RU2576036C2 - Модуляторы активности нес1 и способы для них - Google Patents

Модуляторы активности нес1 и способы для них Download PDF

Info

Publication number
RU2576036C2
RU2576036C2 RU2012144022/04A RU2012144022A RU2576036C2 RU 2576036 C2 RU2576036 C2 RU 2576036C2 RU 2012144022/04 A RU2012144022/04 A RU 2012144022/04A RU 2012144022 A RU2012144022 A RU 2012144022A RU 2576036 C2 RU2576036 C2 RU 2576036C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
nmr
mhz
dimethylphenyl
ethanone
Prior art date
Application number
RU2012144022/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012144022A (ru
Inventor
Джонсон ЛАУ
Цзяннь-Дзих ХУАН
Original Assignee
Тайвекс Терапьютикс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайвекс Терапьютикс Корпорейшн filed Critical Тайвекс Терапьютикс Корпорейшн
Publication of RU2012144022A publication Critical patent/RU2012144022A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2576036C2 publication Critical patent/RU2576036C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I, где R1 представляет собой алкокси, ORa, SRa, -S(O)Ra, или -S(O)2Ra; где Ra представляет собой алкил или арил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом, алкокси и/или галогеном; R2, R3 представляют собой C1-C6алкил; R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту. Соединения I предназначены для применения при получении лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1. Технический результат - соединения, предназначенные для нарушения связывания Nek2/Hec1. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 6 табл.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет по находящейся на совместном рассмотрении временной заявке авторов настоящего изобретения с серийным номером 61/314798, которая была подана 17 марта 2010 года.
Область изобретения
Областью изобретения являются различные соединения, композиции и способы, связанные с модулированием активности HEC1, особенно в отношении ингибирования размножения опухолевых клеток.
Уровень техники
Хотя механизмы, ассоциированные с митотической регуляцией, концептуально являются привлекательной мишенью в попытках уменьшить рост опухолевых клеток, соединения с высокой удельной активностью и селективностью и желаемым фармакологическим профилем являются труднодостижимыми. Например, на аппарат веретена деления можно осуществлять нацеливание с помощью действующих на веретено деления ядов (например, таксаны, алкалоиды барвинка и т.д.) с относительно высокой активностью, однако многие действующие на веретено деления яды являются неприемлемыми для фармацевтического вмешательства, поскольку такие яды часто являются неспецифическими.
Для увеличения специфичности лечения можно выбирать компоненты для регуляции веретена деления и кинетохора или регуляции митотической системы контроля, для которых было показано, что они являются функционально ассоциированными со злокачественной опухолью. Например, Hec1 является важным компонентом передачи сигнала в системе контроля веретена деления, который в высокой степени экспрессируется при злокачественной опухоли и помогает обеспечить правильное расхождение хромосом в процессе деления клеток. Hec1 взаимодействует с различными другими компонентами кинетохора, включая Nuf2, Spc 24, Spc25 и Zwint-1, а также с митотическими киназами Nek2 и Aurora B. Сверхэкспрессия Hec1 является частой среди большого множества злокачественных опухолей и злокачественных клеточных линий, и часто она может служить в качестве прогностического маркера при первичном раке молочной железы и других злокачественных опухолях. Исходя из кажущейся важности Hec1 при росте опухолевых клеток, используют РНКi для снижения экспрессии Hec1, и это оказалось достаточно перспективным, по меньшей мере в моделях на животных. Однако доставка миРНК in vivo с высокой специфичностью в опухоль часто является проблематичной.
Позднее были разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы, которые препятствуют взаимодействию Nek2/Hec1. Поскольку Nek2 является регуляторным компонентом Hec1 при митозе, ожидалось, что устранение функции Hec1/Nek2 приведет к неправильному расхождению хромосом и гибели клеток. Описано несколько перспективных соединений (см. J. Med. Chem., 2009, 52 (6), pp 1757-1767, Cancer Res. 2008 Oct 15; 68(20):8393-9), которые имели значительную активность уничтожения клеток и были прямо нацелены на каскад Hec1/Nek2. Этот и все другие посторонние материалы, обсуждаемые в настоящем описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. Когда определение или использование термина во включенной ссылке не соответствует или противоречит определению этого термина, предоставленному в настоящем описании, применяется определение этого термина, предоставленное в настоящем описании, и определение этого термина в ссылке не применяется. Однако, хотя наблюдаемая активность была по меньшей мере в некоторых случаях перспективной, тем не менее, оставались проблемы, ассоциированные с растворимостью, токсичностью и относительно высокими полумаксимальными ингибиторными концентрациями.
Таким образом, все еще остается потребность в усовершенствованных соединениях, композициях и способах для ингибирования Hec1, особенно в отношении применения таких соединений для лечения злокачественной опухоли.
Сущность изобретения
Объектом изобретения являются различные соединения, композиции и способы для ингибирования Hec1. Более конкретно, предусматриваемые соединения включают соединения формулы I
Figure 00000001
где R1, R2, R3, R4 и R5 описаны дополнительно ниже. Кроме того, особенно предпочтительные соединения имеют структуру формул II и III (где соответствующие радикалы также более подробно описаны ниже).
Figure 00000002
В одном аспекте объекта изобретения рассматриваемые соединения представляют собой ингибиторы Hec1, и/или они могут быть охарактеризованы как нарушающие взаимодействие Hec1/Nek2. Следовательно, соединения, представленные в настоящем описании, особенно пригодны для применения в качестве лекарственных средств, которые нарушают каскад митоза. Таким образом и с другой точки зрения, главным образом, рассматриваемые композиции включают фармацевтические композиции, которые содержат одно или несколько из рассматриваемых соединений в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту.
Таким образом, в другом аспекте объекта изобретения предусмотрен способ нарушения взаимодействия Nek2/Hec1, и он включает стадию контактирования комплекса Nek2/Hec1 с одним или несколькими соединениями, представленными в настоящем описании, в количестве, которое является эффективным для нарушения связывания Nek2/Hec1. Хотя, главным образом, предусматриваются все пути контактирования, как правило, предпочтительно, чтобы стадию контактирования комплекса Nek2/Hec1 проводили in vivo у млекопитающего, и чтобы стадию контактирования также можно было проводить в комбинации со средством, которое препятствует образованию или деградации микротрубочек.
Различные задачи, признаки, аспекты и преимущества объекта изобретения станут более понятными из представленного ниже подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, а также из прилагаемых чертежей, на которых подобные цифры соответствуют подобным компонентам.
Краткое описание чертежей
На фиг.1A и 1B представлены таблицы, иллюстрирующие цитотоксический эффект выбранных соединений на опухолевые клетки (1A) и нормальные клетки (1B).
На фиг.2A-2D представлены фотографии вестерн-блотов, на которых представлено нарушение взаимодействия Hec1/Nek2 (2A, 2B), деградация Nek2 (2C) и нестабильность Nek2 (2D), вызванная выбранными соединениями.
На фиг.3 представлена таблица, иллюстрирующая процент митотических клеток, поврежденных рассматриваемыми соединениями.
На фиг.4 представлена таблица, иллюстрирующая высокую специфичность рассматриваемых соединений в отношении протеинкиназ.
На фиг.5A и 5B представлены графики, на которых изображен эффект выбранных соединений in vivo на объем опухоли у мышей nude.
Подробное описание
Рассматриваемые соединения
Авторы изобретения открыли, что можно получить определенные соединения формулы I, и что они имеют преимущественные свойства в качестве структур, которые препятствуют Hec1. Особенно предпочтительные соединения включают соединения формулы I
Figure 00000003
В особенно предпочтительных аспектах R1 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Ra и Rb независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилокси, алкокси, гидрокси, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, или Ra и Rb, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, галоген или ORa; и R5 представляет собой алкил, фенилалкил, гетероарилалкил, фенилалкенил, гетероарилалкенил, фенил, гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, Ra и Rb независимо необязательно является замещенным. Менее предпочтительные соединения включают соединения, где (I) R1 и R2 представляют собой метил и где R3 представляет собой водород, R5 не является тиазолилом, N-метилимидазолилом, пиразинилом, пиридинилом, морфолинилом, фенилом или диметоксифенилом; где (II) R1, R2 и R3 представляют собой метил, R5 не является тиазолилом, N-метилимидазолилом, пиразинилом, пиридинилом, морфолинилом, фенилом, метоксифенилом, дигидроксифенилом, гидроксиметоксифенилом, трифторметилфенилом или диметоксифенилом; и где (III) R1 и R2 представляют собой метил и где R3 представляет собой гидроксил или метокси, R5 не является фенилом.
Особенно предпочтительно, чтобы R1 представлял собой алкокси, SRa, ORa или -S(O)2Ra, чтобы Ra представлял собой алкил или необязательно замещенный арил, чтобы R2, R3 и R4 независимо представляли собой водород или C1-C6алкил, и чтобы R5 представлял собой необязательно замещенный гетероарил. Еще более предпочтительными соединениями среди них являются соединения, где R1 представляет собой алкокси, SRa, ORa или -S(O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или необязательно замещенный арил, где R2 и R3 представляют собой C1-C6алкил, и где R5 представляет собой необязательно замещенный (например, галогенированный) пиридинил. Наиболее предпочтительно, R1 представляет собой ORa, где Ra представляет собой необязательно замещенный арил, R2 и R3 представляют собой C1-C6алкил, и R5 представляет собой необязательно замещенный пиридинил.
Следовательно, с другой точки зрения, также являются предпочтительными соединения, которые имеют структуру согласно формуле II
Figure 00000004
где X1 и X2 независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Y представляет собой CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO или SO2; R1, R2 и R3 независимо представляют собой H, алкил, алкокси или галоген; n равно 0, 1 или 2; и в которых A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и наиболее предпочтительно соединение, представленное ниже
Figure 00000005
где каждый из X1 и X2 независимо необязательно является замещенным, и где Rc и Rd независимо представляют собой Ra. Среди таких соединений, кроме того, предпочтительно, чтобы Y представлял собой O, S или SO2, и/или чтобы A представлял собой необязательно замещенный пиридинил. Наиболее часто X1 и X2 в таких соединениях независимо представляют собой H, алкил и алкокси, и n равно 0 или 1. Что касается остальных радикалов, применимы те же принципы, которые предоставлены для формулы I.
Следующие предпочтительные соединения имеют структуру формулы III
Figure 00000006
где X1, X2 и X3 независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Y представляет собой CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO или SO2; R1, R2 и R3 независимо представляют собой H, алкил, алкокси или галоген; n представляет собой 0, 1 или 2; где каждый из X1 и X2 независимо необязательно является замещенным; где Rc и Rd независимо представляют собой Ra, и в которых A и Het независимо и предпочтительно представляют собой ароматический и необязательно замещенный арил или гетероарил. Среди других пригодных выборов, обычно предпочтительно, чтобы
Figure 00000007
и чтобы
Figure 00000008
Что касается остальных радикалов, применяются те же принципы, как и для формулы I. Особенно предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых A представляет собой необязательно замещенный пиридинил, и/или в которых Y представляет собой O, S или SO2.
Ввиду вышесказанного и дополнительных экспериментальных данных (см. ниже), особенно предпочтительные соединения имеют структуру, как показано ниже
Figure 00000009
Figure 00000010
Термин "алкил", как используют в рамках изобретения, относится к углеводородному радикалу, который может быть прямым, циклическим или разветвленным. Термин "алкенил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Когда присутствует более одной двойной связи, предусматривается, что двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Термин "алкинил", как используют в рамках изобретения, относится к алкилу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Предусматриваемые алкинилы, кроме того, могут включать другую тройную связь или двойную связь, которая может быть сопряженной или может не быть сопряженной с первой тройной связью. Термин "алкокси", как используют в рамках изобретения, относится к O-алкильной группе, где "алкил" определяют, как указано выше.
"Циклоалкил", как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому одновалентному моноциклическому или полициклическому радикалу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода, каждый из которых может быть насыщенным или ненасыщенным, и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько арильных групп, гетероарильных групп, циклоалкильных групп или гетероциклоалкильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил и циклопентил.
"Гетероциклоалкил", как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому одновалентному моноциклическому или полициклическому радикалу, имеющему 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и он может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько арильных групп, гетероарильных групп, циклоалкильных групп или гетероциклоалкильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями. Примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидропиран и морфолинил.
"Арил" (Ar), как используют в рамках изобретения, относится к ароматическому моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему, как правило, от 5 до 18 членов углеродного кольца, который может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько циклоалкильных групп, гетероциклоалкильных групп или гетероарильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими пригодными заместителями. Таким образом, термин "арильная группа" включает бензильную группу (Bzl). Примеры включают фенил, бифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил и фенантрил.
"Гетероарил", как используют в рамках изобретения, относится к ароматическому моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему, главным образом, от 4 до 18 членов кольца, включая 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено ниже, и с которым может быть конденсирована одна или несколько циклоалкильных групп, гетероциклоалкильных групп или арильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими пригодными заместителями. Примеры включают тиенил, фуранил, тиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пирролил, тиадиазолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, тиатриазолил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, нафтиридинил, фталимидил, бензимидазолил и бензоксазолил.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", как используют в рамках изобретения, относится к ароматическим и неароматическим гетероциклическим группам, как правило, с 4-10 атомами, образующими кольцо, и содержащим один или несколько гетероатомов (как правило, O, S или N). Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в их кольцевой системе, однако ароматические гетероциклические группы, как правило, имеют по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Примеры неароматических гетероциклических групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3H-индолил и хинолизинил.
Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, изобензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, хиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Рассматриваемые 4-10-членные гетероциклы могут быть C-связанными или N-связанными (когда это целесообразно). Например, группа, образованная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-связанный) или пиррол-3-ил (C-связанный).
Далее, как используют в рамках изобретения, термин "замещенный", как используют в рамках изобретения, относится к замене или модификации атома (радикала) или химической группы (например, NH2 или OH) в молекуле функциональной группой с получением замещенной молекулы, и, в частности, рассматриваемые функциональные группы включают нуклеофильные группы (например, -NH2, -OH, -SH, -NC и т.д.), электрофильные группы (например, C(O)OR, C(O)OH и т.д.), полярные группы (например, -OH), неполярные группы (например, арил, алкил, алкенил, алкинил и т.д.), ионные группы (например, -NH3 +), и галогены (например, -F, -Cl), и все их химически допустимые комбинации. Например, когда молекула представляет собой алкил, замещенный радикал представляет собой водородный радикал, и функциональная группа представляет собой гидроксильную группу, атом H замещен OH-группой с образованием замещенного алкила. В другом примере, когда молекула представляет собой аминокислоту, модифицированная группа представляет собой аминогруппу и функциональная группа представляет собой алкильную группу, аминогруппа является алкилированной с образованием N-замещенной аминокислоты.
Например, пригодные заместители включают галоген (хлор, йод, бром или фтор); C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкинил, гидроксил, C1-6алкоксил; амино; нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; карбонил; аминокарбонил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамин; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (=O); галогеналкил (например, трифторметил); карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим радикалом (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим радикалом (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклическим или гетероциклическим, моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим арилом (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (первичный, вторичный или третичный); нитро; тиол; простой тиоэфир, O-низший алкил; O-арил, арил; арил-низший алкил; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; и т.д. Кроме того, следует отметить, что все заместители, предусматриваемые в рамках изобретения, кроме того, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, указанными выше. Особенно предпочтительные заместители включают гидроксильные группы, галогены, оксогруппы, алкильные группы (и особенно низший алкил), ацильные группы, сульфонильные группы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкилоксильные группы, циклоалкильные группы, гетероциклоалкильные группы, арильные группы, гетероарильные группы, карбоксильные группы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, арилоксильные группы, гетероарилоксильные группы, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы.
