CN101842362A - 苯并噻唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并噻唑化合物，其模拟仅包含BH3的蛋白的活性，能够结合并中和促生存Bcl-2蛋白结合。本发明也涉及这些化合物在调节细胞死亡或细胞存活以及治疗和/或预防与细胞死亡或细胞存活失调有关的疾病或障碍中的应用。

Description

苯并噻唑化合物
发明领域
本发明一般地涉及模拟某些肽和蛋白质的生物活性的小分子，包含它们的组合物及它们的应用。特别地，本发明涉及苯并噻唑化合物，其模拟仅包含BH3的蛋白的生物活性，能够结合并中和促生存Bcl-2蛋白。本发明也涉及制备模拟肽和蛋白质性质的苯并噻唑化合物的方法，及这些化合物在调节细胞死亡或细胞存活以及治疗和/或预防与细胞死亡或细胞存活失调有关的疾病或病症中的应用。
发明背景
在本说明书中涉及的各种出版物的详细目录都汇总于说明书的末尾。
本说明书中对任何出版物的参考都不是，而且也不应当被认为是承认或以任何形式暗示，该出版物构成澳大利亚常用普通技术的一部分。
现在，人们认为细胞凋亡是所有生物物种组织内稳态的一种基本的生物学过程。特别是在哺乳动物中，它显示出可以调节胚胎发育。在其后的一生中，细胞死亡是一种除去潜在的危险细胞(例如，携带癌缺陷的细胞)的防御机制。已经揭示了数种凋亡途径，其中最重要的一种与Bcl-2家族蛋白有关。该家族的特征是结构同源性区域BH1至BH4。三种亚族的进一步分类是根据一个蛋白质包含多少这些同源性区域以及其生物活性(前-或抗-凋亡)。
第一亚族包括具有全部4个同源性区域BH1至BH4的蛋白质。它们的共同作用是抗凋亡，因此可以防止细胞开始细胞死亡过程。蛋白质例如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/A1是该第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质具有促凋亡作用，包含3个同源性区域BH1至BH3。该第二亚族两种主要的代表性蛋白质是Bax和Bak。最后，第三亚族由仅包含BH3区域的蛋白质组成，该亚族的成员一般称作“仅含BH3的蛋白质”。它们对细胞的生物效应是促凋亡。Bim、Bad、Bmf和Bid是该第三亚族蛋白质的例子。
这三种亚族之间巧妙的平衡是细胞内稳态的关键。近来的研究试图解释与Bcl-2族蛋白有关的机制，该机制使得细胞在接受到内部或外部的细胞信号时发生程序性死亡。这样的信号诱导仅包含BH3的蛋白激活(翻译或转录后)。这些蛋白质是导致细胞死亡的级联的主要诱导子。仅包含BH3的蛋白主要与Bcl-2亚族相互作用，阻止蛋白质例如Bcl-2、Bcl-xL或Bcl-w抑制Bax/Bak亚族。后一类蛋白或者停留在线粒体膜上，或者移动到该膜上。它们的激活导致膜膨胀、细胞色素C释放以及效应子半胱天冬酶的下游激活，导致细胞凋亡。
如已提及的，这些蛋白质之间的平衡对于各种刺激下发生适当的细胞应答是重要的。这种平衡的任何干扰将会引发很多的疾病或者使其恶化。因此，凋亡被干扰已经显示出是重要疾病例如神经变性疾病(向上调节的细胞凋亡)如阿尔茨海默病，或者增殖性疾病(向下调节的细胞凋亡)如癌症和自身免疫性疾病的原因。
Bcl-2家族的数种蛋白质与癌恶性肿瘤发生有关的发现为研究这种仍然难理解的疾病揭示了一种全新的途径。特别地，已经证明，促生存蛋白例如Bcl-2在很多癌症类型中过度表达(参见表1)[Zhang，2002]。这种失调的作用是使在正常条件下已经发生凋亡的变异细胞存活。人们认为，与增殖失调有关的这些缺陷的重复是癌发展的起点。仅包含BH3的蛋白也显示出，当它们在患病动物中的表达变弱时发挥肿瘤抑制因子的作用。
           表1：癌症中Bcl-2的过度表达
                                                     
癌症类型               Bcl-2过度表达
                                                     
激素-顽固性前列腺癌    90-100％
恶性黑素瘤             90％
雌二醇受体-阳性乳腺癌    80-90％
非-Hodgkin’s淋巴瘤      50％
结肠癌                   30-50％
慢性淋巴细胞性白血病     25-50％
                                          
这些以及很多其他的发现使得提出抗癌策略和药物发现的新概念成为可能。如果模拟仅包含BH3的蛋白的作用的实体能够进入细胞并克服促生存蛋白的过度表达，它就能够重新调整细胞凋亡过程。这种策略具有下列优点：它可以减轻药物耐受的问题，而药物耐受问题一般是凋亡失调(异常存活)的结果。
人们做了很大的努力来了解仅包含BH3的蛋白和促生存亚族之间关键的相互作用的结构性细节。Fesik及其同事已经证明了在二聚体Bad/Bcl-xL的情况下一些结构要素的重要性[Muchmore等人，1996；Sattler等人，1997和Petros等人，2000]：
-位于Bcl-xL上的疏水性沟与Bad的BH3区域之间发生的结合。
-当与Bcl-xL的疏水性沟结合时，仅包含BH3的蛋白Bad采用螺旋结构。
-以i，i+3，i+7和i+11间隔定位于BH3区域的4种疏水性蛋白质对于Bad与Bcl-xL的结合和位于Bcl-xL结合沟中的4个疏水口袋的相互作用是重要的。此外，对仅包含BH3的亚族成员的研究表明，这四种疏水性氨基酸存在于整个亚族中。
近年来，已经公开了促生存蛋白Bcl-w的结构[Hinds等人，2003]以及与Bcl-xL相互作用的仅包含BH3的蛋白Bim的结构[Liu等人，2003]。后者的结构证实了Bad/Bcl-xL相互作用的发现。
新药物疗法的可能目标是模拟仅包含BH3的蛋白和Bcl-2族蛋白之间相互作用的小分子。
近年来，模拟仅包含BH3的蛋白的小分子已经显示出对一些癌细胞株具有细胞毒性，并增强放射治疗和很多化学治疗药的效果[Oltersdorf等人，2005；US 2002/0086887；WO 03/080586；US 6,720,338；WO 05/049597；Cory和Adams，2005]。
α螺旋是肽和蛋白质中显示的共同识别基序。α螺旋序列通常与蛋白质-蛋白质之间的相互作用例如酶-受体和抗体-受体之间的相互作用有关。现在，寻找这些蛋白质-蛋白质之间的相互作用被认为是药物发现中的主要挑战之一。
需要易于合成并模拟仅包含BH3的蛋白的活性的小分子。
发明概述
本发明部分是按照下列发现推定的：苯并噻唑衍生物提供了仅包含BH 3的蛋白的模拟物，其能够与Bcl-2蛋白相互作用。该发现通过在下文所述的新化合物、包含它们的组合物和它们的制备方法及应用中实施。
发明详述
在整个说明书和后面的权利要求中，除非上下文需要另有说明，词语“包含”，以及变体例如“包括”和“含有”应当理解为是指包括确定的整体或步骤，或整体或步骤的组，但不排除任何其他的整体或步骤，或整体或步骤的组。
在本发明的第一个方面中，提供式(I)的化合物：
Figure GPA00001118932600041
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体；
条件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
本文使用的术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基。如果适当，烷基可以具有指定数目的碳原子，例如，C1-6烷基包括以直链或支链排列的具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基。适当的烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
本文使用的术语“烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键并具有1-20个碳原子的直链或支链烃基。如果适当，烯基可以具有指定数目的碳原子。例如，在“C2-C6烯基”中C2-C6包括以直链或支链排列的具有2，3，4，5或6个碳原子的基团。适当的烯基的例子包括但不限于，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基和十二烯基。
本文使用的术语“炔基”是指在碳原子之间具有一个或多个叁键并具有1-20个碳原子的直链或支链烃基。如果适当，炔基可以具有指定数目的碳原子。例如，在“C2-C6炔基”中C2-C6包括以直链或支链排列的具有2，3，4，5或6个碳原子的基团。适当的炔基的例子包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基和十二炔基。
本文使用的术语“碳环的”或“碳环”是指可以是饱和或非饱和的环烃。碳环可以包括指定数目的碳原子。例如，5-8元碳环包括5，6，7或8个碳原子。适当的碳环的例子包括但不限于环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和环烃。环烷基环可以包括指定数目的碳原子。例如，3-8元环烷基包括3，4，5，6，7或8个碳原子。适当的环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语“烷氧基”或“烷氧基”、“烯氧基”和”炔氧基”代表通过氧桥连接的如上定义的烷基、烯基或炔基。适当的烷氧基、烯氧基和炔氧基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基和己炔氧基。
本文使用的术语“烷硫基”、“烯硫基”和“炔硫基”代表通过硫桥连接的如上定义的烷基、烯基或炔基。适当的烷硫基、烯硫基和炔硫基的例子包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、乙烯硫基、丙烯硫基、丁烯硫基、戊烯硫基、己烯硫基、乙炔硫基、丙炔硫基、丁炔硫基、戊炔硫基和己炔硫基。
本文使用的术语“酰基”是指如(C＝O)Ra定义的烷酰基或芳酰基，其中适当的Ra基包括但不限于，C1-7烷基、C1-7烯基、C1-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-7烷基芳基、C1-7烷基环烷基、C1-7烷基杂环基、C1-7烷基杂芳基、C1-7烷氧基烷基、C1-7烷硫基烷基、C1-7烷硫基芳基、C1-7烷氧基芳基等等。
本文使用的术语“芳基”意欲是指在各环中有至多7个原子的任何稳定的、单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香的。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基和联萘基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指其中1-4个碳原子已被独立地选自N、N(R)、S、S(O)、S(O)2和O取代的杂原子取代的环烃。杂环可以是饱和的或不饱和的。适当的杂环基的例子包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、二巯基、氧硫杂环戊二烯基、二烷基、苯并二英基、吗啉代和嗪基。
本文使用的术语“杂芳基”代表在各环中有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香的并且至少一个环包含1-4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于，吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二烷、苯并二英基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基和四唑基。特别的杂芳基具有5-或6-元环，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、
唑基、异唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基和1，2，4-二唑基和1，2，4-噻二唑基。
各烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、烷撑、烯撑、芳基、杂环基和杂芳基，不论是单独实体或作为较大实体的一部分，可以被一个或多个选自下列任选的取代基任选取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氧代(＝O)、C1-6烷氧基(CH2)p-、C2-6烯氧基(CH2)p-、C2-6炔氧基(CH2)p-、C3-6环烷氧基(CH2)p-、C1-6烷硫基(CH2)p-、C2-6烯硫基(CH2)p-、C2-6炔硫基(CH2)p-、C3-6环烷硫基(CH2)p-、羟基(CH2)p-、C1-6烷氧基C1-6烷氧基(CH2)p-、C1-6烷硫基C1-6烷氧基(CH2)p-、-(CH2)pSH、-(CH2)pCO2H、-(CH2)pCO2C1-6烷基、(CH2)pCON(R10)2、C2-6酰基(CH2)p-、C2-6酰氧基(CH2)p-、C2-6烷基SO2(CH2)p-、C2-6烯基SO2(CH2)p-、C2-6炔基SO2(CH2)p-、芳基-SO2(CH2)p-、杂芳基SO2(CH2)p-、杂环基SO2(CH2)p-、-(CH2)pNH2、-(CH2)pNH(C1-6烷基)、-(CH2)pN(C1-6烷基)2、-(CH2)pNH(苯基)、-(CH2)pN(苯基)2、-(CH2)pNH(酰基)、-(CH2)pN(酰基)(苯基)、-(CH2)pNH-(CH2)p-S-芳基、-(CH2)pN＝NHC(O)NH2、-(CH2)pC(R4)3、-(CH2)pOC(R4)3、-(CH2)pSC(R4)3、-(CH2)pCN、-(CH2)pNO2、-(CH2)p卤素、-(CH2)p杂环基、杂环氧基(CH2)p-、-(CH2)p杂芳基、杂芳氧基(CH2)p-、杂芳氧基烷氧基(CH2)p-、杂芳基-NH-烷氧基(CH2)p-、杂芳基-NH-烷基-NH-(CH2)p、-(CH2)p芳基、C2-6烯基芳基、-(CH2)pC(O)芳基、芳氧基(CH2)p-、芳氧基烷氧基(CH2)p-和芳硫基烷氧基(CH2)p-，其中R4如式(I)的定义；各R10独立地选自H、C1-6烷基、苯基、环烷基或者两个R10一起形成杂环基或杂芳基环；和p是0或1-6的整数。适当的取代基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、-CH2CO2CH3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、乙酰基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯基羰基、-NHCO苯基、-NHCO苄基、-NHCO(CH2)3苯基或-NHCO(CH2)3苯基，在所有这些取代基中，苯环被甲基或甲氧基、-NHCO乙基苯基、-NHCOCH2S苯基、-N＝NHC(O)NH2、-CH＝C(CN)2和苯氧基任选取代。特别的取代基包括氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、-NHCO苯基、-NHCO苄基，其中苯环被甲基或甲氧基、-NHCO乙基苯基、-NHCO(CH2)3苯基和-NHCOCH2S苯基任选取代。
术语“羧基的电子等排等价基团”是指与羧酸或羧基生理化学或拓扑学类似的基团。适当的羧酸或羧基地电子等排体包括但不限于，四唑、四唑根、-CONH-四唑、二唑、磷酸根(-PO3H2)、N-(芳基或杂芳基)-磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸(-SO3H)[参见Patani和LaVoie，1996]。羧基的电子等排等价基团的例子包括-CONHSO2R3、-SO2NHCOR3、-SO2NHCONHR3、-SO2NHR3a和-NHSO2R3，其中R3选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、-(CH2)tC(R4)3、C1-7烷氧基(CH2)t-、C2-7烯氧基(CH2)t-、C2-7炔氧基(CH2)t-、C3-8环烷氧基(CH2)t-、C1-7烷硫基(CH2)t-、C2-7烯硫基(CH2)t-、C2-7炔硫基(CH2)t-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基；和R3a是芳基或杂芳基，其中q，r，t和m如上定义。在一个特别的实施方案中，R3是C1-6烷基、芳基、三卤代烷基、C1-7烷基芳基、C1-7烷氧基烷基苯基、C1-7烷氧基苯基、C1-7烷硫基苯基和C2-3烯基苯基，其中各烷基或芳基可以是任选取代的。特别的任选的取代基包括-CH3、苯基、C1-3烷基苯基、C2-3烯基苯基、卤素、NO2、NH2和甲氧基。在一个特别的实施方案中，R3a是吸电子的芳基或杂芳基，其中各芳基或杂芳基可以是任选取代的，特别是苯基、嘧啶基和苯并噻唑基。
本文使用的术语“连接基”是指连接W和Z这两个基团的长度为1-3个原子的二价部分。连接基可以是杂原子例如-O-、-S-或-NR5-，或者可以是烷撑或烯撑基，其中一个或多个碳原子任选被选自N、S(O)k或O的杂原子或杂基替代，其中k是0、1或2。如果适当，各连接基可以在碳或氮原子上被一个或多个任选的选自下列的取代基任选取代：C1-3烷基、羟基、卤素、C1-3烷氧基、N(R5)2、-C(R4)3、OC(R4)3、NO2、氰基、SH和C1-3烷硫基。适当的连接基包括但不限于，-NR5-、-O-、-S-、-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-OCH2-、-CH2O-、-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-CH2OCH2-、-OCH(CH3)-、-CH(CH3)-O-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)CH2O-、-OCH2CH(CH3)-、-OCH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)O-、-S(O)kCH2-、-CH2S-、-S(O)k(CH2)2-、-(CH2)2S-、-CH2S(O)kCH2-、-S(O)kCH(CH3)-、-CH(CH3)-S-、-CH(CH3)S(O)kCH2-、-CH2S(O)kCH(CH3)-、-CH(CH3)CH2S-、-S(O)kCH2CH(CH3)-、-S(O)kCH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)S-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NH(CH2)2-、-(CH2)2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-CH(CH3)-NH-、-CH(CH3)NHCH2-、-CH2NHCH(CH3)-、-CH(CH3)CH2NH-、-NHCH2CH(CH3)-、-NHCH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)NH-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH(CH3)-CH＝CH-和-CH＝CH-CH(CH3)-，其中k是0、1或2。
在烷撑基中各-CH2-或者在烯撑基中各-CH2-或-CH-可以通过被如上所述的任选取代基替代一个或两个氢原子而被任选取代。例如，任选取代的连接基包括但不限于，-CH(OH)-、-CH2-CH(CF3)-、-CH(OCH3)-CH2-、-O-CH(SCH3)-和-CH(CH3)-O-。
本发明的化合物可以是药学可接受的盐的形式。但是，应当认识到，非药学可接受的盐也落在本发明的范围内，因为它们可以在制备药学可接受的盐时用作中间体，或者可以在储存或运输中使用。适当的药学可接受的盐包括但不限于，药学可接受的无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐，或者药学可接受的有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、门冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
碱性盐包括但不限于，与药学可接受的阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的盐。
可以用试剂例如低级烷基卤化物，例如例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯和二乙酯等等将包含氮的碱性基团季化。
本发明的化合物可以以前药的形式存在。术语“前药”是以其最广义使用，包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。这些衍生物是本领域技术人员容易想到的，包括酯和酰胺(包括氨基酸酯、酰胺和轭合物)、N-α-酰氧基酰胺、N-(酰氧基烷氧基羰基)胺衍生物以及酚和醇的α-酰氧基烷基酯。前药可以包括对本发明的化合物的一个或多个官能团的修饰。酯类前药的例子包括Z是CO2R30的化合物，其中R30选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)q-、C2-7烯氧基(CH2)q-、C2-7炔氧基(CH2)q-、C3-8环烷氧基(CH2)q-、C1-7烷硫基(CH2)q-、C2-7烯硫基(CH2)q-、C2-7炔硫基(CH2)q-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基、-(CH2)rM(CH2)t杂环基、-Si(C1-6烷基)3和-(CH2)rOSi(C1-6烷基)3，且其中q、r和t如上定义。在一个特别的实施方案中，R30是C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(CH2)qOH、-Si(C1-6烷基)3和-(CH2)rOSi(C1-6烷基)3，特别是C1-4烷基、杂环基、(CH2)4OH和-(CH2)2OSi(C1-4烷基)3。
术语“前药”也包括脂类和本发明的化合物的组合。脂类的存在可以帮助化合物通过细胞膜运输，进入细胞质或细胞核。适当的脂类包括可以通过形成脂肪酸酯与本发明的化合物连接的脂肪酸。特别的脂肪酸包括但不限于，月桂酸、己酸、棕榈酸和肉豆蔻酸。
所使用的与另一种官能团有关短语“能在体内转化的衍生物”包括在施用于哺乳动物体内后可以转化成预定的官能团的所有那些官能团或衍生物。本领域技术人员使用酶或动物研究，很容易即可确定一个基团是否能够在体内转化为另一种官能团。
也应当认识到，本发明的化合物可以具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构形式存在。因此本发明也涉及在一个或多个不对称中心上基本上纯即大于约90％ee，例如约95％或97％ee或大于99％ee的异构体形式的化合物，以及其混合物，例如外消旋混合物。这些异构体可以通过不对称合成，例如使用手性中间体，通过手性拆分来制备。本发明的化合物可以以几何异构体存在。本发明还涉及基本上纯的顺式(Z)或反式(E)化合物或其混合物。
在特别的实施方案中，适用至少下列定义之一：
W是呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、吡唑基和苯基，它们可以是任选取代的。特别地，任选的取代基包括-CH3、卤素、羟基、NO2和甲氧基；
L是选自-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-O-CH(CH3)-和-CH＝CH-的连接基；
Q是选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噻唑、唑、三唑和嘧啶基的芳基或杂芳基，它们可以是任选取代的。特别地，任选的取代基包括-CH3、羟基、OCOCH3、OCH2CH2CH2OC6H5、卤素、NO2、CO2H、NH3、NHCOC6H5、NHCOCH3、NHCOCH2C6H4(4-OMe)、NHCOCH2C6H5、NHCO(CH2)2C6H4(4-OMe)、NHCO(CH2)2C6H5、NHCOCH2SC6H5、NHCO(CH2)2C6H5和甲氧基；
Z是CO2H、SO2NHCOR3和CONHSO2R3。在一些实施方案中，Z是CO2H；
当W-X是W-Q-Y-Z时，Q与W的连接是呈1，3-排列并由W连接到苯并噻唑或苯并硒唑腙部分。
当W-X是-W-Q-Y-Z时，就Q而言，W和Y是以1，3-排列方式的定位的；
当W-X是W-L-Z时，L-Z与W的连接是呈1，4-排列并由W连接到苯并噻唑或苯并硒唑腙部分；
n是0；
但是，当n是1或2时，在特别的实施方案中，R1是卤素、甲氧基、CF3O和甲基，特别是氟；和
R2是C1-6烷基，特别是C1-4烷基；或R2与W的芳基或杂芳基环的碳原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环，特别是5、6或7元碳环或杂环。在一个特别的实施方案中，该5-8元碳环或杂环是不饱和的。在一些实施方案中，R2和W的碳原子与和它们相连的原子一起形成任选取代的茚满基、四氢亚萘基、色满基、四氢喹啉基或N-烷基-四氢喹啉基、苯并噻喃基、苯并环庚烯基、S-氧化或S-二氧化-苯并噻喃基、二氢吲哚基或2-氧代二氢吲哚基。特别地，任选的取代基包括C1-3烷基、卤素、羟基、NO2、C1-3烷氧基、三氟甲基和氧代(＝O)，特别是甲基、卤素、羟基、NO2、甲氧基、三氟甲氧基和氧代。
R3是C1-6烷基、芳基、C1-7烷基芳基、C1-7烷氧基烷基苯基、C1-7烷氧基苯基、C1-7烷硫基苯基和C2-3烯基苯基，其中各烷基或芳基可以是任选取代的。特别地，任选的取代基包括-CH3、苯基、卤素、NO2、NH2和甲氧基。
特别的前药是酯类前药，特别是下列的酯，其中Z是CO2R30，R30是-C1-6烷基、-C1-6烷基羟基、-C1-6烷基杂环基和-C1-6烷基OSi(C1-6烷基)3，特别是其中R30是乙基、-CH2CH2OH、CH2CH2N-吗啉代和-CH2CH2OSi(C1-6烷基)3。
在一些实施方案中，本发明的化合物是式(II)的化合物：
Figure GPA00001118932600141
其中S1，W，Q，Y，Z，R1，R2和n如式(I)定义，或其盐、酯或异构体。
特别的式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
Figure GPA00001118932600151
其中
A是-O-、-S-或N(R5)；
R8是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、C2-4酰氧基、芳氧基C1-4烷氧基、卤素、-C(R4)3、硝基、氰基、N(R5)2、NHCOC1-4烷基、NHCO芳基、NHCOOC1-4烷基和NHCOC1-4烷基芳基，其中各芳基可以被甲基或甲氧基任选取代；
s是0、1或2；
S1，Y，Z，R1，R2，R4，R5，R6和n如式(I)定义，或其盐、酯或异构体。
另一种特别的式(II)的化合物是式(IIb)的化合物：
Figure GPA00001118932600152
其中S1，Y，Z，A，R1，R2，R4，R5，n和s如式(IIa)定义；和
R8a是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、-C(R4)3、硝基、氰基和N(R5)2；
或其盐、酯或异构体。
另一种特别的式(II)的化合物是式(IIc)的化合物：
Figure GPA00001118932600161
其中S1，Y，Z，R1，R2，R5和n如式(I)中定义；
H是5或6元杂芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基团Y-Z的芳基或杂芳基以1，3排列与基团H相连；
当j是1时B是-O-、S或-N(R5)-，或
当j是2时B是-N-或-CH-，或其盐、酯或异构体。
另一种特别的式(II)的化合物是式(IId)的化合物：
Figure GPA00001118932600162
其中S1，Y，Z，R1和R2如式(I)中定义；
G是苯基或5或6元杂芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基团Y-Z的芳基或杂芳基以1，3排列与基团G相连；
E是-N-或-CH-；
R8b是H或是如式(IIa)中定义的R8，或
R8b和R2一起形成5-8元碳环或杂环，及其盐、酯或异构体。
式(II)的另一个特别的实施方案是式(IIe)的化合物：
Figure GPA00001118932600171
其中S1，Y，Z，R1，R5和n如式(I)中定义；
X是-CH2-、-CH2CH2-或-O-；
当j是1时B是-O-、-S-或-NR5，或
当j是2时B是-N-或-CH-；和
R8和s如式(IIa)定义，
R8a是如式(IIb)中定义或是氧代(＝O)，
或其盐、酯或异构体。
在一些实施方案中，本发明的化合物是式(III)的化合物：
Figure GPA00001118932600172
