clavulanic acid), 클린다마이신(clindamycin), 클로부티놀(clobutinol), 클로니딘(clonidine), 코트리목사졸(cotrimoxazole), 코데인(codeine), 카페인, 비타민 D 및 비타민 D의 유도체, 콜레스티라민, 크로모글리신산(cromoglicic acid), 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 시스테인, 시타라빈, 사이클로포스파미드, 시클로스포린, 사이프로테론, 사이타바린(cytabarine), 다피프라졸, 데소게스트렐, 데소나이드(desonide), 디하이드랄라진(dihydralazine), 딜티아젬(diltiazem), 에르고 알칼로이드(ergot alkaloid), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 다이메틸 설폭사이드, 디메티콘, 돔페리돈 및 돔페리단 유도체, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 다피프라졸, 벤조디아제핀, 디클로페낙, 글리코사이드 항생제, 데시프라민, 에코나졸, ACE 저해제, 에날라프릴(enalapril), 에페드린, 에피네프린, 에포에틴(epoetin) 및 에포에틴 유도체, 모피난(morphinan), 칼슘 길항제, 이리노테칸, 모다피닐(modafinil), 오를리스타트(orlistat), 펩타이드 항생제, 페니토인(phenytoin), 릴루졸(riluzole), 리세드로네이트(risedronate), 실데나필(sildenafil), 토피라메이트(topiramate), 마크롤라이드 항생제, 오에스트로겐 및 오에스트로겐 유도체, 프로게스테론 및 프로게스테론 유도체, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 에텐자미드, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 에토필린, 에토포사이드, 팜시클로비르, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 기라제 저해제, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루아리진, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루비프로펜, 이부프로펜, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포모테롤, 포스포미신, 푸로세마이드, 푸시드산, 갈로파밀, 간시클로비르, 겜피브로질, 겐타마이신, 깅코, 세인트 존스 워트(Saint John's wort), 글리벤클라미드, 경구 항당뇨병약인 우레아 유도체, 글루카곤, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 기라제 저해제, 구아네티딘, 할로판트린, 할로페리돌, 헤파린 및 헤파린 유도체, 히알루론산, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아자이드 및 하이드로클로로티아자이드 유도체, 살리실레이트, 하이드록시진, 이다루비신, 이포스파미드, 이미프라민, 인도메타신, 인도라민, 인슐린, 인터페론, 요오드 및 요오드 유도체, 이소코나졸, 이소프레날린, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 레보도파, 레보메타돈, 갑상선 호르몬, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리수라이드, 로페프라민, 로무스틴, 로페라미드, 로라타딘, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베베린, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜록시캄, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시마이드, 메타미졸, 메트포르민, 메토트렉세이트, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미코나졸, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모엑시프릴, 모르핀 및 모르핀 유도체, 달맞이꽃, 날부핀, 날록손, 틸리딘, 나프록센, 나코틴, 나타마이신, 네오스티그민, 니세골린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 노플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 나이스타틴, 오플록사신, 올란자핀, 올살라진, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 판토프라졸, 파라세타몰, 파록세틴, 펜시클로비르, 경구 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 퍼페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 바르비투르산 유도체, 페닐부타존, 페니토인, 피모자이드, 핀돌롤, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피록시캄, 프라미펙솔, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티온아미드, 프록시필린, 쿼티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 란티딘, 레프로테롤, 레세핀, 리바비린, 리팜피신, 리스페리돈, 리토나비르, 로피니롤, 록사티딘, 록시트로마이신, 루스코게닌, 루토사이드 및 루토사이드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살메테롤, 스코폴라민, 셀레길린, 세타코나졸, 세틴돌, 세트랄리온, 실리케이트, 실데나필, 심바스타틴, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 술박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피라이드, 설타미실린, 설티암, 수마트립탄, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 탈리올롤(taliolol), 타목시펜, 타우롤리딘, 타자로텐(tazarotene), 테마제팜, 테니포사이드, 테녹시캄, 테라조신, 터비나핀, 터부탈린, 터페나딘, 털리프레씬, 터타톨롤(tertatolol), 테트라사이클린, 테리졸린, 테오브로민, 테오필린, 부티진, 티아마졸, 페노티아진, 티오테파, 티아가빈, 티아프라이드, 프로피온산 유도체, 티클로피딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티옥솔론, 티로프라마이드, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타마이드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 토포테칸, 토라세마이드, 안티오에스트로겐, 트라마돌, 트라모졸린, 트란돌라프릴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트라조돈, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트록세루틴, 톨루부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우소데옥시콜산, 체노데옥시콜산, 발라시클로비르, 발프로산, 반코마이신, 베쿠로늄 클로라이드, 비아그라, 벤라팍신, 베라파밀, 비다라빈, 비가바트린, 빌로아진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 와파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시파미드(xipamide), 자피루카스트(zafirlukast), 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 졸미트립탄(zolmitriptan), 졸피뎀, 조플리콘, 조티핀(zoplicone) 등이다. 예를 들어, 미국 특허 6,897,205를 참조하며; 또한, 미국 특허 6,838,528; 미국 특허 6,497,729를 참조한다.
본 발명과 함께 사용되는 치료제의 예로는, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신(에베롤리무스), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-다이하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-다이하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-O-[(3S)-2,2-다이메틸다이옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-다이하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-다이하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-아세타미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡사미도)에틸)-라파마이신, 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-다이카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신(타크롤리무스) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신(템시롤리무스(temsirolimus))을 포함한다.
활성 성분은 바람직한 경우, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 형태로도 사용될 수 있으며(본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 유지하며, 생물학적으로나 다르게 바람직하지 않은 염을 의미함), 키랄 활성 성분의 경우, 광학적으로 활성인 이성질체 및 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 적용하는 것이 가능하다.
본원에서, "안정성"은 최종 생성물 형태의 기판 상에 증착된 폴리머 코팅에서 약물의 안정성(예, 코팅된 스텐트에서 약물의 안정성)을 지칭한다. 용어 안정성은 최종 생성물 형태의 약물의 5% 이하의 분해를 정의할 것이다.
본원에서 "활성 생물학적 제제"는 질환의 예방 또는 치료(질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발병하지 않도록 하는 것; 질환의 저해, 즉, 임상적 징후의 발병을 억제시키는 것; 및/또는 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴화를 유도하는 것을 비롯하여, 포유류에서 질환의 임의의 치료를 의미함)에 사용될 수 있는, 본래 살아있는 유기체에 의해 생성되는 성분을 지칭한다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 또한, 2 이상의 활성 생물학적 제제, 또는 약제, 안정화제 또는 화학적 또는 생물학적 엔터티(entity)와 조합된 활성 생물학적 제제를 포함할 수 있는 것이 가능하다. 활성 생물학적 제제는 본래 살아있는 유기체에 의해 생성되어 왔지만, 본 발명의 제제는 또한, 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 생물학적 단리 및 합성 변형을 조합하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 비제한적인 예로서, 핵산은 생물학적 소스로부터 단리된 형태로 있을 수 있거나, 또는 핵산 합성 분야의 당업자에게 공지된 전형적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 핵산은 자연적으로 존재하지 않는 모이어티를 포함하도록 추가적으로 변형될 수 있다. 활성 생물학적 제제의 비제한적인 예로는, 펩타이드, 단백질, 효소, 당단백질, 핵산(단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 폴리머는 다르게 제한되지 않는 한, 자연적으로 존재하는 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 핵산에 혼성화하는 천연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체를 포함함), 안티센스 핵산, 지방산, 항균제, 비타민, 호르몬, 스테로이드, 지질, 다당류, 탄수화물 등을 포함한다. 이들은 추가로, 항재협착제, 항당뇨병약, 진통제, 항염증제, 항류마티스약, 항저혈압제, 항고혈압제, 항정신상 약물, 진정제, 구토방지제, 근육 이완제, 글루코코티코이드, 궤양성 대장염 또는 크론 질환 치료제, 항알레르기제, 항생제, 항간질약, 항응고제, 항진균제, 기침약, 아테롬성동맥경화증 치료제, 이뇨제, 단백질, 펩타이드, 효소, 효소 저해제, 통풍 치료제, 호르몬 및 이의 저해제, 심장 글리코사이드, 면역치료제 및 사이토카인, 완하제, 지질-저하제, 편두통 치료제, 미네랄 제품, 오톨로지컬, 항파킨슨약, 갑상선 치료제, 진경제, 혈소판 응집 저해제, 비타민, 세포정지제 및 전이 저해제, 식물약학제, 화학치료제 및 아미노산을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 활성 생물학적 제제는 천연 펩타이드, 단백질 및 효소의 유도체 및 유사체를 비롯한 펩타이드, 단백질 또는 효소이다.