Более того, должно быть понятно, что соединения согласно объекту изобретения содержат один или несколько асимметричных центров, и, таким образом, могут существовать в различных энантиомерных формах, и все энантиомерные формы рассматриваемых соединений конкретно предусмотрены в рамках изобретения. Аналогично, когда рассматриваемые соединения проявляют оптическую активность и/или имеют стереоизомеры, все случаи оптической активности и/или изомерные формы предусмотрены в рамках изобретения. Когда двойные связи отличают Z-форму от E-формы (или цис- от транс-), предусматриваются оба изомера. Более того, следует отметить, что соединения согласно объекту изобретения также могут быть изотопно меченными. Примерами пригодных изотопов являются 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F или 36Cl. Определенные изотопно меченные соединения согласно объекту изобретения, например, соединения, в которые включен 14C или 3H, могут быть пригодны в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. С другой стороны, замена нерадиоактивными изотопами (например, 2H или 13C) может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженные потребности в дозировках и, таким образом, они могут быть предпочтительными в некоторых случаях.
Рассматриваемые соединения можно получать в качестве фармацевтически приемлемой соли(ей), которая, главным образом, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в рассматриваемых соединениях. Например, когда рассматриваемые соединения являются основными, следует отметить, что такие соединения могут образовывать различные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Пригодные кислоты обеспечивают фармакологически приемлемые анионы, включая хлоридный, бромидный, йодидный, нитратный, сульфатный, бисульфатный, фосфатный, кислый фосфатный, изоникотинатный, ацетатный, лактатный, салицилатный, цитратный, кислый цитратный, тартратный, пантотенатный, битартратный, аскорбатный, сукцинатный, малеатный, гентисинатный, фумаратный, глюконатный, глюкаронатный, сахаратный, формиатный, бензоатный, глутаматный, метансульфонатный, этансульфонатный, бензолсульфонатный, п-толуолсульфонатный и памоатный [1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатный)] анионы. Аналогично, когда рассматриваемые соединения являются кислотными, следует отметить, что такие соединения могут образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами, и особенно пригодные катионы включают ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов (например, катионы натрия и калия).
В следующих предусматриваемых аспектах соединения, представленные в настоящем описании, можно получать в качестве пролекарств, и все известные формы и типы пролекарств считаются пригодными для применения в настоящем описании при условии, что такое пролекарство увеличивает концентрацию лекарственного средства (или метаболита пролекарства) в органе-мишени, клетке-мишени и/или Hec1. Например, когда рассматриваемые соединения имеют свободную амино, амидо, гидрокси, тио или карбоновую группу, предусматривается, что такие группы можно использовать для ковалентного и поддающегося высвобождению связывания группы, которая конвертирует лекарственное средство в пролекарство. Таким образом, пролекарства, в частности, включают пролекарства, в которых рассматриваемые соединения образуют сложноэфирную, амидную или дисульфидную связь с другой расщепляемой группой. Такие группы могут способствовать специфической доставке в орган или клетку лекарственного средства и, таким образом, в частности, включают лиганды рецепторов и их аналоги, фрагменты антител или другие высокоаффинные лиганды (Kd<106 М).
Например, карбоксильная группа может быть образована из амида или алкильного сложного эфира, которые могут включать простую эфирную группу, аминогруппу и/или группу карбоновой кислоты. Свободные гидроксильные группы могут быть образованы с использованием гемисукцинатов, фосфатных сложных эфиров, диметиламиноацетатов и фосфорилоксиметилоксикарбонилов, как описано в D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильной и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также предусматривается преобразование гидроксильных групп в простые (ацилокси)метил- и (ацилокси)этилэфиры, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир (необязательно замещенный), или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты (пролекарства этого типа описаны в R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39:p.10).
В следующих предусматриваемых аспектах, следует понимать, что соединения согласно объекту изобретения также могут быть активны в качестве метаболита (пролекарства или непролекарственной формы) и что все такие метаболиты конкретно предусматриваются в рамках изобретения. Например, пригодные метаболиты включают гидроксилированные формы, окисленные формы, глюкуронидированные формы, сульфатированные формы и т.д. Более того, также следует отметить, что метаболиты могут быть более активными, чем первоначально вводимая форма.
Рассматриваемые композиции и составы
Исходя из активности соединений в качестве модуляторов Hec1, авторы изобретения предполагают, что соединения и композиции согласно объекту изобретения можно использовать для профилактики и/или лечения различных заболеваний, ассоциированных с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, и, в действительности, всех заболеваний, которые положительно отвечают на введение рассматриваемых соединений. Термин "дисфункция Hec1", как используют в рамках изобретения, относится к любому нарушению Hec1, особенно он относится к его ассоциации с функцией Nek2 и передачей сигнала системы контроля веретена деления. Такие нарушения могут быть следствием одного или нескольких из мутации (например, увеличение или снижение аффинности в отношении партнера по связыванию), временной или постоянной сверхэкспрессии (например, активированной ненадлежащим или мутантным промотором), необратимого или более прочного связывания активатора, ненадлежащей активации нефизиологической молекулой, и т.д. Следовательно, особенно предусматриваемые заболевания включают неопластические заболевания, и особенно злокачественные неопластические заболевания (например, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак предстательной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак легкого, рак почки, гинекологический рак или рак щитовидной железы). Незлокачественные неопластические заболевания включают гиперплазию кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH).
Таким образом, автор изобретения также предусматривает многочисленные фармацевтические композиции, которые включают соединения, представленные в настоящем описании, и, главным образом, предусматривает, что соединения согласно объекту изобретения могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество рассматриваемых соединений (или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или пролекарства) и фармацевтически приемлемый носитель.
Активность, токсичность и другие фармакологические и фармакодинамические параметры можно устанавливать для соединений, представленных в настоящем описании, с использованием многочисленных известных протоколов. Аналогично, цитотоксичность можно устанавливать с помощью анализа MTS в различных клеточных линиях, в то время как мониторинг нарушения взаимодействия Hec1-Nek2 можно проводить с помощью коиммунопреципитации или дрожжевой двухгибридной системы. Анализ клеточного цикла можно проводить путем мониторинга различных популяций различных стадий (например, суб-G1, G0/G1, S, и т.д.), и количественное определение нарушения ориентации хромосом в метафазе можно проводить с использованием иммунофлуоресцентных способов, хорошо известных в данной области. Активность in vivo можно устанавливать с использованием различных моделей на животных и особенно моделей с ксенотрансплантатами. Иллюстративные результаты предоставлены в прилагаемой таблице и нормализованных данных. Следовательно, авторы изобретения предусматривают фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и рассматриваемые в настоящем описании соединения, где соединения присутствуют в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту. Авторы изобретения также открыли, что многочисленные соединения согласно объекту изобретения являются биодоступными при пероральном введении и их можно выявить в сыворотке в течение длительных периодов после перорального введения или внутривенного (в/в) введения (см. ниже).
Наиболее предпочтительно, рассматриваемые соединения включают в состав с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, предпочтительно их включают в состав для перорального введения в твердой или жидкой форме или для парентеральной инъекции. Таким образом, следует понимать, что фармацевтические композиции согласно объекту изобретения можно вводить человеку и другим животным с использованием различных путей, в том числе перорально, ректально, парентерально, внутрибрюшинно, вагинально или местно.
Например, пригодные фармацевтические композиции для инъекции предпочтительно содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, эмульсии или суспензии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед применением. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.), и их пригодные смеси, масла и инъецируемые органические сложные эфиры (например, этилолеат). Рассматриваемые композиции также могут содержать различные неактивные ингредиенты, в том числе консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и/или диспергирующие средства. Стерильность можно обеспечивать путем включения антибактериальных и/или противогрибковых средств (например, парабен, фенолсорбиновая кислота, хлорбутанол и т.д.). Когда это целесообразно, могут быть включены осмотически активные средства (например, сахара, хлорид натрия и т.д.).
Альтернативно рассматриваемые композиции могут быть изготовлены в виде твердых дозированных форм для перорального введения, и, таким образом, они могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В предпочтительных твердых дозированных формах рассматриваемое соединение смешивают по меньшей мере с одним из фармацевтически приемлемого эксципиента или носителя (например, цитрат натрия или дикальцийфосфат), наполнителя или разбавителя (например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или кремниевая кислота), связующего вещества (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и т.д.), увлажнителя (например, глицерин), дезинтегрирующего вещества (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты или карбонат натрия), замедлителя растворения (например, парафин), ускорителя всасывания (например, четвертичное соединение аммония), смачивающих веществ (например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат), и абсорбентов (например, каолин или бентонитовая глина), и смазывающих веществ (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия).
Твердые композиции сходного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как желудочно-резистентные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических составов. Рассматриваемые композиции, кроме того, можно изготавливать так, чтобы они высвобождали активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для окружения, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Рассматриваемые соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, в соответствующим случае, с одним или несколькими из упомянутых выше эксципиентов.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду или другой растворитель, солюбилизирующие агенты), эмульгаторы (например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид), масла (и, в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Соединения согласно объекту изобретения также можно вводить в форме липосом, которые могут быть моноламеллярными, олиголамеллярными или полиламеллярными. Рассматриваемые композиции в форме липосом, кроме того, могут содержать стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.д. Предпочтительные липиды для липосомального состава включают фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Истинные уровни дозирования рассматриваемых соединений в фармацевтических композициях согласно объекту изобретения можно варьировать, так чтобы получить количество рассматриваемого соединения(ий), которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения. Таким образом, выбранный уровень дозирования зависит от различных факторов, включая активность конкретного соединения, путь введения, тяжесть подвергаемого лечению состояния, и состояние и предшествующий медицинский анамнез у пациента, подвергаемого лечению. Однако в пределах квалификации специалиста в данной области находится начало дозирования соединения на уровнях ниже требуемого для достижения желаемого терапевтического эффекта и постепенное увеличение дозировки, пока не будет достигнут желаемый эффект. Как правило, пациенту-млекопитающему перорально вводят дозы на уровне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 50 мг рассматриваемого соединения на килограмм массы тела в сутки. Если желательно, эффективную суточную дозу можно разделять на множество доз для целей введения, например, на от двух до четырех отдельных доз в сутки. Таким образом, рассматриваемые составы, главным образом, включают составы, пригодные для перорального введения, парентерального введения, для введения в качестве крема или в качестве глазных капель или другого жидкого местного состава.
Более того, предварительные данные показали, что различные ингибиторы Hec1 проявляли синергический эффект с выбранными химиотерапевтическими ингибиторами. Среди других химиотерапевтических ингибиторов, соединения, включающие таксол, винкристин и винбластин, продемонстрировали синергический эффект, и также ожидается, что они имеют синергический эффект в отношении ингибиторов образования или полимеризации тубулина, а также ингибиторов претубулина. Таким образом, пригодные химиотерапевтические ингибиторы, главным образом, включают одно или несколько лекарственных средств, которые препятствуют образованию или деградации микротрубочек. Таким образом, любые лекарственные средства, которые воздействуют на деление клеток, и любые антиметаболиты считаются пригодными в комбинации с ингибиторами Hec1, предусматриваемыми в рамках изобретения. Напротив, было показано, что антрациклины (например, доксорубицин) имеют только самое большее аддитивный эффект и не имеют синергического эффекта с ингибиторами Hec1.
Далее, следует понимать, что рассматриваемые фармацевтические композиции также могут включать дополнительные фармацевтически активные соединения, и, главным образом, предусматриваемые дополнительные фармацевтически активные соединения включают антинеопластические средства, которые могут действовать на репликацию ДНК, клеточный цикл, метаболизм клеток, ангиогенез, или индуцировать апоптоз. Кроме того, пригодные активные вещества включают иммунологически активные вещества (например, противовоспалительные средства, иммунодепрессанты, стероиды, интерфероны (альфа, бета или гамма) и их фрагменты, и молекулы, которые селективно увеличивают или подавляют экспрессию Th1- и/или Th2-цитокинов). Другие пригодные активные вещества включают антибактериальные и противовирусные средства, лекарственные средства, которые стимулируют или модифицируют метаболизм, неврологически активные лекарственные средства и/или обезболивающие лекарственные средства. Безусловно, следует понимать, что дополнительные фармацевтически активные соединения могут быть включены в ту же фармацевтическую композицию, или их можно вводить отдельно, и специалист в данной области легко определит расписание и путь пригодного совместного введения дополнительных фармацевтических активных соединений.
Примеры/эксперименты
Иллюстративный синтез 4-арил-2-амидотиазолов
Рассматриваемые соединения 4-арил-2-амидотиазола можно получать многочисленными способами синтеза, и представленный ниже способ предоставлен только для иллюстративного руководства. Хотя приведенную ниже схему можно использовать для получения большинства соединений, представленных в настоящем описании, для других соединений могут требоваться незначительные модификации общей схемы, которые будут очевидны квалифицированному специалисту.
Figure 00000011
Схема выше иллюстрирует способ синтеза 4-арил-2-аминотиазола Е. Ароматические соединения структуры A, включая замещенный бензол, пиридин или другое гетероциклическое соединение (5-, 6- или 7-членное) подвергают реакции с ацетилхлоридом в присутствии AlCl3 с получением ацетилированных аренов B. Бромирование B дает α-Br-ацетилированные арены C, которым позволяют реагировать с тиомочевиной с получением аминотиазолов D с арильным заместителем в положении C-4. Затем полученные таким образом аминотиазолы подвергают реакции с различными кислотами с образованием конечных 4-арил-2-амидотиазолов E.
Ацетилирование Ar1:
Figure 00000012
Ацетилирование Ar1 можно проводить с использованием различных реагентов, как представлено на указанной выше схеме.
Бромирование ацетил-Ar1:
Figure 00000013
Пригодные бромирующие агенты включают Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2 и т.д. в различных растворителях, включая простой эфир, THF, галогенированные углеводороды, сложный эфир и т.д.
Амидирование аминотиазолов:
Figure 00000014
Пригодные агенты реакции сочетания включают CDI, EDC, CDC и т.д.
Figure 00000015
X представляет собой, как правило, Cl или Br; основание представляет собой, как правило, Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP и т.д. Альтернативно 4-арил-2-амидотиазолы можно получать следующим образом:
Figure 00000016
Альтернативно реакцию сочетания можно проводить следующим образом:
Figure 00000017
К раствору 4-арилтиазол-2-амина (1,0 экв.) в CH2Cl2 добавляли триэтиламин (3,0 экв.) или DMAP (3,0 экв.), а затем арилоксихлорид (1,5 экв.) или арилоксихлорида гидрохлорид (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли горячую воду. Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением соответствующих 4-арил-2-амидотиазолов. Для конкретных примеров синтеза см. ниже.
Синтез иллюстративных аминотиазолов и родственных промежуточных соединений
Figure 00000018
2-Бром-1-мезитилэтанон. К раствору 1-мезитилэтанона (1,02 г, 6,27 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 2,85 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-мезитилэтанона (1,67 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,87 (2H, с), 4,27 (2H, с), 2,31 (3H, с), 2,22 (6H, с).
Figure 00000019
4-Мезитилтиазол-2-амин. 2-бром-1-мезитилэтанон (2,43 г, 10,1 ммоль) и тиомочевину (0,810 г, 10,6 ммоль) растворяли в 95% этаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением желаемого 4-мезитилтиазол-2-амина (2,36 г) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,00 (2H, с), 6,67 (1H, с), 2,31 (3H, с), 2,19 (6H, с).
Figure 00000020
4-(п-Толил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(п-толил)этанона (5,00 г, 23,5 ммоль) и тиомочевины (1,97 г, 25,9 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и промывали горячей водой. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(п-толил)тиазол-2-амина (4,40 г) в виде белого твердого вещества с выходом 99%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,25 (уш.с, 2H), 2,36 (с, 6H).
Figure 00000021
5-Метил-4-(п-толил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(п-толил)пропан-1-она (6,88 г, 30,3 ммоль) и тиомочевины (2,54 г, 33,4 ммоль) в 95% EtOH (43 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5-метил-4-(п-толил)тиазол-2-амина (6,10 г) в виде белого твердого вещества с выходом 99%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,18 (уш.с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).
Figure 00000022
2-Бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,7 г, 32 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 15,4 г, 32,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (9,14 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000023
4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (8,65 г, 33,6 ммоль) и тиомочевины (2,56 г, 33,6 ммоль) в 95% EtOH (48 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (5,9 г) в виде белого твердого вещества с выходом 66%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 4,91 (уш.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).