其中S1，W，L，Z，R1，R2和n如式(I)定义或其盐、酯或异构体，条件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
特别的式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：
Figure GPA00001118932600181
其中S1，L，Z，R1，R2和n如式(I)中定义；和
R9是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、-C(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
或者当R9和R2一起形成5-8元碳环或杂环时，m是0、1或2，或其盐、酯或异构体，条件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
本发明具体的化合物在下表1-11中列出：
                    表1
Figure GPA00001118932600182
  化合物编号   R1   R2   A   R8
  1   H   CH3   O   2-CH3
  2   H   CH3   O   H
  3   H   CH3   O   4-Cl
  4   H   CH3   O   6-Cl
  5   H   CH3   O   6-NO2
  6   H   CH2CH3   O   H
  7   H   CH3   S   6-NO2
  8   H   CH3   S   6-Cl
  9   H   CH2CH(CH3)2   O   6-Cl
  10   H   CH(CH3)2   O   6-Cl
  11   H   CH2CH3   O   6-Cl
  12   H   CH3   NMe   6-Cl
  13   H   CH3   NH   6-Cl
  14   H   CH2CH2CH2CH3   O   6-Cl
  15   H   CH3   O   5-CO2H
  16   H   CH3   O   6-NH2
  17   H   CH3   O   6-NHCOC6H5
  化合物编号   R1   R2   A   R8
  18   H   CH3   O   6-NHCOCH3
  19   H   CH3   O   6-NHCOCH2C6H4(4-OMe)
  20   6-F   CH3   O   4-Cl
  21   6-F   CH3   O   2-CH3
  22   H   CH3   O   2-Cl
  23   H   CH3   O   6-CO2H
  24   H   CH3   O   6-NHCOCH2C6H5
  25   H   CH3   O   6-NHCO(CH2)2C6H4(4-OMe)
  26   6-Br   CH3   O   6-Cl
  27   6-Cl   CH3   O   6-Cl
  28   6-CF3   CH3   O   6-Cl
  29   5-Cl，6-F   CH3   O   6-Cl
  30   5-Br   CH3   O   6-Cl
  31   4-Br，6-CF3O   CH3   O   6-Cl
  32   6-MeO   CH3   O   6-Cl
  33   4-F   CH3   O   6-Cl
  34   4，6-Cl2   CH3   O   6-Cl
  35   4，6-Me2   CH3   O   6-Cl
  36   H   CH3   O   6-NHCO(CH2)2C6H5
  37   H   CH3   O   6-NHCOCH2SC6H5
  化合物编号   R1   R2   A   R8
  38   H   CH3   O   6-NHCO(CH2)3C6H5
  39   H   CH3   S   2-CH3
  40   H   CH3   O   6-OH
  41   H   CH2OH   O   H
                          表2
Figure GPA00001118932600201
Figure GPA00001118932600202
                            表3
Figure GPA00001118932600211
  化合物编号   A   R8   Z
  300   O   H   SO2NHCOCH3
  301   NMe   6-Cl   CONHSO2CH3
  302   O   H   CH2CO2H
  303   NMe   6-Cl   CONHSO2C6H4(4-Br)
  304   O   H   SO2NHCO(CH2)2C6H5
  305   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H5
  306   S   H   SO2NHCOCH3
  307   O   H   SO2NHCOC6H5
  308   O   H   SO2NHCOCH2C6H5
  309   O   H   SO2NHCOCH(C6H5)2
  310   S   6-Cl   CONHSO2CH3
  311   O   6-Cl   CONHSO2CH3
  312   O   H   SO2NHCOC6H4-(3-C6H5)
  313   O   H   SO2NHCOC6H4-(4-C6H5)
  314   O   6-Cl   CONHSO2CH2C6H5
  315   O   6-Cl   CONHSO2(CH2)2C6H5
  316   O   6-Cl   CONHSO2(CH2)3C6H5
  化合物编号   A   R8   Z
  317   O   H   SO2NHCOCH2OCH2C6H5
  318   O   H   SO2NHCO(CH2)2OC6H5
  319   O   H   SO2NHCO(CH2)2SC6H5
  320   O   H   SO2NHCOCH(NH2)(CH2)2C6H5(对映体)
  321   O   H   SO2NHCO(CH2)4C6H5
  322   O   H   SO2NHCO(CH2)5C6H5
  323   O   H   SO2NHCOCH＝CHCH2C6H5
  324   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(4-OMe)
  325   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(4-I)
  326   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H3-[3，4-(OMe)2]
  327   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H3-[2，5-(OMe)2]
  328   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(4-NO2)
  329   O   H   SO2NHCOCH2CH(NBoc)CH2C6H5(对映体)
  330   O   H   SO2NHCOCH2CH(NBoc)CH2C6H5(对映体)
  331   O   H   SO2NHCOCH2CH(NH2)CH2C6H5(对映体)
  332   S   H   CH2SO2NHCOCH3
  333   S   H   CH2SO2NHCOC6H5
  334   S   H   CH2SO2NHCOCH2C6H5
  335   S   H   CH2SO2NHCO(CH2)2C6H5
  336   S   H   CH2SO2NHCO(CH2)3C6H5
  化合物编号   A   R8   Z
  337   O   H   CONHSO2CH3
  338   O   H   CONHSO2CH2C6H5
  339   O   H   SO2NHCOCH2CH(NH2)CH2C6H5(对映体)
  340   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SC6H5
  341   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(4-Me)
  342   O   H   SO2NHCO(CH2)2CH3
  343   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(3-苯基)
  344   O   H   SO2NHCOCH(NH2)(CH2)2C6H5
  345   O   H   SO2NHCOCH2CH(NH2)CH3
  346   O   H   SO2NHCO(CH2)3NH2
  347   S   H   CONHSO2Me
  348   S   H   CONHSO2CH2C6H5
  349   O   6-Cl   CONHSO2(CH2)4C6H5
  350   O   H   CONHSO2(CH2)4C6H5
  351   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(4-苯基)
  352   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(3-Br)
  353   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H3-(3，4-OCH2CH2O)
  354   S   H   SO2NHCO(CH2)2SC6H5
  355   O   4-Cl   SO2NHCOCH3
  356   O   4-Me   SO2NHCOCH3
  化合物编号   A   R8   Z
  357   O   4-Me   SO2NHCO(CH2)2SC6H5
  358   O   6-Cl   SO2NHCOCH3
  359   O   6-Cl   SO2NHCO(CH2)2SC6H5
  360   O   H   SO2NHCOCH(NHBoc)CH2SCH2CH2C6H5
  361   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH2CH2C6H5
  362   O   H   SO2NHCOCH2CH2SCH2CH(Me)2
  363   O   H   SO2NHCOCH2CH2SCH2CH2CH3
  364   O   H   SO2NHCOCH2CH2SCH(Me)2
  365   O   H   SO2NHCOCH2CH2SCH2CH3
  366   O   H   SO2NHCOCH2CH2CH2CH3
  367   O   H   SO2NHCOCH2CH2CH(Me)2
  368   O   H   SO2NHCOCH2CH(Me)2
  369   O   H   SO2NHCO(CH2)2SC6H4-(4-OMe)
  370   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH(Me)2
  371   O   H   SO2NHCO(CH2)2NH2
  372   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2-1-萘基
  373   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH2C6H5
  374   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2CH2SCH2C6H5
  375   O   H   SO2NHCO(CH2)3C6H4-(2-苯基)
  376   O   H   SO2NHCOC6H4-[3-(CH2)2C6H5]
  化合物编号   A   R8   Z
  377   O   H   SO2NHCOC6H4-(3-CH＝CH-C6H5)
  378   O   H   SO2NHCOC6H4-[3-CH2C6H5]
  379   O   H   SO2NHCOC6H4-[4-CH2C6H5]
  380   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2C6H5
  381   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2OCH2C6H5
  382   O   H   SO2NHCO(CH2)2SC6H4-(4-F)
  383   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH2CH(Me)2
  384   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH2CH2CH3
  385   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH2SCH2CH3
  386   O   H   SO2NHCOCH(NH2)CH3
  387   O   H   SO3H
  388   O   H   SO2NH-C6H3-(2-NO2-4-CF3)
  389   O   H   SO2NH-2-嘧啶基
  390   O   H   SO2NH-2-苯并噻唑基
                表4
Figure GPA00001118932600241
  化合物编号   R1   A   Z
  400   H   O   CO2H
  401   H   S   CO2H
                     表5
Figure GPA00001118932600242
  化合物编号   G   基团A   Z
  500   1，3-苯基   CH   CO2H
  501   3-甲基-5-羟基-1，   CH   CO2H
  4-吡唑基
  502   2，5-噻吩基   N   CO2H
  503   1，3-苯基   CH   SO2NHCOCH3
                        表6
Figure GPA00001118932600251
Figure GPA00001118932600252
Figure GPA00001118932600261
               表7
Figure GPA00001118932600271
  化合物编号   A   B   Z
  700   S   O   CO2H
  701   S   S   CO2H
                     表8
Figure GPA00001118932600272
  化合物编号   基团X   基团Y   R取代基
  800   CH2   S   H
  801   CH2   O   H
  802   O   S   H
  803   CH2CH2   S   H
  804   CH2   N＝CH   H
                       表9
Figure GPA00001118932600281
                  表10
Figure GPA00001118932600282
  化合物编号   基团X   取代基R
  1000   CH2   OH
  1001   CH2   OCOCH3
  1002   CH2   OCH2CH2CH2OC6H5
  1003   CH2   OCH3
                表11
            各种化合物
在特别的实施方案中，式(I)的化合物选自化合物1，2，4-9，11-14，16，18-22，24-26，33，36，39-4O，200，202，206-208，300，302-309，311-314，316-331，335-349，358，360-378，380-389，4O 0，500，502，503，600，601，606-612，615，624，627-631，633，634，637，638，700，701，800，802，803，900，901，902和1002。在另一个特别的实施方案中，式(I)的化合物选自600，610，611，612，615，624，627，628，629，630，631，633，634，637，638，800，802，803和1002。
本发明的化合物可以通过在适当的溶剂，例如极性溶剂如乙醇或乙酸中加热，将适当取代的2-肼基-苯并噻唑或苯并硒唑化合物与基团R2-(C＝O)-W-X反应来制备(合成路线1)。
Figure GPA00001118932600291
合成路线1
2-肼基苯并噻唑化合物可以如合成路线2所示，由市售的2-氯苯并噻唑化合物来制备。2-肼基-苯并硒唑化合物可以通过Reynolds，1959的方法来制备。
Figure GPA00001118932600292
合成路线2
式(II)的化合物可以如合成路线1所示，由适当取代的2-肼基-苯并噻唑或苯并硒唑化合物和基团R2-(C＝O)-W-Q-Y-Z来制备。基团R2-(C＝O)-W-Q-Y-Z可以如合成路线3所示，用Meerwein芳化反应来制备。
Figure GPA00001118932600301
合成路线3
本领域技术人员将会清楚，如合成路线4所示，由例如3-酰基-1-氨基苯和羧基取代的杂环基开始的类似反应将使芳基和杂芳基的位置重排。
Figure GPA00001118932600302
合成路线4
可以用Meerwein芳化反应，以类似的方式制备其中基团W和Q都是芳基或杂芳基之一的类似化合物。
两个芳基和/或杂芳基一起反应的一种可替代的方法是Suzuki偶合，其中如合成路线5和6所示，芳基-或杂芳基-硼烷与芳基-或杂芳基-卤化物在钯催化剂存在下偶合。
Figure GPA00001118932600303
合成路线5
Figure GPA00001118932600311
合成路线6
式(III)的化合物可以如合成路线1所示，由适当取代的2-肼基-苯并噻唑或苯并硒唑化合物和基团R2(C＝O)-W-L-Z来制备。式R2(C＝O)-W-L-Z的很多化合物都是市售的，其他则可以用本领域已知的方法来制备。
本领域技术人员将会知道，在合成本发明的化合物时，一些取代基会在所使用的条件下反应，必须进行伪装或保护以防止发生不希望有的副反应。保护反应性基团避免不希望的反应的适当保护剂在Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis中提供。在另选方案中，基团可以被伪装。例如，如果R7是氨基，会干扰Meerwein芳化反应，因此开始时是以硝基(NO2)存在的。在芳化后，可以还原硝基，得到氨基。
在苯并噻唑部分存在的取代基(R1)，在芳基部分存在的取代基(R7，R8，L，Z)或取代基R2可以是在如合成路线1所示的肼基苯并噻唑和酮缩聚前或后处理或引入。例如，开始时Z可以是CO2H或SO3H，但是与磺酰胺或酰胺分别进一步反应，就将羧酸或磺酸转化为酰基磺酰胺。
在本发明的另一个方面，提供一种调节细胞死亡的方法，包括将细胞与有效量的式(I)接触：
Figure GPA00001118932600312
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t-、C2-7烯氧基(CH2)t-、C2-7炔氧基(CH2)t-、C3-8环烷氧基(CH2)t-、C1-7烷硫基(CH2)t-、C2-7烯硫基(CH2)t-、C2-7炔硫基(CH2)t-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H  、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体。
在本发明的另一个方面，提供一种在不希望有的或被破坏的细胞中诱导凋亡的方法，包括将所述被破坏的或不希望有的细胞与有效量的式(I)的化合物接触：
Figure GPA00001118932600331
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t-、C2-7烯氧基(CH2)t-、C2-7炔氧基(CH2)t-、C3-8环烷氧基(CH2)t-、C1-7烷硫基(CH2)t-、C2-7烯硫基(CH2)t-、C2-7炔硫基(CH2)t-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体。
应当理解的是，按照本发明的方法治疗的细胞可以位于活体外或在体内。“活体外”是指细胞已经从受试者的体内移出，其中在体外进行其活性的调节。例如，该细胞可以是用于研究病症的发病学的任何一个或多个方面的模型，其中所述疾病的特征是细胞死亡信号混乱。在一个特别的实施方案中，受试者的细胞位于活体内。
在本发明的再另一个方面，提供一种在哺乳动物中治疗和/或预防促生存Bcl-2成员介导的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物：
Figure GPA00001118932600351
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体。
在本发明的再另一个方面中，提供一种在哺乳动物中治疗和/或预防特征为过量的、不希望有的或被破坏的细胞不适当地存活或增殖的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物：
Figure GPA00001118932600361
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体。
在本发明的再另一个方面，提供式(I)的化合物：
Figure GPA00001118932600381
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其盐、酯和异构体，在制备调节细胞死亡，诱导不希望有或被破坏的细胞凋亡，治疗和/或预防促生存Bcl-2家族成员介导的疾病或病症或治疗和/或预防特征为不希望有的或被破坏的细胞不适当地存活或增殖的疾病或病症的药物中的应用。
本文使用的术语“哺乳动物”包括人、灵长类、家畜类动物(例如，羊、猪、牛、马、驴)、实验室试验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、陪伴性动物(例如，狗、猫)和捕获的野生动物(例如，狐狸、袋鼠、鹿)。在一个特别的实施方案中，哺乳动物是人或实验室试验动物。在一个特别的实施方案中，哺乳动物是人。
本文使用的术语“特征为过量的、不希望有的或被破坏的细胞不适当地存活或增殖的疾病或病症”是指下列疾病或病症，其中具有不适当的细胞存活，过量的、不希望有的或被破坏的细胞没有通过正常的细胞凋亡过程(程序性细胞死亡)而被除去。这些疾病包括其中过量的、不希望有的或被破坏的细胞异常、不希望地或不适当地增殖或存活期延长的那些，例如其中凋亡失活的那些。
本文使用的术语“促生存Bcl-2家族成员介导的疾病或病症”是指没有通过正常的细胞过程除去过量、不希望有的或被破坏的细胞的疾病或病症，或者其中细胞发生异常、不希望的或不适当的增殖和/或存活的疾病或病症。这些疾病包括与凋亡(细胞死亡)失活的有关的那些，包括特征在于细胞不适当地增殖或存活的障碍。
特征在于细胞不适当地增殖或存活的障碍包括，例如炎性病症例如由急性和慢性组织损伤包括但不限于例如急性肺损伤引起的急性和慢性炎症，癌症包括淋巴瘤，增生例如前列腺增生，自身免疫性疾病，组织肥大等。
与不希望有的或被破坏的细胞不适当地存在或存活有关或特征在于此的疾病或病症包括与不希望有的或被破坏的B细胞有关的那些，例如B细胞性非何杰金淋巴瘤、B细胞性急性成淋巴细胞性白血病、B细胞性慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性白血病，以及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和相关的关节病。与不希望有的或被破坏的T细胞不适当地存在有关或特征在于此的疾病或病症包括T细胞性急性成淋巴细胞性白血病、T细胞性非何杰金淋巴瘤和移植物抗宿主病。与不希望有的或被破坏的骨髓细胞不适当地存在有关或特征在于此的疾病或病症包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病和慢性粒单细胞白血病。与不希望有的或被破坏的浆细胞不适当地存在有关或特征在于此的疾病或病症包括浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞病和意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。与不希望有的或被破坏的癌细胞不适当地存在有关或特征在于此的疾病或病症包括良性和恶性癌症，特别是乳腺、前列腺、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、膀胱、结肠、小或大肠、肾、肺(包括小细胞肺癌)、食管、胆囊、胰腺、胃、甲状腺、皮肤、骨、骨髓、淋巴结、脑、咽喉、舌、血和肝的癌症。
与非肿瘤细胞的过量或存活期延长有关的疾病或病症包括与血小板过量有关的障碍例如血小板增多症和凝固障碍，例如中风和心脏病发作，与血红细胞过量有关的障碍包括红细胞增多症、与白细胞过量有关的障碍和与组织肥大有关的障碍。
“有效量”是指至少部分达到需要的应答，或者延迟发生或抑制发展或完全阻止所要治疗的特定疾病的发生或发展所必需的量。该量各不相同，取决于所要治疗个体的健康和身体情况、所要治疗个体的分类群、所需要的保护程度、组合物的配制、医学情况的评估，及其他相关因素。我们希望，该量落在相对较宽的范围内，该范围是通过常规试验即可确定的。与人类患者有关的有效量，例如可以落在每剂量为每kg体重约0.1ng至每kg体重约1g的范围内。在一个特别的实施方案中，该剂量的范围是，每剂量为每kg体重1μg-1g，例如，每剂量的范围是每kg体重1mg-1g。在一个实施方案中，该剂量的范围是，每剂量为每kg体重1mg-500mg。在另一个实施方案中，该剂量的范围是，每剂量为每kg体重1mg-250mg。在另一个实施方案中，该剂量的范围是，每剂量为每kg体重1mg-100mg，例如每剂量高达每kg体重50mg。在另一个实施方案中，该剂量的范围是，每剂量为每kg体重1μg-1mg。可以调节给药方案以提供最佳的治疗应答。例如，可以每日、每周、每月或其他适当的时间间隔施用多次分剂量，或者按照情况的紧急程度所示相应减少剂量。
本文涉及的“治疗”和“预防”应当认为以其最广义考虑。术语“治疗”并不必然是指治疗患者直至完全康复。类似地，“预防”也并不必然是指患者最终并未感染疾病。因此，治疗和预防包括特定病症的症状的改善，或者预防或减小发生特定病症的风险。术语“预防”可以认为是减小特定病症的严重度或减少其发生。“治疗”也可以减小所患病症的严重度。
本发明还包括治疗的组合，例如给哺乳动物一起施用本发明的化合物或其药学可接受的盐或前药和其他药物或方法，所述药物和方法是用于治疗特征在于不希望有的或被破坏的细胞不适当存活或增殖的疾病和病症。本发明的化合物可以在这些其他药物或方法前、后或同时施用。例如，本发明的化合物可以与其他化学治疗药，或与其他疗法例如放射治疗联合施用。适当的化学治疗药包括但不限于，环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷磷酸盐、紫杉醇、托泊替康、喜树碱、5-氟尿嘧啶、他莫昔芬、十字孢碱、阿瓦斯汀、爱必妥、伊马替尼和长春新碱。
如果可以在治疗中使用，本发明的化合物可以作为纯化合物施用。在一个特别的实施方案中，活性成分是以药物组合物存在。
因此，在本发明的一个其他方面，提供一种药物组合物，包含式(I)的化合物：
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代；
及其药学可接受的盐、酯和异构体，
和至少一种药学可接受的载体。
所述载体(或多种载体)必须是“可接受的”，其意思是与组合物中的其它成分相容并且对其受者无害。
药物制剂包括适于口服给药、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌内、皮下和静脉内)施用的那些制剂，或适合吸入或吹入施用的形式。由此，本发明的化合物可以与常规的辅料、载体、赋形剂或稀释剂一起形成药物组合物及其单位剂量的形式，并且可以按下述形式使用，如固体，如片剂或填充型胶囊剂；或液体，如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂，或用其填充的胶囊剂，所有这些形式都用于口服使用；呈栓剂的形式，用于直肠给药；或呈无菌可注射溶液剂的形式，用于肠胃外(包括皮下)使用。所述药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有其他的活性化合物或成分，以及所述单位剂型可含有任何合适的有效量的活性成分，所述有效量与所使用的预定每日剂量范围相称。因此，每片含有十(10)毫克活性成分或更宽地含有0.1至二百(200)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。本发明的化合物可以按种类广泛的口服或肠胃外剂型给药。对于本领域技术人员而言显而易见的是，以下剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的药用盐或衍生物作为活性组分。