본원에서, "활성"은 질환을 예방 또는 치료(질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발병하지 않도록 하는 것; 질환의 저해, 즉, 임상적 징후의 발병을 억제시키는 것; 및/또는 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴화를 유도하는 것을 비롯하여, 포유류에서 질환의 임의의 치료를 의미함)하는 약제학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 능력을 지칭한다. 따라서, 약제학적 제제 또는 활성 생물학적 제제의 활성은 치료적 가치 또는 예방적 가치가 있어야 한다.
본원에서, "2차, 3차 및 4차 구조"는 하기와 같이 정의된다. 본 발명의 활성 생물학적 제제는 전형적으로, 제제의 활성이 의존하는 2차, 3차 및/또는 4차 구조를 어느 정도 가질 것이다. 예시적인 비제한적인 예로서, 단백질은 2차, 3차 및 4차 구조를 가진다. 2차 구조는 선형 서열에서 서로 근접해 있는 아미노산 잔기의 공간적 배열을 지칭한다. α-나선 및 β-가닥은 2차 구조의 요소이다. 3차 구조는, 선형 서열에서 더 멀리 떨어져 있는 아미노산 잔기의 공간적 배열 및 이황화 결합의 패턴을 지칭한다. 폴리펩타이드 사슬을 2개 이상 포함하는 단백질은 구조적 조직화를 부가적인 수준으로 나타낸다. 이러한 단백질에서 각각의 폴리펩타이드 사슬은 서브유닛로 지칭된다. 4차 구조는, 서브유닛의 공간적 배열 및 이들의 접촉 성질을 지칭한다. 예를 들어, 헤모글로빈은 2개의 α 사슬 및 2개의 β 사슬로 구성된다. 단백질 기능은 원자의 형태 또는 3차원 배열(스트레치 아웃(stretched out) 폴리펩타이드 사슬은 활성을 포함하지 않음)로 인한 것이라는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 활성 생물학적 제제를 조작하는 것으로서, 이들의 치료적 활성을 상실하지 않도록 이들의 형태를 유지하는 데 조심스럽다.
본원에서, "폴리머"는 가교 또는 중합된 일련의 반복 모노머 유닛을 지칭한다. 임의의 적합한 폴리머는 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 폴리머는 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 폴리머를 또한 포함할 수 있다는 것이 가능하다. 본 발명의 일부 구현예에서, 폴리머는 하나만 사용된다. 일부 바람직한 구현예에서, 2개의 폴리머들의 조합이 사용된다. 폴리머의 조합은 코팅에 상이한 특성들을 제공하기 위해 다양한 비율로 존재할 수 있다. 폴리머 화학 분야의 당업자는 폴리머 화합물의 상이한 특성과 친숙할 것이다. 본 발명에 사용될 수 있는 폴리머의 예로는, 폴리카르복실산, 셀룰로스 폴리머, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리비닐피롤리돈, 말레산 무수물 폴리머, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코스아미노글리칸, 다당류, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 코폴리머, 실리콘, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 비닐 모노머의 코폴리머, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄 분산액, 폴리아크릴레이트, 아크릴 라텍스 분산액, 폴리아크릴산, 이들의 혼합물 및 코폴리머를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 폴리머는 젤라틴, 키토산, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 폴리(우레탄), 폴리(실록산) 또는 실리콘, 폴리(아크릴레이트), 예컨대 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올) 폴리(올레핀), 예컨대 폴리(에틸렌), 폴리(이소프렌), 할로겐화된 폴리머, 예컨대 폴리(테트라플루오로에틸렌) - 및 Teflon® 제품으로서 보편적으로 판매되는 것들과 같은 유도체 및 코폴리머, 폴리(비닐리덴 플루오라이드), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(아크릴산), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(메타크릴산) 등을 비롯하여 천연 또는 합성 기원일 수 있다. 적합한 폴리머는 또한, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드), 폴리(l-아스파타미드), 이들의 조합, 코폴리머 및 유도체를 비롯하여 흡수성 및/또는 재흡수성 폴리머를 포함한다.
본원에서, "치료적으로 바람직한 형태"는, 생체 외에서의 보관, 생체 내에서의 보존 및/또는 생체 내에서의 방출의 최적 조건을 제공하기 위해, 일단 기판 상에 증착되면, 약제의 전체 형태 및 구조를 지칭한다. 이러한 최적의 조건으로는, 증가된 저장 수명, 증가된 생체 내 안정성, 양호한 생체적합성, 양호한 생체이용률 또는 변형된 방출 속도를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 전형적으로, 본 발명의 경우, 약제의 원하는 형태는, 약제의 성질, 치료/예방되는 질환, 임의의 생체의학적 임플란트의 신체 내에서의 용도 또는 위치 전에 기판에 대한 의도되는 저장 조건을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 다수의 인자들에 따라 광범위하게 다양할 수 있지만, 결정질, 준결정질 또는 비정질일 것이다. 바람직하게는 약제의 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100%는 결정질 형태 또는 준결정질 형태이다.
본원에서, "안정화제"는 생물학적 제제의 안정성을 유지하거나 또는 증강시키는 임의의 성분을 지칭한다. 이상적으로, 이들 안정화제는 미국 식약청(FDA)에 의해 일반적으로 안전한 것으로 간주되는(GRAS) 물질로서 분류된다. 안정화제의 예로는, 담체 단백질, 예컨대 알부민, 젤라틴, 금속 또는 무기염을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 존재할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 관련 문헌, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives: An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer; Michael and Irene Ash (Eds.); Gower Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, England, 1995에서 추가로 확인할 수 있다.
본원에서 "압축 유체"는 표준 온도 및 압력에서 기체인 적절한 밀도(예, 0.2 g/cc 초과)의 유체를 지칭한다. 본원에서, "초임계 유체", "근임계(near-critical) 유체', "근초임계 유체", "임계 유체", "밀도화된(densified) 유체" 또는 "치밀화된 기체"는, 온도가 유체의 임계 온도의 80% 이상이며 압력이 유체의 임게 압력의 50% 이상인 조건 하에 압축된 유체를 지칭한다.
본 발명에 적합한 초임계 또는 근임계 거동을 나타내는 성분의 예로는, 이산화탄소, 이소부틸렌, 암모니아, 물, 메탄올, 에탄올, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 다이메틸 에테르, 제논, 설퍼 헥사플루오라이드, 할로겐화된 및 부분적으로 할로겐화된 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 퍼플루오로카본(예, 퍼플루오로메탄 및 퍼플루오로프로판, 클로로포름, 트리클로로-플루오로메탄, 다이클로로-다이플루오로메탄, 다이클로로-테트라플루오로에탄) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "소결"은, 매트릭스의 일부 또는 전체 폴리머 매트릭스가 연속적으로 되는 공정을 지칭한다(예, 연속적 폴리머 필름의 형성). 하기에 논의되는 바와 같이, 소결 공정은, 매트릭스에서 보이드(불연속성)를 생성하면서도 연속 코팅의 영역 또는 도멘인을 생성하거나 또는 완전히 등각의 연속 매트릭스(완전한 소결)를 생성하기 위해 조절될 수 있다. 마찬가지로, 소결 공정은, 일부 상 분리가 상이한 폴리머들(예, 폴리머 A 및 B) 간에 수득되도록, 및/또는 개별 폴리머 입자들 간에 상 분리가 생성되도록, 조절된다. 소결 공정을 통해, 코팅의 접착성은, 사용 중 조작 동안에 기판으로부터 코팅의 탈착의 플레이킹을 줄이기 위해 향상된다. 후술되는 바와 같이, 일부 구현예에서, 소결 공정은 폴리머 매트릭스의 불완전 소결을 제공하도록 조절된다. 불완전 소결을 수반하는 구현예에서, 폴리머 매트릭스는 연속 도메인, 및 조절된 조건 하에 방출되는 치료제를 격리시키기 위한 공간을 제공하는 보이드, 갭, 공동, 기공, 채널 또는 간극과 함께 형성된다. 폴리머의 성질, 폴리머 입자의 크기 및/또는 다른 폴리머 특성에 따라, 압축 기체, 치밀화된 기체, 근임계 유체 또는 초임계 유체가 적용될 수 있다. 일례에서, 이산화탄소는, 건조 분말 및 RESS 정전기 코팅 공정을 이용하여 폴리머 및 약물로 코팅된 기판을 처리하는 데 사용된다. 또 다른 예에서, 이소부틸렌은 소결 공정에 적용된다. 다른 예에서, 이산화탄소와 이소부틸렌의 혼합물이 적용된다.