Figure 00000024
2-Бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромид. К раствору 1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона (5,0 г, 30,6 ммоль) в 33% HBr в растворе уксусной кислоты (10,2 мл) капельно добавляли бром (1,57 мл, 30,6 ммоль) в уксусной кислоте (10,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2,0 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали простым эфиром. Осадок сушили при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромида, который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000025
4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромида (9,00 г, 27,9 ммоль) и тиомочевины (2,12 г, 27,9 ммоль) в 95% EtOH (39,8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-амина (3,80 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,87 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,07 (уш.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
Figure 00000026
2-Бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,00 г, 20,8 ммоль) в ацетонитриле (41,6 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,0 г, 20,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,40 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000027
4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,35 г, 23,4 ммоль) и тиомочевины (1,78 г, 23,4 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,18 г) в виде белого твердого вещества с выходом 72%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,84 (с, 2H), 6,60 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 3,99 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 2,06 (с, 6H), 1,31 (т, J=6,95 Гц, 3H).
Figure 00000028
4-Ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфонат. Раствор 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанона (3,30 г, 20,1 ммоль), триэтиламина (4,07 г, 40,2 ммоль) в безводном CH2Cl2 (20,1 мл) охлаждали до 0°С, а затем капельно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,0 мл, 24 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,0 ч. В раствор добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s), концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 4-ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (5,0 г) в виде желтого масла с выходом 85%.
Figure 00000029
1-(3,5-Диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанон. К раствору 4-ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (1,00 г, 3,38 ммоль), KF (0,65 г, 11 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,49 г, 4,0 ммоль) в THF (4,0 мл) добавляли трициклогексилфосфин (11,4 мг, 0,04 ммоль) и Pd(OAc)2 (7,6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,0 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (40 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (0,68 г) с выходом 90%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,0 Гц, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,25 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,33 (с, 6H).
Figure 00000030
2-Бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанон. К раствору 1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (1,89 г, 8,43 ммоль) в ацетонитриле (16,9 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 4,07 г, 8,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (3,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000031
4-(3,5-Диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (2,56 г, 8,44 ммоль) и тиомочевины (0,64 г, 8,44 ммоль) в 95% EtOH (12,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (10 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тиазол-2-амина (0,66 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 28%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=1 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,03 (уш.с, 2H), 2,24 (с, 6H).
Figure 00000032
1-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)этанон. Безводный хлорид меди(II) (98,9 г, 0,74 моль) смешивали с трет-бутилнитритом (94,8 г, 0,83 моль) в ацетонитриле (1,02 л). Раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1-(4-амино-2,6-диметилфенил)этанон (100 г, 0,61 моль) в течение 5,0 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в водный раствор хлористоводородной кислоты (20%, 1,0 л). Раствор экстрагировали EtOAc (800 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (1,0 л), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Жидкость подвергали перегонке с получением 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (85,0 г) в виде желтого масла с выходом 76%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,02 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).
Figure 00000033
2-Бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27 ммоль) в ацетонитриле (54,8 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 13,2 г, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (7,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000034
4-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (6,54 г, 25,0 ммоль) и тиомочевины (1,90 г, 25,0 ммоль) в 95% EtOH (35,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл), а затем насыщенный водный Na2CO3 (4,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,30 г) в виде белого твердого вещества с выходом 72%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,16 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 2,10 (с, 6H).
Figure 00000035
N-(4-(2-Бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамид. К раствору N-(4-ацетил-3,5-диметилфенил)ацетамида (5,00 г, 24,4 ммоль) в ацетонитриле (48,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (ΤΒΑΒr3, 11,7 г, 24,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(4-(2-бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (7,00 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000036
N-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенил)ацетамид. Смесь N-(4-(2-бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (7,34 г, 25,8 ммоль) и тиомочевины (1,97 г, 25,9 ммоль) в 95% EtOH (36,9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением N-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (5,83 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 86%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,30 (с, 1H), 2,06 (с, 6H), 2,02 (с, 3H).
Figure 00000037
2-Бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанон. К раствору 1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (10,0 г, 65,3 ммоль) в ацетонитриле (81 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 19,6 г, 40,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (13,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000038
4-(2,4,6-Триизопропилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (13,9 г, 42,7 ммоль) и тиомочевины (3,24 г, 42,6 ммоль) в 95% EtOH (60,9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл), насыщенный водный Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении, после чего очищали колоночной хроматографией на силикагеле (33% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-амина (3,28 г) в виде белого твердого вещества с выходом 25%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,03 (с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,75 (уш.с, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 1,27-1,14 (м, 18H).
Figure 00000039
1-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (4,50 г, 24,6 ммоль), K3PO4 (10,5 г, 49,3 ммоль) и фенола (2,78 г, 29,5 ммоль) в толуоле (49,3 мл) добавляли 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (221 мг, 0,74 ммоль) и Pd(OAc)2 (233 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2,0 ч в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона в виде желтого масла с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,65 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).
Figure 00000040
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (3,60 г, 15,0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 7,95 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (4,8 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000041
4-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (5,18 г, 16,2 ммоль) и тиомочевины (1,24 г, 16,3 ммоль) в 95% EtOH (23,2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-амина (2,84 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,3, 2H), 6,72 (с, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,18 (уш.с, 2H), 2,14 (с, 6H).
Figure 00000042
2-Бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,3 г, 20,9 ммоль) в ацетонитриле (41,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 11,1 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,9 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000043
4-(4-Изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,18 г, 18,2 ммоль) и тиомочевины (1,38 г, 18,2 ммоль) в 95% EtOH (26 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (3,44 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 72,2%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,60 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 2H), 4,54 (м, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 6H).
Figure 00000044
2-Бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,60 г, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (39,6 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,5 г, 21,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000045
4-(4-(Циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,16 г, 19,8 ммоль) и тиомочевины (1,51 г, 19,8 ммоль) в 95% EtOH (28,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,2 г) в виде белого твердого вещества с выходом 73,7%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,58 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,88-1,78 (м, 6H), 1,62-1,59 (м, 2H).
Figure 00000046
1-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (10,0 г, 54,8 ммоль), K3PO4 (23,2 г, 110 ммоль), 4-метоксифенола (8,16 г, 65,7 ммоль) в толуоле (78,2 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5,0 ч в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали в MeOH с получением 1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (11,1 г) в виде белого твердого вещества с выходом 75,0%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,96 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,57 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,20 (с, 6H).
Figure 00000047
2-Бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (3,80 г, 14,1 ммоль) в ацетонитриле (28,1 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 7,46 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,25 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000048
4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,90 г, 14,0 ммоль) и тиомочевины (1,07 г, 14,1 ммоль) в 95% EtOH (20,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 100 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (3,10 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,98 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,64 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 5,40 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,13 (с, 6H).
Figure 00000049
1-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (4,50 г, 24,6 ммоль), K3PO4 (10,5 г, 49,3 ммоль), 4-фторфенола (3,31 г, 29,5 ммоль) в толуоле (49,3 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (314 мг, 0,74 ммоль), Pd(OAc)2 (233 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (100 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,40 г) в виде желтого масла с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,03 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,60 (с, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).
Figure 00000050
2-Бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,40 г, 17,0 ммоль) в ацетонитриле (34,1 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 9,04 г, 18,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,8 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000051
4-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,74 г, 17,0 ммоль) и тиомочевины (1,30 г, 17,1 ммоль) в 95% EtOH (24,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 84%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,05-6,97 (м, 4H), 6,66 (с, 2H), 6,28 (с, 1H), 5,95 (уш.с, 2H), 2,14 (с, 6H).
Figure 00000052
2-Бром-1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,3 г, 19,5 ммоль) в ацетонитриле (39 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 9,41 г, 19,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,1 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000053
4-(4-Изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,84 г, 19,5 ммоль) и тиомочевины (1,49 г, 19,6 ммоль) в 95% EtOH (28 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,4 г) в виде белого твердого вещества с выходом 82%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 3,70 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,15 (с, 6H), 2,07 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Figure 00000054
1-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), сезамола (4,54 г, 32,9 ммоль) в толуоле (54,8 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали в MeOH с получением 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,80 г) в виде белого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 6,56 (с, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,98 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,21 (с, 6H).
Figure 00000055
1-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанон. К раствору 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,80 г, 16,9 ммоль) в ацетонитриле (33,8 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 8,14 г, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (6,70 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000056
4-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (6,13 г, 16,9 ммоль) и тиомочевины (1,29 г, 16,9 ммоль) в 95% EtOH (24,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (5,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 96%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (с, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,98 (с, 2H), 5,05 (уш.с, 2H), 2,13 (с, 6H).
Figure 00000057
1-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 3,5-диметилфенола (4,01 г, 32,8 ммоль) в толуоле (54,8 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,3 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 86%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,76 (с, 1H), 6,63 (с, 2H), 6,62 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,22 (с, 6H).
Figure 00000058
2-Бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,30 г, 23,5 ммоль) в ацетонитриле (47,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 11,9 г, 24,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,3 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000059
4-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,15 г, 23,5 ммоль) и тиомочевины (1,79 г, 23,5 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,76 (с, 1H), 6,68 (с, 2H), 6,64 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,16 (с, 6H).
Figure 00000060
1-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,00 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 3-метоксифенола (4,08 г, 32,9 ммоль) в толуоле (54,8 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,4 г) в виде желтого масла с выходом 73%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,24 (м, 1H), 6,68-6,66 (м, 3H), 6,57-6,56 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).
Figure 00000061
2-Бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,40 г, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (40,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,1 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (7,00 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000062
4-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,98 г, 20,0 ммоль) и тиомочевины (1,52 г, 20,0 ммоль) в 95% EtOH (28,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5,0 ч. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,30 г) в виде темно-коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000063
1-(2,6-Диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанон. К раствору 1-хлор-4-(трифторметил)бензола (6,60 г, 36,6 ммоль), K3PO4 (12,9 г, 60,9 ммоль), 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,00 г, 30,5 ммоль) в толуоле (60,9 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (388 мг, 0,91 ммоль) и Pd(OAc)2 (288 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (1,8 г) в виде желтого масла с выходом 19%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,70 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (с, 6H).
Figure 00000064
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона ( 1,80 г, 5,84 ммоль) в ацетонитриле (11,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 2,82 г, 5,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (2,16 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000065
4-(2,6-Диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (2,20 г, 5,68 ммоль) и тиомочевины (0,43 г, 5,68 ммоль) в 95% EtOH (8,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-амина (1,30 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 63%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,76 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,17 (с, 6H).
Figure 00000066
1-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 4-этилфенола (4,01 г, 32,8 ммоль) в толуоле (54,8 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль) и Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,0 г) в виде желтого масла с выходом 82%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,63 (с, 2H), 2,64 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000067
2-Бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,00 г, 22,4 ммоль) в ацетонитриле (44,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (ΤΒΑΒr3, 10,8 г, 22,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000068
4-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (7,70 г, 22,2 ммоль) и тиомочевины (1,69 г, 22,2 ммоль) в 95% EtOH (31,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 180 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (6,30 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,5, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,29 (с, 1H), 5,45 (уш.с, 2H), 2,64 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,25 (т, J=8,0 Гц, 3H).
Figure 00000069
2-Бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон. К раствору CH3CN (56 мл), содержащему 1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (5,0 г, 26,9 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (12,95 г, 26,9 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанона (5,05 г, 19,0 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 71%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,76-7,81 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 4,07 (с, 3H).
Figure 00000070
4-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (2,0 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (0,57 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Осадок подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амина (1,54 г, 6,4 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 84%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,49-7,54 (м, 2H), 7,12-7,14 (м, 3H), 3,92 (с, 3H); ESI-MS: m/z 243,0 (M+H)+.
