JP5825535B2 - Hec1活性の調節因子およびそのための方法 - Google Patents
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Description
本発明者らは、化学式1による特定化合物を調製できること、および該化合物がHec1に干渉する成分としての有益な特性を有することを見いだした。特に好ましい化合物には、化学式1による化合物が含まれる。
やや好ましい化合物には:(I)R1およびR2はメチルであり、R3は水素であり、R5はチアゾリル、N−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキシフェニルではない;(II)R1、R2およびR3はメチルであり、R5はチアゾリル、N−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない;および(III)R1およびR2はメチルであり、R3はヒドロキシルもしくはメトキシであり、R5はフェニルではない化合物が含まれる。
Hec1調節因子としての本化合物の活性に基づき、本発明者らは、本発明の主要な課題による化合物および組成物がHec1機能障害および/または過剰発現に関連する様々な疾患の予防および/または治療のために、そして実際に企図された化合物の投与に肯定的に応答する全ての疾患のために使用可能なことを企図している。本明細書で使用する用語「Hec1の機能障害」は、Hec1が特にNek2機能および紡錘体チェックポイントシグナリングとの関連に関係するため、Hec1におけるあらゆる異常を意味している。そのような異常は、1つ以上の変異(例、結合パートナーとの親和性を増加もしくは減少させる)、一過性もしくは永続的過剰発現(例、不適切もしくは変異したプロモーターにより活性化された)、活性化因子の非可逆性もしくはより緊密な結合、非生理学的分子による不適切な活性化などを原因とすることがある。結果として、特に企図された疾患には、腫瘍性疾患、および特別には癌性腫瘍性疾患(例、乳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、婦人科癌または甲状腺癌)が含まれる。非癌性腫瘍性疾患には、皮膚(例、乾癬)または前立腺(例、良性前立腺肥大(BPH))の良性過形成が含まれる。
企図された4−アリール−2−アミドチアゾール化合物は、多数の合成経路によって調製でき、以下は典型的指針のためにのみ提供されている。下記のスキームは本明細書に提示した化合物の大部分を調製するために使用可能であるが、他の化合物は、一般スキームへの当業者であれば容易に理解できる小さな変更を必要とすることがある。
EtOAc(50mL)中の1−メシチルエタノン(1.02g、6.27mmol)の溶液に臭化銅(II)(CuBr2、2.85g、12.8mmol)を加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2−ブロモ−1−メシチルエタノン(1.67g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (2 H, s), 4.27 (2 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.22 (6 H, s)。
2−ブロモ−1−メシチルエタノン(2.43g、10.1mmol)およびチオウレア(0.810g、10.6mmol)を95%エタノール(20mL)中に溶解した。この反応混合液を還流させながら2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を2−プロパノールから再結晶化し、白色固体として所望の4−メシチルチアゾール−2−アミン(2.36g)を得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (2 H, s), 6.67 (1 H, s), 2.31(3 H, s), 2.19 (6 H, s)。
95% EtOH(33.5mL)中の2−ブロモ−1−(p−トリル)エタノン(5.00g、23.5mmol)およびチオウレア(1.97g、25.9mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、温水で洗浄した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率99%で4−(p−トリル)チアゾール−2−アミン(4.40g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (bs, 2 H), 2.36 (s, 6 H)。
95% EtOH(43mL)中の2−ブロモ−1−(p−トリル)プロパン−1−オン(6.88g、30.3mmol)およびチオウレア(2.54g、33.4mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率99%で5−メチル−4−(p−トリル)チアゾール−2−アミン(6.10g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
アセトニトリル(64mL)中の1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.7g、32mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、15.4g、32.0mmol)を加えた。この反応液を室温で80分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(9.14g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(48mL)中の2−ブロモ−1−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(8.65g、33.6mmol)およびチオウレア(2.56g、33.6mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(50mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率66%で4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(5.9g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61(s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 4.91 (bs, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
酢酸溶液(10.2mL)中の33% HBr中の1−(2,4,6−トリメチルピリジン−3−イル)エタノン(5.0g、30.6mmol)の溶液に酢酸(10.2mL)中の臭素(1.57mL、30.6mmol)を滴加した。この反応液を70℃で2時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させ、2−ブロモ−1−(2,4,6−トリメチルピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸塩を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(39.8mL)中の2−ブロモ−1−(2,4,6−トリメチルピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸塩(9.00g、27.9mmol)およびチオウレア(2.12g、27.9mmol)の混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率62%で4−(2,4,6−トリメチルピリジン−3−イル)チアゾール−2−アミン(3.80g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
アセトニトリル(41.6mL)中の1−(4−エトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.00g、20.8mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、10.0g、20.8mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−エトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.40g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(33.5mL)中の2−ブロモ−1−(4−エトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.35g、23.4mmol)およびチオウレア(1.78g、23.4mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率72%で4−(4−エトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.18g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。
無水CH2Cl2(20.1mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(3.30g、20.1mmol)、トリエチルアミン(4,07g、40.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.0mL、24mmol)を滴加した。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、1時間攪拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチル(60mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率85%で4−アセチル−3,5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩(5.0g)を得た。
THF(4.0mL)中の4−アセチル−3,5−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩(1.00g、3.38mmol)、KF(0.65g、11mmol)およびフェニルボロン酸(0.49g、4.0mmol)の溶液にトリシクロヘキシルホスフィン(11.4mg、0.04mmol)およびPd(OAc)2(7.6mg、0.03mmol)を加えた。この反応混合液を室温で5時間N2雰囲気下で攪拌した。この反応混合液を小さなセライトパッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(40mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、1−(3,5−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エタノン(0.68g)を収率90%で得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H)。