비정질 물질이 이의 유리 전이 온도보다 높은 온도로 가열되는 경우, 또는 결정질 물질이 상 전이 온도보다 높은 온도로 가열되는 경우, 물질을 포함하는 분자는 보다 이동성이며, 이는 즉, 이들이 보다 활성이며 따라서 산화와 같은 반응에 보다 잘 반응한다는 것을 의미한다. 그러나, 비정질 물질이 이의 유리 전이 온도보다 낮은 온도로 가열되는 경우, 이의 분자는 실질적으로 고정되며 따라서 반응에 잘 반응하지 않는다. 마찬가지로, 결정질 물질이 이의 상 전이 온도보다 낮은 온도에서 유지되는 경우, 이의 분자는 실질적으로 고정되며 따라서 반응에 잘 반응하지 않는다. 따라서, 본원에 기술되는 증착 및 소결 조건과 같은 온화한 조건에서 약물 성분을 처리하는 것은 약물 성분의 교차 반응 및 분해를 최소화한다. 본 발명의 공정에 의해 최소화되는 반응의 일 타입은, 통상적인 용매를 피하는 능력, 즉, 약물이 비정질, 준결정질 또는 결정질 형태이든지 간에, 유리 라디칼, 잔여 용매 및 자가산화 개시제에의 이의 노출을 감소시킴으로써, 약물의 자가산화를 최소화하는 것에 관한 것이다.
본원에서, "초임계 용액의 신속한 확장" 또는 "RESS"는 폴리머를 압축 유체, 전형적으로 초임계 유체로 용해시키는 단계, 보다 낮은 압력, 전형적으로 근기압(near atmospheric) 조건에서 챔버로 확장시키는 단계를 수반한다. 초임계 유체 용액의 작은 개구를 통한 신속한 확장과 수반되는 밀도 감소는, 유체의 용해 능력을 감소시키며, 폴리머 입자의 핵화 및 성장을 초래한다. 챔버의 대기는, 챔버에서 "클라우드" 기체를 유지하고 단리함으로써 전기적 중성 상태에서 유지된다. 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체는, 전하가 기판으로부터 주변의 환경으로 전달되는 것을 방지하기 위해 적용된다.
본 발명의 방법을 통해 증강될 수 있는 약제학적 제제 또는 생물학적 제제를 비롯한 코팅의 "벌크 특성"으로는, 예를 들어, 접착성, 평탄성(smoothness), 정형성(conformality), 두께 및 조성의 혼합을 포함한다.
본 발명은 생흡수성 스텐트에 대한 현재의 기술의 한계를 극복하거나 약화시키는 몇몇 이점들을 제공한다. 예를 들어, 종래의 생흡수성 폴리머 물질이 본질적으로 가지는 한계는, 프로파일은 낮으면서 강하고, 가요성이며 변형성인(예, 전개형 벌룬) 스텐트로 형성하는 데 있어서의 어려움에 관한 것이다. 폴리머는 일반적으로, 고성능 금속의 강도를 결여시킨다. 본 발명은, 본질적으로 폴리머 스텐트에서 적층 구조를 형성함으로써 이들 한계를 극복한다. 임의의 특정한 이론 또는 유사점으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 스텐트에 의해 제공되는 강도 증가는, 얇은 목재 시트의 강도와 비교해 합판의 강도를 비교함으로써 이해될 수 있다.
얇은 금속 스텐트-골격을 수반하는 본 발명의 구현예는 대부분의 폴리머가 가진 고유한 탄성을 극복하는 능력을 포함하여 이점들을 제공한다. 폴리머에서 높은 수준(예, 100%)의 플라스틱 변형을 수득하는 것은 일반적으로 어렵다(물질이 오리지널 모양으로 어느 정도 '되돌아가는' 탄성 변형과 비교). 또한, 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 중심 금속 스텐트 골격(스텐트 자체로서 작용하기에는 너무 작고 약할 것임)은, 폴리머의 임의의 '탄성 기억'을 기본적으로 극복하는, 플라스틱, 변형성 스텐트의 내부에서 와이어처럼 작용할 것이다.
실시예
하기의 실시예는 당해 기술분야의 당업자로 하여금, 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 시행할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 간주되어서는 안 되며, 그보다는 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 하기의 실시예는 선택된 구현예들을 예시하고자 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하려는 것으로 간주되어서는 안 되며, 그보다는 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 특정한 의료 장치 또는 활성제와 함께 예시되는 하기에 제공되는 실시예는 본원에 기술되는 의료 장치 및 활성제의 범위에 응용가능하다.
폴리머 스텐트
실시예 1 - 폴리머 튜브로부터 제조되는 생흡수성 스텐트
이러한 비제한적인 예에서, 관형 스캐폴드는 폴리머 튜브로부터 스텐트 설계를 레이저-절단함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 스텐트 설계는 본 개시내용의 측면에서 이산화탄소 레이저 빔 또는 다른 적합한 레이저 절단 기술과 같은 폴리머-상용성 레이저를 사용하여 폴리머 튜브로부터 절단된다. 또 다른 구현예에서, 스텐트 설계는 수 분사 절단 또는 연마 수 분사 절단에 의해 폴리머 튜브로부터 절단된다. 다른 예로, 관형 스캐폴드는 광화학적 에칭 또는 화학적 에칭을 통해 제조될 수 있다. 다수의 슬롯형(slotted) 튜브 스텐트 설계는 본원에 개시되는 생흡수성 스텐트를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 스텐트 설계로는, Medtronic사의 bStent2; Biocompatibles Ltd.사의 BiodivYsio; Cordis사의Velocity, Palmaz-Schatz 153/154, Palmaz-Schatz Crown; Boston Scientific사의 Express; JOMED사의 JOSTENT Flex; Guidant사의 Multi-Link PENTA, Multi-Link Rx 및 Multi-Link Vision; 및 Medinol사의 NIR 및 NIR Flex를 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 스텐트 설계 또한, 본 개시내용의 측면에서 사용될 수 있다.
실시예 2 - 폴리머 튜브로부터 제조되는 생흡수성 스텐트
이러한 비제한적인 예에서, 본 개시내용의 관형 스캐폴드는, 복수의 스트럿 및 복수의 크라운(crown)을 포함하는 연속파형(continuous wave form)을 형성함으로써 제조된다. 각각의 크라운은, 연속파형의 영역을 한정하기 위해 인접한 스트럿을 연결하는 파형 내에서의 곡선부 또는 턴이다. 이 실시예에서, 스트럿은 파형의 실질적으로 직선인 부분이다. 다른 예에서, 스트럿은 약간 구부러지거나 또는 다른 모양, 예컨대 사인곡선형 파를 가진다. 파형은 단일 폴리머 섬유나 필라멘트 또는 복수의 상호연결된 폴리머 섬유들이나 필라멘트들에 의해 형성될 수 있다.
파형이 형성된 후, 파형은 심축(mandrel)을 중심으로 감기며(wrapped), 심축의 중심축은 관형 스캐폴드의 세로축의 영역을 한정한다. 파형은, 일반적으로 나선형 모양의 나선형 코일을 함께 형성하는 복수의 나선형 턴을 형성하기 위해, 세로축에 수직이 아닌 각도로 감길 수 있다.
관형 스캐폴드는 또한, 인접한 턴의 선택된 크라운들을 연결하기 위해 배치되는 복수의 연결부들을 포함한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 완전한 나선형 턴 당 3개의 연결부를 포함한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 완전한 나선형 턴 당 4개의 연결부를 포함한다. 일부 구현예에서, 관형 스캐폴드는 완전한 나선형 턴 당 5개의 연결부를 포함한다. 다른 연결부 수 및 배치들이 또한, 본 발명의 측면에서 사용될 수 있다. 비제한적인 예에서, 연결부들은, 선택된 크라운들을 함께 융합함으로써 제조된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "~을 융합하는"은, 부가적인 물질의 첨가를 동반하거나 동반하지 않은 채 물질의 표적 부분들이 함께 융합되도록, 표적 부위의 물질이 함께 유동하는 수준으로 가열하고, 서로 혼합한 다음, 예를 들어 물질이 실온으로 냉각되는 경우 융합을 형성하는 것으로서 정의된다.
와이어-기재의 스텐트 또는 필라멘트-기재의 스텐트를 제조하는 다수의 방법들이 이용되어, 본원에 개시되는 생흡수성 스텐트가 제조될 수 있다. 예를 들어, Wallstent(Boston Scientific), S7(Medtronic), Angiostent(AngioDynamics), Strecker(Boston Scientific), Expander(Medicorp), Horizon Prostatic(Endocare), Endocoil(Instent) 등의 제조 방법이 본 개시내용의 측면에서 이용될 수 있다.