Figure 00000071
1-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)этанон. Смесь хлорида алюминия (10,0 г, 69,4 ммоль, 5,0 экв.) и ацетилхлорида (2,0 мл, 28 ммоль, 2,0 экв.) в CH2Cl2 (50,0 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси медленно добавляли 1,3-дифтор-5-метоксибензол (2,0 г, 13,9 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (10,0 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2,0 ч. Раствор подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) до pH 8-9. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)этанона (1,5 г, 8,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 58%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,46-6,48 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,56 (с, 3H); ESI-MS: m/z 187,0 (M+H)+.
Figure 00000072
2-Бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон. К раствору CH3CN (20 мл), содержащему 1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)этанон (1,5 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли TBABr3 (3,88 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанона (5,05 г, 19,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 84%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,50-6,52 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,85 (с, 3H).
Figure 00000073
4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (1,5 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (430,8 мг, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (15,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 6,0 ч. Осадок подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амина (928,6 мг, 3,8 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 68%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,68 (с, 1H), 6,50-6,52 (м, 2H), 5,07 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H); ESI-MS: m/z 243,7 (M+H)+.
Figure 00000074
1-(4-(2-Гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (500 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и 2-метилоксиран (0,22 мл, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (5,0 мл) и перемешивали при 140°С в течение 4,0 ч. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (445,9 мг, 2,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,57 (с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,90-3,93 (м, 2H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 1,25-1,28 (м, 3H); ESI-MS: m/z 223,4 (M+H)+.
Figure 00000075
2-Бром-1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (6,0 мл), содержащему 1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (445,9 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (967,3 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (547,8 мг, 1,8 ммоль) получали в качестве коричневого масла с выходом 91%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,60 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,91-3,94 (м, 2H), 3,79-3,80 (с, 1H), 2,24 (с, 6H), 1,27-1,29 (м, 3H).
Figure 00000076
1-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-2-ол. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (547,8 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (138,5 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (3,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-2-ола (332,5 мг, 1,2 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,62 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,95 (уш.с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,91-3,94 (м, 2H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,15 (с, 6H), 1,26-1,28 (м, 3H); ESI-MS: m/z 279,7 (M+H)+.
Figure 00000077
1-(4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (2,00 г, 12,2 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлорпропан-1,2-диол (1,02 мл, 12,2 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (20,0 мл) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюиента) с получением 1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (1,66 г, 7,0 ммоль) в виде желтого масла с выходом 57%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,57 (с, 2H), 4,10-4,11 (м, 1H), 4,08-4,09 (м, 2H), 4,01-4,02 (м, 1H), 3,74-3,75 (м, 1H), 2,58-2,59 (уш.с, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,05-2,10 (уш.с, 1H); ESI-MS: m/z 239,9 (M+H)+.
Figure 00000078
2-Бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (10,0 мл), содержащему 1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (2,04 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (741,9 мг, 2,3 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества с выходом 56%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,60 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,10-4,11 (м, 1H), 4,03-4,04 (м, 2H), 3,82-3,85 (м, 1H), 3,75-3,76 (м, 1H), 2,24 (с, 6H).
Figure 00000079
3-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-1,2-диол. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (741,9 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (178,1 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.), в EtOH (10,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 3-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-1,2-диола (694,1 мг, 2,4 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,76 (с, 2H), 5,31-5,32 (м, 1H), 3,99-4,00 (м, 1H), 3,79-3,87 (м, 1H), 3,78-3,79 (м, 1H), 3,43-3,44 (м, 2H), 3,37 (уш.с, 2H), 2,15 (с, 6H); ESI-MS: m/z 295,6 (M+H)+.
Figure 00000080
1-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (500 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и 1-хлор-2-метоксиэтан (0,28 мл, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (5,0 мл) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Осадок разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанона (430,9 мг, 1,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 64%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,58 (с, 2H), 4,09-4,10 (м, 2H), 3,72-3,74 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H); ESI-MS: m/z 223,6 (M+H)+.
Figure 00000081
2-Бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (6,0 мл), содержащему 1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (400 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (867,7 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (322,9 мг, 1,1 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества с выходом 60%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,61 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,09-4,11 (м, 2H), 3,73-3,75 (м, 2H), 3,45 (с, 3H), 2,24 (с, 6H).
Figure 00000082
4-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (322,9 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (81,61 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (3,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (20 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (281,0 мг, 1,0 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 94%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 6,76 (с, 2H), 5,31-5,33 (м, 1H), 4,09-4,11 (м, 2H), 3,64-3,65 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,12 (с, 6H); ESI-MS: m/z 279,7 (M+H)+.
Figure 00000083
1-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (800 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и 1-хлор-3-метоксипропан (528,97 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (10,0 мл) и перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Осадок разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (987,8 мг, 4,2 ммоль) в виде желтого масла с выходом 86%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 6,56 (с, 2H), 4,02-4,04 (м, 2H), 3,53-3,55 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,02-2,04 (м, 3H); ESI-MS: m/z 237,7 (M+H)+.
Figure 00000084
2-Бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (15,0 мл), содержащему 1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (987,8 мг, 4,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (2,02 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (1,23 г, 3,9 ммоль) получали в виде желтого масла с выходом 93%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,58 (с, 2H), 4,24-4,35 (м, 2H), 4,03-4,05 (м, 2H), 3,53-3,55 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 2,24 (с, 6H), 2,01-2,06 (м, 2H).
Figure 00000085
4-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (500,0 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (126,8 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (10,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (328,9 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 71%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9,35 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 6,64 (с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,04-4,05 (м, 2H), 3,54-3,56 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,19 (с, 6H), 2,03-2,06 (м, 2H); ESI-MS m/z 293,8 (M+H)+.
Figure 00000086
1-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), бензолтиола (0,60 мл, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанона (931 мг, 3,6 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 7,34-7,35 (м, 5H), 6,97 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,17 (с, 6H); ESI-MS: m/z 257,0 (M+H)+.
Figure 00000087
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон. К раствору CH3CN (15,0 мл), содержащему 1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон (816,3 мг, 3,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (1,54 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанона (591,7 мг, 1,6 ммоль) в виде желтого масла с выходом 55%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,36-7,42 (м, 5H), 7,01 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 2,13 (с, 6H).
Figure 00000088
4-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон (591,7 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (134,3 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (15,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-амина (483,7 мг, 1,6 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,33-7,38 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 3H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,89 (с, 2H), 6,38 (с, 1H), 2,07 (с, 6H); ESI-MS: m/z 313,8 (M+H)+.
Figure 00000089
1-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), 4-метилбензолтиола (1,02 г, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанона (1,16 г, 4,3 ммоль) в виде желтого масла с выходом 79%: 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,88 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,15 (с, 6H); ESI-MS: m/z 271,8 (M+H)+.
Figure 00000090
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон. К раствору CH3CN (20,0 мл), содержащему 1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон (1,0 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (1,79 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанона (394,8 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 31%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,92 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,11 (с, 6H).
Figure 00000091
4-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон (394,8 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (86,04 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (10,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-амина (371,9 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,97 (с, 2H), 6,87 (с, 2H), 6,36 (с, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,05 (с, 6H); ESI-MS: m/z 327,0 (M+H)+.
Figure 00000092
1-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), 4-метоксибензолтиола (1,01 мл, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,41 г, 4,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 90%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,79 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,13 (с, 6H); ESI-MS: m/z 287,6 (M+H)+.
Figure 00000093
2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (20,0 мл), содержащему 1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон (1,0 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.), добавляли ΤΒΑΒr3 (1,684 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,06 г, 2,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 83%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,83 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,10 (с, 6H).
Figure 00000094
4-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон (1,06 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (221,5 мг, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (890,9 мг, 2,6 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 90%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,86-6,87 (м, 4H), 6,33 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,03 (с, 6H); ESI-MS m/z 343,9 (M+H)+.
Figure 00000095
2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,0 г, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) и м-хлорпероксибензойной кислоты (1,69 г, 6,8 ммоль, 2,5 экв.) в дихлорметане (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанона (1,09 г, 2,7 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,85-7,90 (м, 2H), 7,57-7,60 (м, 2H), 6,97-6,90 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,30 (с, 6H).
Figure 00000096
4-(4-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанон (1,33 г, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (254,8 мг, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением 4-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (839,2 мг, 2,2 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 65%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,61 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,43 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,16 (с, 6H); ESI-MS: m/z 375,6 (M+H)+.
Figure 00000097
2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (500,0 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.), уксусного ангидрида (0,14 мл, 1,5 ммоль, 1,1 экв.), 30% пероксида водорода (55,86 мг, 1,6 ммоль, 1,2 экв.) и силикагеля (273,75 мг, 230-400 меш) в дихлорметане (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанона (235,4 мг, 0,6 ммоль) в виде светло-желтого масла с выходом 48%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,21 (с, 6H).
Figure 00000098
N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанон (235,4 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (47,0 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 1,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением N-(4-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (236,7 мг, 0,70 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,34 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,39 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,13 (с, 6H); ESI-MS m/z 359,0 (M+H)+.
Figure 00000099
5-Метил-4-фенилтиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-фенилпропан-1-она (3,00 г, 19,5 ммоль) и тиомочевины (1,56 г, 20,5 ммоль) в 95% EtOH (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5-метил-4-фенилтиазол-2-амина (4,07 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 77%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (с, 2H), 7,54-7,49 (м, 5H), 2,28 (с, 3H).
Figure 00000100
2-Бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-он. К раствору 1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (5,01 г, 30,2 моль) в EtOAc (120 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 13,6 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (10,4 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,02 (2H, м), 6,96 (2H, м), 5,28-5,25 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 1,89 (д, 3H).
Figure 00000101
4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (10,4 г, 36,1 ммоль) и тиомочевины (2,76 г, 36,2 ммоль) в 95% EtOH (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-2-амина (6,16 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 78%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (с, 2H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,09-7,07 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).
Figure 00000102
2-Бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанон. К раствору 1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (5,0 г, 23,3 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 10,4 г, 46,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (2,70 г) в виде желтого масла: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,11 (м, 2H), 4,36 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (с, 6H).
Figure 00000103
4-(2,4,6-Триметоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (2,49 г, 8,6 ммоль) и тиомочевины (0,67 г, 8,7 ммоль) в 95% EtOH (16 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-триметоксифенил)тиазол-2-амина (1,75 г) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 6H).
Figure 00000104
2-Бром-1-(4-метоксифенил)этанон. К раствору 1-(4-метоксифенил)этанона (15,2 г, 0,10 моль) в EtOAc (250 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 45,1 г, 0,20 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (15,8 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,98 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 4,41 (с, 3H), 3,89 (с, 6H).
Figure 00000105
4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (5,00 г, 21,8 ммоль) и тиомочевины (1,72 г, 22,6 ммоль) в 95% EtOH (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амина (5,24 г) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (д, 2H), 6,99 (с, 2H), 6,92-6,91 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 3,76 (с, 3H).
Figure 00000106
2-Бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанон. К раствору 1-(2,4-диметоксифенил)этанона (10,0 г, 54,4 ммоль) в EtOAc (220 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 24,3 г, 0,11 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанона (14,5 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (м, 2H), 6,52 (м, 2H), 4,57 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (с, 3H).
Figure 00000107
4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанона (14,5 г, 55,8 ммоль) и тиомочевины (4,32 г, 56,7 ммоль) в 95% EtOH (110 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-амина (10,9 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 2H), 7,53 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,67-6,63 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H).
Figure 00000108
2-Хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанон. К механически перемешиваемому раствору 1,3,5-трифторбензола (6,0 мл, 58 ммоль) в дихлорэтане (14,0 мл) осторожно постепенно добавляли AlCl3 (15,5 г, 116 ммоль) в течение 15 мин. Наблюдали энергичное бурление и выделение газообразного HCl. Смесь осторожно нагревали с обратным холодильником и капельно добавляли хлорацетилхлорид (5,5 мл, 69 ммоль) в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 6,0 ч. Раствор охлаждали, осторожно выливали в смесь лед/вода (200 мл) и водный раствор экстрагировали простым эфиром (3×50 мл). Объединенные слои простого эфира промывали 10% водной HCl (2×30 мл), 1,0н водным NaOH (3×30 мл) и рассолом (25 мл). Раствор сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанона (5,28 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 51%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,79-6,76 (м, 2H), 4,50 (с, 2H).
Figure 00000109
4-(2,4,6-Трифторфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанона (9,04 г, 43,5 ммоль) и тиомочевины (3,51 г, 46,1 ммоль) в 95% EtOH (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-трифторфенил)тиазол-2-амина (9,71 г) в виде розовато-белого твердого вещества с выходом 97%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,26-7,22 (м, 2H), 7,09 (с, 2H), 6,77 (с, 1H).