アセトニトリル(16.9mL)中の1−(3.5−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エタノン(1.89g、8.43mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、4.07g、8.43mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(3,5−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エタノン(3.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(12.1mL)中の2−ブロモ−1−(3,5−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)エタノン(2.56g、8.44mmol)およびチオウレア(0.64g、8.44mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(10mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率28%で4−(3,5−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)チアゾール−2−アミン(0.66g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (bs, 2 H), 2.24 (s, 6 H)。
無水塩化銅(II)(98.9g、0.74mol)をアセトニトリル(1.02L)中のtert−ブチルニトリル(94.8g、0.83mol)と混合した。この溶液を0℃に冷却し、5分間で1−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(100g、0.61mol)を緩徐に加えた。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、塩酸水溶液(20%、1.0L)中へ注入した。この溶液をEtOAc(800mL)を用いて抽出し、有機層を分離し、H2O(1.0L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。液体を蒸留し、黄色油として収率76%で1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(85.0g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
アセトニトリル(54.8mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.0g、27mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、13.2g、27.4mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(7.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(35.7mL)中の2−ブロモ−1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.54g、25.0mmol)およびチオウレア(1.90g、25.0mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(4.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率72%で4−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.30g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H)。
アセトニトリル(48.7mL)中のN−(4−アセチル−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(5.00g、24.4mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、11.7g、24.4mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、N−(4−(2−ブロモアセチル)−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(7.00g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(36.9mL)中のN−(4−(2−ブロモアセチル)−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(7.34g、25.8mmol)およびチオウレア(1.97g、25.9mmol)の混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(50mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率86%でN−(4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(5.83g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (bs, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H)。
アセトニトリル(81mL)中の1−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)エタノン(10.0g、65.3mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、19.6g、40.6mmol)を加えた。この反応液を室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)エタノン(13.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(60.9mL)中の2−ブロモ−1−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)エタノン(13.9g、42.7mmol)およびチオウレア(3.24g、42.6mmol)の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)、飽和Na2CO3水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶出液:ヘキサン中の33% EtOAc)、白色固体として収率25%で4−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)チアゾール−2−アミン(3.28g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (bs, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 18 H)。
トルエン(49.3mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.50g、24.6mmol)、K3PO4(10.5g、49.3mmol)およびフェノール(2.78g、29.5mmol)の溶液に2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(221mg、0.74mmol)およびPd(OAc)2(233mg、1.04mmol)を加えた。この反応液を100℃で2時間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率68%で1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノンを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz ,1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
アセトニトリル(30mL)中の1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノン(3.60g、15.0mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、7.95g、15.0mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノン(4.8g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(23.2mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノン(5.18g、16.2mmol)およびチオウレア(1.24g、16.3mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率59%で4−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)チアゾール−2−アミン(2.84g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz ,1 H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
アセトニトリル(41.7mL)中の1−(4−イソプロポキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.3g、20.9mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、11.1g、22.9mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−イソプロポキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.9g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(26mL)中の2−ブロモ−1−(4−イソプロポキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.18g、18.2mmol)およびチオウレア(1.38g、18.2mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率72.2%で4−(4−イソプロポキシ−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(3.44g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (bs, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
アセトニトリル(39.6mL)中の1−(4−シクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.60g、19.8mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、10.5g、21.8mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(シクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(28.3mL)中の2−ブロモ−1−(4−(シクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.16g、19.8mmol)およびチオウレア(1.51g、19.8mmol)の混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率73.7%で4−(4−(シクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.2g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H)。
