ES2865182T3 - Inhibidor de URAT1 - Google Patents

Inhibidor de URAT1 Download PDF

Info

Publication number
ES2865182T3
ES2865182T3 ES15875408T ES15875408T ES2865182T3 ES 2865182 T3 ES2865182 T3 ES 2865182T3 ES 15875408 T ES15875408 T ES 15875408T ES 15875408 T ES15875408 T ES 15875408T ES 2865182 T3 ES2865182 T3 ES 2865182T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
carbon atoms
cyanophenyl
thio
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15875408T
Other languages
English (en)
Inventor
Tsuyoshi Endo
Kunio Kobayashi
Hiroto Tanaka
Daisuke Saito
Hitoshi Endou
Naohiko Anzai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dethree Res Lab Inc
Nippon Chemiphar Co Ltd
J Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dethree Res Lab Inc
Nippon Chemiphar Co Ltd
J Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dethree Res Lab Inc, Nippon Chemiphar Co Ltd, J Pharma Co Ltd filed Critical Dethree Res Lab Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2865182T3 publication Critical patent/ES2865182T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** (en la fórmula, una línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace, Q representa CR8, NR9 o N, en un caso en donde Q representa CR8, R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo de naftaleno o un anillo de quinolina junto con un anillo formado por líneas discontinuas, o una combinación de R1 y R2, R2 y R8 o R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los cuales está unida la combinación y el anillo heteroarilo forma un anillo condensado junto con el anillo formado por líneas discontinuas, donde el anillo formado por líneas discontinuas es un anillo en el cual el número de dobles enlaces en el anillo es el máximo, en un caso en donde Q representa N, R1 y R2 están unidos entre sí para formar un anillo de quinolina junto con el anillo formado por líneas discontinuas, en un caso en donde Q representa NR9, R3 y R9 o R2 y R9 están unidos entre sí para formar un anillo imidazo[1,2- a]piridina junto con el anillo formado por líneas discontinuas, en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo alquiloxicarbonilo en el que el número de átomos de carbono del grupo alquilo está en el intervalo de 1 a 8, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, CONR'R", SR' o SO2NR'R", donde R' y R" pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, el anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes que son iguales al sustituyente para R1 en el caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, siendo los sustituyentes iguales o diferentes entre sí, A está representado por la fórmula (II) siguiente, **(Ver fórmula)** (donde R4 y R5 pueden formar un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4 y R5 están unidos o pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano, donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano, W representa CR10 o N, donde R10 representa cualquiera de los grupos representados por R6 descritos anteriormente y "-" representa un enlace), donde A está unido al anillo formado por líneas discontinuas a través de un átomo de carbono que constituye el anillo del grupo A, X representa NR11, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, Y representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un hetero anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada, la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a diferentes átomos de carbono, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y la cadena alquileno puede tener un enlace doble en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, Z representa CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) o un grupo tetrazolilo, donde R12, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, R13 y R16 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo o un grupo pirazilo o un anillo heteroarilo de 5 miembros y contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno que puede tener un sustituyente, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre and en un caso en donde R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo naftaleno junto con el anillo formado por líneas 0 discontinuas, X representa un átomo de oxígeno, A representa naftaleno y la posición 1 de A está unida al anillo formado por líneas discontinuas, la posición 2 de A no representa ningún grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxi y 3-[[1-(2-fluorofenil)naftalen-2-il]tio]propanoato de etilo).

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de URAT1
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que inhibe la reabsorción del ácido úrico y promueve la excreción del ácido úrico a través de un transportador de ácido úrico URAT1.
Antecedentes de la técnica
La hiperuricemia es la causa de enfermedades por depósito de uratos que incluyen artritis gotosa y trastornos renales (NPL 1). Se ha documentado que la prevalencia de hiperuricemia en Japón es del 21,5 % en hombres adultos. La prevalencia en varones adultos por edad es mayor en los 30 y 40 años, y alcanza aproximadamente el 30 % (NPL 2). Al mismo tiempo, se ha sabido que el nivel de ácido úrico en suero aumenta después de la menopausia, y la prevalencia de hiperuricemia en mujeres se documenta como el 1,3 % y el 3,7 % en menores y mayores de 50 años, respectivamente. Los resultados sugieren que la incidencia de esta enfermedad es alta en los hombres. El número de pacientes con gota tiende a aumentar año tras año (NPL 3) y el número de pacientes con hiperuricemia asintomática, como los posibles pacientes, se ha estimado en 8.000.000 en Japón.
En el pasado, la hiperuricemia ha atraído la atención como la causa de enfermedades por depósito de uratos como la artritis gotosa, tofo gotoso y cálculo urinario como se describió anteriormente. Sin embargo, en los últimos años, el informe clínico que anula este concepto, en otras palabras, se ha documentado la posibilidad de sugerir que el ácido úrico en sí, independientemente de la deposición, está profundamente involucrado en la aparición y progresión de la enfermedad renal crónica, la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico como factor causal (NPL 4). Además, el alopurinol que actúa como agente terapéutico de la hiperuricemia no solo disminuye el nivel de ácido úrico, también ha mostrado la posibilidad de que el alopurinol suprima trastornos cardiovasculares como la hipertensión, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca (NPL 5).
El control del nivel de ácido úrico en suero está involucrado en la reabsorción y secreción de ácido úrico en el túbulo proximal del riñón (NPL 6). En la reabsorción de ácido úrico, el transportador de urato 1 (URAT 1) existente en el túbulo proximal juega un papel importante (NPL 7). URAT 1 es una molécula similar a un transportador de aniones orgánicos identificada a partir del análisis de la base de datos de genes y del análisis de la función de expresión utilizando ovocitos (NPL 7). URAT 1 se identificó en el lado de la membrana del borde en cepillo de las células epiteliales tubulares proximales como proteína transmembrana 12 y se demostró que transporta ácido úrico mediante el intercambio con un ion cloruro o aniones orgánicos. Dado que el ácido láctico y el ácido pirazincarboxílico que actúan como agente uricosúrico promueven la actividad de URAT 1, se promueve la reabsorción de ácido úrico en el riñón (NPL 9). Por otro lado, URAT1 es inhibido por benzbromarona, probenecid y losartan. En algunos pacientes con hipouricemia renal, se ha documentado que la función de reabsorción de ácido úrico en el riñón se degrada significativamente debido a mutaciones de URAT 1 y el nivel de ácido úrico en suero es bajo (NPL 9). Por lo tanto, dado que la inhibición de URAT 1 disminuye el nivel de ácido úrico en suero, se ha utilizado probenecid o benzbromarona como agente terapéutico de la hiperuricemia.
La hiperuricemia se ha clasificado en gran medida en tres tipos, como un tipo de sobreproducción de ácido úrico, un tipo de subexcreción de ácido úrico y un tipo combinado. Entre ellas, el número de pacientes es el más alto en el tipo de subexcreción y se selecciona un agente uricosúrico como probenecid o benzbromarona como agente terapéutico para estos pacientes (NPL 1). Además, la hiperuricemia con complicaciones de enfermedades relacionadas con el estilo de vida es principalmente del tipo de subexcreción de ácido úrico y se cree que la reabsorción de ácido úrico en el túbulo proximal del riñón es un factor de aparición de hiperuricemia (NPL 8). Por lo tanto, tiene sentido tratar a pacientes con hiperuricemia que tienen complicaciones de enfermedades relacionadas con el estilo de vida usando un medicamento que inhibe la reabsorción de ácido úrico en el riñón y promueve la excreción de ácido úrico. Sin embargo, probenecid es un fármaco que es altamente interactivo con fármacos, por lo que se requiere que se tenga cuidado cuando se usa probenecid en combinación y se sabe que los efectos del probenecid se reducen significativamente cuando se usa para pacientes con hiperuricemia que tienen complicaciones de trastorno renal (NPL 1). Al mismo tiempo, se considera que la benzbromarona es eficaz para pacientes con hiperuricemia con funciones renales algo reducidas, pero se documenta que la benzbromarona causa efectos secundarios graves como hepatitis fulminante (NPL 1). Por este motivo, en el extranjero, hay algunos países que prohíben el uso de benzbromarona. Por consiguiente, se espera que se utilice ampliamente un inhibidor de URAT1 altamente seguro, como el mejor en su clase, para los pacientes con hiperuricemia más común que tienen el tipo de subexcreción de ácido úrico.
Figure imgf000003_0001
Además, recientemente, las PTL 1 y 2 describen que un derivado de tioacetato de piridilo o un derivado de tioacetato de triazol sustituido con naftilo representado por la fórmula (A) o (B) exhibe acciones inhibidoras de hURAT1 excelentes en ensayos de captación de ácido úrico usando un trasportador hURAT 1 y por lo tanto es útil como agente terapéutico para la hiperuricemia.
Figure imgf000003_0002
Además, la PTL 3 describe que un derivado de la benzbromarona representado por la fórmula (C) exhibe actividad inhibidora de hURAT1, no tiene interacción entre fármacos con respecto al citocromo P450 (CYP450), exhibe selectividad entre trasportadores aniónicos orgánicos y, por lo tanto, tiene mayor solubilidad y estabilidad metabólica. El compuesto representado por la fórmula (I) siguiente y el compuesto representado por la fórmula (A) o (B) son diferentes entre sí en los términos en que un anillo al cual el ácido tioalcanoico se une es un compuesto bicíclico en el primero y un anillo al cual el ácido tioalcanoico se une es monocíclico en el segundo.
Además, el compuesto representado por la fórmula (I) siguiente y el derivado de benzbromarona representado por la fórmula (C) son claramente diferentes entre sí en términos de estructura.
Por otro lado, las PTL 4 y NPL 10 y 11 describen compuestos representados por las fórmulas (D), (E) y (F) siguientes como ejemplos de compuestos en los que un anillo de quinolina o un anillo de naftaleno está sustituido con un grupo fenilo, un ácido tioalcanoico un o ácido oxialcanoico.
Figure imgf000004_0001
Por otro lado, las NPL 12 y 13 describen compuestos representados por las fórmulas (G) y (H) siguientes como ejemplos de compuestos que tienen una estructura 1,1'-binaftaleno y en los cuales una posición 2 del naftaleno tiene ácido oxiacético y la otra posición 2' está sustituida con un grupo hidroxi o un grupo metoxi.
Figure imgf000004_0002
Sin embargo, en las NPL 12 y 13, no hay ninguna descripción de que cualquiera de los compuestos representados por las fórmulas (D) a (H) tengan acción inhibidora de hURAT 1.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Documento WO2009/070740, Documento WO2011/159839, Documento WO2010/135530, documento WO2011159840, patente japonesa n.° 5314123 y documento US2005/0080105.
El documento WO2011/159839, el documento WO2010/135530 y el documento WO2011159840 divulgan compuestos, diferentes de los reivindicados en el presente documento, para su uso en el tratamiento de la hiperuricemia.
Bibliografía no de patente
[NPL 1] Guideline for the management of hyperuricemia and gout, 2a edición, editado por The Guideline Revising Committee of Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism, publicado por Medical Review Co., Ltd. (2010) [NPL 2] Has Hyperuricemia Been Increasing? Focusing on Gender in Gout and Nucleic Acid Metabolism, vol. 30; págs.
1 a 4, 2006, escrito por Masako Tomita y Shouichi Mizuno
[NPL 3] Future Estimated Population of Japan (estimated in December 2006) investigado por Ministry of Health, Labor and Welfare and National Institute of Population and Social Security Research (total number of health care injuries) [NPL 4] Fini MA1, Elias A, Johnson RJ, Wright RM; Contribution of uric acid to cancer risk, recurrence, and mortality. Clin Transl Med., 2012, 1, 1 a 15.
[NPL 5] Hyperuricemia and Gout, escrito por Masafumi Kurajoh, 2014, 22, 29 a 33.
[NPL 6] Lipkowitz MS.; Regulation of Uric Acid Excretion by the Kidney. Curr. Rheumatol. Rep., 2012, 14, 179 a 188.
[NPL7] Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta Y, Jutabha P, Cha SH, Hosoyamada M, Takeda M, Sekine T, Igarashi T, Matsuo H, Kikuchi Y, Oda T, Ichida K, Hosoya T, Shiomokata K, Niwa T, Kanai Y, Endou H.; Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature. 2002, 417, 447 a 452.
[NPL 8] Hyperuricemia and Gout escrito por Ichiro Hisatome, 2014, 22, 16 a 22.
[NPL9] So A, Thorens B.; Uric acid transport and disease. J. Clin. Invest., 2010, 120, 1791 a 1799.
[NPL 10] European Journal of Organic Chemistry 2011, 1,53 a 57, S53/1 a S53/65.
[NPL 11] Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) 1980, 322, 42 a 48.
[NPL 12] Americal Laboratory (Shelton, Connecticut) 1999, 31,43 y 44, 46 y 47.
[NPL 13] Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 4793 a 4800.
Jepsen, Tue Heesgaard etal. (Synthesis of functionnalized dibenzothiophenes - An efficient three-step approach based on Pd-catalyzed C-C and C-S bond formation, European Journal of Organic Chemistry, vol. 2011, n.° 1,2011, páginas 53-57), M. F. El-Newihy et al. (Condensation of aryl benzyl ketones with dimethyl diglycollate, Journal fuer praktissche chemie (Leipzig), vol. 322, 1980, páginas 42-48) y Bremner, John B. et al. (Synthesis and antibacterial studies of binaftyl-based tripeptoids. Parte 2, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 18, n.° 13, 2010, páginas 4793-4800) divulgan compuestos que están excluidos de la presente descripción.
Compendio de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente para tratar o prevenir la gota o la hiperuricemia que tenga una acción promotora de la excreción del ácido úrico excelente, que no provoque efectos secundarios graves tales como fallo hepático y toxicidad cardíaca y que tenga una alta seguridad.
Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un agente para tratar o prevenir la gota o la hiperuricemia que tenga una acción promotora del ácido úrico excelente y que tenga además una solubilidad y una estabilidad metabólica excelentes.
Solución del problema
En otras palabras, la materia objetivo de la invención es tal como se define en las reivindicaciones 1-14. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000005_0001
( I )
(En la fórmula, una línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace,
Q representa CR8, NR9 o N,
en un caso en donde Q representa CR8, R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo de naftaleno o un anillo de quinolina junto con un anillo formado por líneas discontinuas, o una combinación de R1 y R2, R2 y R8 o R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los cuales está unida la combinación y el anillo heteroarilo forma un anillo condensado junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
donde el anillo formado por líneas discontinuas es un anillo en el cual el número de dobles enlaces en el anillo es el máximo,
en un caso en donde Q representa N, R1 y R2 están unidos entre sí para formar un anillo de quinolina junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
en un caso en donde Q representa NR9, R3 y R9 o R2 y R9 están unidos entre sí para formar un anillo imidazo[1,2-a]piridina junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo alquiloxicarbonilo en el que el número de átomos de carbono del grupo alquilo está en el intervalo de 1 a 8, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, CONR'R", SR' o SO2NR'R",
donde R' y R" pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, el anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes que son iguales al sustituyente para R1 en el caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, siendo los sustituyentes iguales o diferentes entre sí,
A está representado por la fórmula (II) según se detalla a continuación,
donde A está unido al anillo formado por líneas discontinuas a través de un átomo de carbono que constituye el anillo del grupo A,
X representa NR11, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
Y representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un hetero anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada, la cadena alquileno ramificada pueden tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a diferentes átomos de carbono, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y la cadena alquileno puede tener un doble enlace en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
Z representa CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) o un grupo tetrazolilo,
donde R12, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
R13 y R16 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo o un grupo pirazilo o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno que puede tener un sustituyente, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre and
donde en un caso en donde R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo naftaleno junto con el anillo formado por líneas discontinuas, X representa un átomo de oxígeno, A representa naftaleno y la posición 1 de A está unida al anillo formado por líneas discontinuas, la posición 2 de A no representa ningún grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxi y 3-[[1-(2-fluorofenil)naftalen-2-il]tio]propanoato de etilo.)
Además, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (III) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000007_0001
(En la fórmula, R1a, R2a, R6a y R7a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3a y R8a forman un anillo de benceno o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos,
donde el anillo de benceno y el anillo heteroarilo pueden tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
R4a y R5a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4a y R5a están unidos o representan cualquiera de los grupos representados por R1a descritos anteriormente,
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
Wa representa CR10a o N,
donde R10a representa cualquiera de los grupos representados por R1a,
Xa representa NR11a, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
donde R11a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
Ya representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada y la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y puede tener un doble enlace en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
Za representa CO2H, un grupo tetrazolilo o SO2NR15aR16a
donde R15a y R16a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
en un caso en donde R3a y R8a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos, Xa representa un átomo de oxígeno y R4a y R5a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4a y R5a están unidos, R7a no representan un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo hidroxi.)
Además, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (IV) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000008_0001
(En la fórmula, R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y R10b pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3b y R8b representan un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene, como elementos constituyentes del anillo, dos heteroátomos que son un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos,
donde el anillo heteroarilo puede tener un sustituyente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
Xb representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
Yb representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada y la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y puede tener un doble enlace en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono.)
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado o la fórmula (I), (III) o (IV), un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como componentes activos.
Además, la presente invención se refiere a un inhibidor de URAT1 que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), (III) o (IV), un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como componentes activos.
Además, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para gota o hiperuricemia que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), (III) o (IV), un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como componentes activos.
Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I), (III) o (IV), un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la gota o la hiperuricemia.
Además, la presente invención se refiere a un método para tratar la gota o la hiperuricemia en seres humanos que incluye: un proceso para administrar una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula (I), (III) o (IV), un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a seres humanos.
Además, la presente invención se refiere a un método de cribado de una sustancia que tiene una acción inhibidora de URAT1 que incluye: cultivar células HEK293 expresadas de forma estable en URAT1 o células HEK293 transfectadas con vector vacío, a 37 ± 1 °C, añadir una solución de captación a pH 7,4 ± 0,1 a 37 ± 1 °C, conteniendo la solución de captación [14C] ácido úrico con el compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica, incubar adicionalmente las células a 37 ± 1 °C durante 2 a 10 minutos, detener la reacción, lavar las células, lisar las células y medir la radiactividad.
Descripción de las realizaciones
A continuación, se describirá la presente invención en detalle.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo.
Los ejemplos del alquilo C1-C3 alquilo incluyen un grupo metilo y un grupo etilo.
Los ejemplos de grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el anillo incluyen un anillo ciclopentilo y un anillo ciclohexilo.
Los ejemplos del grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo alilo.
Los ejemplos del grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo propargilo.
Los ejemplos del grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi.
Los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo t-butilo sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno tales como átomos de flúor, átomos de cloro o átomos de bromo y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo y un grupo 2-fluoroetilo.
Los ejemplos del grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi y un grupo t-butoxi sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno tales como átomos de flúor, átomos de cloro o átomos de bromo y los ejemplos preferidos de los mismos incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo clorometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2-bromoetoxi y un grupo 2-fluoroetoxi.
Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Los ejemplos del grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen un grupo metilamino y un grupo etilamino.
Los ejemplos del grupo dialquilamino que tiene de 2 a 12 átomos de carbono incluyen un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino.
Los ejemplos del grupo alquiloxicarbonilo en el que el número de átomos de carbono del grupo alquilo está en el intervalo de 1 a 8 incluyen un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo.
En la fórmula (I), cuando Q representa CR8 , R1 y R2, R2 y R8 o R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre junto con dos átomos de carbono a los cuales está unida la combinación, los ejemplos del anillo heteroarilo de 5 miembros incluyen tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol y 2,1,3-tiadiazol.
En la fórmula (I), los ejemplos del hetero anillo saturado, de 4 a 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, átomos de azufre y átomos de nitrógeno como elemento constituyente del anillo, que es un sustituyente que puede estar incluido en la cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como Y incluyen un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de tetrahidrofurano y un anillo de morfolina.
En Z de la fórmula (I), en un caso en donde R13 y R16 representan un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo o un grupo pirazilo o un anillo heteroarilo de 5 miembros que puede tener un sustituyente y que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionado entre átomos de nitrógeno que puede tener un sustituyente, átomos de oxígeno y átomos de azufre, los ejemplos del sustituyente incluyen de 1 a 4 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano.
En Z de la fórmula (I), en un caso en donde R13 o R16 representa un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionado entre átomos de nitrógeno que puede tener un sustituyente, átomos de oxígeno y átomos de azufre, los ejemplos del anillo heteroarilo incluyen tiazol e isotiazol.
En la fórmula (III), los ejemplos del anillo heteroarilo en un caso en donde R3a y R8a forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos incluyen tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol y 2,1,3-tiadiazol.
En la fórmula (IV), los ejemplos del anillo heteroarilo de 5 miembros en un caso en donde R3b y R8b representan un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene, como elemento constituyente del anillo, dos heteroátomos que son un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos incluyen tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
Los ejemplos del anillo de 3 a 7 miembros en los que la cadena alquileno como Y, Ya e Yb en las fórmulas (I), (III) and (IV) es una cadena alquileno ramificada y que puede estar formada por cadenas laterales unidas a átomos de carbono que son iguales o diferentes entre sí, junto con los átomos de carbono a los que las cadenas laterales están unidas incluyen ciclopropano, ciclobutano y ciclopentano.
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que A está representado por la fórmula (II) siguiente.
Figure imgf000010_0001
(Donde R4 y R5 pueden formar un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4 y R5 están unidos 0 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
W representa CR10 o N,
donde R10 representa cualquiera de los grupos representados por R6 descritos anteriormente y
"-" representa un enlace.)
Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), se prefieren los compuestos mostrados a continuación.
(1)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R4 y R5 pueden formar un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4 y R5 están unidos 0 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano,
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro y un grupo ciano y
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano,
(2)
El compuesto representado por la fórmula (I) y un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en la que Q representa CR8, el anillo formado por líneas discontinuas representa un anillo de benceno y R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo de naftaleno junto con dos átomos de carbono a los que R3 y R8 están unidos.
(3)
El compuesto representado por la fórmula (I) y un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en la que Q representa CR8, el anillo formado por líneas discontinuas representa un anillo de benceno y R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3 y R8 están unidos.
(4)
El compuesto representado por la fórmula (I) y un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en la que Q representa CR8, el anillo formado por líneas discontinuas representa un anillo de benceno y R3 y R8 están unidos entre sí para formar tiazol o isotiazol junto con dos átomos de carbono a los R3 y R8 están unidos.
(5)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que, en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano.
(6)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que, en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano.
(7)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que, en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno.
(8)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que el sustituyente en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano.
(9)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que el sustituyente en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano.
(10)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye la realización (1), en el que el sustituyente en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, representa grupos iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno.
(11)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (10), en el que R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
(12)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (11), en el que R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (11), en el que R6 representa un grupo ciano.
(14)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (13), en el que W representa CR10.
(15)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la realización (14), en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
(16)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (15), en el que X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
(17)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (15), en las que X representa un átomo de azufre.
(18)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (17),
en el que Y representa una cadena alquileno que tiene de 1 to 8 átomos de carbono y
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
(19)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (17), en el que Y representa C(alquilo C1-3)2.
(20)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (17), en el que Y representa CH=CH.
(21)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (17), en el que Y representa C(alquil C1-3)=CH.
(22)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (17),
en el que Y está representado por la fórmula (V) siguiente.
Figure imgf000014_0001
(En la fórmula, R01 y R02 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o R01 y R02 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con átomos de carbono a los que R01 y R02 están unidos y "-" representa un enlace.)
(23)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (22),
en el que Z representa CO2 H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) o un grupo tetrazolilo,
donde R12, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
R13 y R16 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente o un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
(24)
El compuesto representado por la fórmula (I), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los compuestos reivindicados, que incluye una cualquiera de las realizaciones (1) a (22), en el que Z representa CO2H.
Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (III), se prefieren los compuestos mostrados a continuación.
(25)
Un compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R1a, R2a R6a y R7a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3a y R8a forman un anillo de benceno o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos,
donde el anillo de benceno y el anillo heteroarilo pueden tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro y un grupo ciano,
R4a y R5a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4a y R5a están unidos o representan cualquiera de los grupos representados por R1a descritos anteriormente y
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro y un grupo ciano.
(26)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (25), en el que R1a, R2a, R6a y R7a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano,
(27)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (25), en el que R6a representa un grupo ciano.
(28)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (27), en el que R3a y R8a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos.
(29)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (27), en donde el anillo de benceno formado por R3a y R8a junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos puede estar sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
(30)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (27), en el que R3a y R8a forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos.
(31)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (27), en el que R3a y R8a forman tiazol o isotiazol junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos.
(32)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (31), en el que el tiazol o isotiazol formado por R3a y R8a junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
(33)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (32), en el que R4a y R5a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
(34)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (33), en el que Wa representa CR10a.
(35)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (34), en el que Xa representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
(36)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (34), en el que Xa representa un átomo de azufre.
(37)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (36), en el que Ya representa C(alquilo Ci-3)2.
(38)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (36),
en el que Ya está representado por la fórmula (VI) siguiente.
Figure imgf000016_0001
(En la fórmula, Ra01 y Ra02 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o Ra01 y Ra02 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con átomos de carbono a los que Ra01 y Ra02 están unidos y "-" representa un enlace.)
(39)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (25) a (38), en el que Za representa CO2H. Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (IV), se prefieren los compuestos mostrados a continuación.
(40)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y R10b pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3b y R8b representan un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene, como elementos constituyentes del anillo, dos heteroátomos que son un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos y
donde el anillo heteroarilo puede tener un sustituyente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro y un grupo ciano.
(41)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (40), en el que R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y R10b pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
(42)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (40), en el que R6b representa un grupo ciano.
(45)
El compuesto representado por la fórmula (III), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (40) a (42), en el que R3b y R8b forman tiazol o isotiazol junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos.
(44)
El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (43), en el que el tiazol o isotiazol formado por R3b y R8b junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo ciano.
(45)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (40) a (44), en el que Xb representa un átomo de azufre.
(46)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (40) a (45), en el que Yb representa C(alquilo C1-3)2.
(47)
El compuesto representado por la fórmula (IV), un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de (40) a (45),
en el que Yb está representado por la fórmula (VII) siguiente.
Figure imgf000017_0001
(En la fórmula, Rb01 y Rb02 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o Rb01 y Rb02 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con los átomos de carbono a los que Rb01 y Rb02 están unidos.)
Como los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas (I), (III) y (IV), se prefieren los compuestos mostrados a continuación.
(48)
Un compuesto seleccionado entre los compuestos siguientes, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido (Z)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido 2-metil-2-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]propanoico,
(E)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo,
ácido (E)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido (Z)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico, 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoico, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoico, 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoato de etilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoico,
2-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanamida,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanamida,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida,
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de t-butilo y
ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico.
(51)
Un compuesto seleccionado entre los compuestos siguientes, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoato de etilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoico,
ácido t-butil 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoico,
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo,
ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1-carboxílico,
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1 -carboxilato de metilo,
ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1 -carboxílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoato de metilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoico,
2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-cianonaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de t-butilo y
ácido 2-[[7-[6-(etoxicarbonil)piridin-3-il]-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico.
(52)
Un compuesto seleccionado entre los compuestos siguientes, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de etilo,
1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo,
ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxílico,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-etilbutanoico,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3,3-dimetilbutanoico,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoico y
ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclohexan-1 -carboxílico.
Los ejemplos de la sal farmacológicamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I), (II I) o (IV) incluyen sales de adición de ácido con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales de adición de ácido con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico, sales con una base inorgánica tal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de litio o una sal de calcio y sales de adición de base con una base orgánica tal como arginina o piperazina.
Además, en el compuesto de la presente invención pueden estar presentes isómeros o estereoisómeros cis-trans tales como una sustancia ópticamente activa o un cuerpo racémico y todos estos están incluidos en el intervalo de la presente invención.
Además, el compuesto de la presente invención puede ser un tautómero, un solvato con un disolvente orgánico tal como un hidrato o un alcohol, un derivado sustituido con un isótopo estable tal como deuterio o un profármaco. En lo sucesivo en la presente memoria, los esquemas de síntesis del compuesto de la presente invención que está representado por la fórmula (I), (III) o (IV) se describirán.
(1) En el caso en donde X representa un átomo de oxígeno, Y representa C(CH3)? y Z representa CO?H o CO?(Rj4)
Figure imgf000021_0001
<Método A>
(Primer proceso)
Figure imgf000021_0002
(Segundo proceso)
Figure imgf000021_0003
(Tercer proceso)
Figure imgf000021_0004
(Cuarto proceso)
Figure imgf000022_0002
<g)
(En la fórmula, halo representa un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, L representa un átomo de halógeno o un grupo saliente tal como un grupo metanosulfoniloxi y R1, R2, R3, R14, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
1) Se puede sintetizar un material de partida (a) mediante un método conocido (WO2012/145728, WO2007/121484 o similar) o un método similar a aquellos métodos conocidos. Además, se puede sintetizar un material de partida (b) mediante un método conocido (Glen J. Pernia etal., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10220., WO2001/021606 o similar) o un método similar a aquellos métodos conocidos.
2) Primer proceso
En una reacción de acoplamiento del material de partida (a) y el material de partida (b), se puede obtener un compuesto de fórmula (c) mediante una reacción usando un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio o similar en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, fosfato de potasio, tbutóxido de potasio, t-butóxido de sodio o similar y en presencia o ausencia de un aditivo tal como trifenilfosfino, fluoruro de cesio o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etanol agua o similar. En este caso, la temperatura de reacción está en el intervalo de 60 °C a 110 °C.
3) Segundo proceso
En una reacción de desmetilación de un compuesto de fórmula (c), se puede obtener un compuesto de fórmula (d) mediante un método de usar tribromuro de boro en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como diclorometano o similar o un método para llevar a cabo una reacción en un intervalo de temperatura de 130 °C a 200 °C usando bromuro de litio en presencia de un aditivo tal como ácido p-toluenosulfónico monohidrato o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como N,N-dimetilformamida o similar o un método para llevar a cabo una reacción usando hidrocloruro de piridina o similar en ausencia de un disolvente en un intervalo de temperatura de 200 °C a 230 °C.
4) Tercer proceso
En una reacción de alquilación de los compuestos de fórmulas (d) y (e), se puede obtener un compuesto (f) de la presente invención llevando a cabo una reacción en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o similar. En este caso, la temperatura de reacción está en un intervalo de temperatura ambiente a 80 °C.
5) Cuarto proceso
Se puede obtener un compuesto (g) de la presente invención mediante un método para tratar el compuesto de fórmula (f) que sirve como el compuesto de la presente invención y un intermedio de producción con hidróxido de litio, solución acuosa de hidróxido sódico, solución acuosa de hidróxido potásico o similar en un disolvente tal como metanol, etanol agua o similar o con ácido trifluoroacético o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como diclorometano o similar o en ausencia de un disolvente.
Además, se puede producir un compuesto de fórmula (c) mediante el método B siguiente.
<Método B>
Figure imgf000022_0001
(En la fórmula, halo representa un halógeno tal como cloro, bromo, o yodo y R1, R2, R3, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
Se puede sintetizar un material de partida (h) mediante un método conocido (Pingping Tang et al., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12150., WO2001/055146 o similar) o un método similar a los métodos conocidos. Además, se puede realizar una reacción de acoplamiento del material de partida (a) y el material de partida (h) usando el mismo método que el método A descrito anteriormente.
Además, se puede producir un compuesto de fórmula (c) mediante el método C siguiente.
<Método C>
Figure imgf000023_0001
(i) (i) fe)
(En la fórmula, halo representa un halógeno tal como cloro, bromo, o yodo y R1, R2, R3, Q y A representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
Se puede sintetizar un material de partida (i) mediante un método conocido (documento WO2002/0019527 o similar) o un método similar a los métodos conocidos. Se puede sintetizar un material de partida (j) mediante un método conocido (Lei Yu et al., Org. Lett., 2014, 16, 1346 o similar) o un método similar a los métodos conocidos. Además, se puede realizar una reacción de acoplamiento del material de partida (i) y el material de partida (j) usando el mismo método que el método A descrito anteriormente.
(2) En el caso en donde X representa un átomo de azufre, Y representa C(CHa)? y Z representa CO?H o CO?(R14)
Figure imgf000023_0002
<Método D>
(Primer proceso)
Figure imgf000023_0003
(Segundo proceso)
Figure imgf000024_0001
(Tercer proceso)
Figure imgf000024_0002
(Cuarto proceso)
Figure imgf000024_0003
(Quinto proceso)
Figure imgf000024_0004
(En la fórmula, L representa un átomo de halógeno o un grupo saliente tal como un grupo metanosulfoniloxi y R1, R2, R3, R14, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
1) Primer proceso
En una reacción de tiocarbamoilación de un compuesto de fórmula (d), se puede obtener un compuesto de fórmula (j) usando cloruro de dimetiltiocarbamoílo o similar en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o similar en presencia de un aditivo tal como dimetilaminopiridina o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano o similar.
En este caso, la temperatura de reacción está en el intervalo de 60 °C a 80 °C.
2) Segundo proceso
En una reacción de reordenamiento de un compuesto de fórmula (j), se puede obtener un compuesto de fórmula (k) llevando a cabo una reacción en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como difenil éter, tetradecano o similar o en ausencia de un disolvente. En este caso, la temperatura de reacción está en el intervalo de 200 °C a 250 °C.
3) Tercer proceso
En una reacción solvolítica de un compuesto de fórmula (k), se puede obtener un compuesto de fórmula (1) usando metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico o similar en un disolvente tal como metanol, etanol, agua o similar. En este caso, la temperatura de reacción está en el intervalo de 20 °C a 70 °C.
4) Cuarto proceso
Se puede realizar una reacción de alquilación de los compuestos de fórmulas (1) y (e) usando el mismo método como se describe en el tercer proceso del método A.
5) Quinto proceso
En una reacción de un compuesto de fórmula (m) que sirve como el compuesto de la presente invención y un intermedio de producción, se puede obtener un compuesto (n) de la presente invención usando el mismo método como se describe en el cuarto proceso del método A.
Además, se puede producir el compuesto de fórmula (1) usando el método E siguiente.
<Método E>
(Primer proceso)
Figure imgf000025_0001
(o )
(Segundo proceso)
Figure imgf000025_0002
(Tercer proceso)
Figure imgf000025_0003
0)
(En la fórmula, R1, R2, R3, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.) 1) Primer proceso
En una reacción de trifluorometanosulfonato de un compuesto de fórmula (d), se puede obtener un compuesto de fórmula (o) usando un anhídrido trifluorometanosulfónico, N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) o similar en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato potásico o similar y en presencia de un aditivo tal como dimetilaminopiridina o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o similar.
2) Segundo proceso
En una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (o), un compuesto de fórmula (p) mediante un método de usar un catalizador tal como acetato de paladio o similar en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, litiobis(trimetilsilil)amida o similar y en presencia o ausencia de un aditivo tal como trifenilfosfina, (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1-dimetiletil)fosfino]etil]-2-(diciclohexilfosfino)ferroceno o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tolueno, dioxano, 1,2-dimetoxietano o similar o mediante un método de usar un catalizador tal como acetato de paladio o similar en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico o similar y en presencia de un aditivo tal como 2-diciclohexilfosfin-2',4',6'-triisopropilbifenilo o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como t-butanol, agua o similar. En este caso, la temperatura de reacción está en el intervalo de 70 °C a 110°C.
3) Tercer proceso
En una reacción de desililación de un compuesto de fórmula (p), se puede obtener un compuesto de fórmula (1) mediante un método de usar fluoruro de tetrabutil amonio o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tetrahidrofurano o similar o un método de usar una solución acuosa ácida tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similar.
(3) En el caso en donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa CH=CH y Z representa CO?H o CO?(R14)
Figure imgf000026_0001
<Método F>
(Primer proceso)
Figure imgf000026_0003
(Segundo proceso)
Figure imgf000026_0002
(En la fórmula, R1, R2, R3, R14, X, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
(Primer proceso)
En una reacción de alquenilación de los compuestos de fórmula (d) o (1) y fórmula (q), se puede obtener un compuesto (r) o (s) de la presente invención en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o similar.
(Segundo proceso)
En una reacción de un compuesto de fórmula (r) o (s) que sirve como el compuesto de la presente invención y un intermedio sintético, se puede obtener un compuesto (t) o (u) de la presente invención usando el mismo método como se describe en el cuarto aspecto del método A.
(4) En el caso en donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y representa C(CH3)2 o CH=CH y Z representa CON(R12)(R13)
Figure imgf000027_0001
<Método G>
(Primer proceso)
Figure imgf000027_0002
(Segundo proceso)
Figure imgf000027_0003
(En la fórmula, R1, R2, R3, R12, R13, X, Y, Q, A y las líneas discontinuas representan lo mismo que se ha descrito anteriormente.)
(Primer proceso)
En una reacción de cloritización de un compuesto de fórmula (v), se puede obtener un compuesto de fórmula (w) que sirve como intermedio llevando a cabo la reacción en presencia de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tolueno, diclorometano o similar.
(Segundo proceso)
En una reacción de amidación de los compuestos de fórmula (w) y (x), se puede obtener un compuesto (y) de la presente invención obtenido por un método de llevar a cabo la reacción en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o similar o mediante un método de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (w) con una solución acuosa de amoniaco en un caso en donde R12 y R13 representan hidrógeno.
Además, el compuesto (y) de la presente invención se puede producir siguiendo el método H siguiente.
<Método H>
Figure imgf000028_0001
En una reacción de amidación de los compuestos de fórmulas (v) y (x), se puede obtener un compuesto (y) de la presente invención usando un agente de condensación deshidratante tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranio o similar en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropil etil amina o similar en un disolvente que no está implicado en una reacción, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o similar.
Otros compuestos de la presente invención representado por la fórmula (I), (III) o (IV) se pueden producir por referencia a los esquemas sintéticos descritos anteriormente, los ejemplos de síntesis descritos a continuación y la bibliografía de patentes anteriormente descrita.
La acción farmacológica del compuesto de la presente invención se describirá a continuación.
Los presentes inventores probaron la acción sobre URAT1, que es un transportador de ácido úrico que participa en la captación de ácido úrico en el riñón.
De manera más específica, la prueba se realiza cultivando células HEK293 expresadas de forma estable en URAT1 (HEK-URAT1) o células HEK293 transfectadas con vector vacío (HEK-simuladas) en un medio de cultivo DMEM en una incubadora. Posteriormente, se sembraron 1x105 células respectivamente en una placa de cultivo de 24 pocillos recubierta con poli D-lisina y la prueba de captación se inicia después del cultivo.
Las células se lavan con una solución para una prueba calentada a 37 °C y se equilibran. Después de eliminar una solución tampón de las células, se añaden 0,5 ml de una solución de captación que contiene [14C] ácido úrico 5 pM con o sin un compuesto de ensayo y se incuban las células. La captación celular se detiene añadiendo una solución de tampón de Hanks y las células se lavan. Las células se lisan con hidróxido de sodio 0,1 N y la radiactividad se mide usando LSC6100 (Aloka Co., Ltd. Tokio). Cada captación en HEK-URAT1 se adquiere restando la captación en células HEK-simuladas del valor de HEK-URAT 1, convirtiendo el resultado a por mg de proteína de las células y estableciendo los valores de la captación sin el compuesto de prueba como el 100 %.
Como se enumera en las tablas 1 a 3 de los ejemplos 118 y 119 descritos a continuación, es evidente que el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora de URAT1 excelente.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I), (III) o (IV) se espera que sirva como agente para tratar o prevenir hiperuricemia que tiene una acción promotora de la excreción del ácido úrico excelente, no causa efectos secundarios graves tales como fallo renal y toxicidad cardíaca (hERG) y tiene una alta seguridad.
Además, se espera que el compuesto de la presente invención sirva como agente para tratar o prevenir gota o hiperuricemia que tiene una acción promotora de la excreción del ácido úrico excelente, solubilidad excelente y estabilidad metabólica excelente en los microsomas hepáticos (MS).
Sin embargo, la PLT 1 tiene una descripción de "el ácido úrico es el resultado de la oxidación de xantina. Los trastornos del ácido úrico no se limitan a los ejemplos siguientes e incluyen eritrocitosis, metaplasia mieloide, gota, ataque recurrente de gota, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, cardiopatía, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelly-Siegmiller, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, inflamación articular, artritis, cálculos urinarios, envenenamiento por plomo, hiperparatiroidismo, psoriasis y sarcoidosis". Por lo tanto, existe una posibilidad de que el compuesto de la presente invención que tiene una acción inhibidora de URAT1 excelente se use para enfermedades similares.
Además, el compuesto de la presente invención se puede usar como agente para tratar o prevenir la gota o la hiperuricemia combinándolo con un inhibidor de XOD tal como febuxostat, alopurinol o topiraxostat o un agente alcalino de la orina tal como URALYT (nombre comercial registrado) o hidrogenocarbonato sódico.
El compuesto de la presente invención se puede administrar a seres humanos de acuerdo con un método de administración adecuado tal como administración oral o administración parenteral, pero es preferible la administración oral.
Para la formulación, el compuesto se puede producir en formas de dosificación tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, suspensiones, inyecciones y supositorios de acuerdo con un método convencional en el Campo técnico de la formulación.
Para la preparación, en el caso de comprimidos, se usan excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes y colorantes habituales. En este caso, los ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, D-manitol, celulosa cristalina y glucosa; los ejemplos de los disgregantes incluyen almidón y carboximetilcelulosa calcio (CMC-Ca); los ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio y talco y los ejemplos de los aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina y polivinilpirrolidona (PVP). Para la preparación de inyecciones, se usa un disolvente, un estabilizante, un agente de solubilización, una suspensión, un emulsionante, un agente lenitivo, un agente tamponante y un conservante.
La dosis, para un adulto normal, del compuesto de la presente invención que sirve como una inyección y un componente activo está en aproximadamente 0,01 mg a 100 mg al día y la dosis para administración oral está en un intervalo de 1 mg a 2000 mg al día. La dosis se puede aumentar o disminuir dependiendo de la edad, los síntomas y similares.
A continuación, se describirá la presente invención en detalle con referencia a los ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos.
(Ejemplo 1)
2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000029_0001
(1) 2'-metoxi-(1,1'-binaftalen)-4-carbonitrilo 4-bromo-1-naftonitrilo (200 mg, 0,86 mmol), ácido (2-metoxinaftalen-1-il)borónico (260 mg, 1,29 mmol), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (70 mg, 0,09 mmol), t-butóxido de potasio (145 mg, 1,92 mmol) y fluoruro de cesio (196 mg, 1,29 mmol) se disolvieron en dioxano (9 ml) y la solución se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (200 mg, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,77 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (m, 1 H), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) 2'-hidroxi-(1,1'-binaftalen)-4-carbonitrilo
Al 2'-metoxi-[1,1'-binaftalen]-4-carbonitrilo (200 mg, 0,65 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en diclorometano (7 ml), se le añadió una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (3,25 ml, 3,25 mmol) en un baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, se añadieron 7 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25 % a la solución de reacción en un baño de hielo y se realizó extracción usando cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener un compuesto del título (158 mg, rendimiento del 82 %). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,7-7,8 (m, 1 H), 7,87 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8 Hz),
(3) 2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen]-2-il)oxi]-2-metilpropanoato de etilo
El 2'-hidroxi-[1,1'-binaftalen]-4-carbonitrilo (78 mg, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y carbonato potásico (108 mg, 0,78 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (3 ml), se le añadió 2-bromoisobutirato de etilo (58 pl, 0,39 mmol) y la solución se agitó a 60 °C. Después de 16 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener un compuesto del título (108 mg, rendimiento del 100 %).
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz): 5 = 1,2-1,3 (m, 9H), 4,20 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,68 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 2)
Ácido 2-[(4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000030_0001
El 2-[(4'-ciano-[1,1'-binaftalen]-2-il)oxi]-2-metilpropanoato de etilo (108 mg, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), se le añadió solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) a la solución de reacción para ajustar a pH 7 y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:10) para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 65 mg, rendimiento del 63 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,24 (s, 6H), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,51 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 3)
2-[(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000030_0002
(1) Ácido O-(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)dimetilcarbamotioico
El 2'-hidroxi-[1,1'-binaftalen]-4-carbonitrilo (158 mg, 0,53 mmol) obtenido en el ejemplo 1 (2) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (119 mg, 1,06 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (5 ml), se le añadió cloruro de dimetiltiocarbamoílo (98 mg, 0,80 mmol) y la solución se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (63 mg, rendimiento del 31 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,55 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,4 (m, 1 H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,66 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,6-7,8 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz).
(2) Ácido S-(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)dimetilcarbamotioico
El ácido O-(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)dimetilcarbamotioico (63 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se agitó a 200 °C. Después de 24 horas, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (25 mg, rendimiento del 40 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 2,77 (s a, 3H), 2,90 (s a, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,8 (m, 6H), 7,76 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,0-8,1 (m, 2H), 8,36 (d, 1H, J = 8 Hz).
(3) 2'-mercapto-[1,1'-binaftalen]-4-carbonitrilo
Al ácido S-(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)dimetilcarbamotioico (25 mg, 0,065 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se le añadió solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) a la solución de reacción para ajustar a pH 7 y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener un compuesto del título (11 mg, rendimiento del 54 %).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 3,19 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8 Hz).
(4) 2-[(4'-ciano-[1,1'-binaftalen]-2-il)tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (12 mg, rendimiento del 80 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 2'-mercapto-[1,1'-binaftalen]-4-carbonitrilo (11 mg, 0,035 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,2-1,3 (m, 9H), 4,11 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,6-7,7 (m, 1 H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 4)
Ácido 2-[(4'-ciano[1,1'-binaftalen]-2-il)tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000031_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 9 mg, rendimiento del 81 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[(4'-ciano-[1,1'-binaftalen]-2-il)tio]-2-metilpropanoato de etilo (12 mg, 0,03 mmol) obtenido en el ejemplo 3.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,34 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,49 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,91 (t, 2H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 5)
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo
Figure imgf000031_0002
(Z)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo
Se disolvió 4-(2-hidroxinaftalen-1 -il)benzonitrilo (83 mg, 0,34 mmol) en dimetilformamida (4 ml), se le añadió carbonato potásico (94 mg, 0,68 mmol) y propiolato de t-butilo (70 pl, 0,51 mmol) y la solución se agitó a 120 °C. Después de 5 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo (material oleoso incoloro, 32 mg, rendimiento del 25 %) y (Z)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo (material oleoso incoloro, 28 mg, rendimiento del 22 %).
RMN 1H ((E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo, CDCh, 400 MHz): 5 = 1,45 (s, 9H), 5,20 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,57 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 9 Hz).
RMN 1H ((Z)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo, CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,40 (s, 9H), 4,90 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 6)
Ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico
Figure imgf000032_0001
El (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo (32 mg, 0,086 mmol) obtenido en el ejemplo 5 se disolvió en diclorometano (2 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la solución se ajustó a pH 6 usando solución acuosa 2 M de hidróxido sódico en un baño de hielo y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 5:1) para obtener un compuesto del título (polvo de color pardo, 8 mg, rendimiento del 67 %).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 5,17 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 12 Hz), ,8-7,9 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 7)
Ácido (Z)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico
Figure imgf000032_0002
Se obtuvo un compuesto del título (polvo de color pardo claro, 10 mg, rendimiento del 42 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el (Z)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo (28 mg, 0,075 mmol) obtenido en el ejemplo 5.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 4,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8­ 7,9 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H, J = 2 Hz, 7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 8)
Ácido 2-metil-2-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]propanoico
Figure imgf000033_0001
(1) 1 -(piridin-3-il)naftalen-2-ol
Se obtuvo un compuesto del título (423 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (2) usando 3-(2-metoxinaftalen-1-il)piridina (450 mg, 1,91 mmol) como material de partida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 7,3-7,4 (m, 4H), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,87 (s, 1H), 10,06 (s a, 1H).
(2) Ácido 2-metil-2-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]propanoico
Se obtuvo un compuesto del título (polvo de color blanco, 8 mg, rendimiento del 41 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 1 (3) y 2 usando el 1-(piridin-3-il)naftalen-2-ol (50 mg, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,5-8,6 (m, 2H).
(Ejemplo 9)
(E)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo
Figure imgf000033_0002
El 1-(piridin-3-il)naftalen-2-ol (80 mg, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo 8 (1) se disolvió en dimetilformamida (2 ml), se le añadió hidruro sódico (16 mg, 0,4 mmol) en un baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió propiolato de metilo (91 pl, 1,1 mmol) a la solución de reacción y la solución de reacción se agitó adicionalmente a 110 °C. Después de 16 horas, se añadió agua a la solución de reacción en un baño de hielo, se llevó a cabo la extracción usando cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un material en bruto de (E)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo (25 mg, rendimiento del 22 %) y (Z)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo.
RMN 1H (metil(E)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato, CDCh, 400 MHz): 5 = 3,65 (s, 3H), 5,25 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,60 (dd, 1H, J = 1 Hz, 2 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz).
(Ejemplo 10)
Ácido (E)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico
Figure imgf000033_0003
Se obtuvo un compuesto del título (polvo de color blanco, 11 mg, rendimiento del 73 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el (E)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo (16 mg, 0,05 mmol) obtenido en el ejemplo 9.
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz): 5 = 5,22 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,91 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,61 (s, 1 H), 8,69 (d, 1H, J = 5 Hz).
(Ejemplo 11)
Ácido (Z)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico
Figure imgf000034_0001
Se obtuvo un compuesto del título (polvo de color blanco, 2,6 mg, rendimiento del 84 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el material en bruto del (Z)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo obtenido en el ejemplo 9.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 5,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,59 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,78 (s, 1H).
(Ejemplo 12)
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000034_0002
(1) 4-(6-metoxiquinolin-5-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 160 mg, rendimiento del 48 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando 5-bromo-6-metoxiquinolina (300 mg, 1,26 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,89 (s, 3H), 7,29 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 1 Hz, 4 Hz).
(2) 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
El 4-(6-metoxiquinolin-5-il)benzonitrilo (160 mg, 0,61 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en dimetilformamida (6 ml), se le añadió bromuro de litio (1,06 g, 12,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (116 mg, 0,61 mmol) y la solución se agitó a 180 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ajustó a pH 8 mediante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se llevó a cabo la extracción usando cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. A continuación, se añadió tolueno (10 ml) al residuo obtenido y la dimetilformamida se eliminó por destilación mediante azeótropo para obtener un material en bruto de 4-(6-hidroxiquinolin-5-il)benzonitrilo.
Se obtuvo un compuesto del título (23 mg, rendimiento del 75 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando una parte del material en bruto del 4-(6-hidroxiquinolin-5-il)benzonitrilo (82 mg, 0,33 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,41 (s, 6H), 4,26 (c, 2H, J = 7H), 7,31 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,83 (dd, 1H, J = 4 Hz, 1 Hz). (Ejemplo 13)
Ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000035_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 6 mg, rendimiento del 22 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (30 mg, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo 12.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,38 (s, 6H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,00 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,74 (dd, 1H, J = 1 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo 14)
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000035_0002
(1) Ácido O-[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]dimetilcarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 23 mg, rendimiento del 21 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (1) usando el material en bruto del 4-(6-hidroxiquinolin-5-il)benzonitrilo (82 mg) obtenido en el ejemplo 12 (2) como material de partida.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,20 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 4 Hz).
(2) Ácido S-[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]dimetilcarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 4,5 mg, rendimiento del 20 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (2) usando el ácido O-[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]dimetilcarbamotioico (23 mg, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,96 (s, 6H), 7,34 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (m, 1 H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,95 (dd, 1H, J = 2 Hz, 4 Hz).
(3) 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 4,5 mg, rendimiento del 85 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 3 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]dimetilcarbamotioico (4,5 mg, 0,01 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,2-1,4 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,93 (dd, 1H, J = 2 Hz, 4 Hz).
(Ejemplo 15)
Ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000036_0001
Se obtuvo un compuesto del título (polvo de color amarillo claro, 2,8 mg, rendimiento del 67 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (4,5 mg, 0,012 mmol) obtenido en el ejemplo 14.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,25 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,9-9,0 (m, 1 H).
(Ejemplo 16)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000036_0002
(1) 2-yodo-3-metoxi-6-nitrofenol
Se disolvió 2-yodobenceno-1,3-diol (1 g, 4,24 mmol) en ácido acético (10 ml) y se le añadió ácido nítrico fumante (210 pl, 5,08 mmol) gota a gota en un baño de agua. Después de 5 minutos, se añadió hielo a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción usando cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida.
El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (15 ml), se le añadieron carbonato potásico (1,89 g, 13,7 mmol) y yoduro de metilo (1,69 ml, 27,4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió ácido clorhídrico 1 M (1 ml) a la solución de reacción para ajustar a pH 5 y después la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener un compuesto del título (180 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 4,03 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,73 (s, 1 H).
(2) 2'-hidroxi-6'-metoxi-3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
El 2-yodo-3-metoxi-6-nitrofenol (180 mg, 0,61 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito, ácido 4-cianofenilborónico (108 mg, 0,73 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (21 mg, 0,018 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (4 mg, 6 pmol), trifenil fosfina (21 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico (169 mg, 1,22 mmol) se disolvieron en tolueno (6 ml), etanol (3 ml) y agua (1,5 ml) y la solución se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió ácido clorhídrico 1 M para ajustar a pH 5 y la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener un compuesto del título (110 mg, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,89 (s, 3H), 6,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,25 (d, 1 H, J = 9 Hz), 11,19 (s, 1H).
(3) 4-(6-metoxibenzo[d]oxazol-7-il)benzonitrilo
El 2'-hidroxi-6'-metoxi-3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo (50 mg, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (10 mg) en atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se sometió a hidrogenación catalítica a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el disolvente del filtrado se eliminó por destilación a presión reducida.
El residuo obtenido se disolvió en ortoformiato de trietilo (2 ml) y la solución se agitó a 150 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió tolueno (10 ml) y el disolvente se eliminó por destilación mediante azeótropo a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (20 mg, rendimiento del 42 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,91 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-8,0 (m, 5H), 8,03 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un material en bruto de 4-(6-metoxibenzo[d]oxazol-7-il)benzonitrilo de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 12 (2) usando el 4-(6-metoxibenzo[d]oxazol-7-il)benzonitrilo (20 mg, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito. Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 11 mg, 0,03 mmol, rendimiento del 39 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando en material en bruto obtenido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,45 (s, 6H), 4,25 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,06 (s, 1 H).
(Ejemplo 17)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000037_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 2,9 mg, rendimiento del 29 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (11 mg, 0,03 mmol) obtenido en el ejemplo 16.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,44 (s, 6H), 7,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,42 (s, 1H).
(Ejemplo 18)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000037_0002
(1) 4-(6-metoxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanquecino, 761 mg, rendimiento del 70 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando ácido 7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol (1,0 g, 4,1 mmol) y 4-cianofenilborónico.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,87 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,82 (s, 1H).
(2) 4-(6-hidroxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo
El 4-(6-metoxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (870 mg, 3,27 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito e hidrocloruro de piridina (9 g) se mezclaron entre sí y se agitaron a 200 °C durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para ajustar a pH 8. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener un compuesto del título (830 mg, 100 %).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 7,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,98 (s, 1H).
(3) 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 36 mg, rendimiento del 67 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-hidroxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (38 mg, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,43 (s, 6H), 4,25 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,88 (s, 1 H).
(Ejemplo 19)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000038_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 22 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (36 mg, 0,1 mmol) obtenido en el ejemplo 18.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,46 (s, 6H), 7,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,93 (s, 1H).
(Ejemplo 20)
(E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrilato de t-butilo
Figure imgf000038_0002
El 4-(6-hidroxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (50 mg, 0,98 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (2) se disolvió en diclorometano (2 ml), se le añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (2,2 mg, 0,02 mmol) y propionato de t-butilo (33 pl, 0,24 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener un compuesto del título (69 mg, rendimiento del 92 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,46 (s, 9H), 5,31 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,66 (dd, 2H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,80 (dd, 2H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,00 (s, 1H).
(Ejemplo 21)
Ácido (E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrílico
Figure imgf000039_0001
Se obtuvo un compuesto del título (33 mg, rendimiento del 58 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el (E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrilato de t-butilo (67 mg, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo 20.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 5,36 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,76 (dt, 2H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,89 (dt, 2H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,22 (s, 1H).
(Ejemplo 22)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000039_0002
(1) Ácido O-[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]dimetilcarbamotioico
El 4-(6-hidroxibenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (800 mg, 3,17 mmol) obtenido en el ejemplo 18 (2), trietilamina (1,1 ml, 7,93 mmol) y dimetilaminopiridina (97 mg, 0,79 mmol) se disolvieron en 1,2-dimetoxietano (20 ml), se le añadió cloruro de dimetiltiocarbamoílo (802 mg, 6,34 mmol) y la solución se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 15 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió agua y se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener un compuesto del título (641 mg, rendimiento del 60 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,12 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
(2) Ácido S-[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]dimetilcarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 420 mg, rendimiento del 66 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]dimetilcarbamotioico (640 mg, 1,89 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,94 (s, 6H), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,02 (s, 1H).
(3) 4-(6-mercaptobenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo
El ácido S-[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]dimetilcarbamotioico (100 mg, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en etanol (3 ml), se le añadió solución al 20 % de etóxido sódico-etanol (167 pl, 0,38 mmol) y la solución se agitó a 40 °C durante 21 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 3 M a la solución de reacción para ajustar a pH 6, se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 1:20) para obtener un compuesto del título (71 mg, rendimiento del 90 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,88 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 43 mg, rendimiento del 85 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (36 mg, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (s, 6H), 4,02 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9H), 8,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,04 (s, 1 H).
(Ejemplo 23)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000040_0001
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 94 mg, rendimiento del 60 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (110 mg, 0,41 mmol) obtenido en el ejemplo 22 (3) y 2-bromoisobutirato de t-butilo (152 pl, 0,82 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,25 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80-7,82 (m, 3H), 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,01 (s, 1H).
(Ejemplo 24)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000040_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 52 mg, rendimiento del 64 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (94 mg, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo 24.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 6H), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,08 (s, 1H).
(Ejemplo 25)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000040_0003
(1) 7-bromobenzo[d]isotiazol-6-ol
Se disolvió benzo[d]isotiazol-6-ol (410 g, 2,7 mmol) en ácido acético (8 ml), se le añadió bromo (0,14 ml, 2,7 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua con hielo a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se lavó para obtener un compuesto del título (540 mg, rendimiento del 87 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 5,94 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,87 (s, 1 H).
(2) 4-(6-hidroxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 280 mg, rendimiento del 34 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando el 7-bromobenzo[d]isotiazol-6-ol (750 mg, 3,26 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 5,64 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,84 (s, 1H).
(3) 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 20 mg, rendimiento del 28 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-hidroxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (20 mg, 0,08 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,51 (s, 6H), 4,25 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7­ 7,8 (m, 4H), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,85 (s, 1H).
(Ejemplo 26)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000041_0001
El 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (8 mg, 0,022 mmol) obtenido en el ejemplo 25 se disolvió en tetrahidrofurano (0,1 ml) y metanol (0,1 ml), y después se le añadió agua (0,1 ml) e hidróxido de litio monohidrato (1,9 mg, 0,045 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución de reacción se acidificó usando solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico, se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para obtener un compuesto del título (cristal de color pardo, 7 mg, rendimiento del 95 %).
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,50 (s, 6H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,09 (s, 1H).
(Ejemplo 27)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000041_0002
(1) Ácido O-[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 190 mg, rendimiento del 56 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (1) usando el 4-(6-hidroxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (0,25 mg, 1,0 mmol) obtenido en el ejemplo 25 (2).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,17 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,09 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,95 (s, 1 H).
(2) Acido S-[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 150 mg, rendimiento del 79 %) a 250 °C de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (190 mg, 0,56 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72
Figure imgf000042_0001
8 Hz), (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1H).
(3) 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 35 mg, rendimiento del 30 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (3) usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (146 mg, 0,43 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,52 (s, 1 H), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,66
Figure imgf000042_0002
8 Hz), (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,87 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 33 mg, rendimiento del 66 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (35 mg, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,35 (s, 6H), 4,05 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66
(d, 1 H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,95 (s, 1 H).
(Ejemplo 28)
Acido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000042_0003
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 20 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (33 mg,
0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 27.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,29 (s, 6H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8 Hz),
8,26 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,23 (s, 1H).
(Ejemplo 29)
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000042_0004
(1) 4-(5-hidroxibenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 110 mg, rendimiento del 18 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando benzo4-bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ol (560 mg, 2,42 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 5 = 5,73 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 10 Hz).
(2) 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto dei títuio (materiai oieoso incoioro, 24 mg, rendimiento dei 59 %) de acuerdo con ei mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(5-hidroxibenzo[cH1,2,5]tiadiazol-4-il)benzonitrilo (28 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,29 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,47 (s, 6H), 4,27 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 30)
Ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000043_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 17 mg, rendimiento del 77 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (24 mg, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo 29.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,49 (s, 6H), 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 31)
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000043_0002
(1) Ácido O-[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 140 mg, rendimiento del 95 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (1) usando 4-(5-hidroxibenzo[cH1,2,5]tiadiazol-4-il)benzonitrilo (110 mg, 0,43 mmol) obtenido en el ejemplo 29 (1).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,19 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (s, 4H), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz). (2) Ácido S-[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 80 mg, rendimiento del 69 %) a 250 °C de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (2) usando el ácido O-[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]dimeticarbamotioico (116 mg, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,01 (s, 6H), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(3) 4-(5-mercaptobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo amarillento, 55 mg, rendimiento del 87 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (3) usando el ácido S-[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]dimeticarbamotioico (79 mg, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz): 5 = 3,61 (s, 1 H), 7,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(4) Ácido etil 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 49 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(5-mercaptobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)benzonitrilo (54 mg, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,39 (s, 6H), 4,07 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 32)
Ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000044_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 30 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el ácido etil 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoico (49 mg, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo 31.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,43 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,99 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 33)
Ácido 2-[[4-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000044_0002
(1) 4-[5-hidroxi-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (330 mg, rendimiento del 57 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol (530 mg, 1,5 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 4,94 (s, 1 H), 6,41 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,8-8,0 (m, 3H).
(2) Ácido 2-[[4-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 3 mg, rendimiento del 5 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 1 (3) y 26 usando el 4-[5-hidroxi-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]benzonitrilo (78 mg, 0,2 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,21 (s, 6H), 6,20 (s, 1 H), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 11,22 (s, 1H).
(Ejemplo 34)
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000045_0001
(1) 4-(5-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 99 mg, rendimiento del 29 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando 6-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol (332 mg, 1,36 mmol) y ácido (4­ cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,91 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
(2) 4-(5-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 98 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 18 (2) usando el 4-(5-metoxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo (98 mg, 0,37 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 7,7-7,8 (m, 5H), 7,84 (s, 1 H), 9,03 (s, 1H).
(3) 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 53 mg, rendimiento del 26 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(5-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo (140 mg, 0,56 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 6H), 4,27 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
(Ejemplo 35)
Ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000045_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 23 mg, rendimiento del 48 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (52 mg, 0,142 mmol) obtenido en el ejemplo 34.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,53 (s, 6H), 7,65 (s, 1 H), 7,80 (s, 4H), 8,04 (s, 1H), 9,25 (s, 1 H).
(Ejemplo 36)
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000046_0001
(1) 4-(7-metoxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 267 mg, rendimiento del 62 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 6-bromo-7-metoxibenzo[d]tiazol (396 mg, 1,62 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico (357 mg, 2,43 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,70 (s, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,02 (s, 1H).
(2) 4-(7-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color pardo, 221 mg, rendimiento del 87 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 12 (2) usando 4-(7-metoxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo (267 mg, 1,0 mmol). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 5,80 (s a, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 3H), 9,04 (s, 1H). (3) 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (37 mg, rendimiento del 33 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando 4-(7-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo (78 mg, 0,31 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,18 (s, 6H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,17 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7­ 7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,02 (s, 1 H).
(Ejemplo 37)
Ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000046_0002
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color pardo claro, 8,5 mg, rendimiento del 25 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (37 mg, 0,10 mmol) obtenido en el ejemplo 36.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,12 (s, 6H), 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,96 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,26 (s, 1H).
(Ejemplo 38)
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
(1) Ácido O-[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]dimetilcarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 216 mg, rendimiento del 73 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (1) usando el 4-(7-hidroxibenzo[d]tiazol-6-il)benzonitrilo (221 mg, 0,88 mmol) obtenido en el ejemplo 36 (2).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,21 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,10 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,02 (s, 1H).
(2) 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 8 mg, rendimiento del 3 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 3 (2), 3 (3) y 1 (3) usando el ácido O-[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]dimeticarbamotioico (216 mg, 0,64 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,17 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,21 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,30 (s, 1 H).
(Ejemplo 39)
Ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000047_0001
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color rosa claro, 5,5 mg, rendimiento del 74 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (8 mg, 0,02 mmol) obtenido en el ejemplo 38.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,17 (s, 6H), 7,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 8,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,29 (s, 1H).
(Ejemplo 40)
2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000047_0002
(1) 4-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 200 mg, rendimiento del 71 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando 8-yodo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (350 mg, 1,13 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,89 (s, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7 Hz).
(2) Ácido S-[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 36 mg, rendimiento del 14 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 12 (2), 3 (1) y 3 (2) usando el 4-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-il)benzonitrilo (200 mg, 0,80 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7 Hz).
(3) 2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color pardo, 26 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 3 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]dimeticarbamotioico (36 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,36 (s, 6H), 4,07 (c, 2H, J = 7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,6­ 7,7 (m, 3H), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7 Hz).
(Ejemplo 41)
Ácido 2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000048_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanquecino, 7 mg, rendimiento del 29 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (26 mg, 0,07 mmol) obtenido en el ejemplo 40.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,38 (s, 6H), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,94 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7 Hz).
(Ejemplo 42)
2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000048_0002
(1) 4-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 52 mg, rendimiento del 21 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando 6-bromo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (227 mg, 1,0 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,89 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H).
(2) 4-(7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 22 mg, rendimiento del 62 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 18 (2) usando 4-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzonitrilo (31 mg, 0,13 mmol).
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 7,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,9-8,2 (m, 7H), 8,93 (s, 1 H).
(3) 2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 9 mg, rendimiento del 48 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando 4-(7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzonitrilo (22 mg, 0,06 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,61 (s, 6H), 4,26 (c, 2H, J = 7 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,02 (s, 1H).
(Ejemplo 43)
Ácido 2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000049_0001
Se obtuvo un compuesto del título (rendimiento del 48 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el 2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo obtenido en el ejemplo 42. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 1,54 (s, 6H), 6,74 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,62 (s, 1H).
(Ejemplo 44)
2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000049_0002
(1) 4-(4-hidroxiquinolin-3-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 50 mg, rendimiento del 9 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 3-yodoquinolin-4-ol (580 mg, 2,14 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 7,4-7,9 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz). (2) 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
El 4-(4-hidroxiquinolin-3-il)benzonitrilo (90 mg, 0,37 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), se le añadió reactivo de Lawesson (449 mg, 1,11 mmol) y la solución se agitó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 44 mg, rendimiento del 32 %) en el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el residuo obtenido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,19 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,55 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,6-7,9 (m, 6H), 8,18 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,69 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 45)
Ácido 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 15 mg, rendimiento del 31 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (44 mg, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo 44.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,28 (s, 6H), 7,6-7,8 (m, 6H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,88 (s, 1H). (Ejemplo 46)
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoato de etilo
Figure imgf000050_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 111 mg, rendimiento del 76 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (1) usando 4-(2-hidroxinaftalen-1-il)benzonitrilo (100 mg, 0,41 mmol) y 2-butinoato de etilo (71 pl, 0,61 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,24 (s, 3H), 4,06 (c, 2H, J = 7 Hz), 4,82 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 47)
Ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoico
Figure imgf000050_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 16 mg, rendimiento del 16 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoato de etilo (111 mg, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo 46.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,21 (s, 3H), 4,80 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,93 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 48)
2-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000050_0003
(1) Ácido O-[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 258 mg, rendimiento del 76 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (1) usando 4-(2-hidroxinaftalen-1-il)benzonitrilo (250 mg, 1,02 mmol).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 2,99 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,9-8,0 (m, 2H).
(2) Ácido S-[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 231 mg, rendimiento del 90 %) a 230 °C de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 3 (2) usando el ácido O-[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]dimeticarbamotioico (256 mg, 0,77 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,93 (s, 6H), 7,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,38 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,8-7,9 (m, 2H).
(3) 4-(2-mercaptonaftalen-1 -il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 80 mg, rendimiento del 44 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (3) usando el ácido S-[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]dimeticarbamotioico (230 mg, 0,69 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,32 (s, 1 H), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,8-7,9 (m, 3H).
(4) 2-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 37 mg, rendimiento del 80 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(2-mercaptonaftalen-1-il)benzonitrilo (30 mg, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y 2-bromoisobutirato de t-butilo (43 ^ , 0,23 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 49)
Ácido 2-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000051_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 28 mg, rendimiento del 90 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (36 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 48.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 6H), 7,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,53 (dt, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 50)
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrilato de t-butilo
Figure imgf000051_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 24 mg, rendimiento del 41 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 9 usando el 4-(2-mercaptonaftalen-1-il)benzonitrilo (40 mg, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo 48 (3) y propiolato de t-butilo (63 ^ , 0,46 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,43 (s, 9H), 5,46 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,9-8,0 (m, 2H).
(Ejemplo 51)
Ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrílico
Figure imgf000052_0001
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 11 mg, rendimiento del 55 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrilato de t-butilo (24 mg, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo 50.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 5,46 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,59 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz). (Ejemplo 52)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanamida
Figure imgf000052_0002
El ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico (30 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 24 se disolvió en tolueno (1 ml), se le añadió cloruro de tionilo (62 |jl, 0,85 mmol) y la solución se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 6 horas, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), se le añadió una solución acuosa al 25 % de NH3 (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 14 horas, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (cristal de color blanco, 7 mg, rendimiento del 23 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,40 (s, 6H), 5,22 (s a, 1H), 6,36 (s a, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,01 (s, 1 H).
(Ejemplo 53)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanamida
Figure imgf000052_0003
El ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico (30 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 24, 5-fluoropiridin-2-amina (11 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (29 ^ , 0,19 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uranio (39 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (10 mg, rendimiento del 26 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,46 (s, 6H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 4 Hz, 9 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,65 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
(Ejemplo 54)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2 metil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida
Figure imgf000053_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 21 mg, rendimiento del 57 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 53 usando el ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico (30 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 24 y 1,3,4-tiazol-2-amina (10 mg, 0,1 mmol).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,48 (s, 6H), 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,04 (d, 1 H, J = 9 Hz), 9,06 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
(Ejemplo 55)
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000053_0002
(1) 4-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina
Se disolvió tiocianato sódico (1,6 g, 19,8 mmol) en ácido acético (20 ml) y se le añadió 2-bromo-3-metoxianilina (1 g, 4,95 mmol) disuelta en ácido acético (20 ml) gota a gota. Después de la adición gota a gota, se le añadió bromo (281 pl, 5,45 mmol) disuelto en ácido acético (10 ml) gota a gota y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo. Los sólidos precipitados se separaron por filtración y los cristales obtenidos se lavaron con cloroformo (20 ml) y metanol (20 ml) para obtener un compuesto del título (cristal de color pardo, 756 mg, rendimiento del 59 %).
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 3,87 (s, 3H), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,87 (s a, 2H).
(2) 4-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol
La 4-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (756 mg, 2,92 mmol) obtenida en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), se le añadió t-butil nitrito (831 pl, 7,00 mmol) y la solución se agitó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción usando cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo, 300 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 4,02 (s, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,09 (s, 1H).
(3) 4-(5-metoxibenzo[d]tiazol-4-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 74 mg, rendimiento del 28 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando el 4-bromo-5-metoxibenzo[d]tiazol (240 mg, 0,98 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y ácido (4-cianofenil)borónico (216 mg, 1,47 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,88 (s, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,98 (s, 1H).
(4) 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un material en bruto de un compuesto del título de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 18 (2) usando el 4-(5-metoxibenzo[d]tiazol-4-il)benzonitrilo (74 mg, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 5 mg, rendimiento del 20 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el material en bruto obtenido (15 mg) y 2-bromoisobutirato de tbutilo (33 pl, 0,18 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,40 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 7,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,97 (s, 1H).
(Ejemplo 56)
Ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000054_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 1,2 mg, rendimiento del 30 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de t-butilo (5 mg, 0,01 mmol) obtenido en el ejemplo 55.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 1,27 (s, 6H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,50 (s, 1H).
(Ejemplo 57)
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-petenoato de etilo
Figure imgf000054_0002
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 45 mg, rendimiento del 30 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 9 usando 4-(2-hidroxinaftalen-1-il)benzonitrilo (100 mg, 0,41 mmol) y 2-pentinato de etilo (81 pl, 0,61 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,86 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,71 (c, 2H, J = 8 Hz), 4,03 (c, 2H, J = 7 Hz), 4,71 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 58)
Ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoico
Figure imgf000054_0003
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 3,2 mg, rendimiento del 38 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoato de etilo (45 mg, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo 57.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,84 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,68 (c, 2H, J = 7 Hz), 4,70 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4­ 7,6 (m, 5H), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 59)
2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000055_0001
(1) 7-bromo-6-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 1,1 g, rendimiento del 74 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 25 (1) usando 6-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol (1,14 g, 4,89 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 4,03 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) 4-[6-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-7-il]benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 462 mg, rendimiento del 95 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol (450 g, 1,44 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico (254 mg, 1,73 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,91 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,19 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(3) Ácido O-[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 441 mg, rendimiento del 92 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-[6-metoxi-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-7-il]benzonitrilo (456 mg, 1,36 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,13 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,21 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(4) Ácido S-[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 521 mg, rendimiento del 95 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico (535 mg, 1,31 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,95 (s, 6H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz).
(5) 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 254 mg, rendimiento del 42 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico (521 mg, 1,27 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,28 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,13 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 60)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000056_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 193 mg, rendimiento del 87 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (252 mg, 0,53 mmol) obtenido en el ejemplo 59.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,35 (s, 6H), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,19 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 61)
2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000056_0002
(1) 7-bromo-6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 774 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 25 (1) usando 6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (540 mg, 3,0 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,30 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) 4-(6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 110 mg, rendimiento del 13 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando el 7-bromo-6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol (774 mg, 3,0 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y ácido (4-cianofenil)borónico (440 mg, 3,0 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,77 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(3) Ácido O-[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiadiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 730 mg, rendimiento del 87 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(6-metoxi-2-metilbenzo[d]tiazol-7-il)benzonitrilo (640 mg, 2,28 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,81 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz).
(4) Ácido S-[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiadiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 190 mg, rendimiento del 26 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiadiazol-6-il]dimeticarbamotioico (730 mg, 1,98 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,80 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(5) 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 68 mg, rendimiento del 33 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiadiazol-6 iljdimeticarbamotioico (190 mg, 0,51 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,28 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 4,00 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 62)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000057_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 40 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (68 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo 61.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz). (Ejemplo 63)
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Figure imgf000057_0002
(1) 6-metoxi-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 631 mg, rendimiento del 95 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol (500 mg, 2,05 mmol) y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico (464 mg, 2,25 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,88 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H, CDCh), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,83 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 539 mg, rendimiento del 72 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol (629 mg, 1,98 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,11 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,99 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 406 mg, rendimiento del 76 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico (537 mg, 1,97 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,97 (s, 6H), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,03 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 84 mg, rendimiento del 18 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6iljdimeticarbamotioico (403 mg, 1,01 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,24 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,01 (s, 1H).
(Ejemplo 64)
Ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000058_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 54 mg, rendimiento del 75 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-metil-2-[[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo (82 mg, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo 63.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,17 (s, 6H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,39 (s, 1H).
(Ejemplo 65)
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0002
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 43 mg, rendimiento del 59 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (50 mg, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y 1-bromociclobutan-1-carboxilato de etilo (45 pl, 0,28 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,89 (s, 1 H).
(Ejemplo 66)
Ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxílico
Figure imgf000058_0003
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 5,2 mg, rendimiento del 13 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 1-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1-carboxilato de etilo (43 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo 65.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,9-2,3 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,90 (s, 1 H).
(Ejemplo 67)
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0001
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 42 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (30 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y 1-bromociclopentan-1-carboxilato de metilo (46 mg, 0,22 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,93 (s, 1 H).
(Ejemplo 68)
Ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1 -carboxílico
Figure imgf000059_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 14 mg, rendimiento del 33 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 1-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1-carboxilato de metilo (42 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo 67.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,5-1,7 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,93 (s, 1H).
(Ejemplo 69)
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoato de metilo
Figure imgf000059_0003
Se obtuvo un compuesto del título (de color amarillo claro, 42 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (50 mg, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y 2-bromo-3-metilbutanoato de metilo (49 mg, 0,25 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,92 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 3,37 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,60 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H).
(Ejemplo 70)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoico
Figure imgf000060_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 10 mg, rendimiento del 25 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoato de metilo (42 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo 69.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,97 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,9-2,1 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H).
(Ejemplo 71)
2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Figure imgf000060_0002
(1) 6-metoxi-7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 205 mg, rendimiento del 82 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-nitrofenil)borónico (163 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,95 (s, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,36 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,86 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 170 mg, rendimiento del 72 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol (205 mg, 0,72 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,18 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,35 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,96 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 165 mg, rendimiento del 97 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (170 mg, 0,42 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,35 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,98 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (aceite de color amarillo claro, 100 mg, rendimiento del 54 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (165 mg, 0,46 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,36 (s, 6H), 4,06 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,37 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,96 (s, 1H).
(Ejemplo 72)
Ácido 2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000061_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 63,5 mg, rendimiento del 68 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato (100 mg, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo 71.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 1,29 (s, 6H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,26 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,37 (d, 2H, J = 9 Hz), 9,23 (s, 1H).
(Ejemplo 73)
2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Figure imgf000061_0002
(1) 6-metoxi-7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 232 mg, rendimiento del 111 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido ptolilborónico (134 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,43 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,82 (s, 1 H)
(2) Ácido O-[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color pardo, 175 mg, rendimiento del 59 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol (230 mg, 0,91 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,91 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color naranja, 142 mg, rendimiento del 80 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (178 mg, 0,54 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,44 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,92 (s, 1 H).
(4) 2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 41 mg, rendimiento del 26 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (140 mg, 0,43 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,90 (s, 1H).
(Ejemplo 74)
Ácido 2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000062_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 33 mg, rendimiento del 96 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo (40 mg, 0,10 mmol) obtenido en el ejemplo 73.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,32 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,32 (s, 4H), 7,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,98 (s, 1 H).
(Ejemplo 75)
2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000062_0002
(1) 7-(4-Isopropilfenil)-6-metoxibenzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (232 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-isopropilfenil)borónico (134 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,32 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (m, 1 H), 3,91 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,82 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (175 mg, rendimiento del 51 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 7-(4-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[d]isotiazol (230 mg, 0,81 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (m, 1 H), 3,11 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (55 mg, rendimiento del 48 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (114 mg, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,32 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (m, 1 H), 2,98 (s, 6H), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,92 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 35 mg, rendimiento del 54 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (54 mg, 0,15 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,44 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 1 H), 7,34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,90 (s, 1H).
(Ejemplo 76)
Ácido 2-[[7-(4-Isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000063_0001
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo claro, 21 mg, rendimiento del 69 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de tbutilo (35 mg, 0,082 mmol) obtenido en el ejemplo 75.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,32 (s, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,89 (s, 1H).
(Ejemplo 77)
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Figure imgf000063_0002
(1) 6-metoxi-7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 241 mg, rendimiento del 95 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (187 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,93 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,75 (s, 4H), 8,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,85 (s, 1 H).
(2) Ácido O-[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 223 mg, rendimiento del 76 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol (240 mg, 0,78 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,14 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (s, 4H), 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,95 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 190 mg, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (221 mg, 0,58 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 67 mg, rendimiento del 36 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (188 mg, 0,49 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,33 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,94 (s, 1 H).
(Ejemplo 78)
Ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000064_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 41 mg, rendimiento del 72 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de tbutilo (65 mg, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo 77.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 6H), 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81-7,83 (m, 3H), 8,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,02 (s, 1H).
(Ejemplo 79)
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Figure imgf000064_0002
(1) 6-metoxi-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 233 mg, rendimiento del 87 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]borónico (203 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,93 (s, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,84 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 231 mg, rendimiento del 85 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol (230 mg, 0,71 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,12 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,93 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 201 mg, rendimiento del 88 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (229 mg, 0,58 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 36 mg, rendimiento del 17 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (198 mg, 0,50 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,30 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 7,33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H).
(Ejemplo 80)
Ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000065_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 8 mg, rendimiento del 27 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de tbutilo (34 mg, 0,072 mmol) obtenido en el ejemplo 79.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,37 (s, 6H), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,04 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 81)
2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000065_0002
(1) 7-(4-clorofenil)-6-metoxibenzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 233 mg, rendimiento del 85 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (141 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,09 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,99 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,82 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 200 mg, rendimiento del 83 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 7-(4-clorofenil)-6-metoxibenzo[d]isotiazol (220 mg, 0,68 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,15 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,93 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 138 mg, rendimiento del 70 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (200 mg, 0,57 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,97 (s, 6H), 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,94 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 30 mg, rendimiento del 18 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (138 mg, 0,40 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H).
(Ejemplo 82)
Ácido 2-[[7-(4-Clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000066_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 23 mg, rendimiento del 89 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (30 mg, 0,071 mmol) obtenido en el ejemplo 81.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,28 (s, 6H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,19 (s, 1H).
(Ejemplo 83)
2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000066_0002
(1) 3-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 182 mg, rendimiento del 83 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (3-cianofenil)borónico (145 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,94 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,70 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,87 (dt, 1 H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,92 (t, 1H, J = 1 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,85 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 179 mg, rendimiento del 82 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 3-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (180 mg, 0,68 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,18 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 1 H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,95 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color naranja, 162 mg, rendimiento del 91 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (178 mg, 0,52 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 4H), 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1 H). (4) 2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 37 mg, rendimiento del 22 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (160 mg, 0,47 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,32 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,63 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,93 (s, 1H).
(Ejemplo 84)
Ácido 2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000067_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 8 mg, rendimiento del 26 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (36 mg, 0,088 mmol) obtenido en el ejemplo 83.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,38 (s, 6H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1H).
(Ejemplo 85)
2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000067_0002
(1) 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-3-metilbenzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 129 mg, rendimiento del 56 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico (158 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,12 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,63 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,84 (s, 1H).
(2) Ácido S-[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un material en bruto (material oleoso de color amarillo, 219 mg) del ácido O-[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-3-metilbenzonitrilo (129 mg, 0,46 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 132 mg, rendimiento del 81 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el material en bruto obtenido (219 mg) del ácido O-[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,04 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 7,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,62 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,95 (s, 1H).
(3) 2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 25 mg, rendimiento del 17 %) de acuerdo con los mismos métodos que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (132 mg, 0,37 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,05 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,92 (s, 1H).
(Ejemplo 86)
Ácido 2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000068_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 9,7 mg, rendimiento del 42 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (25 mg, 0,063 mmol) obtenido en el ejemplo 85.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,40 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,92 (s, 1H).
(Ejemplo 87)
2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000068_0002
(1) 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-2-metilbenzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 190 mg, rendimiento del 56 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-ciano-3-metilfenil)borónico (198 mg, 1,23 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,64 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,59 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,85 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 160 mg, rendimiento del 67 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-2-metilbenzonitrilo (190 mg, 0,68 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,62 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,72 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,94 (s, 1H).
(3) Ácido O-[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 159 mg, rendimiento del 99 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (160 mg, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,62 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,96 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 110 mg, rendimiento del 58 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (159 mg, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,64 (s, 3H), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,93 (s, 1 H).
(Ejemplo 88)
Ácido 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000069_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 40 mg, rendimiento del 42 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (110 mg, 0,26 mmol) obtenido en el ejemplo 87.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (s, 1 H), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,22 (s, 1H).
(Ejemplo 89)
2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000069_0002
(1) 2-fluoro-4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 194 mg, rendimiento del 78 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (162 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,95 (s, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H, J = 7 Hz, 8 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,86 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 191 mg, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 2-fluoro-4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (194 mg, 0,64 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,22 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,11 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,96 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color naranja, 150 mg, rendimiento del 79 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (191 mg, 0,53 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1 H).
(4) 2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 100 mg, rendimiento del 56 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (150 mg, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 90)
Ácido 2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000070_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 6,5 mg, rendimiento del 8 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en el ejemplo 89.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 7,55 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,11 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,29 (d, 1 H, J = 8 Hz), 9,25 (s, 1H).
(Ejemplo 91)
2-[[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000070_0002
(1) 7-(4-fluoronaftalen-1 -il)-6-metoxibenzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color naranja, 219 mg, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido (4-fluoronaftalen-1-il)borónico (187 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,81 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,41 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,87 (s, 1 H).
(2) Ácido O-[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color pardo claro, 220 mg, rendimiento del 81 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 7-(4-fluoronaftalen-1-il)-6-metoxibenzo[d]isotiazol (219 mg, 0,71 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,60 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,97 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color pardo claro, 135 mg, rendimiento del 61 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (220 mg, 0,58 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,77 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,57 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,98 (s, 1H).
(4) 2-[[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 61 mg, rendimiento del 38 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (135 mg, 0,35 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,32 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5
Figure imgf000070_0003
8 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,93 (s, 1 H).
(Ejemplo 92)
Ácido 2-[[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000071_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 20 mg, rendimiento del 39 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (61 mg, 0,13 mmol) obtenido en el ejemplo 91.
RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 5 = 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1H).
(Ejemplo 93)
2-[[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000071_0002
(1) 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1-naftoato de metilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 373 mg, rendimiento del 65 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (400 mg, 1,6 mmol) y ácido [4-(metoxicarbonil)naftalen-1-il]borónico (452 mg, 2,0 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,81 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,88 (s, 1H), 8,99 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1 -naftonitrilo
Se obtuvo un material en bruto de ácido 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1 -naftoico de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1-naftoato de metilo (372 mg, 1,07 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
El material en bruto obtenido se disolvió en tolueno (5 ml), se le añadió cloruro de tionilo (117 pl, 1,6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución de reacción se concentró, el material en bruto obtenido se disolvió en cloroformo (5 ml) y se le añadió una solución de NH3-CHCl3 (filtrado obtenido extrayendo una solución acuosa 2 M de NH3 (10 ml) usando CHCl3 (10 ml), secando el resultante sobre sulfato sódico y filtrando el resultante). Los cristales precipitados se separaron por filtración y los cristales obtenidos se lavaron con hexano (5 ml) para obtener un material en bruto de 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1-naftamida.
El material en bruto obtenido se disolvió en acetonitrilo (8 ml), se le añadió dimetilformamida (160 pl) y se le añadió cloruro de oxalilo (205 pl, 2,39 mmol) a -15 °C en una corriente de nitrógeno. Después de 30 minutos, se le añadió piridina (400 pl). Después de 30 minutos, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo/hexano (solución 1/1,20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (cristal de color blanco, 211 mg, rendimiento del 62 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,83 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 2 Hz, 7 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,89 (s, 1H).
(3) Ácido O-[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 271 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)-1 -naftonitrilo (210 mg, 0,70 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 5 = 2,63 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,53 (dt, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,98 (s, 1H). (4) Ácido S-[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 135 mg, rendimiento del 50 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianonaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (271 mg, 0,70 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,7-2,9 (m, 6H), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,47 (dt, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,71 (dt, 1H, J = 1 Hz, 7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,99 (s, 1H).
(5) 2-[[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 86 mg, rendimiento del 54 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-cianonaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (133 mg, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,28 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,7-7,6 (m, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,95 (s, 1H).
(Ejemplo 94)
Ácido 2-[[7-(4-cianonaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000072_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 49 mg, rendimiento del 68 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo (82 mg, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo 93.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,98 (s, 1 H).
(Ejemplo 95)
2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Figure imgf000072_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo, 250 mg, rendimiento del 63 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (400 mg, 1,6 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (242 mg, 1,96 mmol).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,89 (s, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,81 (s, 1H), 8,83 (s, 1 H).
(2) Ácido O-[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 141 mg, rendimiento del 44 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol (250 mg, 1,03 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,17 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,99 (dt, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,69 (dd, 1H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,84 (s, 1H), 8,95 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 18 mg, rendimiento del 13 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (141 mg, 0,45 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,97 (s, 6H), 7,44 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8-7,9 (m, 1 H), 8,07 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,6-8,8 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 5 mg, rendimiento del 23 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (18 mg, 0,06 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 7,46 (dd, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,82 (dt, 1 H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,6-8,8 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 96)
Ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000073_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 6 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo (5 mg, 0,01 mmol) obtenido en el ejemplo 95.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 6H), 7,61 (dd, 1H, J = 6 Hz, 7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,98 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,17 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,6-8,7 (m, 2H), 9,05 (s, 1H).
(Ejemplo 97)
2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Figure imgf000073_0002
(1) 6-metoxi-7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 122 mg, rendimiento del 63 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (200 mg, 0,82 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (121 mg, 0,98 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,93 (s, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,55 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,72 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,83 (s, 1H).
(2) Ácido O-[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 156 mg, rendimiento del 99 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol (122 mg, 0,50 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDOls, 400 MHz): 5 = 3,16 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,74 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,93 (s, 1H).
(3) Ácido S-[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 89 mg, rendimiento del 57 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (156 mg, 0,47 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,95 (s, 6H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,73 (d, 2H, J = 5 Hz), 8,94 (s, 1H).
(4) 2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 33 mg, rendimiento del 34 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (89 mg, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,21 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,42 (s, 6H), 3,02 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,68 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz), 8,89 (s, 1 H).
(Ejemplo 98)
Ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000074_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 8,5 mg, rendimiento del 28 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo (33 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 97.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,43 (s, 6H), 7,73 (d, 2H, J = 5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 5 Hz), 8,95 (s, 1H).
(Ejemplo 99)
2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Figure imgf000074_0002
(1) 6-metoxi-7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 254 mg, rendimiento del 72 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-6-metoxibenzo[d]isotiazol (300 mg, 1,23 mmol) y ácido [6­ (metiltio)piridin-3-il]borónico (249 mg, 1,47 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,61 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,83 (s, 1 H).2
(2) Ácido O-[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color púrpura, 64 mg, rendimiento del 20 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 6-metoxi-7-[6-(metiltio)piridin-3-il)benzo[d]isotiazol (254 mg, 0,88 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 = 2,62 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,03 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,6-8,7 (m, 1 H), 8,92 (s, 1 H).
(3) Ácido S-[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material de color púrpura, 38 mg, rendimiento del 59 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (64 mg, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,63 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 1 Hz, 2 Hz), 8,94 (s, 1 H).
(4) 2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 16 mg, rendimiento del 37 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (38 mg, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,35 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,02 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,92 (s, 1H).
(Ejemplo 100)
Ácido 2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico
Figure imgf000075_0001
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color pardo, 5,5 mg, rendimiento del 37 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 2 usando el 2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo (16 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo 99.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,42 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 101)
2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo 12
Figure imgf000075_0002
(1) 7-bromo-4-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 367 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 25 (1) usando 4-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol (260 mg, 1,42 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 4,02 (s, 3H), 7,42 (d, 1H, J = 12 Hz), 9,25 (s, 1H).
(2) 4-(4-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 160 mg, rendimiento del 40 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando el 7-bromo-4-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol (367 mg, 1,4 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito y ácido (4-cianofenil)borónico (313 mg, 2,13 mmol).
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz): 5 = 3,91 (s, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,92 (s, 1H).
(3) Ácido O-[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 140 mg, rendimiento del 89 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(4-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (160 mg, 0,56 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 3,15 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 9,03 (s, 1H).
(4) Ácido S-[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 120 mg, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (120 mg, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,98 (s, 6H), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 9,05 (s, 1H).
(5) 2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo claro, 90 mg, rendimiento del 58 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (130 mg, 0,36 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,35 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 7,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 9,00 (s, 1H).
(Ejemplo 102)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000076_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 12 mg, rendimiento del 15 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de tbutilo (90 mg, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo 101.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,31 (s, 6H), 7,40 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 9 Hz), 9,31 (s, 1H).
(Ejemplo 103)
2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Figure imgf000076_0002
(1) 7-bromo-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol
Se disolvió 5-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol (225 mg, 1,23 mmol) en ácido acético (5 ml), se le añadió bromo (70 ^ , 1,35 mmol) y la solución se agitó a 60 °C. Después de 11 horas, la solución de reacción se concentró, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo obtenido y se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo, 203 mg, rendimiento del 63 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 4,08 (d, 3H, J = 2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,90 (s, 1H).
(2) 4-(5-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 190 mg, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando 7-bromo-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol (201 mg, 0,77 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico (135 mg, 0,92 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,86 (d, 3H, J = 2 Hz), 7,7-7,9 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
(3) Ácido O-[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 193 mg, rendimiento del 82 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 4-(5-fluoro-6-metoxibenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (189 mg, 0,66 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,23 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,81 (s, 4H), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,93 (s, 1H).
(4) Ácido S-[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 165 mg, rendimiento del 86 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (191 mg, 0,53 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 3,00 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,94 (s, 1H).
(5) 2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 21 mg, rendimiento del 17 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (133 mg, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,25 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,92 (s, 1H).
(Ejemplo 104)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000077_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 7,4 mg, rendimiento del 43 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de tbutilo (20 mg, 0,05 mmol) obtenido en el ejemplo 103.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,36 (s, 6H), 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80-7,82 (m, 3H), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 105)
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000078_0001
(1) Se disolvió bencilmercaptano de 1-[2-(benciltio)-4-metoxifenil]-1-etanona (0,64 ml, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno y se le añadió t-butóxido de potasio (620 mg, 5,5 mmol) gradualmente.
Después de 1 hora, se le añadió una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de 1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-etanona (840 mg, 5 mmol) y la solución se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 1,09 g, rendimiento del 80 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,56 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) 6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol
El 1-[2-(benciltio)-4-metoxifenil]-1-etanona (1,09 g, 4 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en diclorometano (11 ml) y se le añadió cloruro de sulfurilo (320 pl, 4 mmol) en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la solución de reacción se concentró, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se le añadió NH3-EtOH 2 M (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo, 0,54 g, rendimiento del 75 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,69 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,03 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9 Hz).
(3) 7-bromo-6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol
El 6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol (0,54 g, 3,0 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito se disolvió en cloroformo (11 ml), se le añadió bromo (370 pl, 3,0 mmol) y la solución se agitó. Después de 2 horas, la reacción suspensión se filtró y los cristales obtenido se lavaron con cloroformo para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo, 0,75 g, rendimiento del 97 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,70 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9 Hz).
(4) 4-(6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color blanco, 0,51 g, rendimiento del 62 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 16 (2) usando el 7-bromo-6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol (0,75 g, 2,9 mmol) y ácido (4-cianofenil)borónico (0,59 g, 4,0 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,73 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(5) 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un material en bruto (0,34 g) de 4-(6-hidroxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 18 (2) usando el 4-(6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (0,51 g, 1,8 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 7 mg, rendimiento del 18 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (3) usando el material en bruto obtenido (27 mg).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,48 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 4,24 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,77 (s, 4H), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 106)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico
Figure imgf000079_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 5 mg, rendimiento del 78 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo (7 mg, 0,02 mmol) obtenido en el ejemplo 105.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,49 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 107)
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Figure imgf000079_0002
(1) Ácido O-[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo [d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 0,27 g, rendimiento del 63 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 22 (1) usando el material en bruto (0,31 g) de 4-(6-hidroxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo obtenido en el ejemplo 105 (5).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,77 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9 Hz).
(2) Ácido S-[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo [d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo, 0,27 g, rendimiento del 100 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (0,27 g, 0,73 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,76 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 7,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 9 Hz).
(3) 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso incoloro, 150 mg, rendimiento del 52 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 1 (3) usando el ácido S-[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (0,27 g, 0,73 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,34 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 4,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 108)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000080_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 85 mg, rendimiento del 61 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 26 usando el 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo (150 mg, 0,38 mmol) obtenido en el ejemplo 107.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 1,38 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 109)
5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de etilo
Figure imgf000080_0002
(1) 5-(6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)picolinonitrilo
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 67 mg, rendimiento del 62 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 1 (1) usando el 7-bromo-6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol (100 mg, 0,39 mmol) obtenido en el ejemplo 105 (3) y ácido (6-cianopiridin-3-il)borónico (69 mg, 0,47 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,74 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,98 (d, 1H, J = 1 Hz).
(2) Ácido O-[7-(6-cianopiridin-3-il)-3-metilbenzo [d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (185 mg, rendimiento del 69 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 18 (2) y 22 (1) usando el 5-(6-metoxi-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)picolinonitrilo (0,21 g, 0,75 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 2 Hz, 7 Hz), 8,93-8,94 (m, 1H).
(3) Ácido S-[7-(6-cianopiridin-3-il)-3-metilbenzo [d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico
Se obtuvo un compuesto del título (amorfo de color amarillo, 140 mg, rendimiento del 76 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 27 (2) usando el ácido O-[7-(6-cianopiridin-3-il)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (184 mg, 0,52 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 2,79 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 6H), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,80-8,81 (m, 1H).
(4) 5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de etilo
Se obtuvo un compuesto del título (material oleoso de color amarillo, 76 mg, rendimiento del 46 %) de acuerdo con el mismo método que en los ejemplos 22 (3) y 23 usando el ácido S-[7-(6-cianopiridin-3-il)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]dimeticarbamotioico (138 mg, 0,39 mmol) obtenido en el ejemplo anteriormente descrito.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,30 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,51 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,77 (s, 3H), 4,55 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,86 (d, 1H, J = 2 Hz).
(Ejemplo 110)
Ácido 2-[[7-[6-(etoxicarbonil)piridin-3-il]-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico
Figure imgf000081_0001
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color pardo claro, 30 mg, rendimiento del 47 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 6 usando el 5-[6-[[1-(t-butoxi)-2-metil-1-oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de etilo (74 mg, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo 109.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 1,28 (s, 6H), 1,38 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,76 (s, 3H), 4,40 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,11 (dd, 1 H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,20 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 2 Hz).
(Ejemplo 111)
1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo
Figure imgf000081_0002
Se disolvieron 4-(6-mercapto-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (43 mg, 0,15 mmol) y carbonato sódico (48 mg, 0,46 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml), se le añadió 1-bromociclobutan-1-carboxilato de etilo (49 pl, 0,30 mmol) y la solución se agitó a 60 °C durante 17 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (NH gel de sílice, acetato de etilo:hexano = 1:9) para obtener un compuesto del título (cristal de color amarillo claro, 20 mg, rendimiento del 33 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,14 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 4,04 (c, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz). (Ejemplo 112)
Ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxílico
Figure imgf000081_0003
El 1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo (20 mg, 0,049 mmol) obtenido en el ejemplo 111 se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), se le añadió solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimina por destilación a presión reducida, se le añadió ácido clorhídrico 3, se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (metanol:cloroformo = 5:95) para obtener un compuesto del título (cristal de color blanco, 16 mg, rendimiento del 86 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,9-2,1 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 113)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-etilbutanoico
Figure imgf000082_0001
El 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (101 mg, 0,376 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y carbonato sódico (80 mg, 0,75 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (0,5 ml), se le añadió butanoato de 2-bromo-2-etilo (113 mg, 0,579 mmol) y la solución se agitó a 60 °C durante 4 horas y se agitó a 75 °C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se le añadió ácido clorhídrico 1, se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. Además, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (metanol:cloroformo = 1:29) para obtener un compuesto del título (cristal de color blanco, 31 mg, rendimiento del 21 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 0,72 (t, 6H, J = 8 Hz), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 114)
Ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3,3-dimetilbutanoico
Figure imgf000082_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 37 mg, rendimiento del 31 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 113 usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (83 mg, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y butanoato de 2-bromo-3,3-dimetilo (72 mg, 0,37 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,02 (s, 9H), 3,42 (S, 1 H), 7,64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1 H)
(Ejemplo 115)
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoato de t-butilo
Figure imgf000082_0003
El 4-(2-mercaptonaftalen-1-il)benzonitrilo (100 mg, 0,383 mmol) obtenido en el ejemplo 48 (3) se disolvió en dimetilformamida (2 ml), se le añadió hidruro sódico (18 mg, 0,44 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió 2-butinoato de t-butilo (86 mg, 0,61 mmol) a la solución de reacción y la solución de reacción se agitó durante 45 minutos. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 1 M a la solución de reacción, se llevó a cabo la extracción usando acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9) para obtener un compuesto del título (material oleoso incoloro, 58 mg, rendimiento del 36 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,41 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 1 H, J = 8 Hz).
(Ejemplo 116)
Ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoico
Figure imgf000083_0001
El (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoato de t-butilo (58 mg, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo 115 se disolvió en diclorometano (1 ml) y se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) en un baño de hielo. La solución se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 10 minutos. A continuación, se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) en un baño de hielo otra vez y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para obtener un compuesto del título (cristal de color blanco, 35 mg, 69 %).
RMN 1H (CDCl3 , 400 MHz): 5 = 2,28 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz).
(Ejemplo 117)
Ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isothazol-6-il]tio]ciclohexan-1 -carboxílico
Figure imgf000083_0002
Se obtuvo un compuesto del título (cristal de color blanco, 31 mg, rendimiento del 31 %) de acuerdo con el mismo método que en el ejemplo 113 usando el 4-(6-mercaptobenzo[d]isotiazol-7-il)benzonitrilo (68 mg, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo 27 (3) y ácido 1-bromociclohexan-1-carboxílico (67 mg, 0,32 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 = 1,25-1,26 (m, 3H), 1,5-1,6 (m, 5H), 2,00-2,02 (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,94 (s, 1H).
(Ejemplo 118)
Captación de [14C] ácido úrico usando HEK-URAT1
(1) Método experimental
Se cultivaron células HEK293 expresadas de forma estable en URAT1 (HEK-URAT1) o células HEK293 transfectadas con vector vacío (HEK-simuladas) en medio de cultivo DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 % en una incubadora en condiciones de dióxido de carbono al 5 % a 37 °C. Después, se sembraron respectivamente 1 x 105 células en una placa de cultivo de 24 pocillos recubierta con poli D-lisina y se inició la prueba de captación después del cultivo durante 3 días.
El experimento de captación de ácido úrico se realizó a 37 °C. Las células se lavaron 3 veces con una solución a pH 7.4 (solución tampón de Hanks que no contiene iones cloruro, gluconato de sodio 125 mM, gluconato de potasio 4,8 mM, KH2PO4 1,2 mM, MgSO41,2 mM, gluconato de calcio 1,3 mM, HEPES 25 mM, glucosa 5,6 mM y tris 12.4 mM) que se calentó a 37 °C para el experimento de captación y se equilibró a 37 °C durante 10 minutos. Después de que se eliminó una solución tampón de las células, se añadieron 0,5 ml de una solución de captación que contiene [14C] ácido úrico 5 pM con o sin un compuesto de prueba y las células se incubaron durante 2 minutos. La captación celular se detuvo añadiendo una solución tampón de Hanks enfriada con hielo sin iones cloruro y las células se lavaron 3 veces. Las células se lisaron con hidróxido de sodio 0,1 N y se midió la radiactividad usando LSC6100 (Aloka Co., Ltd. Tokio). Cada captación en HEK-URAT1 se adquirió restando la captación en células HEK-simuladas del valor de HEK-URAT 1, convirtiendo el resultado en por mg de proteína de las células y estableciendo el valor de captación sin el compuesto de prueba como el 100 %. La captación en cada condición se realizó por triplicado y cada valor se representó como promedio ± desviación típica.
(2) Resultados de la prueba
Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000084_0001
Era evidente que el compuesto de la presente invención tenía una excelente acción inhibidora de URAT1 a partir de los resultados de la Tabla 1.
(Ejemplo 119)
Captación de [14C] ácido úrico usando HEK-URAT1
(1) Método experimental
La acción inhibidora de URAT1 se midió de acuerdo con el mismo método que en el Ejemplo 118.
(2) Resultados de la prueba
Los resultados de la prueba se enumeran en las Tablas 2 y 3.
[Tabla 2]
Figure imgf000085_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000085_0002
Fue evidente que el compuesto de la presente invención tenía una excelente acción inhibidora de URAT1 a partir de los resultados de las Tablas 2 y 3.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000086_0001
(I )
(en la fórmula, una línea discontinua representa un enlace sencillo o un doble enlace,
Q representa CR8, NR9 o N,
en un caso en donde Q representa CR8, R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo de naftaleno o un anillo de quinolina junto con un anillo formado por líneas discontinuas, o una combinación de R1 y R2, R2 y R8 o R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los cuales está unida la combinación y el anillo heteroarilo forma un anillo condensado junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
donde el anillo formado por líneas discontinuas es un anillo en el cual el número de dobles enlaces en el anillo es el máximo,
en un caso en donde Q representa N, R1 y R2 están unidos entre sí para formar un anillo de quinolina junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
en un caso en donde Q representa NR9, R3 y R9 o R2 y R9 están unidos entre sí para formar un anillo imidazo[1,2-a]piridina junto con el anillo formado por líneas discontinuas,
en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, R1, R2, R3 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo dialquilamino que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo alquiloxicarbonilo en el que el número de átomos de carbono del grupo alquilo está en el intervalo de 1 a 8, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, CONR'R", SR' o SO2NR'R",
donde R' y R" pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, el anillo puede tener de 1 a 4 sustituyentes que son iguales al sustituyente para R1 en el caso en donde R1, R2, R3 y R8 no constituyen un anillo, siendo los sustituyentes iguales o diferentes entre sí,
A está representado por la fórmula (II) siguiente,
Figure imgf000086_0002
(donde
R4 y R5 pueden formar un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4 y R5 están unidos o pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
W representa CR10 o N,
donde R10 representa cualquiera de los grupos representados por R6 descritos anteriormente y
"-" representa un enlace),
donde A está unido al anillo formado por líneas discontinuas a través de un átomo de carbono que constituye el anillo del grupo A,
X representa NR11, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
donde R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
Y representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un hetero anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada, la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a diferentes átomos de carbono, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y la cadena alquileno puede tener un enlace doble en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
Z representa CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) o un grupo tetrazolilo,
donde R12, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
R13 y R16 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo o un grupo pirazilo o un anillo heteroarilo de 5 miembros y contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno que puede tener un sustituyente, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre and
en un caso en donde R3 y R8 están unidos entre sí para formar un anillo naftaleno junto con el anillo formado por líneas discontinuas, X representa un átomo de oxígeno, A representa naftaleno y la posición 1 de A está unida al anillo formado por líneas discontinuas, la posición 2 de A no representa ningún grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxi y 3-[[1-(2-fluorofenil)naftalen-2-il]tio]propanoato de etilo).
2. El compuesto, un tautómero o un estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1,
en donde Q representa CR8,
el anillo formado por líneas discontinuas representa un anillo de benceno y
R3 y R8 están unidos entre sí para formar tiazol o isotiazol junto con dos átomos de carbono a los que R3 y R8 están unidos.
3. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2,
en donde el sustituyente en un caso en donde R1, R2, R3 y R8 constituyen un anillo, representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 7 miembros en el anillo, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo nitro o un grupo ciano.
4. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo ciano.
5. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en donde X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
6. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde Y representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
7. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde Y está representado por la fórmula (V) siguiente:
Figure imgf000088_0001
(en la fórmula, R01 y R02 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representar un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o R01 y R02 están unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 7 miembros junto con átomos de carbono a los que R01 y R02 están unidos y "-" representa un enlace).
8. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en donde Z representa CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) o un grupo tetrazolilo,
donde R12, R14 y R15 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
R13 y R16 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo fenilo que puede tener un sustituyente o un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
9. Un compuesto representado por la fórmula (III) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000089_0001
(en la fórmula, R1a, R2a, R6a y R7a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3a y R8a forman un anillo de benceno o un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, como elemento constituyente del anillo, seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos,
donde el anillo de benceno y el anillo heteroarilo pueden tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
R4a y R5a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4a y R5a están unidos o representan cualquiera de los grupos representados por R1a descritos anteriormente,
donde el anillo de benceno puede tener de 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
Wa representa CR10a o N,
donde R10a representa cualquiera de los grupos representados por R1a,
Xa representa NR11a, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
donde R11a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno,
Ya representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada y la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y puede tener un doble enlace en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
Za representa CO2H, un grupo tetrazolilo o SO2NR15aR16a
donde R15a y R16a pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y
en un caso en donde R3a y R8a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R3a y R8a están unidos, Xa representa un átomo de oxígeno y R4a y R5a forman un anillo de benceno junto con dos átomos de carbono a los que R4a y R5a están unidos, R7a no representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo hidroxi).
10. Un compuesto representado por la fórmula (IV) siguiente, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000090_0001
(en la fórmula, R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b y R10b pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro o un grupo ciano,
R3b y R8b representan un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene, como elementos constituyentes del anillo, dos heteroátomos que son un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, junto con dos átomos de carbono a los que R3b y R8b están unidos,
donde el anillo heteroarilo puede tener un sustituyente seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo mercapto, un grupo alquilsulfanilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo nitro y un grupo ciano,
Xb representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
Yb representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y
donde la cadena alquileno puede estar sustituida con de 1 a 4 grupos seleccionados entre un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, la cadena alquileno puede ser una cadena alquileno lineal o ramificada y la cadena alquileno ramificada puede tener un anillo de 3 a 7 miembros formado por cadenas laterales unidas al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes, junto con el o cada átomo de carbono al cual están unidas las cadenas laterales y puede tener un doble en lace en su cadena en un caso en donde la cadena alquileno es una cadena alquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono).
11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 10 seleccionado entre los compuestos siguientes, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[4'-ciano-(1,1'-binaftalen)-2-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido (Z)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido 2-metil-2-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]propanoico,
(E)-3-[[1-(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrilato de metilo,
ácido (E)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
ácido (Z)-3-[[1 -(piridin-3-il)naftalen-2-il]oxi]acrílico,
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[5-(4-cianofenil)quinolin-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il)oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]oxazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]oxi]acrílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico, 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il]tio]-2-metilpropanoico, ácido 2-[[4-(4-cianofenil)-1 H-indol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[6-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-7-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[8-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[3-(4-cianofenil)quinolin-4-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoato de etilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-butenoico,
2-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrilato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]acrílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanamida,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropanamida, 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida, 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il] oxi]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[4-(4-cianofenil)benzo[d]tiazol-5-il]oxi]-2-metilpropanoico,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoato de etilo,
ácido (E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]oxi]-2-pentenoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico, 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-2-metilbenzo[d]tiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo, ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]tiazol-6-il]tio]propanoico,
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo, ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxílico,
1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1 -carboxilato de metilo, ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclopentan-1 -carboxílico,
2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoato de metilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3-metilbutanoico,
2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(4-nitrofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(p-tolil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-isopropilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo, ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometil)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico, 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo, ácido 2-metil-2-[[7-[4-(trifluorometoxi)fenil]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-clorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(3-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-ciano-2-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo,
ácido 2-[[7-(4-ciano-3-metilfenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-ciano-3-fluorofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-fluoronaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-fluoronaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianonaftalen-1 -il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianonaftalen-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de t-butilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-3-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-(piridin-4-il)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoato de etilo,
ácido 2-metil-2-[[7-[6-(metiltio)piridin-3-il]benzo[d]isotiazol-6-il]tio]propanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-4-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de t-butilo, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-5-fluorobenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]oxi]-2-metilpropanoico,
2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoato de etilo,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico,
5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de t-butilo, ácido 2-[[7-[6-(etoxicarbonil)piridin-3-il]-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-metilpropanoico, 5-[6-[[1 -(t-butoxi)-2-metil-1 -oxopropan-2-il]tio]-3-metilbenzo[d]isotiazol-7-il]picolinato de etilo, 1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxilato de etilo, ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)-3-metilbenzo[d]isotiazol-6-il]tio]ciclobutan-1 -carboxílico, ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-2-etilbutanoico,
ácido 2-[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isotiazol-6-il]tio]-3,3-dimetilbutanoico,
(E)-3-[[1 -(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoato de t-butilo,
ácido (E)-3-[[1-(4-cianofenil)naftalen-2-il]tio]-2-butenoico y
ácido 1 -[[7-(4-cianofenil)benzo[d]isothazol-6-il]tio]ciclohexan-1 -carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como componentes activos.
13. El compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de gota o hiperuricemia.
14. Un método de cribado de una sustancia que tiene una acción inhibidora de URAT1, comprendiendo el método: cultivar células HEK293 expresadas de forma estable en URAT1 o células HEK293 transfectadas con vector vacío, a 37 ± 1 °C,
añadir posteriormente una solución de captación de pH 7,4 ± 0,1 a 37 ± 1 °C, conteniendo la solución de captación [14C] ácido úrico con el compuesto, un tautómero o estereoisómero del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
incubar adicionalmente las células a 37 ± 1 °C durante 2 a 10 minutos,
detener la reacción,
lavar las células,
lisar las células, y
medir la radiactividad.
ES15875408T 2014-12-29 2015-12-28 Inhibidor de URAT1 Active ES2865182T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014267009 2014-12-29
JP2015128396 2015-06-26
PCT/JP2015/086482 WO2016108282A1 (ja) 2014-12-29 2015-12-28 Ｕｒａｔ１阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2865182T3 true ES2865182T3 (es) 2021-10-15

Family

ID=56284436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15875408T Active ES2865182T3 (es) 2014-12-29 2015-12-28 Inhibidor de URAT1

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10173990B2 (es)
EP (1) EP3241822B1 (es)
JP (1) JP6713928B2 (es)
KR (1) KR102556608B1 (es)
CN (1) CN107108478B (es)
AU (1) AU2015373089B2 (es)
CA (1) CA2971125C (es)
ES (1) ES2865182T3 (es)
RU (1) RU2721844C2 (es)
TW (1) TWI691475B (es)
WO (1) WO2016108282A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2019098238A1 (ja) 2017-11-15 2019-05-23 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
CN107759532B (zh) * 2017-11-23 2021-02-12 苏州大学 一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
KR20210138585A (ko) 2019-03-15 2021-11-19 닛뽕소다 가부시키가이샤 복소 고리 화합물 및 농원예용 살균제
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114716319B (zh) * 2022-04-28 2024-03-26 浙江工业大学 一种联芳氧基烯酸酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121722A (en) * 1966-03-31 1968-07-31 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
JPS5314123Y2 (es) 1973-08-14 1978-04-15
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
WO2005046724A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Human Cell Systems, Inc. 血管障害や高血圧症の治療・予防剤、及びそのスクリーニング方法
JP5221146B2 (ja) * 2005-01-13 2013-06-26 ユニバーシティ・オブ・ウーロンゴン ペプチド化合物
DK2217577T3 (da) * 2007-11-27 2014-10-20 Ardea Biosciences Inc Hidtil ukendte forbindelser og præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
JP5314123B2 (ja) 2008-03-31 2013-10-16 シー アンド シー リサーチ ラボラトリーズ 複素環誘導体
EP2328874A4 (en) 2008-09-04 2012-05-09 Ardea Biosciences Inc COMPOSITES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE FOR MODULING THE HARNIC ACID MIRROR
JP5314037B2 (ja) * 2008-10-15 2013-10-16 キッセイ薬品工業株式会社 縮合環誘導体及びその医薬用途
JP2012527475A (ja) * 2009-05-20 2012-11-08 アルディア バイオサイエンス，インク． 尿酸値を調節するための化合物、組成物及び方法
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
CA2802692C (en) 2010-06-16 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP6713928B2 (ja) 2020-06-24
KR102556608B1 (ko) 2023-07-17
US10173990B2 (en) 2019-01-08
CN107108478A (zh) 2017-08-29
NZ732232A (en) 2024-03-22
TW201632499A (zh) 2016-09-16
RU2721844C2 (ru) 2020-05-25
CA2971125A1 (en) 2016-07-07
RU2017122610A (ru) 2019-02-01
AU2015373089B2 (en) 2020-02-20
KR20170100587A (ko) 2017-09-04
EP3241822B1 (en) 2021-03-24
JPWO2016108282A1 (ja) 2017-10-19
EP3241822A1 (en) 2017-11-08
US20170290795A1 (en) 2017-10-12
RU2017122610A3 (es) 2019-03-21
CN107108478B (zh) 2020-04-24
WO2016108282A1 (ja) 2016-07-07
TWI691475B (zh) 2020-04-21
AU2015373089A1 (en) 2017-07-06
EP3241822A4 (en) 2018-08-22
CA2971125C (en) 2024-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2865182T3 (es) Inhibidor de URAT1
JP6294277B2 (ja) Ｈｅｃ１活性の調節因子およびそのための方法
ES2770026T3 (es) Derivados de imidazotiazol e imidazopirazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para tratar la agregación plaquetaria
US8569339B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
JP6076498B2 (ja) ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３ｈ，１０ｈ）−ジオン
TWI473792B (zh) New quinoline compounds and their use
JP2006509765A (ja) 新規化合物
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
US20120115869A1 (en) Tetrazole derivatives
CN109843879B (zh) 作为dyrk1抑制剂的苯并噻唑衍生物
WO2012068209A2 (en) Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
US9138494B2 (en) Radiolabeled PDE10A ligands
TW201739733A (zh) 芳基甲醯胺及其用途
US10738047B2 (en) Iodonium analogs as inhibitors of NADPH oxidases and other flavin dehydrogenases; formulations thereof; and uses thereof
US20170298081A1 (en) Condensed heterocyclic compound
HK1241355B (zh) Urat1抑制剂