실시예 3 - 반경방향 강도 시험
이 시험은, 스텐트 내경의 변화를 원주방향 압력의 함수로서 측정하고 그래프로 나타내며, 변형이 본 발명의 스텐트에 더 이상 완전히 가역적이지 않게 되는 압력을 측정하기 위해 수행한다. 15개의(15) 3.0 mm 스텐트 및 15개의 (15) 4.0 mm 스텐트를 모든 스텐트-제작 절차로 처리한다. 스텐트를 공칭 압력으로 전개하고, 전달 시스템으로부터 제거한다. 스텐트를 스텐트 직경보다 약 1 mm 더 큰 슬리브 내로 위치시킨다. 그런 다음, 진공을 적용하고, 외경을 다양한 압력들에서 측정한다. 모든 샘플들은, 50 mm Hg의 압력이 적용된 후, 공칭 스텐트 직경을 최소 50% 이상 유지해야 한다.
실시예 4 - 스텐트 반동 시험
이 테스트는 탄성 반동의 양을 정량화하기 위해 수행한다. 각각의 길이 및 직경을 가진 15개의(15) 스텐트 전달 시스템을 모든 제작 및 멸균 절차로 처리한다. 스텐트 전달 시스템을 공칭 압력(예, 9 ATM)으로 팽창시키고, 반동이 일어나도록 스텐트를 제거한다. 스텐트의 각각의 말단에서 내경을 기록한다. 반동은, 반동된 스텐트 내경을 반동-전 내경으로부터 제함으로써 계산한다. 평균 반동은 0.002인치 내지 0.004인치 범위일 수 있다.
실시예 5 - 스텐트 확장 시험
이 테스트는, 압축된 프로파일로부터 최종적인 최대 전개된 직경으로 확장된 경우 스텐트가 겪게 되는 플라스틱 변형이 본 발명의 스텐트에 대해 균열 개시를 생성할 수 있는지 측정하기 위해 수행한다. 각각의 길이 및 직경으로부터 15개의(15) 샘플을, 각각의 전달 시스템을 벌룬 실패로 팽창시킴으로써 이들의 가능한 최고 직경으로 전개한다. 각각의 스텐트를 잠재적인 균열에 대해 45배 배율에서 조사한다.
실시예 6 - 최대 압력(폭발 시험) 시험
이 시험은, 전달 시스템(마운팅된 스텐트가 구비되어 있음)은, 스텐트를 표지된 직경으로 확장시키는 데 필요한 압력 이하에서 벌룬, 샤프트, 근위부 적응 또는 온전성의 근위부/원위부 밀봉 손실을 겪지 않을 것임을 언급하기 위해 수행한다. 모든 제조 및 멸균 과정을 거친 스텐트 전달 시스템을 15초간 유지되는 압력으로 90 psi로 가압한 다음, 3초간 방출시킨다. 그런 다음, 사이클을 반복하여, 실패할 때까지 각각의 사이클에서 팽창 압력을 15 psi로 증가시킨다.
실시예 7 - 스트럿 두께의 분석
주사 전자 현미경( SEM )
본원에서 기술되는 샘플 코팅된 스텐트를 수득한다. 장치의 두께는, 이 분석적 기술을 이용하여 평가할 수 있다. 복수의 스트럿의 두께를 취하여, 재현성을 보장하고 코팅 및 스텐트를 특징화하였다. 코팅의 두께는, 가속 전압이 800 V인 Hitachi S-4800을 이용하는 SEM에 의해 관찰하였다. 다양한 배율을 이용한다. SEM은 다양한 배율에서 탑-다운(top-down) 및 단면 이미지를 제공할 수 있다.
나노 X-선 컴퓨터 단층촬영
장치의 물리적 구조를 3-D로 보기 위해 사용할 수 있는 또 다른 기술은 나노 X-선 컴퓨터 단층촬영(예, SkyScan사에 의해 제작됨)이다.
실시예 8 - 장치의 생흡수성의 측정
GPC 생체 내 시험, HPLC 생체 내 시험, GPC 시험관 내 시험, HPLC 시험관 내 시험, SEM-FIB 시험, 라만 분광법(Raman Spectroscopy), SEM 및 XPS와 같이 폴리머 코팅의 생흡수성을 보여주는 것과 관련하여 제시되는 기술은, 당해 기술분야의 당업자에게 명백할 변화 및 조정과 함께 본원에 기술되는 바와 같이 장치의 생흡수성을 부가적으로 및/또는 다르게 나타내는 데 사용될 수 있다. 장치의 물리적 구조를 3-D로 보여주기 위한 또 다른 기술은 나노 X-선 컴퓨터 단층촬영(예, SkyScan사에 의해 제작됨)으로서, 이는, 용출/생흡수 전의 스캔과 비교해, 각각의 시점에서 스텐트에 잔존하는 코팅의 물리적 구조를 나타내기 위해 본원에 기술되는 바와 같이, 용출 시험 및/또는 생흡수성 시험에 사용될 수 있었다.
약물 용출 폴리머 스텐트
실시예 11 - 용출 프로파일의 측정
시험관 내에서
일 방법에서, 본원에 기술되는 스텐트가 수득된다. 용출 프로파일은 하기와 같이 측정된다: 스텐트를 16 mL 테스트 튜브에 위치시키고, 10 mM PBS (pH 7.4) 15 mL을 상부에 피펫팅한다. 튜브에 캡을 씌우고, 8 rpm에서 빙글빙글(end-over-end) 회전시켜 37℃에서 인큐베이션한다. 그런 다음, 용액을 지정된 시점(예, 1d, 7d, 14d, 21d 및 28d)(예, 1주, 2주 및 10주)에서 수집하고, 포화를 방지하기 위해 각 시점에서 새로운 1.5 ml 용액으로 보충한다. DCM 1 mL을 수집된 완충 샘플에 첨가하고, 튜브의 캡을 씌운 다음, 1분 동안 흔들고, 200X.G에서 2분 동안 원심분리한다. 상층액을 폐기하고, DCM 상을 온화한 열(40℃) 및 질소 기체 하에 건조될 때까지 증발시킨다. 건조된 DCM을 60:40 아세토니트릴:물 (v/v) 1 mL에서 재구성하고, HPLC에 의해 분석한다. HPLC 분석은 Waters HPLC 시스템(이동상 58:37:5 아세토니트릴:물:메탄올 1 mL/min, 20 uL 주사, 232 nm에서의 검출을 수반하는 C18 Novapak Waters 컬럼)을 사용하여 수행한다.
또 다른 방법에서, 시험관 내 약제 용출 프로파일은, 장치를 에탄올(5%)을 포함하는 용출 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 절차에 의해 측정하며, 여기서, 매질의 pH는 약 7.4이며, 장치는 약 37℃의 온도에서 용출 매질과 접촉된다. 용출 매질을 포함하는 장치는 선택적으로, 접촉 단계 동안에 용출 매질을 교반한다. 장치를 적어도 지정된 시점에서(예, 1 h, 3 h, 5 h, 7 h, 1d, 및 28일 이하 동안 매일)(예, 1주, 2주 및 10주) 제거한다(및/또는 용출 매질을 제거함). 그런 다음, 용출 매질을, 약제 함량 측정용 UV-Vis를 사용하여 분석한다. 용출 매질은 각 시점에서 신선한 용출 매질로 교환하여, 용출 매질의 포화를 방지한다. 공지된 양의 약물을 포함하는 보정 표준을 또한, 샘플과 동일한 기간 동안 용출 매질에서 유지하고, 각각의 시점에서 사용하여, 해당 시점에서 용출된 약물의 양(용출된 누적량 및 절대량)을 측정한다.
또 다른 방법에서, 시험관 내에서 약제 용출 프로파일은, 장치를 에탄올(20%) 및 인산염 완충 식염수(80%)를 포함하는 용출 매질과 접촉시키는 단계를 포함하는 절차에 의해 측정되며, 여기서, 매질의 pH는 약 7.4이며, 장치는 약 37℃의 온도에서 용출 매질과 접촉된다. 용출 매질을 포함하는 장치는 선택적으로, 접촉 단계 동안에 용출 매질을 교반한다. 장치를 적어도 지정된 시점에서(예, 1 h, 3 h, 5 h, 7 h, 1d, 및 28일 이하 동안 매일)(예, 1주, 2주 및 10주) 제거한다(및/또는 용출 매질을 제거함). 그런 다음, 용출 매질을 주기적으로(적어도 각 시점에서 및/또는 이후의 시점에서는 매일) 교환하여 포화를 방지하며; 수집된 매질을 각 시점에서 함께 풀링한다. 그런 다음, 용출 매질을, HPLC를 사용하여 약제 함량을 측정하기 위해 분석한다. 용출 매질을 각 시점에서 신선한 용출 매질로 교환하여, 용출 매질의 포화를 방지한다. 공지된 양의 약물을 포함하는 보정 표준을 또한, 샘플과 동일한 기간 동안 용출 매질에서 유지하고, 각각의 시점에서 사용하여, 해당 시점에서 용출된 약물의 양(용출된 누적량 및 절대량)을 측정한다. 용출 방법이 시간 경과에 따라 약물을 변화시켜, 시험된 약물에 제시되는 복수의 피크를 제공하는 경우, 이들 보정 표준의 사용은 또한, 이러한 변화를 보여줄 것이며, 해당 기간에서 용출된 약물의 양(용출된 절대량 및 누적량)을 제공하기 위해 모든 피크들을 첨가할 수 있다.