Figure 00000110
1-(2,6-Диметил-4-(фениламино)фенил)этанон. К раствору 1-(4-амино-2,6-диметилфенил)этанона (3,26 г, 20,0 ммоль), K3PO4 (9,2 г, 40 ммоль) и 1-йодбензола (4,08 г, 20,0 ммоль) в DMF (35,0 мл) добавляли CuI (761,8 мг, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)этанона в виде красно-коричневого сиропа: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,99 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 2,47 (с, 3H) , 2,18 (с, 6H); ESI-MS: m/z 239,5 (M+H)+.
Figure 00000111
1-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)этанона (2,10 г, 8,78 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 4,24 г, 8,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(4-бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (2,01 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000112
4-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Раствор 1-(4-(4-бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (1,6 г, 4,0 ммоль) и тиомочевины (0,79 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,1 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000113
3-Хлор-5-метилфениламин. В раствор этанола (75 мл), содержащий 1-хлор-3-метил-5-нитробензол (5,0 г, 29 ммоль), добавляли SnCl2·2H2O (32,8 г, 146 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Раствор концентрировали в вакууме и осадок перерастворяли в водном NaOH, фильтровали и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-хлор-5-метилфениламина (4,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 97%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,56 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,66 (уш.с, 2H), 2,23 (с, 3H); ESI-MS: m/z 141,7 (M+H)+.
Figure 00000114
N-(3-Хлор-5-метилфенил)ацетамид. Уксусный ангидрид (6,7 мл) и 3-хлор-5-метилфениламин (5,0 г, 35 ммоль) смешивали и выдерживали в течение 2,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с получением N-(3-хлор-5-метилфенил)ацетамида (5,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 79%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,38 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).
Figure 00000115
N-(4-Ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамид. В сухой раствор CS2 (30 мл), содержащий N-(3-хлор-5-метилфенил)ацетамид (5,0 г, 27 ммоль) и ацетилхлорид (2,9 мл, 40,8 ммоль), медленно добавляли хлорид алюминия (9,1 г, 68 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 4,0 ч. CS2 удаляли и оставшийся сироп выливали в ледяную HCl. Полученные твердые вещества собирали, перерастворяли в EtOH и обесцвечивали с помощью угля. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением N-(4-ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамида (5,2 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 85%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Figure 00000116
1-(4-Амино-2-хлор-6-метилфенил)этанон. Раствор этанола (4,0 мл), содержащий N-(4-ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамид (0,53 г, 2,3 ммоль) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1,6 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. В раствор добавляли 10% водный NaOH и полученные твердые вещества собирали с получением 1-(4-амино-2-хлор-6-метилфенил)этанона (0,37 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,46 (д, J=1,77 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,85 (уш.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,14 (с, 3H): ESI-MS: m/z 183,4 (M+H)+.
Figure 00000117
1-(2-Хлор-4-йод-6-метилфенил)этанон. К раствору CH3CN (20 мл), содержащему KI (2,5 г, 15 ммоль) и трет-бутилнитрит (2,00 мл, 16,9 ммоль), добавляли 1-(4-амино-2-хлор-6-метилфенил)этанон (2,3 г, 12,5 ммоль) в CH3CN (13 мл) при -10°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в водный раствор HCl (20%, 23 мл). Раствор экстрагировали EtOAc (20 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (23 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2-хлор-4-йод-6-метилфенил)этанона (1,28 г) в виде желтого масла с выходом 35%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
Figure 00000118
1-[2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанон. К раствору 1-(2-хлор-4-йод-6-метилфенил)этанона (1,1 г, 3,7 ммоль), K3PO4 (1,6 г, 7,4 ммоль) и 4-метоксифенола (0,55 г, 4,44 ммоль) в DMF (55 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (0,12 г, 0,37 ммоль) и йодид меди(I) (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор экстрагировали EtOAc (10 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (11 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанона в виде желтого масла с выходом 19%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,97 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,73 (д, J=2,19 Гц, 1H), 6,67 (д, J=1,99 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).
Figure 00000119
2-Бром-1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанон. К раствору 1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанона (0,20 г, 0,69 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) добавляли ΤΒΑΒr3 (0,33 г, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона, который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000120
4-[2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]тиазол-2-иламин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона и тиомочевины (63 мг, 0,83 ммоль) в 95% EtOH (3,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный NaHCO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]тиазол-2-иламина (0,10 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 42%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,98 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).
Figure 00000121
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанон. К раствору 1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (3,30 г, 17,0 ммоль) в ацетонитриле (34,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 8,19 г, 17,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (5,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000122
4-(2,6-Диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (4,64 г, 17,0 ммоль) и тиомочевины (1,29 г, 17,0 ммоль) в 95% EtOH (24,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (4,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-амина (1,9 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 45%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,97 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).
Figure 00000123
2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанон. К раствору 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (4,92 г, 0,653 моль) в CH2Cl2 (36 мл) при 0°C добавляли mCPBA (70%, 11,1 г, 1,63 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,0 ч. Раствор фильтровали и к фильтрату добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанона (7,6 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000124
4-(2,6-Диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанона (7,60 г, 24,9 ммоль) и тиомочевины (1,90 г, 25,0 ммоль) в 95% EtOH (35,6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-амина (3,28 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 47%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,64 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,1 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,26 (с, 6H).
Figure 00000125
2-Амино-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Смесь N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-нитроизоникотинамида (0,20 г, 0,40 ммоль) и Pd/C (0,15 г, 10% масс./масс.) в этаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (0,11 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88-7,89 (м, 1H), 7,10-7,11 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,03 (с, 6H); ESI-MS: m/z 446,6 [M+H]+.
Figure 00000126
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-морфолиноизоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (500,0 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) и морфолина (1,5 мл, 16,8 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (15,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (20,0 мл) и полученное твердое вещество фильтровали с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-морфолиноизоникотинамида (358,6 мг, 0,90 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 63%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,30 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,22 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 3,70-3,73 (м, 4H), 3,53-3,55 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6H); ESI-MS: m/z 409,3 (M+H)+.
Figure 00000127
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (300,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.) и 1-метилпиперазина (1,12 мл, 10,1 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (9,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (15,0 мл) и полученные твердые вещества фильтровали с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамида (95,6 мг, 0,20 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 27%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,27 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,83-6,86 (м, 3H), 6,78 (с, 1H), 3,63-3,65 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,04 (с, 6H); ESI-MS: m/z 422,1 (M+H)+.
Figure 00000128
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (200 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.) и пиперидина (0,70 мл, 6,7 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (6,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (10,0 мл) и полученные твердые вещества фильтровали. Твердые вещества очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (87,2 мг, 0,20 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 38%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,83-6,90 (м, 3H), 6,79 (с, 1H), 3,61-3,63 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,08 (с, 6H), 1,57-1,67 (м, 6H); ESI-MS: m/z 407,2 (M+H)+.
Figure 00000129
2-(Диметиламино)-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (200 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.), карбоната цезия (2,73 г, 0,6 ммоль, 15 экв.) и 2,0 M диметиламина в THF (3,4 мл, 6,7 ммоль, 12 экв.) в DMF (6,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-(диметиламино)-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (5,5 мг, 0,10 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 3,0%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,85 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 3,16 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,09 (с, 6H); ESI-MS: m/z 367,1 (M+H)+.
Figure 00000130
N-(4-(4-Бензил-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Раствор бромида бензилцинка(II) (4,0 мл, 2,0 ммоль) в THF добавляли к дегазированному раствору N-(4-(4-йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (435 мг, 1,0 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (57,8 мг, 0,10 ммоль) в THF (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2, а затем выливали в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением N-(4-(4-бензил-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,67 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,10-7,26 (м, 3H), 6,80 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,86 (с, 2H), 2,04 (с, 6H); ESI-MS: m/z 399,9 (M+H)+.
Figure 00000131
N-(4-(4-(4-Метоксибензил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Раствор бромида 4-метоксибензилцинка(II) (4,0 мл, 2,0 ммоль) в THF добавляли к дегазированному раствору N-(4-(4-йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (435 мг, 1,0 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (57,8 мг, 0,10 ммоль) в THF (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2, затем выливали в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением N-(4-(4-(4-метоксибензил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (д, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,75 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 1,98 (с, 6H); ESI-MS: m/z 399,9 (M+H)+.
Иллюстративные соединения и физико-химические данные
Figure 00000132
4-Циано-N-(мезитилтиазол-2-ил)бензамид
Соединение 4
Выход: 67%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 348,0 (M+H)+.
Figure 00000133
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид
Соединение 5
Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,14 (д, 1H), 7,17 (с, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 325,1 (M+H)+ .
Figure 00000134
N-(4-п-толилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 6
Выход: 8,6%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 295,9 (M+H)+.
Figure 00000135
4-Циано-N-(4-п-толилтиазол-2-ил)бензамид
Соединение 7
Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 317,9 (M-H)-.
Figure 00000136
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид
Соединение 8
Выход: 62%; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1Н), 9,50 (д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,94 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 324,5 (M+H)+.
Figure 00000137
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид
Соединение 9
Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1Н), 8,82 (уш.с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 329,3 (M+Н)+.
Figure 00000138
N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 14
Выход: 74%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,09 (д, 1Н), 8,73-8,72 (м, 1Н), 8,15-8,14 (м, 1H), 7,42-7,41 (м, 2H), 7,35 (м, 1Н), 6,87-6,85 (м, 2Н), 3,82 (с, 3H), 2,51 (с, 6H); ESI-MS: m/z 325,3 [M+H]+.
Figure 00000139
N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 15
Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,30 (с, 1H), 8,82-8,81 (м, 1H), 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 6,58-6,55 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 341,4 [M+H]+.
Figure 00000140
N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 16
Выход: >99%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,55 (с, 1Н), 8,65-8,64 (м, 1Н), 8,30-8,29 (м, 1H), 7,93 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,53 (м, 1Н), 6,99-6,98 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,6 [M+H]+.
Figure 00000141
N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 17
Выход: >99%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (с, 1Н), 8,78-8,77 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 8,11-8,09 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,00-6,99 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,0 [M-Н]-.
Figure 00000142
N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 18
Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,9 (с, 1Н), 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,20-8,19 (м, 1H), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,75-7,74 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 6,68-6,63 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); ESI MS: m/z 340,3 [M-H]-.
Figure 00000143
N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 19
Выход: 90%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,9 (с, 1Н), 8,76-8,77 (м, 1Н), 8,18-8,19 (м, 1Н), 8,10 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 3Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,4 [M+H]+.
Figure 00000144
N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 20
Выход: 78%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (д, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 372,5 [M+H]+.
Figure 00000145
N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 21
Выход: 81%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (д, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,46 (д, 1Н), 6,90-6,98 (м, 2H), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.
Figure 00000146
N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропанамид
Соединение 22
Выход: 53%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,01 (с, 1Н), 7,82-7,86 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,63-6,84 (м, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,29 (т, 3Н); ESI-MS: m/z 387,0 [M+H]+.
Figure 00000147
N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-3-фенилпропанамид
Соединение 23
Выход: 45%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,87 (с, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,15-7,27 (м, 5Н), 7,95 (д, 2Н), 6,62-6,73 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н); ESI-MS: m/z 356,0 [M+H]+.
Figure 00000148
N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 24
Выход: 77%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 8,79 (д, 2H), 8,02-8,21 (м, 3Н), 7,74 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.
Figure 00000149
N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 25
Выход: 75%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,28 (с, 2Н), 3,86 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 372,0 [M+H]+.
Figure 00000150
N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 26
Выход: 84%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 2Н), 7,99-8,03 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 6,91-6,98 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.
Figure 00000151
N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 27
Выход: 82%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (д, 2H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,71 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,70 (с, 3H); ESI-MS: m/z 372,0 [M+H]+.
Figure 00000152
N-(4-п-толилтиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 28
Выход: 6,7%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,96 (уш.с, 1Н), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,75 (уш.с, 1Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 293,7 (M-H)-.
Figure 00000153
N-(4-п-толилтиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 29
Выход: 83%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,24 (с, 1Н), 8,68 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (м, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,24 (м, 2H), 7,17 (с, 1Н), 2,39 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 295,6 (M+H)+.
Figure 00000154
4-Циано-N-(5-метил-4-п-толилтиазол-2-ил)бензамид
Соединение 30
Выход: 36%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 332,0 (M-H)-.
Figure 00000155
N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 31
Выход: 56%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1Н), 8,63 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 3Н), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,3 (M+H)+.
Figure 00000156
N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 32
Выход: 79%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,11 (с, 1Н), 8,64 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,93 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 3Н), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,54 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 309,0 (M-H)-.
Figure 00000157
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)тиофен-3-карбоксамид
Соединение 33
Выход: 37%; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,59 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,69-7,76 (м, 2H), 7,04 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3H), 2,06 (с, 6H); ESI-MS: m/z 327,1 (M-H)-.
Figure 00000158
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 34
Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,57 (д, 1H), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,11 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 327,9 (M+H)+.