トルエン(78.2mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(10.0g、54,8mmol)、K3PO4(23.2g、110mmol)および4−メトキシフェノール(8.16g、65.7mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(349mg、0.82mmol)およびPd(OAc)2(259mg、1.15mmol)を加えた。この反応液を100℃で5時間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中で再結晶化し、白色固体として収率75.0%で1−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(11.1g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)。
アセトニトリル(28.1mL)中の1−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(3.80g、14.1mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、7.46g、15.5mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.25g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(20.0mL)中の2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.90g、14.0mmol)およびチオウレア(1.07g、14.1mmol)の混合液を還流させながら100分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率68%で4−(4−(4−(メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(3.10g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (bs, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
トルエン(49.3mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.50g、24.6mmol)、K3PO4(10.5g、49.3mmol)および4−フルオロフェノール(3.31g、29.5mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(314mg、0.74mmol)およびPd(OAc)2(233mg、1.04mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率68%で1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.40g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
アセトニトリル(34.1mL)中の1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.40g、17.0mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、9.04g、18.8mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.8g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(24.3mL)中の2−ブロモ−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.74g、17.0mmol)およびチオウレア(1.30g、17.1mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率84%で4−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.50g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.95 (bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
アセトニトリル(39mL)中の1−(4−イソブトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.3g、19.5mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、9.41g、19.5mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(4−イソブトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.1g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(28mL)中の2−ブロモ−1−(4−イソブトキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.84g、19.5mmol)およびチオウレア(1.49g、19.6mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率82%で4−(4−イソブトキシ−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.4g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。
トルエン(54.8mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.0g、27.4mmol)、K3PO4(11.6g、54.7mmol)、セサモール(4.54g、32.9mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(349mg、0.82mmol)およびPd(OAc)2(259mg、1.15mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中で再結晶化し、白色固体として収率62%で1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.80g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)。
アセトニトリル(33.8mL)中の1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(4.80g、16.9mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、8.14g、16.9mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ブロモエタノン(6.70g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(24.1mL)中の1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ブロモエタノン(6.13g、16.9mmol)およびチオウレア(1.29g、16.9mmol)の混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率96%で4−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(5.50g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (bs, 2 H), 2.13 (s, 6 H)。
トルエン(54.8mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.0g、27.4mmol)、K3PO4(11.6g、54.7mmol)、3,5−ジメチルフェノール(4.01g、32.8mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(349mg、0.82mmol)、Pd(OAc)2(259mg、1.15mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色固体として収率86%で1−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.3g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H)。
アセトニトリル(47.0mL)中の1−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.30g、23.5mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、11.9g、24.7mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(8.3g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(33.5mL)中の2−ブロモ−1−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(8.15g、23.5mmol)およびチオウレア(1.79g、23.5mmol)の混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率59%で4−(4−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.50g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H)。
トルエン(54.8mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.00g、27.4mmol)、K3PO4(11.6g、54.7mmol)および3−メトキシフェノール(4.08g、32.9mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(349mg、0.82mmol)およびPd(OAc)2(259mg、1.15mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率73%で1−(4−(3−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノンを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1 H), 6.68-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
アセトニトリル(40.0mL)中の1−(4−(3−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.40g、20.0mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、10.1g、21.0mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(7.00g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(28.5mL)中の2−ブロモ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.98g、20.0mmol)およびチオウレア(1.52g、20.0mmol)の混合液を還流させながら5時間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)を加え、酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃褐色油として4−(4−(3−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(4.30g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