가속화된 시험관 내 용출 프로파일을 수득하기 위해, pH 7.4의 0.067 mol/L KH2PO4의 스탁 용액 18% v/v 및 0.067 mol/L Na2HPO4의 스탁 용액 82% v/v를 포함하는 가속화된 용출 완충제를 사용한다. 본원에 기술되는 스텐트는 확장된 다음, 이 가속화된 용출액 1.5 ml을 70 rpm에서 회전하면서 70℃에서 위치시킨다. 그런 다음, 용액을 하기의 시점에서 수집한다: 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 24시간, 30시간, 36시간 및 48시간. 신선한 가속화된 용출 완충제를 적어도 각 시점에서 주기적으로 첨가하여, 포화를 방지하기 위해 수집 및 비축되는 인큐베이션된 완충제를 대체한다. 복수의 용출 매질이 사용되는(시점들 사이에 리프레쉬되는) 시점의 경우, 복수의 수집된 용액들을, 다이클로로메탄에 의한 액체 추출용으로 함께 풀링한다. 다이클로로메탄 추출 및 HPLC 분석은 이전에 기술된 방식으로 수행한다.
생체 내에서
상기 기술된 바와 같은 생체 내 모델에서 토끼를 복수의 시점들에서 안락사시킨다. 스텐트를 토끼로부터 외식(explant)한다. 외식된 스텐트를 16 mL 테스트 튜브에 위치시키고, 10 mM PBS (pH 7.4) 15 mL을 상부에 피펫팅한다. DCM 1 mL을 완충제에 첨가하고, 튜브의 캡을 씌운 다음, 1분 동안 흔들고, 200X.G에서 2분 동안 원심분리한다. 상층액을 폐기하고, DCM 상을 온화한 열(40℃) 및 질소 기체 하에 건조될 때까지 증발시킨다. 건조된 DCM을 60:40 아세토니트릴:물 (v/v) 1 mL에서 재구성하고, HPLC에 의해 분석한다. HPLC 분석은 Waters HPLC 시스템(이동상 58:37:5 아세토니트릴:물:메탄올 1 mL/min, 20 uL 주사, 232 nm에서의 검출을 수반하는 C18 Novapak Waters 컬럼)을 사용하여 수행한다.
실시예 12 - 약물의 결정도
활성제 결정도의 존재 및 정량화는 XRPD, 진동 분광법(FTIR, NIR, Raman), 편광 광학 현미경, 열량계, 열적 분석 및 고체-상태 NMR으로 한정되지 않는, 당해 기술분야에 공지된 다수의 특징화 방법으로부터 측정될 수 있다.
활성제 결정도의 존재 및/또는 정량화를 측정하기 위한 X-선 회절
활성제의 결정도의 존재를 측정하기 위해, 활성제 및 폴리머 코팅된 프록시 기판을 X-선 분말 회절(XRPD) 측정용의 316L 스테인레스 스틸 쿠폰을 사용하여 제조한다. 쿠폰 상의 코팅은 본원에 기술되는 스텐트 상의 코팅과 동등하다. 코발트-크롬 합금과 같은 본원에 기술되는 다른 물질용의 쿠폰을 유사하게 제조하고 시험할 수 있다. 마찬가지로, 스텐트와 같은 기판, 또는 본원에 기술되는 다른 의료 장비를 제조하고 시험할 수 있다. 코팅된 스텐트를 시험하는 경우, 스텐트를 길이방향으로 절단하고, 샘플 홀더에서 편평하게 놓이도록 개방시킬 수 있다.
예를 들어, XRPD 분석을, Cu Kα 방사선을 사용하여 X-선 분말 회절계(예를 들어, Bruker D8 Advance X-선 회절계)를 사용하여 수행한다. 디프렉토그램(diffractogram)을 전형적으로 2 내지 40° 2 θ에서 수집한다. 낮은 백그라운드 XRPD가 필요한 경우, 샘플 홀더를 이용하여, 백그라운드 노이즈를 최소화한다.
증착된 활성제의 디프렉토그램을 공지된 결정화된 활성제, 예를 들어, 분말 형태의 미분화된 결정질 시롤리무스의 디프렉토그램과 비교한다. 결정질 형태의 XRPD 패턴은 강한 회절 피크를 보여주며, 반면, 비정질 XRPD 패턴은 분산 및 비-개별의 패턴을 보여준다. 결정도는 임의의 강도 유닛으로 나타난다.
결정도 검출을 제공하는 데 또한 사용될 수 있는 관련 분석 기술은 예를 들어, F. Unger, et al., "Poly(ethylene carbonate): A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drug eluting stent coatings?" Journal of Controlled Release, Volume 117, Issue 3, 312-321 (2007)에 기술된 바와 같이, 방사선의 광각 산란(wide angle scattering)이다(예; Wide Anle X-선 산란 또는 WAXS)이며, 특정 샘플에 특이적인 이의 기술 및 변화는 당해 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.
라만 분광법
진동 분광법 기술인 라만 분광법은 예를 들어, 화학적 확인, 분자 구조의 특징화, 결합의 효과, 고체 상태 형태의 확인, 샘플에 대한 환경 및 스트레스에 유용할 수 있다. 라만 스펙트럼은 매우 작은 부피(< 1　㎛3)로부터 수집될 수 있으며; 이들 스펙트럼에 의해 해당 부피에 존재하는 화학종을 확인할 수 있다. 종종 상호호환적으로 사용되는 용어인 맵핑 또는 이미지화에 의해 공간적으로 분석된(resolved) 화학 정보는 라만 현미경에 의해 달성될 수 있다.
라만 분광법 및 다른 분석 기술, 예컨대 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된 Balss, et al., "Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy" J. of Biomedical Materials Research Part A, 258-270 (2007) 및/또는 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된 Belu et al., "Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy" Anal. Chem. 80: 624-632 (2008)에 기술된 것들이 이용될 수 있다.
예를 들어, 라만 현미경, 특히 공초점 라만 현미경을 사용하여 샘플을 시험하기 위해서는, 적절한 라만 고 해상 스펙트럼을 수득하기 위해, 충분한 획득 시간, 레이저 파워, 레이저 파장, 샘플 스텝 크기 및 현미경 대물렌즈가 최적화될 필요가 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 샘플(코팅된 스텐트)을 본원에 기술된 바와 같이 제조한다. 다른 예로, 코팅된 쿠폰을 이 방법에 테스트할 수 있었다. 맵을 라만 현미경을 사용하여 코팅 상에서 수득한다. 532 nm에서 Nd:YAG 레이저를 사용하는 WITec CRM 200 주사 공초점 라만 현미경을 라만 이미지화 모드에서 적용한다. 레이저 광은 100x 건조 대물렌즈(개구수(numerical aperture) 0.90)를 사용하여 샘플에 초점을 맞추고, 미세하게 초점이 맞춰진 레이저 스팟을 샘플에 스캔한다. 레이저가 샘플을 스캔함에 따라, 각각 0.33미크론 간격에서, 노이즈에 대한 높은 신호를 가진 라만 스펙트럼을 0.3초의 통합 시간을 이용하여 수집한다. 코팅의 각각의 공초점 단면 이미지는 폭 70 ㎛ x 깊이 10 ㎛의 영역을 나타내며, 32분의 총 이미지화 시간에서 6300개 스펙트럼의 수집으로 인한 것이다.
라파마이신(비정질 및 결정질) 및 폴리머 샘플로부터의 참조 스펙트럼을 이용하는 다변량 분석을 이용하여, 스펙트럼 데이터 세트를 디콘볼루션(deconvolve)하여, 분포의 화학적 맵을 제공한다.