Figure 00000159
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 35
Выход: 44%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,45-8,48 (м, 1Н), 7,65-7,67 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,10 (с, 2H), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,0 (M+H)+.
Figure 00000160
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 36
Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,74-7,75 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,23 (д, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,1 (M+H)+.
Figure 00000161
N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 37
Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1Н), 9,23 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,46-8,43 (м, 1H), 7,90-7,88 (м, 2H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,02-7,00 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,0 [M-H]-.
Figure 00000162
4-Циано-N-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)бензамид
Соединение 38
Выход: 99%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82-7,80 (м, 2Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,41-7,40 (м, 2H), 7,30-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 320,0 [M+H]+.
Figure 00000163
4-Циано-N-(4-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)бензамид
Соединение 39
Выход: 66%; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18-8,17 (м, 2Н), 7,92-7,90 (м, 2Н), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,01-7,00 (м, 2H), 3,84 (с, 3Н), 2,50 (c, 2Н); ESI-MS m/z 349,5 [M+H]+.
Figure 00000164
N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-(2-метоксифенил)ацетамид
Соединение 40
Выход: 85%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,3 (с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,66-6,61 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75-3,74 (м, 5Н); ESI-MS: m/z 385,1 [M+H]+.
Figure 00000165
2-(2-Метоксифенил)-N-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)ацетамид
Соединение 41
Выход: 76%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 1Н), 7,56-7,55 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,47 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 339,2 [M+H]+.
Figure 00000166
N-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 42
Выход: 69%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,67 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 340,0 (M+H)+.
Figure 00000167
N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 43
Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 309,9 (M+H)+.
Figure 00000168
N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 44
Выход: 51%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 324,5 (M+H)+.
Figure 00000169
N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 45
Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,22 (с, 1Н), 8,65 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,133 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,0 (M+H)+.
Figure 00000170
N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 46
Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,11 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,17 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,1 (M+H)+.
Figure 00000171
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид
Соединение 47
Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1Н), 9,61 (с, 1H), 8,28-8,30 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 329,4 (M+H)+.
Figure 00000172
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид
Соединение 48
Выход: 44%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (д, 1H), 9,19 (д, 1Н), 8,22-8,23 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,27 (д, 1H), 7,12 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,9 (M+H)+.
Figure 00000173
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)тиофен-3-карбоксамид
Соединение 49
Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,58 (д, 1Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 333,0 (M+H)+.
Figure 00000174
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид
Соединение 50
Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 333,9 (M+Н)+.
Figure 00000175
N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)фуран-3-карбоксамид
Соединение 51
Выход: 32%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41-7,43 (м, 1Н), 7,08-7,18 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 316,9 (M+H)+.
Figure 00000176
N-(4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 52
Выход: 88%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,78 (с, 1Н), 6,37 (с, 2Н), 3,95 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,94 (с, 6Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н); ESI-MS: m/z 353,6 (M+H)+.
Figure 00000177
N-(4-(3,5-Диметилбифенил-4-ил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 53
Выход: 78%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,58 (м, 2H), 7,53-7,44 (м, 5H), 7,37 (м, 1Н), 7,03 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 385,7 (M+H)+.
Figure 00000178
N-(4-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 55
Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 6,81 (м, 3Н), 1,92 (с, 6H); ESI-MS: m/z 343,8 (M+H)+.
Figure 00000179
4-Циано-N-(4-(4-(гидроксифенил)тиазол-2-ил)бензамид
Соединение 56
Выход: 38%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, 2Н), 8,09 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 7,04-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 322,0 (M+H)+.
Figure 00000180
N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 57
Выход: 75%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (д, 2Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,05-7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,6 (M+H)+.
Figure 00000181
N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид
Соединение 58
Выход: 48%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,86-7,91 (м, 2H), 7,33 (д, 2Н), 7,06-7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 192,5 (M-106, аминотиазол).
Figure 00000182
N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид
Соединение 59
Выход: 49%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,05-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,7 (M+H)+.
Figure 00000183
N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 60
Выход: 49%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,05-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,6 (M+H)+.
Figure 00000184
4-Циано-N-(4-(4-гидрокси-2-метилфенил)тиазол-2-ил)бензамид
Соединение 61
Выход: 48%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24-8,30 (м, 2Н), 8,04-8,11 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,00-7,20 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н); ESI-MS: m/z 335,7 (M+H)+.
Figure 00000185
N-(4-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 62
Выход: 67%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,10 (с, 1Н), 8,82 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,70-7,72 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н); ESI-MS m/z 348,0 (M+Н)+.
Figure 00000186
1-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина
Соединение 67
Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (уш.с, 1Н), 8,54 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,94 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 354,8 (M+H)+.
Figure 00000187
N-(3,5-Диметил-4-(2-(3-пиридин-4-илуреидо)тиазол-4-ил)фенил)ацетамид
Соединение 68
Выход: 73%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1H), 9,40 (с, 1Н), 8,39 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 2,06 (с, 6Н), 2,04 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 381,8 (M+H)+.
Figure 00000188
N-(4-(2,4,6-Триизопропилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 73
Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,06 (с, 2Н), 6,82 (с, 1H), 2,94 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 12Н); ESI-MS: m/z 407,9 (M+H)+.
Figure 00000189
N-(4-(4-Ацетамидо-2,6-диметилбифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 74
Выход: 39%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (уш.с, 1H), 9,86 (с, 1Н), 8,80 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 2,06 (с, 6H); ESI-MS: m/z 385,7 (M+H)+.
Figure 00000190
3-Фтор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 77
Выход: 23%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,32 (уш.с, 1Н), 8,57 (м, 2Н), 7,80 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1H), 6,71 (c, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 341,9 (M+H)+.
Figure 00000191
N-(4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 78
Выход: 49%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,13 (с, 1Н), 8,81 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,86-6,88 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 348,7 (M+H)+.
Figure 00000192
N-(4-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 79
Выход: 30%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,78 (с, 2Н) 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 401,8 (M+H)+.
Figure 00000193
N-(4-(4-Изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 82
Выход: 80%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,67 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (с, 1Н), 6,30 (с, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 1,89 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H); ESI-MS: m/z 368,1 (M+H)+.
Figure 00000194
N-(4-(4-(Циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 85
Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,37 (с, 2H), 4,68 (м, 1Н), 1,95 (с, 6Н), 1,80-1,92 (м, 6Н), 0,85 (м, 2Н); ESI-MS: m/z 394,1 (M+H)+.
Figure 00000195
N-(4-(4-(Гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 94
Выход: 4,0%; 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,80 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 4,19-4,25 (уш.с, 1Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 3,78-3,82 (м, 1Н), 2,05 (с, 6Н), 1,28 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 384,7 (M+H)+.
Figure 00000196
N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 95
Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 6,90-6,96 (м, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 6,45 (с, 2H), 3,83 (с, 3Н), 1,92 (с, 6H); ESI-MS: m/z 431,7 (M+H)+.
Figure 00000197
N-(4-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 96
Выход: 17%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,43 (с, 2Н), 1,92 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 420,2 (M+H)+.
Figure 00000198
N-(4-(4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 97
Выход: 12%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 4,95-4,96 (м, 1Н), 4,68-4,69 (м, 1Н), 3,97-3,98 (м, 1Н), 3,84-3,85 (м, 1Н), 3,78-3,79 (м, 1Н), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 400,7 (M+H)+.
Figure 00000199
N-(4-(4-Изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 100
Выход: 99%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,33 (с, 2Н), 3,62 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,08 (м, 1Н), 1,91 (с, 6Н), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESI-MS: m/z 381,1 (M+H)+.
Figure 00000200
N-(4-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 101
Выход: 92%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,78 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,43-6,52 (м, 4Н), 6,00 (с, 2Н), 1,93 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 445,9 (M+H)+.
Figure 00000201
N-(4-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 102
Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,61 (с, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 429,8 (M+H)+.
Figure 00000202
N-(4-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 107
Выход: 51%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,51 (м, 2H), 6,47 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 431,6 (M+H)+.
Figure 00000203
N-(4-(2,6-Диметил-4-(4-трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 108
Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 1,98 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 469,7 (M+H)+.
Figure 00000204
N-(4-(4-(2-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 111
Выход: 85%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80-8,81 (м, 2H), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 3H), 6,99-7,06 (м, 2H), 6,59 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 431,5 [M+H]+.
Figure 00000205
N-(4-(2,6-Диметил-4-(п-толилокси)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 112
Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, 3Н), 6,94-6,95 (м, 2Н), 6,73 (с, 2H), 2,30 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 414,9 [M-H]-.
Figure 00000206
N-(4-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 113
Выход: 91%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,67 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,98 (с, 6H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3Н); ESI-MS: m/z 429,6 (M+H)+.
Figure 00000207
N-(4-(4-Йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 114
Выход: 61%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (м, 2H), 7,52 (м, 2H), 7,11 (с, 2H), 6,80 (с, 1Н), 1,84 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 435,6 (M+H)+.
Figure 00000208
N-(4-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 115
Выход: 63%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,77 (д, J=5,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 3Н), 7,11 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 418,8 (M+H)+.
Figure 00000209
N-(4-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 116
Выход: 84%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1H), 7,02 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 432,5 (M+H)+.
Figure 00000210
N-(4-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 117
Выход: 64%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,98 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,02 (с, 6H); ESI-MS: m/z 448,1 (M+H)+.
Figure 00000211
N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-3-метилизоникотинамид
Соединение 121
Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,8 (с, 1Н), 8,54-8,58 (м, 2Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,96-7,03 (м, 4Н), 6,67 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 445,7 [M+H]+.
Figure 00000212
N-(4-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 122
Выход: 60%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 479,2 (M+H)+.
Figure 00000213
N-(4-(3-Бром-2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 123
Выход: 58%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 8,02 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,04 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 479,3 (M+H)+.
Figure 00000214
N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-нитроизоникотинамид
Соединение 124
Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1Н), 8,71-8,72 (м, 1Н), 8,39-8,40 (м, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 6,64-6,67 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 476,8 [M+H]+.
Figure 00000215
N-(4-(2,6-Диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 125
Выход: 94%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,68 (м, 2Н), 7,49-7,50 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,6 (M+H)+.
Figure 00000216
N-(4-(2,6-Диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 127
Выход: 39%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 7,70 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 2,20 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 387,6 (M+H)+.
Figure 00000217
N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 129
Выход: 61%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79 (с, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,69 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,16 (с, 6H); ESI-MS: m/z 480,6 (M+H)+.
Figure 00000218
N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 130
Выход: 43%; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,1 (уш.с, 1Н), 8,80 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,13 (с, 6H); ESI-MS: m/z 464,7 (M+H)+.
Figure 00000219
N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 131
Выход: 24%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,80 (с, 2H), 7,70 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 6,92 (м, 3Н), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=2,3, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,02 (с, 3H); ESI-MS: m/z 452,4 (M+H)+.
Figure 00000220
Общая методика II для синтеза 4-арил-2-амидотиазолов. К суспензии арилкарбоновой кислоты (1,5 экв.) в дихлорметане добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI, 3,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,0 ч в раствор добавляли 4-арилтиазол-2-амин (q.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и осадок перерастворяли в дихлорметане. Раствор промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующих 4-арил-2-амидотиазолов.
Figure 00000221
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 1
Выход: 77%; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,75-8,76 (м, 2Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 6,90-6,92 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 324,0 [M+H]+.
Figure 00000222
N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 2
Выход: 77%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 8,61-8,62 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,3 [M+H]+.
Figure 00000223
N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)никотинамид
Соединение 3
Выход: 15%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,68-8,69 (м, 1Н), 8,06-8,08 (м, 1Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,9 [M+H]+.
Figure 00000224
N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 10
Выход: 12%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,9 (с, 1Н), 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 326,0 [M+H]+.
Figure 00000225
N-(4-(2,4,6-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 11
Выход: 12%; 1H ЯМР (500 МГц,, ДМСО-d6) δ 13,0 (с, 1H), 8,78 (с, 2Н), 7,98-8,00 (м, 3Н), 6,98 (с, 1Н), 6,29 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 369,9 [M-H]-.
Figure 00000226
N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 12
Выход: 50%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 8,61-8,62 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 1H), 2,54 (с, 3H); ESI-MS: m/z 310,1 [M-H]-.
Figure 00000227
N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 13
Выход: 10%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,81-8,82 (м, 2Н), 8,00-8,07 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 6,64-6,68 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 340,3 [M-H]-.
Figure 00000228
2-Хлор-N-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 54
Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,34 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, 4Н), 7,11 (с, 1Н), 6,79-6,80 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 345,7 [M+Н]+.
Figure 00000229
2-Хлор-N-(4-(3-фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 63
Выход: 83%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,53 (м, 1Н), 7,69-7,70 (м, 1H), 7,59-7,60 (м, 1Н), 7,28-7,47 (м, 2H), 7,16 (с, 1Н), 6,93-6,97 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 363,7 [M+H]+.
Figure 00000230
2-Хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 64
Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,50 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,72 (м, 2H), 2,26 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 357,7 [M+H]+.