对于从本发明的化合物制备药物组合物而言，药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉末剂中，载体为微细分散的固体，其为与微细分散的活性组分的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。
在一个特别的实施方案中，粉剂和片剂含有5％或10％-约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包囊材料的配制剂，得到其中活性组分被一种载体包围并含或不含多种载体的胶囊，由此使活性组分与载体相混合。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以按适于口服给药的固态形式使用。
对于制备栓剂而言，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，然后通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均相混合物倒入合适大小的模子中，使其冷却，由此固化。
适于阴道给药的制剂可以按如下形式存在：阴道栓剂、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，这些制剂除活性成分之外还含有本领域已知的适当载体。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成聚乙二醇水溶液的溶液剂。
由此，可将本发明的化合物配制成用于肠胃外给药(例如注射给药如推注给药或连续输注给药)，并且可以按单位剂型存在，所述单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小容量输注容器或多剂量容器中。该组合物可呈以下形式：在油性或水性基质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，可含有制剂物质，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈粉末形式，其如下得到：对无菌固体进行无菌分装或对溶液进行冷冻干燥，在使用前用合适的载体例如灭菌无热原水重新溶解。
适于口服的水溶液可如下制备：将活性组分溶于水中，当需要时加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服的水混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散于含有粘性物质，如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的助悬剂的水中。
还包括固体形式的制剂，其用于在使用前将所述固态形式的制剂转化为液体形式的制剂用于口服。所述液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除活性组分之外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于局部给药至表皮而言，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂，或配制成透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可例如用添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性基质或油性基质配制。洗剂可用水性基质或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部给药的制剂包括在矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶中含有活性药物的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；以及在合适的液态载体中含有活性成分的漱口剂。
溶液剂或混悬剂可通过常规的方式例如用滴管、移液管或喷雾器直接施用至鼻腔。该制剂可以按单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可如下实现：患者施用适当的、预定体积的溶液剂或混悬剂。在喷雾器的情况下，这可例如借助计量雾化喷雾泵来实现。为了改善鼻递送和滞留，本发明的化合物可用环糊精包囊，或与期望用于在鼻粘膜中提高递送和滞留的那些物质配制在一起。
给药至呼吸道也可借助气雾剂来实现，其中活性成分在含有合适推进剂的加压包装中提供，所述推进剂是例如氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它合适的气体。气雾剂还可适宜地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过使用计量阀来控制。
可替代地，活性成分可以按干粉末的形式提供，例如化合物在合适的粉剂基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉剂混合物。
适宜地，粉末剂载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末剂组合物可以以单位剂型存在，例如，如由明胶的胶囊剂或药筒；或发泡包装，其中的粉剂可借助吸入器进行给药。
在意欲给药至呼吸道的制剂包括鼻内制剂中，该化合物通常可具有小的粒度，如1至10微米或更小的级别。所述粒度可通过本领域已知的方式如微粉化来得到。
当需要时，可使用适合提供活性成分的持续释放的制剂。
在特定的实施方案中，药物制剂呈单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是呈包装形式的适当数量的任何这些制剂。
具体的药物组合物为液体制剂或粉剂，用于鼻内给药；片剂或胶囊剂，用于口服；以及液体制剂，用于静脉内给药。
现在参照以下实施例来描述本发明，所述实施例阐明了本发明的一些具体方面。然而，应该理解的是，以下对本发明的描述所具有的特殊性不能代替以上对本发明的描述所具有的一般性。
实施例
实施例1
5-[5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基]-2-氯-苯甲酸(表1的化合物4)的制备
(a)5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-2-氯-苯甲酸的制备
按照Oleinik等人的方法进行2-乙酰基呋喃的芳化。
将2-氯-5-氨基苯甲酸(3.4g，20mmol)悬浮于水(30mL)中，搅拌下加入浓盐酸(10mL)。在冰中冷却该混合物，在滴加亚硝酸钠(1.5g)的水(8mL)溶液时搅拌。约15分钟后，滴加2-乙酰基呋喃(2.2g，20mmol)的丙酮(10mL)溶液和氯化铜(1g)的水(5mL)溶液，同时加入冰冷却的重氮盐溶液。将该混合物加热至室温，放置3天，在此期间分离出黑色油状物。从烧瓶中倒出大部分的水层，将剩余的黑色油状物溶解于氢氧化钠的稀水溶液。用二氯甲烷(50mL)洗涤该碱性溶液，然后分离，用稀盐酸酸化。用二氯甲烷(2x100mL)萃取酸性水层，干燥有机层，蒸发，得到呈乳状固体的粗产品(1.9g)。
1H NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.5(s，3H)；6.8(d，1H)；7.25(d，1H)；7.48(d，1H)；7.81(d，1H)；8.3(s，1H)。
(b)通过2-氯苯并噻唑与肼的水合物在乙醇中的反应来制备2-肼基苯并噻唑[Katz，1951]。
(c)化合物4的制备
将5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-2-氯-苯甲酸(100mg)溶于热乙醇(8mL)，加入2-肼基苯并噻唑(50mg)的乙醇(4mL)溶液。搅拌该混合溶液，并在回流下加热1小时，在此期间形成了苍白色的乳状沉淀。将反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体的腙产物，即化合物4(85mg)。1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例2
分两步分别制备化合物1，2，3，5-15，20-23，26-35，40和41：
(a)使用上述实施例1(a)部分所述的Meerwein反应条件，将适当的烷酰基杂环，即R2(O＝C)-杂环与由适当的(被基团R7取代的)3-氨基苯甲酸形成的重氮盐反应；
(b)按照与上述实施例1(c)部分所述类似的反应条件，将上述形成的3-(烷酰基-杂环)-苯甲酸衍生物与2-肼基苯并噻唑缩合。
通过1H NMR谱，在一些情况下也通过MS确认化合物的结构，1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例3
5-[5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基]-2-氨基-苯甲酸(表1的化合物16)的制备
(a)以下列方式进行Meerwein芳化反应：5-氨基-2-硝基苯甲酸(2g，11mmol)溶于水(16mL)和盐酸(5.6mL)。在0-5℃下分份加入亚硝酸钠(910mg，13.2mmol)的水(5.2mL)溶液，将该反应混合物在5℃下再搅拌20分钟。在5℃和搅拌下，同时将2-乙酰基呋喃(1.21g，11mmol)的丙酮(7.2mL)的溶液和二水合氯化铜(II)(598mg)的水(3.8mL)溶液加入到该重氮盐溶液中。将该反应混合物加热至室温，然后放置过夜。过滤精制沉淀的粗产物，然后用乙酸乙酯和石油醚研磨。在真空干燥箱中干燥后，得到呈黄色固体的5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-2-硝基-苯甲酸(1.44g，48％)。
(b)在搅拌和氮气下，向上述硝基化合物(500mg，1.82mmol)的甲醇(40mL)溶液和甲酸铵(1.72g，27.3mmol)的混合物中加入碳钯(10％，220mg。在环境温度下2小时后，通过硅藻土塞过滤内含物，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，将固体悬浮在水中以洗除过量的甲酸铵。过滤所需的2-氨基苯甲酸衍生物，并在真空干燥箱中在30℃下干燥。得到呈棕色固体的产物(281mg，63％)。
(c)向上述2-氨基-5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-苯甲酸(67mg，0.28mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入苯并噻唑-2-肼(45mg，0.28mmol)的乙醇(2-3mL)溶液，在70-80℃下将该溶液加热1小时。在冷却、过滤并干燥后，分离所需的腙，即化合物16(53mg，50％)，1H NMR谱列于下表12中。
实施例4
5-[5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基]-2-苯甲酰氨基-苯甲酸(表1的化合物17)的制备
(a)在0℃下，向上述实施例3，(b)部分所述的2-氨基-5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-苯甲酸(70mg，0.29mmol)的乙醇(2mL)混悬液中加入1N氢氧化钠(281μL)，然后滴加苯甲酰氯(37μL，0.32mmol)。在3小时内将该混合物缓慢加热至环境温度。在浓缩该反应混合物后，在1N HCl和乙酸乙酯之间将其分离。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤后真空除去溶剂。将粗产物悬浮在少量的甲醇中，滤出所需的呈固体的产物。干燥后，得到该苯甲酰胺衍生物(90mg，90％)。
(b)按照与实施例1，(c)部分所述类似的方法得到该酰化中间体的腙。在乙醇(2mL)中将31mg(0.09mmol)的上述(a)部分的苯甲酰胺产物与15mg(0.09mmol)的苯并噻唑-2-肼缩合。分离所需的呈白色固体的腙，即化合物17(32mg，71％)，1H NMR汇总于表12中。
实施例5
以两步法分别制备化合物18，19，24，25和36-38，包括按照与上述实施例4所述类似的方法，用适当的酰基氯将2-氨基-5-(5-乙酰基-2-呋喃基)-苯甲酸酰基化。通过1H NMR和/或质谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例6
[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-苯氧基]-乙酸(表2的化合物200)的制备
加热下将苯并噻唑-2-肼(33mg，0.2mmol)溶于乙醇(3mL)，并加入到4-乙酰基苯氧基乙酸(40mg，0.2mmol)的乙醇(4mL)溶液中。该溶液在回流下加热1小时，然后冷却并在室温下放置。过滤收集分离的沉淀，并风干，得到化合物200(60mg，85％)。1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例7
按照与上述实施例6所述类似的方法，通过苯并噻唑-2-肼与适当的酮反应来分别制备化合物201-207，210，211和212。主要通过1H NMR谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例8
N-甲磺酰基-5-[5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-(N-甲基吡咯基)]-2-氯-苯甲酰胺(表3的化合物301)的制备
(a)如下使用与实施例1所述的Meerwein芳化类似的条件：将5-氨基-2-氯苯甲酸(697mg，4.1mmol)溶于水(6.55mL)和盐酸(2.06mL)，然后用冰冷却至0-5℃，缓慢加入亚硝酸钠(336mg，4.9mmol)的水(1.13mL)溶液使其重氮化。向此处产生的重氮类物质中加入2-乙酰基-1-甲基吡咯(500mg，4.1mmol)的丙酮(2.67mL)溶液，然后加入二水合氯化铜(II)(221mg，1.3mmol)的水(1.40mL)溶液。将该反应混合物温热至室温，然后放置24小时。过滤收集所形成的沉淀，然后用石油醚和乙酸乙酯研磨，得到纯净的2-氯-5-(2-乙酰基-N-甲基吡咯基)-苯甲酸产物(787mg，70％)。
(b)将上述(a)部分的吡咯基-苯甲酸(50mg，0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，在环境温度和搅拌下，向该溶液中加入甲磺酰胺(14mg，0.15mmol)，EDCI(43mg，0.23mmol)和DMAP(27mg，0.23mmol)。16小时后，浓缩该反应混合物并在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后除去溶剂。在硅石上通过柱色谱(用5/1 二氯甲烷∶甲醇洗脱)精制粗产物，得到2-氯-5-(2-乙酰基-N-甲基吡咯基)-N-甲磺酰基苯甲酰胺产物(21mg，33％)。
(c)在热乙醇(1-2mL)中上述酮(14mg，0.038mmol)与苯并噻唑-2-肼(6mg，0.038mmol)反应，得到呈乳膏状固体的苯并噻唑-腙(11mg，48％，即化合物301)。通过1H NMR表征该腙，其谱汇总于下表12中。
实施例9
按照与上述实施例8，(b)和(c)部分所述类似的方法，由适当的苯甲酸制备酰基磺酰胺化合物208-209，303，310，311，314-316，337，338和347-350。主要通过1H NMR谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例10
3-[5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基]-苯基乙酸(表3的化合物302)的制备
分两步制备化合物302：
(a)使用如上述实施例1，(a)部分所述的Meerwein反应条件，将乙酰基呋喃与3-氨基苯基乙酸形成的重氮盐反应；
(b)按照与上述实施例1，(c)部分所述类似的反应条件，将上述形成的3-(5-乙酰基-2-呋喃基)-苯基乙酸与2-肼基苯并噻唑缩合。通过1H NMR谱确认其结构，1H NMR数据汇总于下表12中。
实施例11
3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丙酰基)-苯磺酰胺(表3的化合物304)的制备
(a)3-氨基苯磺酰胺
将3-硝基苯磺酰胺(1.01g，5mmol)悬浮于10mL的Me0H中。然后加入THF，直至固体溶解。然后在0℃下连续加入乙酸铵(1.45g，23mmol)和Pd/C(10％，205mg)。将温度保持于0-5℃，直至放气完全停止。然后将反应液温热至室温，搅拌2小时。然后通过硅藻土盒过滤该反应混合物，用THF彻底冲洗固体残余物。浓缩滤液，得到呈白色固体的3-氨基苯磺酰胺，其可以在接下来使用而无须进一步精制(810mg，93％)。MS(+ESI)：173.0(M+H+)。
(b)3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺
将3-氨基苯磺酰胺(750mg，4.36mmol)悬浮于6.8mL的水中。然后加入浓盐酸(2.16mL)，接着在0℃下滴加亚硝酸钠(391mg，5.67mmol，在2.1mL中)的水溶液。反应液在0℃下搅拌15分钟。加入乙酰基呋喃(437μL，4.36mmol)的3mL丙酮溶液，然后加入水合氯化铜(238mg，1.4mmol)的2mL水溶液。然后将反应液缓慢加热至室温，搅拌72小时，在此期间形成了棕色固体。蒸发挥发性溶剂，向剩余的水溶液中加入二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。研磨该混合物。除去溶剂，加入更多的乙酸乙酯。然后过滤分离固体。当化合物的纯度较低时，可以在该阶段中使用石油醚/乙酸乙酯的混合物来重结晶。1HNMR(d6-DMSO，ppm)：8.22(s，1H)，8.05(d，J＝7.88Hz，1H)，7.81(d，J＝7.86Hz，1H)，7.67(t，J ＝7.82Hz，1H)，7.57(d，J＝3.72Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.29(d，J＝3.74Hz，1H)，2.45(s，3H)。MS(+ESI)：266.1(M+H+)。
(c)3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丙酰基)-苯磺酰胺
Figure GPA00001118932600531
将苯丙酰氯(135μL，1mmol)加入到3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺和三乙胺(153μL，1mmol)的3mL二氯甲烷溶液中的混合物。在室温下搅拌该反应混合物16小时。然后用二氯甲烷稀释该混合物，并用1N HCl(3次)、水、盐水冲洗，用Na2SO4干燥。浓缩得到黄色的稠状油。使用二氯甲烷/甲醇的98∶2混合物，在硅石上通过快速色谱法精制残余物。得到呈粘稠的黄色油状的产物(145mg，73％)。NMR(CDCl3，ppm)：8.79(br s，1H)，8.35(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.55(t，J＝7.94Hz，1H)，7.28(d，J＝3.68Hz，1H)，7.21-7.08(m，3H)，7.05-7.03(m，2H)，6.90(d，J＝3.71Hz，1H)，2.88(t，J＝7.47，2H)，2.60(t，J  ＝7.73Hz，2H)，2.54(s，3)。
(d)3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丙酰基)-苯磺酰胺
Figure GPA00001118932600532
将3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丙酰基)-苯磺酰胺(43mg，0.11mmol)和苯并噻唑-2-肼(20mg，0.12mmol)在1mL的乙酸中的混合物在60℃下加热16小时。此后沉淀出了黄色固体。过滤收集，用少量的乙酸和二乙醚冲洗，并在真空干燥箱中干燥，得到标题化合物(30mg，55％)。NMR谱汇总于表12中(化合物304)。
实施例12
3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基)-N-(4-苯基-丁酰基)-苯磺酰胺(表3的化合物305)
(a)3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-N-(4-苯基-丁酰基)-苯磺酰胺
Figure GPA00001118932600541
将EDCI(190mg，1mmol)和DMAP(127mg，1mmol)加入到3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺(133mg，0.5mmol)和4-苯基丁酸(82mg，0.5mmol)在4mL的二氯甲烷的混合物中。反应液在室温下搅拌16小时。使用与实施例11，(c)部分相同的操作和精制方法，得到呈粘稠的黄色油状的产物(154mg，75％)。1H NMR(CDCl3，ppm)：8.49(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(t，J＝7.04Hz，2H)，7.59(t，J＝7.87Hz，1H)，7.27(d，J ＝3.71Hz，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.90(d，J＝3.71Hz  ，1H)，2.56(t，J＝7.36，2H)，2.53(s，3H)，2.56(t，J＝7.32Hz，2H)，1.90(q，J＝7.67Hz，2H)。
(b)3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基)-N-(4-苯基-丁酰基)-苯磺酰胺(表3的化合物305)
Figure GPA00001118932600551
按照与实施例11，(d)部分基本上相同的方法，使用原料3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-N-(3-苯基-丁酰基)-苯磺酰胺(80mg，0.19mmol)和苯并噻唑-2-肼(36mg，0.22mmol)，得到呈黄色固体的标题化合物(63mg，59％)。其NMR谱汇总于表12中。
实施例13
按照实施例11和12所述的任-方法，通过适当的磺酰胺和羧酸的偶合分别制备酰基磺酰胺化合物300，307-309，312，313，317-319，321-328，332-336，341-343，351-354，356-359，362-369，375-379，382和503。通过它们的1H NMR谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例14
N-乙酰基-3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺(表3的化合物306)
(a)3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯磺酰胺
Figure GPA00001118932600552
通过让氮气通过溶液来给3-溴苯磺酰胺(118mg，0.5mmol)，5-乙酰基-噻吩-2-硼酸(170mg，1mmol)，氟化钾(174mg，3mmol)的5mL9∶1 MeOH/水混合物的混合物除气。然后加入乙酸钯(5mg，4mol％)，通过将烧瓶浸入油浴中使反应液立即达到70℃。在该温度和氮气下将该反应混合物搅拌3小时。浓缩反应液，使用二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5至90∶10在SiO2上通过快速色谱法精制残余物。得到黄色固体(91mg，65％)。
(b)N-乙酰基-3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯磺酰胺
按照实施例12，(a)部分所述的方法，使用3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯磺酰胺(23mg，0.08mmol)和乙酸(7μL，0.084mmol)。使用CH2Cl2/MeOH 98∶2，在SiO2上精制，得到呈黄色固体的标题酰基磺酰胺(18mg，68％)。1H NMR(d6-DMSO，ppm)：12.2(br s，1H)，8.16(t，J＝1.65Hz，1H)，8.10(d，J＝8.01Hz，1H)，7.98(d，J  ＝4.02Hz，1H)，7.91(d，J＝7.89Hz，1H)，7.73(d，J＝4.14Hz，1H)，7.71(d，J＝7.89Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.94(s，3H)。MS(-ESI)：M-H-：322.3。
(c)N-乙酰基-3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺
按照实施例11，(d)部分所述的方法，进行苯并噻唑-2-肼和N-乙酰基-3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯磺酰胺(23mg，0.08mmol)的缩合。得到呈黄色固体的化合物306(18mg，68％)。汇总于表12的1H NMR谱(d6-DMSO)表明，所获得的化合物是反式/顺式腙异构体的2∶1混合物。
实施例15
3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-氨基丁酰基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐(化合物320)
Figure GPA00001118932600571
(a)3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酰基)-苯磺酰胺
按照实施例12，(a)部分所述的偶合条件，通过L-Boc-同苯基丙氨酸(143mg，0.51mmol)和3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺(135mg，0.51mmol)的反应来制备酰基磺酰胺中间体。得到呈黄色固体的化合物(170mg，63％)。
(b)3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-氨基丁酰基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001118932600572
用5mL 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酰基)-苯磺酰胺(170mg，0.32mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。然后浓缩反应。将残余物吸收到甲苯中，并浓缩该混合物。重复该操作3次。真空干燥所得到得黄色固体(179mg，定量)。
(c)3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-氨基丁酰基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐
按照实施例11，(d)部分所述的典型操作，3-{5-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-呋喃-2-基}-N-(4-苯基-2-氨基丁酰基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐(173mg，0.32mmo l)和苯并噻唑-2-肼(87.4mg，0.33mmol)的反应得到呈黄色固体的标题化合物(93mg，42％)。1H NMR(d6-DMSO，ppm)表明其为异构体的2∶1混合物。8.19(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.90(d，J＝7.89Hz，1H)，7.80(d，J  ＝7.87Hz，1H)，7.65(d，J＝6.18Hz，1H)，7.57(t，J ＝7.80Hz，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，7.04-7.02(m，3H)，7.98(d，J＝3.56，1H)，3.60(br s，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.38-2.28(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)。MS(+ESI)：M+-：574.2.