トルエン(60.9mL)中の1−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(6.60g、36,6mmol)、K3PO4(12.9g、60.9mmol)、1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.00g、30.5mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(388mg、0.91mmol)およびPd(OAc)2(288mg、1.28mmol)を加えた。この反応液を100℃で120分間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率19%で1−(2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタノン(1.8g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H)。
アセトニトリル(11.7mL)中の1−(2,6−ジメチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタノン(1.80g、5.84mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、2.82g、5.84mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタノン(2.16g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(8.1mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタノン(2.20g、5.68mmol)およびチオウレア(0.43g、5.68mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率63%で4−(2,6−ジメチル−4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)チアゾール−2−アミン(1.30g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H)。
トルエン(54.8mL)中の1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(5.0g、27.4mmol)、K3PO4(11.6g、54.7mmol)および4−エチルフェノール(4.01g、32.8mmol)の溶液に2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(349mg、0.82mmol)およびPd(OAc)2(259mg、1.15mmol)を加えた。この反応液を100℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率82%で1−(4−(4−エチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.0g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
アセトニトリル(44.7mL)中の1−(4−(4−エチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(6.00g、22.4mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、10.8g、22.4mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(4−(4−エチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(8.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(31.7mL)中の2−ブロモ−1−(4−(4−エチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(7.70g、22.2mmol)およびチオウレア(1.69g、22.2mmol)の混合液を還流させながら180分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率88%で4−(4−(4−エチルフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(6.30g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J= 8.5, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。
1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(5.0g、26.9mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(56mL)にTBABr3(12.95g、26.9mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の2.0% EtOAc)、白色固体として収率71%で2−ブロモ−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(5.05g、19.0mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H)。
EtOH(20.0mL)中に2−ブロモ−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(2.0g、7.5mmol、1.0当量)およびチオウレア(0.57g、7.5mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら3時間加熱した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(3×30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として収率84%で4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)チアゾール−2−アミン(1.54g、6.4mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M + H)+ 。
CH2Cl2(50.0mL)中の塩化アルミニウム(10.0g、69.4mmol、5.0当量)および塩化アセチル(2.0mL、28mmol、2.0当量)の混合液を0℃で30分間攪拌した。この反応混合液にCH2Cl2(10.0mL)中の1,3−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンゼン(2.0g、13.9mmol、1.0当量)を緩徐に加え、結果として生じた溶液を室温でさらに2時間攪拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(20mL)でpH8〜9へ塩基性化した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の15% EtOAc)、黄色固体として収率58%で1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(1.5g、8.1mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M + H)+ 。
1−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(1.5g、8.1mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(20mL)にTBABr3(3.88g、8.1mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の2.0% EtOAc)、黄色油として収率84%で2−ブロモ−1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(5.05g、19.1mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)。
EtOH(15.0mL)中に2−ブロモ−1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(1.5g、5.7mmol、1.0当量)およびチオウレア(430.8mg、5.7mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら6時間加熱した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で塩基性化し、EtOAc(3×30mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、白色固体として収率68%で4−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−チアゾール−2−アミン(928.6mg、3.8mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.68 (s, 1 H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.07 (brs, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+ 。
50% NaOH水溶液(5.0mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(500mg、3.1mmol、1.0当量)および2−メチルオキシラン(0.22mL、3.1mmol、1.0当量)を装填した圧力ガラス容器を140℃で4時間攪拌した。この混合液をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30% EtOAc)、黄色油として収率66%で1−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(445.9mg、2.1mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.4 (M + H)+ 。
1−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(445.9mg、2.0mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(6.0mL)にTBABr3(967.3mg、2.0mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2−ブロモ−1−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(547.8mg、1.8mmol)を褐色油として収率91%で得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.27-1.29 (m, 3 H)。
EtOH(3.0mL)中に2−ブロモ−1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エタノン(547.8mg、1.8mmol、1.0当量)およびチオウレア(138.5mg、1.8mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3(水溶液30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30% EtOAc)、黄色油として収率66%で1−(4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−3,5−ジメチルフェノキシ)プロパン−2−オール(332.5mg、1.2mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.62 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.95 (brs, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94(m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+ 。
50% NaOH水溶液(20.0mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(2.00g、12.2mmol、1.0当量)および3−クロロプロパン−1,2−ジオール(1.02mL、12.2mmol、1.0当量)を装填した圧力ガラス容器を140℃で16時間加熱した。この混合液をH2O(20mL)で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30% EtOAc)、黄色油として収率57%で1−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.66g、7.0mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (brs, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (brs, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+。
1−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.0g、4.2mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(10.0mL)にTBABr3(2.04g、4.2mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2−ブロモ−1−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(741.9mg、2.3mmol)を黄色油として収率56%で得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H)。
EtOH(10.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(741.9mg、2.3mmol、1.0当量)およびチオウレア(178.1mg、2.3mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30.0% EtOAc)、黄色固体として収率>99%で3−(4−(2−アミノチアゾール−4−イル)−3,5−ジメチルフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール(694.1mg、2.4mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00 (m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (brs, 2 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+ 。
50% NaOH水溶液(5.0mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(500mg、3.1mmol、1.0当量)および1−クロロ−2−メトキシエタン(0.28mL、3.1mmol、1.0当量)を装填した圧力ガラス容器を140℃で16時間加熱した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)を用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率64%で1−(4−(2−メトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(430.9mg、1.9mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223.6 (M + H)+。
1−(4−(2−メトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(400mg、1.8mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(6.0mL)にTBABr3(867.7mg、1.8mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2−ブロモ−1−(4−(2−メトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(322.9mg、1.1mmol)を黄色固体として収率60%で得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
EtOH(3.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(2−メトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(322.9mg、1.1mmol、1.0当量)およびチオウレア(81.61mg、1.1mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30% EtOAc)、黄色固体として収率94%で4−(4−(2−メトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(281.0mg、1.0mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+ 。
50% NaOH水溶液(10.0mL)中の1−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(800mg、4.9mmol、1.0当量)および1−クロロ−3−メトキシプロパン(528.97mg、4.9mmol、1.0当量)を装填した圧力ガラス容器を140℃で16時間攪拌した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)を用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率86%で1−(4−(3−メトキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(987.8mg、4.2mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7 (M + H)+。
1−(4−(3−メトキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(987.8mg、4.2mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(15.0mL)にTBABr3(2.02g、4.2mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2−ブロモ−1−(4−(3−メトキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.23g、3.9mmol)を黄色油として収率93%で得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06 (m, 2 H) 。
EtOH(10.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(3−メトキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(500.0mg、1.6mmol、1.0当量)およびチオウレア(126.8mg、1.6mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の30% EtOAc)、黄色固体として収率71%で4−(4−(3−メトキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(328.9mg、1.1mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.35 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+ 。
DMF(4.4mL)およびH2O(1.1mL)中の1−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.5g、5.5mmol、1.0当量)、ベンゼンチオール(0.60mL、8.2mmol、1.5当量)、酸化銅(I)(39.2mg、0.3mmol、0.05当量)および水酸化カリウム(614.1mg、11.0mmol、2.0当量)の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O(10mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率66%で1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルチオ)フェニル)エタノン(931mg、3.6mmol)を得た:1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H), 6.97 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+。
1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルチオ)フェニル)エタノン(816.3mg、3.2mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(15.0mL)にTBABr3(1.54g、3.2mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率55%で2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルチオ)フェニル)エタノン(591.7mg、1.6mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.01 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H) 。
EtOH(15.0mL)中に2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルチオ)フェニル)エタノン(591.7mg、1.8mmol、1.0当量)およびチオウレア(134.3mg、1.8mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の5.0% EtOAc)、黄色固体として収率88%で4−(2,6−ジメチル−4−(フェニルチオ)フェニル)チアゾール−2−アミン(483.7mg、1.6mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (brs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+ 。
DMF(4.4mL)およびH2O(1.1mL)中の1−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.5g、5.5mmol、1.0当量)、4−メチルベンゼンチオール(1.02g、8.2mmol、1.5当量)、酸化銅(I)(39.2mg、0.3mmol、0.05当量)および水酸化カリウム(614.1mg、11.0mmol、2.0当量)の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O(10mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率79%で1−(2,6−ジメチル−4−(p−トリルチオ)フェニル)エタノン(1.16g、4.3mmol)を得た:1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+ 。
1−(2,6−ジメチル−4−(p−トリルチオ)フェニル)エタノン(1.0g、3.7mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(20.0mL)にTBABr3(1.79g、3.7mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率31%で2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(p−トリルチオ)フェニル)エタノン(394.8mg、1.1mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H) 。
EtOH(10.0mL)中に2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(p−トリルチオ)フェニル)エタノン(394.8mg、1.1mmol、1.0当量)およびチオウレア(86.04mg、1.1mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の5.0% EtOAc)、黄色固体として収率>99%で4−(2,6−ジメチル−4−(p−トリルチオ)フェニル)チアゾール−2−アミン(371.9mg、1.1mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+ 。
DMF(4.4mL)およびH2O(1.1mL)中の1−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.5g、5.5mmol、1.0当量)、4−メトキシベンゼンチオール(1.01g、8.2mmol、1.5当量)、酸化銅(I)(39.2mg、0.3mmol、0.05当量)および水酸化カリウム(614.1mg、11.0mmol、2.0当量)の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O(10mL)でクエンチし、エーテル(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率90%で1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.41g、4.9mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+ 。
1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.0g、3.5mmol、1.0当量)を含有するCH3CN溶液(20.0mL)にTBABr3(1.684g、3.5mmol、1.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の3.0% EtOAc)、黄色油として収率83%で2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.06g、2.9mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H) 。
EtOH(20.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.06g、2.9mmol、1.0当量)およびチオウレア(221.5mg、2.9mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の5.0% EtOAc)、黄色固体として収率90%で4−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(890.9mg、2.6mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+。
ジクロロメタン(10.0mL)中の2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.0g、2.7mmol、1.0当量)およびm−クロロペルオキシ安息香酸(1.69g、6.8mmol、2.5当量)を含有する混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4に通して乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として収率>99%で2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.09g、2.7mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H) 。
EtOH(5.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(1.33g、3.4mmol、1.0当量)およびチオウレア(254.8mg、3.4mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら1時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率65%で4−(4−(4−メトキシフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−アミン(839.2mg、2.2mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+ 。
ジクロロメタン(10.0mL)中の2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルチオ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(500.0mg、1.3mmol、1.0当量)、酢酸無水物(0.14mL、1.5mmol、1.1当量)、30%過酸化水素(55.86mg、1.6mmol、1.2当量)およびシリカゲル(273.75mg、230〜400メッシュ)の混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油体として収率48%で2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルスルフィニル)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(235.4mg、0.6mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H) 。
EtOH(5.0mL)中に2−ブロモ−1−(4−(4−メトキシフェニルスルフィニル)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(235.4mg、0.6mmol、1.0当量)およびチオウレア(47.0mg、0.60mmol、1.0当量)を含有する反応混合液を還流させながら1時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率>99%でN−(4−(4−(4−メトキシフェニルスルフィニル)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(236.7mg、0.70mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (brs, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+ 。
95% EtOH(30mL)中の2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン(3.00g、19.5mmol)およびチオウレア(1.56g、20.5mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率77%で5−メチル−4−フェニルチアゾール−2−アミン(4.07g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H) 。
EtOAc(120mL)中の1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(5.01g、30.2mol)の溶液に臭化銅(II)(CuBr2、13.6g、6.8mmol)を加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(10.4g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (2 H, m), 6.96 (2 H, m), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H) 。
95% EtOH(70mL)中の2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−1−オン(10.4g、36.1mmol)およびチオウレア(2.76g、36.2mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率78%で4−(4−メトキシフェニル)−5−メチルチアゾール−2−アミン(6.16g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H) 。
EtOAc(100mL)中の1−(2,4,6−トリメトキシフェニル)エタノン(5.0g、23.3mmol)の溶液に臭化銅(II)(CuBr2、10.4g、46.7mmol)を加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2−ブロモ−1−(2,4,6−トリメトキシフェニル)エタノン(2.70g)を得た:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H) 。
95% EtOH(16mL)中の2−ブロモ−1−(2,4,6−トリメトキシフェニル)エタノン(2.49g、8.6mmol)およびチオウレア(0.67g、8.7mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率>99%で4−(2,4,6−トリメトキシフェニル)チアゾール−2−アミン(1.75g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s,1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) 。
95% EtOH(40mL)中の2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(5.00g、21.8mmol)およびチオウレア(1.72g、22.6mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率>99%で4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−アミン(5.24g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H) 。
EtOAc(220mL)中の1−(2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(10.0g、54.4mmol)の溶液に臭化(II)銅(CuBr2、24.3g、0.11mol)を加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2−ブロモ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(14.5g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H) 。
95% EtOH(110mL)中の2−ブロモ−1−(2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(14.5g、55.8mmol)およびチオウレア(4.32g、56.7mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率62%で4−(2,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−アミン(10.9g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) 。
ジクロロエタン(14.0mL)中の1,3,5−トリフルオロベンゼン(6.0mL、58mmol)の機械的攪拌溶液に15分間でAlCl3(15.5g、116mmol)を注意深く徐々に加えた。強力なガス抜きおよびHClガス発生が観察された。この混合液を還流するまで注意深く加熱し、45分間で塩化クロロアセチル(5.5mL、69mmol)を滴加した。この反応混合液を還流させながら6時間加熱した。この溶液を冷却し、氷/水スラッシュ(200mL)上に注意深く注入し水溶液をエーテル(3×50mL)を用いて抽出した。結合エーテル層を10% HCl水溶液(2〜30mL)、1.0 NのNaOH水溶液(3×30mL)および食塩液(25mL)で洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率51%で2−クロロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)エタノン(5.28g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H) 。
95% EtOH(50mL)中の2−クロロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)エタノン(9.04g、43.5mmol)およびチオウレア(3.51g、46.1mmol)の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)と混合した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、ピンクがかった白色固体として収率97%で4−(2,4,6−トリフルオロフェニル)チアゾール−2−アミン(9.71g)を得た:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H) 。
DMF(35.0mL)中の1−(4−アミノー2,6−ジメチルフェニル)エタノン(3.26g、20.0mmol)、K3PO4(9.2g、40mmol)および1−ヨードベンゼン(4.08g、20.0mmol)の溶液にCuI(761.8mg、40mmol)を加えた。この反応液を110℃で一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、赤褐色のシロップとして1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルアミノ)フェニル)エタノンを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239.5 (M + H)+。
アセトニトリル(50mL)中の1−(2,6−ジメチル−4−(フェニルアミノ)フェニル)エタノン(2.10g、8.78mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、4.24g、8.78mmol)を加えた。この反応液を室温で60分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(4−(4−ブロモフェニルアミノ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ブロモエタノン(2.01g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
アセトニトリル(30mL)中の1−(4−(4−ブロモフェニルアミノ)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ブロモエタノン(1.6g、4.0mmol)およびチオウレア(0.79g、7.2mmol)の混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物(1.1g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
1−クロロ−3−メチル−5−ニトロ−ベンゼン(5.0g、29mmol)を含有するエタノール溶液(75mL)にSnCl2・2H2O(32.8g、146mmol)を加えた。この反応混合液を3時間還流させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をNaOH水溶液中に再溶解し、濾過し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、淡黄色固体として収率97%で3−クロロ−5−メチル−フェニルアミン(4.0g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.66 (bs, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)+。
酢酸無水物(6.7mL)および3−クロロ−5−メチル−フェニルアミン(5.0g、35mmol)を混合し、2時間放置した。この反応混合液を室温に冷却し、淡黄色の固体として収率79%でN−(3−クロロ−5−メチル−フェニル)アセトアミド(5.1g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
N−(3−クロロ−5−メチル−フェニル)アセトアミド(5.0g、27mmol)および塩化アセチル(2.9mL、40.8mmol)を含有する無水CS2溶液(30mL)に塩化アルミニウム(9.1g、68mmol)を緩徐に加えた。この反応混合液を還流させながら30分間加熱し、室温に冷却し、4時間放置した。CS2をデカンテーションし、残留したシロップを氷状HCl内に注入した。生じた固体を収集し、EtOH中に再溶解し、木炭を用いて脱色した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として収率85%でN−(4−アセチル−3−クロロ−5−メチルフェニル)アセトアミド(5.2g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
N−(4−アセチル−3−クロロ−5−メチルフェニル)アセトアミド(0.53g、2.3mmol)および濃塩酸(1.6mL)を含有するエタノール溶液(4.0mL)を還流させながら15時間加熱した。この溶液に10% NaOH水溶液を加え、生じた固体を収集し、淡黄色固体として収率88%で1−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチルフェニル)エタノン(0.37g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183.4 (M + H)+。
KI(2.5g、15mmol)およびtert−ブチル亜硝酸塩(2.00mL、16.9mmol)を含有するCH3CN溶液(20mL)にCH3CN(13mL)中の1−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)エタノン(2.3g、12.5mmol)を−10℃で加えた。この反応混合液を室温に加温し、HCl水溶液(20%、23mL)へ注入した。この溶液をEtOAc(20mL)を用いて抽出し、有機層を分離し、H2O(23mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率35%で1−(2−クロロ−4−ヨード−6−メチルフェニル)エタノン(1.28g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H) 。
DMF(55mL)中の1−(2−クロロ−4−ヨード−6−メチルフェニル)エタノン(1.1g、3.7mmol)、K3PO4(1.6g、7.4mmol)および4−メトキシフェノール(0.55g、4.44mmol)の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム(0.12g、0.37mmol)およびヨウ化銅(I)(70mg、0.37mmol)を加えた。この溶液を還流させながら22時間加熱した。この溶液をEtOAc(10mL)を用いて抽出し、有機層を分離し、H2O(11mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率19%で1−[2−クロロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−6−メチルフェニル]エタノンを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) 。
アセトニトリル(6.0mL)中の1−[2−クロロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−6−メチルフェニル]エタノン(0.20g、0.69mmol)の溶液にTBABr3(0.33g、0.69mmol)を加えた。この反応液を室温で30分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノンを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(3.0mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−フェノキシフェニル)エタノンおよびチオウレア(63mg、0.83mmol)の混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率42%で4−[2−クロロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−6−メチルフェニル]チアゾール−2−イルアミン(0.10g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.97 (brs, 2 H) , 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