시험관 내 시험을 위한 적외선(IR) 분광법
FTIR 및 ATR-IR과 같은 적외선(IR) 분광법은, 예를 들어, 정량적 약물 함량, 샘플 코팅에서의 약물의 분포, 코팅에서의 정량적 폴리머 함량, 및 코팅에서의 폴리머의 분포를 나타내기 위해 적용될 수 있는 잘 이용되는 기술들이다. FTIR 및 ATR-IR과 같은 적외선(IR) 분광법은 예를 들어, 약물 결정도를 나타내기 위해 유사하게 이용될 수 있다. 하기의 표는 다양한 적용들을 위한 전형적인 IR 물질을 열거한 것이다. 이들 IR 물질은 IR 윈도우, 희석제 또는 ATR 결정에 사용된다.
물질 NaCl KBr CsI AgCl Ge ZnSe 다이아몬드
전달 범위 (cm-1) 40,000
~625		 40,000
~400		 40,000
~200		 25,000
~360		 5,500
~625		 20,000
~454		 40,000
~2,500 & 1667-33
수용액 (g/100g, 25C) 35.7 53.5 44.4 불용성 불용성 불용성 불용성
공격 물질 습식 용매 습식 용매 습식 용매 암모늄염 H2SO4, 수성 수지 산, 강 알칼라이드, 염소화된 용매 K2Cr2Os, 농축 H2SO4
하나의 시험에서, 결정질 ZnSe의 쿠폰을 본원에 기술된 방법에 의해 코팅하여, 두께가 약 10미크론인 PDPDP(폴리머, 약물, 폴리머, 약물, 폴리머) 층화된 코팅을 제조한다. 코팅된 쿠폰을 FTIR을 사용하여 분석한다. 결과적인 스펙트럼은, 결정질 형태의 약물 표준에 대해 수득된 스펙트럼(즉, 참조 스펙트럼)과 비교함으로써 측정되는, 결정질 약물을 보여준다.
시차 주사 열량계( DSC )
DSC는 당해 기술분야의 당업자에게 명확한 표준 DSC 기술을 이용하여 약물(예, 라파마이신)의 결정도의 정량적 증거를 제공할 수 있다. 결정질 용융물은 이 분석 방법(예, 라파마이신 결정질 용융 - 약 185℃ 내지 200℃, 및 약 46.8 J/g의 융합열을 가짐)을 이용하여 나타날 수 있다. 융합열은 결정도%에 따라 감소한다. 따라서, 결정도는 순수한 샘플에 대해 측정될 수 있었거나, 또는 알려진 양의 결정질 약물을 사용한 DSC에 의해 시험되고 스파이킹된(spiked) 비정질 약물 샘플로부터 만들어진 보정 곡선에 대해 측정될 수 있었다. 스텐트에서의 결정질 약물의 (적어도) 존재는, 일부 약물을 스텐트로부터 제거(긁어내거나 또는 벗겨냄)하고, 공지된 표준 및/또는 표준 곡선과 비교해 샘플의 용융점 및 융합열을 측정하기 위한 DSC 장비를 사용하여 코팅을 시험함으로써 측정될 수 있었다.
공초점 라만 현미경
공초점 라만 현미경은 비파괴적인 깊이 분석을 제공할 수 있으며, 코팅 특이적인 라만 스펙트럼 특징을 수득할 수 있게 한다(Bugay et al., "Raman Analysis of Pharmaceuticals," in "Applications of Vibrational Spectroscopy in Pharmaceutical Research and Development," Ed. Pivonka , D. E., Chalmers , J. M., Griffiths , P. R. (2007) Wiley and Sons). 공초점 라만 현미경에서, 구경(aperture)은 수집되는 빔의 초점 위치에 위치한다. 이 제한은 필드의 깊이 중 얕은 부분을 한정하며, 이로써, 데이터 수집을 위한 z-축 공간 해상도의 정의를 제공한다. 구경을 조정하고, 초점을 샘플 내에서 이동함으로써, 샘플 내에서 샘플링 위치가 이동한다. 샘플 초점이 상부 표면으로부터 표본 내로 더 깊이 이동하면, 비파괴적인 깊이 분석을 촉진한다.
실시예 13 - 코팅 균일성
초임계 용액(RESS) 실험 시리즈의 신속한 확장에서 정전기 포착을 이용하여 조성물 및 두께를 조절하면서 확장전 및 확장후 스텐트, 및 벌룬과 같은 장치를 일정하게 코팅하는 능력이 기술되었다.
주사 전자 현미경( SEM )
장치는, 가속 전압이 800V인 Hitachi S-4800을 사용하여 SEM에 의해 관찰한다. 다양한 배율들을 이용하여, 온전성, 특히 높은 스트레인(strain) 영역에서의 온전성을 평가한다. SEM은 다양한 배율들에서 탑-다운 및 단면 이미지를 제공할 수 있다. 코팅 균일성 및 두께 또한, 이 분석 기술을 이용하여 평가할 수 있다.
예를 들어, 팽창전 및 팽창후 벌룬을, 가속 전압이 800V인 Hitachi S-4800을 사용하여 SEM에 의해 관찰할 수 있다. 다양한 배율들을 이용하여, 층, 또는 코팅의 온전성을 평가할 수 있다.
집속 이온 빔(Focused Ion Beam; FIB)이 갖추어진 주사 전자 현미경( SEM )
본원에 기술되거나 또는 본원에 기술된 방법에 의해 제조되는 장치는 SEM-FIB 분석에 의해 시각화된다. 다른 예로, 코팅된 쿠폰을 이 방법에서 시험할 수 있었다. 집속 이온 빔 FIB는, 물질의 정확한 부위-특이적인 섹션화, 분쇄 및 증착을 허용하는 툴이다. FIB는 주위 조건 또는 동결 조건에서 SEM와 함께 사용되어, 인-시추 섹션화 및 고-해상 이미지화를 생성할 수 있다. 단면 FIB 이미지는 예를 들어, 7000x 및/또는 20000x 배율에서 획득할 수 있다. 일정한 두께의 고른 코팅을 볼 수 있다.
광학 현미경
광학 현미경을 사용하여, 장치를 제작 및 조사하고, 기판의 코팅(예, 코팅 균일성)을 경험적으로 조사할 수 있다. 약물 및/또는 폴리머의 나노입자를 이 분석 방법을 이용하여 기판의 표면에서 관찰할 수 있다. 소결 후, 코팅은, 이 방법을 이용하여 관찰하여, 코팅의 정형성(conformality) 및 약물의 결정도에 대한 증거를 확인할 수 있다.
실시예 14 - 코팅된 스텐트 (사용 또는 미사용) 상의 총 약물 함량
코팅된 기판에서 활성제의 총 함량의 측정은, 본원에 기술된 기술뿐만 아니라 당해 기술분야의 당업자에게 명백한 다른 기술들, 예를 들어 GPC 및 HPLC 기술을 이용하여 시험하여, 코팅된 기판으로부터 약물을 추출하고, 샘플 내 약물의 총 함량을 측정할 수 있다.
UV-VIS는 기판 상에 코팅된 라파마이신(또는 다른 활성제)의 질량을 정량적으로 측정하는 데 사용될 수 있다. 라파마이신의 UV-Vis 스펙트럼을 나타낼 수 있으며, 라파마이신 보정 곡선을 수득할 수 있다(예, 에탄올 중 λ @ 277nm). 그런 다음, 라파마이신을 에탄올 중의 코팅된 기판으로부터 용해시키고, 약물 농도 및 질량을 계산한다.
하나의 시험에서, 기판 당 ㎍의 단위로 존재하는 라파마이신(또는 다른 활성제)의 총 양은 UV 검출을 갖춘 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC-UV)에 의해 측정한다. 분석은 당해 기술분야의 당업자에게 명백할, 라파마이신(또는 다른 활성제)에 대한 문헌-토대의 HPLC 방법을 변형하여 수행한다. 본원에 기술되거나 및/또는 본원에 기술된 방법에서, 스텐트 및 코팅을 포함하는 장치로부터 샘플(n = 10)의 평균 약물 함량을 시험한다.
본 발명의 추가적인 이해는 하기의 넘버링된 구현예들의 이해를 통해 수득될 수 있다.
