式(I)〜(III)の化合物は、類似した構造の化合物を調製するための本明細書中に示したもしくは記載した方法または当分野で知られている方法を用いて調製し得る。特定の式(1)の化合物を合成するために、本明細書中に記載の方法または当分野で知られている方法に軽微な修正が必要であり得ることは理解されよう。化合物の合成に適用可能な一般合成手順は、包括的な有機形質転換(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.Larock、1989、VCH Publishers、Advanced Organic Chemistry,J.3月4日版、1992、Wiley InterScience、アミノ酸およびペプチド合成(Amino Acid and Peptide Synthesis)、J.Jones、(Oxford Chemistry Primers)第2版、2002、Oxford university press、ペプチド合成の実施(The practice of peptide synthesis)、2003、第2版、M.BodanskyおよびA.Bodansky、Springer−Verlag、New Yorkなどの標準の参考文献およびそれ中の参考文献中に見つけ得る。また、特定の反応基は合成プロセス中に保護および脱保護を必要とし得ることも理解されよう。反応性官能基の適切な保護および脱保護方法は、たとえば有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Greene&P.Wutz、John Wiley&Son、第3版、1999で、当分野で知られている。
上述の式(I)の化合物は、式(A)の化合物:
A
[式中、XはOHまたは活性化基である]を、式(B)の化合物と、適切な条件下で反応させることによって調製し得る。
B
[式中、B、R
1、Ar
1、Ar
2、V、Q
1、Q
2、S
1、A
1、S
2、A
2、S
3、Tは、式(I)で定義した通りである。]
好都合には、式(A)および(B)の化合物間の反応はアミド結合を形成することに基づいており、ペプチド合成で日常的に用いられている手法を用いて実施し得る。たとえば、アミンとカルボン酸(X=OH)または塩化アシル、アシルアジド、アシルスクシンイミドもしくは酸無水物(X=Cl、N3、O−スクシンイミド、OC(O)R)などの活性カルボニル炭素とのカップリング反応。
式(A)の化合物は、以下のうちの任意のものを有する芳香族または芳香族複素環系から好都合に調製し得る;
所望の置換基
当業者に知られている従来の手法を用いて所望の置換基へと変換し得る官能基;または
当業者に知られている従来の手法を用いて所望の置換基を環系上に配置し得るように、環系の核上に適切に活性化された位置。
加えて、環系Ar1〜Ar2には、BR1基へと変換し得る位置が含まれる。この位置は、官能基であるか、または、当業者に知られている従来の手法を用いて官能基への変換を可能にするための、環上の適切に活性化された位置であり得る。たとえば、官能基には、ヒドロキシル、アミノおよびこれらの適切に保護された誘導体が含まれる。適切に活性化された位置の例には、アルキル化されたもの、またはフェノキシドなどのアシル化されたものが含まれる。
式(B)の化合物は、当業者が容易に確認可能な任意の適切な手法を用いて調製することができる。好ましくは、化合物(B)は、適切な配列中の適切に保護されたアミノ酸の反応によって形成することができる。好ましい一手法では、これはアミド結合の形成に基づいており、ペプチド合成で日常的に用いられている手法、たとえば、アミンと適切に活性化されたカルボニル基との反応を用いて実施し得る。好ましくは、化合物(B)はS1またはS2のアミノ末端上に保護基を有していてもよく、これは、S1A1S2A2S3T基が形成されてS1またはA1と化合物(A)のVとのカップリングが可能となった後に除去される。当業者は、所望の基(B)を構築するための適切な方法を容易に決定することができる。
適切な場合は、望まない副反応を回避または制限するために、保護基を用いて式(A)および(B)の化合物上の特定の位置を覆ってもよい。
適切な芳香環系またはヘテロ芳香環系は、市販されているか、または市販の環系もしくは環系の前駆体から容易に調製し得る。
本発明の化合物は、スキーム1の一般手順に従って調製し得る。このプロセスを具体的な試薬および化合物を用いて例示するが、当業者には、たとえばスキーム1に示すように、適切な類似の試薬を用いて類似の生成物を調製し得ることが理解されよう。
当業者には理解されるように、式IIおよびIIIの化合物は、式Iの化合物を生成するために用いた方法と類似の方法によって(適切な修正を加えた後で)調製することができる。
実施例1 本発明による化合物の調製および生物活性
(一般合成手順)
プロトコル1:ペプチドカップリング
乾燥アセトニトリルまたはDMF(5〜10ml)中の酸(1当量)およびアミン(1当量)の攪拌溶液に、EDCI(1.2当量)およびHObt(1.2当量)を加えた。アミンがHCl塩であった場合は、1当量のDIPEAも加えた。反応混合物を終夜攪拌した後、溶媒を除去し、生じた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(通常は溶出液として2%MeOH/DCMを使用)に供して、所望の化合物を得た。
プロトコル2:N−Fmoc脱保護
乾燥アセトニトリル(5〜10ml)中のFmoc保護したペプチドの攪拌溶液に、ピペリジン(0.1ml)を加えた。その後、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、生じた残渣を短いカラムを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2%MeOH/DCM、次いでFmoc副産物の除去の際に5%MeOH/DCMを使用)に供して、所望の化合物を得た。
プロトコル3:N−Boc&PMC/PBF脱保護
DCM(2ml)中の保護されたペプチドの攪拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を除去した。DCM(2ml)を用いてさらに2回粉砕した後、残渣をDCM(2ml)に取り、HCl/エーテル溶液(2ml、1M)で処理し、1分間攪拌し、蒸発乾固した。HClを用いたこの処理をさらに2回繰り返した。BOC脱保護にはこれが最終工程であり、PMC/PBF脱保護には以下を完了する。残渣をDCM(またはDCMに不溶性である場合は乾燥MeOH)に取り、エーテルを加えることによって沈殿させ、遠心分離によって固体を収集する。この工程をさらに1回繰り返して保護基の副産物を除去する。その後、生じた固体を乾燥させて、所望の化合物をその塩酸塩として得る。
プロトコル4
THF中の酸、アルコール、およびトリフェニルホスフィンの攪拌溶液に、0℃、窒素雰囲気下でDIADを滴下した。溶液を室温まで温まらせ、終夜攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
保護基
一般的注意事項
融点の決定はGallenkamp製融点装置で行った。化学イオン化(CI)および電子衝撃(EI)質量スペクトルは、70eVの電子ビームエネルギーを用いた直接挿入技法によって、シマヅ製QP−5000質量分析装置で得た。エレクトロスプレー(ES)m/z質量スペクトルはVG Autospec分光計で得た。高解像度質量スペクトル(HRMS)は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを内部標準として用いて、micromassQTof2分光計で決定した。m/z値は、そのピーク強度をパーセントとして括弧内に記載した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Mercury300MHzまたはVarian Inova500MHz分光計に指定されるようにして得た。スペクトルは指定された重水素化溶媒中で記録し、残留の非重水素化溶媒のシグナルを基準とした。ppmでの化学シフト(δ)は、内部標準に対して測定した。多重線(m)シグナルは、ピークの中心から報告した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、厚さ0.2mmの事前にコーティングされたアルミニウム板のMerckシリカゲル60F
254で実施した。すべてのカラムクロマトグラフィーは、「フラッシュ」条件下で、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で行った。クロマトグラフィーの溶媒混合物は体積で測定した。すべての化合物は、
1H NMRおよびTLC分析に基づいて、95%を超える純度であると判定された。出発物質および試薬はSigma−Aldrich Pty LtdまたはAuspep Pty Ltdから購入し、受け取ったままの状態で使用した。
式Iの化合物
化合物1の合成
1(i)
乾燥アセトン(100ml)中の1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(1g、3.49mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(5g)を加えた。アセトン(30ml)中の1−ブロモ−3−メチルブタン(0.52ml、4.19mmol)の溶液を、90分間かけて滴下した。その後、混合物を3時間加熱還流し、終夜静置した後、冷却し、濾過した。その後、固体残渣をアセトン(10ml)でさらに2回洗浄した後、合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、ハチミツ色の油を得た。次いで、溶出液として1:1DCM/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物1(i)を黄色の油として得た(705mg、57%)。R
f=0.64(1:1ヘキサン/DCM)。開始ジオールも回収され(357mg、36%)、これは反応が完了しなかったことを示している。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.61, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.65, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.32, m, 3H; 3.98, m, 2H; 4.95, s, OH; 7.04, 明瞭なd, J = 7.8 Hz, 1H; 7.25, m, 7H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0, Hz, 1H.
1(ii)
乾燥MeOH(25ml)中の1(i)(532mg、1.49mmol)に、炭酸カリウム(2.06g、14.9mmol)およびブロモ酢酸(1.03g、7.45mmol)を加えた。その後、生じた溶液を8時間加熱還流し、その間に白色沈殿物が溶液から生じた。その後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水(50ml)に溶かした。その後、これをエーテル(3×30ml)で洗浄した後、3MのHClを用いて水層を酸性化した。その後、この酸性化した溶液をDCM(3×30ml)で抽出して、黄色溶液を得た。その後、この黄色溶液を乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、生成物1(ii)を黄色の油として得た(325mg、53%)。出発物質も回収され(135mg、25%)、これは反応が完了しなかったことを示している。
1H NMR (300MHz, CDCl
3) δ 0.54, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.64, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.19, m, 1H; 1.30, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.57, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 4.69, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H; 7.37, m, 3H; 7.48, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.90, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 8.8, Hz, 1H; 8.06, br s, COOH. MS (EI +ve) 414 (100%) [M+H]
+.
1(iii)
この化合物は、BOC−(L)−leu−OH(600mg、2.59mmol)およびBzOH(0.41ml、4.0mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物1(iii)をオフホワイト色の固体として得た(512mg、62%)。R
f=0.78(5%MeOH/DCM)、Moディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 6H; 1.44, m, 2H; 1.45, s, 9H; 1.66, m, 1H; 4.36, m, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.27, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.31, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 322 (100%) [M+H]
+.
1(iv)
DCM(2ml)に溶かした1(iii)(510mg、1.59mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その後、酢酸エチル(15ml)を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、所望の生成物1(iv)を無色の油として得た(172mg、49%)。R
f=0.37(5%MeOH/DCM)、Moディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 1.54, m, 1H; 1.72, m, 1H; 1.74, m, NH
2; 3.48, m, 1H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 222 (100%) [M+H]
+.
1(v)
この化合物は、1(iv)(160mg、0.723mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(662.8mg、1.00mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物1(v)をオフホワイト色の固体として得た(460mg、73%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.81, m, 6H; 1.21, s, 6H; 1.58, m, 5H; 1.67, m, 3H; 1.85, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.21, m, 2H; 4.04, m, 1H; 4.23, m, 3H; 4.52, m, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, br s, NH; 6.36, bs , NH; 7.25, m, 9H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888 (100%) [M+Na]
+ ; 866 (10) [M+H]
+.
1(vi)
この化合物は、1(v)(450mg、0.520mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物1(vi)をオフホワイト色の固体として得た(244mg、73%)。R
f=0.07(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 2H; 1.86, m, 2H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.51, m, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.78, d, J = 7.6 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 644 (100%) [M+H]
+.
1(vii)
この化合物は、1(vi)(240mg、0.373mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(187mg、0.4mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物1(vii)をオフホワイト色の固体として得た(336mg、82%)。R
f=0.28(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.83, m, 6H; 1.17, m, 2H; 1.18, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.02, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.91, m, 1H; 4.18, m, 3H, 4.52, m, 1H; 5.00, m, 2H; 6.48, br s, NH; 7.25, m, 9H; 7.43, d, J = 7.6 Hz, NH; 7.52, m, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1116 (80%) [M+Na]
+; 1094 (100) [M+H]
+.
1(viii)
この化合物は、1(vii)(330mg、0.302mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物1(viii)をオフホワイト色の固体として得た(239mg、91%)。R
f=ベースライン(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.82, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.23, m, 2H; 1.27, s, 6H; 1.38, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.29, m, 1H; 4.52, m, 2H; 4.92, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.58, d, J = 7.9 Hz, NH; 7.95, d, J = 7.3 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 872 (100%) [M+H]
+.
1(ix)
この化合物は、1(ii)(50mg、0.121mmol)および1(viii)(110mg、0.126mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、生成物1(ix)を白色固体として得た(114mg、74%)。R
f=0.16(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.89, m, 9H; 1.20, m, 5H; 1.28, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.70, m, 7H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.86, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.48, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.07, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.18, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 6.48, br s, NH; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 7H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.95, m, 2H; 8.06, d, J = 8.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 1291 (70%) [M+Na]
+; 1268 (100) [M+H]
+.
化合物1
この化合物は、1(ix)(104mg、0.082mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、所望の化合物1を白色固体として得た(78mg、98%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.80, m, 9H; 1.07, m, 3H; 1.52, m, 10H; 2.69, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.82, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.35, m, 4H; 5.03, m, 2H; 6.94, m, 2H; 7.06, m, 2H; 7.21, m, 7H; 7.34, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]
+; 452 (100) [M+H]
2+.
化合物2の合成
2(i)
アセトン(10ml)中のBOC−(L)−val−OH(100mg、0.48mmol)および炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)に、臭化ベンジル(0.1ml、0.84mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、最初は臭化ベンジルを除去するために1:1ヘキサン/DCMを用い、次いでDCMと用いたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物2(i)を無色の油として得た(110mg、75%)。R
f=0.38(DCM)Moディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.93, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 2.14, m, 1H; 4.27, dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H; 5.05, 不明瞭なd, NH; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.34, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 308 (60%) [M+H]
+; 208 (100) [M+H-Boc]
+.
2(ii)
この化合物は、2(i)(105mg、0.34mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、生成物2(ii)をオフホワイト色の固体として得た(65mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.06, m, 6H; 2.44, m, 1H; 4.09, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.32, m, 5H; 8.51, br s, NH
3 +.
2(iii)
この化合物は、2(ii)(136mg、0.800mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(530mg、0.800mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物2(iii)をオフホワイト色の固体として得た(659mg、97%)。R
f=0.40(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.79, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.83, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.23, s, 6H; 1.60, m, 2H; 1.68, m, 3H; 1.87, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.45, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.27, m, NH; 7.21, m, 2H; 7.26, m, 5H; 7.31, m, 2H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 852 (100%) [M+H]
+.
2(iv)
この化合物は、2(iii)(604mg、0.709mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物2(iv)を無色の油として得た(361mg、81%)。R
f=ベースライン(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.88, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.53, m, 3H; 1.77, m, 3H/NH
2; 2.08, s, 3H; 2.17, m, 1H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.13, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.40, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 630 (100%) [M+H]
+.
2(v)
この化合物は、2(iv)(350mg、0.556mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(260mg、0.555mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物2(v)をオフホワイト色の固体として得た(592mg、99%)。R
f=0.25(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.87, m, 6H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.41, m, 13H; 1.67, m, 4H; 1.75, m, 3H; 1.88, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.18, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.19, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.61, m, 1H; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.04, m, NH; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.48, br m, NH; 7.27, m, 7H; 7.33, m, 2H; 7.45, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.55, m, 2H; 7.70, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.89, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1080 (20%) [M+H]
+; 559.8 (100) [M+H+K]
2+.
2(vi)
この化合物は、2(v)(350mg、0.324mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物2(vi)をオフホワイト色の固体として得た(204mg、79%)。R
f=ベースライン(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.82, δ, J = 6.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.27, s, 6H; 1.30, m, 4H; 1.38, s, 9H; 1.52, m, 2H; 1.69, m, 2H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.85, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.12, m, 1H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.46, m, 1H; 4.61, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.40, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.99, d, J = 7.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 858 (100%) [M+H]
+.
2(vii)
この化合物は、1(ii)(92mg、0.222mmol)および2(vi)(190mg、0.222mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、生成物2(vii)を白色固体として得た(180mg、65%)。R
f=0.11(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 0.87, t, J = 7.0 Hz, 6H; 1.18, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.60, m, 1H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.85, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.20, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.45, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, m, NH; 7.13, m, 2H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 8H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1255 (100%) [M+H]
+.
化合物2
この化合物は、2(vii)(100mg、0.080mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、生成物2を白色固体として得た(49mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 6H; 0.94, m, 1H; 1.18, m, 3H; 1.61, m, 6H; 2.18, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.48, m, 4H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, m, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.35, m, 7H; 7.46, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.89, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888 (10%) [M+H]
+; 445 (100) [M+2H]
2+.
化合物3の合成
3(i)
アセトン(20ml)中のBOC−(L)−Ile−OH(200mg、0.86mmol)および炭酸カリウム(300mg、2.16mmol)に、臭化ベンジル(0.2ml、1.72mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、臭化ベンジルを除去するために最初に1:1ヘキサン/DCMを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。生成物3(i)が無色の油として単離された(253mg、91%)。Mo染色を用いてR
f=0.28(DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, m, 6H; 1.12, m, 1H; 1.38, m, 1H; 1.43, s, 9H; 1.86, m, 1H; 4.31, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.33, m, 5H.
3(ii)
この化合物は、3(i)(115mg、0.358mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物3(ii)をオフホワイト色の固体塩酸塩として得た(80mg、87%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.90, t, J = 7.1 Hz, 3H; 1.03, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 2.16, m, 1H; 4.14, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.33, m, 5H, 8.62, br s, NH
3 +.
3(iii)
この化合物は、3(ii)(173mg、0.778mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(520mg、0.785mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物3(iii)をオフホワイト色の固体として得た(452mg、79%)。R
f=0.40(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.75, m, 6H; 1.11, m, 1H; 1.23, s, 6H; 1.30, m, 1H; 1.60, m, 2H; 1.70, 明瞭なt, 2H; 1.86, m, 2H; 1.99, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.06, 明瞭なt, 1H; 4.25, m, 3H; 4.50, dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.13, br s, NH; 6.27, s, NH; 7.19, 明瞭なt, 2H; 7.26, m, 5H; 7.33, 明瞭なt, 2H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.6, 明瞭なt, NH; 7.70, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 866 (100%) [M+H]
+.
3(iv)
この化合物は、3(iii)(540mg、0.623mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物3(iv)を白色固体として得た(338mg、84%)。R
f=ベースライン(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.85, m, 6H; 1.13, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.34, m, 1H; 1.54, m, 3H; 1.66, m, 1H; 1.77, 明瞭なt, 2H; 1.90, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, 明瞭なt, 2H; 3.13, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.45, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 644 (100%) [M+H]
+.
3(v)
この化合物は、3(iv)(300mg、0.466mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(218mg、0.465mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物3(v)をオフホワイト色の固体として得た(388mg、76%)。R
f=0.25(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.83, m, 6H; 1.16, m, 1H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.38, m, 4H; 1.40, s, 9H; 1.67, m, 8H; 1.92, m, 2H; 2.04, s, 3H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.18, m, 2H; 4.01, 明瞭なt, 1H; 4.26, m, 3H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.20, br s, NH; 6.41, br s, NH; 7.27, m, 9H; 7.54, m, 2H; 7.70, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1116 (80%) [M+Na]
+; 1094 (100) [M+H]
+.
3(vi)
この化合物は、3(v)(388mg、0.355mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物3(vi)をオフホワイト色の固体として得た(268mg、87%)。R
f=ベースライン(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.82, m, 6H; 1.15, m, 1H; 1.26, s, 6H; 1.31, m, 2H; 1.37, m, 2H; 1.38, s, 9H; 1.51, m, 2H; 1.71, m, 6H; 1.86, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.58, m, 1H; 4.93, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.49, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.98, d, J = 7.9 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 872 (100%) [M+H]
+.
3(vii)
この化合物は、1(ii)(119mg、0.287mmol)および3(vi)(250mg、0.287mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、生成物3(vii)を白色固体として得た(171mg、47%)。R
f=0.07(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.20, m, 11H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.59, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.84, m, 1H; 1.92, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.09, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.24, br s, NH; 7.31, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.92, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1269 (100%) [M+H]
+.
化合物3
この化合物は、3(vii)(170mg、0.134mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、生成物3を白色固体として得た(127mg、97%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.17, m, 5H; 1.57, m, 8H; 1.79, m, 1H; 1.91, m, 1H; 2.81, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.92, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.19, m, 1H; 4.43, m, 4H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.05, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.33, m, 7H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]
+; 452.0 (100) [M+2H]
2+.
化合物4の合成
4(i)
アセトン(50ml)中のBOC−(L)−Leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(747mg、5.40mmol)に、4−臭化クロロベンジル(333mg、1.62mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に4−臭化クロロベンジルを除去するために1:4ヘキサン/DCMを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物4(i)を無色の油として得た(366mg、95%)。Moディップを用いてR
f=0.55(DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.89, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.41, s, 9H; 1.48, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.95, d, J = 8.2 Hz, NH; 5.06, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.25, ABq, J = 8.4 Hz, 2H; 7.30, ABq, J = 8.2 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 356 (100%) [M+H]
+.
4(ii)
この化合物は、4(i)(366mg、1.03mmol)を用いて、プロトコル4経由で調製し、所望の生成物4(ii)を無色の油として得た(235mg、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.91, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H; 1.56, m, NH
2; 1.74, m, 1H; 3.48, m, 1H; 5.09, s, 2H; 7.27, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.32, ABq, J = 8.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 256 (100%) [M+H]
+.
4(iii)
この化合物は、4(ii)(235mg、0.919mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(609mg、0.919mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物4(iii)をオフホワイト色の固体として得た(806mg、97%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.79, 明瞭なd, 6H; 1.28, s, 6H; 1.65, m, 8H; 1.89, m, 1H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.51, m, 1H; 4.96, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.19, m, 6H; 7.31, 明瞭なt, 2H; 7.49, 明瞭なd, 2H; 7.54, d, J = 7.8 Hz, NH; 7.68, ABq, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 900 (100%) [M+H]
+.
4(iv)
この化合物は、4(iii)(798mg、0.887mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物4(iv)をオフホワイト色の固体として得た(532mg、88%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.76, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.1 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H/NH
2; 1.77, m, 3H; 2.02, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.41, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.22, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.26, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678 (100%) [M+H]
+.
4(v)
この化合物は、4(iv)(519mg、0.765mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(359mg、0.766mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物4(v)をオフホワイト色の固体として得た(785mg、91%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.19, br s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.63, m, 14H; 2.02, s, 3H; 2.05, m, 1H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 3H; 4.53, m, 2H; 4.95, m, 2H/NH; 6.47, br m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 2H; 7.54, m, 4H; 7.69, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1128 (100%) [M+H]
+.
4(vi)
この化合物は、4(v)(330mg、0.292mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物4(vi)をオフホワイト色の固体として得た(236mg、89%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.48, s, 9H; 1.57, m, 14H/NH
2; 2.09, s, 3H; 2.13, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.35, m, 1H; 4.52, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.98, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.23, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.28, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.71, m, NH; 8.00, m, NH. MS (ES +ve) m/z 906 (100%) [M+H]
+.
4(vii)
この化合物は、1(ii)(105mg、0.254mmol)および4(vi)(230mg、0.254mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、生成物4(vii)を白色固体として得た(144mg、44%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.41, m, 2H; 4.45, m, 3H; 4.82, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1302 (60%) [M+H]
+; 602 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物4
この化合物は、4(vii)(140mg、0.107mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物4を白色固体として得た(101mg、93%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.40, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.45, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.78, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.83, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.84, m, 2H; 1.05, m, 2H; 1.13, m, 2H; 1.53, m, 9H; 1.72, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.84, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.36, m, 4H; 5.02, s, 2H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.18, m, 2H; 7.33, m, 6H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.00, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (15%) [M+H]
+; 469 (100) [M+2H]
2+.
化合物5の合成
5(i)
アセトン(50ml)中のBOC−(L)−Leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(747mg、5.40mmol)に、4−臭化ニトロベンジル(350mg、1.62mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に4−臭化ニトロベンジルを除去するために1:4ヘキサン/DCMを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物5(i)を無色の油として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.95, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 1H; 1.63, m, 1H; 1.71, m, 1H; 4.38, m, 1H; 4.99, d, J = 8.3 Hz, NH; 5.27, s, 2H; 7.53, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H. MS (EI) m/z 265 (100%) [M-BOC]
+.
5(ii)
DCM(2ml)中の5(i)(215mg、0.59mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物5(ii)を白色固体として得た(131mg、84%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.93, d, J = 8.8 Hz, 3H; 0.95, d, J = 8.8 Hz, 3H; 1.50, m, 1H; 1.62, m, 1H; 1.54, m, 1H; 1.79, m, 1H; 2.37, br s, NH
2; 3.61, m, 1H; 5.26, s, 2H; 7.54, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 267 (100%) [M+H]
+.
5(iii)
この化合物は、5(ii)(130mg、0.488mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(323mg、0.488mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物5(iii)を白色固体として得た(414mg、93%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.83, br s, 6H; 1.21, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.66, m, 3H; 1.75, m, 2H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.23, m,2H; 4.36, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.09, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 5H (NHを含む); 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.66, m, 2H; 7.70, m, NH; 8.04, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 911 (100%) [M+H]
+.
5(iv)
この化合物は、5(iii)(400mg、0.439mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物5(iv)をオフホワイト色の固体として得た(210mg、69%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.90, 明瞭なd, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 4H; 1.65, m, 2H; 1.78, m, 3H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.49, m, 1H; 4.53, m, 1H; 5.20, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.47, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 7.90, d, J = 5.4 Hz, NH. 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H.
13C NMR (125 MHz, CDCl
3) δ 12.0, 17.3, 18.4, 21.2, 21.5, 22.6, 22.9, 24.8, 25.2, 26.6, 31.6, 32.6, 40.2, 50.7, 54.0, 65.2, 73.5, 117.9, 123.6, 123.9, 128.2, 133.1, 134.6, 135.2, 142.7, 147.5, 153.5, 156.3, 172.4, 175.3. MS (ES +ve) m/z 689 (100%) [M+H]
+.
5(vi)
この化合物のFmoc保護した前駆体は、5(iv)(200mg、0.290mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(136mg、0.290mmol)を用いて、プロトコル4経由で調製して、Fmoc保護した誘導体5(v)をオフホワイト色の固体として得た。所望の脱保護された化合物は、プロトコル2経由で調製して、生成物5(vi)をオフホワイト色の固体として得た(201mg、76%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 15H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.51, m, 1H; 4.58, m, 2H; 4.93, m, NH; 5.19, s, 2H; 6.44, br s, NH; 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.77, m, NH; 8.01, m, NH; 8.16, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 917 (10%) [M+H]
+; 431.5 (100) [M+H-C
4H
8]
+.
5(vii)
この化合物は、1(ii)(91mg、0.022mmol)および5(vi)(190mg、0.021mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、生成物5(vii)を白色固体として得た(194mg、71%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 0.92, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.25, m, 4H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.56, m, 10H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.93, m, 3H; 4.51, m, 4H; 5.22, s, 2H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1313 (100%) [M+H]
+.
化合物5
この化合物は、5(vii)(194mg、0.015mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、不純な生成物が得られた。130mgのこの生成物に対して、プロトコル3を繰り返し、所望の生成物5をオフホワイト色の固体として得た(110mg、84%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.38, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.80, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.85, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 1.10, m, 4H; 1.56, m, 9H; 1.74, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.83, m, 1H; 4.02, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.36, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.46, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 5.26, s, 2H; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 947 (10%) [M+H]
+; 474.5 (100) [M+2H]
2+.
化合物6の合成
6(i)
アセトン(25ml)中のBOC−(L)−leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(1.00g、7.24mmol)に、2−臭化クロロベンジル(0.16ml、1.22mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に2−臭化クロロベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物6(i)を白色固体として得た(370mg、96%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.92, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.36, m, 1H; 5.08, m, NH; 5.13, m, 2H; 7.22, m, 1H; 7.27, m, 2H; 7.34, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 357 (100%) [M+H]
+; 257 (70) [M+H-BOC]
+.
6(ii)
DCM(2ml)中の6(i)(360mg、1.01mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物6(ii)を淡黄色の油として得た(179mg、69%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.41, m, 1H; 1.52, m, 1H; 1.71, m, 1H; 2.41, br s NH
2; 3.50, m, 1H; 5.05, s, 2H; 7.18, m, 1H; 7.23, m, 2H; 7.28, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 256.0 (100%) [M+H]
+.
6(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、6(ii)(170mg、0.67mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(398mg、0.60mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体6(iii)がオフホワイト色の泡沫状固体として得られた(529mg、MS(ES +ve)m/z900.0(100%)[M+H]
+)。その後、所望の生成物を、前駆体6(iii)(230mg、0.26mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、生成物6(iv)を無色の油として得た(150mg、85%、2つの工程)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.80, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.70, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.03, m, 1H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.52, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.42, m, 1H; 4.95, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.32, br s, NH; 7.15, m, 4H; 7.76, d, J = 6.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678.0 (100%) [M+H]
+. HRMS: C
33H
48ClN
5O
6S, 計算値: 678.3092, 実測値: 678.3094.
6(v)
この化合物は、1(ii)(642mg、1.55mmol)および(D)−lys(BOC)−OMe(400mg、1.54mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、所望の化合物6(v)をオフホワイト色の粘着性固体として得た(898mg、89%)。R
f=0.53(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (500MHz, CDCl
3) δ 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.58, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 1.00, m, 1H; 1.22, m, 6H; 1.42, s, 9H; 2.91, m, 2H; 3.59, s, 3H; 3.95, m, 1H; 4.06, m, 1H; 4.29, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.64, br s, NH; 6.15, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 3H; 7.46, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 10.2 Hz, 1H; 7.94, d, J = 10.2 Hz, 1H. MS (ES) m/z 657.1 (100%) [M+H]
+; 557.1 (90) [M+H-BOC]
+.
6(vi)
THF(20ml)中の6(v)(898mg、1.37mmol)の溶液に、水(10ml)中のLiOH.H
2O(1260mg、30.1mmol)の溶液を加えた。生じた溶液を室温で1時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20ml)を加え、層を分離した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、水性抽出物を合わせ、その後、1Mの硫酸水素カリウムを用いてpH2〜3まで酸性化した。その後、水層をDCM(3×20ml)で抽出した。最初および最後の有機層のTLCを完了し、どちらの層にも生成物が示された。その結果、すべての有機画分を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、生成物6(vi)をオフホワイト色の泡沫状固体として得た(854、97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 1.24, m, 5H; 1.40, m, 2H (BOC-CH
3のため不明瞭); 1.44, s, 9H; 2.92, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.57, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.60, br s, NH (ABqのため不明瞭); 6.15, m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS (ES+ve) 643.1 (100%) [M+H]
+; 543.1 (30) [M+H-BOC]
+.
6(vii)
この化合物は、6(vi)(122mg、0.186mmol)および6(iv)(145mg、0.199mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、6(vii)を白色固体として得た(198mg、82%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.39, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.80, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.82, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.79, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.44, m, 3H; 4.73, m, NH; 4.97, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.22, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.75, d, J = 10.1 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1301.9 (100%) [M+H]
+; 602.6 (30) [M+2H-BOC]
2+.
化合物6
この化合物は、6(vii)(180mg、0.138mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、6をオフホワイト色の固体として得た(130mg、93%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.90, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.94, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.23, m, 2H; 1.67, m, 10H; 2.83, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.36, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.12, s, 2H; 7.05, d, J = 3.7 Hz, 1H; 7.08, d, J = 3.5 Hz, 1H; 7.17, 明瞭なt, 2H; 7.30, m, 5H; 7.38, s, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.7 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.5 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]
+; 468.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物7の合成
7(i)
アセトン(25ml)中のBOC−(L)−leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(1.00g、7.24mmol)に、2−臭化クロロベンジル(0.16ml、1.23mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に2−臭化クロロベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物7(i)を白色固体として得た(353mg、92%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.92, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.56, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.40, m, 1H; 5.16, d, J = 8.4 Hz, NH; 5.22, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 5.27, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 1H; 7.42, m, 1H. MS (ES +ve) m/z 356.1 (100%) [M+H]
+; 256.0 (70) [M+H-BOC]
+.
7(ii)
DCM(2ml)中の7(i)(350mg、0.984mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物7(ii)を白色固体として得た(236mg、94%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.45, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.74, m, 1H; 2.64, s, NH
2; 3.54, m, 1H; 5.20, s, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 256.1 (100%) [M+H]
+.
7(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、7(ii)(230mg、0.900mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(563mg、0.850mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体7(iii)を白色の泡沫状固体として得た(662mg、MS(ES +ve)m/z900(100%)[M+H]
+)。その後、所望の生成物を、前駆体7(iii)(200mg、0.22mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、生成物7(iv)を白色固体として得た(135mg、66%、2つの工程)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.01, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678.0 (100%) [M+H]
+.
7(v)
この化合物は、6(vi)(111mg、0.169mmol)および7(iv)(130mg、0.179mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、7(v)を白色固体として得た(172mg、78%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.81, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.81, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.78, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.46, m, 3H; 4.73, m, NH; 5.11, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.23, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 10.0 Hz, 1H; 7.75, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1301.9 (100%) [M+H]
+; 601.7 (60) [M+2H-BOC]
2+.
化合物7
この化合物は、7(v)(160mg、0.123mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、7をオフホワイト色の固体として得た(109mg、88%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.51, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.95, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.15, m, 2H; 1.25, m, 3H; 1.67, m, 11H; 2.82, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.21, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 5.28, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 7.05, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.08, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.20, m, 2H; 7.32, m, 4H; 7.44, m, 3H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]
+; 468.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物8の合成
8(i)
アセトン(25ml)中のBOC−(L)−leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(100mg、7.24mmol)に、2,6−臭化ジクロロベンジル(266mg、1.50mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に2,6−臭化ジクロロベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物8(i)を白色固体として得た(383mg、91%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 7.8 Hz, 6H; 1.37, s, 9H; 1.46, m, 1H; 1.58, m, 1H; 1.68, m, 1H; 4.40, m, 1H; 5.99, d, J = 7.8 Hz, NH; 5.35, s, 2H; 7.18, 明瞭なt, 1H; 7.27, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 333.2 (100%) [M+H-C4H8]
+; 289.9 (50) [M+H-BOC]
+.
8(ii)
DCM(2ml)中の8(i)(380mg、0.974mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで加えた飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル(10ml)でさらに1回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物8(ii)を白色固体として得た(275mg、97%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.86, d, J = 8.0 Hz, 3H; 1.48, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.73, m, 1H; 3.58, m, 1H; 3.76, s, NH
2; 5.35, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 5.38, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 7.19, 明瞭なt, 1H; 7.29, d, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 290 (100%) [M+H]
+.
8(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、8(ii)(120mg、0.41mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pbf)−OH(260mg、0.40mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体8(iii)を白色の泡沫状固体として得た(MS(ES +ve)m/z900(100%)[M+H]
+)。その後、これをプロトコル2経由で脱保護して、所望の化合物8(iv)を白色固体として得た(178mg、64%、2つの工程)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.02, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678 (100%) [M+H]
+.
8(v)
この化合物は、6(vi)(160mg、0.25mmol)および8(iv)(175mg、0.25mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、8(v)を白色固体として得た(231mg、69%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.41, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 5H; 1.83, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, s, 2H; 3.08, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.48, m, 5H; 4.86, m, NH; 5.37, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.32, br s, NH; 7.25, m, 10H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.4 Hz, 1H; 7.98, d, J = 9.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1322.3 (60%) [M+H]
+; 612.8 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物8
この化合物は、8(v)(185mg、0.138mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、8を白色固体として得た(78mg、98%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.92, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.99, m, 2H; 1.23, m, 4H; 1.66, m, 10H; 2.86, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.16, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.38, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 7.10, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.39, m, 2H; 7.46, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.57, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.04, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 969.8 (10%) [M+H]
+; 485.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物9の合成
9(i)
アセトン(50mL)中のBOC−(L)−Leu−OH(250mg、1.08mmol)および炭酸カリウム(747mg、5.40mmol)に、4−臭化メチルベンジル(300mg、1.62mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に4−臭化クロロベンジルを除去するために1:4ヘキサン/DCMを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物9(i)を無色の油として得た(340mg、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.2 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.49, m, 2H; 1.66, m, 1H; 2.35, s, 3H; 4.35, m, 1H; 4.95, d, J = 9.2 Hz, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.16, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.24, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 353.3 (100%) [M+H
2O]
+; 336.3 (90) [M+H]
+.
9(ii)
DCM(2mL)中の9(i)(340mg、1.01mmol)に、TFA(2mL)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物9(ii)を白色固体として得た(215mg、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.90, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H/NH
2; 1.76, m, 1H; 2.35, s, 3H; 3.49, m, 1H; 5.10, s, 2H; 7.18, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.25, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 236.0 (100%) [M+H]
+.
9(iii)
この化合物は、9(ii)(215mg、0.914mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(606mg、0.914mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物9(iii)をオフホワイト色の固体として得た(780mg、97%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.78, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 8H; 1.91, m, 1H; 2.01, s, 3H; 2.26, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.97, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.06, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.13, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.31, dd, J1 =7.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 2H; 7.51, m, 2H; 7.68, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 658.1 (100%) [M+H-Fmoc]
+.
9(iv)
この化合物は、9(iii)(650mg、0.739mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物9(iv)を無色の油として得た(409mg、84%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.58, m, 5H/NH
2; 1.77, m, 3H; 2.00, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.31, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.11, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.81, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 658.1 (100%) [M+H]
+.
9(v)
この化合物は、9(iv)(377mg、0.573mmol)およびFmoc−(D)−lys(BOC)−OH(268mg、0.573mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物9(v)をオフホワイト色の固体として得た(575mg、91%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.82, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.58, m, 13H; 2.02, s, 3H; 2.28, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.19, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.53, m, 2H; 4.98, m, 2H; 6.23, m, NH; 6.50, br s, NH; 7.07, m, 2H; 7.11, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.33, m, 2H; 7.53, m, 2H; 7.68, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1108.3 (100%) [M+H]
+.
9(vi)
この化合物は、9(v)(290mg、0.262mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物9(vi)をオフホワイト色の固体として得た(162mg、70%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.58, m, 10H/NH
2; 1.78, 明瞭なt, 2H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.32, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.12, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.60, d, J = 7.3 Hz, NH; 8.00, d, J = 6.4 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 886.3 (100%) [M+H]
+.
9(vii)
この化合物は、1(ii)(75mg、0.181mmol)および9(vi)(160mg、0.181mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物9(vii)を白色固体として得た(193mg、83%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.47, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.78, m, 1H; 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.91, m, 1H; 1.22, m, 8H; 1.28, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.62, m, 3H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.82, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.33, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.91, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.49, m, 4H; 4.84, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.4 Hz, NH; 6.27, s, NH; 7.22, m, 11H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, 明瞭なt, 2H; 7.94, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 1282 (100%) [M+H]
+.
化合物9
この化合物は、9(vii)(107mg、0.083mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、生成物9を白色固体として得た(28mg、34%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.38, δ, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, m, 8H; 1.07, m, 2H; 1.18, m, 2H; 1.59, m, 9H; 2.25, s, 3H; 2.74, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.34, m, 3H; 4.40, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.99, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.99, d, J = 8.5Hz, 1H; 7.01, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.09, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 3H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 916 (5%) [M+H]
+; 812 (10) [M+H-pMeBz]
+; 459 (95) [M+2H]
2+; 407 (100) [M+2H-pMeBz]
2+.
化合物10の合成
10(i)
この化合物は、(R)−1(ii)(67mg、0.162mmol)および1(viii)(140mg、0.161mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物10(i)を白色固体として得た(108mg、53%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.86, m, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.21, m, 6H; 1.25, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.94, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.89, m, 1H; 3.99, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.37, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, 1H; 4.58, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.10, br s NH; 6.19, br s, NH; 7.45, m, 12H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1268 (50%) [M+H]
+; 585 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物10
この化合物は、10(i)(105mg、0.083mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、不純な生成物を得た。80mgのこの生成物でプロトコル3を繰り返し、10をオフホワイト色の固体として得た(58mg、82%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.78, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.06, m, 6H; 1.38, m, 1H; 1.53, m, 8H; 1.72, m, 1H; 2.78, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.84, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.02, m, 1H; 4.25, m, 1H; 4.35, m, 2H; 4.51, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.96, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.05, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.13, m, 2H; 7.24, m, 7H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.80, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]
+; 452.0 (100) [M+H]
2+.
化合物11の合成
11(i)
乾燥アセトン(25ml)中の1,1’−ビフェン−2,2’−ジオール(0.21g、1.15mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.62g、12.0mmol)を加えた。生じた懸濁液に、乾燥アセトン(10ml)中の1−ブロモ−3−メチルブタン(0.18ml、1.50mmol)の溶液を90分間かけて分割して加えた。その後、反応混合物を18時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、固体残渣をアセトン(2×20ml)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、生成物11(i)を無色の油として得た(292mg、99%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.95, d, J = 6.2 Hz, 6H; 1.71, m, 3H; 4.13, t, J = 6.4 Hz, 2H; 7.25, m, 8H. MS (EI) m/z 256 (30%) [M]
+; 186 (100) [M-(CH
2CH
2CH(CH
3)
2)]
+.
11(ii)
メタノール(20ml)中の11(i)(0.29g、1.13mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.83g、13.2mmol)およびブロモ酢酸(0.56g、4.03mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を蒸留水(100ml)に溶かし、その後、エーテル(3×20ml)で洗浄した。水溶液を酸性化し(10%HCl)、DCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、表題化合物11(ii)を粘度の高い無色の油として得た(111mg、30%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.77, d, J = 4.4 Hz, 6H; 1.45, m, 3H; 3.99, t, J = 6.5 Hz, 2H; 4.62, s, 2H; 6.87, dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H; 7.08, m, 3H; 7.31, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 353 (12%) [M+K]
+; 337 (39) [M+Na]
+; 332 (96) [M+NH
4]
+; 315 (100) [M+H]
+; 245 (38).
11(iii)
この化合物は、無水アセトニトリル(10ml)中の(R)−リシン(Boc)−メチルエステル(0.10g、0.38mmol)および11(ii)(0.11g、0.34mmol)を用いて、EDCI(0.09g、0.45mmol)およびHObt(0.08g、0.58mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。1〜2%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物11(iii)を淡黄色の油として得た(179mg、93%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.76, dd, J = 6.4 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 12H; 1.67, m, 2H; 3.00, m, 3H; 3.66, s, 3H; 3.90, m, 3H; 4.44, m, 4H; 6.74, br d, J = 8.5 Hz, 1H; 8.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.03, m, 3H; 7.27, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 579 (11%) [M+Na]
+; 557 (100) [M+H]
+; 457 (29) [M-Boc+H]
+; 233 (88).
11(iv)
THF:水(4:1)(15ml)中の11(iii)(0.18g、0.32mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.11g、2.60mmol)を加え、生じた溶液を20℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(5ml)で希釈し、10%HClで酸性化し、DCM(4×10ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、生成物11(iv)を淡黄色の油として得た(108mg、62%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.77, dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 6H; 1.13, m, 2H; 1.44, m, 14H; 1.75, br s, 1H; 3.12, m, 2H; 3.94, m, 2H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 2H; 4.64, m, 1H; 6.87, m, 2H; 6.99, m, 2H; 7.05, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 543, (100%) [M+H]
+; 487 (46) [M+H-56]
+; 443 (46) [M+H-Boc]
+.
11(vi)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、1(iv)(1.12g、5.06mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pbf)−OH(3.06mg、4.72mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体11(v)を白色の泡沫状固体として得た(MS(ES +ve)m/z852(100%)[M+H]
+)。その後、これをプロトコル2経由で脱保護して、所望の化合物11(vi)を黄色の油として得た(1.54g、52%、2つの工程)。
MS (ES +ve) m/z 630 (100%) [M+H]
+
11(vii)
この化合物は、無水アセトニトリル中の11(iv)(70mg、0.13mmol)および11(vi)(77mg、0.12mmol)を用いて、EDCI(40mg、0.21mmol)およびHObt(39mg、0.29mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。1〜2%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物11(vii)を透明な無色の油として得た(103mg、71%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.77, dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 6H; 0.88, dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 23H; 1.63, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.47, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.91, s, 2H; 3.00, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.93, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.85, m, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 6.15, br s, 2H; 6.79, m, 2H; 7.01, m, 3H; 7.28, m, 10H; 7.61, br d, 1H. MS (ES +ve) m/z 1153 (100%) [M+H]
+; 527 (68); 288 (98).
化合物11
この化合物は、11(vii)(95mg、82μmol)およびTFAを用いて、プロトコル3経由で調製した:TIPS:H
2O(95:2.5:2.5)(2ml)。エーテルを用いたメタノール沈殿(3回)により、生成物11をオフホワイト色の結晶として得た(67mg、93%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.78, dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 6H; 0.91, dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 6H; 1.25, m, 2H; 1.55, m, 14H; 2.89, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.44, m, 5H; 5.14, ABq, J = 10.7 Hz, 2H; 7.02, m, 4H; 7.23, m, 2H; 7.35, m, 7H. MS (ES +ve) m/z 802 (4%) [M+H]
+; 401 (100) [M+H]
2+.
化合物12の合成
12(i)
アセトン(25ml)中のBOC−(L)−Leu−OH(300mg、1.30mmol)および炭酸カリウム(0.4g、2.90mmol)に、4−ブロモ−1−メチルブタン(0.2ml、1.60mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、DCMで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物12(i)を無色の油として得た(172mg、44%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.94, m, 12H; 1.44, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.70, m, 2H; 4.14, dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2H. 4.29, m, 1H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 302.1 (100%) [M+H]
+; 246.1 (70) [M+H-iBu]
+; 202.1 (70) [M+H-BOC]
+.
12(ii)
DCM(2ml)中の12(i)(170mg、0.592mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で1時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物12(ii)を白色固体として得た(93mg、78%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.93, m, 12H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 3H/NH
2; 1.73, m, 2H; 3.45, dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H; 4.14, t, J = 6.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 202.0 (100%) [M+H]
+.
12(iii)
この化合物は、12(ii)(90mg、0.481mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(160mg、0.241mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物12(iii)をオフホワイト色の固体として得た(198mg、97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.84, m, 12H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.47, m, 2H; 1.60, m, 9H; 1.90, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.24, m, 2H; 4.05, m, 3H; 4.24, m, 3H; 4.47, m, 1H; 6.26, br s, NH; 6.35, d, J = 8.0 Hz, NH; 6.40, br s, NH; 7.18, t, J = 7.4 Hz, 2H; 7.32, t, J = 7.5 Hz, 2H; 7.37, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.51, d, J =7.4 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 846.0 (100%) [M+H]
+.
12(iv)
この化合物は、12(iii)(150mg、0.177mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物12(iv)を無色の油として得た(101mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.92, m, 12H; 1.30, s, 6H; 1.52, m, 3H; 1.62, m, 4H/NH
2; 1.80, m, 5H; 2.10, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.62, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.19, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.11, m, 2H; 4.46, m, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.76, d, J = 8.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 624.0 (100%) [M+H]
+.
12(v)
この化合物は、6(vi)(75mg、0.117mmol)および12(iv)(86mg、0.138mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、12(v)を薄茶色固体として得た(122mg、84%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.47, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.76, m, 2H; 0.91, m, 12H; 1.18, m, 6H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.53, m, 5H; 1.63, m, 5H; 1.77, m, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.11, m, 4H; 4.43, m, 4H; 4.84, m, NH; 6.19, d, J = 7.7 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.26, m, 7H; 7.46, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.5 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1247.9 (40%) [M+H]
+; 574.7 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物12
この化合物は、12(v)(120mg、0.096mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、12をオフホワイト色の固体として得た(84mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.91, m, 14H; 1.14, m, 2H; 1.26, m, 2H; 1.54, m, 5H; 1.65, m, 7H; 1.84, m, 1H; 2.82, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 4H; 4.36, m, 2H; 4.46, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.58, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 7.07, 明瞭なt, 2H; 7.21, 明瞭なt, 2H; 7.34, 明瞭なt, 2H; 7.47, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.56, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.91, 明瞭なt, 2H; 8.03, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 882.0 (5%) [M+H]
+; 441.6 (100) [M+2H]
2+.
化合物13の合成
13(i)
アセトン(40ml)中のBOC−(L)−Leu−OH(200mg、0.865mmol)および炭酸カリウム(400mg、2.89mmol)に、(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.14ml、1mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に(2−ブロモエチル)ベンゼンを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物13(i)を無色の油として得た(235mg、81%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.86, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 1.42, s, 9H; 1.47, m, 2H; 1.54, m, 1H; 2.92, t, J = 7.0 Hz, 2H; 4.31, m, 3H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH; 7.19, m, 3H; 7.26, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 374.2 (80%) [M+K]
+; 358.3 (100) [M+Na]
+; 336.3 (10) [M+H]
+; 236.2 (50) [M+H-BOC]
+.
13(ii)
DCM(2ml)に溶かした13(i)(230mg、0.686mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で2時間攪拌した。その後、酢酸エチル(15ml)を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、所望の生成物13(ii)を黄色の油として得た(140mg、87%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.87, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.35, m, 1H; 1.48, m, 1H; 1.69, m, 1H; 1.89, m, NH
2; 2.94, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.42, dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H; 4.33, m, 2H; 7.21, m, 3H; 7.28, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 236.2 (100%) [M+H]
+.
13(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。最初はプロトコル1経由で、13(ii)(92mg、0.391mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(265mg、0.400mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体13(iii)を無色の油として得た(308mg、90%MS(ES +ve)m/z880.2(100%)[M+H]
+)。その後、所望の生成物を、13(iii)(280mg、0.318mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、生成物13(iv)を無色の油として得た(123mg、59%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.85, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.53, m, 4H/NH
2; 1.78, m, 5H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.91, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.17, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.29, m, 2H; 4.43, m, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.22, m, 5H; 7.73, d, J = 8.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 658.0 (100%) [M+H]
+; 554.1 (60) [M+H-EtPh]
+.
13(v)
この化合物は、6(vi)(107mg、0.166mmol)および13(iv)(107mg、0.167mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、13(v)を白色固体として得た(118mg、55%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.77, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.19, m, 3H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.54, m, 5H; 1.76, m, 4H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.91, m, 2H; 2.93, t, J = 7.1 Hz; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.42, m, 4H; 4.82, m, NH; 6.18, d, J = 7.1 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.21, m, 12H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1282.0 (80%) [M+H]
+; 591.7 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物13
この化合物は、13(v)(110mg、0.086mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、13を白色固体として得た(80mg、96%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.50, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.16, m, 5H; 1.57, m, 10H; 1.81, m, 1H; 2.80, m, 2H; 2.93, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.45, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 5.56, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 7.04, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.07, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.22, m, 9H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 915.9 (5%) [M+H]
+; 458.9 (100) [M+2H]
2+.
化合物14の合成
14(i)
この化合物は、BOC−(L)−leu−OH(200mg、0.865mmol)およびベンジルアミン(0.1ml、0.916mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物14(i)をオフホワイト色の固体として得た(239mg、86%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.34, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.30, m, 3H; 5.57, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.17, m, 5H, 7.50, m, NH. MS (ES +ve) m/z 359.2 (100%) [M+K]
+; 343.3 (20) [M+Na]
+; 321.3 (20) [M+H]
+; 222.3 (40) [M+H-BOC]
+.
14(ii)
DCM(2ml)に溶かした14(i)(230mg、0.719mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で2時間攪拌した。その後、酢酸エチル(15ml)を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、所望の生成物14(ii)を無色の油として得た(65mg、41%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.96, d, J = 5.6 Hz, 3H; 1.37, m, 1H; 1.68, br s, NH
2; 1.73, m, 2H; 3.43, m, 1H; 4.42, d, J = 5.8 Hz, 2H; 7.27, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.69, m, NH. MS (ES +ve) m/z 221.2 (100%) [M+H]
+.
14(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、14(ii)(60mg、0.272mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(176mg、0.272mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体14(iii)を白色の泡沫状固体として得た(156mg、67%。MS(ES +ve)m/z851.2(100%)[M+H]
+)。その後、所望の生成物を、14(iii)(156mg、0.183mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、生成物14(iv)を白色固体として得た(85mg、74%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.83, m, 6H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 6H/NH
2; 1.80, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.43, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.90, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.62, m, 1H; 4.25, m, 2H; 4.45, m, 1H; 6.54, br s, NH; 7.14, m, 5H; 7.72, dd, J1= 7.8 Hz, J2 = 16.0 Hz, NH; 8.25, m, NH. MS (ES +ve) m/z 629.0 (100%) [M+H]
+.
14(v)
この化合物は、6(vi)(82mg、0.127mmol)および14(iv)(80mg、0.127mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、14(v)を白色固体として得た(63mg、41%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.83, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.85, m, 2H; 1.11, m, 4H; 1.26, m, 4H; 1.40, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.69, m, 5H; 1.95, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.90, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.80, m, 1H; 4.13, m, 2H; 4.30, m, 5H; 4.49, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.15, br s, NH; 6.46, br s, NH; 7.10, m, 6H; 7.31, m, 5H; 7.71, m, 3H; 7.84, 明瞭なd, 1H; 7.90, d, J = 9.2 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252.9 (80%) [M+H]
+; 577.4 (100) [M+2H-BOC]
2+.
化合物14
この化合物は、14(v)(63mg、0.050mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、14を白色固体として得た(40mg、82%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.48, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.90, m, 8H; 1.17, m, 5H; 1.36, m, 1H; 1.53, m, 3H; 1.68, m, 6H; 1.81, m, 1H; 2.77, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.37, m, 3H; 4.44, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 7H; 7.34, m, 2H; 7.46, d, J = 9.5 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 901.0 (5%) [M+H]
+; 451.1 (100) [M+2H]
2+.
化合物15の合成
15(i)
乾燥THF(10ml)中のNaH(60%分散液、73mg、1.86mmol)の攪拌懸濁液に、(L)−ロイシノール(0.2ml、1.55mmol)を滴下した。その後、溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、水(1ml)を加えた。ほぼ乾燥するまで蒸発させた後、残渣をDCM(20ml)に取り、1MのHCl(3×20ml)で抽出した。その後、合わせた酸抽出物を2MのKOHで塩基性化し、DCM(5×15ml)で逆抽出した。その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物15(i)を次の工程で使用するのに十分な純度の白色固体として得た(172mg、54%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.87, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.23, m, 1H; 1.41, m, 1H; 1.56, m, 1H; 2.42, br s, NH
2; 2.74, m, 1H; 3.31, dABq, J1 = 10.7 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H; 3.55, dABq, J1 = 10.7 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1H; 3.76, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 3.82, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 208 (100%) [M+H]
+,
15(iii)
この化合物は2つの工程で調製した。最初のカップリング反応はプロトコル1経由で、15(i)(140mg、0.675mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pbf)−OH(438mg、0.675mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体15(ii)がオフホワイト色の泡沫状固体として得られた(MS(ES +ve)m/z837.9(25%[M+H]
+;419.8(100)[M+2H]
2+)。その後、この化合物をプロトコル2経由で脱保護して、15(ii)(200mg、0.238mmol)無色の油15(iii)を得た(27mg、18%、2つの工程)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 1.44, s, 6H; 1.56, m, 3H; 1.70, m, 2H; 2.02, br s, NH
2; 2.08, s, 3H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.63, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.45, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.39, d, J = 9.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 616.3 (100%) [M+H]
+.
15(iv)
この化合物は、6(vi)(58mg、0.090mmol)および15(iii)(53mg、0.086mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、15(iv)を白色固体として得た(53mg、50%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.21, m, 6H; 1.42, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.56, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.41, dABq, J1 = 9.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H; 3.45, dABq, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1H; 3.89, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.17, m, 1H; 4.46, m, 5H; 4.76, m, NH; 6.13, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.17, br s, NH; 6.66, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.14, m, 2H; 7.24, m, 4H; 7.30, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1240 (100%) [M+H]
+; 832.4 (100) [M+H-BOC-pbf-ibu]
+.
化合物15
この化合物は、15(iv)(50mg、0.040mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、15を白色固体として得た(32mg、83%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.51, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 0.93, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.24, m, 4H; 1.64, m, 9H; 1.84, m, 1H; 2.75, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.43, d, J = 7.4 Hz, 2H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.49, m, 4H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.21, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888.3 (10%) [M+H]
+; 444.9 (100) [M+2H]
2+.
化合物16&化合物17の合成
16(i)
トルエン(25ml)中のL−ロイシン(1.17g、8.92mmol)およびフタル酸無水物(1.26g、8.51mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.11ml、0.79mmol)を加えた。フラスコにDean−Stark水分離器および冷却管を装着し、激しい還流下で3時間加熱した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、2.5%HCl(50ml)に懸濁させ、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×25ml)で抽出し、10%HClで酸性化し、酢酸エチル(3×25ml)で逆抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、生成物16(i)を白色固体として得た(2.12g、95%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.87, dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 6H; 1.44, m, 1H; 1.89, m, 1H; 2.30, m, 1H; 4.93, dd. J = 11.3, 4.4 Hz, 1H; 7.67, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 7.79, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 11.23, br s, 1H. MS (ES -ve) m/z 260 (100%) [M-H]
+; 216 (46) [M-COOH]
+.
16(ii)
THF(15ml)中の16(i)(0.70、2.69mmol)の溶液に、N
2雰囲気下、0℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.76g、3.69mmol)を加えた。生じた溶液を0℃で1時間攪拌した。これに、2−アミノ−1−フェニルエタノール(0.45g、3.28mmol)を加え、溶液を0℃で30分間、次いで室温(約15℃)でさらに16時間攪拌した。副産物DCUを除去するために反応混合物を濾過し、その後、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、50%酢酸エチル:石油スピリットを用いた溶出により、表題化合物16(ii)を淡黄色の油として得た(783mg、76%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.90, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.83, m, 1H; 2.30, m, 1H; 3.28, m, 1H; 3.66, m, 1H; 4.82, m, 1H; 4.87, m, 1H; 6.73, br s, 1H; 7.26, m, 5H; 7.73, m, 2H; 7.83, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 381.0 (100%) [M+H]
+; 363.0 (39); 225 (45).
16(iii)
水(10ml)中の三酸化クロム(0.45g、4.5mmol)の溶液に、濃H
2SO
4(10ml、95%)をゆっくりと加えた。その後、冷却した溶液を、アセトン(7.5ml)中の16(ii)(0.72g、1.9mmol)の溶液に分割して加えた(注意:発熱反応)。生じた溶液を室温で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって反応混合物を塩基性にし、アルカリ性溶液をDCM(3×25ml)で抽出し、完全な分離を容易にするためにブラインを加えた。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、20%酢酸エチル:石油スピリットを用いて溶出して、表題化合物16(iii)を淡黄色の油として得た(231mg、34%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.02, dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 6H; 1.66, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.60, m, 1H; 5.64, dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H, 7.27, m, 1H; 7.28, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.36, t, J = 7.9 Hz, 2H; 7.56, d, J = 7.4 Hz, 2H; 7.74, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H; 7.87, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 361.0 (100%) [M+H]
+.
16(iv)
エタノール(10ml)中の16(iii)(0.19g、0.53mmol)の溶液に、エチレンジアミン(0.14ml、2.25mmol)を加え、生じた溶液を5時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、その後、1MのHCl(3×25ml)で抽出した。1MのNaOHを加えることで合わせた水性抽出物をアルカリ性にし、次いでDCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、生成物16(iv)を淡黄色の結晶として得た(100mg、82%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.96, dd, J = 6.2, 9.0 Hz, 6H; 1.73, m, 5H; 4.13, t, J = 7.2 Hz, 1H; 7.24, s, 1H; 7.31, t, J = 7.7, Hz, 1H; 7.42, t, J = 7.8 Hz, 2H; 7.62, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 231 (100%) [M+H]
+.
16(v)
この化合物は、無水アセトニトリル(5ml)中の16(iv)(0.10g、0.43mmol)および(R)−Fmoc−アルギニン(PMC)−OH(0.28g、0.42mmol)を用い、EDCI(0.11g、0.57mmol)およびHObt(0.07g、0.52mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。2%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物16(v)を粘度の高いオフホワイト色の油として得た(292mg、79%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.88, m, 6H; 1.23, d, J = 3.2 Hz, 6H; 1.66, m, 6H; 1.77, m, 2H; 2.03, m, 4H; 2.53, m, 8H; 3.23, m, 2H; 4.02, br s, 1H; 4.23, m, 4H; 5.24, m, 2H; 6.37, m, 4H; 7.10, s, 1H; 7.26, m, 6H; 7.69, m, 3H; 7.67, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 874.9 (48%) [M+H]
+; 438 (74); 143 (100).
16(vi)
この化合物は、無水アセトニトリル(8ml)中の16(v)(0.26g、0.30mmol)およびピペリジン(0.1ml、1.01mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製した。2〜10%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物16(vi)を淡黄色固体として得た(189mg、98%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ; 0.94, dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.79, m, 5H; 2.07, s, 3H; 2.13, br s, 2H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.48, m, 1H; 5.23, AB四重線, J = 6.6 Hz, 1H; 6.42, br s, 3H; 7.18, s, 1H; 7.27, m, 1H; 7.35, t, J = 7.6 Hz, 2H; 7.55, d, J = 7.3 Hz, 2H; 8.08, br d, 1H. MS (ES +ve) m/z; 653 (100%) [M+H]
+; 327 (41) [M+H]
2+.
16(vii)
この化合物はプロトコル1経由で調製し、無水アセトニトリル(7ml)中の16(vi)(0.19g、0.29mmol)および6(vi)(0.19 0.29mmol)、EDCI(0.08g、0.42mmol)およびHObt(0.06g、0.41mmol)を用いた。2%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物16(vii)をオフホワイト色の固体として得た(343mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.48, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.88, m, 2H; 0.95, m, 7H; 1.17, m, 6H; 1.27, m, 7H; 1.41, s, 9H; 1.74, m, 8H; 2.06, s, 3H; 2.52, m, 8H; 2.81, m, 3H; 3.18, m, 1H; 3.85, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.41, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.25, m, 1H; 6.15, m, 1H; 6.29, br s, 2H; 7.32, m, 17H; 7.90, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1278 (47%) [M+H]
+; 1277 (56) [M]
+; 639 (100) [M+H]
+.
化合物16&化合物17
これらの化合物はプロトコル3経由で調製し、DCM(2ml)中の16(vii)(0.34g、0.27mmol)およびTFA(2ml、27.0mmol)。エーテルを用いたメタノール沈殿(3回)により、2つの化合物の混合物が得られ、これを調製用逆相HPLCによって分離して、16が白色固体として(73mg、25%)、また17がオフホワイト色の固体として(62mg、21%)得た。
化合物16
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.50, dd, J = 16.9, 6.6 Hz, 6H; 0.98, m, 9H; 1.21, m, 5H; 1.38, m, 4H; 1.69, m, 4H; 1.88, m, 2H; 2.73, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.96, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.45, AB四重線, J = 14.6 Hz, 2H; 5.22, m, 1H; 7.05, t, J = 6.6 Hz, 2H; 7.21, m, 2H; 7.43, m, 8H; 7.71, m, 2H; 8.00, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 911 (16%) [M+H]
+; 456 (100) [M+H]
2+.
化合物17
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.50, dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 6H; 0.96, m, 6H; 1.24, m, 20H; 2.10, m, 2H; 3.15, m, 1H; 3.98, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.46, m, 2H; 5.06, m, 1H; 7.09, m, 3H; 7.40, m, 4H; 7.66, m, 4H; 7.92, m, 4H; 8.33, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 992 (38%) [M+H]
+; 496 (100) [M+H]
2+.
化合物18の合成
18(i)
濃アンモニア溶液(10ml、28%)中の(2,3−エポキシプロピル)ベンゼン(0.5ml、3.80mmol)の懸濁液を、100バールの圧力キャップを備えたテフロンチューブに入れ、その後、マイクロ波反応器で30分間、110℃で加熱した。冷却後、混合物をDCM(3×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、生成物18(i)を無色のプリズムとして得た(490mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 2.01, br s, 3H; 2.59, m, 1H, 2.73, d, J = 6.4 Hz, 2H; 2.78, m, 1H; 3.72, m, 1H; 7.22, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 152 (100%) [M+H]
+; 134 (21); 117 (12).
18(ii)
この化合物は、アセトニトリル(10ml)中の18(i)(0.84、3.23mmol)および16(i)を用いて、EDCI(0.75g、3.94mmol)およびHObt(0.53g、3.97mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。50%酢酸エチル:石油スピリットを用いた精製により、生成物18(ii)を無色の油として得た(1.02g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.81, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.67, m, 2H; 3.01, br s, 1H; 3.07, m, 1H; 3.44, m, 1H; 3.86, m, 1H; 4.84, dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H; ; 6.74, br s, 1H; 7.20, m, 5H; 7.69, m, 2H; 7.80, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 433 (20%) [M+K]
+; 417 (51) [M+Na]
+; 395 (100) [M+H]
+.
18(iii)
水(10ml)中の三酸化クロム(0.51g、5.1mmol)の溶液に、濃H
2SO
4(10ml、95%)をゆっくりと加えた。その後、冷却した溶液を、アセトン(7.5ml)中の18(ii)(0.82g、2.1mmol)の溶液に分割して加えた(注意:発熱反応)。生じた溶液を室温で16時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって反応混合物を塩基性にし、アルカリ性溶液をDCM(3×25ml)で抽出し、完全な分離を容易にするためにブラインを加えた。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、25%酢酸エチル:石油スピリットを用いた溶出により、生成物18(iii)を濃黄色の油として得た(200mg、25%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.98, dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 6H; 1.60, m, 1H; 2.14, m, 1H; 2.51, m, 1H; 3.92, s, 2H; 5.52, dd, J = 5.0, 11.1 Hz, 1H; 6.65, s, 1H; 7.22, m, 5H; 7.72, dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H; 7.85, dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 375 (100%) [M+H]
+.
18(iv)
エタノール(10ml)中の18(iii)(0.20g、0.53mmol)およびエチレンジアミン(0.20ml、mmol)の溶液を、100バールの圧力キャップを備えたテフロンチューブに入れ、その後、マイクロ波反応器中で20分間、100℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、その後、5%HCl(4×25ml)で抽出した。1MのNaOHを加えることで合わせた水性抽出物をアルカリ性にし、次いでDCM(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮して、生成物18(iv)を粘度の高い無色の油として得た(111mg、81%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.89, m, 6H; 1.64, m, 5H; 3.95, s, 2H; 4.0, m, 1H; 6.62, s, 1H; 7.26, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 245 (83%) [M+H]
+; 228 (100) [M-NH
2]
+.
18(v)
この化合物は、無水アセトニトリル(6ml)中の18(iv)(88mg、36μmol)および(R)−Fmoc−アルギニン(PMC)−OH(240mg、37μmol)を用いて、EDCI(95mg、50μmol)およびHObt(64mg、47μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。2%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物18(v)を淡黄色の油として得た(302mg、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.82, d, J = 6.4 Hz, 6H; 1.24, s, 6H; 1.72, m, 9H; 2.01, s, 3H; 2.54, m, 8H; 3.23, m, 2H; 3.81, s, 2H; 4.03, m, 1H; 4.24, m, 3H; 5.14, q, J = 7.3 Hz, 1H; 6.47, m, 5H; 7.21, m, 8H; 7.37, m, 2H; 7.49, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888.9, (78%) [M+H]
+; 445.3 (100) [M+H]
2+.
18(vi)
この化合物は、無水アセトニトリル(7ml)中の18(v)(0.30g、0.34mmol)およびピペリジン(0.15ml、1.51mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製した。2〜10%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物18(vi)を粘度の高い淡黄色の油として得た(222mg、97%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.62, m, 9H; 2.08, s, 3H; 2.19, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.42, m, 1H; 3.90, s, 2H; 5.09, q, J = 7.0 Hz, 1H; 6.38, m, 3H; 6.59, s, 1H; 7.23, m, 5H; 8.00, br d, J = 8.5 Hz, 1H.
18(vii)
この化合物は、無水アセトニトリル(5ml)中の18(vi)(0.11g、0.16mmol)および6(vi)(0.10g、0.16mmol)を用いて、EDCI(0.04g、0.21mmol)およびHObt(0.03g、0.24mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。2〜5%メタノール:DCMを用いた精製により、生成物18(vii)をオフホワイト色の固体として得た(131mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.46, dd, J = 18.25, 6.4 Hz, 6H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 8H; 1.18, m, 14H; 1.42, s, 9H; 1.64, m, 8H; 2.08, s, 3H; 2.58, m, 10H; 2.79, br s, 1H; 2.91, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.92, m, 5H; 4.43, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.10, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.27, m, 12H; 7.91, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 1291 (28%) [M+H]
+; 646 (67) [M+H]
2+; 83 (100). HRMS (ES +ve): C
73H
95N
8O
11S, 計算値: 1291.6841, 実測値: 1291.6835.
化合物18
この化合物は、18(vii)(132mg、0.10mmol)およびTFAを用いて、プロトコル3経由で調製した:TIPS:H
2O(95:2.5:2.5)(2ml)。エーテルを用いたメタノール沈殿(3回)により、生成物18をオフホワイト色の粉末として得た(57mg、62%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.52, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.91, m, 8H; 1.19, m, 5H; 1.57, m, 10H; 2.78, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.30, m, 2H; 3.49, q, J = 7.0 Hz, 2H; 4.04, m, 4H; 4.53, AB四重線, J = 14.1 Hz, 1H; 5.17, m, 1H; 7.08, m, 2H; 7.25, m, 9H; 7.49, dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 2H; 7.89, m, 2H; 8.01, dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 925 (4%) [M+H]
+; 463.5 (100) [M+H]
2+.
化合物19の合成
19(i)
アセトン(30ml)中のBoc−(L)−Phe−OH(265mg、1.00mmol)および炭酸カリウム(691mg、5.0mmol)に、臭化ベンジル(0.24ml、2.0mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物19(i)を白色固体として得た(351mg、99%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.46, s, 9H; 3.12, m, 2H; 4.68, m, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, m, NH; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.09, m, 2H; 7.25, m, 3H; 7.32, m, 2H; 7.36, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 401.1 (40%) [M+HCOOH]
+; 378.1 (20) [M+Na]
+; 356.1 (25) [M+H]
+; 300.0 (60) [M+H-C
4H
8]
+; 256.0 (100) [M+H-BOC]
+.
19(ii)
DCM(2ml)中の19(i)(346mg、0.973mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物19(ii)を無色の油として得た(203mg、82%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.54, s, NH
2; 2.78, dABq, J1 = 13.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H; 2.96, dABq, J1 = 13.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H; 3.65, m, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 1.56, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.02, d, J = 6.9 Hz, 2H; 7.15, m, 8H. MS (ES +ve) m/z 256.1 (100%) [M+H]
+.
19(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、19(ii)(200mg、0.78mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(464mg、0.70mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体19(iii)を白色の泡沫状固体として得た(573mg、MS(ES +ve)m/z899.8(100%)[M+H]
+)。その後、この前駆体(200mg)をプロトコル2経由で脱保護して、所望の化合物19(iv)を白色固体として得た(148mg、89%、2つの工程)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.32, s, 6H; 1.44, m, 2H/NH
2; 1.66, m, 2H; 1.80, 明瞭なt, 2H; 2.12, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.36, m, 1H; 4.81, m, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.09, d, J = 6.6 Hz, 2H; 7.25, m, 5H; 7.32, m, 3H; 7.88, d, J = 6.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 677.9 (100%) [M+H]
+.
19(v)
この化合物は、6(vi)(122mg、0.190mmol)および19(iv)(140mg、0.207mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、19(v)を白色固体として得た(197mg、71%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 2H; 1.20, m, 8H; 1.43, s, 9H; 1.58, m, 1H; 1.78, 明瞭なt, 2H; 2.12, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, s, 3H; 2.62, m, 2H; 2.90, m, 3H; 3.06, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.37, m, 1H; 4.39, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.86, m, 1H/NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.19, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.35, br s, NH; 7.22, m, 8H; 7.33, m, 9H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1301.8 (100%) [M+H]
+.
化合物19
この化合物は、19(v)(195mg、0.148mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、19をオフホワイト色の固体として得た(128mg、85%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 1.08, m, 2H; 1.20, m, 2H; 1.50, m, 5H; 2.76, m, 2H; 3.03, m, 3H; 3.15, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.28, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.69, m, 1H; 5.11, s, 2H; 7.13, m, 8H; 7.27, m, 8H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.51, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.98, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (10%) [M+H]
+; 468.9 (100) [M+2H]
2+.
化合物20の合成
20(i)
乾燥アセトニトリル(10ml)中の1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸(100mg、0.774mmol)に、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(190mg、1.04mmol)を加え、酸が溶けるまで混合物を室温で攪拌した。その後、Boc酸無水物(300mg、1.37mmol)を加え、生じた溶液を4日間攪拌した。その後、溶媒を除去し、生じた残渣を水とエーテルとで分配した。水層を追加量のエーテルで洗浄し、その後、固体クエン酸でpH3〜4に酸性化した。その後、水層を酢酸エチル(3×15ml)で逆抽出した後、合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、20(i)を淡黄色の油として得た(101mg、57%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.44, s, 9H; 1.78, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.29, m, 2H; 5.06, br s, NH; 10.19, br s, COOH.
20(ii)
アセトン(25ml)中の20(i)(120mg、0.523mmol)および炭酸カリウム(178mg、1.29mmol)に、臭化ベンジル(0.1ml、0.920mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物20(ii)を無色の油として得、これは静置後に白色固体へと固化した(173mg、96%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.37, s, 9H; 1.74, m, 4H; 1.91, m, 2H; 1.20, m, 2H; 5.08, br s, NH; 5.13, s, 2H; 7.30, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 320 (50%) [M+H]
+; 220 (100) [M+H-BOC]
+.
20(iii)
DCM(2ml)中の20(ii)(170mg、0.532mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で90分間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物20(iii)を淡黄色の油として得た(102mg、87%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.58, m, 2H; 1.67, s, NH
2; 1.73, m, 2H; 1.84, m, 2H; 2.08, m, 2H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 219.9 (100%) [M+H]
+.
20(v)
この化合物は2つの工程で調製した。最初のカップリングはプロトコル1経由で、20(iii)(100mg、0.456mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pbf)−OH(296mg、0.456mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体20(iv)を白色の泡沫状固体として得た(MS(ES +ve)m/z850(100%)[M+H]
+)。その後、この前駆体をプロトコル2経由で脱保護して、所望の化合物20(v)を白色固体として得た(152mg、53%、2つの工程)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.44, s, 6H; 1.46, m, 2H; 1.63, m, 2H; 1.76, 4H/NH
2; 1.93, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.24, m, 2H; 2.50, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.20, m, 2H; 3.87, m, 1H; 5.08, s, 2H; 6.37, br s, NH; 6.42, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, s, NH; 7.75, m, NH. MS (ES +ve) m/z 628 (100%) [M+H]
+.
20(vi)
この化合物は、6(vi)(100mg、0.155mmol)および20(v)(141mg、0.224mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、20(vi)を白色固体として得た(123mg、63%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.47, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.23, m, 7H; 1.42, s, 9H; 1.43, s, 3H; 1.44, s, 3H; 1.70, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 2H; 4.37, m, 2H; 4.59, m, 1H; 4.79, m, NH; 5.07, s, 2H; 6.15, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.25, br s, NH; 7.11, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.93, d, J = 6.9 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1252 (100%) [M+H]
+.
化合物20
この化合物は、20(vi)(110mg、0.088mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、20をオフホワイト色の固体として得た(83mg、97%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.42, m, 1H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 4H; 1.98, m, 2H; 2.12, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.55, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, t, J = 9.3 Hz, 2H; 7.20, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.01, d, J = 8.9 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 900 (5%) [M+H]
+; 450.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物21の合成
21(i)
アセトン(30ml)中のBoc−1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(168mg、0.69mmol)および炭酸カリウム(691mg、5.00mmol)に、臭化ベンジル(0.17ml、1.40mmol)を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために5%酢酸エチル/ヘキサンを用い、次いでDCMを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物21(i)を無色の油として得た(226mg、98%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.28, m, 1H; 1.38, s, 9H; 1.42, m, 2H; 1.58, m, 3H; 1.82, m, 2H; 1.98, m, 2H; 4.86, s, NH; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 379 (70%) [M+HCOOH]
+; 356.1 (20) [M+Na]
+; 334.1 (40) [M+H]
+; 278.1 (100) [M+H-C
4H
8]
+; 234.0 (95) [M+H-BOC]
+.
21(ii)
DCM(2ml)中の21(i)(218mg、0.654mmol)に、TFA(2ml)を加え、生じた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、溶液をDCM(5ml)で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物21(ii)を淡黄色の油として得た(121mg、79%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.39, m, 6H; 1.56, m, 2H; 1.72, s, NH
2; 1.87, m, 2H; 5.06, s, 2H; 7.26, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 234.0 (100%) [M+H]
+.
21(iv)
この化合物は2つの工程で調製した。第1の工程はプロトコル1経由で、21(ii)(115mg、0.49mmol)およびFmoc−(D)−arg(Pmc)−OH(318mg、0.48mmol)を用いて、Fmoc保護した前駆体21(iii)を白色の泡沫状固体として得た(402mg、MS(ES +ve)m/z877.9(100%)[M+H]
+)。その後、この前駆体21(iii)(200mg)をプロトコル2経由で脱保護して、所望の化合物21(iv)を白色固体として得た(141mg、87%、2つの工程)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.30, s, 6H; 1.58, m, 10H/NH
2; 1.79, 明瞭なt, 2H; 1.90, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.14, m, 4H; 3.44, m, 1H; 5.06, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.29, m, 5H; 7.80, s, NH. MS (ES +ve) m/z 656.3 (100%) [M+H]
+ .
21(v)
この化合物は、6(vi)(122mg、0.190mmol)および21(iv)(140mg、0.213mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、21(v)を白色固体として得た(163mg、67%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.49, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.92, m, 2H; 1.20, m, 6H; 1.29, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.77, m, 3H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.36, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.80, m, NH; 5.06, s, 2H; 6.14, br s NH; 6.36, br s, NH; 7.26, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.95, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1280.3 (100%) [M+H]
+.
化合物21
この化合物は、21(v)(106mg、0.083mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、21をオフホワイト色の固体として得た(35mg、43%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.50, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.94, m, 2H; 1.18, m, 3H; 1.57, m, 13H; 1.94, m, 5H; 2.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.42, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.32, m, 7H; 7.44, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, 明瞭なt, 2H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.09, s, NH. MS (ES +ve) m/z 915.0 (10%) [M+H]
+; 457.9 (100) [M+2H]
2+.
化合物22の合成
22(i)
乾燥アセトン(40ml)中の1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(4.89g、17.1mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(3g)をN
2雰囲気下で加えた。1時間攪拌した後、アセトン(20ml)中の臭化アリル(1.55ml、17.9mmol)の溶液を、2時間かけて滴下した。その後、混合物を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過した。その後、固体残渣をアセトン(10ml)でさらに2回洗浄した後、合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、ハチミツ色の油を得た。次いで、溶出液として1:3DCM/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物22(i)を黄色固体として得た(1.905g、53%)。R
f=0.06(1:1ヘキサン/DCM)。二置換の生成物(4%)および出発物質(7%)も回収された。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 4.48, m, 2H, 5.00, m, 2H; 5.51, m, 1H; 7.13, 明瞭なd, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 7H; 7.83, m, 3H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 1H.
22(ii)
乾燥MeOH(50ml)中の22(i)(1.91g、5.84mmol)に、炭酸カリウム(8.1g、58.6mmol)およびブロモ酢酸(4.05g、29.3mmol)を加えた。ブロモ酢酸を加えた際、溶液の色は黄色からほぼ透明まで変化した。その後、溶液を3時間加熱還流し、その間に白色沈殿物が溶液から生じた。その後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水(50ml)に溶かした。その後、これを3回の30ml量のエーテルで洗浄した後、3MのHClを用いて水層を酸性化した。その後、この酸性化した溶液を3回の30ml量のDCMで抽出して、黄色溶液を得た。その後、この黄色溶液をMgSO
4で乾燥させた後、蒸発乾固して、生成物22(ii)を黄色の泡沫状固体として得た(1.87g、83%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 4.48, m, 2H; 4.55, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.67, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.95, m, 2H; 5.65, m, 1H; 7.13, app t, 2H; 7.24, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 385.0 (90%) [M+H]
+; 402.0 (100) [M+NH
4]
+.
22(iii)
この化合物は、22(ii)(46mg、0.12mmol)および1(viii)(110mg、0.12mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物22(iii)を白色固体として得た(124mg、84%)。R
f=0.16(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.78, m, 2H; 0.87, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 1H; 1.20, m, 4H; 1.27, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.63, m, 3H; 1.75, m, 3H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.13, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.47, m, 6H; 4.79, m, NH; 4.86, m, 2H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.63, m, 1H; 6.24, m, NH; 7.10, 明瞭なd, 1H; 7.16, 明瞭なd, 1H; 7.32, m, 10H; 7.42, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.85, 明瞭なt, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1260 (100%) [M+Na]
+; 1238 (80) [M+H]
+.
化合物22
この化合物は、22(iii)(94mg、0.076mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物22を白色固体として得た(62mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.88, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 2H; 1.15, m, 1H; 1.66, m, 10H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 4.14, m, 1H; 4.35, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.56, m, 3H; 4.93, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.71, m, 1H; 7.05, m, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.33, m, 7H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, 明瞭なt, 2H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 437 (100%) [M+2H]
2+.
化合物23の合成
23(i)
ブロモメチルシクロヘキサン(240μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物に加えた。混合物を3日間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として1〜10%酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物23(i)を粘稠の油として得た(400mg、60%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.51, m, 10H; 2.44, m, 1H; 3.92, m, 2H; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.44, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J=8.1 Hz, 1H; 7.89, dd, J =6.2, 6.2 Hz, 2H; 8.02, d, J = 9.2 Hz, 1H.
23(ii)
メタノール(10ml)中の23(i)(400mg、1.05mmol)に、炭酸カリウム(1.50g、10.9mmol)およびブロモ酢酸(900mg、6.48mmol)を加え、混合物を2日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルムを用いた溶出により、未反応の23(i)が得られた(25%)。2%メタノール−クロロホルムを用いたさらなる溶出により、23(ii)を粘稠の油として得た(240mg、51.9%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.51, m, 2H; 0.83, m, 3H; 1.17, br t, 2H; 1.36, m, 4H; 3.71, m, 1H; 3.79, m; 4.49, ABq, J = 16.6, 1H; 4.61, ABq, J = 16.6 Hz, 1H; 7.18, m, 4H; 7..30, m, 3H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.3 Hz, 1H, 9.25, br s, 1H.
23(iii)
ベンジルアルコール(5mL)中の(S)−アリルグリシン(225mg、1.96mmol)の溶液に、塩化チオニル(2mL)を加え、生じた混合物を16時間攪拌した後、ジエチルエーテル(30mL)を加え、水(3×30mL)で抽出した。水層を濃縮し、2Mの炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、1MのHCl/ジエチルエーテル(2mL)で酸性化し、蒸発させた。粗生成物を最小限の体積のMeOHに溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させて、表題化合物23(iii)を白色固体として得た(322mg、1.34mmol、68%)融点186〜191℃。
1H NMR (300 MHz, D
2O) δ 2.55, m, 2H; 4.08, t, J = 5.4 Hz, 1H; 5.11, m, 4H; 5.51, m, 1H; 7.28, m, 5H. MS (CI +ve) m/z 205 (25%) [M+H]
+.
23(iv)
この化合物は、23(iii)(155mg、0.65mmol)および(R)−Fmoc−Arg(PMC)−OH(431mg、0.65mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、23(iv)(280mg、0.33mmol、51%)を白色固体として得た。融点78〜74℃。
1H NMR (300 MHz CDCl
3) δ 1.22, s, 6H; 1.58, m, 2H; 1.69, t, J = 6.3 Hz; 1.85, m, 2H; 2.05, s, 3H; 2.52, m, 4H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, t, J = 7.2 Hz, 1H; 4.24, m, 3H; 4.58, m, 1H; 4.99, m, 4H; 5.61, m, 1H; 5.68, m, 1H; 6.33, m, 3H; 7.28, m, 9H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 850 (100%) [M+H]
+.
23(v)
この化合物は、23(iv)(278mg、0.33mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、32(v)がクリーム色の半固体として得られた(144mg、0.23mmole、70%)。融点66〜68℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3,) δ 1.29, s, 6H; 1.54, m, 2H; 1.68, m, 4H; 1.78, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, t, J = 6.9 Hz, 2H; 3.09, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.14, m, 4H; 5.63, s, 1H; 6.33, m, 2H; 7.32, m, 5H; 7.60, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 628 (100%) [M+H]
+.
23(vi)
この化合物は、23(v)(200mg、0.32mmol)および(R)−Fmoc−Lys(Boc)−OH(151mg、0.32mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、23(vi)を白色固体として得た(202mg、0.19mmol、59%)。融点116℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.41, s, 6H; 1.59, m, 2H; 1.67, m, 4H; 1.74, m, 2H; 1.95, m, 4H; 2.03, s, 3H; 2.50, m, 4H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.05, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.98, m, 1H; 4.20, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.59, m, 1H; 5.03, m, 4H; 5.64, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.29, m, 11H; 7.45, m, 1H; 7.55, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1078 (10%) [M+H]
+; 288 (100).
23(vii)
この化合物は、23(vi)(202mg、0.19mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製して、23(vii)をクリーム色の油として得た(157mg、0.18mmole、93%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.31, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.80, t, J = 6.3 Hz; 1.89, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.15, m, 2H; 2.47, m, 2H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.61, m, 2H; 5.09, m, 4H; 5.63, m, 1H; 6.44, m, 3H; ; 7.32, m, 5H; 7.58, d, J = 7.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 7.2 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 856 (100%) [M+H]
+.
23(viii)
この化合物は、酸23(ii)および23(vii)(80mg、94μmol)から、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜2%メタノール−クロロホルム)により、生成物23(viii)を得た(94mg、79%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.48, m, 2H; 0.85, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.32, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.91, br s, 2H; 3.09, m, 2H; 3.67, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.12, m, 1H; 4.43, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.41, m, 1H; 4.60, m, 1H; 4.84, b s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.09, ABq, 1H, J = 12.5; 5.18, ABq, 1H, J = 12.5; 5.68, m, 1H; 6.19, br d, J = 7.0 Hz, 1H; 6.26, br s, 2H; 7.25, m, 7H; 7.43, 1H, d, J = 9.0 Hz; 7.85, m, 2H; 7.95, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1278 (100%) [M+H]
+.
化合物23
この化合物は、23(viii)(80mg、62.6μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製した。標準の後処理により、生成物23をクリーム色の結晶性固体として得た(40mg、65%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 0.57, m, 2H; 0.90, m, 3H; 1.33, m, 11H; 2.39, br s, 3H; 2.49, br s, 3H; 2.65, m, 2H; 2.40, m, 4H; 3.76, m, 1H; 3.87, m, 1H; 4.20, m, 3H, 4.51, br s, 2H; 5.05, m, 4H; 5.70, m, 1H; 6.92, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.00, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.27, m, 10H; 7.54, m, 1H; 7.91, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 912 (45%) [M+H]
+; 457 (100) [M+2H]
2 +.
化合物24の合成
24(i)
ブロモメチルシクロブタン(200μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物に加えた。混合物を18時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として1〜4%酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物24(i)を粘稠の油として得た(300mg、49%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.52, m, 6H; 2.43, m, 1H; 3.92, m, 2H; 4.95, s, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.89, d, 1H, J = 8.3 Hz; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H.
24(ii)
メタノール(10ml)中の24(i)(300mg、0.85mmol)に、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびブロモ酢酸(560mg、4.03mmol)を加え、混合物を2日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。10%メタノール:DCMを用いた溶出により、生成物24(ii)を粘稠の油として得た(200mg、57%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.43, m, 6H; 2.33, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.99, m, 1H; 4.52, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 4.69, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.29, m, 5H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H.
24(iii)
この化合物は、24(ii)および23(viii)(110mg、117μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜3%メタノール−DCM)により、生成物24(iii)を得た(80mg、55%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.79, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.38, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.29, m, 1H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.54, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.80, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.09, br s, 1H; 4.41, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.84, br s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.12, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.22, m, 3H; 7.25, m, 7H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1250 (100%) [M+H]
+.
化合物24
この化合物は、24(iii)(70mg、55.98μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製した。標準の後処理により、生成物24をクリーム色の結晶性固体として得た(35mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 0.97, br s, 1H; 1.15, br s, 1H; 1.45, m, 10H; 2.10, s, 1H; 2.45, m, 5H; 2.66, br s, 1H; 3.07, br s, 3H; 3.99, m, 3H; 4.34, m, 4H; 5.09, m, 4H; 5.73, br s, 1H; 6.03, m, 3H; 7.29, m, 8H; 7.57, m, 2H; 8.01, m, 4H, 8.19, br s, 1H; 8.41, br s, 2H. MS (ES +ve) m/z 884 (95%) [M+H]
+; 443 (100) [M+2H]
2 +.
化合物25の合成
25(i)
1−ブロモ−2−メチルプロパン(190μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物に加えた。混合物を42時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として1〜4%酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物25(i)を粘稠の油として得た(280mg、47%)。10%酢酸エチル−ペトロールを用いたさらなる溶出により、未反応のジオールを得た(200mg、40%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.63, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.66, d, J = 6.6Hz, 3H; 1.77, m, 1H; 3.75, m, 2H; 4.98, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.4 Hz; 7.30, m, 6H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.4 Hz, 2H; 8.01, d, J = 9.0Hz, 1H.
25(ii)
メタノール(10ml)中の25(i)(280mg、0.82mmol)に、炭酸カリウム(500mg、3.63mmol)およびブロモ酢酸(454mg、3.27mmol)を加え、混合物を4日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4%酢酸エチル:ペトロールを用いた溶出により、未反応の25(i)を得た(150mg、54%)。10%メタノール:DCMを用いたさらなる溶出により、生成物25を得た(ii)(100mg、31%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.51, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.68, m, 1H; 3.63, ABq, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H; 3.83, ABq, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H; 4.56, ABq, J = 17 Hz, 1H; 4.71, ABq, J = 16 Hz, 1H; 7.14, d, J = 8.0 Hz; 7.25, m, 2H, 7.35, m, 4H; 7.45, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.5 Hz, 2H.
25(iii)
この化合物は、25(ii)および23(viii)を用いて、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜4%メタノール:DCM)により、生成物25(iii)を得た(90mg、70%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.43, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.0 Hz, 3H, 0.77, m, 2H; 0.93, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.45, m, 7H; 1.76, br t, 3H; 2.08, b s, 2H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.13, m, 1H; 3.60, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.07, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.57, m, 1H; 4.83, b s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.5 Hz; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz; 5.63, m, 1; 6.20, m, 3H; 7.26, m, 7H; 7.43, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) 1260 (35%) [M+Na]
+; 1238 (15) [M+H]
+.
化合物25
この化合物は、25(iii)(70mg、56.5μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、生成物25をクリーム色の結晶性固体として得た(30mg、56%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.87, m, 2H; 0.96, br s, 1H; 1.13, m, 1H; 1.62, m, 4H; 1.28, m, 2H; 2.57, m, 2H; 2.79, br s, 2H; 3.15, br s, 2H; 3.70, m, 1H; 3.91, m, 1H; 4.14, b s, 1H; 4.48, m, 4H; 4.89, br s, 1H; 5.11, m, 2H; 5.15, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.19, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.74, m, 1H; 7.09, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.47, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 2H; 8.03, d, J=8.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) 872 (25%) [M+H]
+; 437 (100) [M+2H]
2+.
化合物26の合成
26(i)
ブロモペンタン(216μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物に加えた。混合物を18時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として1〜4%酢酸エチル:ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物26(i)を粘稠の油として得た(380mg、61%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.66, t, J = 7 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.03, m, 2H; 1.43, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.5 Hz; 7.87, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.98, d, J = 9.0 Hz, 1H.
26(ii)
メタノール(10ml)中の26(i)(280mg、0.82mmol)に、炭酸カリウム(500mg、3.63mmol)およびブロモ酢酸(454mg、3.27mmol)を加え、混合物を4日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。4%酢酸エチル:ペトロールを用いた溶出により、未反応の26(i)を得た(150mg、54%)。10%メタノール:DCMを用いたさらなる溶出により、所望の化合物26(ii)を粘稠の油として得た(100mg、31%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.53, t, J=7.5 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 1.35, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.55, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 4.74, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 7.14, dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H; 7.25, dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H; 7.33, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.36, m, 3H; 7.46, d, J = 7.46 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.98, d, J = 8.5 Hz, 1H.
26(iii)
この化合物は、26(ii)および23(viii)(80mg、94μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜4%メタノール:DCM)により、所望の生成物26(iii)を得た(110mg、95%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.54, d, J = 7.2 Hz, 3H; 0.83, m, 7H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.33, m, 8H; 1.76, br t, 3H; 2.08, br s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.53, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.06, m, 4H; 3.85, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.54, m, 2H; 4.85, br s, 1H; 5.05, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.65, m, 1H; 6.23, m, 3H; 7.11, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.44, d, J = 9.05 Hz; 7.85, m, 2H; 7.93, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252 (100%) [M+H]
+.
化合物26
この化合物は、26(iii)(90mg、71.9μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製した。標準の後処理により、生成物26を白色の結晶性固体として得た(45mg、65%)。
MS (ES +ve) m/z 886 (70%) [M+H]
+; 444 (100) [M+2H]
2+
化合物27の合成
27(i)
1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(220μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびジメチルホルムアミド(10ml)の混合物に加えた。混合物を80℃で7日間攪拌し、その後、冷却し、希塩酸で酸性化した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。粗生成物を、溶出液として1〜4%酢酸エチル:ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物27(i)を粘稠の油として得た(80mg、13%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.57, s, 9H; 3.57, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, 1H, J = 8.5 Hz; 7.17, m, 1H; 7.26, m, 2H; 7.35, m, 4H; 7.81, d, J = 8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.5 Hz, 1H.
27(ii)
メタノール(10ml)中の27(i)(80mg、0.22mmol)に、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびブロモ酢酸(560mg、4.03mmol)を加え、混合物を18時間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。10%メタノール:DCMを用いた溶出により、酸27(ii)を粘稠の油として得た(85mg、92%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 0.50, s, 9H; 3.51, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 3.66, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 4.52, s, 2H; 7.20, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.93, m, 2H.
27(iii)
この化合物は、27(ii)および23(viii)(82mg、96μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜3%メタノール:DCM)により、生成物27(iii)を得た(73mg、61%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.47, s, 9H; 0.80, m, 2H; 0.91, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.40, m, 6H; 1.77, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.54, 4H; 3.11, m, 4H; 3.48, ABq, J = 8.1Hz, 1H; 3.72, ABq, J = 8.4 Hz, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.49, m, 4H; 4.84, br s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.13, d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.30, br s, 2H; 7.27, m, 7H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252 (20%) [M+H]
+.
化合物27
この化合物は、27(iii)(60mg、47.9μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製した。標準の後処理により、生成物27をクリーム色の結晶性固体として得た(30mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.52, br s, 9H; 1.05, m, 3H; 1.66, m, 6H; 2.52, m, 2H; 2.79, br s, 2H, 3.34, br s, 2H; 3.55, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 3.79, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 4.14, br s, 1H; 4.42, m, 4H; 4.86, br s, 1H; 5.11, m, 4H; 5.73, m, 1H; 7.31, 13H; 7.90, d, J = 8.1 Hz, 2H; 8.02, d, J = 8.4 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 887 (20%) [M+H]
+; 444 (100) [M+2H]
2+.
化合物28の合成
28(i)
2−ブロモエチルベンゼン(240μl、1.75mmol)を、1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(500mg、1.75mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物に加えた。混合物を18時間攪拌還流し、その後、冷却し、濾過した。粗生成物を、溶出液として1〜4%酢酸エチル:ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物28(i)を粘稠の油として得た(250mg、37%)
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 2.69, m, 2H; 4.12, m, 2H; 4.90, s, 1H; 6.76, m, 2H; 7.02, m, 4H; 7.26, m, 7H; 7.89, m, 4H.
28(ii)
メタノール(10ml)中の28(i)(250mg、0.64mmol)に、炭酸カリウム(1.00g、7.27mmol)およびブロモ酢酸(560mg、4.03mmol)を加え、混合物を18時間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、1MのHClで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥(Na
2SO
4)および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。10%メタノール−DCMを用いた溶出により、酸28(ii)を粘稠の油として得た(257mg、89%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 2.62, m, 2H; 4.06, m, 2H; 4.15, m, 2H; 6.67, d, J = 7.5 Hz, 2H; 6.98, m, 3H; 7.15, m, 3H; 7.27, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.80, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.89, m, 3H; 10.30, br s, 1H.
28(iii)
この化合物は、28(ii)および1(viii)(100mg、115μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製(1〜3%メタノール:DCM)により、生成物28(iii)を得た(83mg、56%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.75, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 6H; 1.76, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.62, m, 4H; 3.00, m, 4H; 4.05, m, 2H; 4.31, m, 4H; 4.54, m, 1H; 4.80, m, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.10, br d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.31, br s, 2H; 6.59, d, J = 6.9 Hz, 2H; 6.99, m, 1H; 7.22, m, 9H; 7.82, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.90, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1302 (100%) [M]
+.
化合物28
この化合物は、28(iii)(80mg、61.4μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製した。標準の後処理により、生成物28をクリーム色の結晶性固体として得た(40mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 0.47, m, 6H; 1.12, m, 3H; 1.47, m, 4H; 2.07, s, 1H; 2.41, m, 1H; 2.49, br s, 3H; 2.66, m, 1H; 2.66, m, 1H; 3.04, m, 1H; 3.55, m, 8H; 4.26, m, 4H; 5.03, m, 2H; 5.74, m, 1H; 6.94, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 15H; 7.51, m, 1H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (100%) [M]
+.
化合物29の合成
29(i)
この化合物は、23(vii)(121mg、0.14mmol)および1(ii)(58mg、0.14mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、29(i)を白色固体として得た(114mg、65%)融点90〜94℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 0.92, m, 2H; 1.12, m, 2H; 1.26, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.52, m, 4H; 1.76, t, J = 5.7 Hz, 1H; 2.09, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.64, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.80, m, 5H; 5.05, m, 2H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.65, m, 1H; 6.18, d, J = 6.9 Hz, 1H; 6.29, br s, 2H; 6.47, m, 1H; 7.30, m, 13H; 7.90, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1274 (100%) [M+NH
4]
+.
化合物29
この化合物は、29(i)(114mg、0.091mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、29を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た(48mg、55%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.47, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.17, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.55, m, 4H; 1.71, m, 2H; 1.79, m, 2H; 2.55, m, 2H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.49, m, 3H; 5.11, m, 4H; 5.74, m, 1H; 5.32, m, 13H; 7.96, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 886 (5%) [M]
2+; 444 (100%).
逆ペプチド化合物の一般合成スキーム(例−化合物30)
30(i)
乾燥アセトン(200ml)中の1(i)(10.0g、28mmol)に、炭酸カリウム(20.0g、145mmol)、クロロアセトニトリル(3.0ml、47mmol)およびヨウ化カリウム(2.50g、15mmol)を加えた。生じた溶液を18時間加熱還流し、その後、冷却し、濾過した。アセトンを除去し、残渣を再度酢酸エチルおよび水に溶かし、1MのHClで中和した。有機抽出物を分離し、水相をさらなる酢酸エチルでで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO
4)、濃縮した。1〜20%酢酸エチル/ペトロールを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物30(i)を無色の粘稠の油として得た(10.0g、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.54, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.60, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.05, m, 1H; 7.22, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.80, d, J = 7.5 Hz, 7.81, d, J = 8.1 Hz, 1H, 7.90, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H.
30(ii)
乾燥エーテル(50ml)中の30(i)(10.00g、25mmol)の溶液を、エーテル(30ml)中の水素化アルミニウムリチウム(3.00g、79mmol)の懸濁液に、2時間かけて氷浴冷却を用いて滴下し、その後、18時間室温で攪拌した。エーテル(100ml)を反応混合物に加え、その後、白色の沈殿物がフラスコの底に分離するまで水酸化カリウム水溶液(20%)を加えた。エーテル溶液を濾過して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物30(ii)を得た(8.05g、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.60, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87 m, 1H; 1.22, m, 4H; 2.64, br s, 2H; 3.95, m, 4H; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 2H; 7.38, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.41, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.7 Hz, 2H.
30(iii)
この化合物は、30(ii)(260mg、0.65mmol)および(R)−Fmoc−Lys(Boc)−OH(305mg、0.65mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物30(iii)をオフホワイト色の固体として得た(310mg、56%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.41, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.27, m, 11H; 1.44, s, 9H; 2.85, m, 2H; 3.35, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.03, m, 2H; 4.12, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.38, m, 2H; 4.53, m, 1H; 5.38, br d, 1H; 5.78, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.25, m, 10H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.58, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.73, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.90, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 849 (100%) [M+Na]
+.
30(iv)
この化合物は、30(iii)(310mg、0.365mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物30(iv)をオフホワイト色の固体として得た(172mg、75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.58, 3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz; 0.65, 3H, dd, J=6.6, 1.5 Hz; 1.51, m, 11H; 1.51, s, 9H; 2.93, m, 1H; 3.17, m, 3H; 3.30, m, 1H, 3.45, m, 1H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 3H; 4.79, br s, 1H; 6.73, m, 1H; 7.15, m, 1H; 7.25, m, 3H; 7.36, m, 2H; 7.48, m, 2H; 7.91, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 628 (100%).
30(v)
この化合物は、30(iv)(172mg、0.274mmol)および(R)−Fmoc−Arg(Pmc)−OH(182mg、0.274mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物30(v)をオフホワイト色の固体として得た(165mg、47%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.25, s, 6H; 1.37, s, 9H; 1.30, m, 13H; 1.71, br t, 3H; 1.83, br s, 1H; 2.07, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, s, 3H; 2.84, m, 3H; 3.19, m, 4H; 3.81, m, 1H; 4.02, m, 3H; 4.12, m, 1H; 4.31, m, 3H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.21, m, 10H; 7.48, m, 4H; 7.70, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1272 (5%) [M+H]
+.
30(vi)
この化合物は、30(v)(165mg、0.130mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物30(vi)をオフホワイト色の固体として得た(100mg、73%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.36, m, 14 H; 1.77, br t, 3H; 2.10, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, m, 2H; 3.20, m, 3H; 3.37, m, 2H; 3.81, m, 1H; 4.08, m, 4H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.23, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, m, 4H.
30(vii)
この化合物は、30(vi)(100mg、95μmol)および(R)−Fmoc−Leu−OH(34mg、95μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物30(vii)をオフホワイト色の固体として得た(120mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.41, br d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.51, br d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.88, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.90, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.24, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.56, m, 23H; 2.06, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.71, s, 1H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 3H; 3.31, m, 1H; 3.77, m, 1H; 3.98, m, 2H; 4.11, m, 1H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.26, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1385 (15%) [M]
+.
30(viii)
この化合物は、30(vii)(120mg、87μmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物30(viii)をオフホワイト色の固体として得た(80mg、79%)。
MS(ES+ve)m/z1163(80%)[M]
+。
30(ix)
この化合物は、30(viii)(50mg、43μmol)およびフェニル酢酸(6mg、43μmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物30(ix)をクリーム色の固体として得た(50mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.43, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.80, br d, 3H; 0.83, br d, 3H; 1.28, s, 6H; 1.26, m, 14H; 1.41, s, 9H; 1.77, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.90, m, 3H; 3.13, m, 2H; 3.29, m, 1H; 3.50, m, 2H; 3.62, s, 2H; 3.81, m, 1H; 3.99, m, 4H; 4.46, m, 2H; 4.86, br s, 1H, 6.25, m, 5H; 7.24, m, 11H, 7.89, m, 6H. MS (ES +ve) m/z 1303 (75%) [M+Na]
+.
化合物30
この化合物は、30(ix)(50mg、39μmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物30をクリーム色の固体として得た(20mg、56%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 0.48, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, br d, 3H; 0.95, br d, 3H; 1.19, m, 6H; 1.58, m, 7H; 2.82, br s, 2H; 3.27, m, 7H; 3.65, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.07, m, 4H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.22, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 915 (5%) [M]
+, 458 (100) [M+2H]
2+.
式IIの化合物
一般合成スキーム(例−化合物31)
化合物31の合成
31(i)
DCMに懸濁させたFmoc−(D)−Arg(Pmc)−OH(400mg、604mmol)に、SOCl
2(2ml)を0℃で加えた。1時間攪拌した後、溶媒を除去し、生じた残渣をDCMに再懸濁させ、BzOH(0.1ml)を加えた。その後、溶液を終夜40℃で攪拌した後、蒸発乾固した。その後、粗残渣を、溶出液として2%MeOH/DCMを用いたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の生成物31(i)を白色固体として得た(341mg、75%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.29, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.74, m, 4H; 2.11, s, 3H; 2.58, m, 8H; 3.13, m, 2H; 4.14, m, 1H, 4.34, m, 3H; 5.11, s, 2H; 5.98, d, J = 9.2 Hz, NH; 6.16, br s, NH; 6.29, br s, NH; 7.30, m, 9H; 7.58, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.2 Hz, 2H.
31(ii)
この化合物は、31(i)(341mg、0.463mmol)を用いて、プロトコル2経由で調製し、所望の生成物31(ii)を白色固体として得た(159mg、65%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.27, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.78, m, 4H; 2.07, s, 3H; 2.52, m, 8H; 3.11, m, 2H; 3.41, m, 1H; 5.07, s, 2H; 6.38, s, NH; 7.30, m, 5H.
31(iii)
アセトン(25ml)に溶かした(S)−1,1’−ビナフト−2,2’−ジオール(1g、3.5mmol)および無水炭酸カリウム(2.4g、5当量)の懸濁液に、ブロモ酪酸エチル(1.15ml、2.3当量)をN
2雰囲気下で加えた。その後、混合物を24時間加熱還流した後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を水で2回洗浄した後、乾燥させ、蒸発乾固して、油31(iii)を得、これはさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.17, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.85, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 2H; 7.39, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.84, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (EI) m/z 514 (90%) [M]
+; 400 (80); 115 (100).
31(iv)
THF(30ml)に溶かした31(iii)(598mg、1.52mmol)に、水(20ml)中のLiOH(250mg、10.5mmol)の溶液を加え、室温で4時間攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、層を分離した。その後、水層を1MのHClで酸性化した後、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、蒸発乾固して、生成物31(iv)を白色の泡沫状固体として得た(342mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.65, m, 4H, 1.82, m, 4H; 3.93, m, 2H; 3.98, m, 2H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.35, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.81, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 11.84, br s, 1H. MS (EI) m/z 458 (50%) [M]
+; 372 (25) [M-CH
2CH
2CH
2COOH]
+; 286 (100) [M-2xCH
2CH
2CH
2COOH]
+.
31(v)
この化合物は、31(ii)(159mg、0.30mmol)および31(iv)(68.7mg、0.15mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、31(v)を白色固体として得た(124mg、59%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 8H; 1.70, m, 12H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.05, m, 4H; 3.75, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.11, br s, NH; 6.22, br s, NH; 6.42, d, J = 7.2 Hz; NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 742.7 (100%) [M+H]
2+.
化合物31
この化合物は、31(v)(124mg、0.089mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、31を白色固体として得た(65.9mg、73%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.58, m, 4H; 1.70, m, 6H; 1.85, m, 2H; 1.95, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.98, m, 4H; 4.38, m, 2H; 5.08, s, 4H; 7.06, m, 2H; 7.15, m, 2H; 7.25, m, 12H; 7.42, m, 2H; 7.83, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 951.2 (10%) [M+H]
+; 476.8 (100) [M+H]
2+.
化合物32の合成
32(i)
この化合物は、31(iv)(50mg、0.11mmol)および(D)−lys(BOC)−OMe(68mg、0.23mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製し、所望の生成物32(i)をオフホワイト色の固体として得た(90mg、87%)。R
f=0.44(5%MeOH/DCM)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.18, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.43, s, 18H; 1.69, m, 12H; 3.01, m, 4H; 3.73, s, 6H; 3.87, m, 2H; 4.15, m, 2H; 4.47, m, 2H; 4.53, m, NH; 5.62, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.19, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 981.5 (30%) [M+K]
+; 968.6 (100) [M+Na]
+; 943.6 (10) [M+H]
+.
化合物32
この化合物は、32(i)(88mg、0.093mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物32をオフホワイト色の固体として得た(50mg、76%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.39, m, 4H; 1.67, m, 12H; 1.96, m, 4H; 2.89, m, 4H; 3.35, s, 6H; 4.02, m, 4H, 4.30, m, 2H; 7.02, 明瞭なd; J = 8.0 Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 2H; 7.52, m, 2H; 7.87, m, 2H; 7.98, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 743.3 (10%) [M+H]
+; 372.6 (100) [M+2H]
2+.
化合物33の合成
33(i)
この化合物は、(D)−arg(Pmc)−OMe(40mg、0.088mmol)および31(iv)(20mg、0.044mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、33(i)を白色固体として得た(18mg、31%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.28, s, 12H; 1.43, m, 4H; 1.77, m, 12H; 1.86, m, 4H; 2.09, s, 6H; 2.52, s, 6H; 2.55, s, 6H; 2.59, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.65, s, 6H; 3.84, m, 2H: 4.01, m, 2H; 4.37, m, 2H; 6.20, br s, NH; 6.42, m, NH; 7.02, 明瞭なd, NH; 7.09, d, J = 8.3 Hz, 2H; 7.19, 明瞭なt, 2H; 7.30, 明瞭なt, 2H; 7.39, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.97, d, NH; 7.99, d, NH.
化合物33
この化合物は、33(i)(20mg、0.015mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、33を白色固体として得た(9mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.34, m, 10H; 1.61, m, 6H; 2.93, m, 4H; 3.46, s, 6H; 3.62, m, 2H; 3.75, m, 2H; 4.05, m, 2H; 6.53, m, 2H; 6.74, m, 4H; 7.16, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.42, d, J = 7.7 Hz, 2H; 7.57, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z: 401 (100%) [M+2H]
2+.
化合物34の合成
34(i)
THF(20ml)に溶かした32(i)(200mg、0.212mmol)に、水(10ml)中のLiOH(75mg、3.14mmol)の溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。その後、水層を希硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。その後、これをDCM(3×20ml)で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、生成物34(i)を白色の泡沫状固体として得た(178mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.24, m, 4H; 1.40, s, 18H; 1.44, m, 4H; 1.76, m, 12H; 3.00, m, 4H; 3.77, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.46, m, 2H; 4.85, m, NH; 6.29, m, NH; 7.16, m, 2H; 7.21, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.30, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 937.2 (15%) [M+Na]
+; 915.2 (15) [M+H]
+. MS (ES -ve) m/z 913.1 (100%) [M-H]
-.
化合物34
この化合物は、34(i)(120mg、0.131mmol)、トリフェニルホスフィン(73mg、0.278mmol)、DIAD(0.055ml、0.275mmol)およびBzOH(0.05ml、0.275mmol)を用いて、プロトコル4経由で調製した。BOC保護した中間体34(ii)は反応副生成物と同時に溶出され、したがってこの物質を次いでプロトコル3経由で脱保護して、所望の生成物34を淡黄色の塩酸塩として得た(101mg、80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.32, m, 4H; 1.68, m, 10H; 1.79, m, 2H; 1.93, m, 4H; 2.82, m, 4H; 3.97, m, 4H; 4.33, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.01, 明瞭なd, J = 8.5 Hz, 2H; 7.14, app t, 2H; 7.31, m, 14H; 7.48, m, 2H; 7.62, m, 2H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 895.5 (10%) [M+H]
+; 825.4 (40) [M-lys]
+; 448.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物35の合成
化合物35
この化合物は、34(i)(60mg、0.066mmol)、トリフェニルホスフィン(73mg、278mmol)、DIAD(0.055ml、0.275mmol)および1−ナフタレンメタノール(45mg、0.0.28mmol)を用いて、プロトコル4経由で調製した。BOC保護した中間体35(i)は生成物による反応と同時に溶出され、したがってこの物質を次いでプロトコル3経由で脱保護して、所望の生成物35を淡黄色の塩酸塩として得た(58mg、83%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 1.10, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.51, m, 4H; 1.63, m, 4H; 1.76, m, 4H; 2.58, m, 4H; 3.73, m, 2H; 3.80, m, 2H; 4.19, m, 2H; 6.90, 明瞭なt, 2H; 7.00, t, J = 7.1 Hz, 2H; 7.13, 明瞭なt, 2H; 7.30, m, 4H; 7.37, m, 6H; 7.38, m, 8H, 7.84, d, J = 8.0 Hz; 2H. MS (ES +ve) m/z 995.5 (10%) [M+H]
+; 825.4 (40) [M-lys]
+; 448.7 (100) [M+2H]
2+.
化合物36の合成
化合物36
PMC保護した粗前駆体36(i)は、34(i)(120mg、0.131mmol)および2−ピリジルカルビノール(0.026ml)を用いて、プロトコル1経由で調製して、不純な薄茶色固体を得た。その後、これをプロトコル3経由で脱保護して、36をオフホワイト色の固体として得た(68mg、54%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.41, m, 4H; 1.65, m, 8H; 1.95, m, 4H; 2.87, m, 4H; 3.97, m 4H; 4.31, m, 2H; 5.41, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 5.52, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 6.96, 明瞭なd, 2H; 7.14, 明瞭なt, 2H; 7.26, 明瞭なt, 2H; 7.46, 明瞭なd, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.92, m, 4H; 8.00, 明瞭なd, 2H; 8.47, 明瞭なt 2H, 8.76, br d, 2H. MS (ES +ve) m/z 449.4 (100%) [M+2H]
2+.
化合物37の合成
化合物37
THF(20ml)に溶かした33(i)(200mg、0.2mmol)に、水(10ml)中のLiOH(75mg、3.1mmol)の溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。その後、水層を希硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。その後、これをDCM(3×20ml)で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、生成物37(i)を白色の泡沫状固体として得た(145mg、88%)。保護された前駆体は、37(i)(60mg、0.046mmol)および2−ピリジルカルビノール(0.02ml)を用いて、プロトコル1経由で調製して、37(ii)が不純な薄茶色固体として得られた(MS(ES +ve)m/z1485.5(10%)[M+H]
+;743.3(20)[M+H]
2+)。その後、これをプロトコル3経由で脱保護して、37をオフホワイト色の固体として得た(28mg、64%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.69, m, 10H; 2.00, m, 6H; 3.20, m, 4H; 4.00, m, 4H; 4.39, m, 2H; 5.44, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 5.53, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 6.99, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.50, m, 2H; 7.94, m, 8H; 8.47, m, 2H; 8.78, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 477.5 (100%) [M+2H]
2+.
化合物38の合成
38(i)
アセトン(25ml)に溶かした(R)−1,1’−ビナフト−2,2’−オール(1g、3.5mmol)および無水炭酸カリウム(2.4g、5当量)の懸濁液に、ブロモ酪酸エチル(1.15ml、2.3当量)をN
2雰囲気下で加えた。その後、混合物を4日間加熱還流した後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を水で2回洗浄した後、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物38(i)を得た(1.05g、68%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.15, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.86, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.16, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.38, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.82, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.1 Hz, 2H.
38(ii)
THF(30ml)に溶かした38(i)(1.0g、1.94mmol)に、水(20ml)中のLiOH(300mg、12.5mmol)の溶液を加え、室温で終夜攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、層を分離した。その後、水層を希HCl溶液で酸性化した。その後、これをジエチルエーテル(3×20ml)で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、38(ii)を白色の泡沫状固体として得た(646mg、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.71, m, 4H, 1.90, m, 4H; 3.91, m, 2H; 3.99, m, 2H; 7.11, 明瞭なd, J = 8.3 Hz, 2H; 7.18, m, 2H; 7.27, m, 2H; 7.37, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.83, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 9.34, bs s, COOH.
38(iii)
この化合物は、31(ii)(125mg、0.236mmol)および38(ii)(45mg、0.098mmol)を用いて、プロトコル1経由で調製して、38(iii)を白色固体として得た(123mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 4H; 1.70, m, 16H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.04, m, 4H; 3.79, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.37, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.05, br s, NH; 6.21, br s, NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.87, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1483.4 (10%) [M+H]
+; 742.4 (20) [M+H]
2+.
化合物38
この化合物は、38(iii)(120mg、0.081mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製して、38を白色固体として得た(71mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.56, m, 4H; 1.67, m, 6H; 1.83, m, 2H; 1.93, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.93, m, 2H; 4.02, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 7.00, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.27, m, 12H; 7.46, m, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.93, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 476.5 (100%) [M+H]
2+.
化合物39の合成
39(i)
DCM(2ml)中の34(20mg、0.021mmol)に、トリエチルアミン(0.09ml)およびN,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−トリフリルグアナジン(25mg、0.062mmol)をN
2下で加えた。溶液を終夜攪拌した後、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、溶出液として2%MeOH/DCMを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)に供して、所望の化合物39(i)を淡黄色の油として得た(23mg、79%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, 明瞭なd, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1401.7 (40%) [M+Na]
+; 1379 (100) [M+H]
+.
化合物39
この化合物は、39(i)(20mg、0.014mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物39を薄茶色固体として得た(15mg、86%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, 明瞭なd, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS (ES +ve) m/z 490.5 (60%) [M+2H]
2+; 452.4 (100) [M+H-Ph]
2+; 414.5 (80) [M+2H-2Ph]
2+.
化合物40の合成
40(i)
DCM(2ml)中の35(47mg、0.044mmol)に、トリエチルアミン(0.19ml)およびN,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−N’’−トリフリルグアナジン(53mg、0.13mmol)をN
2下で加えた。溶液を終夜攪拌した後、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、2%MeOH/DCMで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)に供して、所望の化合物40(i)をオフホワイト色の固体として得た(40mg、61%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.01, m, 2H; 1.32, m, 2H; 1.48, m, 44H; 1.54, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.14, m, 4H; 3.73, m, 2H; 4.00, m, 2H; 4.42, m, 2H; 5.51, d, J = 7.9 Hz, NH; 5.61, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.12, 明瞭なd, J = 7.9 Hz, 2H; 7.26, m, 6H; 7.53, m, 8H; 7.80, m, 4H; 7.88, m, 4H; 7.97, 明瞭なd, J = 7.9 Hz, 2H; 8.24, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1501.8 (10%) [M+Na]+; 1479.7 (10) [M+H]
+; 740.5 (20) [M+2H]
2+.
化合物40
この化合物は、40(i)(38mg、0.026mmol)を用いて、プロトコル3経由で調製し、所望の生成物40を薄茶色固体として得た(18mg、61%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.32, m, 6H; 1.62, m, 10H; 1.92, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.97, m, 4H; 4.30, m, 2H; 5.57, m, 4H; 7.02, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.229, m, 2H; 7.50, m, 10H; 7.88, m, 10H. MS (ES +ve) m/z 540.4 (20%) [M+2H]
2+; 477.3 (95) [M+H-nap]
2+; 414.4 (100) [M+H-2nap]
2+.
式IIIの化合物
一般合成スキーム(例−化合物41)
化合物41の合成
41(i)
MeOH(80ml)中の3−アミノ安息香酸(1.03g mg、7.52mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(5ml)を滴下した。生じた溶液を16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物41(i)を白色固体として得た(1.38g、98%)。融点176〜178℃。
1H NMR (300 MHz, D
2O) δ 3.66, s, 3H; 7.37, m, 1H; 7.42, m, 1H; 7.71, m, 1H; 7.75, dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H. MS (CI) m/z 152 (100%) [M]
+.
41(ii)
この化合物は、41(i)(220mg、2.27mmol)および(R)−Fmoc−Lys(Boc)−OH(578mg、1.27mmol)から、プロトコル1経由で調製して、41(ii)を白色固体として得た(277mg、36%)。融点96〜98℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.42, s, 9H; 1.60, m, 2H; 1.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.86, s, 3H; 4.17, t, J = 6.9 Hz, 1H; 4.36, d, J = 6.9 Hz, 2H; 4.63, m, 1H; 6.03, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.26, m, 2H; 7.36, m, 2H; 7.56, d, J = 7.2, Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.77, m, 1H; 7.88, d, J = 8.1 Hz, 1H; 8.17, s, 1H; 9.15, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 610 (100%) [M+Na]
+; 588 (70) [M+H]
+.
41(iii)
この化合物は、41(ii)(555mg、0.95mmol)から、プロトコル2経由で調製して、41(iii)を無色の粘稠の油として得た(285mg、82%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.43, s, 9H; 1.65, m, 4H; 2.08, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.69, m, 1H; 3.91, s, 3H; 5.11, m, 1H; 7.36, m, 1H; 7.51, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.84, t, J = 1.8 Hz, 1H; 8.04, m, 1H. MS (ES +ve) m/z 264 (100%) [M-Boc+H]
+.
41(iv)
この化合物は、22(ii)(288mg、0.75mmol)および41(iii)(275mg、0.75mmol)から、プロトコル1経由で調製して、41(iv)を白色の泡沫として得た(434mg、79%)。融点70℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.04, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 2H; 2.96, m, 2H; 3.87, s, 3H; 4.55, m, 5H; 4.94, m, 2H; 5.69, m, 1H; 6.45, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.85, m, 8H; 7.91, m, 7H; 9.08, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 732 (50%) [M+H]
+; 351 (100).
化合物41
この化合物は、41(iv)(56mg、0.077mmol)から、プロトコル3経由で調製して、41を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た(38mg、74%)。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.30, m, 2H; 1.67, m, 2H; 2.76, m, 2H; 3.93, s, 3H; 4.59, m, 5H; 4.90, m, 2H; 5.71, m, 1H; 7.06, m, 2H; 7.34, m, 8H; 7.75, m, 2H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 632 (100%) [M]
+.
化合物42の合成
42(i)
THF/水、3:1(8ml)中の41(iv)(370mg、0.51mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(43mg、0.51mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した後、未反応の出発物質を除去するために残った水層をジエチルエーテル(40ml)で洗浄した。水相を希硫酸水素カリウムで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40ml)で抽出した。合わせたDCM画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物42(i)を白色固体として得た(350mg、96%)。融点86〜90℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.15, m, 2H; 1.49, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.03, m, 2H; 4.59, m, 5H; 5.01, m, 2H; 5.71, m, 1H; 6.63, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.34, m, 8H; 7.97, m, 7H; 9.26, s, 1H; 9.70, br s, 1H. MS (ES +ve) m/z 740 (100%) [M+Na]
+; 718 (20) [M+H]
+.
42(ii)
アセトン(2ml)中の42(i)(40mg、0.056mmol)の溶液に、K
2CO
3(17mg、0.12mmol)および臭化ベンジル(21mg、0.12mmol)を加えた。生じた懸濁液を16時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物42(ii)を白色固体として得た(36mg、80%)。融点145〜152℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.05, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.52, m, 2H; 3.00, m, 2H; 4.50, m, 5H; 4.87, m, 2H; 5.30, s, 2H; 5.68, m, 1H; 6.27, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 11H; 7.90, m, 7H; 8.63, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 808 (30%) [M+H]
+; 414 (100%).
化合物42
この化合物は、42(ii)(35mg、0.043mmol)から、プロトコル3経由で調製して、42を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た(30mg、93%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 1.22, m, 2H; 1.59, m, 2H; 2.68, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.79, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.58, m, 1H; 7.28, m, 11H; 7.80, m, 7H; 8.25, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 750 (35%) [M+K]
+; 360 (100%).
化合物43の合成
43(i)
この化合物は、42(i)(91mg、0.127mmol)およびO−ベンジルヒドロキシルアミン(20mg、1.27mmol)から、プロトコル1経由で調製して、43(i)を白色固体として得た(82mg、78%)。融点141〜144℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.06, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 2H; 2.93, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.54, m, 4H; 4.66, t, J = 5.1 Hz, 1H; 4.95, m, 4H; 5.66, m, 1H; 6.41, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 10H; 7.88, m, 2H; 7.97, m, 2H; 9.14, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 823 (100%) [M+H]
+.
化合物43
この化合物は、43(i)(73mg、0.089mmol)から、プロトコル3経由で調製して、43を吸湿性の白色固体として得た(67mg、99%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 1.15, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.46, m, 6H; 4.90, m, 2H; 5.63, m, 1H; 7.50, m, 20H. MS (ES +ve) m/z 723 (20%) [M]
+; 360 (100%).
化合物44の合成
44(i)
DCM(3ml)中の41(32mg、0.048mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(28mg、0.072mmol)、トリエチルアミン(7.3mg、0.072mmol)を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物44(i)を白色固体として得た(41mg、98%)。融点74〜76℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.14, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.51, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.26, m, 2H; 3.91, s, 3H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 2H; 4.57, d, J = 3.3 Hz, 2H; 4.67, m, 2H; 5.59, m, 1H; 6.34, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.77, m, 7H; 8.27, br s, 1H; 8.55, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 896 (100%) [M+Na]
+; 875 (95%) [M+H]
+.
化合物44
この化合物は、44(i)(49mg、0.056mmol)から、プロトコル3経由で調製して、44をクリーム色の固体として得た(32mg、0.045mmol、80%)。融点124〜126℃。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.17, m, 2H; 1.63, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.92, s, 3H; 4.52, m, 5H; 4.97, m, 2H; 5.73, m, 1H; 7.07, m, 2H; ; 7.32, m, 9H; 7.90, m, 4H; 8.28, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 698 (25%) [M+Na]
+; 413 (100%).
化合物45の合成
45(i)
DCM(2ml)中の42(20mg、0.027mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(16mg、0.041mmol)、およびトリエチルアミン(4mg、0.041mmol)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物45(i)を白色固体として得た(15mg、58%)。融点122〜126℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.15, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.63, m, 2H; 3.25, m, 2H; 4.32, m, 1H; 4.45, m, 2H; 4.56, m, 2H; 4.85, m, 2H; 5.37, s, 2H; 5.56, m, 1H; 6.31, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.32, m, 8H; 7.85, m, 7H; 8.26, br s, 1H; 8.41, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 950 (100%) [M+H]
+.
化合物45
この化合物は、45(i)(15mg、0.016mmol)から、プロトコル3経由で調製して、45を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た(6mg、48%)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 1.08, m, 2H; 1.54, m, 2H; 2.92, m, 2H; 4.28, dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H; 4.47, m, 4H; 4.80, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.59, m, 1H; 7.25, m, 13H; 7.79, m, 7H; 8.22, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 750 (100%) [M]
+.
化合物46の合成
46(i)
DCM(3ml)中の43(51mg、0.067mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(39mg、0.10mmol)、およびトリエチルアミン(0.1ml)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物46(i)を白色固体として得た(58mg、90%)。融点112℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 1.10, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.23, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.51, m, 4H; 4.89, m, 2H; 5.00, s, 2H; 5.63, m, 1H; 6.34, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 16H; 7.90, m, 4H; 8.25, br s, 1H; 9.05, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 987 (100%) [M+Na]
+; 965 (90%) [M+H]
+.
化合物46
この化合物は、46(i)(16mg、0.017mmol)から、プロトコル3経由で調製して、46をクリーム色の固体として得た(7mg、51%)。融点142℃。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 1.20, m, 2H; 1.66, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.49, m, 6H; 4.96, m, 2H; 5.60, m, 1H; 7.33, m, 16H; 7.95, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 765 (20%) [M]
+; 102 (100).
化合物47の合成
化合物47
THF(3ml)中の43(i)(28mg、0.034mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭(15mg)を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物をプロトコル3に供して、表題化合物47を白色固体として得た(16mg、70%)。融点116℃。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 0.76, m, 3H; 1.35, m, 4H; 1.67, m, 2H; 3.66, m, 2H; 3.88, m, 2H; 4.08, m, 1H; 4.56, m, 2H; 7.30, m, 9H; 7.89, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 636 (50%) [M]
+; 623 (100).
化合物48の合成
化合物48
THF(3ml)中の46(i)(39mg、0.040mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物をプロトコル3に供して、表題化合物48を白色固体として得た(24mg、84%)。融点158〜160℃。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 0.51, t, J = 7.2 Hz, 3H; 1.17, m, 2H; 1.40, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.03, m, 2H; 3.92, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.1 Hz, 2H; 7.24, m, 9H; 7.95, m, 5H; 9.96, br s, 1H. MS (ES +ve) m/z 677 (100%) [M]
+.
(活性)
スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC6538P)およびエンテロコッカス・フェシウムの抗菌アッセイ方法
細菌株:
スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC6538P)
エンテロコッカス・フェシウム
VRE株:#243イー・フェシウムvan B ST17、#449イー・フェシウムvan B ST17、#820イー・フェシウムvan A ST17、#987イー・フェシウムvan B ST39
エス・アウレウスのアッセイはPC2研究室で行い、イー・フェシウムのアッセイはPC3研究室で行った。
化合物の調製:
化合物を正確に秤量し(約1〜2mgの間)、5mg/mlの最終ストック濃度まで、10%メタノール/水(v/v)または100%DMSOのどちらかに溶かした。
その後、直ちに使用するため、または−20℃で保管するために、化合物をH2Oで、500ug/mlの試験濃度まで1/10に希釈した。
開始培養物:
以前の培養物(4℃で保管)を、エス・アウレウスにはルリアブロス(LB)、VRE株にはエンテロココセル(Enterococossel)ブロス(EB)を約50ml用いて1/1000に希釈することによって、スタフィロコッカス・アウレウスおよび各VRE株の終夜開始培養物を増殖させた。
37℃+振盪で終夜インキュベーションした。
*必要な場合は、各株のグリセロールストック(0.6mlの細菌培養物、0.3mlのグリセロール)を−80℃で維持する。
アッセイの設定:
96ウェルの丸底プレートに、エス・アウレウスのプレートには50ulのLB/ウェル、VREのプレートには50ulのEB/ウェルを加えた。
3つの上列ウェルのそれぞれに50ulの化合物希釈液(500ug/mlの試験濃度)を加え(すなわち、3つ組で試験した)、最上列から最下列まで2倍希釈した。
化合物の希釈後、各ウェルに、エス・アウレウスまたは異なるVRE株のどちらかの、50ulの適切な終夜細菌培養物の1/1000希釈物を加えた。
37℃、ゆっくり回転するプレートインキュベーターで、プレートをインキュベーションした。
・試験濃度は、125、62.5、31.25、15.6、7.8、3.9、1.9、0.98(ug/ml)
・アッセイのウェルの第1列の最終DMSO濃度は2.5%
・バンコマイシンは、エス・アウレウスには5ug/ml、VRE株には125ug/mlの開始試験濃度でアッセイ(3つ組)に含める
アッセイの結果の読取り:
24時間のインキュベーションののち、プレートを取り出して読み取った。細菌増殖の阻害は、細菌ペレットを欠くこと、または透明なウェルによって示される。VREのプレートでは、細菌増殖は黒色の培地(EB)および細菌ペレットによって示される。
未処理の対照ウェルは、これらがすべて細菌ペレットを含むことを確認するために、アッセイに含めた。接種なしの未処理の対照ウェルは、これらがすべて透明な培地を含むことを確認するために含めた。
MICについてプレートの分析を行い、結果を表にした。
スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC6538P)およびエンテロコッカス・フェシウムの抗菌アッセイの結果
化合物の活性は、記載したアッセイで決定した。最小阻止濃度(μg/ml)は、3つの値のうち少なくとも2つが所定の範囲内にあった場合に、その範囲内にあると決定した。
−0.98(μg/ml)未満の範囲にある化合物のMICは、表中で++++と示した
−0.99(μg/ml)以上および15.6(μg/ml)以下の範囲にある化合物のMICは、表中で+++と示した
−15.7(μg/ml)以上および62.5(μg/ml)以下の範囲にある化合物のMICは、表中で++と示した
−62.6(μg/ml)以上の範囲にある化合物のMICは、表中で+と示した
スタフィロコッカス・アウレウスMu50(ATCC700699)、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC43300)、多剤耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC700562)の抗菌アッセイ方法
化合物
化合物は、使用前、室温で暗所に保管した。各化合物を最終濃度40mg/mLまでDMSOに溶かした。ストック物質を、最終のウェル中の高試験濃度(すべての実験化合物で100μg/mL)の2倍に相当する濃度まで、ミューラーヒントンIIブロスで希釈した。8つの化合物すべてにおいて、100および50μg/mLでウェル中に沈殿物が観察された。バンコマイシンおよびオキサシリンはSigma Aldrich Chemical Companyから得て、報告したアッセイにおいてそれぞれ100、25および100μg/mLの高試験濃度で陽性ならびに/または陰性対照化合物として用いた。
細菌株
これらのアッセイで用いた細菌株はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得た。すべての細菌株を、ATCCによって推奨されるように増殖させた。各株は、−80℃の凍結グリセロールストックとして保管し、凍結ストックの10μLループを用いて、これらのアッセイ用の各培養物の接種を行った。株ならびにそれらの分類および特性を以下の表に記載する。
MICの決定
試験化合物に対する上記微生物の感受性は、NCCLSによって推奨される方法に従った微量ブロス希釈分析を用いて各化合物のMICを決定することによって評価した。すべての微生物株は、American Type Culture Collections(ATCC)から得て、供給者の推奨に従って培養した。試験化合物に対する各生物の感受性の評価には、陽性対照の抗生物質バンコマイシンおよびオキサシリンを含めた。各生物について、標準化接種剤は、新しくプレートしたコロニーを、625nm(OD625)での光学密度が0.1(0.5McFarland標準に等価)までミューラーヒントンIIブロス中に直接懸濁させることによって調製した。懸濁させた接種剤を約1×106コロニー形成単位/ミリリットル(CFU/mL)の濃度まで希釈し、100μLを、ミューラーヒントンIIブロスで2倍に段階希釈した100μLの試験化合物を含む、96ウェルプレートの3つ組ウェルに入れた。100μLの接種剤も、100μLの陽性対照抗生物質の2倍段階希釈液を含む3つ組ウェル、および100μLの培地のみを含むウェルに加えた。この希釈スキームにより得られた各微生物の最終濃度は、5×105CFU/mLと推定される(適切な寒天プレート上でのコロニー定量によって確認、データ示さず)。試験化合物の濃度は、2倍希釈スキームを用いて、高試験の1:2(100μg/mL)から低試験の1:2048(0.1μg/mL)の範囲であった。プレートは24時間、37℃でインキュベーションを行い、化合物の各濃度における微生物の増殖は、625nmでの光学密度をMolecular Devices SpectraMax Plus−384プレートリーダーで測定することによって決定した。各化合物のMICは、微生物の増殖を完全に阻害した化合物の最も低い希釈率として決定した。
スタフィロコッカス・アウレウスMu50(ATCC700699)、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC43300)、多剤耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC700562)の抗菌アッセイの結果
マイクロソフト社のエクセル2003を用いてデータの解析およびグラフ作成を行い、生じたデータからMIC(最小阻害濃度)を決定した。MICは、細菌を完全に阻害した化合物の最も低い濃度として定義される。
化合物の活性は、記載したアッセイで決定した。最小阻止濃度(μg/ml)は、3つの値のうち少なくとも2つが所定の範囲内にあった場合に、その範囲内にあると決定した。
−0.98(μg/ml)未満の範囲にある化合物のMICは、表中で++++と示した
−0.99(μg/ml)以上および15.6(μg/ml)以下の範囲にある化合物のMICは、表中で+++と示した
−15.7(μg/ml)以上および62.5(μg/ml)以下の範囲にある化合物のMICは、表中で++と示した
62.6(μg/ml)以上の範囲にある化合物のMICは、表中で+と示した
実施例2:本発明によるさらなる化合物の調製および生物活性
一般的注意
融点の決定はGallenkamp製融点装置で行った。化学イオン化(CI)および電子衝撃(EI)質量スペクトルは、70eVの電子ビームエネルギーを用いた直接挿入技法によって、シマヅ製QP−5000質量分析装置で得た。エレクトロスプレー(ES)質量スペクトルはVG Autospec分光計で得た。高解像度質量スペクトル(HRMS)は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを内部標準として用いて、micromassQTof2分光計で決定した。m/z値は、そのピーク強度をパーセントとして括弧内に記載した。旋光性は、Jasco旋光計を用いて10mmの経路長で測定した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Mercury300MHzまたはVarian Inova500MHz分光計に指定されるようにして得た。スペクトルは指定された重水素化溶媒中で記録し、残留の非重水素化溶媒のシグナルを基準とした。ppmでの化学シフト(δ)は、内部標準に対して測定した。試料が(E)および(Z)異性体を示した場合は、化学シフトを(/)で分ける。一般に、2つの型はフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができなかった。多重線(m)シグナルは、ピークの中心から報告した。プロトンおよび炭素の割当は、二次元スペクトルの解釈によって決定した(COSY、gHSQCおよびgHMBC)。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、厚さ0.2mmの事前にコーティングされたアルミニウム板のMerckシリカゲル60F254で実施した。すべてのカラムクロマトグラフィーは、「フラッシュ」条件下で、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で行った。クロマトグラフィーの溶媒混合物は体積で測定した。有機溶媒抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、Buchiロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。標準技術に基づいて、溶媒を精製して乾燥させた。120すべての化合物は、1H NMRおよびTLC分析に基づいて、95%を超える純度であると判定された。出発物質および試薬はSigma−Aldrich Pty LtdまたはAuspep Pty Ltdから購入し、受け取ったままの状態で使用した。用いたグラブス第一世代触媒は、具体的にはベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフェン)ジクロロルテニウムであった。
すべての化合物のプロトンおよび炭素NMRスペクトルは、以下に例示した番号方式を用いて割り当てた。環状ペプトイドは、IUPACの「超原子」習慣を用いて命名し、ここでは芳香環は大環状分子中のすべての他の原子と同等にみなされ、それと同様に連番で番号付けした。121
一般合成手順
N−BocおよびPmc脱保護(手順A)
N−BocまたはPmc保護したアミンを、3時間、1:1DCM/TFA(10mL)溶液中、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小限の体積のメタノールに再懸濁させた。その後、溶液を過剰の1MのHCl/エーテル溶液で処理し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えることによるDCMおよび/またはMeOHからの沈殿によって、粗生成物を精製した。
ペプチドカップリング(手順B)
DMFまたはCH3CN(10mL)中の酸(1当量)の溶液に、室温で、HOBt(1.1当量)、EDCI(1当量)およびアミン(1.2当量)を加えた。アミンが塩酸塩である場合、DIPEA(1当量)も加えた。混合物を16時間攪拌した後、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機画分を乾燥させ(MgSO4)、必要な場合はカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
N−Fmoc脱保護(手順C)
Fmoc保護したアミンを、1%ピペリジン/アセトニトリル(10mL)中、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、遊離アミンが得られた。
オレフィンメタセシスによる大環状化(手順D)
DCM(0.004Mまで)中の前駆体トリペプチド(1当量)の溶液に、グラブス第一世代触媒(15mol%)を加え、生じた溶液を48時間加熱還流した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって単離して、対応する大環状分子を得た。
実験
エチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−アリルオキシフェニル)プロピオネート(15)
DMF(15mL)中のエチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート一水和物13(2.69g、9.98mmol)および無水K
2CO
3(2.75g、20.0mmol)の溶液に、臭化アリル(2.42g、19.96mmol)を加えた。生じた混合物を窒素下で16時間攪拌した後、反応物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を水(5×50mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物(2.91g、9.98mmol、100%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
122 [α]
D 25 +23.1 (c. 0.1, EtOH). Mp 69-70℃ (文献値 69.5℃)
122 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.06 (m, 1H, H2''); 5.31 (m, 2H, H3''); 4.81 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H, H2); 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''); 4.16 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H, OC
H 2CH
3); 3.04 (m, 2H, H3); 1.98 (s, 3H, NCOCH
3); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H, OCH
2C
H 3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 292 (100%) [MH
+]. HRMS: C
16H
22NO
4の計算値: 292.1549, 実測値: 292.1559.
(2S)−2−アセトアミド−3−(4−アリルオキシフェニル)プロパン酸(16)
THF/水、(3:1、80mL)中の15(2.90g、9.98mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(838mg、20.0mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をDCM(40mL)で抽出した。水相を10%HClで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(2.62g、9.98mmol、100%)を白色の針として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
122 Mp 170-172℃ (文献値 200℃)
122 1H NMR (D
6 アセトン, 300 MHz): δ 7.09 (s, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.94 (m, 1H, H2''); 5.27 (dd J = 1.3 Hz, 17.3 Hz, 1H, H3
a''); 5.10 (dd J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3
b'' ); 4.52 (m, 1H, H2); 4.41 (d J = 5.5 Hz, 2H, H1''); 2.98 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 2H, H3
a); 2.79 (dd, J = 8.1, 14.1 Hz, 2H, H3
b); 1.75 (s, 3H, NCOC
H 3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 264 (100%) [MH
+]. HRMS: C
14H
18NO
4の計算値: 264.1236, 実測値: 264.1246.
メチル(2S)−2−アミノ−4−ペンテノエート塩酸塩(18)
MeOH(6mL)中の(2S)−2−アミノ−4−ペンタン酸17(200mg、1.74mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(1mL)を滴下した。生じた溶液を16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をエーテルで結晶化した。エーテルを蒸発除去して、表題化合物(287mg、1.74mmol、100%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
82 Mp 172-174℃ (文献値 174-176℃)
82 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.74 (bs, 3H, NH
3 +); 5.88 (m, 1H, H4); 5.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H5
a); 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H5
b); 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH
3); 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H, H3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 130 (100%) [M
+]. HRMS: C
6H
12NO
2の計算値: 130.0868, 実測値: 130.0876.
メチル(2S,5R)−2−アリル−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(19)
表題化合物は、18(186mg、1.62mmol)および(2R)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)ヘキサン酸(633mg、1.35mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、19(733mg、1.27mmol、94%)をクリーム色の固体として得た。融点117〜120℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3'' およびArH6''); 7.31 (dd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.07 (m, 2H, H3'); 4.65 (m, 2H, H2およびNH); 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.21 (m, 2H, H5およびH9''); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.52 (m, 2H, H1
'); 1.85 (m, 2H, H8); 1.66 (m, 2H, H7); 1.39 (m 2H, H7); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 579.9 (80%) [MH
+], 479.9 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
32H
42N
3O
7の計算値: 580.3023, 実測値: 580.3041.
メチル(2S,5R)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(20)
表題化合物は、19(715mg、1.23mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、20(436mg、1.22mmole、99%)をクリーム色の油として得、これは文献と一致している。
78 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.13 (m, 2H, H3'); 4.80 (bs, 1H, NH); 4.64 (m, 1H, H2); 3.74 (s, 3H, OCH
3); 3.38 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.57 (m, 2H, H1'); 1.61 (m, 8H, H6, H7, H8およびNH
2); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 358.5 (70%) [MH
+], 258.4 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
17H
32N
3O
5の計算値: 358.2342, 実測値: 358.2334.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(21)
表題化合物は、20(440mg、1.20mmol)および16(270mg、1.03mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、21(424mg、0.70mmol、69%)を白色固体として得た。融点149〜150℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.41 (dd, J = 1.3, 17.3 Hz, 1H, H3
a''''); 5.28 (dd, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H2); 4.60 (m, 1H, H8); 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.42 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H5); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 2.97 (m, 4H, H4''およびArCH
2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.97 (s, 3H, H11); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.34 (m, 6H, H1'', H2''およびH3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 603.4 (40%) [MH
+], 503.4 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
31H
47N
4O
8の計算値: 603.3394, 実測値: 603.3389.
(7S,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(22)
表題化合物は、21(277mg、0.46mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、22(199mg、0.35mmol、75%)を茶色固体として得た。融点178〜180℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.08 (m, 2H, NH); 7.07 (m, 2H, ArH); 6.71 (m, 2H, ArH); 5.63 (m, 2H, H4およびH5); 4.48 (m, 4H, H7, H13およびH3); 4.13 (m, 2H, NHおよびH10); 3.60 (m, 3H, OCH
3); 2.79 (bs, 4H, H4'およびH14); 2.38 (m, 2H, H6); 1.80 (m, 3H, NCOCH
3); 1.10 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.26 (s, 9H, C(CH
3)
3).. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 575.3 (20%) [MH
+], 475.3 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
29H
43N
4O
8の計算値: 575.3081, 実測値: 575.3091.
(7S,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−10−(4−アミノブチル)−8,11−ジアザ−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(12)
表題化合物は、22(49mg、0.084mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、12(17mg、0.033mmol、49%)が吸湿性の高い黄色固体として得られた。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 3H, ArHおよびNH); 6.85 (bs, 1H, NH); 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH); 5.75 (m, 2H, H4およびH5); 4.39 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 2.85 (m, 4H, H6およびH4'); 2.52 (m, 2H, H14); 1.93 (s, 3H, NCOCH
3); 1.50 (m, 6H, H1', H2'およびH3').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.5, C9; 173.1, 7-CO; 173.0, 13-NCO; 172.6, C12; 157.7, 1-ArC1; 132.4, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.1, C4; 129.6, C5; 129.3, 1-ArC4; 116.8, 1-ArCH3および1-ArCH5; 70.0, C3; 57.9, C13; 54.9, C10; 53.5, C4'; 53.0, OCH
3; 40.7, C7; 38.2, C14; 32.1, C1'; 31.7, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCO
CH
3; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 475.3 (100%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
4O
6の計算値: 475.2557, 実測値: 475.2534.
メチル(2S,5S)−2−アリル−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(23)
DCM(10mL)中の18(430mg、2.61mmol)および(2S)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシ)カルボキサミドヘキサン酸(1.22g、2.61mmol)の溶液に、EDCI(500mg、2.61mmol)および触媒量のDMAPを加えた。生じた混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、その後、有機層をブライン(2×25mL)および水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25:1DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(1.31g、2.27mmol、87%)をクリーム色の有色固体として得た。融点123〜126℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.31 (ddd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.46 (bs, 1H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.44 (s, 1H, NH); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.65 (m, 1H, H2); 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.22 (m, 1H, H5); 4.17 (bs, 1H, H9''); 3.74 (s, 3H, OCH
3); 3.11 (m, 2H, H9); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.85 (m, 2H, H7); 1.65 (m, 2H, H6); 1.50 (m 2H, H8); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 580.5 (10%) [MH
+], 130.5 (100%) [MH
+ (脱アリルgly)]. HRMS: C
32H
42N
3O
7の計算値: 580.3023, 実測値: 580.3025.
メチル(2S,5S)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(24)
表題化合物は、23(1.27g、2.19mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、24(778mg、2.18mmole、100%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.76 (bs, 1H, NH); 4.67 (m, 1H, H2); 3.75 (s, 3H, OCH
3); 3.39 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.54 (m, 2H, H1'); 1.52 (m, 8H, H6, H7, H8およびNH
2); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3).
13C NMR (CDCl
3, 75 MHz): δ 174.8, C4; 172.1, C1; 156.0, NCO
2; 132.2, C2'; 118.9, C3'; 78.9,
C(CH
3)
3; 54.8, C5; 52.2, C2; 51.1, OCH
3; 40.0, C9; 36.4, C1'; 34.4, C6; 29.7, C8; 28.3, C(
CH
3)
3; 22.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 358.5 (85%) [MH
+], 258.4 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
17H
32N
3O
5の計算値: 358.2342, 実測値: 358.2339.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(25)
DCM(10mL)中の24(782mg、2.19mmol)および16(576mg、2.19mmol)の溶液に、EDCI(420mg、2.19mmol)および触媒量のDMAPを加えた。生じた混合物を室温で16時間攪拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、有機層をブライン(2×25mL)および水(2×25mL)で洗浄し、乾燥させた後、蒸発によって濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25:1DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(664mg、1.10mmol、50%)を、2つのエピマーの1:1混合物として、白色固体として得た。融点112〜114℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.09 (m, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H, NH); 6.82 (m, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.55 (bs, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H1''''); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.25 (m, 4H, H3'および H3''''); 4.96 (bs, 1H, H2); 4.86 (bs, 1H, H8); 4.67 (m, 2H, H2''''); 4.48 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H, H5); 3.74/3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.04 (m, 4H, H4''およびArCH
2); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.98/1.96 (s, 3H, H11); 1.79 (s, 2H, H2''); 1.60 (s, 2H, H1''); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.28 (s, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 603.4 (35%) [MH
+], 503.4 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
31H
47N
4O
8の計算値: 603.3394, 実測値: 603.3397.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(26)
表題化合物は、25(311mg、0.52mmol)を用いて、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、26がエピマーおよびE/Z異性体の混合物として(228mg、0.40mmol、76%)、茶色固体として得られた。融点196〜201℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.54 (m, 2H, NH); 7.34 (bs, 1H, NH); 7.06 (m, 2H, ArH); 6.81/6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H4-trans); 5.55 (m, 1H, H5); 4.90 (m, 2H, H7およびH13); 4.64 (m, 3H, H2およびH10); 3.80/3.77 (s, 3H, OCH
3); 3.10 (m, 4H, H6およびH4'); 2.70 (m, 2H, H14); 2.10 (s, 3H, NCOC
H3); 1.51 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.44/1.40 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 575.3 (25%) [MH
+], 475.3 (40%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
29H
43N
4O
8の計算値: 575.3081, 実測値: 575.3092.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−10−(4−アミノブチル)−8,11−ジアザ−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(27)
表題化合物は、26(220mg、0.380mmol)を用いて、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、27がエピマーおよびE/Z異性体の混合物として(152mg、0.300mmol、79%)、吸湿性の高い黄色固体として得られた。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.98/6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 6.74/6.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.57 (d, J = 16.0 Hz, 2H, H4-trans); 5.39 (m, 1H, H5); 4.53 (m, 4H, H7, H13およびH2); 4.21 (m, 1H, H10); 3.93 (bs, 1H, NH); 3.63/3.60 (s, 3H, OCH
3); 2.76 (m, 6H, H6, H4'およびH14); 1.99/1.89 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.64 (m, 2H, H2'); 1.51 (bs, 2H, H3'); 1.22 (m, 2H, H1').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.5, C9; 173.3, 7-CO; 173.1, 13-NCO; 172.5, C12; 157.7, 1-ArC1; 131.4, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.1, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArC4; 116.4, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.9, C3; 57.7, C13; 53.9, C10; 53.1, C4'; 53.0, OCH
3; 40.5, C7; 38.1, C14; 32.0, C1'; 31.8, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCO
CH
3; 22.5, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 475.4 (100%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
4O
6の計算値: 475.2557, 実測値: 475.2581.
メチル(2S,5R)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(28)
表題化合物は、18(287mg、1.74mmol)および(2R)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(961mg、1.45mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、28(1.01g、1.31mmol、90%)を茶色固体として得た。融点96〜100℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.35 (bs, 1H, NH); 7.33 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.35 (s, 2H, NH); 6.26 (bs, 2H, NH); 5.62 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H, H3
a'); 4.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H3
b'); 4.53 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.10 (m, 2H, H5およびH9''); 3.63 (s, 3H, OCH
3); 3.23 (m, 2H, H8); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.49 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.06 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.88 (m, 2H, H7); 1.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3
'''); 1.61 (m, 2H, H6); 1.24 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (100%) [MH
+]. HRMS: C
41H
52N
5O
8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3559.
メチル(2S,5R)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(29)
表題化合物は、28(717mg、0.93mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、29(407mg、0.74mmol、80%)をクリーム色の油として得、これは文献と一致している。
80 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.36 (bs, 3H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.52 (dd, J = 6.9, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.42 (m 1H, H5); 3.19 (dd, J = 6.9, 11.1 Hz, 2H, H8); 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.56 (s, 3H, 7''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5''-CH
3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H2''); 1.74 (m, 2H, H7); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552 (100%) [MH
+]. HRMS: C
26H
42N
5O
6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2839.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(30)
表題化合物は、29(387mg、0.70mmol)および16(153mg、0.58mmol)を用いて、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、30(336mg、0.42mmol、73%)を薄茶色固体として得た。融点172〜176℃。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.36 (bs, 2H, NH); 6.18 (bs, 1H, NH); 5.98 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.36 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.24 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H3
a'); 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H3
b'); 4.48 (m, 2H, H2およびH5); 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H1'''''); 4.29 (m, 1H, H8); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.05 (m, 2H, H3''); 2.99 (m, 2H, ArCH
2); 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.54 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.93 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.51 (m, 4H, H1''およびH2''); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (100%) [MH
+]. HRMS: C
40H
57N
6O
9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3913.
(7S,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(31)
表題化合物は、30(104mg、0.13mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、31(103mg、0.13mmol、100%)を灰色固体として得た。融点172〜175℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.04 (m, 2H, ArH); 6.72 (m, 2H, ArH); 6.37 (bs, 1H, NH); 5.45 (m, H4およびH5); 4.79 (m, 2H, H3); 4.57 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.63 (s, 3H, OCH
3); 2.97 (m, 4H, H3'およびH6); 2.54 (m, 10H, H14, 7''-CH
3, 5''-CH
3およびH4''); 2.06 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.90 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.76 (m, 2H, H1'); 1.48 (m, 2H, H3''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 767 (100%) [MH
+]. HRMS: C
38H
53N
6O
9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3558.
(7S,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(32)
表題化合物は、31(60mg、0.078mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、32(38mg、0.071mmol、91%)を白色固体として得た。融点218〜224℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 2H, ArH); 6.79 (m, 2H, ArH); 5.70 (m, 1H, H5); 5.51 (m, 1H, H4); 4.44 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH
3); 3.10 (m, 2H, H3'); 2.94 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.71 (m, 2H, H1'); 1.33 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.6,
COOCH
3; 173.5, C11; 173.1, C9; 172.4, N
COCH
3; 158.4, CN
3; 157.4, 1-ArC4; 131.5, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.5, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.9, C3; 57.5, C7; 56.2, C10; 54.3, C10; 53.6, C3'; 52.5, OCH
3; 42.1, C6; 38.7, C14; 35.3, NCO
CH
3; 26.6, C1'; 22.7, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (100%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
6O
6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2626.
メチル(2S,5S)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(33)
表題化合物は、18(287mg、1.74mmol)および(2S)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(961mg、1.45mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、33(936mg、1.21mmol、83%)を茶色固体として得た。融点90〜94℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (bs, 1H, NH) 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.34 (bs, 1H, NH); 6.12 (d, J = 7.5 Hz 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'); 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3
b'); 4.54 (m, 1H, H2); 4.36 (m, 1H, H5); 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.11 (m, 1H, H9''); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.25 (m, 2H, H8 ); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.48 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.93 (m, 2H, H6); 1.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.60 (m, 2H, H7); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (20%) [MH
+], 130 (100%) [アリルGly]. HRMS: C
41H
52N
5O
8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3517.
メチル(2S,5S)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(34)
表題化合物は、33(749mg、0.97mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、34(259mg、0.47mmol、48%)をクリーム色の油として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
80 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.33 (bs, 3H, NH); 5.66 (m, 1H, H2'); 5.09 (m, 2H, H3'); 4.54 (m, 1H, H2); 3.73 (s, 3H, OCH
3); 3.43 (m, 1H, H5); 3.20 (m, 2H, H8); 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.57 (s, 3H, 7''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH
3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.80 (m, 4H, H7およびH3''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552 (100%) [MH
+]. HRMS: C
26H
42N
5O
6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2856.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(35)
表題化合物は、34(236mg、0.43mmol)および16(95mg、0.36mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、35(207mg、0.25mmol、72%)を薄茶色固体として得た。融点99〜104℃。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz): δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.69 (bs, 1H, NH); 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.74 (d, J = 8.4Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.41 (bs, 2H, NH); 6.01 (m, 1H, H2'''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.25 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H, H3
a'); 5.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H3
b'); 4.74 (m, 1H, H2); 4.64 (bs, 1H, H5); 4.56 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 2H, H8); 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1'''''); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, ArCH
2); 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.88 (s, 3H, H11); 1.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72 (m, 2H, H7); 1.55 (m, 2H, H6); 1.29 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (100%) [MH
+]. HRMS: C
40H
57N
6O
9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3890.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(36)
表題化合物は、35(127mg、0.16mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、36(117mg、0.15mmol、95%)を灰色固体として得た。融点224〜228℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.97 (m, 2H, ArH); 6.71 (m, 2H, ArH); 6.41 (bs, 1H, NH); 5.50 (m, H4およびH5); 4.57 (bs, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 3.16 (m, 2H, H3'); 2.56 (m, 10H, H14, 7''-CH
3, 5''-CH
3およびH4''); 2.08 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.78 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.52 (m, 2H, H1'); 1.35 (m, 2H, H3''); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 769 (100%) [MH
+]. HRMS: C
38H
53N
6O
9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3574.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(37)
表題化合物は、36(91mg、0.12mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、37を白色固体として得た(38mg、0.071、59%)。融点218〜220℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.05 (m, 2H, ArH); 6.74 (m, 2H, ArH); 5.80 (m, 1H, H5); 5.55 (m, 1H, H4); 4.51 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.68 (m, 3H, OCH
3); 3.18 (m, 2H, H3'); 2.84 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.99 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.76 (m, 2H, H1'); 1.64 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.5,
COOCH
3; 173.3, C11; 173.2, C9; 172.2, N
COCH
3; 158.9, CN
3; 157.8, 1-ArC4; 131.5, C4; 129.9, C5; 129.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.2, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.8, C3; 57.6, C7; 56.0, C10; 54.1, C10; 53.6, C3'; 52.9, OCH
3; 42.0, C6; 38.0, C14; 35.3, NCO
CH
3; 26.2, C1'; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (100%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
6O
6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2603.
メチル(2R)−2−アミノ−4−ペンテノエート塩酸塩(38)
メタノール(6mL)中の(2R)−2−アミノ−4−ペンテノン酸(200mg、1.74mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(1mL)を滴下した。生じた溶液を16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで結晶化した。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物(287mg、1.74mmol、100%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
123融点135〜140℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.70 (bs, 3H, NH
3 +); 5.89 (m, 1H, H4); 5.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H5
a); 5.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H5
b); 4.31 (m, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH
3); 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 130 (100%) [M
+]. HRMS: C
6H
12NO
2の計算値: 130.0868, 実測値: 130.0870.
メチル(2R,5R)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(39)
表題化合物は、38(287mg、1.74mmol)および(2R)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(961mg、1.45mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、39(1.01g、1.31mmol、90%)を茶色固体として得た。融点96〜98℃。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.34 (s, 2H, NH); 6.12 (bs, 2H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'); 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3
b'); 4.53 (m, 1H, H2); 4.36 (dd, J = 8.5, 12.5 Hz, 1H, H5); 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 9''-CH
2); 4.10 (m, 1H, H9''); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.28 (m, 2H, H8); 3.22 (bs, 1H, NH); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.47 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.91 (m, 2H, H7); 1.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H3
'''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.25 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (100%) [MH
+]. HRMS: C
41H
52N
5O
8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3524.
メチル(2R,5R)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(40)
表題化合物は、39(693mg、0.900mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、40(387mg、0.0700mmole、78%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.35 (bs, 3H, NH); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H3
a'); 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H, H3
b'); 4.54 (m, 1H, H2); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.42 (m 1H, H5); 3.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H8); 2.56 (s, 3H, 7''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5''-CH
3); 2.51 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH
3); 2.05 (bs, 2H, H7); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H2''); 1.57 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552.1 (40%) [MH
+], 243.0 (100%) [MH
+ 脱アリルグリ]. HRMS: C
26H
42N
5O
6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2829.
メチル(2R,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(41)
表題化合物は、40(387mg、0.700mmol)および16(153mg、0.580mmol)を用いて、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、41(297mg、0.37mmol、64%)を薄茶色固体として得た。融点217〜220℃。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz): δ 7.22 (bs, 1H, NH); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.88 (bs, 1H, NH); 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 6.17 (bs, 1H, NH); 6.01 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.38 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.26 (d, J = 10 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'); 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b'); 4.56 (m, 1H, H2); 4.99 (m, 3H, H5およびH1'''''); 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H8); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.15 (bs, 2H, H3''); 3.00 (m, 2H, ArCH
2); 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.51 (m, 2H, H1'); 2.11 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.97 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.58 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.30 (s, 4H, H1''およびH2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797.4 (100%) [MH
+]. HRMS: C
40H
57N
6O
9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3915.
(7R,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−イミノ[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(42)
表題化合物は、41(170mg、0.210mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、42(160mg、0.210mmol、99%)を灰色固体として得た。融点205〜207℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.05 (m, 2H, NH); 7.02 (m, 2H, ArH); 6.72 (m, 2H, ArH); 6.48 (bs, 1H, NH); 5.75 (m, 2H, NH); 5.42 (m, H4およびH5); 4.62 (bs, 2H, H3); 4.30 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.66 (s, 3H, OCH
3); 2.90 (m, 4H, H3'およびH14); 2.60 (m, 6H, 5''-CH
3および7''-CH
3); 2.55 (m, 2H, H4''); 2.00 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.75 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.55 (m, 2H, H1'); 1.34 (bs, 2H, H3''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 769.5 (85%) [M
+]. HRMS: C
38H
53N
6O
9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3631.
(7R,10R,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(43)
表題化合物は、42(108mg、0.140mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、43(25mg、0.049mmol、35%)を白色固体として得た。融点170〜176℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.08 (m, 2H, ArH); 6.76 (m, 2H, ArH); 5.90 (m, 1H, H5); 5.54 (m, 1H, H4); 4.45 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH
3); 3.07 (m, 2H, H3'); 2.92 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.65 (m, 2H, H1'); 1.33 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.8,
COOCH
3; 173.5, C11; 173.2, C9; 172.6, N
COCH
3; 158.4, CN
3; 157.2, 1-ArC4; 131.4, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.3, 1-ArC1; 115.9, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.3, C3; 57.2, C7; 54.0, C10; 53.7, C13; 53.2, C3'; 52.9, OCH
3; 42.0, C6; 37.9, C14; 35.2, NCO
CH
3; 26.1, C1'; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (35%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
6O
6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2644.
メチル(2R,5S)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(44)
表題化合物は、38(287mg、1.74mmol)および(2S)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(961mg、1.45mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、44(1.00g、1.29mmol、89%)を茶色の泡沫として得た。融点90〜92℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.34 (s, 1H, NH); 6.20 (bs, 1H, NH); 5.61 (m, 1H, H2'); 5.02 (d, J = 18.1 Hz, 1H, H3
a'); 4.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b'); 4.53 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H2); 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H5および9''-CH
2); 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H9''); 3.63 (s, 3H, OCH
3); 3.23 (bs, 2H, H8 ); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.47 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.88 (m, 2H, H6); 1.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H, H3'''); 1.60 (m, 2H, H7); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (12%) [MH
+], 130 (100%) [アリルGly]. HRMS: C
41H
52N
5O
8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3536.
メチル(2R,5S)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(45)
表題化合物は、44(788mg、1.01mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、45(552mg、1.00mmole、99%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.33 (bs, 3H, NH); 5.69 (m, 1H, H2
'); 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H3
a'); 5.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3
b'); 4.53 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H5); 3.19 (m, 2H, H8); 2.57 (m, 2H, H1'); 2.57 (s, 3H, 7''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH
3); 2.10 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.80 (m, 4H, H7およびH3''); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552.1 (50%) [MH
+], 162.7 (100%). HRMS: C
26H
42N
5O
6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2834.
メチル(2R,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(46)
表題化合物は、45(513mg、0.930mmol)および16(204mg、0.78mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、46(496mg、0.622mmol、80%)を薄茶色固体として得た。融点98〜102℃。
1H NMR (CDCl
3, 500 MHz): δ 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.99 (bs, 1H, NH); 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.38 (bs, 2H, NH); 6.20 (bs, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.25 (dd, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H, H3
a'); 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b'); 4.66 (m, 1H, H2); 4.55 (m, 2H, H5およびH8); 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1'''''); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 3.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H3''); 2.97 (m, 2H, ArCH
2); 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H, H4'''); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.53 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.88 (s, 3H, H11); 1.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H3'''); 1.74 (m, 2H, H7); 1.57 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 819 (100%) [MNa
+]. HRMS: C
40H
57N
6O
9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3873.
(7R,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−イミノ[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(47)
表題化合物は、46(262mg、0.330mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、47(217mg、0.280mmol、86%)を灰色固体として得た。融点174〜176℃。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.10 (m, 2H, NH); 7.06 (m, 2H, ArH); 6.73 (m, 2H, ArH); 6.44 (bs, 1H, NH); 5.70 (m, 2H, NH); 5.40 (m, H4およびH5); 4.62 (bs, 2H, H3); 4.28 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.55 (s, 3H, OCH
3); 3.00 (m, 2H, H3'); 2.80 (m, 2H, H14); 2.44 (m, 6H, 5''-CH
3および7'''-CH
3); 2.55 (m, 2H, H4''); 2.00 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.73 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.51 (m, 2H, H1'); 1.35 (bs, 2H, H3''); 1.23 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 767 (65%) [MH
+]. HRMS: C
38H
53N
6O
9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3630.
(7R,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(48)
表題化合物は、47(129mg、0.16mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、48を白色固体として得た(71mg、0.14mmol、86%)。融点134〜138℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 2H, ArH); 6.78 (m, 2H, ArH); 5.85 (m, 1H, H5); 5.46 (m, 1H, H4); 4.43 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH
3); 3.30 (m, 2H, H3'); 2.95 (m, 2H, H14); 2.53 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.80 (m, 2H, H1'); 1.62 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.0,
COOCH
3; 173.6, C11; 173.3, C9; 173.0, N
COCH
3; 158.4, CN
3; 157.2, 1-ArC4; 131.3, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.5, 1-ArC1; 115.8, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.7, C3; 57.8, C7; 54.9, C10; 54.0, C10; 53.2, C3'; 52.9, OCH
3; 42.0, C6; 37.7, C14; 33.2, NCO
CH
3; 26.5, C1'; 22.3, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.4 (100%) [M
+]. HRMS: C
24H
35N
6O
6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2666.
メチル(2R)−2−アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロパノエート塩酸塩(50)
無水MeOH(10mL)中の(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸49(1.07g、5.9mmol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(2mL)を滴下した。生じた混合物を16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去して、表題化合物(1.36g、5.9mmol、100%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
124 [α]
D 23 -27.7 (c. 0.1, EtOH). (文献値 [α]
D 24 -27.1 (c. 2.0, MeOH)
124 Mp 176℃ (文献値 134-136℃)
124 1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 3.83 (s, 3H, OCH
3); 3.22 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H, 3H
a); 3.12 (dd, J = 6.9, 14.7 Hz, 1H, 3H
b). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 196 (100%) [M
+]. HRMS: C
10H
14NO
3の計算値: 196.0974, 実測値: 196.0985.
メチル(2R)−2−アセトアミド−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(51)
水(3mL)中のHCl塩50(1.09g、6.02mmol)の溶液を0℃まで冷却した後、5Mの酢酸ナトリウム溶液(35mL)および少量の氷を加えた。無水酢酸(10mL)を加え、生じた沈殿物を真空濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物(1.09g、4.58mmol、76%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
124 [α]
D 25 -27.2 (c. 0.1, EtOH) (文献値 [α]
D 25 -26.6 (c. 0.1, MeOH)
124 Mp 132-133℃ (文献値 134-135.5℃)
124 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.77 (m, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.04 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, 3H
a); 2.95 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H, 3H
b); 1.96 (s, 3H, NCOC
H 3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 238 (100%) [MH
+]. HRMS: C
12H
16N
1O
4の計算値: 238.107933, 実測値: 238.108226.
メチル(2R)−2−アセトアミド−3−(4−アリルオキシフェニル)プロパノエート(52)
DMF(10mL)中の51(989mg、4.17mmol)、および無水K
2CO
3(1.15g、8.34mmol)の溶液に、臭化アリル(1.01g、8.34mmol)を加え、生じた混合物を窒素雰囲気下で16時間攪拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機を水(5×20mL)で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物(985mg、3.56mmol、85%)を淡黄色固体として得た。[α]
D 25 -24.2 (c. 0.1, EtOH). Mp 90℃.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.37 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3
a''); 5.25 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.80 (m, 1H, H2); 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.04 (m, 2H, H3); 1.99 (s, 3H, NCOC
H 3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 278 (100%) [MH
+]. HRMS (EI): C
15H
19NO
4の計算値: 277.131408, 実測値: 277.130309.
(2R)−2−アセトアミド−3−(4−アリルオキシフェニル)プロパン酸(53)
THF/水、3:1(10mL)中の52(900mg、3.25mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(273mg、6.5mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを真空中で除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をジエチルエーテル(40mL)で抽出した。水相を10%HClで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせたDCM画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(750mg、2.85mmol、88%)を白色固体として得た。[α]
D 23 -23.2 (c. 0.1, EtOH). Mp 75℃.
1H NMR (D
6 アセトン, 300 MHz): δ 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.06 (m, 1H, H2''); 5.40 (dd J = 1.5 Hz, 17.5 Hz, 1H, H3
a''); 5.23 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b'' ); 4.67 (dd, J = 5.1, 8.1, 10.5 Hz 1H, H2); 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''); 3.11 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, 3H
a); 2.93 (dd, J = 8.1, 14.1, 1H, 3H
b); 1.89 (s, 3H, NCOC
H 3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 264 (100%) [MH
+]. HRMS: C
14H
18NO
4の計算値: 264.123583, 実測値: 264.123770.
メチル(2S,5S,8R)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(54)
表題化合物は、34(654mg、1.19mmol)および53(260mg、0.99mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、54(683mg、0.86mmol、87%)を薄茶色固体として得た。融点200〜204℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H, NH); 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.19 (bs, 2H, NH); 6.00 (m, 1H, H2'''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.26 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H, H3
a'); 5.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3
b'); 4.49 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1'''''); 3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.16 (m, 2H, H3''); 2.99 (m, 2H, ArCH
2); 2.63(t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.54 (m, 2H, H1'); 2.11 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.96 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72 (m, 2H, H7); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (40%) [MH
+], 106 (100%). HRMS: C
40H
57N
6O
9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3926.
(7S,10S,13R,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(55)
表題化合物は、54(366mg、0.46mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、55(307mg、0.40mmol、87%)を灰色固体として得た。融点186〜190℃。
1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.17 (m, 3H, NH); 7.02 (m, 2H, ArH); 6.75 (m, 2H, ArH); 6.41 (bs, 1H, NH); 5.75 (m, 1H H5); 5.45 (m, 1H, H4); 4.42 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.06 (m, 2H, H3'); 2.62 (m, 2H, H4''); 2.56 (m, 8H, H14, 7''-CH
3,および5''-CH
3); 2.08 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.85 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.60 (m, 2H, H1'); 1.40 (m, 2H, H3''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 769 (40%) [MH
+], 106 (100%). HRMS: C
38H
53N
6O
9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3600.
(7S,10S,13R,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(3−[アミノ{イミノ}メチルアミノ]プロピル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(56)
表題化合物は、55(128mg、0.17mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、56を吸湿性の高い固体として得た(29mg、0.058mmol、34%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.19 (m, 3H, NH); 7.63 (bs, 1H, NH); 7.05 (m, 2H, ArH); 6.67 (m, 2H, ArH); 5.78 (m, 1H, H5); 5.25 (m, 1H, H4); 4.43 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.58 (m, 3H, OCH
3); 3.06 (m, 2H, H3'); 2.85 (m, 2H, H14); 2.51 (m, 2H, H6); 1.77 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.65 (m, 2H, H1'); 1.37 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 171.3,
COOCH
3; 171.6, C11; 171.3, C9; 169.4, N
COCH
3; 156.8, CN
3; 155.8, 1-ArC4; 130.2, C4; 128.8, C5; 128.2, 1-ArCH2および1-ArCH6; 127.9, 1-ArC1; 114.9, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.1, C3; 55.2, C7; 54.7, C10; 52.9, C10; 51.8, C3'; 51.6, OCH
3; 42.0, C6; 36.9, C14; 33.9, NCO
CH
3; 29.0, C1'; 22.4, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (30%) [M
+], 102 (100%). HRMS: C
24H
35N
6O
6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2638.
メチル(2S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−tert−ブトキシカルボキサミドプロパノエート(58)
無水MeOH(20mL)中の(2S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸57(5.23g、28.9mmol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(2mL)を滴下した。生じた混合物を40時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生じた塩酸塩をDMF(15mL)に溶かした。この溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(9.44g、43.3mmol)を加え、反応混合物を攪拌しながら室温に到達させた。16時間後、反応物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を水(5×20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(25:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(1.32g、4.48mmol、16%)を黄色の油として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
125 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.51 (bs, OH); 5.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.53 (m, 1H, H2), 3.71 (s, 3H, OCH
3); 2.99 (m, 2H, H3); 1.42 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 196 (100%) [MH
+ (脱Boc)]. HRMS: C
16H
22NO
5の計算値: 296.1498, 実測値: 296.1503.
メチル(2S)−3−(4−アリルオキシフェニル)−2−tert−ブトキシカルボキサミドプロパノエート(59)
DMF(15mL)中の58(1.30g、4.39mmol)の溶液に、N
2雰囲気下で、K
2CO
3(1.21g、8.79mmol)を加え、生じた懸濁液を20分間攪拌した後、臭化アリル(0.76mL、8.79mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、水(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機画分を水(4×40mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(1.21g、3.35mmol、76%)を透明な固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
126融点142〜144℃(文献145℃)
1261H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.04 (m, 1H, H2''); 5.34 (m, 2H, H3''); 4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 4.50 (m, 3H, H1''およびH2); 3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.02 (m, 2H, H3); 1.42 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 320 (100%) [MH
+]. HRMS: C
17H
24N
2O
4の計算値: 320.1736, 実測値: 320.1714.
メチル(2S)−2−(4−アリルオキシフェニル)−2−アミノプロパノエート塩酸塩(60)
DCM(5mL)中の59(1.10g、3.28mmol)の溶液に、TFA(5mL)を滴下した。16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生じたトリフルオロ酢酸塩をメタノール(2mL)に再懸濁させ、1MのHCl/ジエチルエーテル(2mL)で処理した。溶液を5分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗塩酸塩を得た。粗生成物を沈殿させることによって精製して(DCM/ジエチルエーテル)、表題化合物(889mg、3.28mmol、100%)を白色固体として得た。融点216〜220℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.05 (m, 1H, H2''); 5.38 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H, H3
a''); 5.24 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H, H3
b''); 4.54 (m, 2H, H1''); 4.26 (m, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH
3); 3.14 (m, 2H, H3).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 170.3, C1; 159.6, ArC4'; 139.6, C2''; 131.4, ArCH2'およびArCH6'; 127.0, ArC1; 117.4, C3''; 116.2, ArCH3'およびArCH5'; 69.7, C1''; 55.3, C2; 53.6, OCH
3; 36.6, C3. 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 236 (90%) [M
+]. HRMS: C
13H
18NO
3の計算値: 236.1287, 実測値: 236.1276.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(61)
表題化合物は、60(200mg、0.74mmol)および(2R)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−[(9H−9−フルオレニルメチルオキシ)カルボキサミド]ヘキサン酸(291mg、0.62mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、61(317mg、0.47mmol、75%)を淡黄色固体として得た。融点114〜116℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.97 (m, 1H, H2''); 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H3
a''); 5.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H2); 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H5); 4.36 (m, 3H, OCH
2およびOC
H 2-H9'''); 4.19 (m, 2H, H1''); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.05 (m, 4H, H9およびArCH
2); 1.73 (m, 2H, H6); 1.56 (m, 2H, H7); 1.42 (s, 9H C(CH
3)
3); 1.24 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 708.4 (100%) [MNa
+]. HRMS: C
39H
48N
3O
8の計算値: 686.3439, 実測値: 686.3441.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−5−アミノ−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(62)
表題化合物は、61(198mg、0.290mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、62(131mg、0.280mmole、97%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.05 (m, 1H, H2''); 5.40 (dd, J = 1.7, 17.3 Hz, 1H, H3
a''); 5.28 (dd, J = 1.7, 11.8 Hz, 1H, H3
b''); 4.78 (m, 1H, H2); 4.66 (bs, 1H, NH); 4.50 (m, 2H, H1''); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.32 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H, H5); 2.61 (m, 4H, ArCH
2およびH8); 1.52 (m, 6H, H6, H7およびH8); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 464.3 (100%) [MH
+]. HRMS: C
24H
38N
3O
6の計算値: 464.2761, 実測値: 464.2749.
メチル(2S,5R,8S)−2,8−ジ(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(63)
表題化合物は、62(220mg、0.600mmol)および16(132mg、0.500mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、63(130mg、0.180mmol、37%)を白色固体として得た。融点185〜186℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H, NH); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 4H, ArH3', ArH5', ArH3''''およびArH5''''); 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 2H, H2''およびH2'''''); 5.34 (m, 4H, H3''およびH3'''''); 4.78 (m, 2H, H2およびH8); 4.60 (m, 1H, H5); 4.47 (m, 4H, H1''およびH1'''''); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 2.97 (m, 6H, Ar'-CH
2, Ar''''-CH
2およびH4'''); 1.93 (s, 3H, H11); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.19 (m, 6H, H1''', H2'''およびH3'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 709.3 (100%) [MH
+]. HRMS: C
38H
52N
4O
9の計算値: 709.3813, 実測値: 709.3793.
(10S,13R,16S,4E/Z)−16−アセトアミド−11,14−ジアザ−13−([tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−10−メトキシカルボニル−2,7−ジオキサ−12,15−ジオキソ−1(1,4),8(4,1)−ジフェニレンシクロヘプタデカファン−4−エン(64)
表題化合物は、63(56mg、0.079mmol)から、一般的なオレフィンメタセシス手順(手順D)を用いて調製して、64(22mg、0.032mmol、41%)を茶色固体として得た。融点190〜194℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.96 (m, 8H, ArH); 5.93 (m, 2H, H4およびH5); 4.18 (m, 1H, H10); 4.83 (m, 1H, H16); 4.56 (m, 4H, H3およびH6); 4.13 (m, 1H, H13); 3.74 (s, 3H, OCH
3); 3.28 (m, 2H, H4'); 2.84 (m, 4H, H9およびH17); 1.97 (s, 3H, NCOCH
3); 1.25 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.40 (m, 6H, H1', H2'およびH3'). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 725.4 (100%) [MH
+ + ギ酸], 681 (85%) [MH
+]. HRMS: C
36H
49N
4O
9の計算値: 681.3500, 実測値: 681.3521.
(10S,13R,16S,4E/Z)−16−アセトアミド−13−(4−アミノブチル)−11,14−ジアザ−10−メトキシカルボニル−2,7−ジオキサ−12,15−ジオキソ−1(1,4),8(4,1)−ジフェニレンシクロヘプタデカファン−4−エン(65)
表題化合物は、64(22mg、0.038mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、65(20mg、0.034mg、89%)が黄色固体として得られた。融点>260℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.06 (m, 3H, NH); 7.07 (m, 4H, ArH); 6.78 (m, 4H, ArH); 5.95 (m, 2H, H4およびH5); 4.66 (bs, 4H, H3およびH6); 4.56 (m, 1H, H10); 4.40 (m, 1H, H16); 4.11 (m, 1H, H13); 3.75 (m, 3H, OCH
3); 2.90 (m, 6H, H9, H17およびH4'); 1.92 (s, 3H, NCOCH
3); 1.45 (m, 4H, H1'およびH2'); 0.90 (m, 2H, H3').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 171.1, C12; 170.3, NCOCH
3; 169.9, 10-CO; 169.4, C15; 157.3, 1-ArC1; 157.13, 8-ArC1; 130.9, 8-ArC4; 130.5, 8-ArCH2および8-ArCH6; 130.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 128.8, C4; 128.4, C5; 126.3, 1-ArCH4; 115.5, 8-ArCH3および8-ArCH5; 114.4, 1-ArCH3および1-ArCH5; 68.6, C3; 67.9, C6; 54.8, C16; 52.6, C13; 52.4, OCH
3; 52.2, C10; 39.5, C4'; 38.0, C9'; 35.8, C17; 34.9, C1'; 32.0, C3'; 26.5, 16-NCO
CH
3; 23.3, C2'. 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 581.6 (100%) [M
+]. HRMS: C
31H
41N
3O
7の計算値: 581.2975, 実測値: 581.2980.
メチル(2S,5S)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(66)
表題化合物は、60(200mg、0.74mmol)および(2S)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−[(9H−9−フルオレニルメチルオキシ)カルボキサミド]ヘキサン酸(291mg、0.62mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、66(328mg、0.48mmol、77%)を淡黄色固体として得た。融点52〜54℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.30 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.35 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''); 5.24 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3
b''); 4.81 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H2); 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H, H5); 4.40 (m, 4H, H1''およびOC
H 2-H9'''); 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H, H1''); 3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.04 (m, 4H, H9およびArCH
2); 1.80 (m, 2H, H6); 1.64 (m, 2H, H7); 1.43 (s, 9H C(CH
3)
3); 1.35 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 686.4 (10%), 708.4 (100%) [MNa
+]. HRMS: C
39H
48N
3O
8の計算値: 686.3441, 実測値: 686.3454.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−4−オキソ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ノナノエート(67)
表題化合物は、60(200mg、0.74mmol)および(2R)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(411mg、0.62mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、67(386mg、0.44mmol、71%)を淡黄色固体として得た。融点86℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.33 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.19 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.32 (bs, 2H, NH); 6.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H , NH); 5.91 (m, 1H, H2''); 5.29 (d, J = 17.4, 1H, H3
a''); 5.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.71 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.26 (m, 5H, H1'', OC
H 2-H9'''およびH5); 4.06 (m, 1H, H9'''); 3.62 (s, 3H, OCH
3); 3.17 (m, 2H, H8); 2.98 (m, 2H, ArCH
2); 2.58 (s, 3H, 7''''-CH
3); 2.56 (m, 2H, H4''''); 2.55 (s, 3H, 5''''-CH
3); 2.06 (s, 3H, 8''''-CH
3); 1.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.48 (m, 2H, H7); 1.24 (s, 6H, 2 x 2''''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 880 (100%), [MH
+]. HRMS: C
48H
58N
5O
9Sの計算値: 880.3955, 実測値: 880.3944.
メチル(2S,5S)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−4−オキソ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ノナノエート(6
8)
表題化合物は、60(200mg、0.74mmol)および(2S)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]ペンタン酸(411mg、0.62mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、67(460mg、0.52mmol、84%)を淡黄色固体として得た。融点88〜90℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.33 (m, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.18 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.34 (bs, 2H, NH); 6.13 (bs, 1H , NH); 5.93 (m, 1H, H2''); 5.30 (dd, J = 1.5, 17.1, 1H, H3
a''); 5.19 (d, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.68 (m, 1H, H2); 4.30 (m, 5H, H1'', OC
H 2-H9'''およびH5); 4.08 (m, 1H, H9'''); 3.60 (s, 3H, OCH
3); 3.21 (m, 2H, H8); 2.97 (m, 2H, ArCH
2); 2.58 (s, 3H, 7''''-CH
3); 2.56 (m, 2H, H4''''); 2.54 (s, 3H, 5''''-CH
3); 2.07 (s, 3H, 8''''-CH
3); 1.84 (m, 2H, H6); 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H3''''); 1.55 (m, 2H, H7); 1.25 (s, 6H, 2 x 2''''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 880 (30%), 902 (100%) [MNa
+]. HRMS: C
48H
58N
5O
9Sの計算値: 880.3955, 実測値: 880.3943.
メチル(2S,5R)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−(グアニジノ)−4−オキソオクタノエート塩酸塩(69)
表題化合物は、28(81mg、0.105mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、69を吸湿性の高い固体として得た(43mg、0.079mmol、75%)。融点203〜208℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.88 (m, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.62 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 4H, ArH3''およびArH6''およびArH2''およびArH7''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3); 4.46 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.31 (m, 1H, H5); 4.19 (m, 1H, H9''); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.17 (bs, 2H, H8); 2.51 (m, Hz, 2H, H1'); 1.79 (m, 2H, H7); 1.64 (m, 2H, H6).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 172.9, C1; 158.4, 5-NCO
2; 146.3, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4aおよびArC4b; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.6, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArCH8''; 118.9, C3'; 67.9,
CH
2-C9''; 55.8, C9''; 53.4, C2; 52.8, OCH
3; 51.1, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, H7; 26.3, H6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (100%) [M
+]. HRMS: C
27H
34N
5O
5の計算値: 508.2526, 実測値: 508.2570.
メチル(2S,5S)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−(グアニジノ)−4−オキソオクタノエート塩酸塩(70)
表題化合物は、33(81mg、0.105mmol)を用いて、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、70(27mg、0.05mmol、47%)を吸湿性の高い固体として得た。融点176〜182℃。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz):δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.62 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.34 (m, 4H, ArH3''およびArH6''およびArH2''およびArH7''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.46 (dd, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H, H2); 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.32 (m, 1H, H5); 4.19 (m, 1H, H9''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.20 (m, 2H, H8); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.83 (m, 2H, H7); 1.68 (m, 2H, H6).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz):δ 174.4, C4; 173.2, C1; 158.4, CN
3; 158.3, 5-NCO
2; 144.2, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4a''およびArC4b''; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3''およびArCH6''; 128.7, ArCH2''およびArCH7''; 126.7, ArCH4''およびArCH5''; 120.9, ArCH1''およびArCH8''; 119.0, C3'; 67.9,
CH
2-C9''; 55.6, C9''; 53.5, C2; 52.8, OCH
3; 48.1, C5; 42.0, C8; 36.6, C1'; 30.3, H7; 26.2, H6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (100%) [M
+]. HRMS: C
37H
34N
5O
5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2574.
メチル(2R,5R)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−(グアニジノ)−4−オキソオクタノエート塩酸塩(71)
表題化合物は、39(80mg、0.10mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、71を吸湿性の高い白色固体として得た(45mg、0.083mmol、80%)。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 5.58 (m, 1H, H2'); 4.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'); 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3
b'); 4.28 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H, H2); 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H, H5); 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H, H9''); 3.51 (s, 3H, OCH
3); 3.01 (bs, 2H, H8); 2.34 (m, 2H, H1'); 1.64 (bs, 2H, H7); 1.47 (bs, 2H, H6).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 173.1, C1; 158.4, CN
3; 158.2, 5-NCO
2; 145.1, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4aおよびArC4b; 133.9, C2'; 128.6, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.0, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArCH8''; 118.8, C3'; 67.9,
CH
2-C9''; 55.6, C9''; 53.6, C2; 52.7, OCH
3; 49.3, C5; 42.1, C8; 36.7, C1'; 30.4, C7; 26.2, C6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (45%) [M
+]. HRMS: C
27H
34N
5O
5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2592.
メチル(2R,5S)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−(グアニジノ)−4−オキソオクタノエート塩酸塩(72)
表題化合物は、44(94mg、0.12mmol)を用いて、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、72を吸湿性の高い白色固体として得た(33mg、0.061mmol、51%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz):δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.65 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H, H3
a'); 5.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H3
b'); 4.46 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H, H5); 4.16 (m, 1H, H9''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H8); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.80 (m, 2H, H7); 1.62 (m, 2H, H6).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz):δ 174.0, C4; 172.9, C1; 158.4, CN
3; 158.2, 5-NCO
2; 145.1, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4a''およびArC4b''; 134.1, C2'; 128.7, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.0, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArcH8''; 118.9, C3'; 67.9,
CH
2-C9''; 55.8, C9''; 53.4, C2; 52.8, OCH
3; 49.3, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, C7; 26.3, C6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (25%) [M
+], 179 (100%) [アリルグリシンアミドナトリウム]. HRMS: C
27H
34N
5O
5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2555.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−9−アミノ−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート塩酸塩(73)
表題化合物は、61(132mg、0.19mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、73(92mg、0.15mmol、79%)を白色固体として得た。融点162〜170℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.29 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.94 (m, 1H, H2''); 5.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3
a''); 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.62 (dt, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H, H5); 4.33 (m, 4H, H1'およびOC
H 2-H9'''); 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H, H9'''); 4.07 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H, H2); 3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.11 (m, 2H, H9); 2.90 (m, 2H, ArCH
2); 1.60 (m, 4H, H6およびH7); 1.33 (m, 2H, H8).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 173.2, C1; 158.1, NCO
2; 145.1, ArC4'; 145.0, ArC8a'''およびArC9a'''; 142.4, ArC4a'''およびArC4b'''; 134.7, C2''; 131.1, ArCH2'およびArCH6'; 129.8, ArCH3'''およびArCH6'''; 128.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 128.7, ArCH1'''およびArCH8'''; 128.1, ArCH4'''およびArCH5'''; 120.8, ArC1'; 117.3, C3'; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 69.6,
CH
2-C9'''; 68.0, C1''; 56.1, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH
3; 52.8, C9'''; 40.5, C9; 37.3, ArCH
2; 32.6, C6; 28.1, C8; 23.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 586.3 (100%) [M
+]. HRMS: C
34H
40N
3O
6の計算値: 586.2917, 実測値: 586.2935.
メチル(2S,5S)−2−(4−アリルオキシベンジル)−9−アミノ−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート塩酸塩(74)
表題化合物は、66(73mg、0.106mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、74(48mg、0.07mmol、68%)を白色固体として得た。融点160〜168℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.96 (m, 1H, H2''); 5.29 (dd, J = 1.2, 18.3 Hz, 1H, H3
a''); 5.16 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.63 (m, 1H, H5); 4.37 (m, 4H, H1'およびOC
H 2-H9'''); 4.20 (m, 1H, H9'''); 4.09 (m, 1H, H2); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 3.00 (m, 2H, H9); 2.90 (m, 2H, ArCH
2); 1.65 (m, 4H, H6およびH7); 1.39 (m, 2H, H8).
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 174.4, C4; 173.3, C1; 158.1, NCO
2; 145.2, ArC4'; 145.0, ArC8a'''およびArC9a'''; 142.4, ArC4a'''およびArC4b'''; 134.7, C2''; 131.2, ArCH2'およびArCH6'; 129.8, ArCH3'''およびArCH6'''; 128.8, ArCH2'''およびArCH7'''; 128.1, ArCH1'''およびArCH8'''; 126.2, ArCH4'''およびArCH5'''; 120.9, ArC1'; 117.4, C3'; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 69.6,
CH
2-C9'''; 68.0, C1''; 55.9, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH
3; 52.8, C9'''; 40.4, C9; 37.3, ArCH
2; 32.4, C6; 27.9, C8; 23.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 586.7 (100%) [M
+]. HRMS: C
34H
40N
3O
6の計算値: 586.2917, 実測値: 586.2925.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−8−グアニジノ−4−オキソノナノエート塩酸塩(75)
表題化合物は、67(62mg、0.068mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、75(35mg、0.054mmol、79%)を白色固体として得た。融点158〜162℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.37 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.92 (m, 1H, H2''); 5.28 (d, J = 17.1, 1H, H3
a''); 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3
b''); 4.61 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 4.32 (m, 4H, H1''およびOC
H 2-H9'''); 4.18 (m, 1H, H5); 4.09 (m, 1H, H9'''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.09 (m, 2H, H8); 2.91 (m, 2H, ArCH
2); 1.62 (m, 2H, H6); 1.51 (m, 2H, H7).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 172.0, C4; 171.8, C1 156.8, CN
3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO
2; 143.8, ArC8a'''およびArC9a'''; 140.8, ArC4a'''およびArC4b'''; 135.5, C2''; 130.1, ArC1'; 129.6, ArCH4'''およびArCH5'''; 127.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 127.2, ArCH1'''およびArCH8'''; 125.4, ArCH3'''およびArCH6'''; 120.2, ArCH2'およびArCH6'; 117.3, C3''; 114.3, ArCH3'およびArCH5'; 68.0, C1''; 65.8,
CH
2-C9'''; 59.3, C9'''; 54.0, C5; 52.0, OCH
3; 46.7, C2; 40.3, C8; 36.1, ArCH
2; 29.1, C6; 24.9, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 614.6 (100%) [M
+]. HRMS: C
34H
40N
5O
6の計算値: 614.2979, 実測値: 614.3007.
メチル(2S,5S)−2−(4−アリルオキシベンジル)−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルカルボキサミド)−8−グアニジノ−4−オキソノナノエート塩酸塩(76)
表題化合物は、68(93mg、0.10mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、76(54mg、0.083mmol、83%)を白色固体として得た。融点170〜175℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.75 (m, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (m, 4H, ArH3''', ArH6''', ArH2'''およびArH7'''); 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.34 (d, J = 17.1, 1H, H3
a''); 5.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3
b''); 4.46 (m, 2H, H2およびH5); 4.26 (m, 4H, H1''およびOC
H 2-H9'''); 4.08 (m, 1H, H9'''); 3.59 (s, 3H, OCH
3); 3.12 (m, 2H, H8); 2.94 (m, 2H, ArCH
2); 1.69 (m, 2H, H6); 1.52 (m, 2H, H7).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 171.9, C4; 171.8, C1 157.0, CN
3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO
2; 143.9, ArC8a'''およびArC9a'''; 140.7, ArC4a'''およびArC4b'''; 133.8, C2''; 130.1, ArC1'; 129.0, ArCH4'''およびArCH5'''; 127.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 127.1, ArCH1'''およびArCH8'''; 125.4, ArCH3'''およびArCH6'''; 120.1, ArCH2'およびArCH6'; 117.3, C3''; 114.4, ArCH3'およびArCH5'; 68.1, C1''; 65.7,
CH
2-C9'''; 59.3, C9'''; 53.9, C5; 51.8, OCH
3; 46.7, C2; 40.3, C8; 35.7, ArCH
2; 29.0, C6; 25.1, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 614.8 (100%) [M
+]. HRMS: C
34H
40N
5O
6の計算値: 614.2979, 実測値: 614.2972.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシフェニル)−5−(4−アミノブチル)−3,6,9−トリアザ−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(77)
表題化合物は、21(64mg、0.11mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、77(22mg、0.041mmol、37%)をクリーム色の吸湿性の高い固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.05 (m, 1H, H2''''); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3''''); 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3''''); 5.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3'); 5.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3'); 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.44 (m, 2H, H2およびH5); 4.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H8); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 2.92 (m, 2H, H1'); 2.83 (bs, 2H, H4''); 2.54 (m, 2H, ArCH
2); 1.93 (s, 3H, H11); 1.74 (bs, 2H, H1''); 1.50 (bs, 2H, H2''); 1.00 (bs, 2H, H3'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.3, C7; 173.7, C1; 173.2, C4; 173.1, C10; 158.8, ArC4'''; 134.8, C2'; 134.5, C2''''; 131.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 129.9, ArC1'''; 118.4, C3'; 117.5, C3''''; 115.8, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.6, C5; 54.2, OCH
3; 53.8, C8; 52.7, C2; 40.3, C4'; 37.4, ArCH
2; 36.4, C1'; 31.7, C1''; 28.0, C3''; 23.5, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.7 (100%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
4O
6の計算値: 503.2870, 実測値: 503.2881.
メチル(2S,5S,8S)−8−アセトアミド−2−アリル−9−(4−アリルオキシフェニル)−5−(4−アミノブチル)−3,6−ジアザ−4,7−ジオキソノナノエート塩酸塩(78)
表題化合物は、一般手順(手順A)を用いて、25(104mg、0.170mmol)の脱保護によって合成して、78をエピマーの1:1混合物として(55mg、0.10mmol、60%)、吸湿性の高い黄色固体として得た。融点150〜154℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.76 (m, 1H, H2'); 5.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3
a''''); 5.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H3
b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.53 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.69/3.67 (s, 3H, OCH
3); 2.87 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.54 (m, 2H, ArCH
2); 1.93/1.91 (s, 3H, H11); 1.50 (s, 6H, H1'', H2''およびH3
'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.7/173.6, C7; 173.4, C1; 173.1, C4; 173.0/172.9, C10; 158.7, ArCH4'''; 134.8, C2'; 134.3/134.0, C2''''; 131.2/131.1, ArCH2'''およびArCH6'''; 130.2/130.1, ArC1'''; 118.8/118.5, C3'; 117.4/117.3, C3''''; 115.7/115.6, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8/69.7, C1''''; 57.2, C5; 54.0, OCH
3; 53.8/53.7, C8; 52.8/52.7, C2; 40.6/40.5, C4'; 37.8/37.7, ArCH
2; 36.6/36.5, C1'; 31.9, C1''; 28.0, C3''; 23.4, C11; 22.5, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.3 (100%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
4O
6の計算値: 503.2870, 実測値: 503.2894.
メチル(2R,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(3−[グアニジノ)−4,7,10−オキソウンデカノエート塩酸塩(79)
表題化合物は、41(48mg、0.60mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、79を吸湿性の高い固体として得た(32mg、0.060mmol、100%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArC5'''); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a''''); 5.23 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.09 (dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3
a'); 5.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H3
b'); 4.50 (m, 4H, H2''''および H2); 4.39 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H, H5); 4.26 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, ArCH
2); 2.54 (m, 2H, H1'); 1.95 (s, 3H, H11); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.32 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.6, C11; 173.4, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN
3; 134.8, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.0, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.6, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3'''およびArCH5''';69.8, C1''''; 57.2, C2; 53.8, C5; 53.8, C8; 52.8, OCH
3; 50.1, C3''; 37.7, ArCH
2; 36.5, C1'; 29.7, C2''; 22.9, C11; 22.3, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.5 (80%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
6O
6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2936.
メチル(2R,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(3−[グアニジノ)−4,7,10−オキソウンデカノエート塩酸塩(80)
表題化合物は、46(87mg、0.11mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、80を吸湿性の高い固体として得た(35mg、0.062mmol、56%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.74 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.5 Hz, 1H, H3
a''''); 5.23 (dd, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a'); 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b'); 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 2H, H1''''); 4.43 (m, H2, H5およびH8); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, ArCH
2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.93 (s, 3H, CH
3, H11); 1.78 (m, 2H, H1''); 1.61 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.4, C11; 173.1, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN
3; 134.8, C2''''; 134.1, C2'; 131.1, ArC1'''; 130.2, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.9, C3'; 117.2, C3''''; 115.6, ArCH3'''およびArCH5''';69.7, C1''''; 56.9, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH
3; 50.1, C3''; 37.7, ArCH
2; 36.9, C1'; 26.1, C2''; 22.5, C11; 20.7, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.1 (85%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
6O
6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2952.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(3−[グアニジノ]プロピル)−4,7,10−オキソウンデカノエート塩酸塩(81)
表題化合物は、36(63mg、0.079mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、81を吸湿性の高い固体として得た(38mg、0.036mmol、85%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.36 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a''''); 5.22 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.13 (d, J = 18.3 Hz, 1H, H3
a'); 5.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H3
b'); 4.49 (m, 3H, H1''''およびH5); 4.40 (m, 2H, H2およびH8); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.18 (m, 2H, H3''); 3.02 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, ArC
HH); 2.82 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H, ArCH
H); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.92 (s, 3H, H11); 1.83 (m, 2H, H1''); 1.64 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.5, C11; 173.4, C1; 173.2, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN
3; 134.9, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 117.4, C3'; 116.2, C3''''; 115.6, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.7, C1''''; 56.6, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH
3; 50.1, C3''; 36.6, ArCH
2; 36.5, C1'; 30.3, C2''; 23.0, C11; 22.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.1 (100%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
6O
6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2916.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(3−[グアニジノ]プロピル)−4,7,10−オキソウンデカノエート塩酸塩(82)
表題化合物は、30(70mg、0.088mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、82を吸湿性の高い固体として得た(37mg、0.065mmol、74%)。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3'''およびArC5'''); 6.01 (m, 1H, H2''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H, H3
a''''); 5.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H3
b''''); 5.09 (m, 2H, H3'); 4.47 (m, 2H, H2''''); 4.40 (m, 2H, H2およびH5); 4.16 (m, 1H, H8); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.31 (m, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, ArCH
2); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.92 (s, 3H, H11); 1.74 (m, 2H, H1''); 1.23 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.0, C4; 173.4, C11; 172.9, C1; 169.0, C7; 158.8, ArC4'''; 158.2, CN
3; 134.7, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 129.8, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.4, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.7, C2; 54.0, C5; 53.7, C8; 52.8, OCH
3; 50.1, C3''; 37.5, ArCH
2; 36.4, C1'; 29.5, C2''; 24.0, C11; 22.3, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531 (100%) [M
+]. HRMS: C
26H
39N
6O
6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2939.
メチル(2S,5R,8S)−2,8−ジ(4−アリルオキシベンジル)−5−(4−アミノブチル)−3,6,9−トリアザ−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(83)
表題化合物は、63(33mg、0.051mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、83(18mg、0.028mmol、55%)が黄色固体として得られた。融点186〜190℃。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.50 (bs, 1H, NH); 7.41 (m, 4H, ArH); 7.17 (m, 4H, ArH); 6.38 (m, 2H, H2''およびH2'''''); 5.64 (m, 4H, H3''およびH3'''''); 4.83 (m, 6H, H2, H8, H1''およびH1'''''); 4.51 (m, 1H, H5); 3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.28 (m, 6H, H4''', Ar'-CH
2およびAr''''-CH
2); 2.27 (s, 3H, H11); 1.87 (m, 4H, H1''およびH3''); 1.33 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.9, C7; 173.7, C4; 173.1, C1; 172.0, C10; 158.5, ArC4''''およびArC4'; 134.7, C2''およびC2'''''; 131.3, ArCH2'およびArCH6'; 131.1, ArCH2''''およびArCH6''''; 130.0, ArC1''''; 129.8, ArC1'; 117.8, C3''; 117.5, C3'''''; 115.8, ArCH3'およびArCH5'; 115.6, ArCH3''''およびArCH5''''; 70.0, C1''; 69.8, C1'''''; 57.2, C2; 55.2, C5; 53.8, OCH
3; 52.4, C8; 40.7, C4'''; 37.4, Ar'-CH
2; 37.1, Ar''''-CH
2; 31.7, C1'''; 27.9, C3'''; 23.2, C11; 22.2, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 609.7 (100%) [M
+]. HRMS: C
33H
45N
4O
7の計算値: 609.3288, 実測値: 609.3301.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4[{N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(84)
DCM(2mL)中の21(56mg、0.093mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることによって中間体トリフルオロ酢酸塩を沈殿させて、真空濾過によって固体として収集した。この固体に、N−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(65mg、0.17mmol)、トリエチルアミン(0.2mL)およびDCM(2mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物をエピマーの1:1混合物として(70mg、0.093mmole、100%)、オレンジ色/黄色固体として得た。融点112〜114℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.31 (bs, 1H, NH); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.08 (m, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.84 (m, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2''''); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3
a''''); 5.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.52 (m, 5H, H2, H5, H8およびH2''''); 3.74/3.70 (s, 3H, OCH
3); 3.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H, H4''); 2.95 (m, 2H, ArCH
2); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.97./1.96 (s, 3H, H11); 1.37 (m, 6H, H1'', H2''およびH3''); 1.49 (s, 18H, 2 x C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745.4 (100%) [MH
+]. HRMS: C
37H
57N
6O
10の計算値: 745.4136, 実測値: 745.4138.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4[{N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(85)
DCM(2mL)中の25(41mg、0.081mmol)の溶液に、N−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(35mg、0.089mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物をエピマーの1:1混合物として(45mg、0.060mmole、74%)、オレンジ色/黄色固体として得た。融点114〜118℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.26 (bs, 1H, NH); 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.97 (m, 1H, NH); 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.66 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3
a''''); 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H3
b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.51 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.74/3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.33 (bs, 2H, H4''); 2.96 (m, 2H, H1'); 2.52 (m, 2H, ArCH
2); 1.97 (s, 3H, H11); 1.47 (m, 6H, H1'', H2''およびH3'');1.49 (s, 18H, C(C
H 3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745.2 (100%) [MH
+]. HRMS: C
37H
57N
6O
10の計算値: 745.4136, 実測値: 745.4105.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−8,11−ジアザ−10−(4−[{N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ブチル)−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン(86)
DCM(2mL)中の26(75mg、0.15mmol)の溶液に、N−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(115mg、0.29mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびDCM(2mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、86をエピマーの1:1混合物として(96mg、0.13mmole、87%)、オレンジ色/黄色固体として得た。融点104〜102℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.26 (m, 1H, NH); 6.89 (m, 4H, ArH ); 5.63 (m, 2H, H4およびH5); 4.65 (m, 5H, H2, H7, H10およびH13); 3.79/3.78 (s, 3H, OCH
3); 3.30 (m, 2H, H4'); 2.92 (m, 2H, H6); 2.67 (m, 2H, H14); 2.09/2.07 (s, 3H, NCOC
H 3); 1.55 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.49/1.48 (s, 18H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 717.4 (100%) [MH
+]. HRMS: C
35H
53N
6O
10の計算値: 717.3823, 実測値: 717.3806.
メチル(2S,5R,8S)−2−アリル−9−(4−アリルオキシベンジル)−5−(4−[グアニジノ]ブチル)−3,6,9−トリアザ−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(87)
表題化合物は、84(71mg、0.095mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、87(43mg、0.074mmol、78%)を黄色の吸湿性の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.20 (m, 2H, NH x 2); 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3
a''''); 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3
a'); 5.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H3
b'); 4.45 (m, 4H, H2, H5およびH1''''); 4.17 (dd, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 2.99 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.53 (m, 2H, ArCH
2); 1.94 (s, 3H, H11); 1.59 (m, 4H, H2''およびH3''); 1.00 (m, 2H, H1'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.3, C4; 174.0, C11; 173.3, C1; 173.2, C7; 159.0, ArC4'''; 158.5, CN
3; 134.9, C2''''; 134.5, C2'; 131.4, ArC1'''; 130.4, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.6, C3'; 117.5, C3''''; 115.9, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.5, C2; 54.3, C5; 53.8, C8; 52.7, OCH
3; 42.1, C4''; 37.5, ArCH
2; 36.4, C1'; 31.9, C2''; 29.2, C3''; 23.6, C11; 22.4, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 545.4 (100%) [M
+]. HRMS: C
27H
41N
6O
6の計算値: 545.3088, 実測値: 545.3073.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−9−(4−アリルオキシフェニル)−5−(4−[グアニジノ]ブチル)−3,6,9−トリアザ−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(88)
表題化合物は、85(40mg、0.054mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、88(11mg、0.019mmol、35%)が吸湿性の高い黄色固体として得られた。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.10 (bs, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.79 (bs, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.00 (m, 1H, H2''''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.16 (m, 4H, H3''''およびH3'); 4.40 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.00 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.49 (bs, 2H, ArCH
2); 1.87 (s, 3H, H11); 1.36 (m, 6H, H1'', H2''およびH3'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 174.1, C11; 173.6, C1; 173.2, C7; 159.4, ArC4'''; 158.4, CN
3; 134.6, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 119.6, C3'; 118.2, C3''''; 116.3, ArCH3'''およびArCH5'''; 70.0, C1''''; 57.4, C2; 54.4, C5; 53.9, C8; 52.4, OCH
3; 42.2, C4''; 37.6, ArCH
2; 36.6, C1'; 32.5, C2''; 29.5, C3''; 23.6, C11; 22.8, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 545.3 (100%) [M
+]. HRMS: C
27H
41N
6O
6の計算値: 545.3088, 実測値: 545.3066.
(7S,10S,13S,4E/Z)−13−アセトアミド−10−(4−[グアニジノ]ブチル)−8,11−ジアザ−7−メトキシカルボニル−2−オキサ−9,12−ジオキソ−1(1,4)フェニレンアシクロテトラデカファン−4−エン塩酸塩(89)
表題化合物は、86(86mg、0.12mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、89(50mg、0.097mmol、81%)が吸湿性の高い黄色固体として得られた。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 10.34 (bs, 1H, NH); .42 (m, 2H, ArH); 7.08 (m, 2H, ArH); 5.97 (m, 2H, H4およびH5); 4.80 (m, 5H, H2, H7, H10およびH13); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.32 (m, 2H, H4'); 3.09 (m, 2H, H6); 2.42 (m, 2H, H14); 2.10 (s, 3H, NCOC
H 3); 2.04 (m, 2H, H3'); 1.86 (m, 2H, H1'); 1.50 (m, 2H, H2').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.3/173.2, C9; 172.7/173.6, 7-CO; 172.5, 13-NCO; 169.4, C12; 158.5/158.4, 1-ArC1; 131.4/131.3, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.0, C4; 129.3, C5; 129.0, 1-ArC4; 116.5, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.0, C3; 58.2, C7; 57.5, C13; 57.4, C10; 53.9, OCH
3; 42.1, C4'; 33.9, C14; 29.0, C6; 23.5, C3'; 22.7, C1'; 22.5, NCO
CH
3; 22.5, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 517.4 (100%) [M
+]. HRMS: C
25H
37N
6O
6の計算値: 517.2775, 実測値: 517.2765.
(S)−2−アミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロパン酸(92)
酢酸(22mL)中の(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパン酸91(4.01g、24.3mmol)の溶液に、硫酸(2.9mL、5.14mmol)、ヨウ素(2.47g、4.7mmol)およびヨウ素酸ナトリウム(1.02g、5.14mmol)を加えた。混合物を70℃まで加熱し、この温度で16時間攪拌した後、追加量のヨウ素酸ナトリウム(1.02g、5.14mmol)を加えた。反応物をさらに2時間静置した後、濃縮し、メタノール(20mL)に溶かし、NaOH(60mL)で処理した。塩基性溶液から沈殿させるために混合物を終夜静置し、生じた固体を真空濾過によって濾過して、表題化合物(7.07g、24.3mmol、100%)をピンク色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
93 [α]
D 21 -10.6 (c. 0.3, HCl). Mp 258-260℃ (文献値 261-262℃)
93 1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.26 (dd, J = 6.3, 7.2 Hz, H2); 3.26 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, H3
a); 3.04 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3
b). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 279 (100%), 292 (70%) [MH
+]. HRMS: C
9H
11INO
2の計算値: 291.9834 実測値291.9568.
メチル(2S)−2−アミノ−3−(4−ヨードフェニル)プロパノエート塩酸塩(93)
MeOH(10mL)中の92(2.00g、6.87mmol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(2mL)を加え、生じた溶液を16時間攪拌しながら室温まで平衡化した。反応物を真空中で蒸発乾固して、表題化合物(2.25g、6.80mmol、99%)を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
93 [α]
D 21 -9.3 (c. 0.15, HCl). Mp 195-198℃ (文献値 199.5-200.5℃)
93 1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.33 (dd, J = 6.3, 6.9 Hz, 1H, H2); 3.80 (s, 3H, OCH
3); 3.23 (dd, J = 6.6, 14.4 Hz, 1H, H3
a); 3.15 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3
b). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 306 (100%) [M
+]. HRMS: C
10H
13INO
2の計算値: 305.9986 実測値: 305.9980.
メチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−ヨードフェニル)プロパノエート(94)
10%HCl(10mL)中の93(2.25g、6.80mmol)の溶液に、0℃で、4Mの酢酸ナトリウム(115mL)を加え、生じた反応物を攪拌しながら0℃まで平衡化した。無水酢酸(50mL)を加え、激しく攪拌しながら反応を進行させた。1時間後、生成物を真空濾過によって収集し、酢酸エチル(30mL)に溶かし、2Mの炭酸水素ナトリウム(2×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(1.31g、3.79mmol、56%)を白色固体として得た。融点118〜120℃。[α]
D 27 +93.8 (c. 0.1, CHCl
3).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 4.87 (m, 1H, H2); 3.73 (s, 3H, OCH
3); 3.11 (dd, J = 6.0, 13.8, Hz, 1H, H3
a); 3.03 (dd, J = 5.4, 13.8 Hz, 1H, H3
b); 1.99 (s, 3H, NCOCH
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 348 (100%) [MH
+]. HRMS: C
12H
15NO
3Iの計算値: 348.0097, 実測値: 348.0104.
メチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−トリメチルスタンニルフェニル)プロパノエート(95)
トルエン(7mL)中の94(590mg、1.7mmol)、ヘキサメチルジスタナン(781mg、2.38mmol)、酢酸パラジウム(20mg、0.085mmol)、およびトリフェニルホスフィン(45mg、0.17mmol)の溶液に、窒素を15分間通し、その後、100℃で30分間、N
2下で加熱した。茶色の混合物を短いシリカパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈し、水で2回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(497mg、1.29mmol、76%)を透明な油として得た。[α]
D 27 +13.7 (c. 0.3, CHCl
3).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 4.87 (m, 1H H2); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.12 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, H3
a); 3.04 (dd, J = 6.0, 13.9 Hz, 1H, H3
b); 1.98 (s, 3H, NCOCH
3); 0.27 (t, J = 27.6 Hz, 9H, Sn(CH
3)
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 386 (50%) [MH
+], 382 (10%) [MH
+] (Sn 112), 85 (100%). HRMS: C
15H
24NO
3Sn (Sn 112) の計算値: 382.075357 実測値: 382.075603.
メチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−[9−アントラセニル]フェニル)−プロパノエート(96)
DMF(2mL)中の95(192mg、0.50mmol)、9−ブロモアントラセン(141mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(6mg、0.025mmol)、およびトリ−o−トリルホスフィン(15mg、0.05mmol)の溶液に、N
2を15分間通し、その後、70℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン、次いで5%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(133mg、0.33mmol、67%)をオレンジ色の油として得た。[α]
D 27 +66.9 (c. 0.1, CHCl
3).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.48 (s, 1H, ArH10''); 8.03 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.63 (dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 2H, ArH8''およびArH1''); 7.45 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 6H, ArH2''およびArH7'', 4 x ArH'); 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.04 (m, 1H, H2); 3.79 (s, 3H, OCH
3); 3.32 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3
a); 3.25 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H, H3
b); 2.08 (s, 3H, COCH
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH
+]. HRMS: C
26H
23NO
3の計算値: 397.1678, 実測値: 397.1675.
メチル(2S)−2−アセトアミド−3−(4−[9−フェナントレニル]フェニル)プロパノエート(98)
DMF(2mL)中の95(259mg、0.67mmol)、9−ブロモフェナントレン(190mg、0.74mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.034mmol)、およびトリ−o−トリルホスフィン(20mg、0.067mmol)の溶液に、N
2を15分間通し、70℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、水(5×20mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン、次いで5%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(157mg、0.40mmol、59%)を透明な油として得た。[α]
D 27 +94.6 (c. 0.1, CHCl
3).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH4''); 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH3''); 7.89 (m, 2H, ArH1''およびArH10''); 7.61 (m, 5H, ArH7'', ArH6'', ArH5'', ArH2''およびArH1''); 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.00 (m, 1H, H2); 3.79 (s, 3H, OCH
3); 3.30 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3
a); 3.20 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H3
b); 2.05 (s, 3H, COCH
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH
+]. HRMS (EI): C
26H
23NO
3の計算値: 397.1678, 実測値: 397.1680.
(2S)−2−アセトアミド−3−(4−[9−アントラセニル]フェニル)プロパン酸(97)
THF/水、2:1(3mL)中の96(80mg、0.20mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(17mg、0.40mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をDCM(40mL)で洗浄した。水相を10%HClで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(69mg、0.18mmol、90%)を白色固体として得た。融点76℃。[α]
D 20 +29.7 (c. 0.1, EtOH).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.47 (s, 1H, ArH10''); 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH8''およびArH1''); 7.45 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.35 (m, 6H, ArH2''およびArH7'', 4 x ArH'); 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H, NH); 5.00 (m, 1H, H2); 3.39 (dd, J = 4.8, 12.9 Hz, 1H, H3
a); 3.26 (dd, J = 6.3, 14.4 Hz, 1H, H3
b); 2.07 (s, 3H, COCH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 383 (70%) [MH
+]. HRMS: C
25H
22NO
3の計算値: 384.1600, 実測値: 384.1610.
(2S)−2−アセトアミド−3−(4−[9−フェナントレニル]フェニル)プロパン酸(99)
THF/水、2:1(9mL)中の98(124mg、0.31mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(26mg、0.62mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をDCM(40mL)で洗浄した。水相を10%HClで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(65mg、0.17mmol、55%)を白色固体として得た。融点128〜132℃。[α]
D 20 +36.8 (c. 0.1, EtOH).
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4''); 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''); 7.79 (s, 1H, ArH1''); 7.76 (s, 1H, ArH10''); 7.51 (m, 5H, ArH7'', ArH6'', ArH5'', ArH2''およびArH1''); 7.32 (m, 2H, Ar'H); 4.76 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 3.29 (dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H, H3
a); 3.03 (dd, J = 8.7, 13.5 Hz, 1H, H3
b); 1.95 (s, 3H, COCH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 384 (50%) [MH
+]. HRMS: C
25H
22NO
3の計算値: 384.1600, 実測値: 384.1628.
(2’−アリルオキシ−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸(101)
アセトン(12mL)中の1,1’−(S)−ビナフトール(1.00g、3.50mmol)およびK
2CO
3(600mg、4.35mmol)の溶液に、臭化アリル(0.26mL、3.68mmol)を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら16時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水MeOH(40mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(2.4g、17.4mmol)およびブロモ酢酸(1.21g、8.75mmol)を加えた。この混合物をさらに3時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水(50mL)に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した後、3MのHClで酸性化した。酸性化した溶液をDCMで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物(825mg、2.15mmol、61%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.96 (m, 2H, ArH); 7.86 (m, 2H, ArH); 7.26 (m, 8H, ArH); 5.66 (m, 1H, H2''); 4.94 (m, 2H, H3''); 4.61 (AB
q, J = 16.8 Hz, 2H, C
H 2-COOH); 4.48 (m, 2H, H1''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 339 (40%) [-COOH], 385 (100%) [MH
+]. HRMS: C
25H
21O
4の計算値: 385.143984, 実測値: 385.142526.
(2’−ベンジルオキシ−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸(102)
アセトン(6mL)中の1,1’−(S)−ビナフトール(500mg、1.75mmol)およびK
2CO
3(300mg、2.18mmol)の溶液に、臭化ベンジル(0.21mL、1.75mmol)を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら16時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水MeOH(5mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(2.4g、17.4mmol)およびブロモ酢酸(740g、5.25mmol)を加えた。この混合物をさらに3時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水(50mL)に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した後、3MのHClで酸性化した。酸性化した溶液をDCMで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物(218mg、0.50mmol、29%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, 1H, COOH); 7.85 (m, 4H, ArH); 7.16 (m, 13H, ArH); 4.99 (AB
q, J = 12.6 Hz, 2H, C
H 2-COOH); 4.48 (AB
q, J = 17.1 Hz, 2H, H1''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 435 (100%) [MH
+]. HRMS: C
29H
23O
4の計算値: 435.159634, 実測値: 435.158151.
(2’−メチルオキシ−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸(103)
アセトン(6mL)中の1,1’−(S)−ビナフトール(500mg、1.75mmol)およびK
2CO
3(300mg、2.18mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(0.11mL、1.75mmol)を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら16時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水MeOH(5mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(2.4g、17.4mmol)およびブロモ酢酸(740g、5.25mmol)を加えた。この混合物をさらに3時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水(50mL)に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した後、3MのHClで酸性化した。酸性化した溶液をDCMで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物(236mg、0.66mmol、38%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 10.22, COOH; 7.84 (m, 4H, ArH); 7.22 (m, 8H, ArH); 4.49 (AB
q, J = 16.8 Hz, 2H, C
H 2-COOH); 3.65 (s, 3H, OCH
3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 359 (100%) [MH
+]. HRMS (EI): C
23H
18O
4の計算値: 358.120509, 実測値: 358.120418.
(2’−(3−フェニルアリルオキシ)−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸(104)
アセトン(6mL)中の1,1’−(S)−ビナフトール(500mg、1.75mmol)およびK
2CO
3(300mg、2.18mmol)の溶液に、臭化シンナミル(362mg、1.84mmol)を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら16時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水MeOH(5mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(2.4g、17.4mmol)およびブロモ酢酸(740g、5.25mmol)を加えた。この混合物をさらに3時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水(50mL)に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した後、3MのHClで酸性化した。酸性化した溶液をDCMで抽出し、乾燥させ、その後、蒸発乾固して、表題化合物(544mg、1.18mmol、67%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 10.20, COOH; 7.84 (m, 4H, ArH); 7.29 (m, 4H, ArH); 7.09 (m, 8H, ArH); 6.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H, H3''); 5.90 (dt, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H, H2''); 5.58 (m, 2H, H1''); 4.49 (AB
q, J = 16.8 Hz, 2H, C
H 2-COOH). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 117 (100%), 461 (50%) [MH
+]. HRMS: C
31H
24O
4の計算値: 460.167460, 実測値: 460.167568.
[2’−(3−メチルブトキシ−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ]−酢酸(105)
アセトン(6mL)中の1,1’−(S)−ビナフトール(500mg、1.75mmol)およびK
2CO
3(300mg、2.18mmol)の溶液に、1−ブロモ−3−メチルブタン(0.22mL、1.75mmol)を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら16時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水MeOH(5mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(2.4g、17.4mmol)およびブロモ酢酸(740g、5.25mmol)を加えた。この混合物をさらに3時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水(50mL)に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル(3×30mL)で洗浄した後、3MのHClで酸性化した。酸性化した溶液をDCMで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物(604mg、1.46mmol、83%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.93, COOH; 7.95 (m, 4H, ArH); 7.40 (m, 8H, ArH); 4.65 (m, 2H, C
H 2-COOH); 4.09 (m, 2H, H1''); 1.38 (m, 2H, H2''); 1.26 (m, 1H, H3''); 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a''); 0.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 415 (100%) [MH
+]. HRMS: C
27H
27O
4の計算値: 415.1090, 実測値: 415.1913.
(2’−(3−フェニルプロピルオキシ)−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ)−酢酸(107)
THF(15mL)中の104(213mg、0.46mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭(5mol%)を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下(バルーン)で16時間攪拌した後、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(188mg、0.4mmol、87%)を粘稠の黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.97 (m, 4H, ArH); 7.24 (m, 11H, ArH); 6.68 (m, 2H, ArH); 4.65 (AB
q, J = 16.8 Hz, 2H, C
H 2-COOH); 3.96 (m, 2H, H1''); 2.09 (m, 2H, H3''); 1.69 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 463 (100%) [MH
+]. HRMS: C
31H
27O
4の計算値: 463.1909, 実測値: 463.1915.
ベンジル(2S)−2−アミノ−4−ペンテノエート塩酸塩(108)
ベンジルアルコール(5mL)中の(2S)−2−アミノ−4−ペンテノン酸17(225mg、1.96mmol)の溶液に、塩化チオニル(2mL)を加え、生じた混合物を16時間攪拌した後、ジエチルエーテル(30mL)を加え、水(3×30mL)で抽出した。水層を濃縮し、2Mの炭酸水素ナトリウム(20mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、1MのHCl/ジエチルエーテル(2mL)で酸性化し、蒸発させた。粗生成物を最小限の体積のMeOHに溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させて、表題化合物(322mg、1.34mmol、68%)を白色固体として得た。[α]
D 20 - 40.6 (c. 0.1, H
2O). Mp 186-191℃.
1H NMR (D
2O, 300 MHz): δ 7.28 (m, 5H, ArH); 5.51 (m, 1H, H4); 5.11 (m, 4H, H5およびArCH
2); 4.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H, H2); 2.55 (m, 2H, H3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 205 (25%) [MH
+]. HRMS: C
12H
16NO
2の計算値: 206.1181, 実測値: 206.1169.
ベンジル(2S,5R)−2−アリル−3−アザ−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]オクタノエート(109)
表題化合物は、108(155mg、0.65mmol)および(2R)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジン]ペンタン酸(431mg、0.65mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、109(280mg、0.33mmol、51%)を白色固体として得た。融点78〜74℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.28 (m, 9H, ArH); 6.33 (m, 3H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.61 (m, 1H, NH); 4.99 (m, 4H, ArCH
2およびH3'); 4.58 (m, 1H, H2); 4.24 (m, 3H, OC
H 2-H9''およびH5); 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H9''); 3.20 (m, 2H, H8); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.52 (m, 4H, H3'''およびH1'); 2.05 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.85 (m, 2H, H6); 1.69 (t, J = 6.3 Hz, H4'''); 1.58 (m, 2H, H7); 1.22 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 850 (100%) [MH
+]. HRMS: C
47H
56N
5O
8Sの計算値: 850.3850, 実測値: 850.3855.
ベンジル(2S,5R)−2−アリル−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホンアミド)グアニジノ]−4−オキソオクタノエート(110)
表題化合物は、109(278mg、0.33mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、110(144mg、0.23mmole、70%)をクリーム色の半固体として得た。融点66〜68℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.32 (m, 5H, ArH); 6.33 (m, 2H, NH
2); 5.63 (s, 1H, H2'); 5.14 (m, 4H, ArCH
2およびH3'); 4.56 (m, 1H, H2); 3.40 (m, 1H, H5); 3.16 (m, 2H, H8); 3.09 (m, 2H, H1'); 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.56 (s, 3H, 7''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH
3); 2.09 (s, 3H, 8''-CH
3); 1.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H3''); 1.68 (m, 4H, H6およびNH
2); 1.54 (m, 2H, H7); 1.29 (s, 6H, 2 x 2''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 628 (100%) [MH
+]. HRMS: C
32H
46N
5O
6Sの計算値: 628.3169, 実測値: 628.3157.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6−ジアザ−12−(tert−ブトキシカルボキサミド)−8−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホンアミド}グアニジノ]プロピル)−4,7ジオキソドデカノエート(111)
表題化合物は、110(200mg、0.32mmol)および(2R)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)ヘキサン酸(151mg、0.32mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、111(202mg、0.19mmol、59%)を白色固体として得た。融点116℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1''''およびArH8''''); 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH4''''およびArH5''''); 7.45 (m, 1H, NH); 7.29 (m, 11H, ArH); 6.25 (m, 3H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.03 (m, 4H, ArCH
2, H3'); 4.59 (m, 1H, H2); 4.51 (m, 1H, H5); 4.29 (m, 1H, H8); 4.20 (m, 2H, OC
H 2-H9''''); 3.98 (m, 1H, H9''''); 3.18 (m, 2H, H3''); 3.05 (m, 2H, H12); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.52 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.50 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.03 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.95 (m, 4H, H1''およびH9); 1.74 (m, 2H, H3'''); 1.67 (m, 4H, H2''およびH10); 1.59 (m, 2H, H11); 1.41 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1078 (10%) [MH
+]; 288 (100%). HRMS: C
58H
76N
7O
11Sの計算値: 1078.5324, 実測値: 1078.5333.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−8−アミノ−3,6−ジアザ−12−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホンアミド}グアニジノ]プロピル)−4,7ジオキソドデカノエート(112)
表題化合物は、111(202mg、0.19mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、112(157mg、0.18mmole、93%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.32 (m, 5H, ArH); 6.44 (m, 3H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'); 5.09 (m, 4H, ArCH
2およびH3'); 4.61 (m, 2H, H2およびH5); 3.36 (m, 1H, H8); 3.22 (m, 2H, H3''); 3.05 (m, 2H, H12); 2.62 (m, 2H, H4'''); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.56 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.15 (m, 2H, H1''); 2.10 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.89 (m, 2H, H9); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.72 (m, 4H, H2''およびH10); 1.58 (m, 4H, H11およびNH
2); 1.42 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.31 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 856 (100%) [MH
+]. HRMS: C
43H
66N
7O
9Sの計算値: 856.4643, 実測値: 856.4655.
メチル(2S,5R)−2−(4−アリルオキシベンジル)−5−アミノ−3−アザ−8−[(2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル)グアニジノ]−4−オキソノナノエート(113)
表題化合物は、67(295mg、0.32mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、113(145mg、0.21mmol、66%)をクリーム色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H , ArH3'およびArH5'); 6.37 (bs, 2H, NH); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.30 (m, 2H, H3''); 4.68 (dd, J = 7.5, 13.2 Hz, 1H, H2); 4.47 (m, 2H, H1''); 4.22 (m, 1H, H5); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 3.07 (m, 4H, H8およびArCH
2); 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.10 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.87 (m, 2H, NH
2); 1.79 (m, 2H, H3'''); 1.68 (m, 2H, H6); 1.50 (m, 2H, H7); 1.29 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 658 (100%) [MH
+]. HRMS: C
33H
48N
5O
2Sの計算値: 658.3274 実測値: 658.3282.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−[9−アントレセニル]ベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(114)
表題化合物は、24(35mg、0.098mmol)および97(20mg、0.052mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、表題化合物(22mg、0.030mmol、59%)をクリーム色の固体として得た。融点128℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.49 (s, 1H, ArH10''''); 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.38 (m, 8H, ArH''''); 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.37 (bs, 1H, NH); 5.59 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3'); 4.82 (m, 1H, H8); 4.60 (dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H, H2); 4.45 (m, 1H, H5); 3.73 (s, 3H, OCH
3); 3.24 (m, 2H, ArCH
2); 3.08 (m, 2H, H4''); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.07 (s, 3H, H11); 1.93 (m, 2H, H1''); 1.68 (m, 2H, H3''); 1.50 (m, 2H, H2''); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745 (50%) [MNa
+], 723 (20%) [MH
+], 623 (100%) [M 脱Boc]. HRMS: C
44H
49N
4O
7の計算値: 745.3601, 実測値: 745.3590.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソ−8−(4−[9−フェナントレニル]ベンジル)ウンデカノエート(115)
表題化合物は、24(28mg、0.078mmol)および99(15mg、0.039mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、115(14mg、0.019mmol、50%)をクリーム色の固体として得た。融点132〜134℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4''''); 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''''); 7.88 (m, 2H, ArH1''''およびArH10''''); 7.60 (m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2''''およびArH1''''); 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NH); 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.61 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3'); 4.90 (m, 1H, H8); 4.57 (m, 2H, H2およびH5); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.20 (m, 2H, ArCH
2); 3.08 (m, 2H, H4''); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.04 (s, 3H, H11); 1.92 (m, 2H, H1''); 1.68 (m, 2H, H3''); 1.48 (m, 2H, H2''); 1.42 (s, 9H, C(CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745 (60%) [MNa
+], 723 (20%) [MH
+], 623 (100%) [M 脱Boc]. HRMS: C
42H
51N
4O
7の計算値: 723.3758, 実測値: 723.3767.
メチル(2S,5R)−2−アリルオキシベンジル−8−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3,6−ジアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7−ジオキソオクタノエート(116)
表題化合物は、113(81mg、0.11mmol)および101(49mg、0.13mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、116(70mg、0.065mmol、59%)を白色固体として得た。融点110℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.88 (m, 4H, ArH); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.22, (m, 8H, ArH); 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.15 (bs, 2H, NH); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.77 (bs, 1H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'''''); 5.35 (dd, J = 1.5, 18.9 Hz, 1H, H3
a''); 5.23 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.88 (m, 2H, H3'''''); 4.64 (m, 1H, H2); 4.40 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 4.13 (m, 1H, H5); 3.61 (s, 3H, OCH
3); 2.91 (m, 4H, ArCH
2およびH3'''); 2.60 (s, 3H, 7''''-CH
3); 2.78 (s, 3H, 5''''-CH
3); 2.54 (m, 2H, H4''''); 2.10 (s, 3H, 8''''-CH
3); 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.36 (m, 2H, H2'''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2''''-CH
3); 0.84 (m, 2H, H1'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1024 (100%) [MH
+]. HRMS: C
58H
66N
5O
10Sの計算値: 1024.4530, 実測値: 1024.4513.
メチル(2S,5R)−2−アリルオキシベンジル−3,6−ジアザ−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7−ジオキソ−8−(2−[2’−{3−フェニル−アリルオキシ}−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])オクタノエート(117)
表題化合物は、113(64mg、0.09mmol)および104(42mg、0.09mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、117(61mg、0.055mmol、62%)をクリーム色の固体として得た。融点100℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 7.17, (m, 13H, ArH); 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.13 (m, 2H, H2'''''およびH3'''''); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.30 (m, 2H, H3''); 4.64 (m, 1H, H2); 4.39 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 4.15 (m, 1H, H5); 3.60 (s, 3H, OCH
3); 2.95 (m, 4H, ArCH
2およびH3'''); 2.60 (s, 3H, 7''''-CH
3); 2.58 (s, 3H, 5''''-CH
3); 2.52 (m, 2H, H4''''); 2.10 (s, 3H, 8''''-CH
3); 1.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H, H3''''); 1.36 (m, 2H, H2'''); 1.25 (s, 6H, 2 x 2''''-CH
3); 0.85 (m, 2H, H1'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1100 (100%) [MH
+]. HRMS: C
64H
70N
5O
10Sの計算値: 1100.4843, 実測値: 1100.4833.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−5−(4−アミノブチル)−8−(4−[9−アントレセニル]ベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−ブチルアミノ−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(118)
表題化合物は、114(20mg、0.028mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、118(13mg、0.017mmol、61%)を淡黄色固体として得た。融点194〜202℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.53 (s, 1H, ArH10''''); 8.26 (m, 3H, 交換性NH's); 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.38 (m, 8H, ArH''''); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.02 (m, 2H, H3'); 4.67 (m, 1H, H8); 4.45 (m, 2H, H2およびH5); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 2.93 (m, 4H, H4''およびArCH
2); 2.44 (m, 2H, H1'); 2.00 (s, 3H, H11); 1.69 (m, 4H, H1''およびH3''); 1.50 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.4, C7; 173.7, C1; 173.6, C4; 173.5, C10; 138.7, ArC4'''; 137.8, ArC1'''; 137.7, ArC9''''; 134.1, C2'; 132.9, ArCH2'''およびArCH6'''; 132.4, ArC4a''''およびArC10a''''; 131.5, ArC8a''''およびArC9a''''; 130.4, ArCH4''''およびArCH5''''; 130.1, ArCH3'''およびArCH5'''; 129.5, ArCH10''''; 127.7, ArCH8''''およびArCH1''''; 126.5, ArCH2''''およびArCH7''''; 126.2, ArCH3''''およびArCH6''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.8, OCH
3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4''; 38.6, ArCH
2; 36.6, C1'; 32.8, C1''; 28.1, C3''; 23.4, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M
+]. HRMS: C
37H
43N
4O
5の計算値: 623.3233, 実測値: 623.3215.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−5−(4−アミノブチル)−3,6,9−トリアザ−5−ブチルアミノ−4,7,10−トリオキソ−8−(4−[9−[フェナントレニル]ベンジル)ウンデカノエート塩酸塩(119)
表題化合物は、115(24mg、0.033mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、119(15mg、0.023mmol、69%)を淡黄色固体として得た。融点198℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH4''''); 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH5''''); 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 交換性NH); 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 交換性NH); 7.90 (m, 2H, ArH1''''およびArH10''''); 7.60 (m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2''''およびArH1''''); 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 5.68 (m, 1H, H2'); 4.98 (m, 2H, H3'); 4.61 (m, 1H, H8); 4.40 (m, 2H, H2およびH5); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H4''); 2.40 (m, 2H, H1'); 1.99 (s, 3H, H11); 1.83 (m, 4H, H1''およびArCH
2); 1.69 (m, 2H, H3''); 1.49 (m, 2H, H2''). ).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.7, C7; 173.6, C1; 173.5, C4; 173.4, C10; 140.7, ArC4'''; 139.8, ArC1'''; 137.5, ArC9''''; 134.0, C2'; 133.0, ArC8a''''; 132.3, ArC4b''''; 132.0, ArC4a''''; 131.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 131.2, ArC10a''''; 130.3, ArCH3'''およびArCH5'''; 129.7, ArCH1''''; 128.5, ArCH7''''; 128.0, ArCH6''''; 127.9, ArCH1''''; 127.8, ArCH5''''; 127.7, ArCH10''''; 127.6, ArCH2''''; 124.2, ArC4''''; 124.1, ArCH3''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.7, OCH
3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4''; 38.5, ArCH
2; 36.5, C1'; 32.8, C1''; 28.0, C3''; 23.3, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M
+]. HRMS: C
37H
43N
4O
5の計算値: 623.3233, 実測値: 623.3262.
メチル(2S,5R)−2−アリルオキシベンジル−8−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3,6−ジアザ−5−(3−[グアニジノ)−4,7−ジオキソオクタノエート塩酸塩(120)
表題化合物は、116(70mg、0.068mmol)を用いて、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、120(31mg、0.039mmol、58%)をクリーム色の固体として得た。融点104〜110℃。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.62 (m, 4H, ArH); 6.95, (m, 8H, ArH); 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'; 5.74 (m, 1H, H2''); 5.40 (m, 1H, H2'''''); 5.09 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3
a''); 4.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3
b''); 4.62 (m, 2H, H3'''''); 4.37 (m, 1H, H2); 4.18 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 3.98 (m, 1H, H5); 3.36 (s, 3H, OCH
3); 2.75 (m, 4H, ArCH
2およびH3'''; 1.40 (m, 2H, H1'''); 0.68 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.1, C1; 172.3, C7; 170.5, C4; 158.8, CN
3; 158.2, ArC; 155.1, ArC; 153.8, ArC; 134.9, ArC4'; 134.8, ArC; 134.7, C2''; 134.7, C2'''''; 131.3, ArCH; 131.2, ArCH; 130.8, ArCH; 130.7, ArCH; 130.5, ArCH2'およびArCH6'; 130.0, ArCH; 129.1, ArCH; 129.1, ArC; 129.1, ArC; 127.5, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArC; 121.6, ArCH; 120.1, ArCH; 117.5, C3''; 117.0, C3'''''; 116.1, ArC; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 70.7, C8; 69.6, C1''; 69.2, C1'''''; 55.0, C2; 52.8, OCH
3; 52.6, C5; 41.6, C3'''; 37.4, ArCH
2; 30.4, C1'''; 25.6, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 758 (100%) [M
+]. HRMS: C
44H
49N
5O
7の計算値: 759.3632, 実測値: 759.3555.
メチル(2S,5R)−2−アリルオキシベンジル−3,6−ジアザ−8−(2−[2’−ヒドロキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−5−(3−[グアニジノ]プロピル)−4,7−ジオキソオクタノエート(121)
表題化合物は、117(58mg、0.053mmol)を用いて、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、121(28mg、0.037mmol、70%)をクリーム色の固体として得た。融点132℃。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.20, (m, 8H, ArH); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.29 (m, 2H, H3''); 4.62 (m, 2H, H8); 4.55 (dd, J = 4.5, 9.6 Hz, 1H, H2); 4.46 (m, 2H, H1''); 4.22 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz,1H, H5); 3.67 (s, 3H, OCH
3); 3.00 (m, 4H, ArCH
2およびH3'''); 1.58 (m, 2H, H1'''); 1.06 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.2, C1; 172.7, C7; 171.0, C4; 159.5, CN
3; 159.1, ArC; 158.4, ArC; 153.7, ArC4'; 135.4, ArC; 135.3, ArC; 134.9, C2''; 132.5, ArCH; 131.5, ArCH; 131.4, ArCH; 131.2, ArCH; 130.6, ArCH2'およびArCH6'; 130.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArCH; 128.2, ArCH; 127.7, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.3, ArC; 124.1, ArC; 121.1, ArC; 119.6, ArC; 117.5, C3''; 116.7, ArCH; 115.9, ArCH; 115.8, ArCH3'およびArCH5'; 69.7, C8; 69.0, C1''; 55.2, C2; 53.1, OCH
3; 52.8, C5; 42.0, C3'''; 37.4, ArCH
2; 30.1, C1'''; 25.5, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 718 (100%) [M
+]. HRMS: C
41H
44N
5O
7の計算値: 718.3241, 実測値: 718.3209.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−11−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(122)
表題化合物は、112(63mg、0.073mmol)および101(28mg、0.073mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、122(71mg、0.058mmol、79%)を白色固体として得た。融点72〜74℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.93 (m, 2H, ArH); 7.85 (m, 2H, ArH); 7.27 (m, 13H, ArH); 6.20 (m, 2H, NH); 5.63 (m, 2H, H2'およびH2'''''); 5.13 (AB
q, J = 12.3 Hz, 2H, PhC
H 2O); 4.94 (m, 6H, H11, H3'およびH3'''''); 4.50 (m, 4H, H1''''', H2およびH5); 4.06 (m, 1H, H8); 3.08 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.57 (m, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.75 (t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.40 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.34 (m, 2H, H1''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.21 (m, 2H, H3''''); 0.95 (m, 2H, H2''); 0.77 (m, 2H, H2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1222 (10%) [MH
+], 1172 (100%). HRMS: C
68H
84N
7O
12Sの計算値: 1222.5899, 実測値: 1222.5889.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−11−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9,12−テトラアザ−8−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホンアミド}グアニジノ]プロピル)−4,7,10,13−テトラオキソテトラデカノエート(123)
表題化合物は、112(60mg、0.069mmol)および16(18mg、0.068mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、123(65mg、0.058mmol、85%)を白色固体として得た。融点94〜102℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.76 (bs, 1H, NH); 7.54 (bs, 1H, NH); 7.41 (bs, 1H, NH); 7.31 (m, 5H, ArH); 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''''およびArH6'''''); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''''およびArH5'''''); 6.39 (bs, 3H, 3 x NH's); 6.02 (m, 1H, H2''''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''''); 5.26 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''''); 5.06 (m, 2H, H3'); 5.05 (m, 2H, PhC
H 2O); 4.65 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H, H11); 4.57 (dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.50 (m, 1H, H5); 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''''); 4.41 (m, 1H, H8); 4.14 (bs, 1H, NH); 3.15 (m, 2H, H3''); 2.92 (m, 4H, H4''''および11-CH
2); 2.58 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.53 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.52 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.08 (s, 3H, H14); 1.94 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.84 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.78 (m, 2H, H3'''); 1.69 (m, 4H, H2''およびH2''''); 1.55 (m, 2H, H3''''); 1.40 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1101 (30%) [MH
+]; 288 (100%). HRMS: C
57H
81N
8O
12Sの計算値: 1101.5695, 実測値: 1101.5731.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−11−(2−[2’−ベンジルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(124)
表題化合物は、112(58mg、0.067mmol)および102(29mg、0.067mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、124(61mg、0.048mmol、71%)を白色固体として得た。融点114〜119℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.26 (m, 18H, ArH); 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 6.23 (m, 3H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.07 (m, 6H, H11, PhC
H 2O-エステルおよびH3'); 4.81 (m, 1H, H2); 4.60 (m, 1H, H5); 4.40 (m, 2H, H11); 4.08 (m, 1H, H8); 3.01 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.59 (m, 2H, H4'''); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.75 (t, J = 6.6 Hz, H3'''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.35 (m, 2H, H1''''およびH3''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.15 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1272 (100%) [MH
+]. HRMS: C
72H
86N
7O
12Sの計算値: 1272.6055, 実測値: 1272.6061.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−11−(2−[2’−メトキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(125)
表題化合物は、112(55mg、0.064mmol)および103(23mg、0.064mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、125(51mg、0.042mmol、66%)を白色固体として得た。融点104℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.23 (m, 3H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 4H, PhC
H 2OおよびH3'); 4.80 (m, 1H, H2); 4.58 (m, 2H, H11); 4.41 (m, 1H, H5); 4.11 (m, 1H, H8); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.09 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.56 (m, 2H, H4'''); 2.54 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.51 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.48 (m, 2H, H1'); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.86 (m, 2H, H1''); 1.75 (t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.56 (m, 2H, H1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.34 (m, 4H, H1''''およびH3''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.54 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1196 (30%) [MH
+], 346 (100%). HRMS: C
66H
82N
7O
12Sの計算値: 1196.5742, 実測値: 1196.5757.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−11−(2−[2’−{3−フェニルアリルオキシ}−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(126)
表題化合物は、112(63mg、0.073mmol)および104(34mg、0.073mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、126(64mg、0.049mmol、67%)を白色固体として得た。融点110〜112℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.28 (m, 18H, ArH); 6.22 (m, 3H, NH); 6.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H3'''''); 5.91 (dt, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H, H2'''''); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 6H, PhC
H 2O, H1'''''およびH3'); 4.81 (m, 1H, H2); 4.67 (m, 2H, H11); 4.59 (dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H, H5); 4.09 (m, 1H, H8); 3.05 (m, 2H, H3''); 2.88 (m, 2H, H4''''); 2.56 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.74 (m, 2H, H3'''); 1.55 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.32 (m, 2H, H3''''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.15 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1298 (5%) [MH
+], 1172 (100%). HRMS: C
74H
88N
7O
12Sの計算値: 1298.6212, 実測値: 1298.6185.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−11−(2−[2’−{3−フェニルプロピルオキシ}−[1,1’]−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(127)
表題化合物は、112(124mg、0.14mmol)および107(68mg、0.14mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、127(146mg、0.11mmol、80%)を白色固体として得た。融点92〜98℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.23 (m, 18H, ArH); 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 6.27 (bs, 1H, NH); 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.12 (AB
q, J = 12.3 Hz, 2H, PhC
H 2O); 5.03 (m, 2H, H3'); 4.55 (m, 2H, H5およびH2); 4.40 (AB
q, J = 14.4 Hz, 2H, H11); 4.07 (m, 1H, H8); 3.85 (m, 2H, H1'''''); 3.08 (m, 2H, H3''); 2.90 (m, 4H, H4''''およびH3'''''); 2.58 (m, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.99 (m, 2H, H1'); 1.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62 (m, 2H, H2'''''); 1.40 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.14 (m, 2H, H3''''); 0.95 (m, 2H, H2''); 0.77 (m, 2H, H2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1321 (100%) [MNH
4 +]. HRMS: C
74H
90N
7O
12Sの計算値: 1300.6368, 実測値: 1300.6356.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル−11−(2−[2’−(3−メチルブトキシ)−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(128)
表題化合物は、112(121mg、0.14mmol)および105(58mg、0.14mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、128(114mg、0.091mmol、65%)を白色固体として得た。融点90〜94℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.47 (m, 1H, NH); 6.29 (bs, 2H, NH); 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.13 (AB
q, J = 12.3 Hz, 2H, PhC
H 2O); 5.05 (m, 2H, H3'); 4.80 (m, 5H, H2, H5, H8およびH11); 3.95 (m, 2H, H1'''''); 3.14 (m, 2H, H3''); 2.92 (m, 2H, H4''''); 2.64 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.76 (t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.52 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.12 (m, 2H, H3'''''); 0.92 (m, 2H, H2''''); 0.79 (m, 4H, H3''''およびH2''); 0.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4
a'''''); 0.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4
b'''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1274 (100%) [MNH
4 +]. HRMS: C
70H
90N
7O
12Sの計算値: 1252.6368, 実測値: 1252.6388.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−11−(4−[9−アントラセニル]ベンジル)−3,6,9,12−テトラアザ−8−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10,13−テトラオキソテトラデカノエート(129)
表題化合物は、112(40mg、0.045mmol)および97(17mg、0.045mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、129(20mg、0.016mmol、36%)を白色固体として得た。融点108〜110℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.48 (s, 1H, ArH10'''''); 8.03 (m, 2H, ArH); 7.58 (m, 2H, ArH); 7.44 (m, 2H, ArH); 7.30 (m, 11H, ArH); 6.82 (bs, 1H, NH); 6.36 (bs, 2H,n 2 x NH's); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.12 (m, 4H, H3'およびPhC
H 2O); 4.85 (m, 1H, H11); 4.59 (m, 1H, H2); 4.44 (m, 1H, H5); 4.31 (m, 1H, H8); 3.19 (m, 2H, 11-CH
2); 2.95 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.52 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.06 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.97 (m, 2H, H3''''); 1.94 (s, 3H, H14); 1.74 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.71 (m, 2H, H3'''); 1.62 (m, 2H, H2''); 1.38 (m, 2H, H2''''); 1.36 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1221 (10%) [MH
+]; 282 (100%). HRMS: C
68H
85N
8O
11Sの計算値: 1221.6059, 実測値: 1221.6089.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−3,6,9,12−テトラアザ−8−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−5−([{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10,13−テトラオキソ−11−(4−[9−フェナントレニル]ベンジル)テトラデカノエート(130)
表題化合物は、112(38mg、0.044mmol)および99(16mg、0.042mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、130(41mg、0.034mmol、80%)を白色固体として得た。融点108℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.72 (m, 2H, ArH); 7.58 (m, 16H, ArH); 6.40 (bs, 2H, NH); 5.71 (m, 1H, H2'); 5.13 (m, 2H, PhC
H 2O); 5.03 (m, 2H, H3'); 4.83 (m, 1H, H11); 4.60 (m, 1H, H2); 4.59 (m, 1H, H5); 4.29 (m, 1H, H8); 3.12 (m, 2H, 11-CH
2); 2.94 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.53 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.91 (s, 3H, H14); 1.82 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62 (m, 4H, H2''およびH3''''); 1.39 (m, 2H, H2''''); 1.34 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1221 (100%) [MH
+]. HRMS: C
68H
85N
8O
11Sの計算値: 1221.6059, 実測値: 1221.6045.
ベンジル(2S,5R,8R)−3,6,9−トリアザ−8−(tert−ブトキシカルボキサミドブチル)−5−(3−[{2,2,5,7,8−ペンタメチル−3,4−ジヒドロ−2H−6−クロメニルスルホニル}グアニジノ]プロピル)−4,7,10−トリオキソ−2−プロピル−11−(2−[2’−3−(プロピルオキシ)−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])ウンデカノエート(131)
THF(5mL)中の122(170mg、0.145mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭を加えた。反応器を真空下で脱気し、水素で再び気体を入れたのち、13時間攪拌した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、アセトン(5mL)に溶かした。この溶液に、K
2CO
3(39mg、0.28mmol)および臭化ベンジル(24mg、0.14mmol)を加えた。さらに13時間後、反応物を真空によって濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって単離して、131(127mg、0.10mmol、71%)を白色固体として得た。融点118〜123℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.26 (bs, 2H, NH); 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.13 (AB
q, J = 12.6 Hz, 2H, PhC
H 2O); 4.50 (m, 2H, H2およびH5) 4.43 (m, 2H, H11); 3.99 (m, 1H, H8); 3.69 (m, 2H, H1'''''); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.91 (m, 2H, H4''''); 2.60 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH
3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH
3); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH
3); 1.90 (m, 2H, H1'); 1.88 (m, 2H, H2'''''); 1.76 (m, 2H, H3'''); 1.58 (m, 2H, H2''''); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.38 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.34 (m, 2H, H2'); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH
3); 1.20 (m, 2H, H2''); 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H, H3'''''); 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H3'). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1226 (100%) [MH
+]. HRMS: C
68H
88N
7O
12Sの計算値: 1226.6212, 実測値: 1226.6240.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−11−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3,6,9−トリアザ−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート二塩酸(132)
表題化合物は、122(65mg、0.055mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、132(29mg、0.034mmol、62%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 7.93 (s, 1H, ArH); 7.90 (s, 1H, ArH); 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.35 (m, 7H, ArH); 7.23 (m, 2H, ArH); 7.07 (m, 1H, ArH); 7.05 (m, 1H, ArH); 5.73 (m, 2H, H2'およびH2''''); 5.16 (AB
q, J = 3.6 Hz, 2H, PhC
H 2O); 5.01 (m, 4H, H3'およびH3''''); 4.55 (m, 6H, H2, H5, H11およびH1''''); 4.13 (m, 1H, H8); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.77 (m, 2H, H4'''); 2.54 (ddd, J = 5.4, 14.4, 24.3 Hz, 2H, H1'); 1.77 (m, 2H, H1''); 1.62 (m, 2H, H1'''); 1.52 (m, 2H, H3'''); 1.44 (m, 2H, H2''); 0.95 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.8, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN
3; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 137.1, ArC; 135.1, C2'; 135.1, C2''''; 135.0, ArC; 134.2, ArC; 131.4, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.8, ArCH; 129.6, ArC; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.3, ArCH; 124.9, ArCH; 21.6, ArCH; 120.5, ArC; 119.1, ArC; 117.0, C3'; 116.9, C3''''; 116.0, ArCH; 70.9, C11; 69.2, C1''''; 68.1, ArCH
2; 53.9, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 36.7, C1'; 32.2, C1''; 30.3, C1'''; 27.8, C2''; 26.2, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 856 (100%) [M
2+]. HRMS: C
49H
58N
7O
7の計算値: 856.4398, 実測値: 856.4367.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−11−(4−アリルオキシベンジル)−8−(4−アミノブチル)−3,6,9,12−テトラアザ−5−(3−[グアニジノ]プロピル)−4,7,10,13−テトラオキソテトラデカノエート塩酸塩(133)
表題化合物は、123(65mg、0.059mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、133(39mg、0.048mmol、82%)をクリーム色の固体として得た。融点108℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.35 (m, 5H, ArH); 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.02 (m, 1H, H2'''); 5.78 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.24 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 5.10 (m, 4H, H3'およびPhC
H 2O); 4.52 (m, 2H, H1'''''); 4.39 (m, 2H, H13およびH2); 4.24 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 3.98 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H, H8); 3.16 (m, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, 11-CH
2); 2.84 (m, 2H, H4'''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.94 (s, 3H, H14); 1.87 (m, 2H, H1''); 1.73 (m, 2H, H1'''); 1.54 (m, 4H, H2''およびH2'''); 1.03 (m, 2H, H3''').
13C NMR (CDCl
3, 75 MHz): δ 175.4, C1; 174.4, C4; 174.2, C7; 172.5, C10; 159.0, C13; 158.5, NCO; 137.2, ArC4''''; 134.9, C2'''''; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 130.0, ArCH2''''およびArCH6''''; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArC1''; 119.0, C3'; 117.6, C3'''''; 115.9, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1'''''; 67.9, CH
2-エステル); 57.8, C11; 55.3, C5; 54.8, C8; 54.0, C2; 41.9, C3''; 40.3, C4'''; 37.4, 11-CH
2; 36.5, C1'; 31.2, C1'''; 29.5, C2''; 28.0, C2'''; 26.5, C14; 23.8, C3'''; 22.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 735 2 [M
2+] (70%), 368 (100%). HRMS: C
38H
55N
8O
7の計算値: 735.4194, 実測値: 735.4200.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−11−(2−[2’−ベンジルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート二塩酸(134)
表題化合物は、124(50mg、0.039mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、134(29mg、0.030mmol、76%)をクリーム色の固体として得た。融点116〜118℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.70 (m, 4H, ArH); 6.91 (m, 18H, ArH); 5.54 (m, 1H, H2'); 4.89 (m, 6H, PhC
H 2O, H1''''およびH3'); 4.49 (m, 1H, H2); 4.30 (m, 1H, H5); 4.23 (m, 2H, H11); 4.05 (m, 1H, H8); 3.21 (m, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, H4'''); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.43 (m, 4H, H1'''およびH3'''); 1.15 (m, 2H, H2''); 0.89 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN
3; 154.3, ArC; 154.1, ArC; 153.4, ArC; 142.1, ArC; 141.8, ArC; 140.8, ArC; 136.8, ArCH; 135.9, ArCH; 135.2, C2'; 132.6, ArC; 131.1, ArCH; 130.6, ArCH; 130.1, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.8, ArCH; 127.4, ArCH; 126.9, ArCH; 126.7, ArCH; 126.3, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 120.6, ArCH; 120.2, ArCH; 119.2, ArC; 116.6, C3'; 68.7, C11; 68.7, C1''''; 68.0, ArCH
2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.6, C8; 41.8, C3''; 40.4, C4'''; 36.5, C1'; 31.9, C1''; 30.0, C1'''; 27.6, C2''; 26.1, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 906 (100%) [M
2+]. HRMS: C
53H
60N
7O
7の計算値: 906.4554, 実測値: 906.4544.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−11−(2−[2’−メチルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−4,7,10−トリオキソウンデカノエート二塩酸(135)
表題化合物は、125(45mg、0.037mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、135(24mg、0.027mmol、72%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.76 (m, 4H, ArH); 7.03 (m, 13H, ArH); 5.56 (m, 1H, H2'); 4.94 (m, 4H, PhC
H 2OおよびH3'); 4.31 (m, 4H, H2, H5およびH11); 4.03 (m, 1H, H8); 3.56 (s, 3H, OCH
3); 2.98 (m, 2H, H3''); 2.64 (m, 2H, H4'''); 2.36 (m, 2H, H1'); 1.42(m, 4H, H1''およびH1'''); 0.99 (m, 2H, H2''); 0.78 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.8, C10; 158.4, CN
3; 156.2, ArC; 153.8, ArC; 136.9, ArC; 135.0, ArC; 134.8, C2'; 134.1, ArCH; 131.2, ArC; 131.0, ArCH; 130.9, ArCH; 130.5, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArC; 129.1, ArCH; 127.6, ArC; 127.5, ArCH; 126.1, ArCH; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.7, ArCH; 121.4, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.0, ArCH; 115.3, ArCH; 69.1, C11; 68.0, ArCH
2; 57.2, OCH
3; 54.0, C5; 53.6, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.5, C4'''; 36.6, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C1'''; 27.7, C2''; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 830 (100%) [M
2+]. HRMS: C
47H
56N
7O
7の計算値: 830.4241, 実測値: 830.4219.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−11−(2−[2’−ヒドロキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−4,7,10−トリオキソウンデカノエート二塩酸(136)
表題化合物は、126(50mg、0.038mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、136(35mg、0.036mmol、96%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.62 (m, 4H, ArH); 6.90 (m, 13H, ArH); 5.44 (m, 1H, H2'); 4.82 (m, 4H, PhC
H 2OおよびH3'); 4.40 (m, 1H, H5); 4.31 (m, 2H, H11); 4.21 (m, 1H, H2); 3.96 (m, 1H, H8); 2.86 (m, 2H, H3''); 2.54 (m, 2H, H4'''); 2.26 (m, 2H, H1'); 1.54 (m, 2H, H1''); 1.34 (m, 4H, H3'''およびH1'''); 1.05 (m, 2H, H2''); 0.79 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN
3; 154.0, ArC; 153.3, ArC; 136.7, ArC; 135.2, ArC; 135.0, C2'; 133.9, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArC; 130.6, ArCH; 130.0, ArCH; 129.4, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.1, ArC; 127.8, ArCH; 127.5, ArC; 127.3, ArC; 126.2, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 124.1, ArCH; 120.5, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.5, ArCH; 115.5, ArCH; 68.6, C11; 67.9, ArCH
2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.5, C8; 41.7, C3''; 40.3, C4'''; 36.4, C1'; 32.0, C1''; 30.0, C1'''; 27.6, C2''; 26.0, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 888 (5%) [M
2+], 831 (100%). HRMS: C
46H
54N
7O
7の計算値: 816.4085, 実測値: 816.4086.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10−トリオキソ−11−(2−[2’−(3−フェニルプロピルオキシ)−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−ウンデカノエート二塩酸(137)
表題化合物は、127(146mg、0.11mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、137(91mg、0.090mmol、82%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.95 (m, 4H, ArH); 7.15 (m, 18H, ArH); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 4H, H3'およびPhC
H 2O); 4.47 (m, 1H, H5); 4.35 (m, 2H, H11); 4.17 (m, 1H, H2); 4.08 (m, 1H, H8); 3.86 (m, 2H, H1''''); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.80 (m, 2H, H2''''); 2.52 (m, 2H, H4'''); 2.10 (m, 2H, H1'); 1.61 (m, 4H, H3''''およびH1''); 1.49 (m, 4H, H3'およびH1'''); 1.12 (m, 2H, H2''); 0.96 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.8, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.7, C10; 158.5, CN
3; 155.6, ArC; 154.0, ArC; 142.7, ArC; 137.0, C2'; 135.2, ArCH; 135.0, ArCH; 134.4, ArC; 134.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArCH; 129.0, ArCH; 127.9, ArC; 127.6, ArCH; 126.5, ArCH; 126.4, ArC; 125.9, ArC; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 121.7, ArCH; 120.9, ArCH; 120.3, ArC; 119.1, C3'; 116.7, ArCH; 116.0, ArCH; 69.3, C11; 69.2, ArCH
2; 68.0, C1''''; 54.1, C5; 53.6, C2; 53.5, C8; 41.9, C3''; 40.3, C4'''; 36.6, C1'; 32.5, C1''; 32.2, C1'''; 32.1, C3''''; 30.1, C2''''; 27.7, C2''; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 934 (5%) [M
2+], 468 (100%). HRMS: C
55H
64N
7O
7の計算値: 934.4867, 実測値: 934.4844.
ベンジル(2S,5R,8R)−2−アリル−3,6,9−トリアザ−8−(ブチルアミノ)−5−(3−グアニジノプロピル)−11−(2−[2’−(3−メチルブトキシ)−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−4,7,10−トリオキソウンデカノエート二塩酸(138)
表題化合物は、128(114mg、0.091mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、138(48mg、0.050mmol、55%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.968 (m, 4H, ArH); 5.32 (m, 13H, ArH); 5.74 (m, 1H, H2'); 5.11 (m, 4H, PhC
H 2OおよびH3'); 4.49 (m, 3H, H5およびH11); 4.35 (m, 1H, H2); 4.14 (m, 2H, H1''''); 3.95 (m, 1H, H8); 3.14 (m, 2H, H3''); 2.79 (m, 2H, H4''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.79 (m, 2H, H1''); 1.71 (m, 2H, H3'''); 1.55 (m, 4H, H2''''およびH1'''); 1.24 (m, 2H, H3''''); 1.17 (m, 2H, H2''); 0.96 (m, 2H, H2'''); 0.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4
a''''); 0.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4
b'''').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 173.9, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN
3; 155.9, ArC; 154.0, ArC; 137.1, C2'; 135.2, ArC; 135.0, ArC; 134.3, ArCH; 134.2, ArCH; 131.4, ArC; 129.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.3, ArC; 129.1, ArCH; 128.2, ArC; 128.0, ArC; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.2, ArC; 124.8, ArCH; 121.8, ArCH; 120.5, ArCH; 119.1, C3'; 117.0, ArCH; 116.0, ArCH; 69.0, ArCH
2; 68.0, C11; 65.2, C1''''; 54.2, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 39.3, C2''''; 36.7, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C2''; 27.7, C2'''; 26.2, C3'''; 25.6, C3''''; 22.8, C4
a''''; 22.6, C4
b''''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 886 (5%) [M
2+], 444 (100%). HRMS: C
51H
64N
7O
7の計算値: 886.4867, 実測値: 886.4869.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−8−(4−アミノブチル)−11−(4−[9−アントラセニル]ベンジル)−3,6,9,12−テトラアザ−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10,13−テトラオキソテトラデカノエート(139)
表題化合物は、129(20mg、0.016mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、139(13mg、0.014mmol、88%)を白色固体として得た。融点218〜220℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.68 (m, 17H, ArH); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.15 (m, 4H, H3'およびPhC
H 2O); 4.82 (m, 1H, H11); 4.42 (m, 1H, H2); 4.25 (m, 1H, H5); 4.07 (m, 1H, H8); 3.18 (m, 2H, 11-CH
2); 2.88 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.95 (s, 3H, H14); 1.85 (m, 2H, H1''); 1.65 (m, 2H, H1'''); 1.53 (m, 2H, H2''); 0.94 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN
3; 140.0, ArC; 139.9, ArC; 138.1, ArC; 137.4, ArC; 133.2, ArC; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 131.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArC; 128.1, ArC; 127.9, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.6, ArCH; 125.9, ArCH; 125.8, ArCH; 125.6, ArCH; 124.2, ArCH; 119.1, C3'; 68.1, CH
2-エステル; 57.9, C11; 55.3, C8; 54.7, C5; 54.2, C2; 42.1, C3''; 40.3, C4'''; 38.1, 11-CH
2; 36.7, C1'; 31.4, C1'': 29.4, C1'''; 27.3, C14; 26.5, C2''; 23.6, C3'''; 22.5, C2'''. (. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 855 (50%) [M
2+]; 428 (100%). HRMS: C
49H
59N
8O
6の計算値: 855.4558, 実測値: 855.4539.
ベンジル(2S,5R,8R,11S)−2−アリル−8−(4−アミノブチル)−3,6,9,12−テトラアザ−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10,13−テトラオキソ−11−(4−[9−フェナントレニル]ベンジル)テトラデカノエート(140)
表題化合物は、130(42mg、0.034mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、140(25mg、0.027mmol、79%)を白色固体として得た。融点215〜220℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.82 (m, 2H, ArH); 7.60 (m, 16H, ArH); 5.81 (m, 1H, H2'); 5.15 (m, 4H, PhC
H 2OおよびH3'); 4.58 (m, 1H, H11); 4.43 (m, 1H, H2); 4.35 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 4.17 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H, H8); 3.17 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.72 (m, 2H, 11-ArCH
2); 2.59 (m, 1H, H1'); 1.96 (s, 3H, H14); 1.80 (m, 4H, H1''およびH1'''); 1.65 (m, 2H, H3'''); 1.51 (m, 2H, H2''); 1.22 (m, 2H, H2''').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN
3; 140.7, ArC; 139.6, ArC; 137.4, ArC; 137.2, ArC; 134.3, C2'; 132.9, ArC; 132.1, ArC; 131.3, ArCH; 130.5, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArCH; 128.1, ArCH; 127.9, ArCH; 127.8, ArCH; 127.6, ArCH; 124.2, ArCH; 123.7, ArCH; 12.4, ArCH; 122.1, ArCH; 121.8, ArCH; 119.0, C3'; 68.0, CH
2-エステル; 57.7, C11; 55.2, C8; 54.7, C5; 54.0, C2; 42.0, C3''; 40.1, C4'''; 38.1, 11-CH
2; 36.6, C1'; 31.3, C1'': 29.6, C1'''; 27.8, C14; 26.4, C2''; 23.8, C3'''; 22.6, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 855 (30%) [M
2+], 428 (100%). HRMS: C
49H
59N
8O
6の計算値: 855.4558, 実測値: 855.4528.
ベンジル(2S,5R,8R)−3,6,9−トリアザ−8−(4−アミノブチル)−5−(3−グアニジノプロピル)−4,7,10−トリオキソ−2−プロピル−11−(2−[2’−3−(プロピルオキシ)−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])ウンデカノエート(141)
表題化合物は、131(115mg、0.094mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、141(75mg、0.080mmol、85%)を吸湿性の高い白色固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz) δ 7.95 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 5.11 (m, 2H, PhC
H 2O); 4.58 (m, 2H, H11); 4.39 (m, 1H, H5); 4.15 (m, 1H, H2); 4.89 (m, 1H, H8); 3.68 (m, 2H, H1''''); 3.17 (m, 2H, H3''); 2.55 (m, 2H, H4'''); 2.07 (m, 4H, H1'およびH2''''); 1.38 (m, 6H, H1'', H3'''およびH1'''); 1.34 (m, 2H, H2'); 1.13 (m, 2H, H2'''); 1.08 (m, 2H, H2''); 0.89 (m, 3H, H3''''); 0.50 (m, 3H, H3').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz) δ 173.9, C4; 173.3, C2; 173.1, C7; 170.8, C10; 158.4, CN
3; 155.8, ArC; 153.9, ArC; 142.6, ArC; 137.1, ArC; 135.1, ArCH; 135.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArC; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.1, ArC; 128.2, ArC; 127.6, ArCH; 127.4, ArCH; 126.3, ArCH; 125.9, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArCH; 11.7, ArCH; 120.4, ArCH; 116.8, ArCH; 116.0, ArCH; 72.1, C1''''; 69.2, C11; 67.9, ArCH
2; 54.1, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 34.3, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C1'''; 27.7, C2''; 26.2, C2''''; 23.7, C2'''; 23.1, C3'''; 20.0, C2'; 13.9, C3'; 10.8, C3''''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 860 (30%) [M
2+], 431 (100%). HRMS: C
49H
62N
7O
7の計算値: 860.4711, 実測値: 860.4730.
メチル3−アミノ−ベンゾエート塩酸塩(143)
MeOH(80mL)中の3−アミノ安息香酸(1.03g mg、7.52mmol)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(5mL)を滴下した。生じた溶液を16時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物(1.38g、7.38mmol、98%)を白色固体として得た。融点176〜178℃。
1H NMR (D
2O, 300 MHz): δ 7.75 (dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H, ArH); 7.71 (m, 1H, ArH); 7.42 (m, 1H, ArH); 7.37 (m,1H, ArH); 3.66 (s, 3H, OCH
3). 質量スペクトル (CI) m/z 152 (100%) [M
+]. HRMS: C
8H
10NO
2の計算値: 152.0712, 実測値: 152.0698.
メチル(3’R)−3−(1−アザ−6−tert−ブトキシカルボキサミド−3’−[9H−9−フルオレニルメトキシカルボキサミド]−2−オキソヘキシル)ベンゾエート(144)
表題化合物は、143(220mg、2.27mmol)および(R)−5−(tert−ブトキシカルボキサミド)−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)ペンタン酸(578mg、1.27mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、144(277mg、mmol、36%)を白色固体として得た。融点96〜98℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H, ArH); 8.17 (s, 1H, NH); 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH); 7.77 (m, 1H, ArH); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.56 (d, J = 7.2, Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 2H, ArH3'' およびArH6''); 7.26 (m, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H, NH); 4.63 (m, 1H, H3'); 4.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H, OC
H 2-H9''); 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H, H9''); 3.86 (s, 3H, OCH
3); 3.08 (m, 2H, H6'); 1.78 (m, 2H, H4'); 1.60 (m, 2H, H5'); 1.42 (s, 9H, (CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 610 (100%) [MNa
+], 588 (70%) [MH
+]. HRMS: C
33H
38N
3O
7の計算値: 588.2710, 実測値: 588.2726.
メチル(3R)−3−(3’−アミノ−1−アザ−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−オキソヘキシル)ベンゾエート(145)
表題化合物は、144(555mg、0.95mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、145(285mg、0.78mmole、82%)を無色の粘稠の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.04 (m, 1H, ArH); 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH); 7.36 (m, 1H, ArH); 5.11 (m, 1H, NH); 3.91 (s, 3H, OCH
3); 3.69 (m, 1H, H3'); 3.19 (m, 2H, H6'); 2.08 (m, 2H, H4'); 1.65 (m, 4H, H5'およびNH
2); 1.43 (s, 9H, (CH
3)
3). HRMS: C
18H
28N
3O
5の計算値: 366.2029, 実測値: 366.2051.
メチル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−tert−ブトキシカルボキサミド)プロピル]−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(146)
表題化合物は、101(288mg、0.75mmol)および145(275mg、0.75mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、146(434mg、0.59mmol、79%)を白色の泡沫として得た。融点70℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H, ArH); 7.91 (m, 7H, ArH); 7.85 (m, 8H, ArH); 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.69 (m, 1H, H2'''); 4.94 (m, 2H, H3'''); 4.55 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.87 (s, 3H, OCH
3); 2.96 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.44 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.04 (m, 2H, H2'')''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 732 (50%) [MH
+], 351 (100%). HRMS: C
43H
46N
3O
8の計算値: 732.3285, 実測値: 732.3316.
(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−tert−ブトキシカルボキサミド)プロピル]−2,5−ジオキソヘキシル)安息香酸(147)
THF/水、3:1(8mL)中の146(370mg、0.51mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(43mg、0.51mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した後、未反応の出発物質を除去するために残った水層をジエチルエーテル(40mL)で洗浄した。水相を希硫酸水素カリウムで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせたDCM画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(350mg、0.49mmol、96%)を白色固体として得た。融点86〜90℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.70 (bs, 1H, COOH); 9.26 (s, 1H, ArH); 7.97 (m, 7H, ArH); 7.34 (m, 8H, ArH); 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 5.71 (m, 1H, H2'''); 5.01 (m, 2H, H3'''); 4.59 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.03 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.49 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.15 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 740 (100%) [MNa
+], 718 (20%) [MH
+]. HRMS: C
42H
44N
3O
8の計算値: 718.3128, 実測値: 718.3152.
ベンジル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−tert−ブトキシカルボキサミド)プロピル]−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(148)
アセトン(2mL)中の147(40mg、0.056mmol)の溶液に、K
2CO
3(17mg、0.12mmol)および臭化ベンジル(21mg、0.12mmol)を加えた。生じた懸濁液を16時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(36mg、0.045mmol、80%)を白色固体として得た。融点145〜152℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.63 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 7H, ArH); 7.30 (m, 11H, ArH); 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'''); 5.30 (s, 2H, ArCH
2); 4.87 (m, 2H, H3'''); 4.50 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.00 (m, 2H, H3''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.42 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.05 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 808 (30%) [MH
+]; 414 (100%). HRMS: C
49H
50N
3O
8の計算値: 808.3598, 実測値: 808.3634.
アリル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−tert−ブトキシカルボキサミド)プロピル]−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(149)
アセトン(2mL)中の147(43mg、0.060mmol)の溶液に、K
2CO
3(18mg、0.12mmol)および臭化アリル(0.1mL、0.12mmol)を加えた。生じた懸濁液を16時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して、表題化合物(36mg、0.047mmol、79%)を白色固体として得た。融点142〜150℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 7H, ArH); 7.29 (m, 8H, ArH); 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, C
H-エステル); 5.65 (m, 1H, H2'''); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a-エステル); 5.27 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b-エステル); 4.89 (m, 2H, H3'''); 4.81 (m, 2H, H1-エステル); 4.55 (AB
q, J = 14.7 Hz, 2H, H6'); 4.52 (m, 2H, H1'''); 4.23 (m, 1H, H3'); 3.00 (m, 2H, H3''); 1.91 (m, 2H, H1''); 1.44 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.01 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 758 (10%) [MH
+]; 444 (100%). HRMS: C
45H
47N
3O
8Naの計算値: 780.3261, 実測値: 780.3290.
(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−tert−ブトキシカルボキサミド)プロピル]−2,5−ジオキソヘキシル)−N−ベンジルオキシベンズアミド(150)
表題化合物は、147(91mg、0.127mmol)およびO−ベンジルヒドロキシルアミン(20mg、1.27mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、150(82mg、0.100mmol、78%)を白色固体として得た。融点141〜144℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.14 (s, 1H, ArH); 7.97 (m, 2H, ArH); 7.88 (m, 2H, ArH); 7.31 (m, 10H, ArH); 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.66 (m, 1H, H2'''); 4.95 (m, 4H, H3'''およびArCH
2); 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H, NH); 4.54 (m, 4H, H6', H1'''); 4.30 (m, 1H, H3'); 2.93 (m, 2H, H3''); 1.54 (m, 2H, H1''); 1.43 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.06 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 823 (100%) [MH
+]. HRMS: C
49H
51N
4O
8の計算値: 823.3707, 実測値: 823.3726.
メチル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]プロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(151)
DCM(3mL)中の155(32mg、0.048mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(28mg、0.072mmol)、トリエチルアミン(7.3mg、0.072mmol)を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(41mg、0.047mmole、98%)を白色固体として得た。融点74〜76℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H, ArH); 8.27 (bs, 1H, NH); 7.77 (m, 7H, ArH); 7.26 (m, 8H, ArH); 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.59 (m, 1H, H2'''); 4.67 (m, 2H, H3'''); 4.57 (d, J = 3.3 Hz, 2H, H1'''); 4.48 (m, 2H, C6'); 4.34 (m, 1H, H3'); 3.91 (s, 3H, OCH
3); 3.26 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.51 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.46 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.14 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 896 (100%) [MNa
+], 875 (95%) [MH
+]. HRMS: C
49H
56N
5O
10の計算値: 874.4027, 実測値: 874.4043.
ベンジル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]プロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(152)
DCM(2mL)中の157(20mg、0.027mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(16mg、0.041mmol)、およびトリエチルアミン(4mg、0.041mmol)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(15mg、0.016mmole、58%)を白色固体として得た。融点122〜126℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.41 (s, 1H, ArH); 8.26 (bs, 1H, NH); 7.85 (m, 7H, ArH); 7.32 (m, 8H, ArH); 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.56 (m, 1H, H2'''); 5.37 (s, 2H, ArCH
2); 4.85 (m, 2H, H3'''); 4.56 (m, 2H, H1'''); 4.45 (m, 2H, H6'); 4.32 (m, 1H, H3'); 3.25 (m, 2H, H3''); 1.63 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.46 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.15 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 950 (100%) [MH
+]. HRMS: C
55H
60N
5O
10の計算値: 950.4340, 実測値: 950.4339.
アリル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]プロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート(153)
DCM(2mL)中の159(25mg、0.036mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(21mg、0.054mmol)、およびトリエチルアミン(0.1mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(31mg、0.034mmole、97%)を白色固体として得た。融点70℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.57 (s, 1H, ArH); 8.26 (bs, 1H, NH); 7.88 (m, 7H, ArH); 7.28 (m, 8H, ArH); 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, CH-エステル); 5.58 (m, 1H, H2'''); 5.40 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a-エステル); 5.28 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b-エステル); 4.85 (m, 4H, H1-エステルおよびH3'''); 4.50 (m, 4H, H6'およびH1'''); 4.34 (m, 1H, H3'); 3.26 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.46 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.10 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 900 (10%) [MH
+], 700 (100%). HRMS: C
51H
58N
5O
10の計算値: 900.4184, 実測値: 900.4179.
(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]プロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)−N−ベンジルオキシベンズアミド(154)
DCM(3mL)中の161(51mg、0.067mmol)の溶液に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメト−イルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(39mg、0.10mmol)、およびトリエチルアミン(0.1mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1、DCM/MeOH)によって精製して、表題化合物(58mg、0.060mmole、90%)を白色固体として得た。融点112℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.05 (s, 1H, ArH); 8.25 (bs, 1H, NH); 7.90 (m, 4H, ArH); 7.31 (m, 16H, ArH); 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'''); 5.00 (s, 2H, ArCH
2); 4.89 (m, 2H, H3'''); 4.51 (m, 4H, H6'およびH1'''); 4.25 (m, 1H, H3'); 3.23 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.44 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.10 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 987 (100%) [MNa
+], 965 (90%) [MH
+]. HRMS: C
55H
61N
6O
10の計算値: 965.4449, 実測値: 965.4422.
メチル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3−(3−アミノプロピル)−1,4−ジアザ−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(155)
表題化合物は、146(56mg、0.077mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、155(38mg、0.057mmol、74%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.02 (m, 2H, ArH); 7.92 (m, 2H, ArH); 7.75 (m, 2H, ArH); 7.34 (m, 8H, ArH); 7.06 (m, 2H, ArH); 5.71 (m, 1H, H2'''); 4.90 (m, 2H, H3'''); 4.59 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.93 (s, 3H, OCH
3); 2.76 (m, 2H, H3''); 1.67 (m, 2H, H1''); 1.30 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.6, C5'; 168.1, C2'; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 139.8, C2'''; 138.0, ArC; 135.1, ArC; 134.9, ArC; 132.1, ArCH; 131.5, ArC; 131.3, ArC; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.2, ArCH; 129.3, ArC; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.3, ArCH; 127.1, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.0, ArCH; 125.5, ArCH; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 122.1, ArC; 121.8, ArC; 117.0, C3'''; 117.0, ArCH; 116.2, ArCH; 70.9, C1'''; 67.4, C6'; 53.1, H3'; 52.6, OCH
3; 40.1, C3''; 30.3, C2''; 24.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 632 (100%) [M
+]. HRMS: C
38H
38N
3O
6の計算値: 632.2761, 実測値: 632.2777.
メチル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3−グアニジルプロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(156)
表題化合物は、151(49mg、0.056mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、156(32mg、0.045mmol、80%)をクリーム色の固体として得た。融点124〜126℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.28 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 4H, ArH); 7.32 (m, 9H, ArH); 7.07 (m, 2H, ArH); 5.73 (m, 1H, H2'''); 4.97 (m, 2H, H3'''); 4.52 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.92 (s, 3H, OCH
3); 3.01 (m, 2H, H3''); 1.63 (m, 2H, H1''); 1.17 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ. 171.0, 1-CO; 170.4, C5'; 168.0, C2'; 158.4, CN
3; 155.4, ArC; 154.2, ArC; 140.0, C2'''; 138.8, ArC; 135.1, ArC; 135.0, ArC; 132.0, ArCH; 131.3, ArC; 131.1, ArC; 131.0, ArCH; 130.7, ArCH; 130.2, ArCH; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 127.7, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.1, ArCH; 126.0, ArCH; 125.9, ArCH; 125.4, ArCH; 125.4, ArCH; 122.0, ArC; 121.9, ArC; 117.2, C3'''; 117.0, ArCH; 116.4, ArCH; 70.8, C1'''; 69.4, C6'; 53.5, H3'; 52.9, OCH
3; 41.8, C3''; 30.6, C2''; 25.8, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 698 (25%) [MNa
+], 413 (100%). HRMS: C
39H
40N
5O
6の計算値: 674.2979, 実測値: 674.2979.
ベンジル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3−(3−アミノプロピル)−1,4−ジアザ−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(157)
表題化合物は、148(35mg、0.043mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、157(30mg、0.040mmol、93%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 8.25 (s, 1H, ArH); 7.80 (m, 7H, ArH); 7.28 (m, 11H, ArH); 5.58 (m, 1H, H2'''); 5.27 (s, 2H, ArCH
2); 4.79 (m, 2H, H3'''); 4.46 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 2.68 (m, 2H, H3''); 1.59 (m, 2H, H1''); 1.22 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ. 171.2, 1-CO; 169.8, C5'; 167.2, C2'; 153.9, ArC; 152.8, ArC; 137.2, C2'''; 136.4, ArC; 133.7, ArC; 133.6, ArC; 133.1, ArCH; 131.0, ArCH; 129.2, ArC; 129.0, ArC; 128.4, ArCH; 128.2, ArCH; 128.0, ArCH; 127.0, ArCH; 126.8, ArCH; 126.6, ArCJH; 126.4, ArCH; 125.2, ArCH; 126.0, ArCH; 125.6, ArCH; 125.2, ArCH; 124.4, ArCH; 123.9, ArCH; 123.0, ArC; 122.8, ArC; 121.0, ArCH; 120.8, ArCH; 119.5, ArC; 117.2, ArC; 116.2, C3'''; 115.0, ArCH; 112.3, ArCH; 70.2, C1'''; 67.7, C6'; 51.2, C3'; 40.4, C3''; 32.8, C2''; 23.0, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 750 (35%) [MK
+], 360 (100%). HRMS: C
44H
42N
3O
6の計算値: 708.3074, 実測値: 708.3062.
ベンジル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3−グアニジルプロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(158)
表題化合物は、152(15mg、0.016mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、158(6mg、0.0076mmol、48%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 8.22 (s, 1H, ArH); 7.79 (m, 7H, ArH); 7.25 (m, 13H, ArH); 5.59 (m, 1H, H2'''); 5.27 (s, 2H, ArCH
2); 4.80 (m, 2H, H3'''); 4.47 (m, 4H, H1'''およびH6'); 4.28 (dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H, H3'); 2.92 (m, 2H, H3''); 1.54 (m, 2H, H1''); 1.08 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CDCl
3, 125 MHz): δ 169.8, 1-CO; 168.9, C5'; 166.4, C2'; 153.4, ArC; 152.7, ArC; 137.5, C2'''; 136.2, ArC; 133.4, ArC; 133.3, ArC; 133.2, ArCH; 131.4, ArC; 131.2, ArC; 130.5, ArCH; 130.4, ArCH; 129.7, ArCH; 129.4, ArC; 128.8, ArCH; 128.5, ArCH; 128.7, ArCH; 128.4, ArCH; 126.9, ArCH; 126.8, ArCH; 126.2, ArCH; 125.9, ArCH; 125.6, ArCH; 124.8, ArCH; 124.6, ArCH; 124.5, ArCH; 121.7, ArCH; 121.2, ArC; 120.9, ArC; 119.6, ArC; 116.9, C3'''; 116.5, ArCH; 114.7, ArCH; 70.2, C1'''; 68.5, C6'; 66.9, ArCH
2; 52.8, C3'; 40.3, C3''; 29.8, C2''; 25.3, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 750 (100%) [M
+]. HRMS: C
45H
44N
5O
6の計算値: 750.3292, 実測値: 750.3273.
アリル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3−(3−アミノプロピル)−1,4−ジアザ−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(159)
表題化合物は、149(8mg、0.011mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、159(7mg、0.010mmol、92%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.20 (s, 1H, ArH); 7.89 (m, 7H, ArH); 7.26 (m, 8H, ArH); 6.02 (m, 1H, CH-エステル); 5.62 (m, 1H, H2'''); 5.34 (dd, J = 1.5, 15.5 Hz, 1H, H3
a-エステル); 5.20 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b-エステル); 4.83 (m, 2H, H3'''); 4.81 (m, 2H, H1-エステル); 4.50 (m, 5H, H6', H3'およびH1'''); 2.68 (m, 2H, H3''); 1.59 (m, 2H, H1''); 1.12 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CDCl
3, 75 MHz): δ 169.5, 1-CO; 169.2, C5'; 166.0, C2'; 154.2, ArC; 152.6, ArC; 138.4, ArC; 133.9, C2-エステル; 133.8, C2'''; 133.7, ArC; 132.5, ArC; 131.2, ArC; 130.9, ArCH; 130.4, ArCH; 129.9, ArC; 129.7, ArC; 129.6, ArCH; 128.9, ArCH; 128.4, ArCH; 128.2, ArCH; 126.9, ArCH; 126.0, ArCH; 125.8, ArCH; 125.4, ArCH; 125.3, ArCH; 124.6, ArCH; 124.5, ArCH; 124.0, ArCH; 120.8, ArC; 119.8, ArC; 118.5, C3-エステル; 116.8, C3'''; 116.1, ArCH; 114.9, ArCH; 70.7, C1-エステル; 68.7, C1'''; 66.4, C6'; 52.2, C3'; 39.3, C3''; 28.6, C2''; 26.2, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 698 (30%) [MK
+], 123 (100%). HRMS: C
40H
40N
3O
6の計算値: 658.2917, 実測値: 658.2918.
アリル(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−(3−グアニジノプロピル)−2,5−ジオキソヘキシル)ベンゾエート塩酸塩(160)
表題化合物は、153(40mg、0.044mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、160(11mg、0.015mmol、34%)を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 8.38 (s, 1H, ArH); 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH); 7.88 (t, J = 7.5, 2H, ArH); 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH); 7.45 (d, J = 9.0, 1H, ArH); 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH); 7.31 (dd, J = 7.0, 14.5 Hz, 2H, ArH); 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH); 7.07 (m, 2H, ArH); 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.04 (m, 1H, CH-エステル); 5.70 (m, 1H, H2'''); 5.30 (m, 2H, H3-エステル); 4.92 (m, 2H, H3'''); 4.53 (m, 6H, H6', H1-エステルおよびH1'''); 4.43 (m, 1H, H3'); 3.04 (m, 2H, H3''); 1.68 (m, 2H, H1''); 1.20 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ. 171.0, 1-CO; 167.3, C2'; 158.4, CN
3; 155.3, ArC; 154.0, ArC; 139.9, ArC; 135.1, C2-エステル; 135.0, C2'''; 134.8, ArC; 131.9, ArC; 130.9, ArCH; 130.9, ArC; 130.8, ArC; 130.1, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.3, ArCH; 126.2, ArC; 125.8, ArCH; 125.7, ArCH; 125.7, ArCH; 125.3, ArCH; 124.9, ArCH; 122.2, ArC; 122.1, ArCH; 121.8, ArCH; 120.4, ArC; 118.6, C3-エステル; 117.1, C3'''; 117.0, ArCH; 116.1, ArCH; 72.4, C1-エステル; 70.9, C1'''; 69.4, C6'; 66.7, ArCH
2; 53.5, C3'; 41.8, C3''; 30.4, C2''; 25.6, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 700 (100%) [M
+]. HRMS: C
41H
42N
5O
6の計算値: 700.3135, 実測値: 700.3129.
(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−3−[(3−アミノプロピル]−1,4−ジアザ−2,5−ジオキソヘキシル)−N−ベンジルオキシベンズアミド塩酸塩(161)
表題化合物は、150(73mg、0.089mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、161(67mg、0.088mmol、99%)を吸湿性の白色固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ δ 7.50 (m, 20H, ArH); 5.63 (m, 1H, H2'''); 4.90 (m, 2H, H3'''); 4.46 (m, 6H, H6', H1'''およびArCH
2); 3.90 (m, 1H, H3'); 3.23 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.15 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 170.7, 1-CO; 170.5, C5'; 167.7, C2'; 155.4, ArC; 154.0, ArC; 139.9, C2'''; 137.3, ArC; 135.1, ArC; 134.9, ArC; 134.8, ArCH; 134.1, ArC; 131.6, ArC; 131.0, ArCH; 130.9, ArCH; 130.8, ArCH; 130.6, ArCH; 130.4, ArCH; 130.2, ArCH; 129.6, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.8, ArCH; 127.6, ArCH; 126.8, ArCH; 125.6, ArCH; 125.2, ArCH; 123.8, ArC; 121.9, ArC; 120.6, ArCH; 120.2, ArCH; 118.8, ArCH; 118.4, ArCH; 117.4, C3'''; 116.6, ArC; 79.2, C1'''; 71.0, ArCH
2; 69.5, C6'; 53.2, C3'; 40.0, C3''; 30.3, C2''; 24.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 723 (20%) [M
+], 360 (100%). HRMS: C
44H
43N
4O
6の計算値: 723.3183, 実測値: 723.3137.
(3R)−3−(6−(2−[2’−アリルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−1,4−ジアザ−3−[(3−グアニジノプロピル]−2,5−(ジオキソヘキシル)−N−ベンジルオキシベンズアミド塩酸塩(162)
表題化合物は、154(16mg、0.017mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、162(7mg、0.0087mmol、51%)をクリーム色の固体として得た。融点142℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.95 (m, 4H, ArH); 7.33 (m, 16H, ArH); ); 5.60 (m, 1H, H2'''); 4.96 (m, 2H, H3'''); 4.49 (m, 6H, H6', H1'''およびArCH
2); 3.97 (m, 1H, H3'); 3.04 (m, 2H, H3''); 1.66 (m, 2H, H1''); 1.20 (m, 2H, H2'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 172.6, 1-CO; 171.1, C5'; 167.7, C2'; 158.4, CN
3; 155.4, ArC; 154.0, ArC; 139.8, C2'''; 136.8, ArC; 135.1, ArC; 135.0, ArC; 134.9, ArCH; 134.0, ArC; 131.4, ArC; 130.9, ArCH; 130.9, ArCH; 130.8, ArCH; 130.4, ArCH; 130.2, ArCH; 130.0, ArCH; 129.7, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 124.6, ArC; 123.8, ArC; 121.9, ArC; 120.4, ArCH; 120.3, ArCH; 118.8, ArCH; 118.0, ArCH; 117.0, C3'''; 116.2, ArC; 79.2, C1'''; 71.0, ArCH
2; 69.4, C6'; 53.6, C3'; 41.8, C3''; 30.5, C2''; 25.7, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 765 (20%) [M
+], 102 (100%). HRMS: C
45H
45N
6O
6の計算値: 765.3401, 実測値: 765.3375.
(3R)−(3−(3−アミノプロピル)−1,4−ジアザ−7−オキサ−2,5−ジオキソヘキシル−3−(6−(2−[2’−プロピルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−N−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(163)
THF(3mL)中の150(28mg、0.034mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭(15mg)を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物を一般的な酸脱保護手順(手順A)に供して、表題化合物(16mg、0.024mmole、70%)を白色固体として得た。融点116℃。
1H NMR (CD
3OD, 500 MHz): δ 7.89 (m, 5H, ArH); 7.30 (m, 9H, ArH); 4.56 (m, 2H, H6'); 4.08 (m, 1H, H3'); 3.88 (m, 2H, H1'''); 3.66 (m, 2H, H3''); 1.67 (m, 2H, H1''); 1.35 (m, 4H, H2''およびH2'''); 0.76 (m, 3H, H3''').
13C NMR (CD
3OD, 125 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.7, C5'; 166.3, C2'; 155.9, ArC; 154.1, ArC; 139.7, ArC; 135.3, ArCH; 135.1, ArCH; 131.0, ArC; 130.9, ArCH; 130.7, ArCH; 130.5, ArCH; 130.4, ArC; 130.2, ArC; 130.1, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.1, ArCH; 127.5, ArCH; 126.9, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 125.6, ArCH; 125.3, ArC; 124.7; ArC; 124.5, ArC; 117.0, ArCH; 116.9, ArCH; 116.2, ArC; 72.1, C6'; 69.5, C1'''; 53.1, C3'; 40.0, C3''; 30.4, C2''; 24.8, C2'''; 23.7, C1''; 10.5, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 636 (50%) [M
+], 623 (100%). HRMS: C
37H
39N
4O
6の計算値: 635.2870, 実測値: 635.2863.