アセトニトリル(34.0mL)中の1−(4−(シクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)エタノン(3.30g、17.0mmol)の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム(TBABr3、8.19g、17.0mmol)を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(メチルチオ)フェニル)エタノン(5.2g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(24.3mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(メチルチオ)フェニル)エタノン(4.64g、17.0mmol)およびチオウレア(1.29g、17.0mmol)の混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(4.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(30mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として収率45%で4−(2,6−ジメチル−4−(メチルチオ)フェニル)チアゾール−2−アミン(1.9g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
CH2Cl2(36mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(メチルチオ)フェニル)エタノン(4.92g、0.653mol)の溶液に0℃でmCPBA(70%、11.1g、1.63mol)を加えた。この混合液を室温で7時間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液に飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加えた。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン(7.6g)を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
95% EtOH(35.6mL)中の2−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン(7.60g、24.9mmol)およびチオウレア(1.90g、25.0mmol)の混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水(100mL)および飽和Na2CO3水溶液(5.0mL)を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン(20mL)中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率47%で4−(2,6−ジメチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール−2−アミン(3.28g)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H) 。
エタノール(10mL)中のN−(4−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)−2−ニトロイソニコチンアミド(0.20g、0.40mmol)およびPd/C(0.15g、10%(w/w))の混合液をH2雰囲気下で一晩攪拌した。この反応液をケイソウ土に通して濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率59%で2−アミノ−N−(4−(4−(4−メトキシフェノキシ)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(0.11g)を得た:1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446.6 [M + H]+ 。
メチルピロリドン(15.0mL)中の2−クロロ−N−(4−メシチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(500.0mg、1.4mmol、1.0当量)およびモルホリン(1.5mL、16.8mmol、12当量)の混合液を150℃で16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O(20.0mL)中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率63%でN−(4−メシチルチアゾール−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド(358.6mg、0.90mmol)を得た:1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M + H)+ 。
メチルピロリドン(9.0mL)中の2−クロロ−N−(4−メシチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(300.0mg、0.8mmol、1.0当量)および1−メチルピペラジン(1.12mL、10.1mmol、12当量)の混合液を150℃で16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O(15.0mL)中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率27%でN−(4−メシチルチアゾール−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソニコチンアミド(95.6mg、0.20mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 422.1 (M + H)+ 。
メチルピロリドン(6.0mL)中の2−クロロ−N−(4−メシチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(200mg、0.60mmol、1.0当量)およびピペリジン(0.70mL、6.7mmol、12当量)の混合液を150℃で16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O(10.0mL)中に注入し、生じた固体を濾過した。この固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の15% EtOAc)、黄色固体として収率38%でN−(4−メシチルチアゾール−2−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)イソニコチンアミド(87.2mg、0.20mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M + H)+ 。
DMF(6.0mL)中の2−クロロ−N−(4−メシチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(200mg、0.60mmol、1.0当量)、炭酸セシウム(2.73g、0.6mmol、15当量)およびTHF(3.4mL、6.7mmol、12当量)中の2.0Mジメチルアミンの混合液を還流させながら16時間加熱した。この混合液を氷状H2O(10.0mL)中に注入し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し(溶離剤としてヘキサン中の15% EtOAc)、黄色固体として収率3%で2−(ジメチルアミノ)−N−(4−メシチルーチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(5.5mg、0.10mmol)を得た:1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367.1 (M + H)+。
臭化ベンジル亜鉛(II)(4.0mL、2.0mmol)のTHF溶液をTHF(5.0mL)中のN−(4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(435mg、1.0mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(57.8mg、0.10mmol)の脱気溶液に加えた。反応混合液を還流させながら16時間N2雰囲気下で加熱し、飽和NaHCO3水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、N−(4−(4−ベンジル−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミドを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+ 。
4−メトキシ臭化ベンジル亜鉛(II)(4.0mL、2.0mmol)のTHF溶液をTHF(5.0mL)中のN−(4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミド(435mg、1.0mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(57.8mg、0.10mmol)の脱気溶液に加えた。この反応混合液を還流させながら16時間N2雰囲気下で加熱し、次に飽和NaHCO3水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、N−(4−(4−(4−メトキシベンジル)−2,6−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル)イソニコチンアミドを得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+ 。
ジクロロメタン中のアリールカルボン酸(1.5当量)の懸濁液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、3.0当量)を加えた。室温で2時間攪拌した後、この溶液に4−アリールチアゾール−2−アミン(q.0当量)を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解した。この溶液を食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、対応する4−アリール−2−アミドチアゾールを得た。
下記の表は、指されたような化合物を用いた増殖培地中での細胞の曝露を使用して選択された癌細胞に抗増殖活性を示す選択された化合物についての代表的な結果を列挙している。抗増殖作用は、μM(マイクロモル)での最終濃度におけるIC50値として表示されている。
以下のデータは、所定の化合物のin vitroおよびin vivoの生物学的活性に関する代表的指針を提供する。化合物に数字が付されている場合、その数字は上記の表に列挙した化合物を指す。
Claims (9)
- R a は、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲンからなる群から選択される少なくとも1つに任意に置換されるアリール基であり、R2、R 3 は、ハロゲン又はC1−C6アルキル基であり、およびR5は、任意にハロゲンにより置換されるピリジニル基である請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が患者に投与された際前記患者におけるHec1/Nek2結合を妨害するために有効な濃度にある医薬組成物。
- 微小管の形成または分解に干渉する薬物をさらに含む請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は請求項4に記載の化合物である請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物が、Nek2/Hec1結合を妨害するために有効な量で含まれる、Hec1機能障害および/または過剰発現に関連する疾患の治療薬の製造における使用。
- 請求項4に記載の化合物が、Nek2/Hec1結合を妨害するために有効な量で含まれる、Hec1機能障害および/または過剰発現に関連する疾患の治療薬の製造における使用。
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