1. 생체의학적 임플란트로서,
복수의 폴리머 스트럿(polymer strut)을 포함하는 관형 스캐폴드(tubular scaffold)를 포함하며,
상기 폴리머 스트럿은 상호연결되어, 복수의 변형성 셀(deformable cell) 영역을 한정(define)하며,
상기 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이고,
상기 폴리머 스트럿은 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
2. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적(nominal luminal cross sectional area)을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
3. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
4. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는, 시험관 내에서 식염수에 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
5. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 생체 내에서 3개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
6. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 시험관 내에서 식염수에 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
7. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 생체 내에서 6개월간 노출 시 50 mmHg의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
8. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿의 80% 이상은 생체 내에서 전개(deployment) 후 2년 이내에 생흡수되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
9. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿의 80% 이상은 생체 내에서 전개 후 1년 이내에 생흡수되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
10. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은 평균 두께가 120 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
11. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은 평균 두께가 90 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
12. 구현예 1에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 생흡수성 폴리머 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
13. 구현예 12에 있어서,
상기 보강 섬유 물질은 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
14. 구현예 13에 있어서,
상기 탄소 나노튜브 물질이 다중-벽(multi-wall) 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
15. 구현예 12에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 폴리머 스트럿 전체에 분포되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
16. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장탄성률이 상기 생흡수성 폴리머의 인장탄성률의 5배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
17. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장탄성률이 생흡수성 폴리머의 인장탄성률의 3배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
18. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장탄성률이 생흡수성 폴리머의 인장탄성률의 2배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
19. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도가 생흡수성 폴리머의 인장강도의 5배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
20. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도가 생흡수성 폴리머의 인장강도의 3배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
21. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도가 생흡수성 폴리머의 인장강도의 2배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
22. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
23. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
24. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
25. 구현예 12에 있어서,
상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
26. 구현예 12에 있어서,
상기 생흡수성 폴리머 물질이 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드(polyanhydride); 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
27. 구현예 26에 있어서,
상기 생흡수성 폴리머 물질이 PLGA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
28. 구현예 27에 있어서,
상기 PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 72:28 내지 78:22 범위인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
29. 구현예 27에 있어서,
상기 PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 62:38 내지 68:32 범위인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
30. 구현예 27에 있어서,
상기 PLGA는 락트산 모노머 : 글리콜산 모노머의 비율이 47:53 내지 53:47 범위인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
31. 구현예 27에 있어서,
상기 PLGA는 중량 평균 분자량이 약 8,000 달톤 내지 약 12,000 달톤인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
32. 구현예 27에 있어서,
상기 PLGA는 중량 평균 분자량이 약 12,000 달톤 내지 약 16,000 달톤인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
33. 구현예 26에 있어서,
상기 생흡수성 폴리머 물질은 중량 평균 분자량이 90,000 달톤 이상, 선택적으로 100,000 달톤 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
34. 구현예 33에 있어서,
상기 젤-방사된(gel-spun) 폴리머 물질은 중량 평균 분자량이 100,000 달톤 이상인 LPLA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
35. 구현예 26에 있어서,
상기 생흡수성 폴리머 물질이 PLA, LPLA 또는 PGA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
36. 구현예 12에 있어서,
상기 폴리머 스트럿이 비등방성 탄성 계수(anisotropic elastic modulus)를 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
37. 구현예 36에 있어서,
상기 폴리머 스트럿이 평균 세로 탄성 계수(average longitudinal elastic modulus) 및 평균 가로 탄성 계수(average lateral elastic modulus)를 가지며,
상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수보다 큰 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
38. 구현예 36에 있어서,
상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수의 3배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
39. 구현예 36에 있어서,
상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수의 5배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
40. 구현예 36에 있어서,
상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수의 10배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
41. 구현예 12에 있어서,
상기 폴리머 스트럿에서 상기 보강 섬유 물질은 50%보다 높은 비율로 세로로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
42. 구현예 12에 있어서,
상기 폴리머 스트럿에서 상기 보강 섬유 물질은 70%보다 높은 비율로 세로로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
43. 구현예 12에 있어서,
상기 폴리머 스트럿에서 상기 보강 섬유 물질은 90%보다 높은 비율로 세로로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
44. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 60° 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
45. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은 평균 변형각이 45° 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
46. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿이 금속 물질로 구조적으로 보강되지 않는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
47. 구현예 1에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은, 폴리카르복실산, 셀룰로스 폴리머, 단백질, 폴리펩타이드, 폴리비닐피롤리돈, 말레산 무수물 폴리머, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리코스아미노글리칸, 다당류, 폴리에스테르, 지방족 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 코폴리머, 실리콘, 실리콘-함유 폴리머, 폴리알킬 실록산, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 비닐 모노머의 코폴리머, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로피텐, 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜산, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-co-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리(e-카프로락톤), 폴리하이드록시부티레이트 발레레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄 분산액, 폴리아크릴레이트, 아크릴 라텍스 분산액, 폴리아크릴산, 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리알킬렌-co-비닐 아세테이트, 폴리알킬렌, 지방족 폴리카르보네이트 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손), 폴리테트라할로알킬렌, 폴리(포스파손) 및 이들의 혼합물, 조합 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
48. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성(structural integrity)에 영향을 미치지 않으면서, 비전개 직경(undeployed diameter)에서 공칭 직경(nominal diameter)으로 확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
49. 구현예 48에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는, 관형 스캐폴드의 구조적 온전성에 영향을 미치지 않으면서, 공칭 직경에서 과잉전개 직경(over-deployed diameter)으로 추가로 확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
50. 구현예 49에 있어서,
상기 과잉전개 직경은 상기 공칭 직경보다 약 1.0 mm 더 큰 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
51. 구현예 49에 있어서,
상기 과잉전개 직경은 상기 공칭 직경보다 약 0.5 mm 더 큰 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
52. 구현예 48에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는, 상기 관형 스캐폴드 내에 위치하는 팽창성 벌룬에 의해 확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
53. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 2.25 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
54. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 2.5 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
55. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 3.0 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
56. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 3.5 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
57. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 4.0 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
58. 구현예 52에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 공칭 벌룬 압력에서 4.5 mm의 공칭 직경을 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
59. 구현예 48에 있어서,
상기 폴리머 스트럿은 형상-기억(shape-memory) 폴리머를 포함하며,
상기 관형 스캐폴드는 자가-확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
60. 구현예 59에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 온도 변화 시, 자가-확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
61. 구현예 59에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는 형상-기억 폴리머의 결정도가 변화할 때, 자가-확장가능한 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
62. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드는, 각각이 복수의 스트럿을 포함하는 복수의 사인곡선형(sinusoidal) 폴리머 섬유로부터 제조되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
63. 구현예 62에 있어서,
상기 사인곡선형 폴리머 섬유가 복수의 연결점에서 상호연결되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
64. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드가 단일 폴리머 섬유로부터 제조되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
65. 구현예 64에 있어서,
상기 단일 폴리머 섬유는 복수의 연결점에서 상호연결된 복수의 사인곡선형 섹션(section)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
66. 구현예 1에 있어서,
상기 관형 스캐폴드에 혼입되는 약제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
67. 구현예 66에 있어서,
상기 약제는 매크롤라이드(macrolide) 면역억제제인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
68. 구현예 67에 있어서,
상기 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 프로드럭, 수화물, 에스테르, 염, 다형체, 유도체 또는 유사체인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
69. 구현예 67에 있어서,
상기 매크롤라이드 면역억제제는 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)라파마이신 (에베롤리무스(everolimus)), 40-O-벤질-라파마이신, 40-O-(4'-하이드록시메틸)벤질-라파마이신, 40-O-[4'-(1,2-다이하이드록시에틸)]벤질-라파마이신, 40-O-알릴-라파마이신, 40-O-[3'-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4(S)-일)-프로프-2'-엔-1'-일]-라파마이신, (2':E,4'S)-40-O-(4',5'-다이하이드록시펜트-2'-엔-1'-일)-라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에톡시카르보닐메틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-(6-하이드록시)헥실-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신, 40-O-[(3S)-2,2-다이메틸다이옥솔란-3-일]메틸-라파마이신, 40-O-[(2S)-2,3-다이하이드록시프로프-1-일]-라파마이신, 40-O-(2-아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-(2-니코티노일옥시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-모르폴리노)아세톡시]에틸-라파마이신, 40-O-(2-N-이미다졸릴아세톡시)에틸-라파마이신, 40-O-[2-(N-메틸-N'-피페라지닐)아세톡시]에틸-라파마이신, 39-O-데스메틸-39,40-O,O-에틸렌-라파마이신, (26R)-26-다이하이드로-40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 28-O-메틸-라파마이신, 40-O-(2-아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-아세타미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-니코틴아미도에틸)-라파마이신, 40-O-(2-(N-메틸-이미다조-2'-일카르베톡사미도)에틸)-라파마이신, 40-O-(2-에톡시카르보닐아미노에틸)-라파마이신, 40-O-(2-톨릴설폰아미도에틸)-라파마이신, 40-O-[2-(4',5'-다이카르보에톡시-1',2',3'-트리아졸-1'-일)-에틸]-라파마이신, 42-에피-(테트라졸릴)라파마이신 (타크롤리무스(tacrolimus)) 및 42-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
70. 구현예 67에 있어서,
상기 약제는 라파마이신인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
71. 구현예 66에 있어서,
상기 약제는 상기 관형 스캐폴드의 적어도 일부에 함침되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
72. 구현예 71에 있어서,
상기 약제는 상기 폴리머 스트럿에 함침되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
73. 구현예 72에 있어서,
상기 약제는 상기 폴리머 스트럿 전체를 통해 고르게 분포되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
74. 구현예 66에 있어서,
상기 관형 스캐폴드의 적어도 일부는 상기 약제를 포함하는 코팅으로 피복되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
75. 구현예 74에 있어서,
상기 코팅은 코팅 폴리머를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
76. 구현예 75에 있어서,
상기 약제의 표면적 중 90% 이상이 상기 코팅 폴리머로 캡슐화되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
77. 구현예 75에 있어서,
상기 코팅 폴리머는 생흡수성 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
78. 구현예 77에 있어서,
상기 생흡수성 폴리머는 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
79. 구현예 77에 있어서,
상기 생분해성 폴리머는 PLGA, 폴리아르기닌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
80. 구현예 1에 있어서,
상기 생체의학적 임플란트는 혈관용 스텐트인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
81. 구현예 80에 있어서,
상기 생체의학적 임플란트는 관상동맥용 스텐트인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
82. 구현예 80에 있어서,
상기 생체의학적 임플란트는 말초동맥용 스텐트인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
83. 구현예 1에 있어서,
상기 생체의학적 임플란트는 비-혈관용 스텐트인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
84. 구현예 83에 있어서,
상기 비-혈관용 스텐트는 식도용 스텐트, 담관용 스텐트, 십이지장용 스텐트, 결장용 스텐트 및 췌장용 스텐트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
85. 생체의학적 임플란트의 제조 방법으로서,
생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유 물질을 포함하는 하나 이상의 폴리머 섬유를 제조하는 단계; 및
상기 폴리머 섬유를 상호연결하여 관형 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며,
상기 관형 스캐폴드는 복수의 변형성 셀 영역을 한정하기 위한 복수의 상호연결되는 폴리머 스트럿을 포함하며,
상기 폴리머 스트럿의 평균 두께는 150 ㎛이하인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
86. 구현예 85에 있어서,
상기 관형 스캐폴드가 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적(nominal luminal cross sectional area)을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
87. 구현예 85에 있어서,
상기 관형 스캐폴드가 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
88. 구현예 85에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
89. 구현예 88에 있어서,
상기 탄소 나노튜브 물질이 다중-벽 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
90. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리머 섬유가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
91. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리머 섬유가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
92. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리머 섬유가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
93. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리머 섬유가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
94. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리에스테르가 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드) (DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
95. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리에스테르가 PLGA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
96. 구현예 85에 있어서,
상기 폴리에스테르가 PLA 또는 LPLA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
97. 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법으로서,
생흡수성 폴리에스테르 물질 및 보강 섬유를 포함하는 조성물을 제조하는 단계;
상기 조성물을 압출하여, 폴리머 튜브를 제조하는 단계; 및
상기 폴리머 튜브의 일부분을 제거하여, 상호연결된 스트럿을 포함하는 스캐폴드를 제조하는 단계를 포함하며,
상기 폴리머 튜브는 평균 벽 두께가 150 ㎛이하인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
98. 구현예 97에 있어서,
상기 관형 스캐폴드가 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 50% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
99. 구현예 97에 있어서,
상기 관형 스캐폴드가 50 mmHg 이상의 압력 하중 하에 자신의 공칭 루미날 단면적을 80% 이상 유지하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
100. 구현예 97에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 탄소 섬유 물질, 탄소 나노튜브 물질, 생흡수성 유리 물질 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
101. 구현예 100에 있어서,
상기 탄소 나노튜브 물질이 다중-벽 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
102. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리머 튜브가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
103. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리머 튜브가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 10 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
104. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리머 튜브가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
105. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리머 튜브가 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 1.5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
106. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리에스테르가 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드; 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드) (DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
107. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리에스테르가 PLGA인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
108. 구현예 97에 있어서,
상기 폴리에스테르가 PLA 또는 LPLA인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
109. 구현예 97에 있어서,
상기 제거가 레이저-절단, 광화학적 에칭 및 수-분사(water-jetting)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
110. 구현예 13에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이, 상기 생흡수성 폴리머 물질과 상기 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
111. 구현예 13에 있어서,
상기 하나 이상의 표면 관능기가 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
112. 구현예 13에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 다중-벽 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
113. 구현예 88에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이, 상기 생흡수성 폴리머 물질과 상기 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
114. 구현예 88에 있어서,
상기 하나 이상의 표면 관능기가 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
115. 구현예 88에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 다중-벽 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트의 제조 방법.
116. 구현예 100에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이, 상기 생흡수성 폴리머 물질과 상기 보강 섬유 물질 사이의 분자간 상호작용을 촉진하기 위해 하나 이상의 표면 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
117. 구현예 100에 있어서,
상기 하나 이상의 표면 관능기가 -COOH, -OH 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
118. 구현예 100에 있어서,
상기 보강 섬유 물질이 다중-벽 탄소 나노튜브 물질인 것을 특징으로 하는, 생흡수성 관형 스캐폴드의 제조 방법.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 도시되고 기술되어 있지만, 당해 기술분야의 당업자는, 이러한 구현예가 단지 예시로써만 제공된다는 것을 명백히 알 것이다. 현재, 다수의 변형, 변화 및 대체가 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기술되는 본 발명의 구현예에 대한 다양한 변경들은 본 발명을 시행하는 데 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기의 청구항은 본 발명의 범위를 한정하며, 이들 청구항 및 등가물의 범위 내의 방법 및 구조들은 청구항 및 등가물의 범위에 의해 망라되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 생체의학적 임플란트로서,
    복수의 폴리머 스트럿(polymer strut)을 포함하는 관형 스캐폴드(tubular scaffold), 및
    상기 폴리머 스트럿 상에 배치되는 코팅
    을 포함하며,
    상기 코팅은 하나 이상의 폴리머 및 결정질 매크롤라이드(macrolide) 면역억제 약제를 포함하고,
    상기 폴리머 스트럿은 상호연결되어, 복수의 변형성 셀(deformable cell) 영역을 한정(define)하며,
    상기 폴리머 스트럿은 평균 두께가 150 ㎛ 이하이고,
    코팅되지 않은 상기 폴리머 스트럿이 섬유-보강된 폴리머 복합 물질을 포함하며,
    상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 생흡수성 폴리머 물질 및 생흡수성 보강 섬유 물질을 포함하고,
    상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질은 상기 코팅 내에는 위치하지 않는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 보강 섬유 물질이 생흡수성 유리인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 보강 섬유 물질이 상기 폴리머 스트럿 전체에 분포되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장탄성률이 상기 생흡수성 폴리머의 인장탄성률의 2배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질의 인장 강도가 상기 생흡수성 폴리머의 인장강도의 2배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 섬유-보강된 폴리머 복합 물질이 상기 보강 섬유 물질을 0.1 중량% 내지 15 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 생흡수성 폴리머 물질이 폴리락타이드(PLA); 폴리(락타이드-co-글리콜라이드)(PLGA); 폴리안하이드라이드(polyanhydride); 폴리오르토에스테르; 폴리(N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아미드); 폴리(dl-락타이드)(DLPLA); 폴리(l-락타이드)(LPLA); 폴리(d-락타이드)(DPLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 폴리(다이옥사논)(PDO); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA-TMC); 폴리(l-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-LPLA); 폴리(dl-락타이드-co-글리콜라이드)(PGA-DLPLA); 폴리(l-락타이드-co-dl-락타이드)(LPLA-DLPLA); 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카르보네이트-co-다이옥사논)(PDO-PGA-TMC), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLACL) 및 이들의 혼합물 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 생흡수성 폴리머 물질이 PLGA인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머 스트럿이 비등방성 탄성 계수(anisotropic elastic modulus)를 가지는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머 스트럿이 평균 세로 탄성 계수(average longitudinal elastic modulus) 및 평균 가로 탄성 계수(average lateral elastic modulus)를 가지며,
    상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수보다 큰 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 평균 세로 탄성 계수가 상기 평균 가로 탄성 계수의 3배 이상인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머 스트럿에서 상기 보강 섬유 물질은 50%보다 높은 비율로 세로로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머 스트럿이 금속 물질로 구조적으로 보강되지 않는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 관형 스캐폴드에 혼입되는 약제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약제가 라파마이신인 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 약제가 상기 폴리머 스트럿에 함침되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 관형 스캐폴드의 적어도 일부가 상기 약제를 포함하는 코팅으로 피복되는 것을 특징으로 하는, 생체의학적 임플란트.
  18. 삭제
  19. 삭제
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