(3R)−(1,4−ジアザ−3−(3−グアニジノプロピル)−7−オキサ−2,5−ジオキソヘキシル−3−(6−(2−[2’−プロピルオキシ−{1,1’}−(S)−ビナフタレン−2−イルオキシ])−N−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩(164)
THF(3mL)中の154(39mg、0.040mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、16時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物を一般的な酸脱保護手順(手順A)に供して、表題化合物(24mg、0.034mmole、84%)を白色固体として得た。融点158〜160℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 9.96 (bs, 1H, OH); 7.95 (m, 5H, ArH); 7.24 (m, 9H, ArH); 4.45 (AB
q, J = 14.1 Hz, 2H, H6'); 4.09 (m, 1H, H3'); 3.92 (m, 2H, H1'''); 3.03 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.40 (m, 2H, H2'''); 1.17 (m, 2H, H2''); 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H3''').
13C NMR (CDCl
3, 75 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.8, C5'; 170.8, C2'; 158.5, CN
3; 155.9, ArC; 154.0, ArC; 139.9, ArC; 135.2, ArCH; 135.1, ArCH; 131.5, ArC; 131.0, ArC; 130.9, ArCH; 130.7, ArCH; 130.2, ArC; 130.1, ArC; 129.3, ArCH; 129.1, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 125.3, ArCH; 124.7, ArCH; 124.4, ArCH; 124.2, ArCH; 123.6, ArC; 122.0, ArC; 120.3, ArC; 116.9, ArCH; 116.2, ArCH; 72.1, C6'; 69.4, C1'''; 52.5, C3'; 41.9, C3''; 30.5, C2''; 25.7, C2'''; 23.7, C1''; 10.5, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 677 (100%) [M
+]. HRMS: C
38H
41N
6O
6の計算値: 677.3088, 実測値: 677.3130.
メチル(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メトキシカルボキサミドプロパノエート(170)
THF(3mL)および水(3mL)中のメチル(2S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート塩酸塩(189mg、0.82mmol)および炭酸水素ナトリウム(210mg、2.5mmol)の溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル(86mg、0.9mmol)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)およびDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物(195mg、0.77mmol、94%)が透明な油として得られ、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
127 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.59 (m, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, CH
3, NCOOCH
3); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.01 (m, 2H, C3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 254 (100%) [MH
+]. HRMS: C
12H
16NO
5の計算値: 254.1029, 実測値: 254.1036.
メチル(2S)−3−(4−アリルオキシフェニル)−2−メトキシカルボキサミドプロパノエート(171)
DMF(6mL)中の170(195mg、0.77mmol)の溶液に、K
2CO
3(213mg、1.54mmol)を加え、生じた混合物を室温、N
2下で20分間攪拌した後、臭化アリル(0.14mL、1.54mmol)を加えた。16時間後、反応物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を水(5×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。残った有機画分を乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物(220mg、0.75mmol、98%)を白色固体として得た。融点145〜146℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.02 (d, J = 8.7 Hz, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, ArH3'およびArH5'); 6.04 (m, 1H, H2''); 5.40 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''); 5.27 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 5.18 (d, J = 7.5 Hz, NH); 4.60 (m, 1H, H2); 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''); 3.71 (s, 3H, NCOOCH
3); 3.66 (s, 3H, OCH
3); 3.03 (m, 2H, C3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z [MH
+]. HRMS: C
15H
20NO
5の計算値: 294.1342, 実測値: 294.1346.
(2S)−3−(4−アリルオキシフェニル)−2−メトキシカルボキサミドプロパン酸(172)
THF/水(3:1、10mL)中の171(220mg、0.75mmol)の溶液に、水酸化リチウム(63mg、1.50mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを真空中で蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をDCM(30mL)で洗浄した。10%HClで水相のpHをpH3に調節し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物(186mg、0.67mmol、89%)を白色固体として得た。融点170〜172℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 9.39 (bs, 1H, COOH); 7.07 (d, J = 8.7 Hz, ArH2'およびArH6'); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, ArH3'およびArH5'); 6.03 (m, 1H, H2''); 5.39 (dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H, H3
a''); 5.27 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''); 4.62 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz 1H, H2); 4.50 (d, J = 5.4 Hz, C1''); 3.65 (s, 3H, NCOOCH
3); 3.08 (m, 2H, H3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 280 (50%) [MH
+], 220 (100%) [MH
+ 脱メトキシカーボネート] HRMS: C
14H
17NO
5の計算値: 279.1107, 実測値: 279.1114.
メチル(2S)−2−ベンジルオキシカルボキサミド−4−ペンテノエート(173)
THF/水(3mL/3mL、1:1)中のメチル(2S)−2−アミノ−4−プロペノエート塩酸塩(422mg、2.56mmol)およびNaHCO
3(645mg、7.68mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジルベンジル(482mg、2.82mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。反応物を3%HCl(20mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物(676mg、2.56mmol、100%)が透明な油として得られ、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
128 [α]
D 20 + 9.1 (c. 0.15: CHCl
3中) (文献値 [α]
D 20 + 6.4 (c. 1.05: MeOH中))
128 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.33 (m, 5H, ArH); 5.69 (m, 1H, H4); 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.12 (m, 4H, ArCH
2, C5); 4.47 (m, 1H, H2); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 2.54 (m, 2H, H3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 264 (20%) [MH
+], 113 (100%). HRMS: C
14H
18NO
4の計算値: 264.12358, 実測値: 264.12421.
メチル(2S,4E/Z)−2−ベンジルオキシカルボキサミド−6−フェニル−4−ヘキセノエート(174)
DCM(13.8mL)中の173(181mg、0.69mmol)の溶液に、アリルベンゼン(163mg、1.38mmol)およびグラブス第一世代触媒(28mg、0.0345mmol)を加えた。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、表題化合物を、EおよびZ異性体の1:1の比の混合物として(103mg、0.29mmol、42%)、茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.26 (m, 10H, ArH); 5.72 (m, 1H, H4); 5.42 (m, 2H, NHおよびH5); 5.13 (s, 2H, ArCH
2O); 5.50 (m, 1H, H2); 3.74/3.71 (s, 3H, OCH
3 [E & Z]); 3.39/3.34 (d, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H, H6); 2.54 (m, 2H, H3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 354 (20%) [MH
+], 263 (100%). HRMS: C
21H
24NO
4の計算値: 354.17053, 実測値: 354.17077.
メチル(2S)−2−アミノ−6−フェニルヘキサノエート(175)
THF(30mL)中の174(118mg、0.33mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭(62mg、0.029mmol)を加えた。フラスコを排気し、H
2ガスで2度満たした後、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(73mg、0.33mmol、100%)を薄茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.21 (m, 5H, ArH); 3.71 (m, 6H, OCH
3, NH
2およびH2); 2.60 (m, 2H, H6); 1.62 (m, 6H, H3, H4およびH5). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 222 (30%) [MH
+], 113 (100%). HRMS: C
13H
20NO
2の計算値: 222.14940, 実測値: 222.14934.
メチル(2S,5S)−3−アザ−2−ベンジル−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(176)
表題化合物は、塩化(1S)−2−フェニル−1−メトキシカルボニルエチルアンモニウム(300mg、1.39mmol)および(2S)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシ)カルボキサミドヘキサン酸(769mg、1.64mmol)から、一般的なカップリング手順(手順B)を用いて合成して、176(848mg、1.35mmol、97%)を白色固体として得た。融点87〜90℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1''およびArH8); 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6); 7.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 7.21 (m, 2H, ArH3'およびArH5'); 7.07 (m, 1H, ArH4'); 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.85 (dd, J = 6.3, 14.1 Hz, 1H, H2); 5.69 (bs, 1H, NH); 4.36 (m, 2H, OC
H 2-H9''); 4.19 (m, 2H, H5およびH9''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.09 (m, 2H, H2-C
H 2); 3.04 (m, 2H, H9); 1.77 (m, 2H, H7); 1.63 (m, 2H, H6); 1.42 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.33 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 630 (10%) [MH
+], 104 (100%). HRMS: C
36H
44N
3O
7の計算値: 630.3179, 実測値: 630.3189.
メチル(2S,5S)−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−5−(9H−9−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド)−4−オキソ−3−(4’−フェニルブチル)ノナノエート(177)
表題化合物は、175(63mg、0.29mmol)および(2S)−6−tert−ブトキシカルボキサミド−2−(9H−9−フルオレニルメチルオキシ)カルボキサミドヘキサン酸(113mg、0.24mmol)から、一般的なカップリング手順(手順B)を用いて合成して、177(138mg、0.21mmol、86%)を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6''''); 7.19 (m, 7H, ArH2''', ArH7''', ArH1'', ArH2'', ArH3'', ArH4'', ArH5''およびArH6); 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 4.78 (bs, 1H, NH); 4.55 (m, 1H, H2); 4.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H, OC
H 2-H9'''); 4.20 (m, 2H, H5およびH9'''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.07 (m, 2H, H9); 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H4'); 1.84 (m, 2H, H7); 1.62 (m, 2H, H6); 1.42 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.36 (m, 2H, H8); 1.26 (m, 4H, H2'およびH3'). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 673 (100%) [MH
+]. HRMS: C
39H
50N
3O
7の計算値: 672.3649, 実測値: 672.3624.
メチル(2S,5S)−5−アミノ−3−アザ−2−ベンジル−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−オキソノナノエート(178)
表題化合物は、176(836mg、1.33mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、178(142mg、0.35mmol、26%)を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.22 (m, 3H, ArH3', ArH4'およびArH5'); 7.10 (m, 2H, ArH2'およびArH6'); 4.83 (m, 1H, H2); 4.60 (bs, 1H, NH); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.29 (dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H, H5); 3.08 (m, 2H, H2-C
H 2); 3.06 (m, 2H, H9); 1.67 (m, 2H, H7); 1.46 (m, 2H, H6); 1.41 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.24 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 409 (100%) [MH
+].
メチル(2S,5S)−2−アミノ−3−アザ−9−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−オキソ−2−(4−フェニルブチル)ノナノエート(179)
表題化合物は、177(138mg、0.21mmol)から、一般的なN−Fmoc脱保護手順(手順C)を用いて合成して、179(78mg、0.17mmol、81%)を薄茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 7.22 (m, 5H, ArH); 4.56 (m, 2H, H2およびH5); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.11 (m, 2H, H9); 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H4'); 1.83 (m, 2H, H7); 1.66 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.44 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.29 (m, 2H, H8); 0.86 (m, 2H, H6). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 450 (100%) [MH
+]. HRMS: C
24H
40N
3O
5の計算値: 450.2968, 実測値: 450.2950.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−2−ベンジル−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(180)
表題化合物は、16(76mg、0.29mmol)および178(142mg、0.35mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、180(135mg、0.21mmol、72%)をオフホワイト色の固体として得た。融点122〜126℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.24 (m, 3H, ArH3', ArH4'およびArH5'); 7.12 (m, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3'''およびArH5'''; 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 6.01 (m, 1H, H2''''); 5.37 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''); 5.25, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 4.87 (bs, 1H, NH); 4.79 (m, 1H, H2); 4.68 (m, 1H, H5); 4.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.43 (m, 1H, H8); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.06 (m, 4H, 2-CH
2および8-CH
2); 2.93 (m, 2H, H4''); 1.95 (s, 3H, H11); 1.75 (m, 2H, H2''); 1.55 (m, 2H, H1''); 1.32 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.26 (m, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 653 (10%) [MH
+]; 104 (100%). HRMS: C
35H
48N
4O
8Naの計算値: 675.3370, 実測値: 675.3358.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−11−オキサ−4,7,10−トリオキソドデカノエート(181)
表題化合物は、24(340mg、0.95mmol)および172(148mg、0.53mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、181(264mg、0.43mmol、81%)をオフホワイト色の固体として得た。融点90〜91℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.63 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''); 5.27 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3
b''''); 5.12 (m, 2H, H3'); 4.93 (bs, 1H, NH); 4.61 (m, 1H, H2); 4.51 (m, 2H, H5およびH8); 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 3.74 (s, 3H, NCOOC
H 3); 3.62 (s, 3H, OCH
3); 3.00 (m, 4H, H4''およびArCH
2); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.80 (m, 2H, H2''); 1.60 (m, 2H, H1''); 1.43 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.28 (m, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 619 (60%) [MH
+]; 641 (100%) [M
++Na]. HRMS: C
31H
46N
4O
9Naの計算値: 641.3162, 実測値: 641.3184.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ブチル)−4,7,10−トリオキソ−2−(4−フェニルブチル)ウンデカノエート(182)
表題化合物は、16(37mg、0.14mmol)および179(78mg、0.17mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、182(72mg、0.10mmol、74%)をオフホワイト色の固体として得た。融点112〜117℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.20 (m, 5H, ArH); 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.45 (m, 2H, NH); 6.09 (m, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2'''''); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.27 (dd, J 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 4.79 (bs, 1H, NH); 4.60 (m, 1H, H2); 4.48 (m, 3H, H5およびH1'''''); 4.35 (m, 1H, H8); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.02 (m, 4H, H4''', 8-CH
2); 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H, H4'); 1.97 (s, 3H, H11); 1.84 (m, 2H, H2'''); 1.66 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.43 (s, 9H, C(C
H 3)
3); 1.32 (m, 4H, H1'''およびH3)'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 695 (100%) [MH
+]. HRMS: C
38H
55N
4O
8の計算値: 695.4020, 実測値: 695.4008.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−2−ベンジル−5−(4[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(183)
DCM(2mL)中の180(125mg、1.19mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。溶媒を蒸発除去し、ジエチルエーテル(5mL)を加えることによって油状の中間体を沈殿させ、これを傾瀉し、固体生成物を真空中で乾燥させた。この塩に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(82mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびDCM(3mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(20:1、DCM/MeOH)して、表題化合物(177mg、0.21mmol、100%)をオフホワイト色の固体として得た。融点228℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.26 (m, 3H, ArH3', ArH4'およびArH5'); 7.08 (m, 4H, ArH2', ArH6', ArH2'''およびArH6'''); 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H, NH); 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.00 (m, 1H, H2''''); 5.37 (dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3
a''''); 5.26 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3
b''''); 4.78 (m, 1H, H2); 4.61 (m, 1H, H5); 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''); 4.32 (m, 1H, H8); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.31 (m, 2H, 2-CH
2); 3.08 (m, 2H, 8-CH
2); 2.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 1.98 (s, 3H, H11); 1.76 (m, 2H, H2''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.48 (s, 18H, C(C
H 3)
3); 1.25 (m, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 795 (20%) [MH
+]; 104 (100%). HRMS: C
41H
59N
6O
10の計算値: 795.4293, 実測値: 795.4310.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−2−ベンジル−5−(4−グアニジノブチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(165)
表題化合物は、183(157mg、0.20mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、165(93mg、0.15mmol、74%)を白色固体として得た。融点175〜179℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 7.20 (m, 5H, ArH'); 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''; 6.01 (m, 1H, H2''''); 5.35 (dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3
a''''); 5.20, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3
b''''); 4.60 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H, H2); 4.45 (m, 1H, H5); 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''); 4.34 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H, H8); 3.65 (s, 3H, OCH
3); 3.05 (m, 4H, 2-CH
2および8-CH
2); 2.77 (m, 2H, H4''); 1.90 (s, 3H, H11); 1.73 (m, 2H, H2''); 1.56 (m, 2H, H1''); 1.37 (m, 2H, H3'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 173.6, C7; 173.4, C4; 173.3, C2; 173.0, C10; 158.7, CN
3; 158.4, ArC4'''; 137.8, ArCH2'およびArCH6'; 134.8, C2''''; 131.0, ArCH2'''およびArC6'''; 130.3, ArC1'''; 130.1, ArCH4'; 129.4, ArC1'; 127.8, ArCH3'およびArCH5'; 117.2, C3''''; 115.6, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.7 C1''''; 56.6, C2; 55.2, C5; 54.0, OCH
3; 52.7, C8; 42.2, C4''; 38.3, 2-CH
2; 37.8, 8-CH
2; 32.6, C1''; 28.2, C3''; 23.6, C11; 22.5, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 596 (100%) [MH
+]. HRMS: C
31H
43N
6O
6の計算値: 595.3244, 実測値: 595.3225.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−{[ジ−tert−ブトキシカルボニル]グアニジノ}ブチル)−11−オキサ−4,7,10−トリオキソドデカノエート(184)
DCM(3mL)中の181(250mg、0.40mmol)の溶液に、TFA(3mL)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発除去し、ジエチルエーテル(5mL)を加えることによって油状の中間体を沈殿させ、これを傾瀉し、固体生成物を真空中で乾燥させた。残った塩に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(172mg、0.44mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)およびDCM(3mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(20:1、DCM/MeOH)して、表題化合物(309mg、0.40mmol、100%)がオフホワイト色の油として得られた。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.33 (bs, 1H, NH); 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.69 (t, J = 6 Hz, 2H, NH); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.40 (dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''); 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.27 (m, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.12 (m, 2H, H3'); 4.57 (m, 1H, H2); 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.40 (m, 2H, H5およびH8); 3.74 (s, 3H, H12); 3.62 (s, 3H, OCH
3); 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H, H4''); 2.99 (m, 2H, ArCH
2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.83 (m, 2H, H2''); 1.57 (m, 2H, H1''); 1.48 (s, 18H, C(C
H 3)
3); 1.32 (m, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 761 (100%) [MH
+]. HRMS: C
37H
57N
6O
11の計算値: 761.4085, 実測値: 761.4067.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−{グアニジノ}ブチル)−11−オキソ−4,7,10−トリオキソドデカノエート塩酸塩(166)
表題化合物は、184(290mg、0.38mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、166(171mg、0.29mmol、76%)を吸湿性の高い白色固体として得た。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz): δ 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3
a''''); 5.22 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.42 (m, 2H, H5およびH8); 4.31 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H, H2); 3.70 (s, 3H, H12); 3.58 (s, 3H, OCH
3); 3.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.91 (m, 2H, ArCH
2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.82 (m, 2H, H2''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.43 (m, 2H, H3'').
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.0, C7; 173.6, C1; 172.9, C4; 158.5, CN
3; 158.2, ArC4'''; 158.2, C12; 134.7, C2'; 133.9, C2''''; 131.1, ArCH2'''およびArCH6'''; 130.3, ArC1'''; 118.9, C3'; 117.3, C3''''; 114.5, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.6, C1''''; 57.9, C8; 54.2, C5; 53.6, C2; 52.8, OCH
3; 42.3, C12; 38.2, C4''; 36.6, ArCH
2; 32.7, C1'; 29.2, C1''; 23.6, C3''; 15.5, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 658 (100%) [MH
+ 脱Cl
-]. HRMS: C
27H
41N
6O
7の計算値: 561.3037, 実測値: 561.3016.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ブチル)−4,7,10−トリオキソ−2−(4−フェニルブチル)ウンデカノエート(185)
DCM(2mL)中の182(40mg、0.058mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。溶媒を除去し、ジエチルエーテル(5mL)を加えた際に油状の中間体は固化し、これを傾瀉し、固体生成物を真空中で乾燥させた。残った塩に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(34mg、0.086mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびDCM(2mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(20:1、DCM/MeOH)して、表題化合物(46mg、0.054mmol、95%)をオフホワイト色の固体として得た。融点198℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.20 (m, 5H, ArH); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''; 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2'''''); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.26 (dd, J 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 4.65 (m, 1H, H2); 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1'''''); 4.40 (m, 2H, H5およびH8); 3.97 (s, 1H, NH); 3.71 (s, 3H, OCH
3); 3.37 (bs, 2H, H4'''); 2.98 (m, 2H, 8-CH
2); 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H4'); 1.96 (s, 3H, C11); 1.84 (m, 2H, H2'''); 1.63 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.49 (s, 18H, C(C
H 3)
3); 1.36 (m, 4H, H1'''およびH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 837 (100%) [MH
+]. HRMS: C
44H
65N
6O
10の計算値: 837.4762, 実測値: 837.4744.
メチル(2S,5S,8S)−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−グアニジノブチル)−4,7,10−トリオキソ−2−(4−フェニルブチル)ウンデカノエート塩酸塩(167)
表題化合物は、185(40mg、0.048mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、167(18mg、0.026mmol、56%)を白色固体として得た。融点180〜188℃。
1H NMR (CD
3OD, 300 MHz) δ 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.15 (m, 7H, ArH); 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.02 (m, 1H, H2'''''); 5.36 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a'''''); 5.21 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b'''''); 4.49 (m, 3H, H2およびH1'''''); 4.36 (m, 2H, H5およびH8); 3.68 (s, 3H, OCH
3); 3.16 (m, 2H, H4'''); 2.92 (m, 2H, 8-CH
2); 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H4'); 1.91 (s, 3H, H11); 1.82 (m, 2H, H2'''); 1.61 (m, 8H, H1', H2', H3'およびH1'''); 1.42 (m, 2H, H3).
13C NMR (CD
3OD, 75 MHz): δ 174.1, C7; 173.9, C4; 174.4, C1; 159.0, C10; 158.6, CN
3; 143.5, ArC4''''; 135.0, ArC1''; 131.2, C2'''''; 130.4, ArC1''''; 129.4, ArCH2''''およびArCH6''''; 129.3, ArCH3''およびArCH5'';126.8, ArCH4''; 117.4, C3'''''; 115.7, ArCH3''''およびArCH5''''; 69.7, C1'''''; 56.6, C5; 53.9, C2; 53.7, OCH
3; 52.7, C8; 42.3, C4'''; 37.9, 8-CH
2; 36.6, C4'; 32.7, C1'; 32.2, C3'; 32.1, C1'''; 29.2, C3'''; 26.4, C11; 23.6, C2'; 22.4, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 638 (100%) [M
+]. HRMS: C
34H
49N
6O6
5の計算値: 637.3714, 実測値: 637.3745.
ジ−tert−ブチルN−3−ブテニルイミノジカルボキシレート(186)
2−ブタノン(20mL)中のジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(868mg、4mmol)、炭酸セシウム(2.61g、8mmol)、およびヨウ化リチウム(28mg、0.2mmol)の溶液に、4−ブロモブテン(812mg、6mmol)を加え、混合物を48時間加熱還流した。反応物を冷却し、ブライン(40mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(1.01g、3.7mmol、93%)を薄茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 5.77 (m, 1H, H3); 5.04 (m, 2H, H4); 3.62 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 2H, H1); 2.30 (m, 2H, H2); 1.51 (s, 18H, 2 x (CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 310 (55%) [MK
+], 294 (30%) [MNa
+], 272 (40%) [MH
+]. HRMS: C
14H
26NO
4の計算値: 272.1862, 実測値: 272.1848.
tert−ブチルN−3−ブテニルカルバメート(187)
DCM(20mL)中の186(708mg、2.60mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(593mg、5.20mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した後、2MのNaOH(25mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濃縮して、表題化合物(429mg、2.50mmol、96%)が薄茶色の油として得られ、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
104 1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 5.75 (m, 1H, H3); 5.08 (m, 2H, H4); 4.59 (bs, 1H, NH); 3.20 (dd, J = 6.3, 12.6 Hz, 2H, H1); 2.24 (dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 2H, H2); 1.44 (s, 9H, (CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 116 (100%) [MH
+ -56 (Boc転位].
メチル(2S,4E/Z)−2−(ベンジルオキシカルボキサミド)−7−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−ヘプテノエート(188)
DCM(13mL)中の187(220mg、1.29mmol)の溶液に、173(169mg、0.64mmol)およびグラブス第一世代触媒(53mg、0.064mmol)を加えた。混合物をN
2下で16時間加熱還流した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、表題化合物(180mg、0.44mmol、69%)を茶色の油として、EおよびZ異性体の1:1混合物として得た。[α]
D 24 - 34.6 (c. 0.3: EtOH中).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.35 (m, 5H, ArH); 5.43 (m, 3H, H4, H5, NH); 5.11/5.10 (s, 2H, OCH
2Ph[EおよびZ]); 4.61 (bs, 1H, NH); 4.43 (m, 1H, H2); 3.75/3,72 (s, 3H, OCH
3[EおよびZ]); 3.11 (m, 2H, H7); 2.47 (m, 2H, H3); 2.17 (m, 2H, H6); 1.43 (s, 9H, (CH
3)
3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 429 (100%) [MNa
+], 407 (20%) [MH
+]. HRMS: C
21H
31N
2O
6の計算値: 407.2182, 実測値: 407.2171.
メチル(2S)−2−アミノ−7−(tert−ブトキシカルボキサミド)−4−ヘプタノエート(189)
THF(4mL)中の188(25mg、0.061mmol)の溶液に、パラジウム担持活性炭(13mg、0.0061mmol)を加えた。反応器を排気し、H
2を通し、16時間攪拌した。生じた粗生成物を、セライトを通して濾過し、蒸発させて、表題化合物(15mg、0.055mmol、90%)を透明な油として得た。[α]
D 24 + 9.6 (c. 0.1: EtOH中).
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 4.55 (bs, 1H, NH); 3.72 (s, 3H, OCH
3); 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H, H2); 3.10 (m, 2H, H7); 1.86 (m, 4H, H3, H4); 1.44 (s, 9H, (CH
3)
3); 1.37 (m, 4H, H5, H6). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 275 (90%) [MH
+]; 219 (100%). HRMS: C
13H
27N
2O
4の計算値: 275.1971, 実測値: 275.1967.
(2S)−2,7−ジアミノヘプタン酸二塩酸(193)
10MのHCl(3mL)中の189(16mg、0.058mmol)の溶液を48時間攪拌した。生成物を蒸発によって単離し、P
2O
5で乾燥させて、表題化合物(14mg、0.058mmol、100%)を吸湿性の白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。
106 [α]
D 22 + 10.9 (c. 0.1: HCl中) (文献値 [α]
D 23 +14.4)
106 1H NMR (D
2O, 300 MHz): δ 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H, H2); 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H7); 1.81 (m, 2H, H3); 1.64 (m, 2H, H5); 1.52 (m, 2H, H6); 1.30 (m, 2H, H4). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 161 (100%) [M
2+]. HRMS: C
7H
17N
2O
2の計算値: 161.1290, 実測値: 161.1294.
メチル(2S,5S)−5−(4−アリルオキシベンジル)−3,6−ジアザ−2−(5−[tert−ブトキシカルボキサミド]ペンチル)−4,7−ジオキソオクタノエート(190)
表題化合物は、16(53mg、0.20mmol)および189(65mg、0.24mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、190(103mg、0.20mmol、100%)をオフホワイト色の固体として得た。融点96〜103℃。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''およびArH6''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''およびArH5''); 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H2'''); 5.39 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3
a'''); 5.26 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H, H3
b'''); 4.66 (m, 2H, H2およびH5); 4.48 (m, 2H, H1'''); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 2.98 (m, 4H, H5'およびArCH
2); 1.96 (s, 3H, H8); 1.75 (m, 2H, H1'); 1.64 (m, 2H, H3'); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.26 (m, 4H, H2'およびH4'). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 520 (100%) [MH
+]. HRMS: C
27H
41N
3O
7の計算値: 542.2842, 実測値: 542.2855.
(2S,5S)−5−(4−アリルオキシベンジル)−3,6−ジアザ−2−(5−[tert−ブトキシカルボキサミド]ペンチル)−4,7−ジオキソオクタン酸(191)
THF/水、3:1(8mL)中の190(70mg、0.13mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(11mg、0.26mmol)を加え、生じた懸濁液を16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、THFを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をDCM(40mL)で抽出した。水相を10%HClで酸性化し、生じた沈殿物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(39mg、0.08mmol、62%)を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''およびArH6''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''およびArH5''); 6.05 (m, 1H, H2'''); 5.39 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3
a'''); 5.25 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H, H3
b'''); 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H, H2); 4.47 (m, 3H, H1'''およびH5); 3.05 (m, 4H, H5'およびArCH
2); 1.95 (s, 3H, H8); 1.84 (m, 2H, H1'); 1.69 (m, 2H, H3'); 1.44 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.28 (m, 4H, H2'およびH4').
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[tert−ブトキシカルボキサミド]ペンチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(192)
表題化合物は、18(14mg、0.084mmol)および191(35mg、0.07mmol)から、一般的なペプチドカップリング手順(手順B)を用いて合成して、192(31mg、0.048mmol、69%)をオフホワイト色の固体として得た。融点130〜136℃.
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.43 (d, J = 7.5 Hgz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2''''); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3
a''''); 5.26 (dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.70 (m, 1H, H2); 4.58 (m, 1H, H5); 4.48 (m, 2H, H1''''); 4.41 (m, 1H, H8); 3.73 (s, 3H, OCH
3); 3.04 (m, 2H, H5''); 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H, ArCH
2); 2.53 (m, 2H, H1'); 1.96 (s, 3H, H11); 1.76 (m, 2H, H1''); 1.58 (m, 2H, H3''); 1.43 (s, 9H, C(CH
3)
3); 1.28 (m, 4H, H2''およびH4''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 639 (100%) [MNa
+], 617 (10%) [MH
+], 517 (95%) [MH
+ 脱Boc]. HRMS: C
32H
48N
4O
8Naの計算値: 639.3370, 実測値: 639.3371.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−[{ジ−tert−ブトキシカルボニル}グアニジノ]ペンチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート(195)
DCM(2mL)中の192(20mg、0.032mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。溶媒を除去し、ジエチルエーテル(5mL)を加えた際に油状の中間体は固化し、これを傾瀉し、固体生成物を真空中で乾燥させた。残った塩に、N1−tert−ブトキシカルボキサミド(トリフルオロメチルスルホニルイミノ)メチルプロパンアミド(34mg、0.086mmol)、トリエチルアミン(0.1mL)およびDCM(2mL)を加えた。生じた溶液をN
2下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(20:1、DCM/MeOH)して、表題化合物(23mg、0.030mmol、95%)を透明な油として得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 8.31 (bs, 1H, NH); 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.40 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''); 5.27 (dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.66 (m, 1H, H2); 4.57 (m, 1H, H5); 4.49 (m, 2H, H1''''); 4.38 (m, 1H, H8); 3.74 (s, 3H, OCH
3); 3.34 (m, 2H, H5''); 2.98 (m, 2H, ArCH
2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.97 (s, 3H, H11); 1.80 (m, 2H, H1''); 1.70 (m, 2H, H3''); 1.49 (s, 18H, C(CH
3)
3); 1.32 (m, 4H, H2''およびH4''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 759 (100%) [MH
+]. HRMS: C
38H
59N
6O
10の計算値: 759.4293, 実測値: 759.4272.
メチル(2S,5S,8S)−2−アリル−8−(4−アリルオキシベンジル)−3,6,9−トリアザ−5−(4−グアニジノペンチル)−4,7,10−トリオキソウンデカノエート塩酸塩(168)
表題化合物は、195(20mg、0.026mmol)から、一般的なN−Boc脱保護手順(手順A)を用いて合成して、168(10mg、0.017mmol、65%)が白色の吸湿性の固体として得られた。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz): δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.76 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3
a''''); 5.22 (dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3
b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.50 (m, 2H, H1''''); 4.38 (m, 3H, H2, H5およびH8); 3.69 (s, 3H, OCH
3); 3.15 (m, 2H, H5''); 2.92 (m, 2H, ArCH
2); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.90 (s, 3H, H11); 1.78 (m, 2H, H1''); 1.58 (m, 2H, H3''); 1.38 (m, 4H, H2''およびH4'').
13C NMR (CDCl
3, 75 MHz): δ 174.1, C7; 173.8, C1; 173.3, C4; 168.9, C10; 159.0, CN
3; 158.6, ArC4'''; 134.4, C2'; 131.4, C2''''; 131.2, ArCH2'''およびArCH6'''; 130.4, ArC1'''; 118.9, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 56.5, C5; 54.1, OCH
3; 53.6, C8; 52.7, C2; 42.2, C5''; 37.9, ArCH
2; 36.7, C1'; 33.1, C1''; 29.6, C4''; 27.1, C3''; 26.0, C11; 22.3, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 559 (100%) [M
+]. HRMS: C
28H
43N
6O
6の計算値: 559.3244, 実測値: 559.3226.
(実施例2の化合物の抗菌スクリーニング方法)
細菌株
・すべてのアッセイでスタフィロコッカス・アウレウス株ATCC6538Pを用いた。
・第5章で記載したアッセイでは、バンコマイシン耐性エンテロコッカスおよびバンコマイシン感受性エンテロコッカス株Ef243、Ef449、Ef820およびEf487をさらに用いた。
培養培地
・ミューラー−ヒントンブロス培地(MHB):MHB(オキソイドCM405)を、1μg/mLのMgCl2および2μg/mLのCaCl2の最終濃度で調製した。培地は使用前に約2〜3時間、37℃で予め加熱した。
・ミューラー−ヒントン寒天培地(MHA):1.5%の寒天(Merck Agar1.01614)を含むMHB。
細菌の維持
・解凍したクライオバイアルから、細菌をMHA上に画線し、プレートを37℃で終夜インキュベーションした。
・このプレートから、いくつかのコロニーを0.5mLの20%グリセロール溶液中にループすることによって10本のクライオバイアルを調製した。クライオバイアルは直ちに−140℃で保管した。
種培養の調製
・クライオバイアルを−140℃での保管から取り出し、室温で解凍した。
・MHAプレートに1ループの細菌懸濁液を画線し、終夜37℃でインキュベーションを行って、親プレートを作製した(P1)。
・娘プレート(D1)を親プレートから画線し、終夜37℃でインキュベーションを行った。親プレートは4℃で保管した。
・娘プレートからのコロニーを1ループ用いて、25μg/mLのCaCl2.2H2Oおよび12.5μg/mLのMgCl2.6H2Oを含む20mLのMHBを含む125mLのフラスコに接種を行った。
・フラスコを、軌道インキュベーション振盪器を用いて260rpmで18時間、37℃で振盪した。
・親プレート(P1)は、別の娘プレート(D2)を作製するために9日以内に再利用した。これを用いてブロス培養物の接種を行った。
・親プレートは、既に解凍したクライオバイアルから新しいプレートを調製する前に2度用いた(D1およびD2プレートを作製するため)。第2の親プレート(P2)を用いて、上に概要を示した手順を用いてさらに2つの娘プレートを作製した後に廃棄した。
・クライオバイアルは、親プレート(P1およびP2)を調製するために2度使用した後に廃棄した。
アッセイ用の標準接種物の調製
・種培養の1/10希釈液は、使い捨てのキュベット中で250μLの培養物を2,250μLのMHBに加えることによって調製した。
・OD650を読み取り、未希釈の培養物の光学密度を計算するために10倍した。
・観察されたOD650を標準のOD650(最適化試験から、OD650は4.75と予め決定されている)で割り算することによって、標準接種物の調製に必要な希釈係数を計算した。
・標準接種物の10mL試料を、以下の実施例に示すように調製した。
計算例:
OD650=0.492(1/10希釈)
10×0.492=4.92
as;4.75/4.92=0.97
・第1の希釈として、0.97mLのエス・アウレウス種培養を9.03mLのMHBに加えた。
・標準培養物を必要な最終濃度(エス・アウレウスは108の希釈を必要とした)まで希釈することによって、十分な量の最終接種培養物を予め加熱したMHB(37℃)中で調製した。
アッセイ手順(96ウェルマイクロタイタープレート用)
・96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、50μLの液体培地を加えた。
・試験するペプトイド化合物を50%MeOH/H2O溶液に溶かして、1mg/mLの濃度を得た。
・50μLの試験溶液をマイクロタイタープレートの最上列に3つ組で加えた(1つのプレートあたり2つのペプトイド試料を試験した)。バンコマイシン対照の組(3つ組)および化合物陰性対照の組(3つ組)も、各プレートに含めた(図1)。
・接種した培地を、130rpmで振盪しながら、37℃で30分間インキュベーションした。
・複数チャネルピペットを用いて第1列の内容物を混合した後、50μLを第2列に移した。ピペットチップを交換し、50μLの第2列の混合ブロス溶液を第3列に移すことによってこのプロセスを繰り返した。最後の列が希釈した試験化合物または対照(バンコマイシンもしくは化合物陰性)のどちらかを含むまで、このプロセスを繰り返した。各ウェルが50μLの液体培地を含むように、この最終列から50μLを廃棄した。
・マルチステッパピペットを用いて、50μLの接種物を、化合物陰性対照組中の最終列(これには50μLの液体ブロスを加えた)以外のプレートの各ウェルに加えた。
・プレートは、100rpmで振盪しながら、約90%の湿度の環境中、37℃で18時間インキュベーションした。
・結果は、細菌増殖を妨げた試験化合物の最も高い希釈率(MIC)として記録した。
(実施例2の化合物の抗菌試験)
緒言
具体的な試験手順およびプロトコルは、「実施例2の化合物の抗菌スクリーニング方法」セクションに概要を示した。抗菌試験はエス・アウレウスのバンコマイシン感受性株で行い、次いで、有望な活性を示した化合物を、様々なバンコマイシン耐性およびバンコマイシン感受性エンテロコッカス株(エンテロコッカス・フェシウム)に対して試験した(第5章参照)。
抗菌試験の結果
抗菌活性の結果は、最小阻止濃度(MIC)、すなわち細菌増殖を妨げるために必要な化合物の最も低い濃度によって測定する。活性は、化合物75のMIC7.8μg/mLからいくつかの化合物のMIC>125μg/mL(不活性)の範囲であった。一部の試験は、プロジェクトの初期段階に500μg/mLまでのより高い濃度範囲で行ったが、その後の試験は上限125μg/mLで行った。一貫性のために、125μg/mLを超える活性値は不活性と指定し、一方で、125μg/mLの活性は弱活性とみなした。バンコマイシンを標準/対照として用い、これは、典型的に1.25〜2.5μg/mLのMIC範囲を有していた。エス・アウレウスの抗菌試験の結果を表1に示した。
実施例2の直鎖状陽イオンペプチドの抗菌試験
緒言
抗菌試験は、「実施例2の化合物の抗菌試験」セクションで既に記載したものと同一のプロトコルを用いて、エス・アウレウスのバンコマイシン感受性株、ならびにバンコマイシン感受性または部分的に感受性のあるエンテロコッカスのさらに3つの株(E.f243、E.f449およびE.f987:バンコマイシンMICはそれぞれ1.95、62.5および<0.98μg/mL)、1つの完全にバンコマイシン耐性のエンテロコッカス・フェシウム株(E.f820:バンコマイシンMICは>125μg/mL)を用いて行った。
抗菌試験の結果
ここでも、試験結果は最小阻止濃度(MIC)によって0.98μg/mL〜125μg/mLのスケールで測定する。バンコマイシンを標準/対照として用いた。直鎖状陽イオンペプチドの抗菌試験の結果は、表2および3に示した。
(HIVインテグラーゼ酵素に対する実施例2の化合物の試験)
HIVインテグラーゼの最初のスクリーニング結果
実施例2で合成した化合物を、HIVインテグラーゼ酵素に対するランダムデータベーススクリーニング戦略にさらに含めた。
HIVインテグラーゼに対して試験するために選択した化合物は78、81、88および89であり、結果を表4に示した。
これらの化合物は以前に知られているHIVインテグラーゼ阻害剤とは構造が顕著に異なるので、これらの結果は有望なヒットを表す。これらの結果は、アミノ酸残基の立体化学ならびに塩基性側鎖の長さおよび機能性に関して、構造と活性の関係性(SAR)の予備的なセットを形成している。
(HIVインテグラーゼ酵素に対する試験)
HIVインテグラーゼ酵素に対する4つの標的分子165〜168のスクリーニングの結果により、いくつかの有望な結果が得られ、これはHIVインテグラーゼ酵素の活性のある結合の溝(trench)における結合の提案された機構を支持していた。4つの標的化合物の試験手順は、最初に用いたスクリーニングプロトコルとは異なっていた。最初のスクリーニングでは、50μg/mLの固定濃度における酵素の3’プロセッシング機能に対する阻害を測定したが、4つの標的分子は、酵素の3’鎖転移機能に対する阻害を測定する文献の手順、すなわち107から適応したアッセイで試験した。これにより、結果を阻害定数(IC50)濃度として得ることができ、これは文献中の阻害の標準の測定値である。4つの標的分子のうち、文献と直接比較するためのIC50を決定するために、88も3’鎖転移アッセイで再試験を行った。4つの標的分子の試験およびHIVインテグラーゼに対する88の再試験の結果を表5に要約した。
これらの化合物およびコンピュータモデリングの研究が確立されたのち、抗菌アッセイにおいてスクリーニングを行ったすべての化合物を、次いでHIVインテグラーゼ酵素を阻害するその能力についても交差試験した。いくつかの化合物は、中等度レベルの阻害を有して活性であり、ヒドロキサム酸ビナフチル誘導体の1つである化合物163は、最初の先導であった88とほぼ同程度に活性を有すると見られ、これも、大きな疎水性ビナフチル部分を有する構造的に独特なものである。これらの化合物の結果を表6に要約した。
本明細書にわたって、単語「含む(comprise)」、または「comprises」もしくは「comprising」などのその変形は、記述した要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群が含まれることを暗示するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群の排除を暗示しないことを、理解されたい。
本明細書中で言及したすべての出版物は、本明細書中に参考として組み込まれている。本明細書中に含まれる文書、行為、材料、装置、論文などについて記述した場合はすべて、その目的は本発明の内容を提供することだけである。これらのうちの任意のものまたはすべては、本出願の各特許請求の範囲の優先日以前の何時かに存在していたものとして、従来技術の基礎の一部を形成すること、または本発明に関する分野で周知の一般知識であったことの承認であると受け取られるべきでない。
当業者には、広範に記載した本発明の精神または範囲から逸脱せずに、具体的な実施形態に示したように数々の変形および/または修正を本発明に行い得ることを理解されよう。したがって、本発明の実施形態は、すべての観点から、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきである。
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