Figure 00000231
2-Хлор-N-(4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 65
Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,61 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,58 (м, 2H), 3,81 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 373,9 [M+H]+.
Figure 00000232
2-Хлор-N-(4-(4-этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 66
Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,53-8,54 (м, 1Н), 7,74-7,84 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,48 (м, 2Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 2,01 (с, 6Н), 1,41-1,44 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 387,9 [M+H]+.
Figure 00000233
2-Фтор-N-(4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 69
Выход: 68%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,38 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,5 [M+H]+.
Figure 00000234
N-(4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-фторизоникотинамид
Соединение 70
Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39-8,40 (м, 1H), 7,78 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 3,98-4,01 (кв, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,42-1,44 (т, 3Н); ESI-MS: m/z 371,8 [M+H]+.
Figure 00000235
4-(4-Мезитилтиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид
Соединение 71
Выход: 75%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15-8,16 (д, 2H), 7,78-7,79 (д, 2H), 6,83 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 340,1 [M+H]+.
Figure 00000236
4-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид
Соединение 72
Выход: 43%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (с, 2Н), 8,04 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,60 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,8 [M+H]+.
Figure 00000237
N-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид
Соединение 75
Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,59 (с, 2H), 3,81 (с, 3Н), 2,13 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 345,6 [M+H]+.
Figure 00000238
N-(4-(2,4,6-Трифторфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 76
Выход: 46%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78-8,79 (м, 2Н), 7,73-7,74 (м, 2Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,67-6,70 (м, 2H); ESI-MS: m/z 335,5 [M+H]+.
Figure 00000239
3-хлор-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 80
Выход: 21%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1Н), 8,59-8,60 (м, 1Н), 7,54-7,55 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,8 [M+H]+.
Figure 00000240
2-хлор-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 81
Выход: 42%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63-8,64 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,98-7,99 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,9 [M+H]+.
Figure 00000241
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-метоксиизоникотинамид
Соединение 86
Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,39 (м, 1Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,91-6,93 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,0 [M+H]+.
Figure 00000242
2-Хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-6-метоксиизоникотинамид
Соединение 87
Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,31 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,98 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 387,9 [M+H]+.
Figure 00000243
2,6-Дихлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 88
Выход: 70%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 392,0 [M+H]+.
Figure 00000244
2-Ацетамидо-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 89
Выход: 61%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 381,2 [M+H]+.
Figure 00000245
2,6-Дифтор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 90
Выход: 67%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,11 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 360,0 [M+H]+.
Figure 00000246
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид
Соединение 93
Выход: 65%; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52-8,53 (м, 2Н), 7,35-7,36 (м, 2H), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 338,1 [M+H]+.
Figure 00000247
2-Фтор-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 98
Выход: 70%; 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,40 (м, 1Н), 7,66-7,67 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,98-7,00 (м, 2Н), 6,91-6,93 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,54 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,0 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 450,0 [M+H]+.
Figure 00000248
2-Фтор-N-(4-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 99
Выход: 83%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,40 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,84 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 2,06 (с, 6H), 1,33 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 385,8 [M+H]+.
Figure 00000249
(Е)-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид
Соединение 103
Выход: 34%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 12,48 (уш.с, 1Н), 8,82-8,83 (м, 1Н), 8,60-8,61 (м, 1Н), 8,04-8,05 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,00-7,03 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 350,7 (M+H)+.
Figure 00000250
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксамид
Соединение 104
Выход: 25%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,20 (уш.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,87-7,88 (м, 1Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 363,9 (M+H)+.
Figure 00000251
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-индазол-5-карбоксамид
Соединение 105
Выход: 38%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,20 (уш.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 363,9 (M+H)+.
Figure 00000252
N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамид
Соединение 106
Выход: 41%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 364,9 (M+H)+.
Figure 00000253
N-(4-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 109
Выход: 19%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79-8,80 (м, 12H), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,70 (с, 2H), 4,08-4,10 (м, 2Н), 3,65-3,66 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 384,6 (M+H)+.
Figure 00000254
N-(4-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 110
Выход: 58%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78-8,79 (м, 2Н), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 4,00-4,02 (м, 2Н), 3,46-3,48 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н), 1,93-1,95 (м, 2Н), ESI-MS: m/z 398,8 (M+H)+.
Figure 00000255
4-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид
Соединение 120
Выход: 69%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,46-8,48 (м, 1Н), 8,39-8,43 (м, 2Н), 8,32-8,33 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,93-6,95 (м, 3Н), 6,70 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 447,8 [M+H]+.
Figure 00000256
2-Фтор-N-(4-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид
Соединение 126
Выход: 65%; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,1 (с, 1Н), 8,46-8,47 (м, 1H), 7,93-7,94 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,42-7,44 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 6,91 (с, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 465,4 [M+H]+.
Иллюстративные соединения и ингибиторная активность
В представленной ниже таблице приведены результаты для выбранных соединений, иллюстрирующих антипролиферативную активность в отношении выбранных злокачественных клеток с использованием воздействия на клетки в среде для роста соединений, как указано. Антипролиферативный эффект выражен в качестве величин IC50 в микромолярной конечной концентрации.
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Иллюстративные виды биологической активности выбранных соединений
Представленные ниже данные обеспечивают иллюстративные указания в отношении биологической активности определенных соединений in vitro и in vivo. Когда соединения указаны с помощью числа, это число относится к соединениям, приведенным в таблице выше.
Цитотоксичность и антипролиферативная активность: клетки из установленных клеточных линий (например, из клеточных линий, таких как MDA-MB-231, MDA-MB-468, Hela и K562) культивировали в 10% FBS (Hylcone) в среде DMEM (Sigma, D5523). Клетки выращивали при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2 и 95% воздуха. Клетки высевали в 96-луночные планшеты для культивирования тканей.
Обработку соединением начинали после инкубации клеток в течение ночи (T0). Соединение приготавливали в концентрации от 10 мкМ до 4,6 нМ в 3× разведении из восьми точек. Соединение добавляли в лунки планшета в трех экземплярах, а затем планшеты инкубировали в течение 96 часов. Также включали ДМСО (разбавитель соединений) и добавляли его в контрольные лунки планшета. Затем определяли жизнеспособность клеток с помощью анализа с MTS с использованием нерадиоактивной системы для анализа пролиферации клеток CellTiter 96® AQueous (Promega). Для считывания оптической плотности использовали устройство для считывания планшетов (Molecular Devices, Vmax), и результаты использовали для построения кривых концентрация-ответ. Все данные соответствуют результатам экспериментов в трех экземплярах и представляют собой среднее значение трех отдельных определений с отклонением менее ±20%. Результаты анализировали с использованием программного обеспечения для вычисления линейной регрессии (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.).
Величины IC50 относятся к концентрации, которая вызывает 50% ингибирование роста. Величины GI50 (активность ингибирования роста) определяли, чтобы сделать акцент на коррекции по числу клеток в нулевой момент времени; таким образом, % ингибирование тестируемого лекарственного средства представляло собой: [1-(T-T0)/(C-T0)]×100; и эти величины использовали для нанесения на график концентрация-ответ, а затем анализировали с помощью программного обеспечения, вычисляющего линейную регрессию (GraphPad Prism 5).
Как можно видеть из фиг.1A, выбранные соединения имели значительный цитотоксический и антипролиферативный эффект на множество клеток солидной опухоли, а также на клетки лейкоза. Напротив, как можно видеть из фиг.1B, те же соединения не проявляли выраженного цитотоксического и антипролиферативного эффекта на несколько нормальных клеточных линий. Здесь, WI-38 представляет собой нормальную клеточную линию фибробластов легких человека, RPTEC представляют собой эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек, HuVec представляют собой эндотелиальные клетки пупочной вены человека и HAoSMC представляют собой гладкомышечные клетки аорты человека.
Выбранные соединения нарушают взаимодействие Hec1/Nek2, запускают деградацию Nek2 и повышают нестабильность белка Nek2: клетки ресуспендировали в ледяном буфере для лизиса 250 (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 250 мМ NaCl, 0,3% Nonidet P-40, 10 мМ NaF, дополненный ингибиторами протеаз), подвергали трем циклам замораживания/размораживания и центрифугировали при 14000 об/мин в течение 2 мин при комнатной температуре. Супернатанты использовали для анализа лизата или иммунопреципитации. Для иммунопреципитации супернатанты инкубировали с антителом против Hec1 mAb1 9G3 или поликлональным антителом против Nek2 в течение 1 ч, затем с гранулами с белком A-Sepharose в течение дополнительного часа. Гранулы собирали и промывали пять раз буфером для лизиса, содержащим гипертонический NaCl, и кипятили в SDS-буфере для нагрузки для иммуноблот-анализа. После иммуноблоттинга на мембрану Immobilon-P (Millipore Corp., Bedford, MA), блоты контактировали с антителами против Hec1 или антителами против Nek2 (Genetex, Irvine, CA). Блоты проявляли с использованием набора для хемилюминесценции ECL (Amersham Biosciences). Дополнительные детали могут быть найдены в литературе (Phosphorylation of the mitotic regulator protein Hec1 by Nek2 kinase is essential for faithful chromosome segregation. J Biol Chem. 2002 Dec 20; 277(51):49408-16. Epub 2002 Oct 16).
На фиг.2A и 2B представлен иллюстративный результат такого эксперимента, где хорошо понятно, что выбранные протестированные соединения значительно нарушали взаимодействие Hec1/Nek2. На фиг.2C представлены типичные результаты снижения уровней Nek2 при инкубации клеток K562 в течение 24 ч с 1 мкМ протестированных соединений, и на фиг.2D представлены результаты, демонстрирующие нестабильность белка Nek2 с течением времени после обработки клеток K562, подвергнутых воздействию выбранных соединений в конечной концентрации 1 мкМ.
Выбранные соединения индуцируют нарушенный митоз: Клетки выращивали на покровных стеклах и осторожно промывали буфером PEMG [80 мМ пиперазин-N,N-бис(2-этансульфоновая кислота) (PIPES), pH 6,8, 5 мМ EGTA, 1 мМ MgCl2 и 4 M глицерин] или фосфатно-солевым буфером (PBS). Затем клетки фиксировали 100% метанолом при -20°C или 4% параформальдегидом в буфере PEMG или PBS и обеспечивали их проницаемость с помощью 0,4% Triton-X 100. Клетки блокировали 5% нормальной сывороткой козы (NGS) в PBS и инкубировали с первичными антителами в PBS с 5% NGS (1-2 ч при комнатной температуре). Вторичные антитела конъюгировали с Alexa 488 или 594 (Invitrogen, Carlsbad, CA). После инкубации с вторичным антителом проводили окрашивание 4,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI) и из клеток приготавливали препарат на покровных стеклах с помощью реагента против обесцвечивания Prolong gold (Invitrogen). Изображения получали с помощью микроскопа Nikon H550L, оборудованного цифровыми камерами и программным обеспечением для цифровой визуализации SPOT (версия 4, Diagnostic Instruments, Inc). Дальнейший анализ изображений или количественное определение проводили с помощью Image-Pro Plus (MediaCybernetics, Bethesda, MD) или программного обеспечения Adobe Photoshop (Adobe Systems, Mountain View, CA). Дальнейшие детали описаны в литературе (Hec1 contributes to mitotic centrosomal microtubule growth for proper spindle assembly through interaction with Hice1. Mol Biol Cell. 2009 Nov; 20(22):4686-95. Epub 2009 Sep 23).
На фиг.3 представлена таблица, на которой изображен эффект выбранных соединений на митоз. Более конкретно, результаты выражены в качестве процентов неправильной ориентации хромосом в митотических клетках в течение 48 ч. Как можно видеть, все протестированные соединения значительно влияли на митоз в большом количестве клеток.
Выбранные соединения являются высокоселективными ингибиторами киназ: Ингибирование киназной активности тестируемым соединением измеряли путем количественного определения включения [33P] субстрата в присутствии тестируемого соединения. Стандартные анализы киназ начинали с MgATP в присутствии тестируемого соединения (разбавленного до конечной концентрации 4% ДМСО) или контроля в виде ДМСО, останавливали добавлением 3% фосфорной кислоты и проводили сбор в планшет для фильтрования с использованием устройства для сбора с одним фильтром (PerkinElmer, Boston, MA, США) и подсчитывали с использованием TopCount. Для первичного скрининга ингибирования киназной активности каждое тестируемое соединение оценивали в двух концентрациях (10 мМ и 1 мМ) в двух экземплярах. Результаты представляли собой среднее значение измерений в двух экземплярах и их выражали в качестве процентного ингибирования (обработка соединением против контроля в виде ДМСО). Доступные анализы киназ являются следующими: VEGFR2, PDGFR-β, FGFR1, Flt3, c-Met, CHK1, CHK2, Cdk1/циклин B, Aurora A, Aurora B, B-Raf, B-Raf (V600E), C-Raf и mTOR. Концентрация ATP, используемая в большинстве анализов киназ, находится на уровне или ниже Km для ATP для каждого фермента.
Несмотря на существенные эффекты рассматриваемых соединений при очень низкой IC50, ингибиторный профиль был высоко селективным, как можно видеть из таблицы на фиг.4.
Биодоступность: выбранные соединения вводили крысам перорально или путем инъекции в соответствии с хорошо известными методиками. Например, соединение 82 инъецировали в/в в концентрации 2 мг/кг в составе, содержащем 5% ДМСО, 10% Cremophor и 85% WFI. В таблице ниже приведены иллюстративные фармакокинетические данные.
Figure 00000269
Соединение 82 также вводится перорально в концентрации 20 мг/кг в составе, содержащем 1% метилцеллюлозу. В таблице ниже представлены иллюстративные фармакокинетические данные
Figure 00000270
Аналогично, данные PK получали для соединений 42 и 95 с в остальном идентичными составами и путями введения. В представленных ниже таблицах показаны иллюстративные результаты.
Соединение 42 в/в и перорально представлено в соответствующих таблицах ниже:
Figure 00000271
Figure 00000272
Соединение 95 в/в и перорально представлено в соответствующих таблицах ниже:
Figure 00000273
Выбранные соединения являются эффективными в модели с ксенотрансплантатом мыши: Методика была адаптирована из предшествующего опубликованного протокола (Small molecule targeting the Hec1Nek2 mitotic pathway suppresses tumor cell growth in culture and in animal. Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9). Более конкретно, самок мышей BALB/c nude (nu/nu) (5-8 недель) приобретали от Lasco (Taiwan). Животных поддерживали в определенных условиях без патогенов, и пищу и еду давали без ограничений. Содержание и все процедуры, вовлекающие животных, проводили согласно протоколам, одобренным IACUC в DCB. Для подкожной имплантации клеток MDA-MB-468 и MDA-MB-231, клетки (1×107 в матриксном геле/животном, и 0,5×107/животное, соответственно) инъецировали подкожно в правую подмышечную область. Через 10 суток после имплантации опухоли мышам вводили (в/в, QD/21 курс или п/о, QD/28 курсов в целом) носитель A (5% ДМСО, 10% Cremophor, 85% H2O), или соединения-кандидаты, включенные в состав с носителем A (7,5-150 мг/кг массы тела). Измерение перпендикулярного диаметра каждой опухоли проводили с помощью цифровых толщиномеров и объем опухоли вычисляли с использованием формулы (L×W×W)/2, где L и W соответствуют длине и ширине, соответственно. Массу тела измеряли три раза в неделю. Среднее ингибирование роста опухоли в каждой группе введения сравнивали с контролем в виде носителя и величину ингибирования роста опухоли вычисляли с использованием формулы: [1-(T/C)×100%].
Эффект in vivo рассматриваемых соединений на объем опухоли у мышей nude хорошо понятен из графиков на фиг.5A и 5B. Несмотря на уменьшение размера опухоли, масса тела оставалась постоянной во всех случаях (данные не представлены).
Специалистам в данной области должно быть очевидно, что возможно множество других модификаций, помимо уже описанных, без отклонения от идеи изобретения, описанной в настоящем описании. Таким образом, объект изобретения не должен ограничиваться чем-либо, кроме сущности прилагаемой формулы изобретения. Более того, при интерпретации как описания, так и формулы изобретения, все термины должны быть интерпретированы в наиболее широком значении, согласующимся с контекстом. В частности, термины “содержит” и “содержащий” должны быть интерпретированы как указывающие на элементы, компоненты или стадии неисключающим образом, показывая, что указанные элементы, компоненты или стадии могут быть представлены, или использованы, или комбинированы с другими элементами, компонентами или стадиями, которые прямо не указаны. Когда формула изобретения в описании относится по меньшей мере к одному элементу, выбранному из группы, состоящей из A, B, C…. и N, текст следует интерпретировать как требование только одного элемента из группы, а не A плюс N, или B плюс N, и т.д.