实施例16
按照与实施例15所述类似的系列反应，由适当的Boc-保护的氨基酸制备酰基磺酰胺化合物329-331，339，340，344-346，360，361，370-374，380，381和383-386。主要通过它们的1H NMR谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例17
3′-[1-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-乙基]-联苯基-3-羧酸(表5的化合物500)
Figure GPA00001118932600591
将3′-乙酰基-联苯基-3-羧酸(120mg，0.5mmol)和2-肼基苯并噻唑(91mg，0.55mmol)悬浮于乙醇(1.5mL)中，在60℃下加热2.5小时。然后使反应液冷却，过滤沉淀，并用乙醇洗涤。得到呈白色固体的标题化合物(140mg，72％)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例18
(a)(3-溴-苯基)-甲磺酰胺
Figure GPA00001118932600592
将溶于6mL丙酮的3-溴苄基溴(3g，12mmol)加入到亚硫酸钠(2.89g，18.3mmol)的9mL水的溶液中。反应液在60℃下加热16小时。浓缩该混合物，在真空干燥箱中干燥所得到的白色固体。然后将该固体悬浮于含几滴DMF的42mL甲苯中。然后加入亚硫酰氯(9mL，123mmol)，反应液在110℃下加热15小时。将该深黄色混合物冷却至室温，并倒于碎冰和乙酸乙酯上。用冰水洗涤有机相2次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩得到糊状固体，将其溶于10mL的THF。将该溶液加入到含少量DMAP晶体的25％氢氧化铵水溶液在10mL THF溶液中的混合物中。反应液在室温下搅拌1小时。然后将反应液倒于水/乙酸乙酯混合物上。用乙酸乙酯萃取水相3次。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。得到灰白色固体。用Et2O研磨几次，并在水中重结晶，得到呈无色针状的(3-溴-苯基)-甲磺酰胺(3.1g，57％，经3步)。1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.58(t，J＝1.81Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.11，1.17Hz，1H)，7.37(d，J＝7.69Hz，1H)，7.26(t，J  ＝7.81Hz，1H)，4.58(br s，2H)，4.28(s，2H)。
(b)[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure GPA00001118932600601
将(3-溴-苯基)-甲磺酰胺(0.5g.2mmol)，2-乙酰基-噻吩-5-硼酸(180mg，4mmol)，PdCl2(PPh3)2(88mg，5mol％)，碳酸钠(2.63mL的2M水溶液)在1∶1∶1 DME/EtOH/H2O混合物中的混合物在90℃下加热4小时。使反应液冷却，用乙酸乙酯稀释，并倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相3次。用水和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并浓缩。残余物在乙醇中重结晶。得到呈棕色晶体的产物(274mg，39％)。1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.92(d，J＝4Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60(d，J ＝4.57Hz，1H)，7.46(t，J＝7.66Hz，1H)，7.37(d，J＝7.69Hz，1H)，6.86(s，2H)，4.31(s，2H)，2.51(s，3H)。
(c)N-乙酰基-C-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure GPA00001118932600611
按照实施例11c所述的方法，使用[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺和乙酰氯得到上述产物。MS(-ESI)：M-H：336.3。
(d)N-(4-苯基)丁酰基-C-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure GPA00001118932600612
按照实施例12a所述的方法，使用[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基]-甲磺酰胺和4-苯基丁酸得到上述产物。NMR(CDCl3，ppm)：7.92(d，J＝4Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.60(d，J＝4.57Hz，1H)，7.46(t，J＝7.66Hz，1H)，7.37(d，J＝7.69Hz，1H)，6.86(s，2H)，4.31(s，2H)，2.51(s，3H)。
MS(-ESI)：M-H：336.3。
实施例19
5-[3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-苯基]-2-糠酸(表4的化合物400)的制备
(a)5-(3-乙酰基苯基)-2-糠酸的制备
按照与上述实施例1，(a)部分所述类似的方法，通过3-氨基-乙酰苯的重氮化来进行糠酸的芳化。将3-氨基-乙酰苯(1.4g，10mmol)的水(15mL)溶液和浓盐酸(6mL)冷却至0-5℃，缓慢加入亚硝酸钠(0.84g，12mmol)的水(4mL)溶液，同时保持反应温度低于5℃。在加入完成后，将该澄清的灰棕色重氮盐溶液在0-5℃下搅拌15分钟，然后缓慢地同时加入糠酸(1.1g，10mmol)的丙酮(6mL)溶液和二水合氯化铜(0.5g)的水(3mL)溶液。然后将该反应混合物缓慢温热至室温并放置过夜。用二氯甲烷(2x50mL)萃取该棕色的油状混合物，并分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黑色油状物(1.5g)。在硅石上通过色谱法部分精制粗产物，先用氯仿，然后用1％甲醇/氯仿作为洗脱液，得到不纯的呈棕色固体的5-(3-乙酰基苯基)-2-糠酸(70mg，3％)。1HNMR谱(CDCl3)δ(ppm)：2.65(s，3H)；6.87(d，1H)；7.2-8.0(m，18H)；8.33(s，1H)表明了标题化合物的存在。
(b)化合物400的制备
将该不纯的5-(3-乙酰基苯基)-2-糠酸(70mg)溶于热乙醇(5mL)并加入2-肼基苯并噻唑(40mg)的乙醇(3mL)溶液。搅拌合并后的溶液，并在回流下加热1小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体的腙产物，即化合物400(35mg)，LC/MS表明主要组分的质谱为m/e 378(M+1)。1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例20
5-[3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-苯基]-2-噻吩羧酸(表4的化合物401)的制备
(a)5-(3-乙酰基苯基)-2-噻吩羧酸的制备
实现该目标的第一步是5-溴-2-噻吩羧酸(100mg，0.481mmol)和3-乙酰基苯基硼酸(84mg，0.511mmol)之间的偶合反应。将上述两种物质吸收到甲醇和水(1∶1,6mL)的混合物中。向该混合物中加入碳钯(10％，12mg)和碳酸钾(98mg，0.924mmol)，并在回流下加热2小时。当反应完全后，通过硅藻土塞过滤内含物，并用甲醇洗涤。在除去溶剂后，将残余物悬浮于10mL水中，并在冰浴冷却的同时用2N HCl酸化。过滤沉淀的白色固体，并在真空干燥箱中在30℃下干燥。分离得到97mg(82％)的纯净产物。
(b)化合物401的制备
将5-(3-乙酰基苯基)-2-噻吩羧酸(50mg)和2-肼基苯并噻唑(33mg)悬浮于热乙醇(2mL)中。搅拌该混合物并在回流下加热1小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体的腙产物，即化合物401(69mg，86％)。1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例21
3-[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-5-羟基-3-甲基-吡唑-1-基]-苯甲酸(表5的化合物501)的制备
(a)3-(5-羟基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸的制备
将乙酰乙酸乙酯(1.3mL，10mmol)和3-肼基-苯甲酸(1.5g，10mmol)溶于乙醇(20mL)中，搅拌该溶液并在回流下加热5小时，在其后进行的薄层色谱法(tlc)表明，反应已经完全。将该混合物倒于冷水中，得到油状沉淀，收集，再溶于稀碳酸氢钠溶液中。冷却该溶液，用稀盐酸缓慢酸化，得到淡橙色固体，过滤收集，得到粗吡唑产物(2.1g，95％)。1H NMR谱(d6DMSO)δ(ppm)：2.09(s，3H)；5.36(s，1H)；7.50(dd，1H)；7.72(d，1H)；7.95(d，1H)；8.29(s，1H)。
(b)3-(4-乙酰基-5-羟基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸的制备
搅拌下，将3-(5-羟基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(0.4g，2mmol)，乙酸酐(400μL，4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg)加入到甲苯(20mL)中。搅拌该混合物，在回流下加热4小时，其后的tlc表明所有原料都已消耗，形成了新的移动较慢的物质。在稀盐酸中震荡该混合物，分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈橙色泡沫的粗产物。1H NMR谱(d6DMSO)δ(ppm)：2.38(s，3H)；2.40(s，3H)；7.56(dd，1H)；7.78(d，1H)；7.99(d，1H)；8.29(s，1H)。质谱(ESI+)：m/e 261(M+1)。
(c)化合物501的制备
将3-(4-乙酰基-5-羟基-3-甲基吡唑-1-基)-苯甲酸(65mg)溶于热乙醇(8mL)，加入2-肼基苯并噻唑(42mg)的乙醇(3mL)溶液。搅拌该澄清溶液，在回流下加热1小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却并放置过夜，然后过滤，得到腙产物，即化合物501，呈乳膏状固体的(78mg，80％)，质谱(ESI+)为m/e 408(M+1)。1H NMR谱汇总于下表12中。
实施例22
3-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-噻吩基}-2-甲基-苯甲酸(表1的化合物39)的制备
(a)3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2-甲基-苯甲酸
Figure GPA00001118932600641
在微波辐射下，将3-溴-2-甲基苯甲酸(300mg，1.4mmol)，2-乙酰基-噻吩-5-硼酸(332mg，1.96mmol)，PdCl2(PPh3)2(49mg，5mol％)，溴化叔丁基铵(89mg，0.14mmol)，碳酸钾(578mg，4.2mmol)在二烷∶H2O(5∶2；5mL)中的混合物在70℃下加热1小时。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，并倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N盐酸溶液酸化。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到乳膏状白色固体(170mg)。通过1H NMR证明该固体是起始酸和产物的50∶50混合物。该固体无需进一步精制即可用于下一反应。
(b)将上述乙酰基噻吩衍生物(40mg，0.164mmol)和苯并噻唑-2-肼(27mg，0.164mmol)的混合物的1mL乙酸溶液在60℃下加热16小时。然后过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，31％)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例23
N-乙酰基-3-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基}-4-氯-苯磺酰胺(表3的化合物355)的制备
a)3-(5-乙酰基-2-呋喃基)-4-氯-苯磺酰胺
将3-氨基-4-氯-苯磺酰胺(200mg，1mmol)溶于浓HCl(0.5mL)和水(5mL)的混合物中。然后在0℃下加入亚硝酸钠(84mg，1.2mmol)的1.6mL水溶液。5分钟后，开始产生气体，立即加入乙酰基呋喃(110mg，1mmol)的0.1mL丙酮溶液，然后加入氯化铜(50mg，0.3mmol)的0.45mL水溶液。2小时后，向该反应液中加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层3次。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(40∶60至70∶30)在硅石上精制，得到黄色固体(70mg，43％)。MS：300(M+H)。无需进一步精制即可用于下一步骤。
b)按照与实施例11所述类似地酰化和腙形成条件，将3-(5-乙酰基-2-呋喃基)-4-氯-苯磺酰胺转化成化合物355。其1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例24
5-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-呋喃基}-苯磺酸(表3的化合物387)的制备
a)3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酸
将3-氨基苯磺酸(1.7g，10mmol)溶于水(15mL)和浓盐酸(5mL)的混合物，将该溶液冷却至5℃。搅拌下缓慢加入亚硝酸钠(0.8g，10mmol)的水(4mL)溶液，以使温度不会上升到5℃以上。约15分钟后，向该冰冷的重氮盐溶液中同时缓慢地加入2-乙酰基呋喃(1.1g，10mmol的丙酮(8mL)溶液和CuCl2.2H20(0.56g，3mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物温热至室温，并放置24小时。减压除去丙酮，用二氯甲烷萃取剩余的溶液以除去任何初始的酮。将水层蒸发至干燥，用乙醇(2x25mL)研磨该暗绿色-棕色残余物，蒸发合并的乙醇萃取物，并用于硅胶柱(40g)。用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱，得到呈黑色油状的产物(400mg)和洗脱的第一化合物，质谱(ESI-)：265(M-1)。
b)将苯并噻唑-2-肼(35mg)加入到3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酸(60mg)的热乙醇(3mL)溶液中。搅拌该溶液，并在80℃下加热，几分钟后观察到形成了沉淀。回流1小时后，将该反应混合物冷却，过滤收集橙色沉淀，得到标题腙(50mg)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例25
N-嘧啶-2-基-3-[5-[1-(2-苯并噻唑基-亚肼基)乙基]-2-呋喃基]-苯磺酰胺(表3的化合物389)的制备
Figure GPA00001118932600661
a)N-(嘧啶-2-基)-3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺
向3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺(120mg)(实施例11)和2-氯嘧啶e(80mg)的二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入无水碳酸钾(100mg)，搅拌下将该混合物在100℃下加热24小时。减压除去DMF，用稀盐酸中和残余物，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。干燥乙酸乙酯层，蒸发至干燥，在硅石(10g，CHCl3)上通过色谱精制残余物，得到呈淡黄色固体的嘧啶基-磺酰胺(45mg)。
b)将苯并噻唑-2-肼(20mg)加入到N-(嘧啶-2-基)-3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺(30mg)的热乙醇(3mL)混悬液中。搅拌该混悬液，并在80℃下加热，20分钟后形成了澄清溶液。1小时后，使该溶液冷却，2天后过滤收集橙色沉淀，得到标题腙(26mg)。1H NMR和MS的详细数据汇总于表12.
实施例26
使用与实施例25所述类似地条件，由3-(5-乙酰基-呋喃-2-基)-苯磺酰胺和适当的氯苯或氯-杂环，然后腙形成，来制备磺酰胺化合物388和390。主要通过它们的1H NMR谱表征这些化合物，其汇总在表12中提供。
实施例27
6-{3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-苯基]-吡啶-2-羧酸(表6的化合物600)的制备
a)Suzuki偶合
3-乙酰基苯基硼酸(802mg，4.89mmol)，6-溴邻吡啶甲酸(764mg，3.80mmol)，溴化叔丁基铵(111mg，0.38mmol)，碳酸钾(1.42g，10.3mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(134mg，0.19mmol)溶于二烷(15mL)和水(8mL)的混合物。在微波(120W)条件下，将该溶液在100℃下加热1小时。冷却后，将该反应混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后，用2N盐酸(pH～3)酸化水层，得到白色沉淀，过滤收集，得到所需的产物(731mg，80％)。1H-NMR(d6DMSO)δ(ppm)：2.67(s，3H)；7.66(t，1H)；8.05(t，1H)；8.11(t，1H)；8.30(dd，1H)；8.44(d，1H)；8.69(s，1H)。
b)腙形成
将a)部分的产物(100mg，0.41mmol)溶于热乙醇(2mL)，加入2-肼基苯并噻唑(68mg，0.41mmol)的乙醇(2mL)溶液。搅拌该澄清溶液，在60℃下加热14小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀，使反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体腙产物(143mg，90％)。The 1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例28
6-{3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-苯基]-吡啶-2-甲酸乙酯(表6的化合物602)的制备
a)酯化
将实施例27，a)部分的产物(50mg，0.21mmol)溶于1.3mL乙醇中，加入亚硫酰氯(11μL，0.15mmol)。搅拌该澄清溶液，并加热至回流5小时。使反应液冷却，浓缩，然后加入乙酸乙酯和2N氢氧化钠的混合物。用乙酸乙酯(2x15mL)萃取有机层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需的中间体(53mg，94％)。1H NMR(d-氯仿)δ(ppm)：1.49(t，3H)；2.71(s，3H)；4.52(q，2H)；7.62(t，1H)；7.92-8.02(m，2H)，8.05(dd，1H)；8.11(dd，1H)；8.37(dd，1H)，8.64(s，1H)。
b)腙形成
将a)部分的酯(16mg，0.059mmol)溶于热乙醇(1mL)，加入2-肼基苯并噻唑(10mg，0.059mmol)的乙醇(1mL)溶液。搅拌该澄清溶液，在60℃下加热14小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体的腙产物(19mg，77％)。1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例29
以与上述实施例28的化合物602所述类似的方式，制备酯类化合物603-605和624。1H NMR谱或MS的详细数据汇总于表12中。
实施例30
以与上述实施例8的化合物301所述类似的方式，制备酰基磺酰胺化合物601，608和617。MS的详细数据汇总于表12中。
实施例31
3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)茚满-6-基]-苯甲酸(表6的化合物606)的制备
a)Suzuki偶合
将3-羧基苯基硼酸(154mg，0.93mmol)，6-溴-1-茚满酮(198mg，0.94mmol)，溴化叔丁基铵(28mg，0.093mmol)，碳酸钾(354mg，2.57mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(33mg，0.047mmol)溶于4mL二烷和2mL水的混合物中。在微波(120W)条件下将该溶液在100℃下加热1小时。冷却后，将该反应混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后，用2N盐酸(pH～3)酸化水层，得到白色沉淀，过滤收集，得到所需的产物(103mg，44％)。1H NMR(d6DMSO)δ(ppm)：2.71(m，2H)；3.16(m，2H)；7.62(t，1H)；7.71(d，1H)；7.87(s，1H)；7.95-8.05(m，3H)；8.21(s，1H)。
b)腙形成
将a)部分的产物(50mg，0.20mmol)溶于热乙醇(2mL)，加入2-肼基苯并噻唑(33mg，0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液。搅拌该澄清溶液，并在60℃下加热14小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，得到呈乳膏状固体的腙产物，即化合物606(66mg，83％)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例32
N-苯并噻唑-2-基-N′-(1-{3-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯基}-亚乙基)-肼(化合物607)
a)6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-2-腈
Figure GPA00001118932600701
将2-氯-6-氰基吡啶(100mg，0.72mmol)，3-乙酰基苯基硼酸(138mg，0.86mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg)和碳酸钾(0.66mL的2M水溶液)的6mL的1∶1∶1 EtOH/DME/H2O混合溶液在80℃下加热3小时。沉淀出淡棕色固体。将全部反应液倒于水和乙酸乙酯上。用AcOEt萃取水层3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。用Et2O研磨复原的固体，并干燥。得到白色固体(93mg，58％)。1HNMR(d6-DMSO，ppm)：2.68(s，3H)，7.71(t，1H)，8.05(dd，1H)，8.10(d t，1H)，8.20(t，1H)，8.36(dt，1H)，8.43(dd，1H)，8.62(t，1H)。13CNMR(d6-DMSO，ppm)：26.9，117.5，124.8，126.3，128.0，129.5，129.7，131.3，132.7，137.2，137.5，139.3，156.8，197.7。
b)1-{3-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮
Figure GPA00001118932600702
在1mL的DMF中，在80℃下加热6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-2-腈(44mg，0.2mmol)，叠氮化钠(19mg，0.22mmol)和氯化铵(15.2mg，0.22mmol)。3小时后，TLC(90∶10 CH2Cl2/MeOH)表明原料已完全转化。冷却反应液，并真空浓缩。将残余物吸收到水中，加入HCl 2N。过滤收集沉淀并干燥(25mg，47％)。LCMS：M+H＝266。
c)腙形成
在乙醇中，在60℃下加热1-{3-[6-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酮(30mg，0.11mmol)和苯并噻唑-2-基-肼(21mg，0.17mmol)。2小时后，形成了白色固体。过滤收集，并用水和少量的二乙醚冲洗。然后真空干燥该固体(18mg，38％)。1H NMR和MS的详细数据列于表12中。
实施例33
6-{3-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(化合物609)
a)6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-酰胺
Figure GPA00001118932600711
将1，1’-羰基二咪唑(170mg，1.05mmol)加入到6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-2-羧酸(241mg，1mmol)的THF/DMF(2.4mL/1.2mL)溶液中。在室温下将该反应液搅拌1.5小时。然后加入2-氨基四唑，将反应液在60℃下加热2小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，然后加入2M HCl。沉淀出白色固体，过滤收集，用水冲洗并干燥(243mg，79％)。1H NMR(d6-DMSO，ppm)：4.77(s，3H)，7.72(t，1H)，8.08(d，1H)，8.17-8.27(m，2H)，8.42(d，1H)，8.3(m，2H)。
b)腙形成
Figure GPA00001118932600712
在乙醇中，在60℃下加热6-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-2-羧酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(154mg，0.5mmol)和苯并噻唑-2-基-肼(91mg，0.55mmol)。4小时后，形成了白色固体，过滤收集，用水和少量的二乙醚冲洗。然后真空干燥该固体(139mg，61％)。1H NMR和MS的详细数据列于表12中。
实施例34
6-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)茚满-6-基]-吡啶-2-羧酸(表6的化合物610)的制备
a)硼酸酯的制备
将6-溴-1-茚满酮(183mg，0.87mmol)，二硼酸二频那醇酯(286mg，1.12mmol)，乙酸钾(186mg，1.72mmol)和[1，1’-二(联苯基膦)二茂络铁]-二氯钯(16mg，0.022mmol)溶于4mL甲醇中，溶液在60℃下搅拌14小时。使反应液冷却，在硅藻土上过滤并浓缩，得到黑色油状物。在硅石上通过快速色谱法精制粗产物，使用7∶3，然后是9∶1的石油烃和乙酸乙酯作为洗脱液，得到硼酸酯(50mg，22％)。1H NMR(d-氯仿)δ(ppm)：1.36(s，12H)；2.69(m，2H)；3.16(m，2H)；7.48(d，1H)；8.00(s，1H)，8.25(s，1H)。
b)Suzuki偶合
将a)部分的硼酸(50mg，0.19mmol)，6-溴邻吡啶甲酸(34mg，0.17mmol)，硼氢化叔丁基铵(5mg，0.017mmol)，碳酸钾(63mg，0.46mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(6mg，0.0085mmol)溶于1mL二烷和0.5mL水。在微波(120W)条件下将该溶液在100℃下加热1小时。冷却后，该反应混合物倒于水/乙酸乙酯混合物中。萃取后，用2N盐酸(pH～3)酸化水层，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需的产物(25mg，60％)。1HNMR(d-氯仿)δ(ppm)：2.80(m，2H)；3.24(m，2H)；7.67(d，1H)；7.78(dd，1H)；8.07(d，1H)；8.21(t，1H)；8.32(dd，1H)，8.37(s，1H)。
c)腙形成
将b)部分的产物(25mg，0099mmol)溶于热乙醇(1mL)，加入2-肼基苯并噻唑(25mg，0.15mmol)的乙醇(1mL)溶液。搅拌该澄清溶液，在60℃下加热14小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，得到粗腙产物，通过用甲醇洗涤来精制，得到呈乳膏状固体的纯净的腙产物(16mg，40％)。1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例35
6-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-噻吩基]-吡啶-2-羧酸(表5的化合物502)的制备
按照与上述化合物610基本上相同的步骤，由市售的2-乙酰基-5-溴噻吩开始制备化合物502。1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例36
6-[8-(2-苯并噻唑基亚肼基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-吡啶-2-羧酸(表6的化合物611)的制备
Figure GPA00001118932600731
a)1-四氢萘酮-7-硼酸酯的制备
将7-溴-四氢萘酮(200mg，0.89mmol)，二硼酸二频那醇酯(296mg，1.16mmol)，乙酸钾(192mg，1.78mmol)和[1，1’-二(联苯基膦)二茂络铁]-二氯钯(17mg，0.023mmol)溶于4mL甲醇，溶液在60℃下搅拌14小时。使反应液冷却，在硅藻土上过滤并浓缩，得到黑色油状物。在硅石上通过快速色谱法精制粗产物，使用石油醚，然后是9∶1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，得到硼酸酯(160mg，66％)。1HNMR(d-氯仿)δ(ppm)：1.31(s，12H)；2.11(m，2H)；2.63(t，2H)；2.95(t，2H)，7.21(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.47(s，1H)。
b)Suzuki偶合
将a)部分的硼酸酯(80mg，0.29mmol)，6-溴邻吡啶甲酸(51mg，0.26mmol)，溴化叔丁基铵(7.5mg，0.026mmol)，碳酸钾(94mg，0.69mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(8.7mg，0.013mmol)溶于1mL二烷和0.5mL水的混合物。在微波(120W)条件下将该溶液在100℃下加热1小时。冷却后，将该反应混合物倒于水/乙酸乙酯混合物上。萃取后，用2N盐酸(pH～3)酸化水层，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需的产物(30mg，39％)。1H NMR(d6-dmso)δ(ppm)：2.06(m，2H)；2.63(t，2H)；2.99(t，2H)；7.96(dd，1H)；8.03(t，1H)；8.18(dd，1H)；8.31(dd，1H)，8.59(d，1H)。
c)腙形成
将b)部分的四氢萘酮衍生物(34mg，0.13mmol)溶于热乙醇(1mL)，加入2-肼基苯并噻唑(32mg，0.19mmol)的乙醇(1mL)溶液。搅拌该澄清溶液，并在60℃下加热6小时，在此期间形成了灰白色乳膏状沉淀。使反应液冷却，然后过滤，用热甲醇洗涤，得到呈乳膏状固体的腙产物(22mg，41％)。1H NMR(d6-dmso)δ(ppm)：1.90(m，2H)；2.83(m，4H)；7.10(t，1H)；7.28(t，1H)；7.37(d，2H)；7.75(d，1H)；8.02(dd，1H)；8.05-8.18(m，3H)，8.81(s，1H)，MS 415(M+1)。
实施例37
6-[4-(2-苯并噻唑基亚肼基)-色满-4-酮-6-基]-吡啶-2-羧酸(表6的化合物612)的制备
按照与上述化合物611基本上相同的步骤，由市售的6-溴色满-4-酮开始制备化合物612。1H NMR和MS的详细数据汇总于表12中。
实施例38
5-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-噻吩基}呋喃-2-羧酸(表7的化合物700)的制备
a)5-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-呋喃-2-羧酸
在微波辐射下，将5-溴-糠酸(100mg，0.52mmol)，2-乙酰基-噻吩-5-硼酸(125mg，0.68mmol)，PdCl2(PPh3)2(18mg，5mol％)，溴化四丁基铵(17mg，0.07mmol)，碳酸钾(578mg，1.56mmol)的混合物的二烷∶H2O(2∶1ml)溶液在70℃下加热30分钟。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N盐酸溶液酸化。滤出沉淀的固体，用水洗涤，得到灰白色固体(58mg，46％)。1HNMR(d6-DMSO)δ：7.96(1H，d，J＝4.2Hz)，7.65(1H，d，J＝3.9Hz)，7.35(1H，d，J  ＝3.6Hz)，7.20(1H，d，J  ＝3.6Hz)，2.56(3H，s)。
b)腙形成
将a)部分的糠酸(20mg，0.085mmol)和苯并噻唑-2-肼(15mg，0.094mmol)在1mL乙酸中的混合物在60℃下加热16小时。此后，沉淀出固体。过滤收集，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(25mg，77％)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例39
5-{5-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]-2-噻吩基}-噻吩-2-羧酸(表7的化合物701)的制备
a)5-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-噻吩-2-羧酸
在微波辐射下，将5-溴-2-噻吩羧酸(325mg，1.57mmol)，2-乙酰基-噻吩-5-硼酸(373mg，2.2mmol)，PdCl2(PPh3)2(55mg，5mol％)，溴化四丁基铵(51mg，0.16mmol)，碳酸钾(578mg，4.71mmol)的混合物的二烷∶H2O(5∶2.5mL)溶液在70℃下加热30分钟。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，倒于水上。用乙酸乙酯萃取水相，然后用2N盐酸溶液酸化。在泵上滤出沉淀的固体，用水洗涤，得到淡棕色固体(160mg，41％)。1H NMR(d6-DMSO)δ：7.93(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70(1H，d，J＝3.9Hz)，7.59(1H，d，J＝3.9Hz)，7.55(1H，d，J＝3.9Hz)，2.54(3H，s)。
b)腙形成
将a)部分的噻吩(20mg，0.079mmol)和苯并噻唑-2-肼(15mg，0.087mmol)在1mL乙酸中的混合物在60℃下加热16小时。此后，沉淀出固体。过滤收集，用水洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(27mg，84％)。1H NMR谱汇总于表12中。
实施例40
N-乙酰基-6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-磺酰胺(表6的化合物615)
a)6-溴-吡啶-2-(N-叔丁基)-磺酰胺
将苄基硫醇(6.3g，51mmol)加入到氢氧化钠(13.6g，15％水溶液(w/w))中。加入甲苯(15mL)，然后加入2，6-二溴吡啶(5g，34mmol)，最后加入溴化四丁基铵(300mg，0.93mmol)。反应液在80℃下加热4小时，然后倒出该混合物，并分离水层。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥。浓缩甲苯溶液，得到粘稠的黄色油状物，其无需进一步精制即可用于下一步骤。在0℃下，将次氯酸钠(150mL)的5％水溶液滴加到2-溴-6-苄基硫代吡啶(6.71g，10mmol)的水(80mL)，CH2Cl2(103mL)和浓盐酸(13mL)混合溶液中。在加入完成后，将反应液在0℃下再搅拌30分钟。然后用冰冷的水洗涤该反应液，用冰冷的CH2Cl2萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。将滤液冷却至-78℃，加入叔丁胺(13mL，124mmol)。将反应缓慢温热至室温，用浓盐酸将反应液酸化至pH＝1，用CH2Cl2萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。用flashmaster精制系统，在SiO2上通过快速色谱法精制固体残余物。条件：石油醚/乙酸乙酯80∶20，2分钟；80∶20至65∶35，15分钟；65∶35，10分钟；65∶35至50∶50，3分钟。得到棕色固体。最后用Et2O研磨，得到白色固体(1.51g，22％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.00-7.93(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.85(brs.，1H)，1.09(s，9H)。NMR 13C NMR(d6-DMSO，ppm)：160.5，141.7，141.0，131.1，120.9，53.6，29.8。
b)6-溴-吡啶-2-磺酰胺
将TFA(2mL)加入到6-溴-吡啶-2-(N-叔丁基)-磺酰胺(478mg，1.63mmol)中，反应液在60℃下搅拌3小时。真空除去TFA，加入石油醚和Et2O的混合物，使棕色固体沉淀。收集并用Et2O研磨3次。得到白色固体(125mg，32％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：7.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.5和1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.5和0.9Hz，1H)。
c)6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺
在微波反应器中将6-溴-吡啶-2-磺酰胺(65mg，0.27mmol)，7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(97mg，0.36mmol)，溴化四丁基铵(TBAB)(10mg，0.04mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(13mg，0.02mmol)的二烷∶水(1.2mL/0.6mL)溶液在100℃下加热1小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取水相3次。用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。浓缩得到棕色固体，用Et2O研磨。得到灰白色固体。分析(NMR)表明有杂质存在，但是该化合物无需进一步精制即可用于反应。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.6(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.1和2.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.03和1Hz，1H)，8.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.6和1Hz，1H)，7.53-7.50(m，3H)，3.01-2.98(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.10-2.04(m，2H)。
d)N-乙酰基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺
Figure GPA00001118932600771
在室温下，将6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺(68mg，0.23mmol)，EDCI(85.5mg，0.45mmol)，DMAP(57.1mg，0.45mmol)和乙酸(16μL，0.27mmol)在CH2Cl2中搅拌16小时。然后加入更多的CH2Cl2，然后加入2M HCl。有机层用2M HCl洗涤2次，然后加入NaHCO3，用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机层4次。用2M HCl酸化合并的碱性水层，直至在pH＝1下沉淀出白色固体。过滤收集固体，用水冲洗，在真空干燥箱中干燥。得到白色固体(41mg，53％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.6(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.11(t，1H)，8.03(dd，2H)，7.37(d，1H)，3.04(t，2H)，2.73(t，2H)，2.23(s，3H)，2.20(t，2H)。LCMS：M+H＝345。
e)N-乙酰基-6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-磺酰胺(化合物615)
Figure GPA00001118932600781
在60℃下将N-乙酰基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺(25mg，0.073mmol)和苯并噻唑-2-基-肼(12mg，0.073mmol)在0.5mL的E tOH中搅拌16小时。过滤收集形成的白色固体，用EtOH和Et2O冲洗，并在真空干燥箱中干燥(22mg，61％)。NMR和LCMS的详细数据列于表12中。
实施例41
按照与上述实施例40的化合物615所述类似的系列反应来制备化合物613。产物的NMR和LCMS的详细数据列于表12中。
实施例42
按照与上述实施例31的化合物606所述类似的系列反应来制备化合物614。产物的NMR和LCMS的详细数据列于表12中。
实施例43
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-磺酸(6-苯基-己酰基)-酰胺(化合物616)
a)N-(6-苯基-己酰基)-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺
Figure GPA00001118932600791
在室温下将6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺(11mg，36.4μmol)，EDCI(17mg，72μmol)，DMAP(11.1mg，72μmol)和6-苯基己酸(8.4mg，44μmol)在CH2Cl2中搅拌16小时。加入CH2Cl2，然后加入2M HCl，有机层用2M HCl洗涤2次。然后用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(100∶0，然后99∶1)，在SiO2上通过快速色谱法精制所得到的残余物。得到无色薄膜状物(13mg，75％)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：8.78(br s，1H)，8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.12(t，1H)，7.99(dd，2H)，7.30(d，1H)，7.23-7.11(m，3H)，7.05-7.02(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.43-2.33(m，4H)，2.12-2.08(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)。LCMS：M-H＝475.3。
b)6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-磺酸(6-苯基-己酰基)-酰胺(化合物616)
Figure GPA00001118932600792
在60℃下，将N-(6-苯基-己酰基)-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-磺酰胺(13mg，0.027mmol)和苯并噻唑-2-基-肼(5mg，0.027mmol)在0.25mL的EtOH中搅拌16小时。加入水后，过滤收集固体产物，用EtOH和Et2O冲洗，在真空干燥箱中干燥，得到呈淡黄色固体的腙(11mg，65％)。NMR和LCMS的详细数据在表12中提供。
实施例44
N-{6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-基}-4-甲基-苯磺酰胺(化合物618)
a)N-(6-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
在0℃下向2-氨基-6-溴吡啶(500mg，2.89mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIPEA(757μL，4.34mmol)，然后加入4-甲苯磺酰氯(551mg，2.89mmol)。在环境温度下将该反应混合物搅拌18小时。在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，然后通过柱色谱(2∶1 石油醚/乙酸乙酯)精制。分离出502mg(53％)的澄清产物。
b)N-[6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘基-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
向上述a)部分的溴吡啶(100mg，0.305mmol)的二烷(1.3mL)和水(0.7mL)溶液中加入4-四氢萘酮-6-硼酸频那醇酯(108mg，0.397mol)，然后加入TBAB(10mg)、K2CO3(127mg)和Pd(PPh3)2Cl2(12mg)。在100℃下该混合物在微波中反应60分钟；150W。浓缩内含物，在水和二氯甲烷中分离。用盐水洗涤有机层，干燥并除去溶剂，得到77mg(65％)的澄清产物。
c)腙形成
将上述产物(75mg，0.191mmol)的乙醇(2mL)溶液和2-苯并噻唑肼(32mg，0.191mmol)在65℃下加热18小时。通过冷却和过滤分离出纯净的产物(64mg，62％)。产物的LCMS的详细数据在表12中提供。
实施例45
按照与上述实施例44的化合物618所述类似的系列反应，使用适当的N-吡啶基-磺酰胺来制备化合物619-623。产物的NMR和/或LCMS的详细数据列于表12中。
实施例46
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-1-乙基-1，2，3，4-四氢-喹啉基-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物625)
a)1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
根据文献方法(WO 2006/120545)制备1-乙基-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙基酯。在90℃下将该乙基酯(931mg，2.52mmol)在1N NaOH(21mL)和MeOH(10mL)中搅拌3小时。浓缩后，将混合物吸收到水(100mL)中，用10％柠檬酸溶液酸化。过滤收集所得到的沉淀，得到羧酸(802mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(t，3H)，4.54(q，2H)，7.81(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.58(s，1H)，9.03(s，1H)。
b)1-乙基-6-碘-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉
在室温下将硼氢化钠(243mg，6.46mmol)分份加入到a)部分的羧酸的甲醇(20mL)溶液中。当加入完成后，加入单水合对甲苯磺酸(30mg，0.15mmol)，将该反应混合物在65℃下搅拌1小时，然后浓缩该混合物。残余物吸收到乙酸乙酯(50mL)中，分别用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到还原的和去羧酸化的化合物(297mg，68％)。1H NMR(d-氯仿)δ(ppm)：1.18(t，3H)；2.65(t，2H)；3.37-3.50(m，4H)；6.50(d，1H)；7.55(dd，1H)；8.13(s，1H)。
c)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述b)部分的碘代化合物转化为最终化合物625。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例47
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-1，2，3，4-四氢-喹啉基-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物626)
a)6-溴-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
在100℃下将4-溴苯胺(2.0g，11.6mmol)和丙烯酸(0.95mL，13.9mmol)在甲苯(15mL)中搅拌3天。冷却后，用1N NaOH(150mL)萃取该反应混合物。用2N HCl(pH～3)酸化水层，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到N-(4-溴苯基)-3-氨基丙酸(1.65g，58％)。将该羧酸(1.64g，6.72mmol)与聚磷酸(30g)的混合物在90℃下搅拌过夜。使反应液冷却并加入冰水。然后用乙酸乙酯(2x200mL)萃取该混合物。分别用1N NaOH，水和盐洗涤水合并的有机层。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到环化产物(0.88g，58％)。1H NMR(d-氯仿)δ(ppm)：2.67(t，2H)，3.54(t，2H)，6.57(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.92(s，1H)。
b)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述a)部分的溴代喹啉转化为最终化合物626。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供.
实施例48
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2，3-二氢-苯并噻喃-6-基]吡啶-2-羧酸(化合物627)
a)6-溴-硫代色满-4-酮
将4-溴苯硫酚(1.55g，8.2mmol)与2N NaOH(4mL)混合物加热至回流温度。滴加3-氯丙酸(1.78g，16.5mmol)的2N NaOH(8mL)冰冷溶液。接着，将该混合物回流1小时。冷却该反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用2N HCl(pH～3)酸化水层，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液萃取合并的有机层。再用2N HCl(pH～3)酸化水层，得到白色沉淀，过滤收集，得到3-(4-溴苯基)-巯基-丙酸(1.08g，50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.48(t，2H)，3.10(t，2H)，7.26(d，2H)，7.47(d，2H)。用聚磷酸处理将该羧酸转化为硫代色满酮。
b)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述a)部分的6-溴-硫代色满-4-酮转化为最终化合物627。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供.
实施例49
6-[9-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-吡啶-2-羧酸(化合物628)
a)5-(4-溴苯基)-戊酸
将三氯化铝(1.33g，10.0mmol)加入到溴苯(7.46g，47.5mmol)中。在0℃下滴加戊二酸单乙基酯氯(0.89g，5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后将该混合物倒于冰水/2N HCl混合物(150mL)中。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取该混合物。用水，然后用盐水洗涤合并的有机层。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物，将其吸收到2N NaOH(4mL)和甲醇(7mL)中。将该混合物回流1.5小时，在浓缩后，用2N HCl(pH～3)酸化残余物，以形成白色沉淀，过滤收集，得到5-(4-溴苯基)-5-氧代-戊酸(990mg，73％)。1H NMR(d6DMSO)δ(ppm)：1.78(t，3H)，2.23(t，3H)，3.00(t，3H)，7.69(d，2H)，7.85(d，2H)。向该酮-羧酸(970mg，3.58mmol)的三氟乙酸(2mL)混合物中滴加三乙基硅烷(1.4mL，18.9mmol)。将该混合物在55℃下搅拌过夜。浓缩后，碱化(1N NaOH)该混合物并用二乙醚(100mL)萃取。然后酸化(1N HCl)水层，得到沉淀，过滤收集，得到所需的产物(769mg，84％)。1H NMR(d6DMSO)δ(ppm)：1.48(m，4H)；2.18(t，2H)；2.52(t，2H)；7.12(d，2H)；7.41(d，2H)。
b)3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮
使用标准条件，用聚磷酸处理将a)部分的羧酸转化为溴代-苯并环庚烯酮。
c)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述b)部分的3-溴-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮转化为最终化合物628。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例50
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-羧酸2-吗啉-4-基-乙基酯(化合物629)
a)使用EDC(277mg)和DMAP(177mg)的无水二氯甲烷(5mL)溶液，将6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-吡啶-2-羧酸(如实施例36所述)(300mg，1.12mmol)与4-(2-羟基乙基)吗啉(137μL，1.12mmol)偶合。通过柱色谱(10/1 二氯甲烷-甲醇)精制粗产物，得到277mg(65％)。
b)将上述产物(272mg，0.716mmol)在回流下与2-苯并噻唑肼(118mg，0.716mmol)的乙醇(3mL)溶液加热5小时。在FlashMaster(1/1 乙酸乙酯/石油醚至仅用乙酸乙酯)上精制后，分离产物(163mg，43％)。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例51
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2，3-二氢-4H-1-氧化-苯并噻喃-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物630)
a)6-溴-吡啶-2-羧酸叔丁基酯
在0℃下，将甲苯磺酰氯(4.5g，23.6mmol)加入到6-溴邻吡啶甲酸(2.02g，10mmol)和吡啶(5.43mL，67.1mmol)的18mL叔丁醇溶液中。缓慢温热反应液至室温，并搅拌16小时。使用少量的Et2O，将该乳状混合物倒于饱和NaHCO3溶液上。固体沉淀出来，在蒸发Et2O后，过滤收集该固体，并在真空干燥箱中干燥。得到白色固体(1.77g，69％)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：7.95(dd，1H)，7.65-7.58(m，2H)，1.6(s，9H)。LCMS：M+H＝257.8。
b)6-(4-氧代-硫代色满-6-基)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001118932600851
在100℃下，在微波反应器中将6-溴-吡啶-2-羧酸叔丁基酯.(159mg，0.78mmol)，6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼环戊烷-2-基)-硫代色满-4-酮(290mg，1mmol)，碳酸钾(246mg，1.6mmol)，溴化四丁基铵(27mg，.μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(36mg，52μmol)在2.4mL的二烷和1.3mL的水的混合物中搅拌1小时。然后加入水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。用flashmaster精制系统，在SiO2上通过快速色谱法精制残余物。条件：石油醚/乙酸乙酯 95∶5，5分钟；95∶5至70∶30，10分钟；70∶30，5分钟；70∶30至50∶50，5分钟。用石油醚和Et2O冲洗得到的固体。得到白色固体(205mg，69％)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：8.67(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.84(t，1H)，7.39(d，1H)，3.29-3.25(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，1.64(s，9H)。
c)6-(2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮-1-氧化物)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯
在室温下，以每5分钟25mL的速度，将m-CPBA(33mg的77％混合物，0.15mmol)的0.3mL氯仿溶液加入到6-(4-氧代-硫代色满-6-基)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯(50mg，0.15mmol)的0.3mL的氯仿溶液中。TLC(石油醚/乙酸乙酯 50∶50)表明，1.5小时后反应完成。然后向反应液中加入饱和NaHCO3，剧烈搅拌该混合物。倒出有机层，再重复2次饱和的NaHCO3处理，然后用水洗涤1次。然后直接将氯仿溶液倒于快速色谱的柱上，使用SiO2和CH2Cl2/MeOH 100∶0至99.5∶0.5，然后是99∶1至98.5∶1.5。得到白色固体(48mg，89％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.73(d，J＝2.0，1H)，8.65(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.4和1.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.6和0.4，1H)，7.98(dd，J＝7.92和1.3Hz，1H)，7.91(dd，J ＝7.9和7.44，1H)，3.57-3.46(m，3H)，3.00-2.86(m，1H)，1.64(s，9H)。
d)6-(2，3-二氢-4H-1-苯并噻喃-4-酮-1-氧化物)-吡啶-2-羧酸
用0.5mL的甲酸处理该噻喃基-吡啶-2-羧酸叔丁基酯(25mg，70μmol)的亚砜化物，将所得到的混合物在室温下搅拌20小时。然后浓缩，加入Et2O。放置后，除去Et2O，再进行Et2O的处理。然后将所得到的固体在真空干燥箱中干燥(17mg，81％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.75(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.31(dd，1H)，8.10(t，1H)，8.04(dd，1H)，8.01(d，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)。NMR 13C(d6-DMSO，ppm)：192.6，166.0，153.8，148.8，146.8，141.0，139.0，132.3，129.8，129.0，126.2，124.3，123.9，46.0，30.4。
e)腙形成
Figure GPA00001118932600861
在60℃下，将d)部分的噻喃基-吡啶-2-羧酸(9mg，30μmol)的亚砜化物和苯并噻唑-2-基-肼(5mg，0.030mmol)在0.1mL的EtOH中搅拌16小时。形成了白色固体，在加入水后，过滤收集，用EtOH和Et2O冲洗并在真空干燥箱中干燥。得到呈淡黄色固体的化合物630(7mg，54％)。NMR和LCMS的详细数据在表12中。
实施例52
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2，3-二氢-1，1-二氧化-苯并噻喃-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物631)
a)6-(1，1，4-三氧代-1-硫代色满-6-基)-吡啶-2-羧酸叔丁基酯
Figure GPA00001118932600871
在0℃下，将间氯过苯甲酸(m-CPBA，最高77％，112mg，0.50mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液缓慢加入到实施例51，b)部分的酮(86mg，0.25mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌3小时。然后，加入饱和碳酸氢盐溶液，剧烈搅拌该混合物。分离各层，用二氯甲烷(2x5mL)萃取水层。分别用水和盐水洗涤合并的有机层。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物，通过快速色谱法(梯度为50至0％的石油醚的乙酸乙酯溶液作为洗脱液)精制，得到所需的砜(60mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.62(s，9H)；3.42(t，2H)；3.71(t，2H)；7.88-8.07(m，4H)；8.60(d，1H)；8.63(s，1H)。
b)腙形成和酯水解
在标准条件下将a)部分的酮转化为苯并噻唑腙。在室温下，将所得到的化合物631的叔丁基酯(15mg，0.029mmol)在甲酸(0.2mL)中搅拌过夜。浓缩后，用热甲醇研磨残余物并过滤，得到所需的羧酸(11mg，82％)。产物的NMR和LCMS的详细数据列于表12中。
实施例53
按照与上述实施例50的化合物629所述类似的系列反应，制备酯类化合物632。产物的LCMS详细数据列于表12中。
实施例54
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物633)
a)2-三氟甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-硼酸频那醇酯
在150℃下，在微波反应器中将6-溴-2-三氟甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(20mg，68μmol，根据Gong和Kato，2004制备)，二硼酸二频那醇酯(19mg，75μmol)，乙酸钾(20mg，0.2mmol)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(2mg，2mol％)在甲苯中加热8分钟。然后用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物。水层用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯90∶10至70∶30，在SiO2上通过柱色谱精制残余物。得到黄色油状物(7mg，30％)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：8.3(s，1H)，7.75(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.67(br s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，2.99-2.82(m，2H)，1.30(s，12H)。
b)6-(4-氧代-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-2-羧酸
在90℃下，将a)部分的硼酸酯(7mg，21μmol)，6-溴邻吡啶甲酸(4mg，21μmol)，Pd(PPh3)2Cl2(1mg，5mol％)在9μL 2M碳酸钾和0.2mL DME/EtOH/H2O 1∶1∶1的混合物中搅拌1小时。然后浓缩该反应混合物，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取2次。向水相中加入稀HCl，水相变浑浊。加入乙酸乙酯，该酸性水相用乙酸乙酯萃取2次。浓缩有机相，干燥所得到的固体，得到产物(6mg，85％)。NMR 1H(CD3OD，ppm)：8.36(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.87-7.77(m，2H)，7.01(d，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)。
c)腙形成
Figure GPA00001118932600881
在60℃下，将6-(4-氧代-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-2-羧酸(6mg，20μmol)和苯并噻唑-2-基-肼(3.4mg，20μmol)在EtOH中搅拌16小时。形成了黄色固体，过滤收集并干燥。NMR的详细数据在表12中。
实施例55
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2，2-二甲基-色满-4-酮-6-基]-吡啶-2-羧酸(化合物634)
a)2，2-二甲基-4-氧代-色满基-6-硼酸频那醇酯
在150℃下，在微波反应器中将6-溴-2，2-二甲基-色满-4-酮(250mg，0.95mmol，根据Sebille等人，2005制备)，二硼酸二频那醇酯(275mg，1.05mmol)，乙酸钾(290mg，3mmol)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(90mg，2mol％)在甲苯中加热8分钟。然后用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物。水层用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯(95∶5，5分钟；95∶5至85∶15，7分钟；85∶15至70∶30，15分钟)，用flashmaster精制系统，在SiO2上通过快速色谱法精制残余物。得到黄色固体(293mg，定量)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：8.32(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(dd，1H)，6.87(dd，1H)，2.69(s，2H)，1.42(s，6H)，1.29(s，12H)。
b)6-(2，2-二甲基-4-氧代-色满-6-基)-吡啶-2-羧酸
在90℃下，将a)部分的硼酸酯(293mg，0.97mmol)，6-溴邻吡啶甲酸(151mg，0.8mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(23mg，5mol％)在371μL 2M碳酸钾和1.5mL DME/EtOH/H2O 1∶1∶1的混合物中搅拌1小时。然后浓缩该反应液，加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次。向水相中加入HCl(2M)，使其出现沉淀。过滤收集固体，用水冲洗，在真空干燥箱中干燥(131mg，60％)。NMR 1H(d6-DMSO，ppm)：8.47(s，1H)，8.34(dd，J＝8.7和2.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝7.8和0.9Hz，1H)，8.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝6.6和0.9Hz，1H)，7.10(d，J  ＝8.7Hz，1H)，2.84(s，2H)，1.40(s，6H)。
c)腙形成
在60℃下将6-(2，2-二甲基-4-氧代-色满-6-基)-吡啶-2-羧酸(70mg，0.24mmol)和苯并噻唑-2-基-肼(39mg，0.24mmol)在EtOH中搅拌16小时。形成了白色固体，过滤，用EtOH和Et2O冲洗并在真空干燥箱中干燥(75mg，70％)。LCMS和NMR的详细数据列于表12中。
实施例56
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-羧酸(化合物635)
a)7-溴-2-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在-78℃下，向LDA(2M，2.2mL)的无水THF(16mL)溶液中滴加7-溴-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(1.0g，4.44mmol)的THF(5mL)溶液，在-78℃下将该混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(276μL，4.44mL)，该反应混合物在环境温度下继续搅拌18小时。加入饱和氯化铵，然后加入二乙醚。用盐水洗涤有机层，然后干燥并蒸发溶剂。通过柱色谱(6/1 石油醚-乙酸乙酯)精制粗产物，得到单-(424mg，40％)和二-甲基化(112mg，10％)产物。
b)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将a)部分的7-溴-2-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化为最终化合物635。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例57
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-羧酸(化合物636)
a)如实施例56，a)部分的次要产物得到7-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
b)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将a)部分的7-溴-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化为最终化合物636。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例58
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-6-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-吡啶-2-羧酸(化合物637)
a)4-(4-溴苯基)-3-甲基-丁醛
在70℃下，将4-溴-1-碘苯(2.5g，8.84mmol)，乙酸锂(1.46g，22.1mmol)，氯化锂(375mg，8.8mmol)，3-甲基-3-丁-1-醇(761mg，8.8mmol)，水合四丁基氯化铵(4.91g，17.7mmol)和乙酸钯(II)(119mg，4.9mmol)在二甲基甲酰胺(17mL)中搅拌4天。冷却该反应混合物，用饱和氯化铵溶液使反应停止，并用二乙醚(2x200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱法(梯度为0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液)，得到羧基醛(975mg，46％)。1H NMR(d6DMSO)δ(ppm)：0.93(d，3H)；2.20-2.60(m，5H)；7.01(d，2H)；7.39(d，2H)；9.70(s，1H)。
b)4-(4-溴苯基)-3-甲基-丁酸
将高碘酸(1.0g，4.4mmol)在乙腈(35mL)中搅拌15分钟。在0℃下，加入溶于乙腈(4mL)的a)部分的醛(0.97g，4.0mmol)，然后加入铬酸氯吡啶(18mg，0.08mmol)的乙腈(4mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。接着加入乙酸乙酯(250mL)，然后用1∶1 盐水∶水溶液，饱和硫酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需的羧酸(990mg，96％)。1H NMR(d6DMSO)δ(ppm)：0.94(d，3H)；2.12-2.38(m，3H)；2.45(dd，1H)；2.59(dd，1H)；7.02(d，2H)；7.39(d，2H)。
c)在标准条件下，用聚磷酸处理b)部分的丁酸来制备7-溴-3-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
d)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述c)部分的7-溴-3-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化为最终化合物637。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例59
6-[5-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]庚-7-基]-吡啶-2-羧酸(化合物638)
使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将7-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b]庚-5-酮转化为最终化合物638。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例60
6-[3-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-羧酸(化合物639)
使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮转化为最终化合物639。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例61
2-[8-(2-苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-噻唑-4-羧酸(化合物800)
a)2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-噻唑-4-羧酸乙基酯
将1-四氢萘酮-7-硼酸频那醇酯(250mg，0.92mmol)，2-氯噻唑-4-羧酸乙基酯(153mg，0.80mmol)，硼氢化叔丁基铵(25mg，0.085mmol)，碳酸钾(295mg，2.14mmol)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)(27mg，0.038mmol)溶于二烷(4mL)和水(2mL)。在微波(120W)条件下将该溶液在100℃下加热2小时。冷却后将该反应混合物倒于水/乙酸乙酯混合物(100mL)上。萃取后，用2N盐酸(pH～3)酸化水层，得到白色沉淀，过滤收集，得到所需的产物(62mg，22％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.41(t，3H)，2.16(m，2H)，2.69(t，2H)，3.00(t，2H)，4.43(q，2H)，7.35(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(dd，1H)，8.49(s，1H)。
b)2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-噻唑-4-羧酸
在90℃下，将a)部分的酯(56mg，0.19mmol)在1N NaOH(2mL)和MeOH(2mL)中搅拌2.5小时。浓缩后，加入10％柠檬酸(10mL)，用(2x10mL)乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需的羧酸(46mg，89％)。LCMS 274(M+1)。
c)腙形成
使用与实施例36c)部分所述类似的条件，将b)部分的酮-酸与2-苯并噻唑肼聚合。产物的NMR和LCMS详细数据在表12中。
实施例62
2-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-唑-4-羧酸(化合物801)
a)2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-唑-4-羧酸乙基酯
在100℃下，将根据Hodgetts和Kershaw，2002制备的2-氯-唑-4-羧酸乙基酯(50mg，0.28mmol)，7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(94mg，0.36mmol)，溴化四丁基铵(10mg，0.04mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(13mg，0.02mmol)的二烷∶水(1.2mL/0.6mL)溶液在微波反应器中加热1小时。然后加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机相并用Na2SO4干燥。浓缩得到棕色固体，用Et2O研磨。得到呈灰白色固体的产物(43mg，54％)。NMR 1H(CDCl3，ppm)：8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.41(d，1H)，4.45(q，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.75-2.71(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.44(t，1H)。
b)2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-唑-4-羧酸
将氢氧化钠(0.2mL的1M水溶液)加入到溶于0.2mL MeOH的a)部分的乙基酯(43mg，0.15mmol)中。然后将反应液加热至90℃数分钟，固体全部消失。然后将其搅拌至室温1小时。浓缩反应液，加入水，水层用Et2O洗涤2次，用HCl(2M)酸化至pH＝1。过滤收集形成的白色固体，用水冲洗并在真空干燥箱中干燥(23mg，61％)。NMR1H(d6-DMSO，ppm)：8.80(s，1H)，8.4(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.53(d，1H)，3.01-2.97(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)。
c)腙形成
Figure GPA00001118932600941
在60℃下将2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-唑-4-羧酸(23mg，89μmol)和苯并噻唑-2-基-肼(15mg，89μmol)在EtOH中搅拌16小时。形成了白色固体，加入水后，过滤收集，用EtOH和Et2O冲洗并干燥，得到产物(22mg，61％)。NMR的详细数据列于表12中。
实施例63
使用与实施例61和62所述类似的条件，制备化合物802，803和804。这样将需要的硼酸频那醇酯与适当的氯-杂环偶合，然后在噻唑衍生物的情况下进行酯水解，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供.
实施例64
使用与相应的苯并噻唑腙类所述类似的条件，由2-肼基-苯并硒唑制备化合物900，901和902(G.A.Reynolds等人，1959)。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例65
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-羟基-吡啶-2-羧酸(化合物1000)
a)使用与已公开方法(PCT专利WO 2005/009962)类似的溴化条件，制备甲基6-溴-3-羟基吡啶甲酸酯。
b)使用与实施例61a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述a)部分的溴-吡啶甲酸转化为最终化合物1000。这样就可以进行四氢萘酮-硼酸频那醇酯与6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲基酯的Suzuki偶合，接着进行酯水解，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例66
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-乙酰氧基-吡啶-2-羧酸(化合物1001)
a)3-羟基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-羧酸的乙酰化
在50℃下，将3-羟基吡啶甲酸(20mg，0.066mmol)，吡啶(20ul，0.20mmol)，乙酸酐(1ml)和二氯乙烷(1mL)加热4小时。真空除去溶剂，加入水。用乙酸乙酯(2x3ml)萃取水混合物，干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到粗3-O-乙酰基-吡啶甲酸产物。
b)腙形成
将a)部分的吡啶甲酸(20mg，0.059mmol)和苯并噻唑-2-肼(9.6mg，0.065mmol)的混合物的1mL乙酸溶液在60℃下加热16小时。加入水，过滤收集固体沉淀，用水洗涤并干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(15mg，53％)。化合物1001的LCMS详细数据在表12中提供。
实施例67
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-(3-苯氧基丙氧基)-吡啶-2-羧酸(化合物1002)
a)6-溴-3-(3-苯氧基-丙氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酯
在90℃下，将6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲基酯(100mg，0.43mmol)，氢化钠(60％，分散于矿物油中)(17.3mg，0.43mmol)，3-苯氧基丙基溴(68μL，0.43mmol)在二甲基乙酰胺(1.5mL)中的混合物加热3小时。使反应液冷却，倒于水上，然后用乙酸乙酯(2x3mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。通过硅石色谱法，用100％石油醚至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来精制所得到的残余物，得到白色固体(95mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.48(1H，d)，7.24-7.21(3H，m)，6.91-6.86(3H，m)，4.19(2H，t)，4.15(2H，t)，3.88(3H，s)，2.30-2.22(2H，m)。
b)Suzuki偶合
在微波辐射下，将a)部分的甲基吡啶甲酸(90mg，0.025mmol)，8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-硼酸频那醇酯(129mg，0.028mmol)，PdCl2(PPh3)2(4.3mg，2.5mol％)，溴化四丁基铵(9mg，0.0025mmol)，碳酸钾(118mg，0.088mmol)的二烷∶H2O(2∶1mL)混合溶液在100℃下加热90分钟。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，并倒于水上。水相用乙酸乙酯萃取，然后用2N盐酸溶液酸化。在泵上滤出沉淀的固体，并用水洗涤，得到灰白色固体(30mg，29％)(有机层包含产物酯)。LCMS：M+H 418；＞95％纯度。
c)腙形成
Figure GPA00001118932600971
将吡啶甲酸(30mg，0.072mmol)和苯并噻唑-2-肼(15mg，0.079mmol)的混合物的1mL乙酸溶液在60℃下加热16小时。然后加入水，沉淀出固体。过滤收集，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(28mg，73％)。化合物1002的LCMS详细数据在表12中提供。
实施例68
6-[8-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸(化合物1003)
a)3-羟基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-羧酸甲基酯
在微波辐射下，将6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)，7-频那醇硼烷-四氢萘酮(129mg，0.47mmol)，PdCl2(PPh3)2(7.5mg，2.5mol％)，溴化四丁基铵(14mg，0.043mmol)，氟化铯(145mg，0.95mmol)在二烷∶H2O(2∶1，mL)中的混合物在100℃下加热90分钟。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，倒于水上。水相用乙酸乙酯(2x3mL)萃取，干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。用二乙醚研磨残余物，过滤固体，得到灰白色固体(40mg，31％)。1H NMR(d6-DMSO)δ：10.55(1H，bs)，8.42(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.07(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.43(1H，d)，3.90(3H，s)，2.96(2H，t)，2.61(2H，t)，2.07-2.01(2H，m)。
b)3-甲氧基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡啶-2-羧酸甲基酯
将a)部分的吡啶甲酸甲酯(30mg，0.10mmol)，碳酸钾(28mg，0.20mmol)，碘甲烷(19μL，0.30mmol)在丙酮(2mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，倒于水上。水相用乙酸乙酯(2x3mL)萃取，干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩，得到呈白色固体的产物。LCMS：M+H 312；＞95％纯度。
c)腙形成和酯水解
Figure GPA00001118932600981
在60℃下，将b)部分的吡啶甲酸(20mg，0.064mmol)和苯并噻唑-2-肼(11mg，0.070mmol)在1mL的乙酸中的混合物加热16小时。加入水，沉淀出固体，过滤收集，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到呈淡棕色固体的产物。将该固体溶于四氢呋喃(1mL)，加入氢氧化钠溶液(2N，1mL)，将该溶液搅拌16小时。向该溶液中加入乙酸乙酯，分离各层。酸化水层，过滤沉淀出的固体，得到呈淡棕色固体的化合物1003(16mg，56％)。化合物1003的LCMS详细数据在表12中提供。
实施例69
6-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基]-吡啶-2-羧酸(化合物1100)
a)2-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮
在0℃下，将溴(44uL，0.85mmol)加入到噻吩(100mg，0.66mmol)的乙酸(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中。在0℃下搅拌2小时后，加入乙酸乙酯(20mL和水(20mL)。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速色谱法，使用石油醚和乙酸乙酯的6∶1混合物作为洗脱液来精制残余物，得到所需的溴代噻吩(87mg，57％)。
b)使用与实施例36a)-c)部分所述类似的条件，分3步将上述a)部分的溴代噻吩转化为最终化合物1100。这样就可以制备硼酸频那醇酯，接着与6-溴邻吡啶甲酸进行Suzuki偶合，然后进行苯并噻唑-2-腙形成。最终化合物的NMR的详细数据在表12中提供。
实施例70
3-[4-(苯并噻唑-2-基-亚肼基)-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基]-苯甲酸(化合物1101)
a)按照文献方法(A.Bajnati等人，Bu11.Soc.Chim.Fr.，1987，p318)制备2-甲硫基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮。
b)按照文献对类似转化所述的反应条件(A.Bajnati等人，1987)，通过a)部分的喹唑啉与3-肼基-苯甲酸的反应来制备3-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基)-苯甲酸。1H NMR(d6-DMSO)δ：2.0-2.1(m，2H)，2.45(m，2H)，2.84(m，2H)，7.60(t，1H)，7.86-7.89(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.39(b s)，9.05(s，1H)。
c)使用常规条件进行腙形成，得到呈淡棕色固体的化合物1101。NMR和LCMS表明其为顺式/反式异构体的1∶1混合物。详细的数据在表12中提供。
实施例71
在腙形成反应后，通过过滤通常将以上表1-11列出的本发明的化合物分离为纯净的固体。通过它们的1H NMR谱，在某些情况下也通过它们的质谱表征这些化合物。为了方便，NMR数据记录于下表12中。
                            表12
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  1   2.28(s，3H)，2.59(s，3H)，6.86(d，1H)，6.98(d，1H)，7.05(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.66(dd，2H)，7.77(d，1H)。
  2   2.29(s，3H)，6.98(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.86(d，1H)，7.98(d，1H)，8.29(s，1H)
  3   2.29(s，3H)，7.01(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.31(d，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.83(dd，1H)，8.51(d，1H)。
  4   2.28(s，3H)，6.99(d，1H)，7.05(m，1H)，7.22(d，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.11(d，1H)。
  5   2.30(s，3H)，7.0-7.2(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.48(d，1H)，7.64(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.07-8.13(m，2H)
  6   1.12(t，3H)，2.80(q，2H)，6.98(d，1H)，7.05(m，1H)，7.18(d，1H)，7.26(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.86(d，1H)，7.97(d，1H)，8.29(s，1H)。
  7   2.34(s，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.47(d，1H)，7.67(d，1H)，7.80(d，1H)，7.98-8.04(m，2H)，8.01(s，1H)。
  8   2.33(s，3H)，7.02-7.05(m，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.40(d，1H)，7.55(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.83(d，1H)，7.99(s，1H)。
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  9   0.91(d，6H)，2.08(m，1H)，2.71(d，2H)，6.94(d，1H)，7.03(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，7.85(d，1H)，8.12(s，1H)
  10   1.23 & 1.28(2xd，total 6H)，3.80(m，4H)，6.91-7.32(m，4H)，7.55-7.67(m，3H)，7.81-7.89(m，1H)，8.09(2s，1H)
  11   1.11(t，3H)，2.77(q，2H)，6.99(d，1H)，7.05(m，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.11(d，1H)
  12   2.30(s，3H)，3.87(s，3H)，6.30(d，1H)，6.63(d，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)，7.63(d，1H)，7.78(d，1H)
  13   2.27(s，3H)，6.59(dd，1H)，6.67(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.66(d，1H)，7.88(d，1H)，8.16(s，1H)，11.20(s，1H)。
  14   0.89(t，3H)，1.30-1.41(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，2.78(t，2H)，6.95(d，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，7.84(dd，1H)，8.11(d，1H)
  15   2.30(t，3H)，6.99(d，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.33(d，1H)，7.65(d，1H)，8.35(s，1H)，8.47(s，2H)；MS 422(M+1)
  16   2.26(s，3H)，6.71(d，1H)，6.82-6.87(m，1H)，6.86(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，8.11(s，1H)。
  17   2.29(s，3H)，6.98(d，1H)，7.11(d，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.46-7.66(br.m，3H)，7.59(d，2H)，7.95(d，2H)，8.09(dd，1H)，8.43(s，1H)，8.79(d，1H)。
  18   2.09(s，3H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.70(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.53(d，1H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  19   2.35(s，3H)，3.62(s，2H)，3.70(s，3H)，6.87(d，2H)，6.95(d，2H)，7.03(dd，2H)，7.25(d，3H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，8.34(s，1H)，8.55(d，1H)。
  20   2.28(s，3H)，6.98(d，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.22(d，1H)，7.3-7.4(m，1H)，7.62(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.12(d，1H)
  21   2.28(s，3H)，2.57(s，3H)，6.86(d，1H)，6.99(d，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.76(dd，1H)
  22   2.30(s，3H)，7.00(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.27(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.69(d，1H)，7.99(d，1H)。
  23   2.29(s，3H)，7.00(d，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.31(d，1H)，7.67(d，1H)，7.79(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.95(bs，1H)
  24   MS 510(M+1)
  25   MS 554(M+1)
  26   2.28(s，3H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.26(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.13(d，1H)
  27   2.28(s，3H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.32(d，
  1H)，7.61(d，1H)，7.84(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.12(d，1H)
  28   2.30(s，3H)，7.01(d，1H)，7.18(d，1H)，7.44(d，1H)，7.52(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.15(d，1H)
  30   2.29(s，3H)，7.00(d，1H)，7.22(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.61(d，1H)，7.68(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.12(d，1H)
  31   2.30(s，3H)，7.01(d，1H)，7.16-7.27(m，2H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.77(m，1H)，7.98(d，1H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  32   2.26(s，3H)，3.74(s，3H)，6.86(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.21(d，1H)，7.24(d，1H)，7.61(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.11(d，1H)
  33   2.29(s，3H)，7.00-7.22(m，4H)，7.60-7.63(d，2H)，7.84-7.90(m，1H)，8.12(s，1H)
  34   2.29(s，3H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.33(s，1H)，7.48(s，1H)，7.61(d，1H)，7.76(s，1H)，7.85(d，1H)，7.92(s，1H)，8.13(s，1H)
  35   2.18-2.37(m，9H)，6.91-6.95(d，1H)，7.07(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(m，1H)，7.87(m，1H)，8.10(s，1H)
  36   2.27(s，3H)，2.71(t，2H)，2.93(t，2H)，6.95(d，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.04(d，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.26-7.35(m，5H)，7.59(d，1H)，7.93(d，1H)，8.33(s，1H)，8.56(d，1H)。
  37   MS 543(M+1)
  38   MS 537(M-1)
  39   2.33(s，3H)，2.52(s，3H)，7.04-7.07(m，1H)，7.12(d，1H)，7.26(d，2H)，7.36(dt，1H)，7.43(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.74(dd，1H)
  40   2.30(s，3H)，6.93(d，1H)，6.96(d，1H)，6.99(d，1H)，7.08(m，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.70(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.17(d，1H)
  41   MS 394(M+1)
  200   2.29(s，3H)，4.69(s，2H)，6.93(d，2H)，7.03(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.65(d，1H)，7.73(d，2H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  201   2.24(s，3H)，3.82(s，2H)，6.56(d，2H)，7.01(t，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.52(d，2H)，7.67(d，1H)。MS(esi)：M+H+：341
  202   1.80(t，2H)，2.70(m，4H)，4.67(s，2H)，6.70(d，1H)，6.83(dd，1H)，7.03(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.67(d，1H)，7.94(d，1H)，12.27-12.33(br.s，1H)。
  203   2.33(s，3H)，6.55(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.58(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.83(d，2H)
  204   1.47(d，3H)，1.79(m，2H)，2.69(b，4H)，4.85(q，1H)，6.64(d，1H)，6.78(dd，1H)，7.03(m，1H)，7.22(m，1H)，7.30(d，1H)，7.66(d，1H)，7.94(d，1H)
  205   2.83-2.89(m，2H)，2.97-3.02(m，2H)，4.68(s，2H)，6.86(d，1H)，6.88(s，1H)，7.02(t，1H)，7.23(t，1H)，7.31(d，1H)，7.51(d，1H)，7.67(d，1H)
  206   2.31(s，3H)，4.20(d，2H)，6.92-7.08(m，2H)，7.18-7.30(m，2H)，7.66(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.53(bt，1H)
  207   0.86(t，3H)，1.25-1.45(m，4H)，2.83(bt，2H)，4.69(s，2H)，6.92(d，2H)，6.95-7.1(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.62(d，1H)，7.72(d，2H)
  208   1.80(t，2H)，2.70(t，4H)，3.26(s，3H)，4.77(s，2H)，6.70(s，1H)，6.81(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.66(d，1H)，7.98(d，1H)。
  209   1.82(t，2H)，2.71(t，4H)，4.69(s，2H)，4.71(s，2H)，6.70(s，1H)，6.79(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.29(m，3H)，7.39(m，3H)，7.69(d，1H)，7.98(d，1H)
  210   2，24(s，3H)，3.86(s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.70(d，1H)，7.77(d，2H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  211   2.41(s，3H)，4.52(s，2H)，7.08-7.13(t，1H)，7.27-7.37(m，2H)，7.73(d，1H)，7.95(d，2H)，8.04(d，2H)
  212   2.31(s，3H)，7.04(m，1H)，7.23(m，1H)，7.27(bd，1H)，7.65(bd，1H)，7.79(dd，4H)，10.77(s，1H)
  300   在CDCl3中，作为2种异构体的混合物(比例为2∶1)：1.96(s，3+1H)，2.34(s，2H)，6.93(d，1H)，7.01(d，1H)，7.08(t，1H)，7.26(t，1H)，7.37(d，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.87(d，1H)，8.05(d，1H)，8.34(s，1H)
  301   2.37(s，3H)，2.83(s，3H)，3.75(s，3H)，6.25(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.26-7.43(m，4H)，7.63(d，1H)，8.9(bs，1H)
  302   2.28(s，3H)，3.62(s，2H)，6.95(d，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.17-7.27(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.62-7.70(m，3H)
  303   2.31(s，3H)，3.86(s，3H)，6.30(d，1H)，6.63(d，1H)，7.01(m，1H)，7.24(d，1H)，7.42(br.s，2H)，7.52(br.s，1H)，7.73(2x d，4H)，7.82-7.86(m，2H)
  304   2.3(s，3H)，2.54(t，2H)，2.71(t，2H)，7.01-7.15(m，7)，7.19-7.24(m，2H)，7.27(s，1H)，7.63(d，1H)，7.69(t，1H)，7.81(d，1H)，8.06(d，1H)，8.17(s，1H)，11.8(s，1H)，12.2(s，1H)。MS(-esi)：M-H-：543.3
  305   1.65-1.70(m，2H)，2.23(t，2H)，2.29(s，3H)，2.40(t，2H)，7.00-7.26(m，9H)，7.64(d，1H)，7.69(t，1H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)，8.20(s，1H)，11.75(s，1H)，12.18(s，1H)。MS(-esi)：：M-H-：557.7
  306   得到异构体的2∶1混合物。1.87(s，2H)，1.92(s，2H)，2.41(s，2H)，7.01-7.06(m，1H)，7.22(s，2H)，7.44(d，1H)，7.59(d，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.80(d，1H)，8.04(d，2H)。MS(-esi)：M-H-：469.2
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  307   2.29(s，3H)，7.00(d，1H)，7.06(t，1H)，7.22-7.27m，3H)，7.44(t，2H)，7.59(t，1H)，7.67(t，1H)，7.73(d，1H)，7.85-7.97(m，3H)，8.07(d，1H)，8.29(s，1H)，11.5(br s，1H)，12.2(br s，1H)。MS(-esi)：M-H-：515.3
  308   2.29(s，3H)，3.54(s，2H)，7.00(d，1H)，7.05-7.30(m，9H)，7.65(br s，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)，8.04(d，1H)，8.17(s，1H)，11.7(br s，1H)，12.49(s，1H)。MS(-esi)：M-H-：529.3
  309   1.87(s，3H)，5.07(s，1H)，7.01(d，1H)，7.03-7.09(m，5H)，7.16-7.30(m，9H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.76(s，1H)，8.07(d，1H)，8.14(s，1H)，11.82(s，1H)，12.70(s，1H)MS(-esi)：M-H-：605.3
  310   MS 505(M+1)
  311   MS 489(M+1)
  312   2.31(s，3H)，7.04-7.08(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.22(d，1H)，7.37(d，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.54(t，1H)，7.65(d，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.83(d，1H)，7.88-7.95(m，2H)，8.09(d，1H)，8.20(s，1H)，8.33(s，1H)
  313   得到异构体的3∶2混合物。1.87(s，1.2H)，2.30(s，1.8H)，7.02(d，1H)，7.06(t，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.33-7.47(m，3H)，7.64-7.81(m，6H)，7.91-7.99(m，3H)，8.08(d，1H)，8.31(s，1H)
  314   2.29(s，3H)，4.79(br.s，2H)，6.97(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.33-7.41(m，4H)，7.42(m，2H)，7.57(d，2H)，7.78(s，1H)，7.80(d，1H)。
  315   2.28(s，3H)，3.03(t，2H)，3.51(t，2H)，6.97(d，1H)，7.06(m，1H)，7.12-7.26(br.m，8H)，7.55-7.62(m，2H)，7.78(d，1H)，7.87(s，1H)。
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  316   2.09(tt，2H)，2.28(s，3H)，2.74(t，2H)，3.52(t，2H)，6.98(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.14-7.26(m，8H)，7.62-7.65(m，2H)，7.86(d，
  1H)，7.91(s，1H)。
  317   在CDCl3中：2.43(s，3H)，3.96(s，2H)，4.55(s，2H)，6.52(bs，2H)，6.89(d，1H)，6.93(d，1H)，7.21-7.46(m，7H)，7.52-7.72(m，3H)，7.96(d，2H)，8.39(s，1H)。MS(es i)：M+H+：561
  318   作为两种异构体的混合物(比例为1∶1)：2.29(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)，2.68(t，2H)，4.06(t，2H)，6.74(t，2H)，6.84(t，1H)，7.00(d，1H)，7.12-7.30(m，3H)，7.34(d，1H)，7.44(s，1H)，7.58(d，1H)，7.61-7.75(m，2H)，7.86(dd，1H)，8.09(dd，1H)，8.23(d，1H)。MS(esi)：M+H+：561
  319   2.30(s，3H)，2.56(t，2H)，3.03(t，2H)，7.00(d，1H)，7.03-7.17(m，2H)，7.18-7.30(m，7H)，7.62-7.73(m，2H)，7.81(d，1H)，8.06(d，1H)，8.20(s，1H)。MS(esi)：M+H+：577
  320   1.91(m，2H)，2.34(m，2H)，2.50(m，1H)，6.98(d，1H)，7.03(d，3H)，7.13(m，2H)，7.18(d，1H)，7.24(m，2H)，7.57(t，1H)，7.65(bd，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，7.97(bs，1H)，8.19(s，1H)。MS(esi)：M+H+：574
  321   1.39(m，4H)，2.23(t，2H)，2.29(s，3H)，2.41(t，2H)，7.01(t，2H)，7.08(t，2H)，7.17(t，2H)，7.21-7.31(m，3H)，7.44(s，1H)，7.67(t，2H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.19(s，1H)。MS(esi)：M+H+：573
  322   1.10(m，2H)，1.40(m，4H)，2.21(t，2H)，2.29(s，3H)，2.38(t，2H)，6.99-7.11(m，5H)，7.13-7.31(m，5H)，7.65(d，1H)，7.69(t，1H)，7.82(d，1H)，8.06(d，1H)，8.19(s，1H)。MS(esi)：M+H+：587
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  323   2.30(s，3H)，3.17(d，2H)，6.16(m，1H)，6.38(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(t，1H)，7.14-7.34(m，8H)，7.69(m，2H)，7.83(d，1H)，8.06(d，1H)，8.21(s，1H)。MS(esi)：M+H+：557
  324   1.64(m，2H)，2.20(t，2H)，2.29(s，3H)，2.33(t，2H)，3.64(s，3H)，6.72(d，2H)，6.91(d，2H)，7.00(d，1H)，7.05(t，1H)，
  7.23(d，1H)，7.27(t，2H)，7.65(d，1H)，7.70(t，1H)，7.81(m，1H)，8.06(d，1H)，8.20(s，1H)。MS(esi)：M+H+：589
  325   MS(esi)：M+H+：685
  326   MS(esi)：M+H+：619
  327   MS(esi)：M+H+：619
  328   MS(esi)：M+H+：604
  329   1.21(s，9H)，2.30(s，3H)，2.35(m，2H)，2.52(m，2H)，3.84(m，1H)，6.68(d，1H)，6.98-7.27(m，9H)，7.67(t，2H)，7.80(d，1H)，8.03(d，1H)，8.19(s，1H)。MS(esi)：M+H+：674
  330   1.21(s，9H)，2.30(s，3H)，2.35(m，2H)，2.56(m，2H)，3.84(m，1H)，6.68(d，1H)，6.98-7.31(m，9H)，7.67(t，2H)，7.81(d，1H)，8.03(d，1H)，8.19(s，1H)
  331   2.34(s，3H)，2.55(m，1H)，2.71(m，2H)，2.86(m，2H)，7.05(d，1H)，7.10(t，2H)，7.20-7.33(m，5H)，7.70(m，1H)，7.78(d，1H)，7.86(m，3H)，8.12(d，1H)，8.22(s，1H)。MS(esi)：M+H+：574
  332   7.76(d，J＝6.81Hz，1H)，7.70(d，J＝7.71Hz，1H)，7.62(t，J  ＝1.59Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.47-1.43(m，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.10-7.05(m，1H)，4.77(s，2H)，2.37(s，3H)，2.04(s，3H)。MS(+ESI)：M+H+：485.1.
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  333   MS(+ESI)：M+H+：547.1.
  334   MS(+ESI)：M+H+：561.2.
  335   11.85(br s，2H)，7.75(d，J＝7.77Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.41(t，J＝7.83Hz，1H)，7.35-7.27(m，7H)，7.13(d，J＝7.98Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.77(s，2H)，3.62(s，2H)，2.38(s，3H)。MS(+ESI)：M+H+：575.1.
  336   11.85(br s，1H)，11.56(br s，1H)，7.75(d，J＝8.28Hz，1H)，7.66(d，J＝7.74Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，J＝3.96Hz，1H)，7.45(d，J＝7.77Hz，1H)，7.41(d，J＝4.87Hz，1H)，
  7.29-7.22(m，5H)，7.18-7.13(m，3H)，7.09-7.03(m，1H)，4.78(s，2H)，2.55(t，J＝7.32Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.25(t，J＝7.35Hz，2H)，1.84(q，J＝7.74Hz，2H)。MS(+ESI)：M+H+：589.2.
  339   MS 574(M+1)
  340   2.27(s，3H)，3.14(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.66(bm，1H)，6.98(d，1H)，7.04(t，1H)，7.13(d，1H)，7.18-7.38(m，7H)，7.56(t，1H)，7.65(d，1H)，7.89(d，1H)，8.10(bm，2H)，8.16(s，1H)
  341   1.64(m，2H)，2.17(s，3H)，2.20(t，2H)，2.34(s，3H)，2.46(t，2H)，6.85-7.08(m，5H)，7.21-7.28(m，3H)，7.62-7.81(m，4H)，8.05(d，1H)，8.20(s，1H)，MS 573(M+1)
  342   MS 483(M+1)
  343   1.72(m，2H)，2.23(t，2H)，2.30(s，3H)，2.46(t，2H)，6.98-8.22(m，19H)，MS 635(M+1)
  344   MS 574(M+1)
  345   MS 498(M+1)
  346   MS 498(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  347   MS 471(M+1)
  348   MS 547(M+1)
  349   MS 607(M+1)
  350   MS 573(M+1)
  351   1.72(m，2H)，2.27(t，2H)，2.30(s，3H)，2.42(t，2H)，7.01-8.27(m，19H)，MS 635(M+1)
  352   1.71(m，2H)，2.29(t，2H)，2.34(s，3H)，2.45(t，2H)，7.03(d，1H)，7.08(m，2H)，7.18(t，1H)，7.22(d，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.47(s，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.85(d，1H)，8.10(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 639(M+1)
  353   1.65(m，2H)，2.23(t，2H)，2.35(t，2H)，2.36(s，3H)，4.16(t，4H)，6.48(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.66(d，1H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.24-7.34(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.85(d，
  1H)，8.09(d，1H)，8.22(s，1H)，MS 617(M+1)
  354   2.65(s，3H)，2.55(t，2H)，3.03(t，2H)，7.03(t，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.20-7.27(m，6H)，7.43(d，1H)，7.58(d，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.81(dt，1H)，8.03-8.08(m，2H)，11.83(br.s.，1H)，12.21(s，1H)。MS 591.3(M+1)
  355   1.94(s，3H)，2.31(s，3H)，7.4(d，1H)，7.06(td，1H)，7.24(td，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.38(d，1H)，7.62(d，1H)，7.81-7.82(m，2H)，8.39-8.40(m，1H)。MS 489.1(M+1)
  356   1.91(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，6.99(d，1H)，7.02(d，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.24(td，1H)，7.28(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(d，1H)，7.74(dd，1H)，8.20(d，1H)。MS 467.1(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  357   2.29(s，3H)，2.55(t，2H)，2.60(s，3H)，3.02(t，2H)，6.99(d，1H)，7.02(d，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.18-7.30(m，6H)，7.55(d，1H)，7.62(d，1H)，7.74(dd，1H)，8.20(d，1H)，11.81(s，1H)，12.16(s，1H)。MS 589.2(M+1)
  358   1.97(s，3H)，2.29(s，3H)，7.01(d，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.29(d，1H)，7.64(d，1H)，7.75(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.35(d，1H)，12.55(s，1H)。MS 487.3(M+1)
  359   2.29(s，3H)，2.60(t，2H)，3.03(t，2H)，7.01(d，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.23-7.30(m，7H)，7.64(d，1H)，7.75(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.37(d，1H)，11.82(s，1H)，12.63(s，1H)。MS 609.2(M+1)
  360   1.27(s，9H)，2.29(s，3H)，2.53(m，1H)，2.69(s，5H)，4.13(m，1H)，6.98(d，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.14-7.29(m，8H)，7.64-7.69(m，2H)，7.79(d，2，1H)，8.03(d，1H)，8.20(s，1H)，11.81(s，1H)，12.45(s，1H)。MS 718.4(M+1)
  361   2.29(s，3H)，2.66-2.73(m，4H)，2.81-3.00(m，2H)，3.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.14-7.27(m，9H)，7.52-7.67(m，3H)，7.80(d，1H)，7.94(d，1H)，8.05(br s，3H)，
  8.20(s，1H)。MS 618.9(M+1)
  362   0.82(d，6H)，2.29(d，2H)，2.33(s，3H)，2.56(m，4H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.85(d，1H)，8.09(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 557(M+1)
  363   0.83(t，3H)，1.45(m，2H)，2.34(s，3H)，2.37(t，2H)，2.55(m，4H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.27-7.35(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.85(d，1H)，8.09(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 543(M+1)
  364   1.08(d，6H)，2.34(s，3H)，2.58(m，4H)，2.80(m，1H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.26-7.34(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.85(d，1H)，8.09(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 543(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  365   1.07(t，3H)，2.34(s，3H)，2.41(q，2H)，2.59(m，4H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.63-7.78(m，2H)，7.87(d，1H)，8.09(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 529(M+1)
  366   0.75(t，3H)，1.15(m，2H)，1.40(m，2H)，2.25(t，2H)，2.34(s，3H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.84(d，1H)，8.09(d，1H)，8.23(s，1H)，MS 497(M+1)
  367   0.76(d，6H)，0.84(m，1H)，1.33(m，2H)，2.25(t，2H)，2.34(s，3H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.23-7.33(m，3H)，7.65-7.78(m，2H)，7.84(d，1H)，8.08(d，1H)，8.23(s，1H)，MS 511(M+1)
  368   0.77(d，6H)，1.92(m，1H)，2.13(d，2H)，2.34(s，3H)，7.03(d，1H)，7.10(t，1H)，7.21-7.36(m，2H)，7.45(d，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.84(d，1H)，8.10(d，1H)，8.23(s，1H)，MS 497(M+1)
  369   2.34(s，3H)，2.55(t，2H)，2.94(t，2H)，3.72(s，3H)，6.86(d，2H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.62-7.80(m，2H)，7.85(d，1H)，8.10(d，1H)，8.24(s，1H)，MS 607(M+1)
  370   1.05(d，3H)，1.11(d，3H)，2.34(s，3H)，2.77-2.99(m，3H)，3.86(bs，1H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.21(d，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.62-7.75(m，2H)，7.85(d，1H)，8.00(d，1H)，8.08(bs，2H)，8.23(s，1H)，MS 558(M+1)
  371   2.34(s，3H)，2.65(t，2H)，2.92(m，2H)，7.04(d，1H)，7.10(t，1H)，7.24-7.35(m，3H)，7.60-7.72(bm，3H)，7.75(t，1H)，7.88(d，1H)，8.12(d，1H)，8.26(s，1H)，MS 484(M+1)
  372   2.34(s，3H)，3.32(dd，1H)，3.57(dd，1H)，4.01(bs，1H)，7.03-7.18(m，3H)，7.22-7.35(m，4H)，7.51-7.74(m，4H)，7.78-7.87(m，2H)，7.95(d，1H)，8.08(d，1H)，8.11-8.28(m，4H)，MS 610(M+1)
  373   MS 606(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  374   1.99(m，2H)，2.34(s，3H)，2.36(m，2H)，3.65(s，2H)，3.80(bs，1H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.20-7.37(m，8H)，7.63-7.72(m，2H)，7.83(d，2H)，7.99-8.12(m，3H)，8.25(s，1H)，MS 620(M+1)
  375   1.56(m，2H)，2.14(t，2H)，2.34(s，3H)，2.43(t，2H)，7.03(d，1H)，7.05-7.41(m，10H)，7.47(d，2H)，7.65-7.83(m，4H)，8.09(d，1H)，8.21(s，1H)，MS 635(M+1)
  376   2.34(s，3H)，2.88(bs，4H)，7.04-7.42(m，10H)，7.47(d，2H)，7.64-7.82(m，4H)，7.95(d，1H)，8.12(d，1H)，8.34(s，1H)，MS 621(M+1)
  377   2.34(s，3H)，7.04(d，1H)，7.10(t，1H)，7.25-7.85(m，15H)，7.98(d，1H)，8.10-8.20(m，2H)，8.36(s，1H)，MS 619(M+1)
  378   2.34(s，3H)，3.97(s，2H)，7.05(d，1H)，7.10(t，1H)，7.18-7.34(m，7H)，7.38-7.50(m，3H)，7.67-7.80(m，4H)，7.93(d，1H)，8.10(d，1H)，8.33(s，1H)，MS 607(M+1)
  379   2.34(s，3H)，3.99(s，2H)，7.04(d，1H)，7.10(t，1H)，7.15-7.37(m，9H)，7.47(d，1H)，7.63-7.88(4H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，8.32(s，1H)，MS 607(M+1)
  380   2.34(s，3H)，3.05(m，2H)，4.00(bs，1H)，7.02-7.37(m，9H)，7.65-7.76(m，2H)，7.91(d，1H)，8.00-8.19(m，4H，8.24(s，1H)，MS 560(M+1)
  381   MS 590(M+1)
  383   0.83(d，6H)，1.68(m，1H)，2.34(s，3H)，2.35(m，2H)，3.90(bs，1H)，7.04(d，1H)，7.09(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.62-7.73(m，2H)，7.88(d，1H)，7.99-8.25(m，4H)，MS572(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  384   0.84(t，3H)，1.45(m，2H)，2.34(s，3H)，2.40(m，2H)，2.90(m，2H)，3.85(bs，1H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.21(d，1H)，7.23-7.38(m，2H)，7.47(d，1H)，7.61-7.80(m，2H)，7.85(d，1H)，7.99(d，1H)，8.07(bs，2H)，8.23(s，1H)，MS 558(M+1)
  385   1.08(t，3H)，2.34(s，3H)，2.41(m，2H)，2.90(m，2H)，3.88(bs，1H)，7.03(d，1H)，7.09(t，1H)，7.22(d，1H)，7.24-7.37(m，2H)，7.62-7.73(m，2H)，7.85(d，1H)，8.01(d，1H)，8.10(bs，2H)，8.23(s，1H)，MS 544(M+1)
  386   1.34(d，3H)，2.34(s，3H)，3.84(bs，1H)，7.04(d，1H)，7.10(t，1H)，7.24-7.35(m，3H)，7.67-7.78(m，2H)，7.88(d，1H)，7.99-8.15(m，3H)，8.25(s，1H)，MS 484(M+1)
  387   2.30(s，3H)，7.00(d，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.40(t，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.96(t，1H)
  388   (CDCl3)2.46(s，3H)，6.88(d，1H)，6.98(s，1H)，7.34(t，1H)，7.47(t，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.74-7.88(m，3H)，7.93-8.00(m，2H)，8.25(t，1H)，8.43(bs，1H)
  389   2.30(s，3H)，6.85(d，1H)，7.02(t，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.20(d，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.64(t，1H)，7.65-7.7(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.29(t，1H)，8.49(d，2H)，MS 491(M+1)
  390   2.26(s，3H)，6.98(d，1H)，7.05(t，1H)，7.18-7.39(m，6H)，7.63(t，2H)，7.72(d，1H)，7.75-7，79(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.18(t，1H)
  400   2.39(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.21-7.35(m，3H)，
  7.52(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.76-7.86(m，2H)，8.13(s，1H)
  401   2.39(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.22-7.37(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.80(d，1H)，8.08(s，1H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  500   得到异构体的1∶1混合物。2.41(s，1.5H)，2.47(s，1.5H)，7.05(t，1H)，7.24(t，1H)，7.31(d，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，7.67(d，2H)，7.83(d，1H)，7.94(d，2H)，8.05(s，1H)，8.21(s，1H)，11.5(br s，1H)
  501   2.34(s，3H)，2.53(s，3H)，7.01-7.11(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.73(d，1H)，8.23(d，1H)，8.62(s，1H)
  502   2.39(s，3H)，7.08(m，1H)，7.27(m，2H)，7.48(d，1H)，7.75(d，2H)，7.87(d，1H)，7.92(d，1H)，8.02(t，1H)，8.17(d，1H)，MS 395(M+1)
  503   1.92(s，3H)，2.41(s，3H)，7.04(t，1H)，7.23(t，1H)，7.40(s，1H)，7.56(t，1H)，7.62-7.77(m，3H)，7.82-7.95(m，2H)，8.00-8.07(m，2H)，8.13(s，1H)，MS 465(M+1)
  600   2.46(s，3H)，7.09(t，1H)，7.28(t，1H)，7.36(d，1H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)，7.96(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(t，1H)，8.19(d，1H)，8.26(d，1H)，8.55(s，1H)，MS 389(M+1)
  601   MS 570(M+1)
  602   1.40(t，3H)，2.46(s，3H)，4.42(q，2H)，7.10(t，1H)，7.29(t，1H)，7.37(bs，1H)，7.61(t，1H)，7.70(bs，1H)，7.95(d，1H)，8.06(d，1H)，8.16(t，2H)，8.28(d，1H)，8.58(s，1H)，MS 417(M+1)
  603   MS 502(M+1)
  604   MS 547(M+1)
  605   2.45(s，3H)，3.77(m，2H)，4.39(m，2H)，4.95(t，1H)，7.08(t，1H)，7.28(t，1H)，7.36(bs，1H)，7.60(t，1H)，7.72(bs，1H)，
  7.95(d，1H)，8.07-8.18(m，3H)，8.28(d，1H)，8.56(s，1H)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  606   2.98(m，2H)，3.13(m，2H)，7.08(t，1H)，7.28(t，1H)，7.38(d，2H)，7.51(d，2H)，7.65(t，1H)，7.73(t，1H)，7.86(s，1H)，7.97(t，1H)，8.20(s，1H)
  607   2.51(s，3H)，7.10(t，1H)，7.29(t，1H)，7.31(br s，1H)，7.63(t，1H)，7.73(br t，1H)，8.01(d，1H)，8.19-8.26(m，3H)，8.37(dt，1H)，8.58(d，1H)。MS(-ESI)：411.3(M-1)
  608   MS 466(M+1)
  609   2.4(s，3H)，7.09(t，1H)，7.29(t，1H)，7.34(br s，1H)，7.64(t，1H)，7.71(m，1H)，7.98(d，1H)，8.17-8.27(m，2H)，8.37(d，1H)，8.52(d，1H)，8.62(s，1H)，12.2(s，1H)。MS 454.3(M+1)
  610   3.00(m，2H)，3.17(m，2H)，7.09(t，1H)，7.29(t，1H)，7.38(d，1H)，7.55(d，1H)，7.55(d，1H)，8.00-8.23(m，4H)，8.36(s，1H)，MS 401(M+1)
  611   1.90(m，2H)；2.83(m，4H)；7.10(t，1H)；7.28(t，1H)；7.37(d，2H)；7.75(d，1H)；8.02(dd，1H)；8.05-8.18(m，3H)，8.81(s，1H)，MS 415(M+1)
  612   3.00(t，2H)；4.32(t，2H)；7.00-7.09(m，2H)；7.23(d，1H)；7.67(d，1H)；7.95(m，1H)；8.02-8.10，(m，3H)；8.70(s，1H)，MS 417(M+1)
  613   包括一些苯并噻唑原料杂质。1.99(s，3H)，2.43(s，3H)，7.05(brt，J＝7.8Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.5和1Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(t，J＝7.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.1和1.0Hz，1H)，8.40(t，J＝1.7Hz，1H)。MS：M+H＝466.2.
  614   1.94-1.88(m，2H)，2.84-2.81(m，4H)，7.08(d t，J＝7.8和1.2Hz，1H)，7.28(d t，J＝7.23和1.0Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.60(dd，J＝7.9和2Hz，1H)，7.66(t，J＝7.74Hz，
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d q，J＝8.5和1.1Hz，1H)，7.97(d t，J＝7.9和1.2Hz，1H)，8.23(t，J＝1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，12.4(br s，1H)。LCMS：M+H＝414.2.
  615   1.86-1.91(m，2H)，2.03(s，3H)，2.81-2.84(m，4H)，7.05-7.11(m，1H)，7.28(t，J＝7.41Hz，1H)，7.35(br s，1H)，7.39(d，J＝8.01，1H)，7.68(br s.，1H)，7.94(dd，J＝7.9和1.7，1H)，8.05(d，J＝7.4Hz，1H)，8.23-8.17(m，2H)，8.64(s，1H)，11.62(br s，1H)，12.37(br s，1H)。LCMS：M+H＝492.2(99.8％纯度)。
  616   1.00-1.08(m，2H)，1.25-1.33(m，2H)，1.33-1.41(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.23-2.29(m，4H)，2.75-2.79(m，4H)，6.94-6.98(m，2H)，7.05-7.18(m，4H)，7.22-7.29(m，1H)，7.28(brs，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.93(dd，J＝8.0和2.0，1H)，8.01(dd，J＝7.4和1.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0和1.1Hz，1H)，8.23(t，J＝7.9Hz，1H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，11.64(br s，1H)，12.29(br s，1H)。LCMS：M+H＝624.4.
  617   LCMS：具有M+H＝624.4的单峰
  618   LCMS：具有M+H＝540.3的单峰
  619   LCMS：具有M+H＝464.2的单峰
  620   2.40(s，3H)，3.44(s，3H)，6.89(d，1H)，7.05(br t，1H)，7.24(brt，1H)，7.3(br，1H)，7.53(t，1H)，7.63(d  ，1H)，7.68(br d，1H)，7.82(t，1H)，7.86(d，1H)，8.01(d，1H)，8.42(s，1H)，10.6(br，1H)。
  621   1.82-1.90(m，2H)，2.77-2.84(m，4H)，7.04(t，1H)，7.24(t，1H)，7.30-7.38(br m，3H)，7.57-7.68(br m，3H)，8.16(dd，1H)，8.32(s，1H)。LCMS：M+H＝518.4
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  622   2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，6.94(d，1H)，7.05(t，1H)，7.21-7.32(m，
  4H)，7.49(t，1H)，7.55(d，1H)，7.6-7.7(br，1H)，7.75(t，1H)，7.83-7.90(m，4H)，8.27(s，1H)。LCMS：M+H＝514.3
  623   2.41(s，3H)，7.05(br t，1H)，7.25(br t，1H)，7.3(br，1H)，7.45(d，1H)，7.58(t，1H)，7.63(d，1H)，7.65-7.71(br，1H)，7.78(d，1H)，8.02(d，1H)，8.10-8.18(m，2H)。
  624   1.47(t，3H)，1.97(t，2H)，2.91(m，4H)，4.49(q，2H)，7.17(t，1H)；7.35(t，1H)；7.43(d，1H)；7.62-7.81(m，2H)；8.05-8.12(m，2H)，8.13-8.27(m，2H)，8.92(s，1H)。MS：443(M+1)
  625   1.09(t，3H)，2.90(t，2H)，3.31(t，2H)，3.46(q，2H)，6.89(d，1H)，7.03(t，1H)，7.24(m，2H)，7.67(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.95-8.04(m，3H)，8.70(s，1H)。MS：444(M+1)
  626   2.83(t，2H)，3.27(t，2H)，6.55(bs，1H)，6.76(d，1H)，7.03(t，1H)，7.23(m，2H)，7.67(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.91-8.01(m，3H)，8.60(s，1H)。MS：416(M+1)
  627   3.12(m，4H)，7.06(t，1H)，7.25(m，2H)，7.37(d，1H)，7.68(d，1H)，7.96-8.13(m，4H)，8.89(s，1H)。MS：433(M+1)
  628   1.68(m，4H)，2.77(m，4H)，7.03(t，1H)，7.24(t，1H)，7.32(m，2H)，7.65(d，1H)，7.96(d，1H)，8.05(m，2H)，8.14(d，1H)，8.19(s，1H)。MS：429(M+1)
  629   1.83-1.91(m，2H)，2.44-2.49(m，4H)，2.71(t，2H)，2.76-2.84(m，4H)，3.49(m，4H)，4.47(t，2H)，7.06(t，1H)，7.25(t，1H)，7.33(br d，2H)，7.70(br d，1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.09(t，1H)，8.12(dd，1H)，8.78(d，1H)。
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  630   3.00-3.40(m，4H)，7.05-7.11(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.6和1.1Hz，1H)，8.14(t，J＝7.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8和1.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.1和1.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。LCMS：M+H＝449.
  631   3.40(t，2H)，3.73(t，2H)，7.08(m，1H)，7.25(m，2H)，7.69(d，
  1H)，7.97(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.16(t，1H)，8.24(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.99(s，1H)。LCMS：465(M+1)
  632   LCMS显示两种异构体，M+H＝546
  633   3.12-3.25(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.61(brs，1H)，6.41(m，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.10-8.14(m，2H)，8.70(s，1H)。
  634   1.35(s，6H)，2.97(s，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.25-7.24(m，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.04-8.09(m，3H)，8.67(d，J＝2.3Hz，1H)。LCMS：M+H＝445.2.
  635   1.12(d，3H)，1.75-1.98(br m，2H)，2.7-2.8(br m，1H)，2.92-3.07(br m，1H)，3.6(br s，1H)，7.04(br t，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.32(d，1H)，7.67(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.02-8.11(m，3H)，8.83(d，1H)。
  636   LCMS显示两种异构体，M+H＝443
  637   1.07(d，3H)，2.00(m，1H)，2.22(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.87(dd，1H)，3.12(dd，1H)，7.03(t，1H)，7.23(t，1H)，7.32(d，2H)，7.70(d，1H)，7.98-8.12(m，4H)，8.77(s，1H)。MS：429(M+1)
  638   2.03(m，2H)，2.95(t，2H)，4.17(t，2H)，7.04(t，1H)，7.10(d，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.65(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.01-8.11(m，3H)，8.34(s，1H)。MS：431(M+1)
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  639   3.22(s，3H)，7.17-7.20(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.04(t，J＝7.7Hz，1H)，8.21-8.36(m，2H)，8.85(s，1H)。LCMS：M+H＝430.3
  700   2.37(s，3H)，7.04-7.09(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，7.33(d，1H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.72(d，1H)
  701   2.36(s，3H)，7.05-7.10(m，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.41(d，
  1H)，7.43(d，1H)，7.46(d，1H)，7.68-7.70(m，1H)
  800   1.86(m，2H)，2.79(m，4H)，7.04(t，1H)，7.25(t，1H)，7.33(m，2H)，7.72(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.56(s，1H)。MS：421(M+1)
  801   1.85-1.87(m，2H)，2.79-2.82(m，4H)，7.03-7.09(m，1H)，7.22-7.34(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0和1.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.80(s，1H)。
  802   3.00(t，2H)，4.33(t，2H)，7.02-7.08(m，2H)，7.25(br d，2H)，7.69(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.48(d，1H)。
  803   1.61(br，2H)，1.74(br，2H)，2.7-2.8(br，4H)，7.04(t，1H)，7.22(t，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.66(d，1H)，7.86(d，1H)，8.00(s，1H)，8.44(s，1H)。
  804   1.90(br t，2H)，2.83(br m，4H)，7.09(t，1H)，7.28(t，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.74(d，1H)，7.89(d，1H)，8.34(dd，1H)，9.17(d，1H)，9.20(s，1H)。LCMS：M+H＝416
  化合物编号   NMR数据：质子化学位移δ，单位ppm(除非另有说明，在d6DMSO中记录)或质谱数据
  900   2.44(s，3H)，6.94(t，1H)，7.13(d，1H)，7.20(t，1H)，7.55(t，1H)，7.64(d，1H)，7.89(d，1H)，7.99(d，1H)，8.08(t，1H)，8.16(d，1H)，8.21(d，1H)，8.54(s，1H)。
  901   1.84-1.87(m，2H)，2.80-2.86(m，4H)，6.95(t，1H)，7.13(d，1H)，7.20(t，1H)，7.32(d，1H)，7.65(d，1H)，7.96-7.99(dd，1H)，8.03-8.129m，3H)，8.81(d，1H)。LCMS：质量463(M+1)处为2个峰
  902   3.12(t，2H)，3.18(t，2H)，6.96(t，1H)，7.11(d，1H)，7.21(t，1H)，7.36(d，1H)，7.66(d，1H)，7.96-8.13(m，4H)，8.93(s，1H)。MS 481(M+1)
  1000   LCMS：M+H：431；＞95％纯度。
  1001   LCMS：M+H：473；85％纯度。
  1002   LCMS：M+H：565；＞95％纯度。
  1003   LCMS：M+H 445；＞95％纯度
  1100   LCMS：421(M+1)
  1101   1.91-2.04(m，2H)，2.4-2.85(m，4H)，6.96-7.08(m，1H)，7.13-7.32(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，7.84-7.91(m，1H)，8.03-8.21(m，1H)，8.34和8.44(2x bs，共1H)，8.71和9.20(2xs，共1H)。LCMS：2峰404(M+1)
生物学实施例1
测定苯并噻唑化合物与Bim26-mer对Bcl-2结合位点的竞争
Alphascreen(放大发光近似均相测定)是测定分子之间相互作用的基于珠的技术。该测定由两种水凝胶涂覆的珠构成，当通过相互结合作用而接近时，这两种珠使得单线态氧从供体珠转移至受体珠。
结合并用680nm的激光激发后，供体珠中的感光剂将周围的氧转化为较高激发的单线态。然后该单线态氧四处发散，与受体珠中的化学发光剂反应。同一珠中的荧光团被激活，导致580-620nm光的发射。
对所试验的苯并噻唑化合物的筛选使用Alphascreen GST(谷胱甘肽S-转移酶)检测试剂盒系统来进行。将测试化合物滴定到测定液中，所述测定液由GST标记的BclwΔC29蛋白(最终浓度0.05nM)和生物素化的Bim BH3-26肽即生物素-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR(最终浓度3.0nM)构成。对于GST标记的Bcl-xL测定而言，使用GST标记的Bcl-xLΔC25蛋白(最终浓度0.6nM)和生物素化的Bim BH3-26肽即生物素-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR(最终浓度5.0nM)。向该反应混合物中加入最终浓度均为15μg/ml的抗-GST涂覆的受体珠和链霉抗生物素涂覆的供体珠，在室温下将测定混合物孵育4小时，然后读数。类似地，当Bcl-2蛋白为Mcl-1时，使用GST标记的Mcl-1蛋白(最终浓度0.4nM)和生物素化的Bak BH3肽即生物素-PSSTMGQVGRQLAIIGDDINRRYDSE-OH(最终浓度4.0nM)。
详细方案：
1)准备384孔板，每孔含有4.75μL缓冲液和0.25μL化合物(20mM的DMSO溶液)。
2)对结合伴侣进行混合，在一个试管中加入Bcl-w，Bcl-xL或Mcl-1和受体珠，在第二个试管中加入生物素化的BH3肽和供体珠。
3)将两对结合伴侣预孵育30分钟。
4)向各孔中加入1μL受体珠：Bcl-w，Bcl-xL或Mcl-1蛋白混合物。
5)将板密封，然后在室温孵育30分钟。
6)向各孔中加入10μL的供体珠：BH3肽混合物。
7)将板密封，用箔覆盖，然后孵育4小时。
测定缓冲液含有50mM Hepes，pH 7.4、10mM DTT、100mM NaCl、0.05％吐温和0.1mg/ml酪蛋白。珠稀释缓冲液含有50mMTris，pH 7.5、0.01％吐温和0.1mg/ml酪蛋白。测定中最终的DMSO浓度为0.5％。测定在384孔白色Optiplates中进行，在PerkinElmer Fusion Alpha板读数器(Ex680，Em520-620nM)上进行分析。
GST Alphascreen检测试剂盒和Optiplates购于PerkinElmer。
对于某些Bcl-2蛋白而言，本发明的各种化合物的IC50值为1nM-100μM。对于表1-11的实施例，下列化合物对于Bcl-xl的IC50值小于10μM：1-2，4-9，11-14，16，18-22，24-26，33，36，39，40，200，202，206-208，300，302-309，311-314，316-331，335-349，358，360-378，380-389，400，500，502，503，600，601，606-619，621，623-635，637，638，700，701，800-803，1000-1003和1100-1101。
生物学实施例2
基于细胞的分析
本发明化合物的功效也可在基于细胞的杀灭测定中，使用各种细胞系和小鼠肿瘤模型来确定。例如，它们对细胞生存力的活性可通过一组培养的致瘤细胞系和非致瘤细胞系以及原代小鼠或人细胞群，例如淋巴细胞来评价。在这些测定中，将5,000-20,000个细胞在37℃和10％CO2的条件下在适当的生长培养基中培养，例如在pre-BEμ-Myc小鼠肿瘤的情况下，在96孔板中所述生长培养基为100μL Dulbecco改进的Eagle培养基，其补充有10％胎牛血清、天冬酰胺酶和2-巯基乙醇。细胞可历时1-7天与1nM-100μM的化合物一起孵育，在此期间监测细胞生存力和细胞总数，从而鉴定具有杀灭作用、IC50＜10μM的那些化合物。细胞生存力通过细胞排斥碘化丙锭(10μg/mL，通过在流式细胞仪(BD FACScan)上对660-675nm的发射波长进行免疫荧光分析)的能力来确定。可替代地，可使用高通量比色测定如CellTitre 96。可使用含水非放射性细胞增殖测定(promega)。通过将细胞与50μM胱天蛋白酶抑制剂如zVAD-fmk一起预孵育来证明由细胞凋亡引起的细胞死亡。通过用荧光色素例如Fitc标记的轭合物的共聚焦显微镜观察来证明药物的分子内摄作用。
也可以评价本发明的轭合物的靶点特异性和体内作用方式。例如，如果轭合物包含与Bcl-2高度选择性结合的本发明的化合物时，它应当不会杀死缺乏Bcl-2的细胞。因此，可以通过比较本发明的化合物在野生型细胞和缺乏Bcl-2的小鼠得到的缺乏Bcl-2的细胞中的活性来证明其作用的特异性。
生物学实施例3
也可以使用基于荧光偏振(FP)的竞争性结合测定来确定本发明的化合物与Bcl-xl蛋白的亲和力。在此测定中，按照[Wang等人，2000]所述的一般性方法来使用荧光素标记的Bak肽，已知该肽以高亲和力与Bcl-xl的输水沟结合。使用FP测定来测定表1-5的各种化合物，例如化合物2，8，12，24，305，306，308，311，319-324和400-401对Bcl-xl的IC50值小于1μM。
参考文献
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Claims (26)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001118932500011
或其盐、酯或异构体，
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢，C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
m是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代，条件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其盐或异构体，其中Z是选自-CONHSO2R3、-SO2NHCOR3、-SO2NHCONHR3、-SO2NHR3a和-NHSO2R3的羧基的任选取代的电子等排等价基团，其中R3选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t-、C2-7烯氧基(CH2)t-、C2-7炔氧基(CH2)t-、C3-8环烷氧基(CH2)t-、C1-7烷硫基(CH2)t-、C2-7烯硫基(CH2)t-、C2-7炔硫基(CH2)t-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基；且R3a是芳基或杂芳基。
3.呈酯形式的权利要求1或权利要求2的式(I)的化合物或其盐或异构体，其中Z是CO2R30，其中R30选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)qC3-8环烷基、-(CH2)q卤素、-(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)q-、C2-7烯氧基(CH2)q-、C2-7炔氧基(CH2)q-、C3-8环烷氧基(CH2)q-、C1-7烷硫基(CH2)q-、C2-7烯硫基(CH2)q-、C2-7炔硫基(CH2)q-、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基、-(CH2)rM(CH2)t杂环基、-Si(C1-6烷基)3和-(CH2)rOSi(C1-6烷基)3.
4.按照权利要求1的化合物，其中W是呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-甲基吡咯基、吡唑基和苯基，它们可以是任选取代的。
5.按照权利要求1的化合物，其中Q选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、N-甲基吡咯基、噻唑、唑、三唑和嘧啶基，它们可以是任选取代的。
6.按照权利要求1的化合物，其中R2是C1-6烷基或R2与W的芳基或杂芳环中的原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环。
7.按照权利要求1的化合物，其中R2和W的碳原子与和它们相连的原子一起形成任选取代的茚满基、四氢亚萘基、色满基、四氢喹啉基或N-烷基-四氢喹啉基、苯并噻喃基、苯并环庚烯基、S-氧化或S-二氧化-苯并噻喃基、二氢吲哚基或2-氧代二氢吲哚基。
8.按照权利要求1的化合物，其中当W-X是W-Q-Y-Z时，Q与W的连接是呈1，3-排列并由W连接到苯并噻唑或苯并苯并硒唑腙部分。
9.按照权利要求1的化合物，其中当W-X是-W-Q-Y-Z时，就Q而言，W和Y是以1，3-排列方式的定位的。
10.按照权利要求1的化合物，其中当W-X是W-L-Z时，L-Z与W的连接是呈1，4-排列并由W连接到苯并噻唑或苯并硒唑腙部分.
11.按照权利要求1的化合物，其中L是选自-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-O-CH(CH3)-和-CH＝CH-的连接基。
12.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IIa)
Figure FPA00001118932500041
其中
A是-O-、-S-或N(R5)；
R8是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、C2-4酰氧基、芳氧基C1-4烷氧基、卤素、-C(R4)3、硝基、氰基、N(R5)2、NHCOC1-4烷基、NHCO芳基、NHCOOC1-4烷基和NHCOC1-4烷基芳基，其中各芳基可以任选被甲基或甲氧基取代；
s是0、1或2；
S1，Y，Z，R1，R2，R4，R5，R6和n如式(I)定义，或其盐、酯或异构体。
13.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IIb)：
其中S1，Y，Z，R1，R2，R4，R5和n如式(I)定义；
A是-O-、-S-或N(R5)；
s是0、1或2，和
R8a是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、-C(R4)3，硝基、氰基和N(R5)2；
或其盐、酯或异构体。
14.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IIc)：
Figure FPA00001118932500052
其中S1，Y，Z，R1，R2，R5和n如式(I)中定义；
H是5或6元杂芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基团Y-Z的芳基或杂芳基与基团H以1，3-排列相连；
当j是1时B是-O-、S或-N(R5)-，或者
当j是2时B是-N-或-CH-，或其盐、酯或异构体。
15.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IId)：
Figure FPA00001118932500061
其中S1，Y，Z，R1和R2如式(I)中定义；
G是苯基或5或6元杂芳基，其中苯并噻唑腙部分和具有基团Y-Z的芳基或杂芳基与基团G以1，3-排列相连；
E是-N-或-CH-；
R8b是H或是如权利要求12的式(IIa)中定义的R8，或者
R8b和R2一起形成5-8元碳环或杂环，及其盐、酯或异构体。
16.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IIe)：
Figure FPA00001118932500062
其中S1，Y，Z，R1，R5和n如式(I)中定义；
X是-CH2-、-CH2CH2-或-O-；
当j是1时B是-O-、-S-或-NR5-，或
当j是2时B是-N-或-CH-；和
R8和s是如权利要求12中式(IIa)的定义，
R8a是如权利要求13中式(IIb)的定义或是氧代(＝O)，
或其盐、酯或异构体。
17.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是式(IIIa)：
Figure FPA00001118932500071
其中S1，L，Z，R1，R2和n如式(I)中定义；和
R9是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、卤素、-C(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
或者当R9和R2一起形成5-8元碳环或杂环，则m是0、1或2，或其盐、酯或异构体，条件是所述化合物不是[4-[1-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-甲基-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；[4-[1-[(6-氯-2-苯并噻唑基)亚肼基]乙基]苯氧基]-乙酸；和[4-[1-(2-苯并噻唑基亚肼基)乙基]苯氧基]-乙酸。
18.一种调节细胞死亡的方法，包括将细胞与有效量的式(I)的化合物或其盐、酯或异构体接触：
Figure FPA00001118932500072
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3，-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基，芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
m是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代。
19.一种在不希望有或被破坏的细胞中诱导凋亡的方法，包括将所述不希望有或被破坏的细胞与有效量的式(I)的化合物或其盐、酯或异构体接触：
Figure FPA00001118932500091
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3，-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代。
20.一种在哺乳动物中治疗和/或预防促生存Bcl-2成员介导的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FPA00001118932500101
或其盐、酯或异构体，
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3、-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代。
21.按照权利要求20的方法，其中促生存Bcl-2家族成员介导的疾病或病症是炎症、良性或恶性癌症、增生、自身免疫性疾病、组织肥大。
22.一种在哺乳动物中治疗和/或预防特征为过量的、不希望有的或被破坏的细胞不适当地存活或增殖的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物：
Figure FPA00001118932500121
或其盐、酯或异构体，
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3，-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代。
23.按照权利要求22的方法，其中该疾病或病症是B细胞性非何杰金淋巴瘤、B细胞性急性成淋巴细胞性白血病、B细胞性慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性白血病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、T细胞性急性成淋巴细胞性白血病、T细胞性非何杰金淋巴瘤、移植物抗宿主病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单细胞白血病、多发性骨髓瘤和癌症。
24.按照权利要求22的方法，其中过量的、不希望有的或被破坏的细胞是不希望有的或被破坏的B细胞、T细胞、骨髓细胞、浆细胞、血小板、血红细胞、白细胞及良性或恶性癌细胞。
25.一种药物组合物，包含式(I)的化合物：
Figure FPA00001118932500141
或其盐、酯或异构体，
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3，-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代，和至少一种药学可接受的载体。
26.式(I)的化合物：
Figure FPA00001118932500151
或其盐、酯或异构体，
其中
S1是S或Se；
W是芳基或杂芳基；
X是-L-Z或-Q-Y-Z；
L是长度为1-3个原子的连接基；
Q是芳基或杂芳基；
Y不存在或是C1-2烷撑；
Z是羧基或羧基的任选取代的电子等排等价基团；
R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、-C(R4)3，-OC(R4)3、硝基、氰基和-N(R5)2；
R2选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、(CH2)qC3-8环烷基、(CH2)q卤素、(CH2)qOH、C1-7烷氧基(CH2)t、C2-7烯氧基(CH2)t、C2-7炔氧基(CH2)t、C3-8环烷氧基(CH2)t、C1-7烷硫基(CH2)t、C2-7烯硫基(CH2)t、C2-7炔硫基(CH2)t、-(CH2)q芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qS芳基、-(CH2)q杂环基、-(CH2)q杂芳基、-(CH2)qC(R4)3、-(CH2)qOC(R4)3、-(CH2)qNO2、-(CH2)qCN、-(CH2)qN(R6)2、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qCOR7、-(CH2)rM(CH2)r卤素、-(CH2)rM(CH2)rOH、-(CH2)rM(CH2)tC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rOC(R4)3、-(CH2)rM(CH2)rNO2、-(CH2)rM(CH2)rCN、-(CH2)rM(CH2)rN(R6)2、-(CH2)rM(CH2)rCO2H、-(CH2)rM(CH2)rCOR7、-(CH2)rM(CH2)t芳基、-(CH2)rM(CH2)t杂芳基、-(CH2)rM(CH2)t环烷基和-(CH2)rM(CH2)t杂环基，
或者R2与W的环原子一起形成任选取代的5-8元碳环或杂环；
各R4独立地选自氢和卤素；
各R5独立地选自氢和C1-3烷基；
各R6独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-8环烷基、酰基、芳基、杂环基或杂芳基，或者两个R6与和它们相连的氮原子一起形成任选取代的碳环或杂环；
R7选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C2-7烯氧基、C2-7炔氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和N(R6)2；
M是O、S或NR5；
n是0、1或2；
q是1-7；
r是1-4；
t是0或1-4；
其中各烷基、烯基、炔基、烷撑、连接基、碳环、杂环、芳基和杂芳基可以被一个或多个任选的取代基任选取代，在制备调节细胞死亡，诱导不希望有或被破坏的细胞凋亡，治疗和/或预防促生存Bcl-2成员介导的疾病或病症或治疗和/或预防特征为过量的、不希望有的或被破坏的细胞不适当地存活或增殖的疾病或病症的药物中的应用。
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