Claims (9)

1. Соединение, имеющее структуру формулы I
Figure 00000274

R1 представляет собой алкокси, ORa, SRa, -S(O)Ra, или -S(O)2Ra, где
Ra представляет собой алкил или арил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом, алкокси и/или галогеном;
R2, R3 представляют собой C1-C6алкил;
R4 представляет собой водород или C1-C6алкил;
R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном.
2. Соединение по п.1, где Ra представляет собой арил, необязательно замещенный галогеналкилом, алкокси и/или галогеном, R2, R3 представляют собой С1-С6алкил, R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном.
3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II
Figure 00000275

где X1 и X2 независимо представляют собой Н, галоген или ORa, где Ra представляет собой алкил;
Y представляет собой О, S, SO или SO2;
R1, R2 представляют собой C1-C6алкил;
R3 представляет собой Н;
n равно 0;
Figure 00000276
; и
где Ra, Rb, Rc и Rd в
Figure 00000277
независимо представляют собой водород или галоген.
4. Соединение по п.3, где Y представляет собой О или S.
5. Соединение по п.1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000278

Figure 00000279

Figure 00000280

Figure 00000281
и
Figure 00000282
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1 в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение представляет собой соединение по п.5.
8. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1.
9. Применение соединения по п.5 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1.
RU2012144022/04A 2010-03-17 2011-03-15 Модуляторы активности нес1 и способы для них RU2576036C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31479810P 2010-03-17 2010-03-17
US61/314,798 2010-03-17
PCT/US2011/028532 WO2011115998A2 (en) 2010-03-17 2011-03-15 Modulators of hec1 activity and methods therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012144022A RU2012144022A (ru) 2014-04-27
RU2576036C2 true RU2576036C2 (ru) 2016-02-27

Family

ID=44647719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012144022/04A RU2576036C2 (ru) 2010-03-17 2011-03-15 Модуляторы активности нес1 и способы для них

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8946268B2 (ru)
EP (1) EP2547676B1 (ru)
JP (2) JP5825535B2 (ru)
KR (1) KR101609856B1 (ru)
CN (2) CN103038231B (ru)
AU (2) AU2011227398C1 (ru)
BR (1) BR112012023355A2 (ru)
CA (1) CA2793311C (ru)
ES (1) ES2557465T3 (ru)
HK (1) HK1176055A1 (ru)
MX (2) MX2012010664A (ru)
MY (1) MY192693A (ru)
NZ (1) NZ602121A (ru)
RU (1) RU2576036C2 (ru)
SG (1) SG183853A1 (ru)
WO (1) WO2011115998A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2773957C2 (ru) * 2017-11-30 2022-06-14 Юниверсити Оф Цукуба Модулятор активности

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011227398C1 (en) * 2010-03-17 2014-11-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of Hec1 activity and methods therefor
CN102336720B (zh) * 2011-03-02 2016-01-13 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CN103058949A (zh) * 2011-10-18 2013-04-24 华东理工大学 做为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用
SG11201402143YA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Taivex Therapeutics Corp Biomarkers for cancers responsive to modulators of hec1 activity
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
TWI640519B (zh) * 2011-11-29 2018-11-11 泰緯生命科技股份有限公司 Ｈｅｃ１活性調控因子及其調節方法
ES2681027T3 (es) * 2012-02-01 2018-09-11 City Of Hope Inhibidores de la ribonucleótida reductasa y métodos de uso
US9422275B2 (en) * 2013-07-20 2016-08-23 The Regents Of The University Of California Small molecule modifiers of the HEC1-NEK2 interaction in G2/M
US11028061B2 (en) * 2015-07-27 2021-06-08 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Modulators of myocyte lipid accumulation and insulin resistance and methods of use thereof
EP3746124A4 (en) 2018-01-30 2021-10-27 Foghorn Therapeutics Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN115023226A (zh) 2020-01-29 2022-09-06 福宏治疗公司 化合物及其用途
CN115702148B (zh) * 2020-06-15 2024-09-06 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制造烷基酰胺噻唑的方法
CN111925377B (zh) * 2020-08-31 2022-05-31 上海应用技术大学 对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2059637C1 (ru) * 1991-06-05 1996-05-10 Елф Санофи Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
RU2125569C1 (ru) * 1993-02-19 1999-01-27 Елф Санофи Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
US20060140956A1 (en) * 2002-10-11 2006-06-29 Wen-Hwa Lee Method and compounds for inhibiting hec1 ativity for the treatment of proliferative diseases
EA200702445A1 (ru) * 2005-05-09 2008-04-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Соединения тиазола и способы их применения
RU2348630C2 (ru) * 2003-04-25 2009-03-10 Санофи-Авентис Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011A (en) * 1847-03-13 V boring-machine
US6014A (en) * 1849-01-09 Stop-motion for drawing-frames
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
EP1519736A2 (en) 2002-06-12 2005-04-06 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. Use of hec1 antagonists in the treatment of proliferative disorders and cancer
KR20060088537A (ko) * 2003-09-06 2006-08-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자
FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101048158A (zh) * 2004-08-13 2007-10-03 健泰科生物技术公司 利用atp的酶的噻唑－类抑制剂
JP4612487B2 (ja) * 2005-06-30 2011-01-12 キョーラク株式会社 容器のキャップ
WO2007004038A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
JP2009503107A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 アポジー・バイオテクノロジー・コーポレイション スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびそれらの使用方法
WO2007131071A2 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Washington State University Mig-7 as a specific anticancer target
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
JP4986749B2 (ja) * 2007-07-09 2012-07-25 富士フイルム株式会社 圧力測定用材料
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CN102088973A (zh) * 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2309273B1 (en) 2009-09-16 2016-05-18 ZEILLINGER, Robert Novel tumor marker determination
AU2011227398C1 (en) 2010-03-17 2014-11-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of Hec1 activity and methods therefor
SG11201402143YA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Taivex Therapeutics Corp Biomarkers for cancers responsive to modulators of hec1 activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2059637C1 (ru) * 1991-06-05 1996-05-10 Елф Санофи Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
RU2125569C1 (ru) * 1993-02-19 1999-01-27 Елф Санофи Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
US20060140956A1 (en) * 2002-10-11 2006-06-29 Wen-Hwa Lee Method and compounds for inhibiting hec1 ativity for the treatment of proliferative diseases
RU2348630C2 (ru) * 2003-04-25 2009-03-10 Санофи-Авентис Производные 2-ациламино-4-фенилтиазола, их получение и их применение в терапии
EA200702445A1 (ru) * 2005-05-09 2008-04-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Соединения тиазола и способы их применения

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database accession no.CID 2322088, введено 15.07.2005); Database accession no.CID 1554161, введено 11.07.2005; Database accession no.CID 1185425, введено 10.07.2005. *
GUIKAI WU et al.:"Small molecule targeting the Hec1/Nek2 mitotic pathway suppresses tumor cell growth in culture and in animal", Cancer Research, 2008, vol.68, no.20, pp.8393-8399. *
XIAO-LONG QOI et al.:"Synthesis and biological evaluation of a series of novel inhibitor of Nek2/Hec1 analogues", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2009, vol.52, no.6, р.1757-1767. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2773957C2 (ru) * 2017-11-30 2022-06-14 Юниверсити Оф Цукуба Модулятор активности

Also Published As

Publication number Publication date
US8946268B2 (en) 2015-02-03
MX2012010664A (es) 2013-02-07
US9409902B2 (en) 2016-08-09
US20110230486A1 (en) 2011-09-22
NZ602121A (en) 2014-05-30
RU2012144022A (ru) 2014-04-27
HK1176055A1 (zh) 2013-07-19
US20150057281A1 (en) 2015-02-26
ES2557465T3 (es) 2016-01-26
EP2547676A2 (en) 2013-01-23
SG183853A1 (en) 2012-10-30
EP2547676A4 (en) 2013-08-14
JP2016040288A (ja) 2016-03-24
KR20130076800A (ko) 2013-07-08
JP5825535B2 (ja) 2015-12-02
AU2014210678A1 (en) 2014-08-28
AU2011227398C1 (en) 2014-11-27
WO2011115998A3 (en) 2012-01-05
MY192693A (en) 2022-09-01
CN103038231B (zh) 2016-04-20
WO2011115998A2 (en) 2011-09-22
JP2013522310A (ja) 2013-06-13
JP6294277B2 (ja) 2018-03-14
AU2011227398B2 (en) 2014-06-12
BR112012023355A2 (pt) 2016-05-31
CN103038231A (zh) 2013-04-10
CA2793311C (en) 2019-01-15
AU2014210678B2 (en) 2015-08-20
EP2547676B1 (en) 2015-07-29
CN105906617A (zh) 2016-08-31
AU2011227398A1 (en) 2012-09-20
CA2793311A1 (en) 2011-09-22
MX346395B (es) 2017-03-17
KR101609856B1 (ko) 2016-04-07
CN105906617B (zh) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2576036C2 (ru) Модуляторы активности нес1 и способы для них
US20220227732A1 (en) Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
ES2761295T3 (es) Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula
JP4751567B2 (ja) 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
ES2865182T3 (es) Inhibidor de URAT1
JPWO2002072145A1 (ja) Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
KR20080097456A (ko) 소화관 궤양의 치료제 또는 예방제
US11767297B2 (en) Compounds for inhibiting TNIK and medical uses thereof
KR101983585B1 (ko) Hec1 활성의 개선된 조절인자 및 이를 위한 방법
US10532987B2 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
EP3129102A1 (en) Iodonium analogs as inhibitors of nadph oxidases and other flavin dehydrogenases; formulations thereof; and uses thereof
KR100903974B1 (ko) 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
JPS6132287B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant