KR101246179B1 - 펩티드 화합물 - Google Patents

펩티드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101246179B1
KR101246179B1 KR1020077018561A KR20077018561A KR101246179B1 KR 101246179 B1 KR101246179 B1 KR 101246179B1 KR 1020077018561 A KR1020077018561 A KR 1020077018561A KR 20077018561 A KR20077018561 A KR 20077018561A KR 101246179 B1 KR101246179 B1 KR 101246179B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
compound
alkyl
aryl
abq
Prior art date
Application number
KR1020077018561A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070110849A (ko
Inventor
티모시 패트릭 보일
존 바너드 브렘너
진카 브르킥
조나단 앨런 빅터 코츠
닐 케빈 달톤
존 데드맨
파울 안토니 켈러
조디 모르간
스티븐 제프리 핀
데이비드 이안 로즈
마크 제임스 로버트슨
Original Assignee
유니버시티 오브 울롱공
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36677292&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101246179(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2005900134A external-priority patent/AU2005900134A0/en
Application filed by 유니버시티 오브 울롱공 filed Critical 유니버시티 오브 울롱공
Publication of KR20070110849A publication Critical patent/KR20070110849A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101246179B1 publication Critical patent/KR101246179B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Abstract

본 발명은 식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다. 또한, 본 발명은 세균 감염 및 HIV 감염의 치료에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure 112007058601270-pct00425

Description

펩티드 화합물{PEPTIDIC COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 펩티드 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 항생제 및 HIV 감염 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
항생제에 의해 치료될 수 있는 세균 및 세균성 감염증으로는 다음과 같은 것이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다:
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(또는 "staph")는 건강한 사람의 피부와 코에서 흔히 발견되는 세균으로(F), 피부 감염증의 가장 일반적인 원인체 중 하나이며, 심각하며 때때로 치명적인 감염증(예, 독성 쇼크 증후군, 농가진, 수술 상처의 감염, 플라스틱 임플란트의 감염, 골수염, 폐렴)을 포함한 혈류 감염을 유발할 수 있다.
근 한세기동안 감염성 심장 내막염의 원인으로서 알려져 있는 장구균(Enterococci)은, 최근들어 병원성 감염 및 항균제를 복용하는 환자의 "슈퍼감염"의 원인으로 인식되고 있다.
항생제에 의해 치료가능한 그외 그람 양성 세균으로는, 심장 내막염을 초래하는 스타필로코커스 에피더미티스(Staphylococcus epidermitis), 설사 및 위막성 대장염을 일으키는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 탄저병을 일으키 는 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 및 폐렴, 수막염, 패혈증 및 소아 중이염(또는 이통)을 일으키는 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)가 있다. 스트렙토코커스 세균 패밀리는 그룹 A와 피로게네스겐으로 분류되며, 이들은 패혈증, 사구체 신장염, 출산열, 성홍열 및 류마티스열과 같은 열을 동반한다. 그룹 B 또는 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae)는 신생아 수막염 및 폐렴을 일으킨다.
세균의 항생제 내성
세균 감염은 입원중(병원의)에 발생될 수 있지만, 사람이 지역사회에 있는 동안 획득한 감염이 증가되는 또다른 문제점이 있다. 최근 연구(C)를 통해 항균제 감수성 양상을 파악하였으며, MRSA 분리물의 사전 처리를 통해 내성 메카니즘을 최근 집단 호흡기 감염의 임상 치료에 참가한 성인 대상자로부터 구하였다. 스타필로코커스 아우레우스 분리물 465개중에서 43개가 MRSA로 파악되었다. 항균제 감수성 테스트 결과, 감수성 비율은, 반코마이신(100%), 젠타마이신(86%), 클린다마이신(39%), 퀴놀론(49%), 및 에리트로마이신(12%)였다. 시프로플록사신 내성 분리물은 모두 GyrA과 GrlA에 아미노산 변화가 있었다. 이러한 결과는, 집단 호흡기 감염에 걸린 성인 대상자로부터 분리한 MRSA가 병원성 MRSA와 유사한 항균제 감수성 양상 및 내성 메카니즘을 가지는 있음을 시사한다.
스타필로코커스 아우레우스가 병원 감염(nosocomial-acquired infection) 및 비병원 감염(community-acquired infection)으로 발병할 가능성은 잘 알려져 있다. 1940년대 중반에 페니실린이 도입되었을때, 스타필로코커스 아우레우스의 거 의 95%가 이 약물에 감수성이었다. 1950년대에는 페니실린 내성이 광범위하게 퍼지기 시작하여 1960년대와 1970년대에는 반-합성 페니실린에 대한 내성이 발생되었다. 이후, 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스 균주와 메티실린 내성 코아굴라제-neg. 스타필로콕시 균주가 전세계적으로 전파되었다. 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스의 유행율은 지리학적으로 상이하다. 아르헨티나에서는, 거의 50%에 육박한다. 스타필로콕시에서의 메티실린 내성은, 유전자 mecA에 의해 코딩되는 다른 페니실린 결합성 단백질 PBP2a에 기인하여 발생되며, 이는 미생물학자와 의사 모두에게 심각한 문제로 다루어졌다(A). 메티실린 내성 스타필로콕시의 높은 유행율은, 임상 치료를 위해 많은 시설들에서 반-합성 페니실린을 사용하는 것에 대한 신뢰성을 떨어뜨렸으며, 따라서 반코마이신(글리코펩티드)의 사용이 증가되었다. 1996년까지, 스타필로코커스 아우레우스에 대해 글리코펩티드가 거의 보편적으로 유효하였지만, VISA(vancomycin intermediately resistant S aureus)라고도 하는 GISA(glycopeptide intermediate S aureus)가 일본에서 최초로 확인 및 분리되었으며, 이후 프랑스와 미국에서도 확인되었다. 반코마이신에 완전한 내성을 나타내는 스타필로코커스 아우레우스에 의한 2건의 사례를 포함하여, 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스에 의한 감염이 계속적으로 보고되었다(A). 또한, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스(VRSA)가 생겨났다. 전세계적으로 반코마이신과 테이코플라닌에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스가 있는 임상 분리물의 출현 사례 증가는, 스타필로코커스 아우레우스에서 글리코펩티드 내성이 중요한 임상적인 문제가 되고 있음을 의미한다.
VIAS는 세포벽 합성 증가와 관련있지만, 정확한 관련 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 많은 VIAS 균주들에서, 세포벽의 생합성 증가 및 펩티드 측쇄의 가교 감소가 특징으로 확인되었으며, 이는 펩티드글리칸에 반코마이신에 대한 거짓 표적 부위로서 작용할 수 있는 것으로 제시된 유리 D-알라닐-D-알라닌 말단의 축적을 유도한다(B).
장구군의 반코마이신 내성 메카니즘이 잘 파악되어 있으며, VISA의 내성 메카니즘과는 다른 것으로 보인다.
장구군의 반코마이신 내성은 VRE 또는 글리코펩티드 내성 장구균(GRE)이라고도 하는데, 이러한 내성은 엔테로코커스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum) 및 엔테로코커스 카세리플라부스(E. casseliflavus)/엔테로코커스 플라베센스(E. flavescens) 분리물이 타고난 낮은 수준의 반코마이신 내성을 보이는 자연 내성으로서, 또는 장구균이 다른 유기체로부터 유전학적인 정보를 획득함으로써 반코마이신에 대해 내성을 가지게 되는 획득 내성으로서 존재한다. 가장 일반적으로, 이러한 내성은 엔테로코커스 패슘(E. faecium)과 엔테로코커스 패칼리스(E. faecalis)에서 확인되며, 또한 엔테로코커스 라피노서스(E. raffinosus), 엔테로코커스 아비움(E. avium), 엔테로코커스 두란스(E. durans) 및 그외 수종의 장구균 종들에서도 확인된다.
vanA, vanB, vanC, vanD 및 vanE를 포함하여 여러가지 유전자들은 장구균의 반코마이신 내성에 관여한다.
엔테로코커스 패슘은 병원에서 가장 자주 분리되는 VRE 종으로, 전형적으로 높은 반코마이신(>128 ㎍/㎖) 및 테이코플라닌(>16 ㎍/㎖) 최소 저해 농도(MIC)를 가진다. 이들 분리물들은 전형적으로 vanA 유전자를 가지고 있다. 유럽에서, 반코마이신 내성의 엔테로코커스 패슘(VREF)이 유행하고 있음이 거대 지역사회(community reservoir)에서 확인되었다. 이와는 반대로, 미국에서는 VREF의 (지역사회가 아닌) 병원 발생 및 감염이 확인되었다(G).
반코마이신 감수성 장구균에서, D-알라닐-D-알라닌(내인성 D-알라닌-D-알라닌 리가제에 의해 생성됨)이 트리펩티드 전구체에 합체되어, 펜타펩티드 전구체를 형성한다. D-Ala-D-Ala 말단은 반코마이신의 표적으로; 반코마이신이 결합하면 상기 펜타펩티드 전구체가 추가적인 세포벽 합성에 사용되는 것이 방지된다. VanA 표현형에서, 세균성 세포가 반코마이신에 노출되어 그 합성이 유도되는 단백질들 중 하나가 VanA이며; VanA는 리가제로, 에스케리치아 콜리(E. coli) 및 반코마이신 감수성 장구균을 포함한 다른 유기체 유래의 D-알라닌-D-알라닌 리가제와 유사하다. VanA는 D-Ala-D-X를 생성하는데, 상기 X는 일반적으로 락테이트이며; vanH에 의해 코딩되는 디하이드로게나제인 VanH의 존재에 의해 D-락테이트가 형성된다. 이후, 디프시펩티드 모이어티(depsipeptide moiety)인 D-Ala-D-Lac는 트리펩티드 전구체와 조합하여, 디프시펜타펩티드 전구체를 만든다. 반코마이신은 D-Ala-D-Lac 말단에는 결합하지 않으므로, 이 디프시펜타펩티드는 세포벽 합성의 나머지 단계에 이용될 수 있다. 그러나, 말단이 D-Ala-D-Ala로 끝나는 정상적인 펜타펩티드 전구체가 존재하는 경우, D-Ala-D-Lac를 함유하는 전구체가 존재하더라도, 세포는 완전한 반코마이신 내성을 보이지 않는다. 이러한 명백한 문제점들은, D-Ala-D- Ala을 절단하여 트리펩티드 전구체와의 조합을 방지하는 디펩티다제인 VanX를 코딩하는 vanX에 의해 많은 부분 해결된다. 임의의 D-Ala-D-Ala가 절단되지 않고 정상적인 펜타펩티드 전구체를 형성한다면, vanY는 보조 또는 백업 기능을 코딩한다. 즉, vanY는 D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Lac 말단으로부터 D-알라닌 및 D-락테이트를 각각 절단하여 반코마이신이 결합할 수 없는 테트라펩티드 전구체를 만드는 카르복시펩티다제인 VanY를 코딩한다. VanA 내성 복합체에 관여하는 다른 유전자로는 vanR 및 vanS가 있으며, 이들이 코딩하는 단백질은 세포외 반코마이신의 존재를 신호화(sensing)하거나 또는 세포내에서 신호를 전달하여 vanH, vanA, 및 vanX의 전사를 활성화시킨다. vanA 클러스터에서 마지막 유전자는 vanZ인데, 역할이 규명되지 않은 VanZ를 코딩한다. (J)
vanB 유전자 클러스터에서 vanB에 의해 코딩되는 VanB는 D-Ala-D-Lac의 형성을 자극하는 리가제이다. VanB 표현형은 전형적으로 중간 내지 높은 수준의 반코마이신 내성과 관련있지만, 테이코플라닌에 대한 내성과는 관련없다. 이러한 사실은 테이코플라닌이 아닌 반코마이신이 VanB의 합성과, VanHB 및 VanXB의 합성을 유도할 수 있다는 관찰 결과에 의해 설명된다. 그러나, 테이코플라닌에 대한 내성 돌연변이는 테이코플라닌 함유 아가 상의 VanB 균주들로부터 쉽게 선별할 수 있기 때문에, 테이코플라닌이 널리 사용된다면 VanB 균주들에서 임상적인 내성이 틀림없이 발생될 것이다. vanA 유전자 클러스터에 의해 코딩되는 대부분의 단백질은 VanZ를 제외하고는 vanB 유전자 클러스터에 의해 코딩된 동질체를 가진다. vanB 유전자 클러스터는 기능이 규명되지 않은 vanW라고 하는 다른 유전자를 가지고 있 다.
vanA 및 vanB 관련 획득 유전자 클러스터가 여러가지 유전자 조건들에서 발견된다. 이러한 엘리먼트는 이동성(transferable plasmid) 플라스미드 및 비이동성 플라스미드(nontransferable plasmid) 모두에서 뿐만 아니라 숙주 균주의 염색체에서도 계속적으로 발견되고 있다. VanB 타입의 내성은 처음에는 이동가능한 것으로 확인되진 않았지만, 일부 경우들에서는, vanB 유전자 클러스터가 염색체에 위치한 거대(90 kb - 250 kb) 이동성 엘리먼트 상에서도 발견되고 있다. 최근 들어, vanB는 플라스미드의 일 부분으로서 발견되고 있다(I).
vanA 및 vanB 유전자 클러스터는 여러가지 유전자 조건들에서 발견될 뿐만 아니라, 여러가지 다수의 세균 종들에서도 발견되고 있다. vanA는 복수의 장구균 종과 유산구균(lactococci), 오르스코비아(Orskovia) 및 아르카노박테리아(H)에서도 발견되고 있다(H). vanB 유전자 클러스터는 최근 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis)에서 발견되었지만, 그 분포는 다소 제한적인 것으로 보이며, 엔테로코커스 패슘 및 엔테로코커스 패칼리스에서 주로 발견되고 있다.
VanC 표현형(테이코플라닌에 감수성을 가지는 낮은 수준의 반코마이신 내성)은, 엔테로코커스 갈리나룸 및 엔테로코커스 카세리플라부스의 고유(자연) 특성이다. 이러한 특성은 이동되지 않으며, 종 특이적인 유전자인 각각의 vanC-1 및 vanC-2 존재와 관련있으며; 3번째로 가능성 있는 종인 엔테로코커스 플라베센스 및 그의 유전자, vanC-3 역시 다른 명칭일 가능성이 없는 엔테로코커스 카세리플라부스 및 vanC-2와 매우 밀접하다. 이들 종들은 2가지 리가제를 가지는 것으로 보인 다: 세포벽 펜타펩티드는 적어도 엔테로코커스 갈리나룸에서, D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Ser의 혼합 상태로 말단에 있다. 유전자 vanC-1 및 vanC-2는 D-Ala-D-Ser 함유성 세포벽 전구체의 형성을 유도하는 것이 분명하지만, 이들 유기체에 역시 존재하는 D-Ala-D-Ala 리가제는 D-Ala-D-Ala를 만든다. 이들 2종의 D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Ser 전구체의 존재가, 이들 테스트 종의 다수 분리물이 반코마이신에 감수성을 나타내는지 이유를, 그리고 감수성이 감소된 분리물에서도 낮은 수준의 내성이 나타나는 이유를 설명해 줄 수 있다(J)
VanD-타입의 글리코펩타드 내성은 미국에서 분리된 엔테로코커스 패슘 분리균에서 최근 확인되었다(I). 이 유기체는 반코마이신에 대해 구성적인 내성을 가지며(MIC > 64 ㎍/㎖), 테이코플라닌에 대한 낮은 수준의 내성(4 ㎍/㎖)을 가진다. D-Ala-D-Ala 리가제 다수를 증폭하는 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응 증폭을 실시하여, 유추한 아미노산 서열이 VanA 및 VanB와 69% 상동하며 VanC와 43% 상동한, 605 bp의 단편을 동정하였다.
여러가지 항생제 클래스에 대한 세균 내성
승인된 베타-락탐, 글리코펩티드 항생제(반코마이신, 포함, 상표: 반코신) 및 마크롤라이드-리노코사미드-스트렙토그라민스(퀴누프리스틴-달포프리스틴 포함, 상표:시네르시드)(D)에 대한 내성과 더불어, 다양한 최근 결과들로 임상 관련 현상으로서 살생물제 내성의 중요성이 분명해졌다(D). 병원에서의 살생물제 내성 유기체 발생이 보고되었으며, 스타필로코커스 아우레우스에서의 4급 암모늄 화합물(QAC)에 대한 내성 유전자의 메카니즘이 밝혀졌다.
글리코펩티드에 대한 중간 내성을 가지는 MRSA 균주 일부에서, 최소 살세균 농도(MBC)가 0.002 에서 3.12 mg 1-1로 증가된 트리클로산(triclosan)을 포함한 일부 살생물제에 대해 감소된 감수성을 가지는 것으로 확인되었다. 살생물제 내성과 항생제 내성간의 관련성은 명확하지 않지만, 살생물제 내성이 특히 장내구균에서 증명되었다. 이러한 균주에서의 실제 내성 메카니즘은 여전히 연구중에 있지만, 살생물제 내성이 중요한 임상적인 현상이라는 것은 명백한 사실이다.
반코마이신은 사이클(cyclic) 화합물이다. WO 03/002545에는, 헤테로사이클또는 방향족 고리 시스템을 통해 사이클 형태로 공유 연결된 펩티드 체인으로 제조된 '펩토이드 화합물'이 항세균 활성을 가진다고 언급되어 있다. WO 03/00254에는, '분자의 끝을 연결하여, 개시된 화학 공정으로 반응하는 알릴기(-CH2-CH=CH2)에서 종결시키기 위하여, '고리 봉쇄 복분해(ring closing metathesis)', '그룹스 복분해(Grubbs metathesis)' 또는 '올레핀 메티테시스'로 다양하게 당업계에 공지된 반응이 개시되어 있다. 문헌(J. Bremner et al New J. Chem, 2002, 26, 1549-1551)에서는, 3,3'-위치를 통해 고리에 연결된 1,1-바이나프틸 스캐폴드를 기본으로 만들어진 사이클 화합물이 항세균 활성을 가질 수 있다고 개시되어 있다. 또다른 문헌에는 2,2' 위치를 통해 연결된 1,1'-바이나프틸로부터 제조된 사이클 분자가 개시되어 있다.
또한, 종래 기술(J. Bremner et al Tetrahedron, 2003, 59, 8741-8755)에서는, 관련 사이클 화합물(본원에서, '카르바졸이 연결된 사이클 펩토이드'라고 함) 이 항세균 활성을 가질 수 있다고 언급하고 있다.
세균 감염, 특히 반코마이신 내성 유기체로 초래되는 세균 감염의 치료에 유용한 신규 화합물이 요구된다.
(A) 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스. Cosgrove S. E.; Carroll, K. C.; Perl, T. M. Clinical Infectious Diseases (2004), 39(4), 539-545.
(B) 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 2종의 동종 동계의 스타필로코커스 아우레우스 균주의 형태 및 유전자 차이. Reipert, A; Ehlert, Kn; Kast, T; Bierbaum, G. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003), 47(2), 568-576.
(C) 지역사회 획득성, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스의 항균 감수성 및 분자 특징. Aimer, L. S.; Shortridge, V. D.; Nilius, A. M.; Beyer, Jill M.; Soni, Niru B.; Bui, Mai H.; Stone, G. G.; Flamm, R. K., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2002), 43(3), 225-232.
(D) 글리코펩티드에 대한 민감도가 감소된, 메티실린 내성, 퀴누프리스틴-달포프리스틴-내성의 스타필로코커스 아우레우스. Werner, G.; Cuny, C.; Schmitz, F.-J.; Witte, W. Journal of Clinical Microbiology (2001), 39(10), 3586-3590.
(E) 살생물제에 대한 항생제 내성 구균의 감수성. Fraise, A. P. Society for Apploed Microbiology symposium Series (2002), 31 (Antibiotic and Biocide Resistance in Bacteria).
(F) WWW.CDC.gov VISA!VRSA 반코마이신-매개/내성 스타필로코커스 아우레우 스.
(G) 유행성 및 비유행성 다중 약제 내성 엔테로코커스 패슘. Leavis HL, Willems RJL, Top J, Spalburg E, Mascini EM, Fluit AC, et al. Emerg Infect Dis. 2003 Sept.: URL:http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/02-0383.htm
(H) Power EGM, Abdulla YH, Talsania HG, Spice W, Aathithan S, French GL. 반코마이신 내성의, 오에르스코비아 쿠르바타(Oerskovia turbata) 및 아르카노박테리움(Arcanohacterium)(코리네박테리움) 해몰리티컴 분리균에서의 vanA 유전자. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 595-606.
(I) Perichon B, Reynolds P, Courvalin P. VanD-타입 글리코펩티드-내성의 엔테로코커스 패슘 BM4339. Antimicrob Agents Chemother 1997;41 :2016-8.
(J) 다중 약제 내성 장구균의 다양성. Barbara E. Murray, M. D. Emerg Infect Dis. 2003 Sept.; URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol4nol/murray.htm
발명의 개요
본 발명은 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00001
상기 식 I에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 고리 시스템, 헤테로사이클 고리 시스템, 및 부분적으로 또는 전체적으로 환원된 그것의 유도체로부터 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산 또는 그의 염이나 에스테르, 설폰산 또는 그의 염이나 에스테르, 포스포르산 또는 그의 염이나 에스테르, 또는 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로부터 선택되며, 각 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3 -C6 사이클로알킬은 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카르복시산 또는 그의 염이나 에스테르, 설폰산 또는 그의 염이나 에스테르, 포스포르산 또는 그의 염이나 에스테르, 또는 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 치환되며;
B는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, 및 -N(C1-C6 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
V는 -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 P(O)2O-로부터 선택되는 링커 기이며;
상기에서, L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되고, R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1 및 A2는 동일하거나 상이하며, 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1, S2 및 S3은 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-C6아릴-CO2-R8, -NH-C6아릴-CO-NHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6 아릴, 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나,
또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화한 동배체(carboxylate isostere)를 형성하며;
상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며;
상기에서, T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
두번째 측면으로, 식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00002
상기 식 II에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템, 또는 일부 또는 전체적으로 환원된 그의 유도체 중에서 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기 중에서 선택되며, 상기 각각의 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 V1 및 V2는 독립적으로, -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 P(O)2O- 중에서 선택되는 링커기이며;
L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되고, 상기 R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1 및 A2는 동일하거나 상이하며, 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1, S2, S3 및 S4는 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T1는 존재하거나 존재하지 않으며, 독립적으로 -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나; 또는
T1은 T1에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서 T1이 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있으며;
T2는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR9, -OR9, -NHR9, NHOR9, -NH-C6아릴-CO2-R9, -NH-C6아릴-CO-NHR9, -NH-C6아릴-CONHOR9, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 독립적으로 선택되며;
또는 T2는 T2에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R9로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기에서, R9는 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서, T2가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때 아미노산 잔기의 카르보닐기가 메틸렌으로 환원될 수 있다.
세번째 측면으로, 본 발명은 식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00003
상기 식 III에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이나 또는 일부 또는 전체적으로 환원된 그의 유도체 중에서 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 중에서 선택되며, 상기 각각의 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 치환되며;
B는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, 및 -N(C1-C6 알킬)- 중에서 선택되며;
R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6개의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
V1는 -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)- -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 -P(O)2O- 중에서 선택된 링커기이며;
상기 L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되며, 상기 R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1은 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1 및 S2는 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되며;
또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서 T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
네번째 측면에서, 본 발명은 식 IV의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00004
상기 식 IV에서,
R12는 -OC1-6 알킬 또는 -OC2-6 알케닐로 선택적으로 치환된 알킬방향족기 또는 알킬폴리방향족기이며;
각각의 B는 독립적으로 염기성 아미노산 잔기이며;
n은 1 또는 2이며;
S1은 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T1은 -NHR13, -NHOR13, -NH-C6아릴-COR13, -NH-C6아릴-CONHR13, -NH-C6아릴-CONHOR13, -NH-C6아릴-CONHOH, -(NH)-SO2C6아릴, -(NH)COR13 및
Figure 112007058601270-pct00005
중에서 선택되거나;
또는 T1은 T1이 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R13으로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기 R13은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기 T1이 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때 아미노산의 카르보닐기가 메틸렌으로 환원될 수 있으며;
T2는 -C(O)R14, -C(O)OR14, -OR14, 및 -C(O)NHR14 중에서 선택되며;
R14는 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 CH2-플루오렌 중에서 선택되며;
R12의 선택적인 치환기와 S1의 측쇄가 함께 -OC1-6 알킬렌 연결기를 형성할 수 있다.
다섯번째 측면으로, 본 발명의 실시예 2의 화합물을 제공한다.
여섯번째 측면으로, 본 발명은 제1 내지 제5 측면 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보강체와 함께 포함하는, 조성물을 제공한다.
일곱번째 측면으로, 본 발명은 제1 내지 제5 측면 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 세균 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
여덟번째 측면으로, 본 발명은 제1 내지 제5 측면 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 측면은 식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00006
상기 식 I에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 고리 시스템, 헤테로사이클 고리 시스템, 및 부분적으로 또는 전체적으로 환원된 그것의 유도체 중에서 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산 또는 그의 염이나 에스테르, 설폰산 또는 그의 염이나 에스테르, 포스포르산 또는 그의 염이나 에스테르, 또는 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로부터 선택되며, 각 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3 -C6 사이클로알킬은 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카르복시산 또는 그의 염이나 에스테르, 설폰산 또는 그의 염이나 에스테르, 포스포르산 또는 그의 염이나 에스테르, 또는 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 치환되며;
B는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, 및 -N(C1-C6 알킬)-로부터 선택되며;
R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
V는 -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 P(O)2O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커 기이며;
상기에서, L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되고, R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1 및 A2는 동일하거나 상이하며, 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1, S2 및 S3은 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-C6아릴-CO-R8, -NH-C6아릴-CO-NHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6 아릴, 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나,
또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화한 동배체를 형성하며;
상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며;
상기에서, T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
바람직하기로는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 라이신, 아르기닌 및 오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하기로는, A1은 라이신 및 오르니틴 중에서 선택되며, A2는 아르기닌으로부터 선택된다.
바람직하기로는, S1 및 S2는 생략된다.
바람직한 예에 있어서, 식 I의 화합물은 식 Ia의 화합물이다:
Figure 112007058601270-pct00007
상기에서, Q1, Q2, V, S1, A1, S1, A2, S3, T, B 및 R1은 상기한 바와 같다.
보다 바람직한 예에 있어서, 식 I의 화합물은 식 Ib이다:
Figure 112007058601270-pct00008
상기에서, Q1, Q2, V, S1, A1, S1, A2, S3, T, B 및 R1은 상기한 바와 같다.
본 발명이 제2 측면은 식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00009
상기 식 II에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템, 일부 또는 전체적으로 환원된 그의 유도체 중에서 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기 중에서 선택되며, 상기 각각의 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록시, 아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 선택적으로 치환되며;
각각의 V1 및 V2는 독립적으로, -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 P(O)2O- 중에서 선택되는 링커기이며;
L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C16 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되고, 상기 R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1 및 A2는 동일하거나 상이하며, 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1, S2, S3 및 S4는 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T1는 존재하거나 존재하지 않으며, 독립적으로 -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나; 또는
T1은 T1에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서 T1이 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있으며;
T2는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR9, -OR9, -NHR9, NHOR9, -NH-C6아릴-CO2-R9, -NH-C6아릴-CO-NHR9, -NH-C6아릴-CONHOR9, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 독립적으로 선택되며;
또는 T2는 T2에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R9로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기에서, R9는 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서, T2가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때 아미노산 잔기의 카르보닐기가 메틸렌으로 환원될 수 있다.
바람직하기로는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 라이신, 아르기닌 및 오르니틴 중에서 선택된다.
바람직하기로는, A1 및 A2는 동일하다.
바람직하기로는, S1, S2, S3 및 S4는 생략된다.
본 발명의 제3 측면은 식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00010
상기 식 III에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 방향족 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템이나 또는 일부 또는 전체적으로 환원된 그의 유도체 중에서 선택되며;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C12 알킬옥시, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 중에서 선택되며, 상기 각각의 C1-C12 알킬, C1-C12 알킬옥시 또는 C3-C6 사이클로알킬은 선택적으로 하이드록시, 아미노, 카르복시산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 설폰산, 그의 염 또는 그의 에스테르, 포스포르산, 그의 염, 또는 그의 에스테르, 및 카르복스아미드, 설폰아미드 또는 포스포르아미드와 같은 질소 함유 기로 치환되며;
B는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, 및 -N(C1-C6 알킬)- 중에서 선택되며;
R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6개의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
V1는 -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)- -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6- 및 -P(O)2O- 중에서 선택된 링커기이며;
상기 L은 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C3-C6 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌, C6-C10 아릴 및 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴 중에서 선택되며, 상기 R6은 H 및 C1-C12 알킬 중에서 선택되며;
A1은 염기성 아미노산 잔기이며;
각각의 S1 및 S2는 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되며;
또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기에서 T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
바람직하기로는, A1은 라이신, 아르기닌 및 오르니틴 중에서 선택된다.
본 발명의 제4 측면은 식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 유도체를 제공한다:
Figure 112007058601270-pct00011
상기 식 IV에서,
R12는 -OC1-6 알킬 또는 -OC2-6 알케닐로 선택적으로 치환된 알킬방향족기 또는 알킬폴리방향족기이며;
각각의 B는 독립적으로 염기성 아미노산 잔기이며;
n은 1 또는 2이며;
S1은 존재하거나 존재하지 않으며, 아미노산 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
T1은 -NHR13, -NHOR13, -NH-C6아릴-COR13, -NH-C6아릴-CONHR13, -NH-C6아릴-CONHOR13, -NH-C6아릴-CONHOH, -(NH)-SO2C6아릴, -(NH)COR13 및
Figure 112007058601270-pct00012
중에서 선택되거나; 또는
T1은 T1이 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R13으로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
상기 R13은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
상기 T1이 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때 아미노산의 카르보닐기가 메틸렌으로 환원될 수 있으며;
T2는 -C(O)R14, -C(O)OR14, -OR14, 및 -C(O)NHR14 중에서 선택되며;
R14는 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 및 CH2-플루오렌 중에서 선택되며;
R12의 선택적인 치환기와 S1의 측쇄가 함께 -OC1-6 알킬렌 연결기를 형성할 수 있다.
바람직하기로는, R12는 -CH2-페닐-OCH2CH=CH2 및 -CH2-페닐안트라센 중에서 선택된다. 바람직하기로는, S1은 알릴글리신으로부터 선택된다. 바람직하기로는, T2는 -C(O)CH3이다. 바람직하기로는, T1은 CH3O-이다. 바람직하기로는, B는 아르기닌 또는 라이신이다.
본 발명의 제5 측면은 실시예 2의 화합물을 제공한다.
바람직하기로는, 실시예 2의 화합물은 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 83, 32, 37, 65, 56, 118, 119, 120, 121, 132, 90, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 141, 159, 160, 163, 164, 78, 81, 88, 87, 89, 165, 166, 167, 및 168 중에서 선택된다.
당업자라면, 본 발명의 화합물의 아미노산 잔기 조합에 의해 형성된 펩티드 체인이 링커기 V의 성질에 따라 펩티드 또는 역위(reverse) 펩티드일 수 있음을 이해할 것이다: 예컨대, 기 V가 -O-L-C(O)-일 경우, 펩티드는 V에 결합된 N-말단을 가진 펩티드 체인일 것이며, 반면에 기 V가 -O-L-NH-일 경우에는 펩티드는 V에 C-말단에 결합되어 있는 역위 펩티드 체인일 것이다.
당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 용어 카르복시화된 동배체는 아미노산의 카르복시기를 치환할 수 있는 모든 모이어티를 포함한다. 적합한 카르복시화된 동배체로는, 테트라졸(ref: 예 JOC 1992, 57, 202-209; JACS 1998, 110, 5875-5880 or Tet.Lett, 1993, 34, 1757-1760.), 이속사졸, 옥사졸 및 티아졸을 포함한다.
본원에서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F(플루오로), Cl(클로로), Br(브로모) 또는 I(요오도)를 의미한다.
본원에서, 단독으로 탄소수 1 내지 12의, 바람직하기로는 1 내지 8의, 더 바람직하기로는 1 내지 6을 가지는 것으로 사용되거나, 또는 NH(알킬) 또는 N(알킬)2와 같이 화합물 용어로서 사용되는 "알킬"은, 그것의 입체이성체 형태를 포함하여, 탄소수 1 내지 12의 1가 선형 체인 또는 분지형 탄화수소기이다. 적정 알킬기의 예로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-, 3-, 또는 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실 및 2-, 3-, 4- 또는 5-메틸펜틸을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 '알케닐"은 탄소 원자 사이에 1개 이상의 이중 결합을 가지고 있는 선형 체인 또는 분지형의 탄화수소기를 의미한다. 적합한 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 가지고 있는 선형 체인 또는 분지형의 탄화수소기를 의미한다. 적합한 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥세닐가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬은" 본원에서 사이클형 탄화수소기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "아릴"은 C6-C10 방향족 탄화수소기, 예컨데 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클"은 단독으로 또는 화합물 용어로 사용되는 경우, 모노사이클, 폴리사이클, 융합된 또는 접합된 탄화수소 잔기, 바람직하기로는 C3-6을 포함하며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자(및 상기에서 그것에 부착된 적정 하이드로겐 원자)는 비방향족 또는 방향족 잔기를 제공하기 위해 헤테로원자에 의해 치환된다. 적합한 헤테로원자로는 O, N 및 S를 포함한다. 2개 이상의 탄소 원자가 치환된 경우, 이는 동일한 헤테로원자나 또는 서로 다른 헤테로원자 2 이상으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클기의 적정 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌리닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리노, 디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피롤릴 등을 포함할 수 있다.
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 선택적으로 C1-C6 알킬, OH, OC1-C6 알킬, 할로, CN, NO2, CO2H, CO2C1-C6 알킬, CONH2, CONH(C1-C6 알킬), CON(C1-C6 알킬)2, 트리플루오로메틸, C6아릴, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)2로 치환될 수 있다. 예컨대, 선택적으로 치환된 아릴기는 4-메틸페닐 또는 4-하이드록시페닐기일 수 있으며, 선택적으로 치환된 알킬기는 2-하이드록시에틸, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메틸일 수 있다. 또한, 메틸 치환기(C1 알킬)는 선택적으로 치환된 아릴로 치환되어 벤질 치환기를 형성할 수 있다.
본원에서, 용어 "아미노산 잔기"는 하나 이상의 링커기 V, 그외 아미노산 잔기 및 말단기 T에 아미드 결합 또는 적합한 치환에 의해 결합되어 있는 아미노산을 의미한다. 아미노산은 알파-아미노산 또는 베타-아미노산일 수 있다. 아미노 결합에 대한 적합한 치환은, 2개의 아미노산 또는 천연 및 비천연 아미노산의 조합이 함께 연결되어 이들 사이의 아미드 결합이 형성된 경우, 상기 결합은 펩토이드(peptoid)라고도 할 수 있는 적합한 링크에 의해 치환될 수 있는 것으로 잘 알려져있는 바와 같이(PM Fischer 'The design, synthesis and application of stereochemical and directional peptide isosteres a critical review', Curr. Protein and Peptide Science, 2003, 4(5), 339-356 및 이의 참조문헌), 당업계에 공지된 모든 치환일 수 있다. 적합한 치환의 예로는 하기가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다:
환원된 아미드: 아미노 메틸렌: CH2NH; (Szelke, M., Leckie, B.; Hallet A., Jones, D.M., Sueiras, J.; Atrash.B.; Lever, A., Nature, 19821982, 299, 555-557.; Ambo A, Adachi T, Sasaki Y. Synthesis and opioid activities of [D-Leu-8]Dynorphin(1-8) analogs containing a reduced peptide bond, psi(CH2-NH). Chem Pharm Bull (Tokyo). 1995, 43(9), 1547-50)
에테르 결합: CH2O; (Hedenstrom M, Yuan Z, Brickmann K, Carlsson J, Ekholm K, Johansson B, Kreutz E, Nilsson A, Sethson I, Kihlberg j. Conformations and receptor activity of desmopressin analogues, which contain gamma-turn mimetics or a psi[CH(2)O] isostere. J Med Chem. 2002, 45(12), 2501-11)
하이드록시 에틸렌 CHOHCH2- 및 케토메틸렌 COCH2; (Harbeson SL, Rich DH. Inhibition of aminopeptidases by peptides containing ketomethylene and hydroxyethylene amide bond replacements. J Med Chem. 1989, 32(6), 1378-92)
유레아 NHCONH; (Dales NA, Bohacek RS, Satyshur KA, Rich DH. Design and synthesis of unsymmetrical peptidyl urea inhibitors of aspartic peptidases Org Lett. 2001, 3(15), 2313-6)
아미노산은 L- 또는 D-이성질체일 수 있으며, 천연 측쇄 또는 비천연 측쇄를 가질 수 있다. 또한, 아미노산은 -C1-C12 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)n헤테로사이클릴 및 -(CH2)n아릴로부터 선택된 기로 알파-위치 또는 베타-위치가 추가적으로 치환될 수 있으며, 상기에서, Ra는 -OH, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬 또는 -C1-C12 알킬이고, Rb는 -OH, -SH, -SC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C6사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C6 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 6의 정수이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -SH, -SC1-C6 알킬, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2 및 -CONHC1-C6 알킬 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "알파-아미노산"은 본원에서 아미노기와 카르복시기가 하나의 탄소 원자, 알파-탄소 원자에 의해 떨어져 있는, 아미노기 및 카르복시기를 가지는 화합물을 의미한다. 알파-아미노산은 천연 L-아미노산 및 비천연 L-아미노산 및 이들의 D-이성질체 및 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호되어 있는, 염 또는 유도체와 같은 유도체를 포함한다. 또한, 알파-아미노산은 알파-위치가 -C1-C12 알킬, -C2-C10알케닐, -C2-C12알키닐, -(CH2)nCOR1, -(CH2)nR2, -PO3H, -(CH2)n헤테로사이클릴 및 -(CH2)n아릴 중에서 선택된 기로 추가적으로 치환될 수 있으며, 상기에서 R1은 -OH, -NH2, -NHC1-C12 알킬, -OC1-C12 알킬 또는 C1-C12 알킬이고, R2는 -OH, -SH, -SC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C6 사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C3 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 10의 정수이고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -SH, -SC1-C6 알킬, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2 및 -CONHC1-C6 알킬 중에서 선택된 1개 이상이 기로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "베타-아미노산"은 카르복시 말단과 아미노산 말단을 떨어져있게 하는 2개의 (2) 탄소 원자가 있다는 점에서, 알파-아미노산과 상이한 아미노산을 의미한다. 이처럼, 특정 측쇄를 가진 베타-아미노산은 알파(C2) 탄소 또는 베타(C3) 탄소 중 어느 하나에 R 또는 S 거울상 이성질체로서 존재할 수 있으며, 결과적으로 어떤 주어진 측쇄에 대해 총 4개의 이성질체가 존재할 수 있다. 측쇄는 천연 알파-아미노산의 측쇄와 동일하거나, 또는 비천연 아미노산의 측쇄일 수 있다.
Figure 112007058601270-pct00013
또한, 베타-아미노산은 C2 및 C3 탄소 원자에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환이 있을 수 있다. 1개 치환은 C2 또는 C3 탄소 원자에 있을 수 있다. 2개-치환은 C2 탄소에 2개, C3 탄소 원자에 2개, 또는 C2 및 C3 탄소원자 각각에 한개일 수 있다. 3개 치환은 C2 탄소 원자에 2개와 C3 탄소 원자에 1개이거나, C3 탄소 원자에 2개 그리고 C2 탄소 원자에 1개일 수 있다. 4개 치환은 C2 탄소 원자에 2개와 C3 탄소 원자에 2개이다. 적합한 치환기로는 -C1-C12 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)n헤테로사이클릴 또는 -(CH2)n아릴을 포함하며, 상기에서, Ra는 -OH, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬 또는 -C1-C12 알킬이고, Rb는 -OH, -SH, -SC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, -C3-C6사이클로알케닐, -NH2, -NHC1-C6 알킬 또는 -NHC(C=NH)NH2이고, n은 0이거나 1 내지 6의 정수이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 -OH, -NH2, -NHC1-C6 알킬, -OC1-C12 알킬, -SH, -SC1-C6 알킬, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -CONH2 또는 -CONHC1-C6 알킬 중에서 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "비천연 아미노산"은 본원에서, 자연적으로 형성되는 L-알파-아미노산에서 형성되지 않는 측쇄를 가지는 아미노산을 의미한다. 비천연 아미노산 및 유도체의 예로는, 노르루신, 4-아미노 부티르산, 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜타노익산, 6-아미노헥사노익산, t-부틸글리신, 노르발린, 페닐글리신, 오르니틴, 사르코신(sarcosine), 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵타노익산, 2-티에닐 알라닌 및/또는 아미노산의 D-이성질체가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "염기성 아미노산"은 염기로서 작용할 수 있는 측쇄를 가지는 모든 아미노산을 포함하며, 일반적으로 1개 이상의 질소 원자를 가지는 측쇄가 있는 아미노산을 포함한다. 천연 염기성 L-아미노산들, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘과 이들의 D-이성질체가 포함된다. 오르니틴의 L- 및 D-형; 2-, 3- 및 4-아미디노페닐글리신; 2,3, 및 4 아미디노페닐알라닌; 2-, 3- 및 4-구아니디노페닐글리신; 피리딜알라닌; 시스테익 및 호모시스테익산-S-(아미노이미노메틸)아미드; 및 아미디노피페리디닐알라닌도 포함된다. 바람직하기로는, 측쇄는 아미노기(NH2) 또는 질소 원자상에 최대 2개의 치환기로 치환된 아미노기를 포함한다. 선택적인 치환기의 예로는 C1-C12 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 벤질, 및 적합한 질소 보호기("Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999 참조)를 포함한다. 바람직하기로는, 아미노기는 생리적인 pH에서 양전하를 띨 수 있다. 본 발명의 바람직한 예에서, 측쇄는 -N(R10)2, -N(R10)-COR11, -NR10C(=NR10)N(R10)2, -C(=NR10)N(R10)2, -NR10C(=O)N(R10)2, -N=NC(=NR10)N(R10)2, NR10NR10C(=O)NHN(R10)2, -NR10CC=NHN(R10)2로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하며, 상기 각각의 R10은 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 R11은 수소, 하이드록시, C1-C12 알킬, C1-C6 알콕시 및 NR10 ; 및 피페리디닐, 피롤로디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐 또는 피페라지닐과 같은 3-8원(3-8-membered)의 N 함유성 헤테로사이클기 중에서 선택되며, 상기 3-8원 N 함유성 헤테로사이클기는 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 바람직한 치환기로는, 선택적으로 치환된 구아니딘 [-NHC(=NH)NH2], 아미디노 [-C(=NH)NH2], 유레이도(ureido) [-NHC(=O)NH2], 카르바조노(carbazono) [-N=NC(=)NHNH2], 카르바지도 [-NHNHC(=O)NHNH2] 및 세미카르바지도 [-NHC(=O)NHNH2] 및 아미노 ([NH2]가 있다.
본 발명의 화합물은 바이나프틸 유도체를 포함한다. 치환된 바이나프틸 유도체는 키랄 화합물이다. 본 발명은 2가지의 거울상 이성질체 형태를 포함한다. 바람직하기로는, 본 발명의 화합물이 2,2'-바이나프틸 유도체인 경우, 바이나프틸 기는 S 구조이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 개체에게 투여하였을때 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 활성인 대사산물 또는 잔사(residue)를 제공할 수 있는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드럭을 포함할 수 있다.
식 I 내지 IV에 따른 화합물의 염은 바람직하기로는 약학적으로 허용가능하지만, 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 중간체로서 유용하다면 약학적으로 허용가능하지 않은 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염의 적합한 예로는, 하이드로클로르산, 설푸르산, 포스포르산, 니트르산, 카본산, 보르산, 설팜산 및 하이드로브롬산과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 무식산(mucic acid), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 베젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데특신(edetic acid), 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 약학적으로 허용가능한 유기산의 염을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
염기 염으로는, 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄, 트리에틸아민으로 제조된 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민과 형성된 것과 같은 알콕시암모늄, 및 에틸렌 디아민, 콜린 또는 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 히스티딘으로부터 형성된 염과 형성된 것이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염의 유형 및 이들의 식에 대한 일잔적인 정보는 당업자들에게 공지되어 있으며, 일반적인 문헌, 예컨대 "Handbook of Pharmaceutical salts", P.H.Stahl, C.G.Wermuth , 1st edition, 2002, Wiley-VCH에 기재되어 있다.
염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물; 디알킬 설페이트 유사 디메틸 및 디에틸 설페이트; 및 그외의 것과 같은 물질을 사용하여 4급화될 수 있다.
용어 "프로드럭"은 가장 광의의 의미로 사용되며, 생체내에서 본 발명의 화합물로 변환되는 그것의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자에게 용이하며, 예컨대 유리 하이드록시기는 에스테르, 카보네이트 또는 카바메이트와 같은 기로 변환된 화합물은 하이드록시기로 생체내에서 다시 역으로 변환될 수 있다. 프로드럭은 식 I의 화합물의 관능기 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 특히, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카르복시기를 가지고 있는 식 I의 화합물은 프로드럭으로 변환될 수 있다. 프로드럭은, 아미노산 잔기 또는 2 이상(예, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 체인이 펩티드 결합을 통해 식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 및 카르복시산에 공유결합으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 일반적으로 표시하는 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르블린(norvlin), 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또한, 프로드럭은 카보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 식 I의 상기 친화체에 공유 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 또한, 프로드럭은 P-O 결합을 통해 식 I의 유리 하이드록시에 연결된 본 발명의 화합물의 포스페이트 유도체(예, 산, 산의 염 또는 에스테르)를 포함한다.
제1 내지 제4 측면의 화합물은 비대칭 센터를 가질 수 있으며, 따라서 2 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인지될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 비대칭 센터에 실질적으로 순수한, 약 90% 이상, 예컨대 95%, 또는 97%, 또는 99% 이상으로 순수한 이성질체 형태인 화합물 뿐만 아니라 그것의 라세믹 혼합물을 포함하여 혼합물에 관한 것이다. 이러한 이성질체는 예컨대 키랄 중간체를 이용한 비대칭 합성, 또는 키랄 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제6 측면은 제1 내지 제5 측면 중 어느 하나에 따른 화합물, 그것의 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유도체와, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보강체(adjuvant)를 포함하는 조성물을 제공하다.
본 발명의 조성물은 하기와 같은 다른 치료제를 포함할 수 있으며, 예컨대 일반적인 고형 또는 액체 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 약학적 첨가제(예, 부형제, 바인더, 보존제, 안정화제, 향료 등)를 약학 제형 분야에서 잘 알려진 바와 같은 기법에 따라, 사용함으로써, 제형화될 수 있다.
본 발명의 제7 측면은 제1 내지 제5 측면중 어느 하나에 따른 화합물, 그것의 염 또는 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1 내지 제5 측면에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 이는 특히, 반코마이신 내성의 스타필로코커스 아우레우스 및 메티실린-내성의 스타필로코커스 아우레우스와 같은 다약제 내성 균주를 포함하여, 엔테로코커스 패슘(enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 에피더미스, 크렙시엘라 뉴모니아, 스트렙토코커스 뉴모니아과 같은 그람 양성 세균에 의해 유발되는 감염증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1 내지 제5 측면에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 제1 내지 제5 측면에 따른 화합물의 적량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
적합한 투여량은 1회 투여량의 경우 약 0.1 ng/kg(체중) 내지 1 g/kg(체중) 범위일 수 있다. 투여량은 바람직하기로는 1 ㎍ 내지 1 g/kg(체중)/투여이며, 예컨대 1 mg 내지 1 g/kg(체중)/투여이다. 일 예에 있어서, 투여량은 1 mg 내지 500 mg/kg(체중)/투여이다. 다른 예에 있어서, 투여량은 1 mg 내지 250 mg/kg(체중)/투여이다. 또다른 예에 있어서, 투여량은 1 mg 내지 100 mg/kg(체중)/투여이며, 예컨대 최대 50 mg/kg(체중)/투여이다. 또다른 예에 있어서, 투여량은 1 ㎍ 내지 1 mg/kg(체중)/투여이다.
적합한 투여량 및 투여 요법은 주치의가 결정할 수 있으며, 상태의 중증도, 대상자의 연령, 건강 및 체중에 의존적일 수 있다.
활성 성분은 단일 투여 또는 연속 투여로 투여될 수 있다. 활성 성분을 단독으로 투여되는 것이 바람직하지만, 조성물로서, 바람직하기로는 약학 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 유도체를, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 선택적으로 그외 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 제형을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼용가능한 의미에서 "허용가능"하여야 하며, 그것의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
약학 제형은 경구, 직장, 코, 국소(볼 및 설하를 포함), 질 또는 비경구(근육내, 경피 및 정맥내 포함) 투여용 제형이나 또는 흡입이나 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 일반적인 보강제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 그것의 단위 투여의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 형태는 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고상, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘리시르와 같은 액상, 또는 이들이 충진된 캡슐제, 모든 경구 용도로, 직장 투여용 좌제 형태로, 또는 비경구(경피를 포함함) 사용을 위한 멸균 주사액 형태로 사용될 수 있다.
인간과 같은 영장류와 더불어, 다양한 그외 포유류를 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다. 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 랫 또는 그외 소, 양(voine), 말(equine), 개, 고양이, 설치류 또는 뮤라인 종을 비제한적으로 포함하는 포유류를 치료할 수 있다. 그러나, 또한, 조류 종(예, 닭)과 같은 다른 종에서 상기 방법을 실시할 수도 있다.
상기 방법으로 치료되는 대상자는, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 랫 또는 다른 소, 양, 말, 개, 고양이 설취류 또는 뮤라인 종, 바람직하기로는 인간 남성 또는 여성을 비제한적으로 포함하는 포유류이다.
본원에서, 용어 "유효량"은 원하는 투여 요법에 따라 투여하였을때 원하는 세균 감염 치료 또는 치료학적 활성 또는 질병 예방을 제공하는 화합물의 양과 관련있다. 투여는 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 간격으로 또는 상기 기간들 중 어느 한 기간동안 연속적으로 이루어질 수 있다. 치료학적, 또는 치료 유효량은, 원하는 투여 요법에 따라 투여하였을때 원하는 치료 효과를 적어도 부분적으로 달성하거나 또는 세균 감염의 진행을 저해하거나, 또는 세균 감염의 개시 또는 진행을 정지시키거나 또는 부분적으로 또는 완전히 역위시키기에 충분한 화합물의 양이다. 예방 유효량은 원하는 투여 요법에 따라 투여하였을때 특정 질병 또는 증상의 개시를 적어도 부분적으로 방지 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에서, 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 산물 뿐만 아니라 상기 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 만들어진 모든 산물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼용가능하며 그것의 수용체에게 해롭지 않음을 의미한다.
용어 화합물"의 투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 약학 조성물은 투약 단위 형태로 일반적으로 존재될 수 있으며, 약학 분야에서 잘 알려져 있는 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하여 활성 성분을 도입하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학 조성물은 균일하게 또는 친밀하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미분화된 고형 담체 또는 이들 둘다와 조합하는 형태로 도입한 다음, 필요에 따라 상기 산물을 원하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다. 약학 조성물에서, 대상 활성 화합물은 질병의 전개 또는 질병 상태에서 원하는 효과를 생산하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서, 용어 "조성물은 특정 양으로의 특정 성분을 포함하는 산물 뿐만 아니라, 상기 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 만들어진 모든 산물을 포함하는 것으로 의도된다.
약학 조성물은 무균성 주사용 수성 또는 유성 현탁물의 형태일 수 있다. 상기 현탁물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 전술한 현탁제를 이용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 무균성 주사용 조제물도 무독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 형태의, 예컨대 1,3-부탄 디올 중의 용액로서, 무균성 주사용 용액 또는 현탁물일 수 있다. 이용될 수 있는 수용가능한 비히클 및 용매중에는, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 뿐만 아니라, 무균성 불휘발성유가 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 블랜드 불휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 조제물에 이용된다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법은 전술한 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 적용되는 다른 치료 활성 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 병용 요법에 이용하기 위한 적정 물질의 선택은 기존의 약학 원칙에 따라 당업자가 수행할 수 있다. 치료제의 조합은 상승적으로 작용하여 전술한 다양한 질환을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 방법을 이용하여, 각각의 물질을 보다 낮은 투여량으로 이용하여 치료학적 효능을 수행할 수 있으며, 따라서 부작용 가능성을 감소시킨다.
다른 치료제를 본 발명의 화합물과 병용 사용하는 경우, 이는 예컨대 PDR(Physician Desk Reference)에 언급된 양으로 또는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물의 항세균 특정이외에도, 본 발명의 화합물이 HIV 치료에 또한 효과적임을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 제8 측면은 제1 내지 제4 측면 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효량으로 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 대상자의 HIV를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 화합물은 실시예 2의 화합물: 78, 81, 88, 89, 165, 166, 167, 168, 83, 119, 164, 163, 158 중 1종 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 특성이 보다 명확하게 이해될 수 있도록, 하기 비제한적인 실시예를 들어 바람직한 형태를 설명한다.
도 1은 96웰 마이크로타이터 플레이트를 이용한 항세균 스크리닝 분석을 도식화한 것이다.
실험
식 (I) 내지 (III)의 화합물을, 본원에 서술되거나 설명된 방법 또는 화합물의 유사 구조 제조 분야에서 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 본원의 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법의 최소한의 변형은 식 (I)의 특정 화합물 합성에 필요할 수 있다. 화합물의 합성에 적용가능한 일반적인 합성 과정은 Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989, VCH Publishers, Advanced Organic Chemistry, J. March, 4th edition, 1992, Wiley InterScience, amino acid and Peptide Synthesis, J.Jones, (Oxford Chemistry Primers) 2nd edition 2002, Oxford university press, The practice of peptide synthesis, 2003, 2nd edition, M. Bodansky and A. Bodansky, Springer-Verlag, New York, 및 참조문헌과 같은 표준 인용문헌에서 확인할 수 있다. 또한, 합성 과정중에 특정 반응성기에 보호 및 탈보호가 필요할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 반응성 관능기의 적합한 보호 및 탈보호 방법이 당해 분야에 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene & P. Wutz, John Wiley & Son, 3rd Edition, 1999 에 공지되어 있다.
전술한 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 식 (A)의 화합물을 식 (B)의 화합물과 적정 조건하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007058601270-pct00014
상기에서, X는 OH 또는 활성화 기이다.
Figure 112007058601270-pct00015
상기에서, B, R1, Ar1, Ar2, V, Q1, Q2, S1, A1, S2, A2, S3, T는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
편리하게, 식 (A)의 화합물 및 (B)의 화합물 사이의 반응은 아미드 결합 형성을 기반으로 하며, 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예컨대, 아민과 카르복시산(X=OH) 또는 아실 클로라이드, 아실 아지드, 아실 숙신이미드 또는 안하이드라이드(X= Cl, N3, O-숙신이미드, OC(O)R)와 같은 활성화된 카보닐 탄소과의 커플링 반응.
식 (A)의 화합물은 원하는 치환기, 당업자들에게 공지된 기존 방법을 이용 하여 원하는 치환기로 변환될 수 있는 관능기, 또는 당업자들에게 공지된 기존 방법을 이용하여 원하는 치환기가 고리 시스템상에 배치될 수 있도록 고리 시스템의 핵상의 적절하게 활성화된 부위(position)를 가지는, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템으로부터 편리하게 제조될 수 있다.
고리 시스템 이외에도, Ar1-Ar2는 BR1로 변환될 수 있는 부위를 포함한다. 이 부위는 관능기일 수 있으며, 또는 당업자에게 공지된 기존 방법을 이용하여 관능기로 변환할 수 있게 하는 고리상의 적절하게 활성화된 부위일 수 있다. 예컨대, 관능기는 하이드록시, 아미노 및 적합하게 보호된 이들의 유도체를 포함한다. 적합하게 활성화된 부위의 예로는 페녹사이드와 같이 알킬화 또는 아실화될 수 있는 부위이다.
식 (B)의 화합물은 당업자가 쉽게 확인할 수 있는 임의 적정 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직하기로는, 화합물 (B)는 적합하게 보호된 아미노산을 적절한 배열로 반응시켜 형성시킬 수 있다. 바람직한 방법에서, 이는 아미드 결합 형성을 근거로 하며, 펩티드 합성에 일반적으로 사용되는 방법, 예컨대 아민과 적절하게 활성화된 카르보닐기와의 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 바람직하기로는, 화합물 (B)는 S1 또는 A1과 화합물 (A)와의 커플링을 허용하기 위해 S1A1S2A2S3T 기가 형성되면 제거되는, S1 또는 S2의 아미노 말단에 보호기를 가질 수 있다.
적절한 경우, 원하지 않은 부반응을 피하거나 제한하기 위해, 보호기를 이 용하여 식 (A) 및 (B)의 화합물상에 특정 부위를 감출(mask) 수 있다.
적합한 방향족 또는 헤테로방향적 고리 시스템은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 상업적으로 구입가능한 고리 시스템 또는 고리 시스템 전구체로부터 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 계획 1의 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있다. 이러한 과정은 특정 시약 및 화합물을 이용하여 설명하지만, 이는 적정 유사 시약을 이용하여 예컨대 계획 1에 설명된 바와 같이 유사 산물을 제조할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
당업자라면 식 II 및 III의 화합물을 식 I의 화합물 제조에 사용된 방법과 유사한 방법(적정한 변형 이후)에 의해 제조할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1 본 발명에 다른 화합물의 제조 및 생물학적 활성
일반적인 합성 과정
프로토콜 1: 펩티드 커플링
건조 아세토니트릴 또는 DMF(5-10 ㎖) 중의 산(1 당량) 및 아민(1 당량)의 교반 용액에 EDCI(1.2 당량) 및 HObt(1.2 당량)를 첨가하였다. 아민이 HCl 염인 경우에 DIPEA 1 당량도 첨가하였다. 용매를 제거하기 전에 반응 혼합물을 철야 교반하였고, 수득되는 잔여물을 속성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(정상적으로 용출제로서 2% MeOH/DCM을 이용)를 실시하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
프로토콜 2: N -Fmoc 탈보호
건조 아세토니트릴(5-10 ㎖) 중의 Fmoc-보호된 펩티드의 교반 용액에 피페 리딘(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 제조된 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 수득되는 잔여물은 짧은 컬럼으로 속성 실리카 겔 크로마토그래피(2% MeOH/DCM -> Fmoc 부산물 제거시에 5% MeOH/DCM 이용)를 실시하여, 원하는 화합물을 수득하였다.
프로토콜 3: N -Boc & PMC/PBF 탈보호
DCM(2 ㎖) 중의 보호된 펩티드의 교반 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 용매를 제거하기 전에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(2 ㎖)으로 2회 이상 분쇄(triturating)한 다음, 잔여물은 DCM(2 ㎖) 중에서 취하여 HCl/에테르 용액(2 ㎖, 1M)로 처리하고 1분간 교반한 다음 증발시켜 건조시켰다. 이러하 HCl 처리를 2회 이상 반복하였다. BOC-탈보호에서, 이는 마지막 단계이며, PMC/PBF-탈보호에서는 하기 단계를 수행하였다. 잔여물을 DCM(또는 DCM에 비수용성인 경우에는 건조 DCM) 중에서 취하고, 에테르를 첨가하여 침전시킨 다음 원심분리하여 고형물을 수득하였다. 이 단계를 1회 이상 반복하여, 보호기 부산물을 제거하였다. 수득되는 고형물은 건조시켜, 하이드로클로라이드 염이 형태로 원하는 화합물을 수득하였다.
프로토콜 4
0 ℃, 질소 대기하에, THF 중에 산, 알코올, 트리페닐포스핀의 교반 용액에 DIAD를 점적하였다. 이 용액을 실온으로 따뜻하게 하여 철야 교반하였다. 이후, 진공하에 용매를 제거한 다음, 수득되는 잔여물을 실리카상에서 속성 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다.
보호기
Figure 112007058601270-pct00016
일반적인 사항
Gallenkamp 용융점 장치로 용융점을 결정하였다. CI(chemical ionization) 및 EI(electron impact) 질량 스펙트럼은 70 eV의 전자빔 에너지를 직접 삽입 기법에 의해 Shimadzu QP-5000 질량 스펙트로미터에서 수득하였다. 전자분무(ES) m/z 질량 스펙트럼은 VG 오토스펙 스펙트로미터(Autospec spectrometer)에서 구하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 내부 기준물질로서 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 이용하여 마이크로메스(micromass) QTof2 스펙트로미터 상에서 측정하였다. m/z 값은 그것의 피크 세기를 괄호안 %로서 나타낸다. 프로톤 및 탄소 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian Mercury 300 MHz 또는 Varian Inova 500 MHz 스펙트로미터에서 나타난 바에 따라 수득하였다. 스펙트럼은 특수 중수소화 용매 중에서 기록하였고, 나머지 비-중수소화된 용매 신호를 참조하였다. 화학적 이동(chemical shift(δ) ppm은 내부 표준물질과 상대적으로 측정하였다. 다중(m) 신호는 피크 중앙으로부터 기록하였다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 0.2 mm 두께의 Merck silica gel 60 F254 전코팅 알루미늄 플레이트상에서 수행하였다. 모든 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 mesh)상에서 '속성(flash)' 조건하에서 수행하였다. 크로마토그래피 용매 혼합물은 부피에 의해 측정하였다. 화합물들 모두 1H NMR 및 TLC 분석을 토대로 순도가 95% 보다 높은 것으로 판단하였다. 출발 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich Pty Ltd 또는 Auspep Pty Ltd로부터 구입하였고, 받은 대로 사용하였다.
일반적인 합성 계획(실시예 - 화합물 1)
Figure 112007058601270-pct00017
식 I의 화합물
화합물 I의 합성
Figure 112007058601270-pct00018
건조 아세톤(100 ㎖) 중의 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(1 g, 3.49 mmol) 용액에 무수 포타슘 카보네이트(5 g)을 첨가하였다. 아세톤(30 ㎖) 중의 1-브로모-3-메틸부탄(0.52 ㎖, 4.19 mmol)을 90분간 점적하였다. 이후, 혼합물을 3시간동안 환류 가열하였고, 철야 교반한 다음 냉각 및 여과하였다. 고형 잔류물을 아세톤(10 ㎖)로 2회 이상 세정하고, 조합한 유기 추출물을 증발시켜 건조함으로써, 허니 색상의 오일을 수득하였다. 이후, 용출제로서 1:1 DCM/헥산을 이용하여 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써, 노란색 오일의 원하는 산물 1(i)을 수득하였다(705 mg, 57%)로서 수득하였다. Rf = 0.64(1:1 헥산/DCM). 출발물질 디올 또한 회수되었으며(357 mg, 36%), 이는 반응이 완전하게 진행되지 않았음을 의미한다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.61, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.65, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.32, m, 3H; 3.98, m, 2H; 4.95, s, OH; 7.04, dist d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.25, m, 7H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0, Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00019
건조 MeOH(25 ㎖) 중의 1(i)(532 mg, 1.49 mmol)에 포타슘 카보네이트(2.06 g, 14.9 mmol) 및 브로모아세트산(1.03 g, 7.45 mmol)을 첨가하였다. 이후 수득되는 용액을 백색 침전물이 용액에 가라앉는 8시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 건조물로 증발시키고, 물(50 ㎖)에 용해하였다. 이후, 이를 에테르(3 x 30 ㎖)로 세정하고, 수상은 3M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액은 DCM(3 x 30 ㎖)로 추출하여, 노란색 용액을 수득하였다. 이 노란색 용액을 건조(MgSO4)시키고, 건조물로 증발시켜, 노란색 오일로서 산물 1(ii)을 수득하였다(325 mg, 53%)로서 수득하였다. 출발물질도 회수되었으며(135 mg, 25%), 이는 반응이 완전히 완료되지 않았음을 의미한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.64, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.19, m, 1H; 1.30, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.57, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 4.69, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H; 7.37, m, 3H; 7.48, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.90, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 8.8, Hz, 1H; 8.06, br s, COOH. MS(EI +ve) 414(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00020
이 화합물은, BOC-(L)-leu-OH(600 mg, 2.59 mmol) 및 BzOH(0.41 ㎖, 4.0 mmol)을 이용하여, 프로토콜 1에 따라 제조하였고, 오프 화이트의 고형물을 산물 1(iii)로 수득하였다(512 mg, 62%)로서 수득하였다. Rf = 0.78(5%MeOH/DCM), Mo dip으로 염색(staining).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 6H; 1.44, m, 2H; 1.45, s, 9H; 1.66, m, 1H; 4.36, m, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.27, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.31, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 322(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00021
DCM(2 ㎖) 중의 1(iii)(510 mg, 1.59 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가한 다음, 수득되는 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 첨가하고, 세정액이 염기성이 될때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 용액을 세정하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 건조물로 증발시켜, 무색 오일의 원하는 산물 1(iv)을 수득하였다(172 mg, 49%)로서 수득하였다. Rf = 0.37(5% MeOH/DCM), Mo dip으로 염색.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 1.54, m, 1H; 1.72, m, 1H; 1.74, m, NH2; 3.48, m, 1H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 222(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00022
1(iv)(160 mg, 0.723 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(662.8 mg, 1.00 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 화합물을 제조하여, 오프 화이트의 고형물로서 원하는 산물 1(v)을 수득하였다(460 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81, m, 6H; 1.21, s, 6H; 1.58, m, 5H; 1.67, m, 3H; 1.85, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.21, m, 2H; 4.04, m, 1H; 4.23, m, 3H; 4.52, m, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, br s, NH; 6.36, bs, NH; 7.25, m, 9H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 888(100%) [M+Na]+ ; 866(10) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00023
이 화합물은, 1(v)(450 mg, 0.520 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 오프 화이트 고형물(244 mg, 73%)로서 원하는 산물 1(vi)을 수득하였다. Rf = 0.07(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 2H; 1.86, m, 2H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.51, m, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.78, d, J = 7.6 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 644(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00024
이 화합물은, 1(vi)(240 mg, 0.373 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(187 mg, 0.4 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 1(vii)을 오프 화이트 고형물(336 mg, 82%)로서 수득하였다. Rf = 0.28(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.17, m, 2H; 1.18, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.02, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.91, m, 1H; 4.18, m, 3H, 4.52, m, 1H; 5.00, m, 2H; 6.48, br s, NH; 7.25, m, 9H; 7.43, d, J = 7.6 Hz, NH; 7.52, m, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1116(80%) [M+Na]+; 1094(100) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00025
이 화합물은, 1(vii)(330 mg, 0.302 mmol)을 이용한 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 1(viii)을 오프 화이트 고형물(239 mg, 91%)로서 수득하였다. Rf = 베이스라인(5% MeOH/ DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.23, m, 2H; 1.27, s, 6H; 1.38, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.29, m, 1H; 4.52, m, 2H; 4.92, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.58, d, J = 7.9 Hz, NH; 7.95, d, J = 7.3 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 872(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00026
이 화합물은 1(ii)(50 mg, 0.121 mmol) 및 1(viii)(110 mg, 0.126 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 산물 1(ix)을 백색 고형물(114 mg, 74%)로서 수득하였다. Rf = 0.16(5% MeOH/ DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.89, m, 9H; 1.20, m, 5H; 1.28, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.70, m, 7H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.86, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.48, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.07, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.18, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 6.48, br s, NH; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 7H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.95, m, 2H; 8.06, d, J = 8.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 1291(70%) [M+Na]+; 1268(100) [M+H]+.
화합물 1
Figure 112007058601270-pct00027
이 화합물은, 1(ix)(104 mg, 0.082 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 화합물 1을 백색 고형물(78 mg, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.80, m, 9H; 1.07, m, 3H; 1.52, m, 10H; 2.69, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.82, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.35, m, 4H; 5.03, m, 2H; 6.94, m, 2H; 7.06, m, 2H; 7.21, m, 7H; 7.34, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 902(10%) [M+H]+; 452(100) [M+H]2+.
화합물 2의 합성
Figure 112007058601270-pct00028
아세톤(10 ㎖) 중의 BOC-(L)-val-OH(100 mg, 0.48 mmol) 및 포타슘 카보네 이트(160 mg, 1.16 mmol)에 벤질 브로마이드(0.1 ㎖, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 증발하였다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 벤질 브로마이드를 제거하기 위해 1:1 헥산/DCM으로 시작하여 DCM으로 용출시킨 속성 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 산물 2(i)을 무색 오일(110 mg, 75%)로서 수득하였다. Rf = 0.38(DCM) Mo dip로 염색.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.93, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 2.14, m, 1H; 4.27, dd, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 4.7 Hz, 1H; 5.05, obscured d, NH; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.34, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 308(60%) [M+H]+; 208(100) [M+H-Boc]+.
Figure 112007058601270-pct00029
이 화합물은, 2(i)(105 mg, 0.34 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 2(ii)을 오프 화이트 고형물(65 mg, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.06, m, 6H; 2.44, m, 1H; 4.09, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.32, m, 5H; 8.51, br s, NH3 +.
Figure 112007058601270-pct00030
이 화합물은, 2(ii)(136 mg, 0.800 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(530 mg, 0.800 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 2(iii)를 오프 화이트 고형물(659 mg, 97%)로서 수득하였다. Rf = 0.40(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.79, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.83, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.23, s, 6H; 1.60, m, 2H; 1.68, m, 3H; 1.87, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.45, dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.27, m, NH; 7.21, m, 2H; 7.26, m, 5H; 7.31, m, 2H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 852(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00031
이 화합물은, 2(iii)(604 mg, 0.709 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 2(iv)를 무색 오일(361 mg, 81%)로서 수득하였다. Rf = 베이스라인(5% MeOH /DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.88, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.53, m, 3H; 1.77, m, 3H/NH2; 2.08, s, 3H; 2.17, m, 1H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.13, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.40, dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 5.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 630(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00032
이 화합물은, 2(iv)(350 mg, 0.556 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(260 mg, 0.555 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 2(v)를 오프 화이트 고형물(592mg, 99%)로서 수득하였다. Rf = 0.25(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.87, m, 6H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.41, m, 13H; 1.67, m, 4H; 1.75, m, 3H; 1.88, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.18, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.19, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.61, m, 1H; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.04, m, NH; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.48, br m, NH; 7.27, m, 7H; 7.33, m, 2H; 7.45, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.55, m, 2H; 7.70, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.89, m, NH. MS(ES +ve) m/z 1080(20%) [M+H]+; 559.8(100) [M+H+K]2+.
Figure 112007058601270-pct00033
이 화합물은, 2(v)(350 mg, 0.324 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 2(vi)를 오프 화이트 고형물(204 mg, 79%)로서 수득하였다. Rf = 베이스라인(5% MeOH/ DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.27, s, 6H; 1.30, m, 4H; 1.38, s, 9H; 1.52, m, 2H; 1.69, m, 2H; 1.76, dist t, 2H; 1.85, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.12, m, 1H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.46, m, 1H; 4.61, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.40, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.99, d, J = 7.0 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 858(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00034
이 화합물은, 1(ii)(92 mg, 0.222 mmol) 및 2(vi)(190 mg, 0.222 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 산물 2(vii)를 백색 고형물(180 mg, 65%)로서 수득하였다. Rf = 0.11(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 0.87, t, J = 7.0 Hz, 6H; 1.18, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.60, m, 1H; 1.76, dist t, 2H; 1.85, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.20, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.45, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, m, NH; 7.13, m, 2H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 8H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1255(100%) [M+H]+.
화합물 2
Figure 112007058601270-pct00035
이 화합물은, 2(vii)(100 mg, 0.080 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 2를 백색 고형물(49 mg, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 6H; 0.94, m, 1H; 1.18, m, 3H; 1.61, m, 6H; 2.18, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.48, m, 4H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, m, 2H; 7.20, dist t, 2H; 7.35, m, 7H; 7.46, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.89, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 888(10%) [M+H]+; 445(100) [M+2H]2+.
화합물 3의 합성
Figure 112007058601270-pct00036
아세톤(20 ㎖) 중의 BOC-(L)-Ile-OH(200 mg, 0.86 mmol) 및 포타슘 카보네이트(300 mg, 2.16 mmol)에 벤질 브로마이드(0.2 ㎖, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 처음에는 1:1 헥산/DCM을 용출제로 사용하여 벤질 브로마이드를 제거하고 이후에는 DCM을 사용하였다. 산물 3(i)은 무색 오일(253 mg, 91%)로서 수득하였다. Rf = 0.28(DCM) Mo 염색 이용.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.12, m, 1H; 1.38, m, 1H; 1.43, s, 9H; 1.86, m, 1H; 4.31, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.33, m, 5H.
Figure 112007058601270-pct00037
이 화합물은, 3(i)(115 mg, 0.358 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 3(ii)을 오프 화이트 고형물의 하이드로클로라이드 염(80 mg, 87%)으로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.90, t, J = 7.1 Hz, 3H; 1.03, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 2.16, m, 1H; 4.14, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.33, m, 5H, 8.62, br s, NH3 +.
Figure 112007058601270-pct00038
이 화합물은, 3(ii)(173 mg, 0.778 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(520 mg, 0.785 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 3(iii)을 오프 화이트 고형물(452 mg, 79%)로서 수득하였다. Rf = 0.40(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.75, m, 6H; 1.11, m, 1H; 1.23, s, 6H; 1.30, m, 1H; 1.60, m, 2H; 1.70, dist t, 2H; 1.86, m, 2H; 1.99, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.06, dist t, 1H; 4.25, m, 3H; 4.50, dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 5.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.13, br s, NH; 6.27, s, NH; 7.19, dist t, 2H; 7.26, m, 5H; 7.33, dist t, 2H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.6, dist t, NH; 7.70, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 866(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00039
이 화합물은, 3(iii)(540 mg, 0.623 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 3(iv)을 백색 고형물(338 mg, 84%)로서 수득하였다. Rf = 베이스라인(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85, m, 6H; 1.13, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.34, m, 1H; 1.54, m, 3H; 1.66, m, 1H; 1.77, dist t, 2H; 1.90, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, dist t, 2H; 3.13, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.45, dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 5.3 Hz, 1H; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 644(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00040
이 화합물은, 3(iv)(300 mg, 0.466 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(218 mg, 0.465 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 3(v)을 오프 화이트 고형물(388 mg, 76%)로서 수득하였다. Rf = 0.25(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.16, m, 1H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.38, m, 4H; 1.40, s, 9H; 1.67, m, 8H; 1.92, m, 2H; 2.04, s, 3H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.18, m, 2H; 4.01, dist t, 1H; 4.26, m, 3H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.20, br s, NH; 6.41, br s, NH; 7.27, m, 9H; 7.54, m, 2H; 7.70, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1116(80%) [M+Na]+; 1094(100) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00041
이 화합물은, 3(v)(388 mg, 0.355 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 3(vi)을 오프 화이트 고형물(268 mg, 87%)로서 수득하였다. Rf = 베이스라인(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82, m, 6H; 1.15, m, 1H; 1.26, s, 6H; 1.31, m, 2H; 1.37, m, 2H; 1.38, s, 9H; 1.51, m, 2H; 1.71, m, 6H; 1.86, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.58, m, 1H; 4.93, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.49, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.98, d, J = 7.9 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 872(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00042
이 화합물은, 1(ii)(119 mg, 0.287 mmol) 및 3(vi)(250 mg, 0.287 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 산물 3(vii)을 백색 고형물(171 mg, 47%)로서 수득하였다. Rf = 0.07(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.20, m, 11H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.59, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.84, m, 1H; 1.92, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.09, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.24, br s, NH; 7.31, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.92, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 1269(100%) [M+H]+.
화합물 3
Figure 112007058601270-pct00043
이 화합물은, 3(vii)(170 mg, 0.134 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 3을 백색 고형물(127 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.17, m, 5H; 1.57, m, 8H; 1.79, m, 1H; 1.91, m, 1H; 2.81, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.92, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.19, m, 1H; 4.43, m, 4H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.05, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.33, m, 7H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 902(10%) [M+H]+; 452.0(100) [M+2H]2+.
화합물 4의 합성
Figure 112007058601270-pct00044
아세톤(50 ㎖) 중의 BOC-(L)-Leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(747 mg, 5.40 mmol)에 4-클로로벤질 브로마이드(333 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 1:4 헥산/DCM로 용출시켜 먼저 4-클로로벤질 브로마이드를 제거하였고 이후 DCM로 용출시켜, 산물 4(i)를 무색 오일(366 mg, 95%)로서 수득하였다. Rf = 0.55(DCM) Mo dip 이용.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.89, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.41, s, 9H; 1.48, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.95, d, J = 8.2 Hz, NH; 5.06, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.25, ABq, J = 8.4 Hz, 2H; 7.30, ABq, J = 8.2 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 356(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00045
이 화합물은, 4(i)(366 mg, 1.03 mmol)을 이용하여 프로토콜 4에 따라 제조하여, 원하는 산물 4(ii)를 무색 오일(235 mg, 89%)로 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.91, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H; 1.56, m, NH2; 1.74, m, 1H; 3.48, m, 1H; 5.09, s, 2H; 7.27, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.32, ABq, J = 8.5 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 256(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00046
이 화합물은, 4(ii)(235 mg, 0.919 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(609 mg, 0.919 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 4(iii)를 오프 화이트 고형물(806 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.79, dist d, 6H; 1.28, s, 6H; 1.65, m, 8H; 1.89, m, 1H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.51, m, 1H; 4.96, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.19, m, 6H; 7.31, dist t, 2H; 7.49, dist d, 2H; 7.54, d, J = 7.8 Hz, NH; 7.68, ABq, J = 7.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 900(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00047
이 화합물은, 4(iii)(798 mg, 0.887 mmol)를 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 4(iv)를 오프 화이트 고형물(532 mg, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.76, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.1 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H/NH2; 1.77, m, 3H; 2.02, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.41, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.22, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.26, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 678(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00048
이 화합물은, 4(iv)(519 mg, 0.765 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(359 mg, 0.766 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 4(v)를 오프 화이트 고형물(785 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.19, br s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.63, m, 14H; 2.02, s, 3H; 2.05, m, 1H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 3H; 4.53, m, 2H; 4.95, m, 2H/NH; 6.47, br m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 2H; 7.54, m, 4H; 7.69, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 1128(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00049
이 화합물은, 4(v)(330 mg, 0.292 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 4(vi)를 오프 화이트 고형물(236 mg, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.48, s, 9H; 1.57, m, 14H/NH2; 2.09, s, 3H; 2.13, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.35, m, 1H; 4.52, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.98, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.23, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.28, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.71, m, NH; 8.00, m, NH. MS(ES +ve) m/z 906(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00050
이 화합물은, 1(ii)(105 mg, 0.254 mmol) 및 4(vi)(230 mg, 0.254 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 산물 4(vii)를 백색 고형물(144 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.41, m, 2H; 4.45, m, 3H; 4.82, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1302(60%) [M+H]+; 602(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 4
Figure 112007058601270-pct00051
이 화합물은, 4(vii)(140 mg, 0.107 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 4를 백색 고형물(101 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.40, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.45, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.78, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.83, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.84, m, 2H; 1.05, m, 2H; 1.13, m, 2H; 1.53, m, 9H; 1.72, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.84, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.36, m, 4H; 5.02, s, 2H; 7.06, dist t, 2H; 7.18, m, 2H; 7.33, m, 6H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.00, dist t, 2H. MS(ES +ve) m/z 936(15%) [M+H]+; 469(100) [M+2H]2+.
화합물 5의 합성
Figure 112007058601270-pct00052
아세톤(50 ㎖) 중의 BOC-(L)-Leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(747 mg, 5.40 mmol)에 4-니트로벤질 브로마이드(350 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 1:4 헥산/DCM로 용출시켜 먼저 4-니트로벤질 브로마이드를 제거하였고 이후 DCM로 용출시켜, 산물 5(i)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.95, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 1H; 1.63, m, 1H; 1.71, m, 1H; 4.38, m, 1H; 4.99, d, J = 8.3 Hz, NH; 5.27, s, 2H; 7.53, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H. MS(EI) m/z 265(100%) [M-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00053
DCM(2 ㎖) 중의 5(i)(215 mg, 0.59 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되 는 용액을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용액은 DCM(5 ㎖)로 희석시켜 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정액이 염기성이 될 때까지 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 5(ii)를 백색 고형물(131 mg, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.93, d, J = 8.8 Hz, 3H; 0.95, d, J = 8.8 Hz, 3H; 1.50, m, 1H; 1.62, m, 1H; 1.54, m, 1H; 1.79, m, 1H; 2.37, br s, NH2; 3.61, m, 1H; 5.26, s, 2H; 7.54, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 267(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00054
이 화합물은, 5(ii)(130 mg, 0.488 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(323 mg, 0.488 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 5(iii)를 백색 고형물(414 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.83, br s, 6H; 1.21, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.66, m, 3H; 1.75, m, 2H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.23, m,2H; 4.36, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.09, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 5H(inc NH); 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.66, m, 2H; 7.70, m, NH; 8.04, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 911(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00055
이 화합물은, 5(iii)(400 mg, 0.439 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 5(iv)를 오프 화이트 고형물(210 mg, 69%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.90, dist d, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 4H; 1.65, m, 2H; 1.78, m, 3H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.49, m, 1H; 4.53, m, 1H; 5.20, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.47, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 7.90, d, J = 5.4 Hz, NH. 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H. 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 12.0, 17.3, 18.4, 21.2, 21.5, 22.6, 22.9, 24.8, 25.2, 26.6, 31.6, 32.6, 40.2, 50.7, 54.0, 65.2, 73.5, 117.9, 123.6, 123.9, 128.2, 133.1, 134.6, 135.2, 142.7, 147.5, 153.5, 156.3, 172.4, 175.3. MS(ES +ve) m/z 689(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00056
이 화합물에 대한 Fmoc-보호된 전구체는, 5(iv)(200 mg, 0.290 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(136 mg, 0.290 mmol)을 이용하여 프로토콜 4에 따라 제조하여, Fmoc-보호된 유도체 5(v)를 오프 화이트 고형물로서 수득하였다. 원하는 탈보호된 화합물은 프로토콜 2를 통해 제조하여, 산물 5(vi)를 오프 화이트 고형물(201 mg, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 15H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.51, m, 1H; 4.58, m, 2H; 4.93, m, NH; 5.19, s, 2H; 6.44, br s, NH; 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.77, m, NH; 8.01, m, NH; 8.16, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 917(10%) [M+H]+; 431.5(100) [M+H-C4H8]+.
Figure 112007058601270-pct00057
이 화합물은, 1(ii)(91 mg, 0.022 mmol) 및 5(vi)(190 mg, 0.021 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 산물 5(vii)를 백색 고형물(194 mg, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 0.92, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.25, m, 4H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.56, m, 10H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.93, m, 3H; 4.51, m, 4H; 5.22, s, 2H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1313(100%) [M+H]+.
화합물 5
Figure 112007058601270-pct00058
이 화합물은, 5(vii)(194 mg, 0.015 mmol)를 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 불순물이 섞인 산물을 수득하였다. 이 산물은 프로토콜 3에 따라 반복 실시하여, 원하는 산물 5를 오프 화이트 고형물(110 mg, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.38, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.80, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.85, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 1.10, m, 4H; 1.56, m, 9H; 1.74, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.83, m, 1H; 4.02, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.36, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.46, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 5.26, s, 2H; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 947(10%) [M+H]+; 474.5(100) [M+2H]2+.
화합물 6의 합성
Figure 112007058601270-pct00059
아세톤(25 ㎖) 중의 BOC-(L)-leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.24 mmol)에 2-클로로벤질 브로마이드(0.16 ㎖, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 먼저 2-클로로벤질 브로마이드를 제거하였고, 이후 DCM 산물로 용출시켜, 6(i)을 백색 고형물(370 mg, 96%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.92, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.36, m, 1H; 5.08, m, NH; 5.13, m, 2H; 7.22, m, 1H; 7.27, m, 2H; 7.34, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 357(100%) [M+H]+; 257(70) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00060
DCM(2 ㎖) 중의 6(i)(360 mg, 1.01 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 3시간 교반하였다. 이 용액을 DCM(5 ㎖)로 희석하여, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 6(ii)을 연노란색 오일(179 mg, 69%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.41, m, 1H; 1.52, m, 1H; 1.71, m, 1H; 2.41, br s NH2; 3.50, m, 1H; 5.05, s, 2H; 7.18, m, 1H; 7.23, m, 2H; 7.28, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 256.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00061
이 화합물을 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 6(ii)(170 mg, 0.67 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(398 mg, 0.60 mmol)을 이용한 프로토콜 1을 수행하여, Fmoc 보호된 전구체 6(iii)을 오프 화이트 거품형 고형물(529 mg, MS(ES +ve) m/z 900.0(100%) [M+H]+)을 수득하였다. 이후, 원하는 산물은 전구체 6(iii)(230 mg, 0.26 mmol)를 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 산물 6(iv)을 무색 오일(150 mg, 85% 두 단계)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.80, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.70, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.03, m, 1H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.52, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.42, m, 1H; 4.95, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.32, br s, NH; 7.15, m, 4H; 7.76, d, J = 6.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 678.0(100%) [M+H]+. HRMS for C33H48ClN5O6S, 계산치 678.3092, 실측치 678.3094.
Figure 112007058601270-pct00062
이 화합물은, 1(ii)(642 mg, 1.55 mmol) 및 (D)-lys(BOC)-OMe(400 mg, 1.54 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 화합물 6(v)을 오프 화이트 의 점성 고형물(898 mg, 89%)로서 수득하였다. Rf = 0.53(5% MeOH/DCM).
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.58, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 1.00, m, 1H; 1.22, m, 6H; 1.42, s, 9H; 2.91, m, 2H; 3.59, s, 3H; 3.95, m, 1H; 4.06, m, 1H; 4.29, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.64, br s, NH; 6.15, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 3H; 7.46, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 10.2 Hz, 1H; 7.94, d, J = 10.2 Hz, 1H. MS(ES) m/z 657.1(100%) [M+H]+; 557.1(90) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00063
THF(20 ㎖) 중의 6(v)(898 mg, 1.37 mmol) 용액에 수(10 ㎖) 중의 LiOH.H2O(1260 mg, 30.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 수득되는 용액은 실온에서 한시간 교반한 다음 디에틸 에테르(20 ㎖)를 첨가하여 층 분리하였다. 수상은 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였고, 수 추출물을 모아 1M 포타슘 바이설페이트로 pH ~2-3으로 산성화하였다. 이후 수상을 DCM(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 처음 유기상과 마지막 유기상의 TLC를 수행하였고, 이들 2가지 상 모두에서 산물이 나타났다. 그 결과, 모든 유기 분획을 모아 건조(MgSO4)하고, 건조물로 증발시켜, 거품상의 오프 화이트의 고형물을 산물 6(vi)(854, 97%)으로 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 1.24, m, 5H; 1.40, m, 2H(obscured by BOC-CH3); 1.44, s, 9H; 2.92, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.57, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.60, br s, NH(obscured by ABq); 6.15, m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS(ES+ve) 643.1(100%) [M+H]+; 543.1(30) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00064
이 화합물은, 6(vi)(122 mg, 0.186 mmol) 및 6(iv)(145 mg, 0.199 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 6(vii)을 백색 고형물(198 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.39, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.80, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.82, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.79, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.44, m, 3H; 4.73, m, NH; 4.97, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.22, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.75, d, J = 10.1 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1301.9(100%) [M+H]+; 602.6(30) [M+2H-BOC]2+.
화합물 6
Figure 112007058601270-pct00065
이 화합물은, 6(vii)(180 mg, 0.138 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 6을 오프 화이트 고형물(130 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.90, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.94, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.23, m, 2H; 1.67, m, 10H; 2.83, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.36, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.12, s, 2H; 7.05, d, J = 3.7 Hz, 1H; 7.08, d, J = 3.5 Hz, 1H; 7.17, dist t, 2H; 7.30, m, 5H; 7.38, s, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.7 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.5 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 935.7(5%) [M+H]+; 468.7(100) [M+2H]2+.
화합물 7의 합성
Figure 112007058601270-pct00066
아세톤(25 ㎖) 중의 BOC-(L)-leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.24 mmol)에 2-클로로벤질 브로마이드(0.16 ㎖, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 5% 에틸 아세테이트/헥산로 용출시켜 먼저 2-클로로벤질 브로마이드를 제거한 다음 DCM로 용출시켜, 산물 7(i)을 백색 고형물(353 mg, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.92, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.56, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.40, m, 1H; 5.16, d, J = 8.4 Hz, NH; 5.22, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 5.27, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 1H; 7.42, m, 1H. MS(ES +ve) m/z 356.1(100%) [M+H]+; 256.0(70) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00067
DCM(2 ㎖) 중의 7(i)(350 mg, 0.984 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 3시간 교반하였다. 이후, 용액을 DCM(5 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 7(ii)을 백색 고형물(236 mg, 94%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.45, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.74, m, 1H; 2.64, s, NH2; 3.54, m, 1H; 5.20, s, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 256.1(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00068
이 화합물은 2단계로 제조하였다. 제1 단계는 7(ii)(230 mg, 0.900 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(563 mg, 0.850 mmol)을 이용하여 프로토콜 1을 통해 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 7(iii)을 거품상의 백색 고형물로서 수득하였다(662 mg, MS(ES +ve) m/z 900(100%) [M+H]+). 이후, 전구체7(iii)(200 mg, 0.22 mmol)를 이용한 프로토콜 2를 실시하여 원하는 산물을 제조하여, 산물 7(iv)을 백색 고형물로서 수득하였다(135 mg, 66% 2 단계).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.01, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 678.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00069
이 화합물은, 6(vi)(111 mg, 0.169 mmol) 및 7(iv)(130 mg, 0.179 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 7(v)을 백색 고형물(172 mg, 78%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.81, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.81, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.78, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.46, m, 3H; 4.73, m, NH; 5.11, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.23, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 10.0 Hz, 1H; 7.75, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1301.9(100%) [M+H]+; 601.7(60) [M+2H-BOC]2+.
화합물 7
Figure 112007058601270-pct00070
이 화합물은, 7(v)(160 mg, 0.123 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 7을 오프 화이트 고형물(109 mg, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.95, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.15, m, 2H; 1.25, m, 3H; 1.67, m, 11H; 2.82, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.21, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 5.28, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 7.05, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.08, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.20, m, 2H; 7.32, m, 4H; 7.44, m, 3H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 935.7(5%) [M+H]+; 468.7(100) [M+2H]2+.
화합물 8의 합성
Figure 112007058601270-pct00071
아세톤(25 ㎖) 중의 BOC-(L)-leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(100 mg, 7.24 mmol)에 2,6-디클로로벤질 브로마이드(266 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 먼저 2,6-디클로로벤질 브로마이드를 제거하였고 이후 DCM로 용출시켜, 산물 8(i)을 백색 고형물(383 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 7.8 Hz, 6H; 1.37, s, 9H; 1.46, m, 1H; 1.58, m, 1H; 1.68, m, 1H; 4.40, m, 1H; 5.99, d, J = 7.8 Hz, NH; 5.35, s, 2H; 7.18, dist t, 1H; 7.27, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 333.2(100%) [M+H-C4H8]+; 289.9(50) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00072
DCM(2 ㎖) 중의 8(i)(380 mg, 0.974 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이 용액은 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 이후 유기상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 1회 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 8(ii)을 백색 고형물(275 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.86, d, J = 8.0 Hz, 3H; 1.48, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.73, m, 1H; 3.58, m, 1H; 3.76, s, NH2; 5.35, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 5.38, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 7.19, dist t, 1H; 7.29, d, J = 7.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 290(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00073
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 8(ii)(120 mg, 0.41 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(260 mg, 0.40 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 8(iii)을 거품상의 백색 고형물로서 수득하였다(MS(ES +ve) m/z 900(100%) [M+H]+). 다음으로 프로토콜 2로 탈보호하여, 원하는 화합물 8(iv)을 백색 고형물로서 수득하였다(178 mg, 64% 2 단계).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.02, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 678(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00074
이 화합물은, 6(vi)(160 mg, 0.25 mmol) 및 8(iv)(175 mg, 0.25 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 8(v)을 백색 고형물(231 mg, 69%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.41, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 5H; 1.83, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, s, 2H; 3.08, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.48, m, 5H; 4.86, m, NH; 5.37, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.32, br s, NH; 7.25, m, 10H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.4 Hz, 1H; 7.98, d, J = 9.7 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1322.3(60%) [M+H]+; 612.8(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 8
Figure 112007058601270-pct00075
이 화합물은, 8(v)(185 mg, 0.138 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 8을 백색 고형물(78 mg, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.92, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.99, m, 2H; 1.23, m, 4H; 1.66, m, 10H; 2.86, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.16, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.38, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 7.10, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.39, m, 2H; 7.46, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.57, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.04, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 969.8(10%) [M+H]+; 485.7(100) [M+2H]2+.
화합물 9의 합성
Figure 112007058601270-pct00076
아세톤(50 ㎖) 중의 BOC--(L)-Leu-OH(250 mg, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(747 mg, 5.40 mmol)에 4-메틸벤질 브로마이드(300 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 1:4 헥산/DCM로 용출시켜 먼저 4-클로로벤질 브로마이드를 제거하고 DCM로 용출시켜, 산물 9(i)를 무색 오일(340 mg, 94%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.2 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.49, m, 2H; 1.66, m, 1H; 2.35, s, 3H; 4.35, m, 1H; 4.95, d, J = 9.2 Hz, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.16, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.24, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 353.3(100%) [M+H2O]+; 336.3(90) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00077
DCM(2 ㎖) 중의 9(i)(340 mg, 1.01 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이후 용액을 DCM(5 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 9(ii)를 백색 고형물(215 mg, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.90, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H/NH2; 1.76, m, 1H; 2.35, s, 3H; 3.49, m, 1H; 5.10, s, 2H; 7.18, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.25, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 236.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00078
이 화합물은, 9(ii)(215 mg, 0.914 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(606 mg, 0.914 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 9(iii)를 오프 화이트 고형물(780 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.78, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 8H; 1.91, m, 1H; 2.01, s, 3H; 2.26, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.97, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.06, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.13, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.31, dd, J 1 =7.5 Hz, J 2 = 7.5 Hz, 2H; 7.51, m, 2H; 7.68, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 658.1(100%) [M+H-Fmoc]+.
Figure 112007058601270-pct00079
이 화합물은, 9(iii)(650 mg, 0.739 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 2, 원하는 산물 9(iv)를 무색 오일(409 mg, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.58, m, 5H/NH2; 1.77, m, 3H; 2.00, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.31, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.11, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.81, d, J = 7.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 658.1(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00080
이 화합물은, 9(iv)(377 mg, 0.573 mmol) 및 Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH(268 mg, 0.573 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 9(v)를 오프 화이트 고형물(575 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.82, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.58, m, 13H; 2.02, s, 3H; 2.28, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.19, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.53, m, 2H; 4.98, m, 2H; 6.23, m, NH; 6.50, br s, NH; 7.07, m, 2H; 7.11, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.33, m, 2H; 7.53, m, 2H; 7.68, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 1108.3(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00081
이 화합물은, 9(v)(290 mg, 0.262 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 9(vi)를 오프 화이트 고형물(162 mg, 70%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.58, m, 10H/NH2; 1.78, dist t, 2H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.32, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.12, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.60, d, J = 7.3 Hz, NH; 8.00, d, J = 6.4 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 886.3(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00082
이 화합물은, 1(ii)(75 mg, 0.181 mmol) 및 9(vi)(160 mg, 0.181 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 9(vii)를 백색 고형물(193 mg, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.78, m, 1H; 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.91, m, 1H; 1.22, m, 8H; 1.28, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.62, m, 3H; 1.76, dist t, 2H; 1.82, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.33, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.91, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.49, m, 4H; 4.84, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.4 Hz, NH; 6.27, s, NH; 7.22, m, 11H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, dist t, 2H; 7.94, dist t, 2H. MS(ES +ve) m/z 1282(100%) [M+H]+.
화합물 9
Figure 112007058601270-pct00083
이 화합물은, 9(vii)(107 mg, 0.083 mmol)를 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 9를 백색 고형물(28 mg, 34%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, m, 8H; 1.07, m, 2H; 1.18, m, 2H; 1.59, m, 9H; 2.25, s, 3H; 2.74, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.34, m, 3H; 4.40, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.99, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.99, d, J = 8.5Hz, 1H; 7.01, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.09, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 3H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, dd, J 1 = 9.1 Hz, J 2 = 11.6 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 916(5%) [M+H]+; 812(10) [M+H-pMeBz]+; 459(95) [M+2H]2+; 407(100) [M+2H-pMeBz]2+.
화합물 10의 합성
Figure 112007058601270-pct00084
이 화합물은, ( R )-1(ii)(67 mg, 0.162 mmol) 및 1(viii)(140 mg, 0.161 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 10(i)을 백색 고형물(108 mg, 53%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.86, m, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.21, m, 6H; 1.25, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.94, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.89, m, 1H; 3.99, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.37, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, 1H; 4.58, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.10, br s NH; 6.19, br s, NH; 7.45, m, 12H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1268(50%) [M+H]+; 585(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 10
Figure 112007058601270-pct00085
이 화합물은, 10(i)(105 mg, 0.083 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 불순물이 있는 산물을 수득하였다. 이 산물의 80 mg을 프로토콜 3에 따라 반복 실시하여, 10을 오프 화이트 고형물(58 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.78, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.06, m, 6H; 1.38, m, 1H; 1.53, m, 8H; 1.72, m, 1H; 2.78, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.84, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.02, m, 1H; 4.25, m, 1H; 4.35, m, 2H; 4.51, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.96, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.05, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.13, m, 2H; 7.24, m, 7H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.80, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 902(10%) [M+H]+; 452.0(100) [M+H]2+.
화합물 11의 합성
Figure 112007058601270-pct00086
건조 아세톤(25 ㎖) 중의 1,1'-바이펜-2,2'-디올(0.21 g, 1.15 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(1.62 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 현탁물에, 건조 아세톤(10 ㎖) 중의 1-브로모-3-메틸부탄(0.18 ㎖, 1.50 mmol) 용액을 90분간 부분(portionwise) 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하여, 고형 잔류물을 아세톤(2 x 20 ㎖)으로 세정하였다. 여과물과 세정물을 조합하고 진공하에 농축하여, 산물 11(i)을 무색 오일(292 mg, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.95, d, J = 6.2 Hz, 6H; 1.71, m, 3H; 4.13, t, J = 6.4 Hz, 2H; 7.25, m, 8H. MS(EI) m/z 256(30%) [M]+; 186(100) [M-(CH2CH2CH(CH3)2)]+.
Figure 112007058601270-pct00087
메탄올(20 ㎖) 중의 11(i)(0.29 g, 1.13 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(1.83 g, 13.2 mmol) 및 브로모아세트산(0.56 g, 4.03 mmol)을 첨가하고, 수득되는 현탁물을 16시간동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 증류수(100 ㎖)에 용해한 다음, 에테로(3 x 20 ㎖)로 헹구었다. 수용액을 산성화한 다음(10% HCl), DCM(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조(MgSO4) 및 진공하 농축하여, 표제 화합물 11(ii)을 진한 무색 오일(111 mg, 30%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77, d, J = 4.4 Hz, 6H; 1.45, m, 3H; 3.99, t, J = 6.5 Hz, 2H; 4.62, s, 2H; 6.87, dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H; 7.08, m, 3H; 7.31, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 353(12%) [M+K]+; 337(39) [M+Na]+; 332(96) [M+NH4]+; 315(100) [M+H]+; 245(38).
Figure 112007058601270-pct00088
이 화합물은, EDCI(0.09 g, 0.45 mmol) 및 HObt (0.08 g, 0.58 mmol)가 첨가된 무수 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (R)-라이신(Boc)-메틸 에스테르(0.10 g, 0.38 mmol) 및 11(ii)(0.11 g, 0.34 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 1-2% 메탄올:DCM으로 정제하여, 연노란색 오일의 산물 11(iii)을 수득하였다(179 mg, 93%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.76, dd, J = 6.4 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 12H; 1.67, m, 2H; 3.00, m, 3H; 3.66, s, 3H; 3.90, m, 3H; 4.44, m, 4H; 6.74, br d, J = 8.5 Hz, 1H; 8.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.03, m, 3H; 7.27, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 579(11%) [M+Na]+; 557(100) [M+H]+; 457(29) [M-Boc+H]+; 233(88).
Figure 112007058601270-pct00089
THF:수(4:1)(15 ㎖) 중의 11(iii)(0.18 g, 0.32 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드(0.11 g, 2.60 mmol)를 첨가하고, 수득되는 용액을 20 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고(5 ㎖), 10% HCl로 산성화한 다음 DCM(4 x 10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조(MgSO4), 진공하 농축하여, 산물 11(iv)을 연노란색 오일(108 mg, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.77, dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 6H; 1.13, m, 2H; 1.44, m, 14H; 1.75, br s, 1H; 3.12, m, 2H; 3.94, m, 2H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 2H; 4.64, m, 1H; 6.87, m, 2H; 6.99, m, 2H; 7.05, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 543,(100%) [M+H]+; 487(46) [M+H-56]+; 443(46) [M+H-Boc]+.
Figure 112007058601270-pct00090
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 1(iv)(1.12 g, 5.06 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(3.06 mg, 4.72 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 11(v)을 거품상의 백색 고형물로서 수득하였다(MS(ES +ve) m/z 852(100%) [M+H]+). 이후, 이를 프로토콜 2를 통해 탈보호하여 원하는 화합물 11(vi)을 노란색 오일로 수득하였다(1.54 g, 52% 2 단계).
MS(ES +ve) m/z 630(100%) [M+H]+
Figure 112007058601270-pct00091
이 화합물은, EDCI(40 mg, 0.21 mmol) 및 HObt(39 mg, 0.29 mmol)가 첨가된 무수 아세토니트릴 중의 11(iv)(70 mg, 0.13 mmol) 및 11(vi)(77 mg, 0.12 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 1-2% 메탄올:DCM로 정제하여 산물 11(vii)을 투명한 무색 오일(103 mg, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77, dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 6H; 0.88, dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 23H; 1.63, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.47, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.91, s, 2H; 3.00, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.93, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.85, m, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 6.15, br s, 2H; 6.79, m, 2H; 7.01, m, 3H; 7.28, m, 10H; 7.61, br d, 1H. MS(ES +ve) m/z 1153(100%) [M+H]+; 527(68); 288(98).
화합물 11
Figure 112007058601270-pct00092
이 화합물은, 11(vii)(95 mg, 82 mmol) 및 TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)(2 ㎖)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 에테르(3 회)를 이용하여 메탄올로부터 침전시켜, 산물 11을 오프 화이트의 결정체(67 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.78, dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 6H; 0.91, dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 6H; 1.25, m, 2H; 1.55, m, 14H; 2.89, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.44, m, 5H; 5.14, ABq, J = 10.7 Hz, 2H; 7.02, m, 4H; 7.23, m, 2H; 7.35, m, 7H. MS(ES +ve) m/z 802(4%) [M+H]+; 401(100) [M+H]2+.
화합물 12의 합성
Figure 112007058601270-pct00093
아세톤(25 ㎖) 중의 BOC-(L)-Leu-OH(300 mg, 1.30 mmol) 및 포타슘 카보네 이트(0.4 g, 2.90 mmol)에 4-브로모-1-메틸부탄(0.2 ㎖, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 DCM로 추출하여, 산물 12(i)를 무색 오일(172 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.94, m, 12H; 1.44, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.70, m, 2H; 4.14, dt, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 2H. 4.29, m, 1H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 302.1(100%) [M+H]+; 246.1(70) [M+H-iBu]+; 202.1(70) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00094
DCM(2 ㎖) 중의 12(i)(170 mg, 0.592 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하고, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 12(ii)를 백색 고형물(93 mg, 78%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.93, m, 12H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 3H/NH2; 1.73, m, 2H; 3.45, dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 5.9 Hz, 1H; 4.14, t, J = 6.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 202.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00095
이 화합물은, 12(ii)(90 mg, 0.481 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(160 mg, 0.241 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 12(iii)를 오프 화이트 고형물(198 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.84, m, 12H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.47, m, 2H; 1.60, m, 9H; 1.90, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.24, m, 2H; 4.05, m, 3H; 4.24, m, 3H; 4.47, m, 1H; 6.26, br s, NH; 6.35, d, J = 8.0 Hz, NH; 6.40, br s, NH; 7.18, t, J = 7.4 Hz, 2H; 7.32, t, J = 7.5 Hz, 2H; 7.37, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.51, d, J =7.4 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 846.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00096
이 화합물은, 12(iii)(150 mg, 0.177mmol)를 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 12(iv)를 무색 오일(101 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.92, m, 12H; 1.30, s, 6H; 1.52, m, 3H; 1.62, m, 4H/NH2; 1.80, m, 5H; 2.10, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.62, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.19, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.11, m, 2H; 4.46, m, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.76, d, J = 8.0 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 624.0 (100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00097
이 화합물은, 6(vi)(75 mg, 0.117 mmol) 및 12(iv)(86 mg, 0.138 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 12(v)를 연갈색 오일(122 mg, 84%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.76, m, 2H; 0.91, m, 12H; 1.18, m, 6H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.53, m, 5H; 1.63, m, 5H; 1.77, m, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.11, m, 4H; 4.43, m, 4H; 4.84, m, NH; 6.19, d, J = 7.7 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.26, m, 7H; 7.46, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.5 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1247.9(40%) [M+H]+; 574.7(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 12
Figure 112007058601270-pct00098
이 화합물은, 12(v)(120 mg, 0.096 mmol)를 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 12를 오프 화이트 고형물(84 mg, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.91, m, 14H; 1.14, m, 2H; 1.26, m, 2H; 1.54, m, 5H; 1.65, m, 7H; 1.84, m, 1H; 2.82, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 4H; 4.36, m, 2H; 4.46, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.58, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 7.07, dist t, 2H; 7.21, dist t, 2H; 7.34, dist t, 2H; 7.47, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.56, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.91, dist t, 2H; 8.03, dist t, 2H. MS(ES +ve) m/z 882.0(5%) [M+H]+; 441.6(100) [M+2H]2+.
화합물 13의 합성
Figure 112007058601270-pct00099
아세톤(40 ㎖) 중의 BOC-(L)-Leu-OH(200 mg, 0.865 mmol) 및 포타슘 카보네이트(400 mg, 2.89 mmol)에 (2-브로모에틸)벤젠(0.14 ㎖, 1 mmol)을 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 먼저 (2-브로모에틸)벤젠을 제거하고 DCM로 용출시켜, 산물 13(i)을 무색 오일(235 mg, 81%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 1.42, s, 9H; 1.47, m, 2H; 1.54, m, 1H; 2.92, t, J = 7.0 Hz, 2H; 4.31, m, 3H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH; 7.19, m, 3H; 7.26, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 374.2(80%) [M+K]+; 358.3(100) [M+Na]+; 336.3(10) [M+H]+; 236.2(50) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00100
DCM(2 ㎖) 중의 13(i)(230 mg, 0.686 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 첨가하고, 이 용액을 세정액이 염기성이 될때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 헹구었다. 유기상은 건조(MgSO4)하고 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 13(ii)을 노란색 오일(140 mg, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.35, m, 1H; 1.48, m, 1H; 1.69, m, 1H; 1.89, m, NH2; 2.94, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.42, dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 5.9 Hz, 1H; 4.33, m, 2H; 7.21, m, 3H; 7.28, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 236.2(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00101
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 13(ii)(92 mg, 0.391 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(265 mg, 0.400 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 13(iii)을 무색 오일로서 수득하였다(308 mg, 90% MS(ES +ve) m/z 880.2(100%) [M+H]+). 이후 원하는 산물은 13(iii)(280 mg, 0.318 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 실시하여, 산물 13(iv)을 무색 오일(123 mg, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.53, m, 4H/NH2; 1.78, m, 5H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.91, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.17, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.29, m, 2H; 4.43, m, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.22, m, 5H; 7.73, d, J = 8.0 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 658.0(100%) [M+H]+; 554.1(60) [M+H-EtPh]+.
Figure 112007058601270-pct00102
이 화합물은, 6(vi)(107 mg, 0.166 mmol) 및 13(iv)(107 mg, 0.167 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 13(v)을 백색 고형물(118 mg, 55%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.77, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.19, m, 3H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.54, m, 5H; 1.76, m, 4H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.91, m, 2H; 2.93, t, J = 7.1 Hz; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.42, m, 4H; 4.82, m, NH; 6.18, d, J = 7.1 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.21, m, 12H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1282.0(80%) [M+H]+; 591.7(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 13
Figure 112007058601270-pct00103
이 화합물은, 13(v)(110 mg, 0.086 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 13을 백색 고형물(80 mg, 96%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.16, m, 5H; 1.57, m, 10H; 1.81, m, 1H; 2.80, m, 2H; 2.93, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.45, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 5.56, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 7.04, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.07, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.22, m, 9H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 915.9(5%) [M+H]+; 458.9(100) [M+2H]2+.
화합물 14의 합성
Figure 112007058601270-pct00104
이 화합물은, BOC-(L)-leu-OH(200 mg, 0.865 mmol) 및 벤질아민(0.1 ㎖, 0.916 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 14(i)를 오프 화이트 고형물(239 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.34, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.30, m, 3H; 5.57, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.17, m, 5H, 7.50, m, NH. MS(ES +ve) m/z 359.2(100%) [M+K]+; 343.3(20) [M+Na]+; 321.3(20) [M+H]+; 222.3(40) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00105
DCM(2 ㎖) 중의 14(i)(230 mg, 0.719 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 가하고, 용액은 세정액이 염기성이 될때까지 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 헹구었다. 유기상은 건조(MgSO4)하고 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 14(ii)를 무색 오일(65 mg, 41%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.96, d, J = 5.6 Hz, 3H; 1.37, m, 1H; 1.68, br s, NH2; 1.73, m, 2H; 3.43, m, 1H; 4.42, d, J = 5.8 Hz, 2H; 7.27, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.69, m, NH. MS(ES +ve) m/z 221.2(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00106
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 14(ii)(60 mg, 0.272 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(176 mg, 0.272 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 14(iii)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(156 mg, 67%. MS(ES +ve) m/z 851.2(100%) [M+H]+). 원하는 산물은 14(iii)(156 mg, 0.183 mmol)를 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 산물 14(iv)를 백색 고형물(85 mg, 74%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 6H/NH2; 1.80, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.43, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.90, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.62, m, 1H; 4.25, m, 2H; 4.45, m, 1H; 6.54, br s, NH; 7.14, m, 5H; 7.72, dd, J 1 = 7.8 Hz, J 2 = 16.0 Hz, NH; 8.25, m, NH. MS(ES +ve) m/z 629.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00107
이 화합물은, 6(vi)(82 mg, 0.127mmol) 및 14(iv)(80 mg, 0.127 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 14(v)를 백색 고형물(63 mg, 41%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.83, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.85, m, 2H; 1.11, m, 4H; 1.26, m, 4H; 1.40, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.69, m, 5H; 1.95, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.90, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.80, m, 1H; 4.13, m, 2H; 4.30, m, 5H; 4.49, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.15, br s, NH; 6.46, br s, NH; 7.10, m, 6H; 7.31, m, 5H; 7.71, m, 3H; 7.84, dist d, 1H; 7.90, d, J = 9.2 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1252.9(80%) [M+H]+; 577.4(100) [M+2H-BOC]2+.
화합물 14
Figure 112007058601270-pct00108
이 화합물은, 14(v)(63mg, 0.050 mmol)를 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 14를 백색 고형물(40 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.48, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.90, m, 8H; 1.17, m, 5H; 1.36, m, 1H; 1.53, m, 3H; 1.68, m, 6H; 1.81, m, 1H; 2.77, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.37, m, 3H; 4.44, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 7.06, dist t, 2H; 7.25, m, 7H; 7.34, m, 2H; 7.46, d, J = 9.5 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 901.0(5%) [M+H]+; 451.1(100) [M+2H]2+.
화합물 15의 합성
Figure 112007058601270-pct00109
건조 THF(10 ㎖) 중의 NaH(60% dispersion, 73 mg, 1.86 mmol) 교반액에 (L)-루시놀(0.2 ㎖, 1.55 mmol)을 점적하였다. 이후, 용액을 철야 환류 가열한 다음, 냉각시켜 물(1 ㎖)을 첨가하였다. 거의 건조물로 증발시킨 다음, 잔류물을 DCM(20 ㎖) 중에 취하여, 1M HCl(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 이후, 조합한 산 추출물을 2M KOH로 염기성으로 조절한 다음 DCM(5 x 15 ㎖)로 역 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 15(i)를 백색 고형물(172 mg, 54%)로, 이후 단계에 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.23, m, 1H; 1.41, m, 1H; 1.56, m, 1H; 2.42, br s, NH2; 2.74, m, 1H; 3.31, dABq, J 1 = 10.7 Hz, J 2 = 6.2 Hz, 1H; 3.55, dABq, J 1 = 10.7 Hz, J 2 = 3.9 Hz, 1H; 3.76, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 3.82, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 7.32, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 208(100%) [M+H]+,
Figure 112007058601270-pct00110
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 처음 커플링 반응은 15(i)(140 mg, 0.675 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(438 mg, 0.675 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 15(ii)를 거품상의 오프 화이트 고형물로 수득하였다(ES +ve) m/z 837.9(25% [M+H]+; 419.8(100) [M+2H]2+). 이후, 이 화합물 15(ii)(200 mg, 0.238 mmol)를 프로토콜 2에 따라 탈보호시켜, 무색 오일의 15(iii)(27mg, 18% 2 단계)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 1.44, s, 6H; 1.56, m, 3H; 1.70, m, 2H; 2.02, br s, NH2; 2.08, s, 3H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.63, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.45, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.39, d, J = 9.0 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 616.3(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00111
이 화합물은, 6(vi)(58 mg, 0.090 mmol) 및 15(iii)(53 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 15(iv)를 백색 고형물(53 mg, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.21, m, 6H; 1.42, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.56, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.41, dABq, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H; 3.45, dABq, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 4.6 Hz, 1H; 3.89, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.17, m, 1H; 4.46, m, 5H; 4.76, m, NH; 6.13, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.17, br s, NH; 6.66, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.14, m, 2H; 7.24, m, 4H; 7.30, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1240(100%) [M+H]+; 832.4(100) [M+H-BOC-pbf-ibu]+.
화합물 15
Figure 112007058601270-pct00112
이 화합물은, 15(iv)(50 mg, 0.040 mmol)를 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 15를 백색 고형물(32 mg, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.51, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 0.93, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.24, m, 4H; 1.64, m, 9H; 1.84, m, 1H; 2.75, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.43, d, J = 7.4 Hz, 2H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.49, m, 4H; 7.06, dist t, 2H; 7.21, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 888.3(10%) [M+H]+; 444.9(100) [M+2H]2+.
화합물 16 및 화합물 17의 합성
Figure 112007058601270-pct00113
톨루엔(25 ㎖) 중의 L-루신(1.17 g, 8.92 mmol) 및 프탈릭 무수화물(1.26 g, 8.51 mmol)에 트리에틸아민(0.11 ㎖, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 Dean-Stark 수 분리기(water separator) 및 콘덴서에 장착하여 3시간동안 왕성하게 환류 가열하였다. 냉각시킨 용액을 진공하에 농축하고, 2.5% HCl(50 ㎖)에 현탁한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(3 x 25 ㎖)으로 추출하고, 10% HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 역 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 진공하 농축시켜, 산물 16(i)을 백색 고형물(2.12 g, 95%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.87, dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 6H; 1.44, m, 1H; 1.89, m, 1H; 2.30, m, 1H; 4.93, dd. J = 11.3, 4.4 Hz, 1H; 7.67, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 7.79, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 11.23, br s, 1H. MS(ES -ve) m/z 260(100%) [M-H]+; 216(46) [M-COOH]+.
Figure 112007058601270-pct00114
N2 대기 및 0 ℃에서, THF(15 ㎖) 중의 16(i)(0.70, 2.69 mmol) 용액에 디사이클로헥실카보드디이미드(0.76 g, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 용액은 0 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 여기에 2-아미노-1-페닐에탄올(0.45 g, 3.28 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 30분간 0 ℃에서 교반하고, 이후 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하여 부산물 DCU를 제거하고, 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 속성 실리카 컬럼에 넣고, 50% 에틸 아세테이트:페트롤륨 스피리트로 용출시켜, 표제 화합물 16(ii)을 연노란색 오일(783 mg, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.90, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.83, m, 1H; 2.30, m, 1H; 3.28, m, 1H; 3.66, m, 1H; 4.82, m, 1H; 4.87, m, 1H; 6.73, br s, 1H; 7.26, m, 5H; 7.73, m, 2H; 7.83, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 381.0(100%) [M+H]+; 363.0(39); 225(45).
Figure 112007058601270-pct00115
수(10 ㎖) 중의 크로뮴 트리옥사이드(0.45 g, 4.5 mmol) 용액에 농축 H2SO4(10 ㎖, 95%)을 서서히 적가하였다. 냉각시킨 용액을 이후 아세톤(7.5 ㎖) 중의 16(ii)(0.72 g, 1.9 mmol) 용액에 부분적으로 첨가하였다(주의: 발열 반응). 수득되는 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 카보네이트 수용액을 첨가하여 염기성화하였고, 알카리 용액을 DCM(3 x 25 ㎖)으로 추출한 다음, 브린을 첨가하여 분리가 완전히 이루어지게 하였다. 유기상을 조합, 건조(MgSO4) 및 진공하 농축시켰다. 조 잔류물을 속성 실리카 컬럼에 넣고, 20% 에틸 아세테이트:페트롤륨 스피리트로 용출시켜, 표제 화합물 16(iii)을 연노란색 오일(231 mg, 34%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.02, dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 6H; 1.66, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.60, m, 1H; 5.64, dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H, 7.27, m, 1H; 7.28, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.36, t, J = 7.9 Hz, 2H; 7.56, d, J 첨가하여 완전한 분리= 7.4 Hz, 2H; 7.74, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H; 7.87, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 361.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00116
에탄올(10 ㎖) 중의 16(iii)(0.19 g, 0.53 mmol) 용액에 에틸렌디아민(0.14 ㎖, 2.25 mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액은 5시간동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 1M HCl(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합한 수성 추출물에 1 M NaOH를 첨가하여 알카리화한 다음 DCM(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물은 건조(MgSO4) 및 진공 농축하여, 산물 16(iv)을 연노란색 결정체(100 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.96, dd, J = 6.2, 9.0 Hz, 6H; 1.73, m, 5H; 4.13, t, J = 7.2 Hz, 1H; 7.24, s, 1H; 7.31, t, J = 7.7, Hz, 1H; 7.42, t, J = 7.8 Hz, 2H; 7.62, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 231(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00117
이 화합물은, EDCI(0.11 g, 0.57 mmol) 및 HObt(0.07 g, 0.52 mmol)이 첨가된 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 16(iv)(0.10 g, 0.43 mmol) 및 (R)-Fmoc-아르기닌(PMC)-OH(0.28 g, 0.42 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 2% 메탄올:DCM로 정제하여, 산물 16(v)을 진한 오프 화이트 오일(292 mg, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.23, d, J = 3.2 Hz, 6H; 1.66, m, 6H; 1.77, m, 2H; 2.03, m, 4H; 2.53, m, 8H; 3.23, m, 2H; 4.02, br s, 1H; 4.23, m, 4H; 5.24, m, 2H; 6.37, m, 4H; 7.10, s, 1H; 7.26, m, 6H; 7.69, m, 3H; 7.67, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 874.9(48%) [M+H]+; 438(74); 143(100).
Figure 112007058601270-pct00118
이 화합물은, 무수 아세토니트릴(8 ㎖) 중의 16(v)(0.26 g, 0.30 mmol) 및 피페리딘(0.1 ㎖, 1.01 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하였다. 2-10% 메탄올:DCM로 정제하여, 산물 16(vi)을 연노란색 고형물(189 mg, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ; 0.94, dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.79, m, 5H; 2.07, s, 3H; 2.13, br s, 2H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.48, m, 1H; 5.23, ABquart, J = 6.6 Hz, 1H; 6.42, br s, 3H; 7.18, s, 1H; 7.27, m, 1H; 7.35, t, J = 7.6 Hz, 2H; 7.55, d, J = 7.3 Hz, 2H; 8.08, br d, 1H. MS(ES +ve) m/z; 653(100%) [M+H]+; 327(41) [M+H]2+.
Figure 112007058601270-pct00119
이 화합물은, EDCI(0.08 g, 0.42 mmol) 및 HObt(0.06 g, 0.41 mmol)이 첨가된 무수 아세토니트릴(7 ㎖) 중의 16(vi)(0.19 g, 0.29 mmol) 및 6(vi)(0.19 0.29 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 2% 메탄올:DCM로 정제하여, 산물 16(vii)을 오프 화이트 고형물(343 mg, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.88, m, 2H; 0.95, m, 7H; 1.17, m, 6H; 1.27, m, 7H; 1.41, s, 9H; 1.74, m, 8H; 2.06, s, 3H; 2.52, m, 8H; 2.81, m, 3H; 3.18, m, 1H; 3.85, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.41, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.25, m, 1H; 6.15, m, 1H; 6.29, br s, 2H; 7.32, m, 17H; 7.90, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 1278(47%) [M+H]+; 1277(56) [M]+; 639(100) [M+H]+.
화합물 16 & 화합물 17
이들 화합물은 DCM(2 ㎖) 중의 16(vii)(0.34 g, 0.27 mmol) 및 TFA(2 ㎖, 27.0 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 에테르(3 회)를 이용하여 메탄올로부터 침전시켜, 수득용 역상 HPLC에 의해 분리되는 2개의 화합물 혼합물을 수득하여, 16을 백색 고형물(73 mg, 25%)로, 그리고 17을 백색 고형물(62 mg, 21%)로서 수득하였다.
화합물 16
Figure 112007058601270-pct00120
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.50, dd, J = 16.9, 6.6 Hz, 6H; 0.98, m, 9H; 1.21, m, 5H; 1.38, m, 4H; 1.69, m, 4H; 1.88, m, 2H; 2.73, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.96, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.45, ABquart, J = 14.6 Hz, 2H; 5.22, m, 1H; 7.05, t, J = 6.6 Hz, 2H; 7.21, m, 2H; 7.43, m, 8H; 7.71, m, 2H; 8.00, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 911(16%) [M+H]+; 456(100) [M+H]2+.
화합물 17
Figure 112007058601270-pct00121
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.50, dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 6H; 0.96, m, 6H; 1.24, m, 20H; 2.10, m, 2H; 3.15, m, 1H; 3.98, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.46, m, 2H; 5.06, m, 1H; 7.09, m, 3H; 7.40, m, 4H; 7.66, m, 4H; 7.92, m, 4H; 8.33, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 992(38%) [M+H]+; 496(100) [M+H]2+.
화합물 18의 합성
Figure 112007058601270-pct00122
농축 암모니아 용액(10 ㎖, 28%) 중의 (2,3-에폭시프로필)벤젠 현탁물(0.5 ㎖, 3.80 mmol)을 100 bar의 압력캡이 있는 테플론 튜브에 넣고, 마이크로파 반응 기에서 30분간 110 ℃로 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 DCM(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 유기상을 조합, 건조(MgSO4) 및 진공 농축시켜, 산물 18(i)을 무색 프리즘(490 mg, 86%)으로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.01, br s, 3H; 2.59, m, 1H, 2.73, d, J = 6.4 Hz, 2H; 2.78, m, 1H; 3.72, m, 1H; 7.22, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 152(100%) [M+H]+; 134(21); 117(12).
Figure 112007058601270-pct00123
이 화합물은, 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 18(i)(0.84, 3.23 mmol) 및 16(i)과 EDCI(0.75 g, 3.94 mmol) 및 HObt(0.53 g, 3.97 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 50% 에틸 아세테이트:페트롤륨 스피리트로 정제하여, 산물 18(ii)을 무색 오일(1.02 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.81, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.67, m, 2H; 3.01, br s, 1H; 3.07, m, 1H; 3.44, m, 1H; 3.86, m, 1H; 4.84, dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H; ; 6.74, br s, 1H; 7.20, m, 5H; 7.69, m, 2H; 7.80, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 433(20%) [M+K]+; 417(51) [M+Na]+; 395(100) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00124
수(10 ㎖) 중의 크로뮴 트리옥사이드(0.51 g, 5.1 mmol) 용액에 농축 H2SO4(10 ㎖, 95%)을 첨가하였다. 냉각시킨 용액에 아세톤(7.5 ㎖) 중의 18(ii)(0.82 g, 2.1 mmol) 용액을 부분적으로 가하였다(주의: 발열 반응). 수득되는 용액은 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 카보네이트 수용액을 첨가하여 염기성화한 다음, 알카리 용액은 DCM으로 추출하고(3 x 25 ㎖), ㅂ브린을 첨가하여 완전한 분리를 용이하게 하였다. 유기상을 조합, 건조(MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조 잔류물은 속성 실리카 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며 25% 에틸 아세테이트:페트롤륨 스피리트로 용출시켜, 산물 18(iii)을 진노란 오일(200 mg, 25%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.98, dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 6H; 1.60, m, 1H; 2.14, m, 1H; 2.51, m, 1H; 3.92, s, 2H; 5.52, dd, J = 5.0, 11.1 Hz, 1H; 6.65, s, 1H; 7.22, m, 5H; 7.72, dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H; 7.85, dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 375(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00125
에탄올(10 ㎖) 중의 18(iii)(0.20 g, 0.53 mmol) 및 에틸렌디아민(0.20 ㎖, mmol) 용액을 100 bar의 압력캡이 있는 테플론 튜브에 넣고, 마이크로파 반응기에서 20분간 100 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 5% HCl(4 x 25 ㎖)로 추출하였다. 조합한 수성 추출물에 1 M NaOH을 가하여 염기성화한 다음 DCM로 추출하였다(4 x 25 ㎖). 유기 추출물은 건조(MgSO4) 및 지진공 건조하여, 산물 18(iv)을 흐린 무색 오일(111 mg, 81%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.89, m, 6H; 1.64, m, 5H; 3.95, s, 2H; 4.0, m, 1H; 6.62, s, 1H; 7.26, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 245(83%) [M+H]+; 228(100) [M-NH2]+.
Figure 112007058601270-pct00126
이 화합물은, 무수 아세토니트릴(6 ㎖) 중의 18(iv)(88 mg, 36 mmol) 및 (R)-Fmoc-아르기닌(PMC)-OH(240 mg, 37 mmol)과 EDCI(95 mg, 50 mmol) 및 HObt(64 mg, 47 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 2% 메탄올:DCM로 정제하여, 산물 18(v)을 연노란색 오일(302 mg, 94%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 6.4 Hz, 6H; 1.24, s, 6H; 1.72, m, 9H; 2.01, s, 3H; 2.54, m, 8H; 3.23, m, 2H; 3.81, s, 2H; 4.03, m, 1H; 4.24, m, 3H; 5.14, q, J = 7.3 Hz, 1H; 6.47, m, 5H; 7.21, m, 8H; 7.37, m, 2H; 7.49, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, J = 7.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 888.9,(78%) [M+H]+; 445.3(100) [M+H]2+.
Figure 112007058601270-pct00127
이 화합물은, 무수 아세토니트릴(7 ㎖) 중의 18(v)(0.30 g, 0.34 mmol) 및 피페리딘(0.15 ㎖, 1.51 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하였다. 2-10% 메탄올:DCM로 정제하여 산물 18(vi)을 진한 연노란색 오일(222 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.62, m, 9H; 2.08, s, 3H; 2.19, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.42, m, 1H; 3.90, s, 2H; 5.09, q, -J = 7.0 Hz, 1H; 6.38, m, 3H; 6.59, s, 1H; 7.23, m, 5H; 8.00, br d, J = 8.5 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00128
이 화합물은, 무수 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 18(vi)(0.11 g, 0.16 mmol) 및 6(vi)(0.10 g, 0.16 mmol)과, EDCI(0.04 g, 0.21 mmol) 및 HObt(0.03 g, 0.24 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 2-5% 메탄올:DCM로 정제하여, 산물 18(vii)을 오프 화이트 고형물(131 mg, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.46, dd, J = 18.25, 6.4 Hz, 6H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 8H; 1.18, m, 14H; 1.42, s, 9H; 1.64, m, 8H; 2.08, s, 3H; 2.58, m, 10H; 2.79, br s, 1H; 2.91, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.92, m, 5H; 4.43, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.10, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.27, m, 12H; 7.91, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 1291(28%) [M+H]+; 646(67) [M+H]2+; 83(100). HRMS(ES +ve) for C73H95N8O11S, 계산치 1291.6841, 실측치 1291.6835.
화합물 18
Figure 112007058601270-pct00129
이 화합물은, 18(vii)(132 mg, 0.10 mmol) 및 TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)(2 ㎖)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 에테르(3 회)를 이용하여 메탄올로부터 침전시켜, 산물 18을 오프 화이트 분말(57 mg, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.52, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.91, m, 8H; 1.19, m, 5H; 1.57, m, 10H; 2.78, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.30, m, 2H; 3.49, q, J = 7.0 Hz, 2H; 4.04, m, 4H; 4.53, ABquart, J = 14.1 Hz, 1H; 5.17, m, 1H; 7.08, m, 2H; 7.25, m, 9H; 7.49, dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 2H; 7.89, m, 2H; 8.01, dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 925(4%) [M+H]+; 463.5(100) [M+H]2+.
화합물 19의 합성
Figure 112007058601270-pct00130
아세톤(30 ㎖) 중의 Boc-(L)-Phe-OH(265 mg, 1.00 mmol) 및 포타슘 카보네이트(691 mg, 5.0 mmol)에 벤질 브로마이드(0.24 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 먼저 벤질 브로마이드를 제거하고 DCM로 용출시켜, 산물 19(i)를 백색 고형물(351 mg, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.46, s, 9H; 3.12, m, 2H; 4.68, m, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, m, NH; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.09, m, 2H; 7.25, m, 3H; 7.32, m, 2H; 7.36, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 401.1(40%) [M+HCOOH]+; 378.1(20) [M+Na]+; 356.1(25) [M+H]+; 300.0(60) [M+H-C4H8]+; 256.0(100) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00131
DCM(2 ㎖) 중의 19(i)(346 mg, 0.973 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이후 용액을 DCM(5 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 19(ii)를 무색 오일(203 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.54, s, NH2; 2.78, dABq, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 5.5 Hz, 1H; 2.96, dABq, J 1 = 13.5 Hz, J 2 = 7.5 Hz, 1H; 3.65, m, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 1.56, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.02, d, J = 6.9 Hz, 2H; 7.15, m, 8H. MS(ES +ve) m/z 256.1(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00132
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 19(ii)(200 mg, 0.78 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(464 mg, 0.70 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 19(iii)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(573 mg, MS(ES +ve) m/z 899.8(100%) [M+H]+). 이 전구체(200 mg)는 프로토콜 2에 따라 탈보호하여, 원하는 화합물 19(iv)를 백색 고형물로 수득하였다(148 mg, 89% 2 단계).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.32, s, 6H; 1.44, m, 2H/NH2; 1.66, m, 2H; 1.80, dist t, 2H; 2.12, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.36, m, 1H; 4.81, m, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.09, d, J = 6.6 Hz, 2H; 7.25, m, 5H; 7.32, m, 3H; 7.88, d, J = 6.8 Hz, NH. MS(ES +ve) m/z 677.9(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00133
이 화합물은, 6(vi)(122 mg, 0.190 mmol) 및 19(iv)(140 mg, 0.207 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 19(v)를 백색 고형물(197 mg, 71%)로서 수 득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 2H; 1.20, m, 8H; 1.43, s, 9H; 1.58, m, 1H; 1.78, dist t, 2H; 2.12, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, s, 3H; 2.62, m, 2H; 2.90, m, 3H; 3.06, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.37, m, 1H; 4.39, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.86, m, 1H/NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.19, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.35, br s, NH; 7.22, m, 8H; 7.33, m, 9H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1301.8(100%) [M+H]+.
화합물 19
Figure 112007058601270-pct00134
이 화합물은, 19(v)(195 mg, 0.148 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 19를 오프 화이트 고형물(128 mg, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 1.08, m, 2H; 1.20, m, 2H; 1.50, m, 5H; 2.76, m, 2H; 3.03, m, 3H; 3.15, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.28, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.69, m, 1H; 5.11, s, 2H; 7.13, m, 8H; 7.27, m, 8H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.51, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.98, dist t, 2H. MS(ES +ve) m/z 936(10%) [M+H]+; 468.9(100) [M+2H]2+.
화합물 20의 합성
Figure 112007058601270-pct00135
건조 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 1-아미노-1-사이클로펜탄 카르복시산(100 mg, 0.774 mmol)에 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 펜타수화물(190 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 산이 용해될때까지 실온에서 교반하였다. Boc 무수화물(300 mg, 1.37 mmol)을 이후 첨가하고, 수득되는 용액을 4일간 교반하였다. 이후, 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 물과 에테르로 분할하였다. 수상은 에테르의 추가적인 분획으로 세정한 다음, 시트르산 고형물을 이용하여 pH 3-4로 산성화하였다. 이후, 수상을 에틸 아세테이트로 역 추출한 다음(3 x 15 ㎖), 조합, 건조(MgSO4) 및 건조물로 증발하여, 20(i)을 연노란색 오일(101 mg, 57%)로서 수득 하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44, s, 9H; 1.78, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.29, m, 2H; 5.06, br s, NH; 10.19, br s, COOH.
Figure 112007058601270-pct00136
아세톤(25 ㎖) 중의 20(i)(120 mg, 0.523 mmol) 및 포타슘 카보네이트(178 mg, 1.29 mmol)에 벤질 브로마이드(0.1 ㎖, 0.920 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산로 용출시켜 먼저 벤질 브로마이드를 제거하고 DCM로 용출시켜, 산물 20(ii)을 정치시에 백색 고형물로 고형화되는 무색 오일로서 수득하였다(173 mg, 96%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.37, s, 9H; 1.74, m, 4H; 1.91, m, 2H; 1.20, m, 2H; 5.08, br s, NH; 5.13, s, 2H; 7.30, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 320(50%) [M+H]+; 220(100) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00137
DCM(2 ㎖) 중의 20(ii)(170 mg, 0.532 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 90분간 교반하였다. 이후 용액을 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 20(iii)을 연노란색 오일(102 mg, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.58, m, 2H; 1.67, s, NH2; 1.73, m, 2H; 1.84, m, 2H; 2.08, m, 2H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 219.9(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00138
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 처음 커플링은 20(iii)(100 mg, 0.456 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH(296 mg, 0.456 mmol)을 이용하여 프로토콜 1을 수 행하여, Fmoc 보호된 전구체 20(iv)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(MS(ES +ve) m/z 850(100%) [M+H]+). 이 전구체는 프로토콜 2에 따라 탈보호화하여, 2 원하는 화합물 20(v)을 백색 고형물(152 mg, 53% 2 단계).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.44, s, 6H; 1.46, m, 2H; 1.63, m, 2H; 1.76, 4H/NH2; 1.93, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.24, m, 2H; 2.50, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.20, m, 2H; 3.87, m, 1H; 5.08, s, 2H; 6.37, br s, NH; 6.42, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, s, NH; 7.75, m, NH. MS(ES +ve) m/z 628(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00139
이 화합물은, 6(vi)(100 mg, 0.155 mmol) 및 20(v)(141 mg, 0.224 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 20(vi)을 백색 고형물(123 mg, 63%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.23, m, 7H; 1.42, s, 9H; 1.43, s, 3H; 1.44, s, 3H; 1.70, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 2H; 4.37, m, 2H; 4.59, m, 1H; 4.79, m, NH; 5.07, s, 2H; 6.15, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.25, br s, NH; 7.11, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.93, d, J = 6.9 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1252(100%) [M+H]+.
화합물 20
Figure 112007058601270-pct00140
이 화합물은, 20(vi)(110 mg, 0.088 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 20을 오프 화이트 고형물(83 mg, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.42, m, 1H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 4H; 1.98, m, 2H; 2.12, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.55, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, t, J = 9.3 Hz, 2H; 7.20, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.01, d, J = 8.9 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 900(5%) [M+H]+; 450.7(100) [M+2H]2+.
화합물 21의 합성
Figure 112007058601270-pct00141
아세톤(30 ㎖) 중의 Boc-1-아미노-1-사이클로헥산 카르복시산(168 mg, 0.69 mmol) 및 포타슘 카보네이트(691 mg, 5.00 mmol)에 벤질 브로마이드(0.17 ㎖, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 제조되는 용액을 철야 환류 가열하였고, 냉각, 여과 및 건조물로 건조시켰다. 수득되는 잔여물은 실리카 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 5% 에틸 아세테이트/헥산로 용출시켜 먼저 벤질 브로마이드를 제거하고 DCM로 용출시켜, 산물 21(i)을 무색 오일(226 mg, 98%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.28, m, 1H; 1.38, s, 9H; 1.42, m, 2H; 1.58, m, 3H; 1.82, m, 2H; 1.98, m, 2H; 4.86, s, NH; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 379(70%) [M+HCOOH]+; 356.1(20) [M+Na]+; 334.1(40) [M+H]+; 278.1(100) [M+H-C4H8]+; 234.0(95) [M+H-BOC]+.
Figure 112007058601270-pct00142
DCM(2 ㎖) 중의 21(i)(218 mg, 0.654 mmol)에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이후 용액을 DCM(5 ㎖)로 희석한 다음, 세정액이 염기성이 될때까지 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하였다. 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 건조물로 증발시켜, 원하는 산물 21(ii)을 연노란색 오일(121 mg, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.39, m, 6H; 1.56, m, 2H; 1.72, s, NH2; 1.87, m, 2H; 5.06, s, 2H; 7.26, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 234.0(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00143
이 화합물은 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 21(ii)(115 mg, 0.49 mmol) 및 Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH(318 mg, 0.48 mmol)를 이용한 프로토콜 1을 실시하여, Fmoc 보호된 전구체 21(iii)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(402 mg, MS(ES +ve) m/z 877.9(100%) [M+H]+). 이 전구체 21(iii)(200 mg)는 프로토콜 2에 따라 탈보호화시켜, 원하는 화합물 21(iv)을 백색 고형물(141 mg, 87% 2 단계)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.30, s, 6H; 1.58, m, 10H/NH2; 1.79, dist t, 2H; 1.90, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.14, m, 4H; 3.44, m, 1H; 5.06, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.29, m, 5H; 7.80, s, NH. MS(ES +ve) m/z 656.3(100%) [M+H]+ .
Figure 112007058601270-pct00144
이 화합물은, 6(vi)(122 mg, 0.190 mmol) 및 21(iv)(140 mg, 0.213 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 21(v)을 백색 고형물(163 mg, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.49, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.92, m, 2H; 1.20, m, 6H; 1.29, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.77, m, 3H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.36, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.80, m, NH; 5.06, s, 2H; 6.14, br s NH; 6.36, br s, NH; 7.26, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.95, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1280.3(100%) [M+H]+.
화합물 21
Figure 112007058601270-pct00145
이 화합물은, 21(v)(106 mg, 0.083 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 21을 오프 화이트 고형물(35 mg, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.94, m, 2H; 1.18, m, 3H; 1.57, m, 13H; 1.94, m, 5H; 2.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.42, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, dist t, 2H; 7.20, dist t, 2H; 7.32, m, 7H; 7.44, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, dist t, 2H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.09, s, NH. MS(ES +ve) m/z 915.0(10%) [M+H]+; 457.9(100) [M+2H]2+.
화합물 22의 합성
Figure 112007058601270-pct00146
건조 아세톤(40 ㎖) 중의 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(4.89 g, 17.1 mmol)에 무수 포타슘 카보네이트(3 g)를 N2 대기하에 첨가하였다. 한시간 교반한 다음, 아세톤(20 ㎖) 중의 알릴 브로마이드(1.55 ㎖, 17.9 mmol) 용액을 2시간동안 점적하였다. 이후, 혼합물을 철야 환류 가열한 다음, 냉각 및 여과하였다. 고형 잔류물을 아세톤(10 ㎖)로 2번 헹군 다음, 조합한 유기 추출물을 건조물로 증발시켜, 허니 색상의 오일을 수득하였다. 이후, 용출제로 1:3 DCM/헥산을 이용한 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 원하는 산물 22(i)를 노란색 고형물(1.905 g, 53%)로서 수득하였다. Rf = 0.06(1:1 헥산/DCM). 2기 치환의(disubstituted) 산물(4%) 및 출발 물질(7%)도 회수되었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.48, m, 2H, 5.00, m, 2H; 5.51, m, 1H; 7.13, dist d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 7H; 7.83, m, 3H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00147
건조 MeOH(50 ㎖) 중의 22(i)(1.91 g, 5.84 mmol)에 포타슘 카보네이트(8.1 g, 58.6 mmol) 및 브로모아세트산(4.05 g, 29.3 mmol)을 첨가하였다. 용액에 브로모아세트산을 첨가하며 노란색이 거의 맑아진다. 이 용액은 백색 침전물이 가라앉는 시간인 3시간 동안 환류 가열하였다. 이후, 반응 혼합물은 건조물로 증발시키고, 잔류물은 수(50 ㎖)에 용해하였다. 이를 다시 에테르 헹구고, 수상을 3 M HCl로 산성화하였다. 이 산성화된 용액을 DCM 30 ml x 3로 추출하여, 노란색 용액을 수득하였다. 이 노란색 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 건조물로 증발시켜, 산물 22(ii)를 노란색의 거품상 고형물(1.87 g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.48, m, 2H; 4.55, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.67, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.95, m, 2H; 5.65, m, 1H; 7.13, app t, 2H; 7.24, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 385.0(90%) [M+H]+; 402.0(100) [M+NH4]+.
Figure 112007058601270-pct00148
이 화합물은, 22(ii)(46 mg, 0.12 mmol) 및 1(viii)(110 mg, 0.12 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 22(iii)를 백색 고형물(124 mg, 84%)로서 수득하였다. Rf = 0.16(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.78, m, 2H; 0.87, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 1H; 1.20, m, 4H; 1.27, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.63, m, 3H; 1.75, m, 3H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.13, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.47, m, 6H; 4.79, m, NH; 4.86, m, 2H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.63, m, 1H; 6.24, m, NH; 7.10, dist d, 1H; 7.16, dist d, 1H; 7.32, m, 10H; 7.42, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.85, dist t, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1260(100%) [M+Na] +; 1238(80) [M+H]+.
화합물 22
Figure 112007058601270-pct00149
이 화합물은, 22(iii)(94 mg, 0.076 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 22를 백색 고형물(62 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.88, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 2H; 1.15, m, 1H; 1.66, m, 10H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 4.14, m, 1H; 4.35, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.56, m, 3H; 4.93, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.71, m, 1H; 7.05, m, 2H; 7.20, dist t, 2H; 7.33, m, 7H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, dist t, 2H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 437(100%) [M+2H]2+.
화합물 23의 합성
Figure 112007058601270-pct00150
브로모메틸사이클로헥산(240 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.27 mmol) 및 아세톤(10 ㎖) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 3일간 환류 교반한 다음, 냉각시키고 진공 농축하였다. 조산물은 용출제로서 1-10 % 에틸 아세테이트-페트롤을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 산물 23(i)을 점성 오일(400 mg, 60%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.51, m, 10H; 2.44, m, 1H; 3.92, m, 2H; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.44, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J=8.1 Hz, 1H; 7.89, dd, J =6.2, 6.2 Hz, 2H; 8.02, d, J = 9.2 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00151
메탄올(10 ㎖) 중의 23(i)(400 mg, 1.05 mmol)에 포타슘 카보네이트(1.50 g, 10.9 mmol) 및 브로모아세트산(900 mg, 6.48 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2일간 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시킨 다음, 진공하에 메탄올을 제거하고 조 잔류물을 물에 다시 용해시켜 1 M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 속성 크로마토그래피로 정제되는 조산물을 수득하였다. 클로로포름으로 용출시켜 반응하지 않은 산물 23(i)(25 %)을 수득하였다. 2 % 메탄올-클로로포름으로 추가적으로 용출시켜, 23(ii)를 점성 오일(240 mg, 51.9 %)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.51, m, 2H; 0.83, m, 3H; 1.17, br t, 2H; 1.36, m, 4H; 3.71, m, 1H; 3.79, m; 4.49, ABq, J = 16.6, 1H; 4.61, ABq, J = 16.6 Hz, 1H; 7.18, m, 4H; 7..30, m, 3H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.3 Hz, 1H, 9.25, br s, 1H.
Figure 112007058601270-pct00152
벤질 알코올(5 ㎖) 중의 (S)-알릴글리신(225 mg, 1.96 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 가하고, 수득되는 혼합물을 16시간동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(30 ㎖)를 첨가하고 물(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 수상을 농축시키고 2M 소듐 바이카보네이트(20 ㎖)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 30 ㎖). 조합한 유기 분획을 건조시키고, 1M HCl/디에틸 에테르로 산성화(2 ㎖)한 다음 증발시켰다. 조산물을 최소 부피의 MeOH에 용해하고, 디에틸 에테르로 침전시켜, 표제 화합물 23(iii)을 백색 고형물(322 mg, 1.34 mmol, 68%) Mp 186-191 ℃.
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 2.55, m, 2H; 4.08, t, J = 5.4 Hz, 1H; 5.11, m, 4H; 5.51, m, 1H; 7.28, m, 5H. MS(CI +ve) m/z 205(25%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00153
이 화합물은, 23(iii)(155 mg, 0.65 mmol) 및 (R)-Fmoc-Arg(PMC)-OH(431 mg, 0.65 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 23(iv)(280 mg, 0.33 mmol, 51%)를 백색 고형물로서 수득하였다. Mp 78-74 ℃.
1H NMR(300 MHz CDCl3) δ 1.22, s, 6H; 1.58, m, 2H; 1.69, t, J = 6.3 Hz; 1.85, m, 2H; 2.05, s, 3H; 2.52, m, 4H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, t, J = 7.2 Hz, 1H; 4.24, m, 3H; 4.58, m, 1H; 4.99, m, 4H; 5.61, m, 1H; 5.68, m, 1H; 6.33, m, 3H; 7.28, m, 9H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 850(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00154
이 화합물은, 23(iv)(278 mg, 0.33 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 32(v)를 크림형의 반고체(144 mg, 0.23 mmole, 70%)로서 수득하였다. Mp 66-68 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3,) δ 1.29, s, 6H; 1.54, m, 2H; 1.68, m, 4H; 1.78, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, t, J = 6.9 Hz, 2H; 3.09, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.14, m, 4H; 5.63, s, 1H; 6.33, m, 2H; 7.32, m, 5H; 7.60, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 628(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00155
이 화합물은, 23(v)(200 mg, 0.32 mmol) 및 (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(151 mg, 0.32 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 23(vi)을 백색 고형물(202 mg, 0.19 mmol, 59%)로서 수득하였다. Mp 116 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.41, s, 6H; 1.59, m, 2H; 1.67, m, 4H; 1.74, m, 2H; 1.95, m, 4H; 2.03, s, 3H; 2.50, m, 4H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.05, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.98, m, 1H; 4.20, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.59, m, 1H; 5.03, m, 4H; 5.64, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.29, m, 11H; 7.45, m, 1H; 7.55, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1078(10%) [M+H]+; 288(100).
Figure 112007058601270-pct00156
이 화합물은, 23(vi)(202 mg, 0.19 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 23(vii)을 크림 오일(157 mg, 0.18 mmole, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.80, t, J = 6.3 Hz; 1.89, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.15, m, 2H; 2.47, m, 2H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.61, m, 2H; 5.09, m, 4H; 5.63, m, 1H; 6.44, m, 3H; ; 7.32, m, 5H; 7.58, d, J = 7.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 7.2 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 856(100%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00157
이 화합물은, 산 23(ii)으로부터 23(vii)(80 mg, 94 mmol)과 함께 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디컬 크로마토그래피(1-2% 메탄올-클로로포름)로 정제하여, 산물 23(viii)을 수득하였다(94 mg, 79%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.48, m, 2H; 0.85, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.32, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.91, br s, 2H; 3.09, m, 2H; 3.67, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.12, m, 1H; 4.43, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.41, m, 1H; 4.60, m, 1H; 4.84, b s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.09, ABq, 1H, J = 12.5; 5.18, ABq, 1H, J = 12.5; 5.68, m, 1H; 6.19, br d, J = 7.0 Hz, 1H; 6.26, br s, 2H; 7.25, m, 7H; 7.43, 1H, d, J = 9.0 Hz; 7.85, m, 2H; 7.95, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1278(100%) [M+H]+.
화합물 23
Figure 112007058601270-pct00158
이 화합물은, 23(viii)(80 mg, 62.6 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 표준적인 방법으로 산물 23을 크림형 결정 고형물(40 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 0.57, m, 2H; 0.90, m, 3H; 1.33, m, 11H; 2.39, br s, 3H; 2.49, br s, 3H; 2.65, m, 2H; 2.40, m, 4H; 3.76, m, 1H; 3.87, m, 1H; 4.20, m, 3H, 4.51, br s, 2H; 5.05, m, 4H; 5.70, m, 1H; 6.92, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.00, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.27, m, 10H; 7.54, m, 1H; 7.91, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 912(45%) [M+H]+; 457(100) [M+2H]2 +.
화합물 24의 합성
Figure 112007058601270-pct00159
브로모메틸사이클로부탄(200 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00g, 7.27 mmol) 및 아세톤(10 ㎖) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 환류 교반하고, 냉각시켜, 진공하 농축하였다. 조산물은 용출제로서 1-4% 에틸 아세테이트-페트롤를 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 산물 24(i)을 점성 오일(300 mg, 49%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.52, m, 6H; 2.43, m, 1H; 3.92, m, 2H; 4.95, s, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.89, d, 1H, J = 8.3 Hz; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00160
메탄올(10 ㎖) 중의 24(i)(300 mg, 0.85 mmol)에 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.27 mmol) 및 브로모아세트산(560 mg, 4.03 mmol)를 첨가하여, 2일간 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 메탄올을 제거한 다음, 조 잔류물을 물에 다시 용해시키고 1M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 속성 크로마토그래피에 의해 정제되는 조산물을 수득하였다. 10% 메탄올:DCM 용출로 산물 24(ii)를 점성 오일(200 mg, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.43, m, 6H; 2.33, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.99, m, 1H; 4.52, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 4.69, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.29, m, 5H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00161
이 화합물은, 24(ii) 및 23(viii)(110 mg, 117 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디칼 크로마토그래피에 의해 정제(1-3% 메탄올-DCM)하여, 산물 24(iii)(80 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.79, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.38, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.29, m, 1H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.54, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.80, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.09, br s, 1H; 4.41, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.84, br s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.12, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.22, m, 3H; 7.25, m, 7H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 1250(100%) [M+H] +.
화합물 24
Figure 112007058601270-pct00162
이 화합물은, 24(iii)(70 mg, 55.98 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 표준적인 방법으로, 산물 24를 크림형 결정 고형체(35 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97, br s, 1H; 1.15, br s, 1H; 1.45, m, 10H; 2.10, s, 1H; 2.45, m, 5H; 2.66, br s, 1H; 3.07, br s, 3H; 3.99, m, 3H; 4.34, m, 4H; 5.09, m, 4H; 5.73, br s, 1H; 6.03, m, 3H; 7.29, m, 8H; 7.57, m, 2H; 8.01, m, 4H, 8.19, br s, 1H; 8.41, br s, 2H. MS(ES +ve) m/z 884(95%) [M+H]+; 443(100) [M+2H]2 +.
화합물 25의 합성
Figure 112007058601270-pct00163
1-브로모-2-메틸프로판(190 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00g, 7.27 mmol) 및 아세톤(10 ㎖) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 42시간 환류 교반하고, 냉각시킨 다음 진공하에 농축하였다. 조산물은 용출제로서 1-4% 에틸 아세테이트-페트롤를 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여, 산물 25(i)을 점성 오일(280 mg, 47%)로서 수득하였다. 10% 에틸 아세테이트-페트롤을 이용한 추가적인 용출로, 무반응성 디올(200 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.66, d, J = 6.6Hz, 3H; 1.77, m, 1H; 3.75, m, 2H; 4.98, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.4 Hz; 7.30, m, 6H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.4 Hz, 2H; 8.01, d, J = 9.0Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00164
메탄올(10 ㎖) 중의 25(i)(280 mg, 0.82 mmol)에 포타슘 카보네이트(500 mg, 3.63 mmol) 및 브로모아세트산(454 mg, 3.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 4일간 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 메탄올을 제거하고, 조 잔류물을 물에 다시 용해한 다음 1M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출, 건 조(Na2SO4) 및 농축하여 속성 크로마토그래피로 정제되는 조산물을 수득하였다. 4% 에틸 아세테이트:페트롤로 용시켜 무반응 25(i)(150 mg, 54%)을 수득하였다. 10% 메탄올:DCM로 추가적으로 용출시켜, 산물 25(ii)(100 mg, 31%)를 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.51, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.68, m, 1H; 3.63, ABq, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H; 3.83, ABq, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H; 4.56, ABq, J = 17 Hz, 1H; 4.71, ABq, J = 16 Hz, 1H; 7.14, d, J = 8.0 Hz; 7.25, m, 2H, 7.35, m, 4H; 7.45, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.5 Hz, 2H.
Figure 112007058601270-pct00165
이 화합물은, 23(viii)와, 25(ii)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디컬 크로마토그래피로 정제하여(1-4% 메탄올:DCM), 산물 25(iii)(90 mg, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.43, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.0 Hz, 3H, 0.77, m, 2H; 0.93, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.45, m, 7H; 1.76, br t, 3H; 2.08, b s, 2H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.13, m, 1H; 3.60, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.07, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.57, m, 1H; 4.83, b s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.5 Hz; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz; 5.63, m, 1; 6.20, m, 3H; 7.26, m, 7H; 7.43, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS(ES +ve) 1260(35%) [M+Na]+; 1238(15) [M+H]+.
화합물 25
Figure 112007058601270-pct00166
이 화합물은, 25(iii)(70 mg, 56.5 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 산물 25를 크림형 결정 고형물(30 mg, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.87, m, 2H; 0.96, br s, 1H; 1.13, m, 1H; 1.62, m, 4H; 1.28, m, 2H; 2.57, m, 2H; 2.79, br s, 2H; 3.15, br s, 2H; 3.70, m, 1H; 3.91, m, 1H; 4.14, b s, 1H; 4.48, m, 4H; 4.89, br s, 1H; 5.11, m, 2H; 5.15, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.19, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.74, m, 1H; 7.09, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.47, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 2H; 8.03, d, J=8.5 Hz, 2H. MS(ES +ve) 872(25%) [M+H]+; 437(100) [M+2H]2+.
화합물 26의 합성
Figure 112007058601270-pct00167
브로모펜탄(216 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00g, 7.27 mmol) 및 아세톤(10 ㎖) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류 교반하고, 냉각 및 진공하에 농축하였다. 조산물은 용출제로서 1-4% 에틸 아세테이트:페트롤를 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 산물 26(i)을 점성 오일(380 mg, 61%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.66, t, J = 7 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.03, m, 2H; 1.43, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.5 Hz; 7.87, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.98, d, J = 9.0 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00168
메탄올(10 ㎖) 중의 26(i)(280 mg, 0.82 mmol)에 포타슘 카보네이트(500 mg, 3.63 mmol) 및 브로모아세트산(454 mg, 3.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 4일간 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 메탄올을 제거한 다음, 조 잔류물은 물에 다시 용해하여 1 M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출, 건조(Na2SO4) 및 농축하여, 속성 크로마토그래피로 정제되는 조산물을 수득하였다. 4% 에틸 아세테이트:페트로 추출하여 무반응성 26(i)(150 mg, 54%)을 수득하였다. 10% 메탄올:DCM로 추가적으로 추출하여, 원하는 화합물 26(ii)를 점성 오일(100 mg, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.53, t, J=7.5 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 1.35, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.55, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 4.74, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 7.14, dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H; 7.25, dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H; 7.33, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.36, m, 3H; 7.46, d, J = 7.46 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.98, d, J = 8.5 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00169
이 화합물은, 23(viii)(80 mg, 94 mmol)과 함께 26(ii)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디컬 크로마토그래피로 정제하여(1-4% 메탄올:DCM), 원하는 산물 26(iii)(110 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 7.2 Hz, 3H; 0.83, m, 7H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.33, m, 8H; 1.76, br t, 3H; 2.08, br s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.53, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.06, m, 4H; 3.85, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.54, m, 2H; 4.85, br s, 1H; 5.05, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.65, m, 1H; 6.23, m, 3H; 7.11, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.44, d, J = 9.05 Hz; 7.85, m, 2H; 7.93, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 1252(100%) [M+H]+.
화합물 26
Figure 112007058601270-pct00170
이 화합물은, 26(iii)(90 mg, 71.9 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 표준 방법으로 산물 26을 백색의 결정 고형체(45 mg, 65%)로서 수득하였다.
MS(ES +ve) m/z 886(70%) [M+H]+; 444(100) [M+2H]2+
화합물 27의 합성
Figure 112007058601270-pct00171
1-브로모-2,2-디메틸프로판(220 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00g, 7.27 mmol) 및 디메틸포름아미드(10 ㎖) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 7 일간 교반한 다음, 냉각시키고 희석된 하이드로클로르산으로 산성화하였다. 이후 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 조산물은 용출제로서 1-4% 에틸 아세테이트:페트롤를 이용 한 속성 크로마토그래피로 정제하여 산물 27(i)을 점성 오일(80 mg, 13%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.57, s, 9H; 3.57, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, 1H, J = 8.5 Hz; 7.17, m, 1H; 7.26, m, 2H; 7.35, m, 4H; 7.81, d, J = 8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.5 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00172
메탄올(10 ㎖) 중의 27(i)(80 mg, 0.22 mmol)에 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.27 mmol) 및 브로모아세트산(560 mg, 4.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 18시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 메탄올을 제거한 다음, 조 잔류물을 물에 재용해한 다음 1 M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 속성 크로마토그래피로 정제되는 조산물을 수득하였다. 10% 메탄올:DCM로 용출시켜 산 27(ii)를 점성 오일(85 mg, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 0.50, s, 9H; 3.51, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 3.66, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 4.52, s, 2H; 7.20, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.93, m, 2H.
Figure 112007058601270-pct00173
이 화합물은, 27(ii) 및 23(viii)(82 mg, 96 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디컬 크로마토그래피로 정제하여(1-3% 메탄올:DCM) 산물 27(iii)(73 mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.47, s, 9H; 0.80, m, 2H; 0.91, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.40, m, 6H; 1.77, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.54, 4H; 3.11, m, 4H; 3.48, ABq, J = 8.1Hz, 1H; 3.72, ABq, J = 8.4 Hz, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.49, m, 4H; 4.84, br s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.13, d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.30, br s, 2H; 7.27, m, 7H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1252(20%) [M+H]+.
화합물 27
Figure 112007058601270-pct00174
이 화합물은, 27(iii)(60 mg, 47.9 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 표준 방법으로 산물 27을 크림형 결정 고형물(30 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.52, br s, 9H; 1.05, m, 3H; 1.66, m, 6H; 2.52, m, 2H; 2.79, br s, 2H, 3.34, br s, 2H; 3.55, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 3.79, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 4.14, br s, 1H; 4.42, m, 4H; 4.86, br s, 1H; 5.11, m, 4H; 5.73, m, 1H; 7.31, 13H; 7.90, d, J = 8.1 Hz, 2H; 8.02, d, J = 8.4 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 887(20%) [M+H]+; 444(100) [M+2H]2+.
화합물 28의 합성
Figure 112007058601270-pct00175
2-브로모에틸벤젠(240 ㎕, 1.75 mmol)을 1,1'-바이나프트-2,2'-디올(500 mg, 1.75 mmol), 포타슘 카보네이트(1.00g, 7.27 mmol) 및 아세톤(10 ㎖) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류 교반하고, 냉각 및 여과하였다. 조산물은 용출제로서 1-4% 에틸 아세테이트:페트롤을 이용한 속성 크로마토그래피로 정제하여 산물28(i)을 점성 오일로 수득하였다(250 mg, 37%)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.69, m, 2H; 4.12, m, 2H; 4.90, s, 1H; 6.76, m, 2H; 7.02, m, 4H; 7.26, m, 7H; 7.89, m, 4H.
Figure 112007058601270-pct00176
메탄올(10 ㎖) 중의 28(i)(250 mg, 0.64 mmol)에 포타슘 카보네이트(1.00 g, 7.27 mmol) 및 브로모아세트산(560 mg, 4.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 18시간 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 메탄올을 제거하고, 조 잔류물은 물에 다시 용해시켜 1 M HCl로 산성화하였다. 에테르로 추출, 건조(Na2SO4) 및 농축하여속성 크로마토그래피로 정제되는 조산물을 수득하였다. 10% 메탄올-DCM으로 용출시켜 산 28(ii)를 점성 오일(257 mg, 89%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.62, m, 2H; 4.06, m, 2H; 4.15, m, 2H; 6.67, d, J = 7.5 Hz, 2H; 6.98, m, 3H; 7.15, m, 3H; 7.27, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.80, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.89, m, 3H; 10.30, br s, 1H.
Figure 112007058601270-pct00177
이 화합물은, 28(ii) 및 1(viii)(100 mg, 115 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하였다. 라디컬 크로마토그래피로 정제하여(1-3% 메탄올:DCM) 산물 28(iii)(83 mg, 56%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.75, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 6H; 1.76, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.62, m, 4H; 3.00, m, 4H; 4.05, m, 2H; 4.31, m, 4H; 4.54, m, 1H; 4.80, m, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.10, br d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.31, br s, 2H; 6.59, d, J = 6.9 Hz, 2H; 6.99, m, 1H; 7.22, m, 9H; 7.82, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.90, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 1302(100%) [M]+.
화합물 28
Figure 112007058601270-pct00178
이 화합물은, 28(iii)(80 mg, 61.4 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하였다. 표준 방법으로 산물 28을 크림형 결정 고형물(40 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47, m, 6H; 1.12, m, 3H; 1.47, m, 4H; 2.07, s, 1H; 2.41, m, 1H; 2.49, br s, 3H; 2.66, m, 1H; 2.66, m, 1H; 3.04, m, 1H; 3.55, m, 8H; 4.26, m, 4H; 5.03, m, 2H; 5.74, m, 1H; 6.94, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 15H; 7.51, m, 1H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 936(100%) [M]+.
화합물 29의 합성
Figure 112007058601270-pct00179
이 화합물은, 23(vii)(121 mg, 0.14 mmol) 및 1(ii)(58 mg, 0.14 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 29(i)을 백색 고형물(114 mg, 65%) Mp 90-94 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 0.92, m, 2H; 1.12, m, 2H; 1.26, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.52, m, 4H; 1.76, t, J = 5.7 Hz, 1H; 2.09, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.64, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.80, m, 5H; 5.05, m, 2H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.65, m, 1H; 6.18, d, J = 6.9 Hz, 1H; 6.29, br s, 2H; 6.47, m, 1H; 7.30, m, 13H; 7.90, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 1274(100%) [M+NH4]+.
화합물 29
Figure 112007058601270-pct00180
이 화합물은, 29(i)(114 mg, 0.091 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 29를 고습 크림 고형물(48 mg, 55%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.47, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.17, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.55, m, 4H; 1.71, m, 2H; 1.79, m, 2H; 2.55, m, 2H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.49, m, 3H; 5.11, m, 4H; 5.74, m, 1H; 5.32, m, 13H; 7.96, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 886(5%) [M]2+; 444(100%).
역-펩티드 화합물에 대한 일반적인 합성안(실시예 - 화합물 30)
Figure 112007058601270-pct00181
Figure 112007058601270-pct00182
건조 아세톤(200 ㎖) 중의 1(i)(10.0 g, 28 mmol)에 포타슘 카보네이트(20.0 g, 145 mmol), 클로로아세토니트릴(3.0 ㎖, 47 mmol) 및 포타슘 요오드화물(2.50 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 18시간동안 환류 가열하고, 냉각 및 여과하였다. 아세톤을 제거하 다음 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 재용해한 다음, 1 M HCl로 중화하였다. 유기 추출물을 분리하고, 수상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 조합, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 에틸 아세테이트/페트롤을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 산물 30(i)을 무색 점성 오일(10.0 g, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.60, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.05, m, 1H; 7.22, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.80, d, J = 7.5 Hz, 7.81, d, J = 8.1 Hz, 1H, 7.90, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H.
Figure 112007058601270-pct00183
건조 에테르(50 ㎖) 중의 30(i)(10.00 g, 25 mmol) 용액을 에테르(30 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 현탁물(3.00g, 79 mmol)에 수조에서 냉각하면서 2시간 동안 점적하였고, 실온에서 18시간 교반하였다. 에테르(100 ㎖)를 반응 혼합물에 가한 다음, 수(20%) 중의 포타슘 하이드록사이드 용액을 백색 침전물이 플라스크 바닥에 분리될때까지 첨가하였다. 에테르 용액을 여과하여 조산물을 수득한 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 산물 30(ii)(8.05 g, 80%)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.60, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87 m, 1H; 1.22, m, 4H; 2.64, br s, 2H; 3.95, m, 4H; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 2H; 7.38, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.41, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.7 Hz, 2H.
Figure 112007058601270-pct00184
이 화합물은, 30(ii)(260 mg, 0.65 mmol) 및 (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(305 mg, 0.65 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(iii)을 오프 화이트 고형물(310 mg, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.27, m, 11H; 1.44, s, 9H; 2.85, m, 2H; 3.35, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.03, m, 2H; 4.12, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.38, m, 2H; 4.53, m, 1H; 5.38, br d, 1H; 5.78, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.25, m, 10H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.58, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.73, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.90, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS(ES +ve) m/z 849(100%) [M+Na]+.
Figure 112007058601270-pct00185
이 화합물은, 30(iii)(310 mg, 0.365 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(iv)를 오프 화이트 고형물(172 mg, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58, 3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz; 0.65, 3H, dd, J=6.6, 1.5 Hz; 1.51, m, 11H; 1.51, s, 9H; 2.93, m, 1H; 3.17, m, 3H; 3.30, m, 1H, 3.45, m, 1H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 3H; 4.79, br s, 1H; 6.73, m, 1H; 7.15, m, 1H; 7.25, m, 3H; 7.36, m, 2H; 7.48, m, 2H; 7.91, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 628(100%)로서 수득하였다.
Figure 112007058601270-pct00186
이 화합물은, 30(iv)(172 mg, 0.274 mmol) 및 (R)-Fmoc-Arg(Pmc)-OH(182 mg, 0.274 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(v)를 오프 화이트 고형물(165 mg, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.25, s, 6H; 1.37, s, 9H; 1.30, m, 13H; 1.71, br t, 3H; 1.83, br s, 1H; 2.07, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, s, 3H; 2.84, m, 3H; 3.19, m, 4H; 3.81, m, 1H; 4.02, m, 3H; 4.12, m, 1H; 4.31, m, 3H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.21, m, 10H; 7.48, m, 4H; 7.70, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 1272(5%) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00187
이 화합물은, 30(v)(165 mg, 0.130 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(vi)을 오프 화이트 고형물(100 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.36, m, 14 H; 1.77, br t, 3H; 2.10, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, m, 2H; 3.20, m, 3H; 3.37, m, 2H; 3.81, m, 1H; 4.08, m, 4H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.23, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, m, 4H.
Figure 112007058601270-pct00188
이 화합물은, 30(vi)(100 mg, 95 mmol) 및 (R)-Fmoc-Leu- OH( 34 mg, 95 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(vii)을 오프 화이트 고형물(120 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.41, br d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.51, br d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.88, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.90, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.24, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.56, m, 23H; 2.06, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.71, s, 1H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 3H; 3.31, m, 1H; 3.77, m, 1H; 3.98, m, 2H; 4.11, m, 1H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.26, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 1385(15%) [M]+.
Figure 112007058601270-pct00189
이 화합물은, 30(vii)(120 mg, 87 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(viii)을 오프 화이트 고형물(80 mg, 79%)로서 수득하였다.
MS(ES +ve) m/z 1163(80%) [M]+.
Figure 112007058601270-pct00190
이 화합물은, 30(viii)(50 mg, 43 mmol) 및 페닐아세트산(6 mg, 43 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 30(ix)를 크림 고형물(50 mg, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.43, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.80, br d, 3H; 0.83, br d, 3H; 1.28, s, 6H; 1.26, m, 14H; 1.41, s, 9H; 1.77, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.90, m, 3H; 3.13, m, 2H; 3.29, m, 1H; 3.50, m, 2H; 3.62, s, 2H; 3.81, m, 1H; 3.99, m, 4H; 4.46, m, 2H; 4.86, br s, 1H, 6.25, m, 5H; 7.24, m, 11H, 7.89, m, 6H. MS(ES +ve) m/z 1303(75%) [M+Na]+.
화합물 30
Figure 112007058601270-pct00191
이 화합물은, 30(ix)(50 mg, 39 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 30을 크림 고형물(20 mg, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, br d, 3H; 0.95, br d, 3H; 1.19, m, 6H; 1.58, m, 7H; 2.82, br s, 2H; 3.27, m, 7H; 3.65, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.07, m, 4H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.22, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 915(5%) [M]+, 458(100) [M+2H]2+.
식 II의 화합물
일반적인 합성안(실시예 - 화합물 31)
Figure 112007058601270-pct00192
화합물 31의 합성
Figure 112007058601270-pct00193
DCM에 현탁한 Fmoc-(D)-Arg(Pmc)-OH(400 mg, 604 mmol)에 SOCl2(2 ㎖)를 0 ℃에서 첨가하였다. 한시간 교반한 다음, 용매를 제거하고, 얻어지는 잔류물은 DCM에 현탁하고 BzOH(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 용액은 40 ℃에서 철야 교반한 다음, 건조물로 증발시켰다. 조 잔류물을 용출제로서 2% MeOH/DCM 를 이용한 실리카 상의 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 산물 31(i)을 백색 고형물(341 mg, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.74, m, 4H; 2.11, s, 3H; 2.58, m, 8H; 3.13, m, 2H; 4.14, m, 1H, 4.34, m, 3H; 5.11, s, 2H; 5.98, d, J = 9.2 Hz, NH; 6.16, br s, NH; 6.29, br s, NH; 7.30, m, 9H; 7.58, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.2 Hz, 2H.
Figure 112007058601270-pct00194
이 화합물은, 31(i)(341 mg, 0.463 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 원하는 산물 31(ii)를 백색 고형물(159 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.78, m, 4H; 2.07, s, 3H; 2.52, m, 8H; 3.11, m, 2H; 3.41, m, 1H; 5.07, s, 2H; 6.38, s, NH; 7.30, m, 5H.
Figure 112007058601270-pct00195
아세톤(25 ㎖) 중의 (S)-1,1'-바이나프트-2,2'-디올(1 g, 3.5 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(2.4 g, 5 당량)에 에틸 브로모부티레이트(1.15 ㎖, 2.3 당량)를 N2 대기하에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 24시간동안 환류 가열한 다음 건조 물로 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기상은 물로 2번 헹구고, 건조 및 건조물로 증발하여, 이후 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용되는 오일 31(iii)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.17, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.85, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 2H; 7.39, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.84, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS(EI) m/z 514(90%) [M]+; 400(80); 115(100).
Figure 112007058601270-pct00196
THF(30 ㎖) 중의 31(iii)(598 mg, 1.52 mmol)에 수(20 ㎖) 중의 LiOH(250 mg, 10.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 다음, 디에틸 에테르를 첨가하고 층 분리하였다. 수상은 1 M HCl로 산성화하고, 디에틸 에테르(3 x 20ml)로 추출하였다. 이후 조합한 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 건조물로 증발시켜, 산물 31(iv)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(342 mg, 64%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.65, m, 4H, 1.82, m, 4H; 3.93, m, 2H; 3.98, m, 2H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.35, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.81, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 11.84, br s, 1H. MS(EI) m/z 458(50%) [M]+; 372(25) [M-CH2CH2CH2COOH]+; 286(100) [M-2xCH2CH2CH2COOH]+.
Figure 112007058601270-pct00197
이 화합물은, 31(ii)(159 mg, 0.30 mmol) 및 31(iv)(68.7 mg, 0.15 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 31(v)를 백색 고형물(124 mg, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 8H; 1.70, m, 12H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.05, m, 4H; 3.75, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.11, br s, NH; 6.22, br s, NH; 6.42, d, J = 7.2 Hz; NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, dist t, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 742.7(100%) [M+H]2+.
화합물 31
Figure 112007058601270-pct00198
이 화합물은, 31(v)(124 mg, 0.089 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 31을 백색 고형물(65.9 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.58, m, 4H; 1.70, m, 6H; 1.85, m, 2H; 1.95, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.98, m, 4H; 4.38, m, 2H; 5.08, s, 4H; 7.06, m, 2H; 7.15, m, 2H; 7.25, m, 12H; 7.42, m, 2H; 7.83, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 951.2(10%) [M+H]+; 476.8(100) [M+H]2+.
화합물 32의 합성
Figure 112007058601270-pct00199
이 화합물은, 31(iv)(50 mg, 0.11 mmol) 및 (D)-lys(BOC)-OMe(68 mg, 0.23 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 원하는 산물 32(i)을 오프 화이트 고형물(90 mg, 87%)로서 수득하였다. Rf = 0.44(5% MeOH/DCM).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.43, s, 18H; 1.69, m, 12H; 3.01, m, 4H; 3.73, s, 6H; 3.87, m, 2H; 4.15, m, 2H; 4.47, m, 2H; 4.53, m, NH; 5.62, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.19, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 981.5(30%) [M+K]+; 968.6(100) [M+Na]+; 943.6(10) [M+H]+.
화합물 32
Figure 112007058601270-pct00200
이 화합물은, 32(i)(88 mg, 0.093 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 3, 원하는 산물 32를 오프 화이트 고형물(50 mg, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.39, m, 4H; 1.67, m, 12H; 1.96, m, 4H; 2.89, m, 4H; 3.35, s, 6H; 4.02, m, 4H, 4.30, m, 2H; 7.02, dist d; J = 8.0 Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 2H; 7.52, m, 2H; 7.87, m, 2H; 7.98, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 743.3(10%) [M+H] +; 372.6(100) [M+2H]2+.
화합물 33의 합성
Figure 112007058601270-pct00201
이 화합물은, (D)-arg(Pmc)-OMe(40 mg, 0.088 mmol) 및 31(iv)(20 mg, 0.044 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 33(i)을 백색 고형물(18 mg, 31%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.28, s, 12H; 1.43, m, 4H; 1.77, m, 12H; 1.86, m, 4H; 2.09, s, 6H; 2.52, s, 6H; 2.55, s, 6H; 2.59, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.65, s, 6H; 3.84, m, 2H: 4.01, m, 2H; 4.37, m, 2H; 6.20, br s, NH; 6.42, m, NH; 7.02, dist d, NH; 7.09, d, J = 8.3 Hz, 2H; 7.19, dist t, 2H; 7.30, dist t, 2H; 7.39, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.97, d, NH; 7.99, d, NH.
화합물 33
Figure 112007058601270-pct00202
이 화합물은, 33(i)(20 mg, 0.015 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 33을 백색 고형물(9 mg, 64%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.34, m, 10H; 1.61, m, 6H; 2.93, m, 4H; 3.46, s, 6H; 3.62, m, 2H; 3.75, m, 2H; 4.05, m, 2H; 6.53, m, 2H; 6.74, m, 4H; 7.16, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.42, d, J = 7.7 Hz, 2H; 7.57, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z: 401(100%) [M+2H]2+.
화합물 34의 합성
Figure 112007058601270-pct00203
THF(20 ㎖) 중의 32(i)(200 mg, 0.212 mmol)에 수(10 ㎖) 중의 LiOH(75 mg, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후 에틸 아세테이트를 가하여, 층 분리하였다. 이후 수상은 희석한 포타슘 바이설페이트 용액으로 산성화하였다. 다음으로, 이를 DCM(3 x 20 ml)로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 건조 및 건조물로 증발시켜, 산물 34(i)을 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(178mg, 92%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.24, m, 4H; 1.40, s, 18H; 1.44, m, 4H; 1.76, m, 12H; 3.00, m, 4H; 3.77, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.46, m, 2H; 4.85, m, NH; 6.29, m, NH; 7.16, m, 2H; 7.21, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.30, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 937.2(15%) [M+Na]+; 915.2(15) [M+H]+. MS(ES -ve) m/z 913.1(100%) [M-H]-.
화합물 34
Figure 112007058601270-pct00204
이 화합물은, 34(i)(120 mg, 0.131 mmol), 트리페닐 포스핀(73 mg, 0.278 mmol), DIAD(0.055 ㎖, 0.275 mmol) 및 BzOH(0.05 ㎖, 0.275 mmol)을 이용하여 프로토콜 4에 따라 제조하였다. BOC-보호된 중간체 34(ii)는 산물 반응과 동일한 시간에 용출시키고, 이러한 물질을 프로토콜 3에 따라 탈호보시켜, 원하는 산물 34를 연노란색 하이드로클로라이드 염(101 mg, 80%)으로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.32, m, 4H; 1.68, m, 10H; 1.79, m, 2H; 1.93, m, 4H; 2.82, m, 4H; 3.97, m, 4H; 4.33, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.01, dist d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.14, app t, 2H; 7.31, m, 14H; 7.48, m, 2H; 7.62, m, 2H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 895.5(10%) [M+H]+; 825.4(40) [M-lys]+; 448.7(100) [M+2H]2+.
화합물 35의 합성
화합물 35
Figure 112007058601270-pct00205
이 화합물은, 34(i)(60 mg, 0.066 mmol), 트리페닐포스핀(73 mg, 278 mmol), DIAD(0.055 ㎖, 0.275 mmol) 및 1-나프탈렌 메탄올(45 mg, 0.0.28 mmol)을 이용하여 프로토콜 4에 따라 제조하였다. BOC-보호된 중간체 35(i)을 산물에 의한 반응과 동일한 시간대에 용출시키고, 이러한 물질을 프로토콜 3에 따라 탈호보시켜, 원하는 산물 35을 연노란색 하이드로클로라이드 염(58 mg, 83%)으로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.10, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.51, m, 4H; 1.63, m, 4H; 1.76, m, 4H; 2.58, m, 4H; 3.73, m, 2H; 3.80, m, 2H; 4.19, m, 2H; 6.90, dist t, 2H; 7.00, t, J = 7.1 Hz, 2H; 7.13, dist t, 2H; 7.30, m, 4H; 7.37, m, 6H; 7.38, m, 8H, 7.84, d, J = 8.0 Hz; 2H. MS(ES +ve) m/z 995.5(10%) [M+H]+; 825.4(40) [M-lys]+; 448.7(100) [M+2H]2+.
화합물 36의 합성
화합물 36
Figure 112007058601270-pct00206
미정제 PMC 보호된 전구체 36(i)은 34(i)(120 mg, 0.131 mmol) 및 2-피리딜 카르비놀(0.026 ㎖)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 불순물이 있는 연갈색 고형물을 수득하였다. 이후, 이를 프로토콜 3를 통해 탈보호하여 36을 오프 화이트 고형물(68 mg, 54%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.41, m, 4H; 1.65, m, 8H; 1.95, m, 4H; 2.87, m, 4H; 3.97, m 4H; 4.31, m, 2H; 5.41, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 5.52, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 6.96, dist d, 2H; 7.14, dist t, 2H; 7.26, dist t, 2H; 7.46, dist d, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.92, m, 4H; 8.00, dist d, 2H; 8.47, dist t 2H, 8.76, br d, 2H. MS(ES +ve) m/z 449.4(100%) [M+2H]2+.
화합물 37의 합성
화합물 37
Figure 112007058601270-pct00207
THF(20 ㎖) 중의 33(i)(200 mg, 0.2 mmol)에 수(10 ㎖) 중의 LiOH(75 mg, 3.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 층 분리하였다. 이후, 수상은 희석한 포타슘 바이설페이트 용액으로 산성화하였다. 이후, 이를 DCM로 추출하고(3 x 20 ml), 조합한 유기 추출물을 건조하고, 건조물로 증발시켜, 산물 37(i)을 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(145 mg, 88%). 보호된 전구체는 37(i)(60 mg, 0.046 mmol) 및 2-피리딜 카르비놀(0.02 ㎖)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 37(ii)를 불순물의 연갈색 고형물을 수득하였다(MS(ES +ve) m/z 1485.5(10%) [M+H]+; 743.3(20) [M+H]2+). 이후, 이를 프로토콜 3을 통해 탈보호하여 37을 오프 화이트 고형물(28 mg, 64%)로서 수득하였 다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.69, m, 10H; 2.00, m, 6H; 3.20, m, 4H; 4.00, m, 4H; 4.39, m, 2H; 5.44, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 5.53, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 6.99, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.50, m, 2H; 7.94, m, 8H; 8.47, m, 2H; 8.78, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 477.5(100%) [M+2H]2+.
화합물 38의 합성
Figure 112007058601270-pct00208
N2 대기하에, 아세톤(25 ㎖) 중의 (R)-1,1'-바이나프트-2,2'-올(1 g, 3.5 mmol) 및 무수 포타슘 카보네이트(2.4 g, 5 equiv) 현탁물에, 에틸 브로모부티레이트(1.15 ㎖, 2.3 당량)을 첨가하였다. 이후, 혼합물은 4일간 환류 가열하고, 건조물로 증발시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물로 층 분리하였다. 유기상은 물로 2번 헹구고, 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 미정제 잔류물은 속성 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 원하는 화합물 38(i)(1.05 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.15, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.86, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.16, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.38, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.82, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.1 Hz, 2H.
Figure 112007058601270-pct00209
THF(30 ㎖) 중에 38(i)(1.0 g, 1.94 mmol)에 수(20 ㎖) 중의 LiOH(300 mg, 12.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 디에틸 에테르를 첨가하여, 층 분리하였다. 이후, 수상은 희석한 HCl 용액으로 산성화하였다. 이후 이를 디에틸 에테르(3 x 20ml)로 추출하고, 조합한 유기 추출물은 건조 및 건조물로 증발시켜, 38(ii)를 거품상의 백색 고형물로 수득하였다(646 mg, 89%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.71, m, 4H, 1.90, m, 4H; 3.91, m, 2H; 3.99, m, 2H; 7.11, dist d, J = 8.3 Hz, 2H; 7.18, m, 2H; 7.27, m, 2H; 7.37, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.83, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 9.34, bs s, COOH.
Figure 112007058601270-pct00210
이 화합물은, 31(ii)(125 mg, 0.236 mmol) 및 38(ii)(45 mg, 0.098 mmol)를 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 38(iii)을 백색 고형물(123 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 4H; 1.70, m, 16H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.04, m, 4H; 3.79, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.37, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.05, br s, NH; 6.21, br s, NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, dist t, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.87, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 1483.4(10%) [M+H]+; 742.4(20) [M+H]2+.
화합물 38
Figure 112007058601270-pct00211
이 화합물은, 38(iii)(120 mg, 0.081 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 38을 백색 고형물(71 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.56, m, 4H; 1.67, m, 6H; 1.83, m, 2H; 1.93, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.93, m, 2H; 4.02, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 7.00, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.27, m, 12H; 7.46, m, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.93, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS(ES +ve) m/z 476.5(100%) [M+H]2+.
화합물 39의 합성
Figure 112007058601270-pct00212
N2 하에, DCM(2 ㎖) 중의 34(20 mg, 0.021 mmol)에 트리에틸아민(0.09 ㎖) 및 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-N''-트리플릴 구아나딘(25 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반하고, 건조물로 증발시켰다. 수득되는 잔류물은 용출제로서 2% MeOH/DCM를 이용한 속성 컬럼 크로마토그래피(실리카)을 수행하여, 원하는 화합물 39(i)을 연노란색 오일(23 mg, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, dist d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS(ES +ve) m/z 1401.7(40%) [M+Na]+; 1379(100) [M+H] +.
화합물 39
Figure 112007058601270-pct00213
이 화합물은, 39(i)(20 mg, 0.014 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 39를 연갈색 고형물(15 mg, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, dist d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS(ES +ve) m/z 490.5(60%) [M+2H]2+; 452.4(100) [M+H-Ph]2+; 414.5(80) [M+2H-2Ph]2+.
화합물 40의 합성
Figure 112007058601270-pct00214
N2 하에, DCM(2 ㎖) 중의 35(47 mg, 0.044 mmol)에 트리에틸아민(0.19 ㎖) 및 N,N'-bis(tert-부톡시카르보닐)-N''-트리플릴 구아나딘(53 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반하고, 건조물로 증발시켰다. 수득되는 잔류물은 용출제로서 2% MeOH/DCM를 이용한 속성 컬럼 크로마토그래피(over silica)를 실시하여, 원하는 화합물 40(i)을 오프 화이트 고형물(40 mg, 61%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.01, m, 2H; 1.32, m, 2H; 1.48, m, 44H; 1.54, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.14, m, 4H; 3.73, m, 2H; 4.00, m, 2H; 4.42, m, 2H; 5.51, d, J = 7.9 Hz, NH; 5.61, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.12, dist d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.26, m, 6H; 7.53, m, 8H; 7.80, m, 4H; 7.88, m, 4H; 7.97, dist d, J = 7.9 Hz, 2H; 8.24, m, NH. MS(ES +ve) m/z 1501.8(10%) [M+Na]+; 1479.7(10) [M+H]+; 740.5(20) [M+2H]2+.
화합물 40
Figure 112007058601270-pct00215
이 화합물은, 40(i)(38 mg, 0.026 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 원하는 산물 40을 연갈색 고형물(18 mg, 61%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.32, m, 6H; 1.62, m, 10H; 1.92, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.97, m, 4H; 4.30, m, 2H; 5.57, m, 4H; 7.02, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.229, m, 2H; 7.50, m, 10H; 7.88, m, 10H. MS(ES +ve) m/z 540.4(20%) [M+2H]2+; 477.3(95) [M+H-nap]2+; 414.4(100) [M+H-2nap]2+.
식 III의 화합물
일반적인 합성안(실시예 - 화합물 41)
Figure 112007058601270-pct00216
화합물 41의 합성
Figure 112007058601270-pct00217
0 ℃에서, MeOH(80 ㎖) 중의 3-아미노벤조산(1.03 g mg, 7.52 mmol) 현탁물에 티오닐 클로라이드(5 ㎖)를 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 교반시킨 다음, 용매를 증발에 의해 제거하고, 산물은 디에틸 에테르로 침전시켰다. 증발에 의해 디에틸 에테르를 제거하여, 표제 화합물 41(i)을 백색 고형물(1.38 g, 98%)로서 수득하였다. Mp 176-178 ℃.
1H NMR(300 MHz, D2O) δ 3.66, s, 3H; 7.37, m, 1H; 7.42, m, 1H; 7.71, m, 1H; 7.75, dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H. MS(CI) m/z 152(100%) [M]+.
Figure 112007058601270-pct00218
이 화합물은, 41(i)(220 mg, 2.27 mmol) 및 (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH(578 mg, 1.27 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 41(ii)를 백색 고형물(277 mg, 36%)로서 수득하였다. Mp 96-98 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.42, s, 9H; 1.60, m, 2H; 1.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.86, s, 3H; 4.17, t, J = 6.9 Hz, 1H; 4.36, d, J = 6.9 Hz, 2H; 4.63, m, 1H; 6.03, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.26, m, 2H; 7.36, m, 2H; 7.56, d, J = 7.2, Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.77, m, 1H; 7.88, d, J = 8.1 Hz, 1H; 8.17, s, 1H; 9.15, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 610(100%) [M+Na]+; 588(70) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00219
이 화합물은, 41(ii)(555 mg, 0.95 mmol)을 이용하여 프로토콜 2에 따라 제조하여, 41(iii)을 무색의 점성 오일(285 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43, s, 9H; 1.65, m, 4H; 2.08, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.69, m, 1H; 3.91, s, 3H; 5.11, m, 1H; 7.36, m, 1H; 7.51, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.84, t, J = 1.8 Hz, 1H; 8.04, m, 1H. MS(ES +ve) m/z 264(100%) [M-Boc+H]+.
Figure 112007058601270-pct00220
이 화합물은, 22(ii)(288 mg, 0.75 mmol) 및 41(iii)(275 mg, 0.75 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 41(iv)를 백색 거품상(434 mg, 79%)으로 수득하였다. Mp 70 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.04, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 2H; 2.96, m, 2H; 3.87, s, 3H; 4.55, m, 5H; 4.94, m, 2H; 5.69, m, 1H; 6.45, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.85, m, 8H; 7.91, m, 7H; 9.08, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 732(50%) [M+H]+; 351(100).
화합물 41
Figure 112007058601270-pct00221
이 화합물은, 41(iv)(56 mg, 0.077 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 41을 고습한 크림 고형물(38 mg, 74%)로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.30, m, 2H; 1.67, m, 2H; 2.76, m, 2H; 3.93, s, 3H; 4.59, m, 5H; 4.90, m, 2H; 5.71, m, 1H; 7.06, m, 2H; 7.34, m, 8H; 7.75, m, 2H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS(ES +ve) m/z 632(100%) [M]+.
화합물 42의 합성
Figure 112007058601270-pct00222
THF/물, 3:1(8 ㎖) 중의 41(iv)(370 mg, 0.51 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(43 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 제조된 현탁물을 16시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 수(30 ㎖)로 희석한 다음, 증발하여 THF를 제거하고, 남아있는 수상을 디에틸 에테르(40 ㎖)로 헹구어 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상은 희석한 포타슘 바이설페이트로 산성화하고, 수득되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 DCM 분획을 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물 42(i)을 백색 고형물(350 mg, 96%)로서 수득하였다. Mp 86-90 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.15, m, 2H; 1.49, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.03, m, 2H; 4.59, m, 5H; 5.01, m, 2H; 5.71, m, 1H; 6.63, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.34, m, 8H; 7.97, m, 7H; 9.26, s, 1H; 9.70, br s, 1H. MS(ES +ve) m/z 740(100%) [M+Na]+; 718(20) [M+H]+.
Figure 112007058601270-pct00223
아세톤(2 ㎖) 중의 42(i)(40 mg, 0.056 mmol) 용액에 K2CO3(17 mg, 0.12 mmol) 및 벤질 브로마이드(21 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 현탁물을 16시간 교반한 다음 농축시키고, 속성 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 42(ii)를 백색 고형물(36 mg, 80%)로서 수득하였다. Mp 145-152 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.05, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.52, m, 2H; 3.00, m, 2H; 4.50, m, 5H; 4.87, m, 2H; 5.30, s, 2H; 5.68, m, 1H; 6.27, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 11H; 7.90, m, 7H; 8.63, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 808(30%) [M+H]+; 414(100%)로서 수득하였다.
화합물 42
Figure 112007058601270-pct00224
이 화합물은, 42(ii)(35 mg, 0.043 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 42를 고습한 크림 고형물(30 mg, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.22, m, 2H; 1.59, m, 2H; 2.68, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.79, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.58, m, 1H; 7.28, m, 11H; 7.80, m, 7H; 8.25, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 750(35%) [M+K]+; 360(100%).
화합물 43의 합성
Figure 112007058601270-pct00225
이 화합물은, 42(i)(91 mg, 0.127 mmol) 및 O-벤질하이드록시아민(20 mg, 1.27 mmol)을 이용하여 프로토콜 1에 따라 제조하여, 43(i)을 백색 고형물(82 mg, 78%)로서 수득하였다. Mp 141-144 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.06, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 2H; 2.93, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.54, m, 4H; 4.66, t, J = 5.1 Hz, 1H; 4.95, m, 4H; 5.66, m, 1H; 6.41, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 10H; 7.88, m, 2H; 7.97, m, 2H; 9.14, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 823(100%) [M+H]+.
화합물 43
Figure 112007058601270-pct00226
이 화합물은, 43(i)(73 mg, 0.089 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 43을 고습한 백색 고형물(67 mg, 99%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.15, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.46, m, 6H; 4.90, m, 2H; 5.63, m, 1H; 7.50, m, 20H. MS(ES +ve) m/z 723(20%) [M]+; 360(100%).
화합물 44의 합성
Figure 112007058601270-pct00227
DCM(3 ㎖) 중의 41(32 mg, 0.048 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(28 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민(7.3 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 질소 대기하에 16시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 44(i)을 백색 고형물(41 mg, 98%)로서 수득하였다. Mp 74-76 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.14, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.51, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.26, m, 2H; 3.91, s, 3H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 2H; 4.57, d, J = 3.3 Hz, 2H; 4.67, m, 2H; 5.59, m, 1H; 6.34, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.77, m, 7H; 8.27, br s, 1H; 8.55, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 896(100%) [M+Na]+; 875(95%) [M+H]+.
화합물 44
Figure 112007058601270-pct00228
이 화합물은, 44(i)(49 mg, 0.056 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 44를 크림 고형물(32 mg, 0.045 mmol, 80%)로서 수득하였다. Mp 124-126 ℃.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.17, m, 2H; 1.63, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.92, s, 3H; 4.52, m, 5H; 4.97, m, 2H; 5.73, m, 1H; 7.07, m, 2H; ; 7.32, m, 9H; 7.90, m, 4H; 8.28, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 698(25%) [M+Na]+; 413(100%).
화합물 45의 합성
Figure 112007058601270-pct00229
DCM(2 ㎖) 중의 42(20 mg, 0.027 mmol) 용액에, N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(16 mg, 0.041 mmol) 및 트리에틸아민(4 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 N2 하에서 16시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 45(i)을 백색 고형물(15 mg, 58%)로서 수득하였다. Mp 122-126 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.15, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.63, m, 2H; 3.25, m, 2H; 4.32, m, 1H; 4.45, m, 2H; 4.56, m, 2H; 4.85, m, 2H; 5.37, s, 2H; 5.56, m, 1H; 6.31, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.32, m, 8H; 7.85, m, 7H; 8.26, br s, 1H; 8.41, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 950(100%) [M+H]+.
화합물 45
Figure 112007058601270-pct00230
이 화합물은, 45(i)(15 mg, 0.016 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 45를 고습의 크림 고형물(6 mg, 48%)로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.08, m, 2H; 1.54, m, 2H; 2.92, m, 2H; 4.28, dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H; 4.47, m, 4H; 4.80, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.59, m, 1H; 7.25, m, 13H; 7.79, m, 7H; 8.22, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 750(100%) [M]+.
화합물 46의 합성
Figure 112007058601270-pct00231
DCM(3 ㎖) 중의 43(51 mg, 0.067 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(39 mg, 0.10 mmol) 및 트리에 틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액을 N2 하에서 16시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물 46(i)을 백색 고형물(58 mg, 90%)로서 수득하였다. Mp 112 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.10, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.23, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.51, m, 4H; 4.89, m, 2H; 5.00, s, 2H; 5.63, m, 1H; 6.34, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 16H; 7.90, m, 4H; 8.25, br s, 1H; 9.05, s, 1H. MS(ES +ve) m/z 987(100%) [M+Na]+; 965(90%) [M+H]+.
화합물 46
Figure 112007058601270-pct00232
이 화합물은, 46(i)(16 mg, 0.017 mmol)을 이용하여 프로토콜 3에 따라 제조하여, 46을 크림 고형물(7 mg, 51%)로서 수득하였다. Mp 142 ℃.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.20, m, 2H; 1.66, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.49, m, 6H; 4.96, m, 2H; 5.60, m, 1H; 7.33, m, 16H; 7.95, m, 4H. MS(ES +ve) m/z 765(20%) [M]+; 102(100).
화합물 47의 합성
화합물 47
Figure 112007058601270-pct00233
THF(3 ㎖) 중의 43(i)(28 mg, 0.034 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐(15 mg)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물에 수소 가스를 주입하였고, 16시간 교반하였다. 혼합물은 셀라이트로 여과하고, 건조물로 증발하였다. 이 중간 산물을 프로토콜 3에 따라 실시하여, 표제 화합물 47을 백색 고형물(16 mg, 70%)로서 수득하였다. Mp 116 ℃.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 0.76, m, 3H; 1.35, m, 4H; 1.67, m, 2H; 3.66, m, 2H; 3.88, m, 2H; 4.08, m, 1H; 4.56, m, 2H; 7.30, m, 9H; 7.89, m, 5H. MS(ES +ve) m/z 636(50%) [M]+; 623(100).
화합물 48의 화합물
화합물 48
Figure 112007058601270-pct00234
THF(3 ㎖) 중의 46(i)(39 mg, 0.040 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐을 첨가하였다. 수득되는 혼합물에 수소 가스를 주입하였고, 16시간 교반하였다. 혼합물은 셀라이트로 여과하고, 건조물로 증발하였다. 이 중간 산물을 프로토콜 3에 따라 실시하여, 표제 화합물 48을 백색 고형물(24 mg, 84%)로서 수득하였다. Mp 158-160 ℃.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.51, t, J = 7.2 Hz, 3H; 1.17, m, 2H; 1.40, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.03, m, 2H; 3.92, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.1 Hz, 2H; 7.24, m, 9H; 7.95, m, 5H; 9.96, br s, 1H. MS(ES +ve) m/z 677(100%) [M]+.
활성
스타필로코커스 아우레우스 ( ATCC 6538P) 및 엔테로코커스 패슘에 대한 항세균 분석법
세균 균주:
스타필로코커스 아우레우스(ATCC 6538P)
엔테로코커스 패슘
VRE 균주: #243 엔테로코커스 패슘 van B ST17 #449 엔테로코커스 패슘 van B ST17 #820 엔테로코커스 패슘 van A ST17 #987 엔테로코커스 패슘 van B ST39
S. 아우레우스 분석은 PC2 랩에서 E. 패슘 분석은 PC3 랩에서 수행하였다.
화합물 제조:
화합물의 무게를 정확하게 측정하여(약 1-2mg 차이), 10% 메탄올/수(v/v) 또는 100% DMSO에 용해하여, 최종 원액 농도를 5 mg/ml로 하였다.
이후, 화합물을 물로 1/10 희석하여, 즉시 사용하기 위한 또는 -20 ℃에 저장하기 위한 테스트 농도 500 ㎍/㎖로 조절하였다.
스타터 배양:
이전 배양물(4 ℃ 보관) 1/1000을 스타필로코커스 아우레우스의 경우 ~ 50 ㎖ LB(Luria Broth)로, 또는 VRE 균주의 경우 EB(Enterococossel Broth)로 희석함으로서, 스타필로코커스 아우레우스 및 각 VRE 균주의 o/n 스타터 배양물을 배양하였다.
37 ℃에서 교반하면서 철야 배양하였다.
* 각 균주의 글리세롤 스톡(0.6 ㎖ 세균 배양물, 0.3 ㎖ 글리세롤)은 필요에 따라 -80 ℃에서 보관하였다.
분석 설정:
96웰의 둥근 바닥 플레이트에, 스타필로코커스 아우레우스 플레이트의 경우 LB를, 또는 VRE 플레이트의 경우 EB를 50 ㎕씩 첨가하였다.
3개(즉, 3배수 테스트)의 상단열의 웰 각각에 화합물 희석물(500 ㎍/㎖ 테스트 농도) 50 ㎕을 넣고, 상단열에서 아래열로 1/2로 희석하였다.
화합물을 희석한 후, 적절한 철야 세균 배양물, 스타필로코커스 아우레우스 또는 여러가지 VRE 균주의 1/1000 희석물 50 ㎕을 각 웰에 첨가하였다.
플레이트를 서서히 회전하는 플레이트 배양기상에서 37 ℃에서 배양하였다.
- 테스트 농도는(㎍/㎖) 125, 62.5, 31.25, 15.6, 7.8, 3.9, 1.9, 0.98이다.
- 분석하는 제1열의 웰내 DMSO의 최종 농도는 2.5%이다.
- 반코마이신은 본 분석에서 스타필로코커스 아우레우스의 경우 5 ㎍/㎖로, 그리고 VRE 균주에 대해서는 125 ㎍/㎖로 출발 테스트 농도로 포함된다.
분석 결과:
24시간 배양한 후 플레이트를 꺼내어 판독하였다. 세균 증식 저해는 세균 펠렛 결여 또는 투명한 웰로 표시된다. VRE 플레이트의 경우, 세균 펠렛도 흑색 배지(EB)에 의해 세균 증식이 나타난다.
무처리한 대조군 웰은 이들 모두가 세균 펠렛을 포함하고 있는지를 체크하기 위해 본 분석에 포함된다. 접종하지 않은 무처리 대조군 웰은 이들이 투명한 배지를 포함하는지를 체크하기 위해 포함된다.
플레이트로 MIC를 분석하여 결과를 표에 나타내었다.
스타필로코커스 아우레우스 ( ATCC 6538P) 및 엔테로코커스 패슘의 항세균 분석
화합물에 대한 활성은 설명한 분석으로 측정하였다. 최소 저해 농도(㎍/㎖)를 3개의 수치중 2이상이 주어진 범위에 해당된다면 주어진 범위인 것으로 결정하였다.
- 화합물의 MIC가 0.98(㎍/㎖) 미만이면 ++++로 표시
- 화합물의 MIC가 0.99(㎍/㎖) 이상이고 15.6(㎍/㎖) 이하이면 +++로 표시
- 화합물의 MIC가 15.7(㎍/㎖) 이상이고 62.5(㎍/㎖) 이하이면 ++로 표시
- 화합물의 MIC가 62.6(㎍/㎖) 이상이면 +로 표시
화합물 Sa 243 449 820 987
Van +++ ++++ ++ + ++++
1 +++ ++ ++ +++ ++
2 +++ ++ ++ ++ ++
3 +++ ++ ++ ++ ++
4 +++ ++ ++ ++ ++
5 +++ ++ ++ ++ ++
6 +++ ++ ++ ++ ++
7 +++ ++ ++ ++ ++
8 ++ + + + +
9 +++ + ++ ++ ++
10 +++ ++ ++ ++ ++
11 +++ ++ ++ ++ ++
12 +++ ++ +++ ++ ++
13 +++ ++ ++ ++ ++
14 +++ ++ ++ ++ +
15 +++ ++ ++ ++ ++
16 +++ + + + +
17 ++++ ++ ++ ++ ++
18 +++ ++ ++ ++ ++
19 +++ ++ ++ ++ ++
20 +++ ++ ++ ++ ++
21 +++ ++ ++ ++ ++
22 +++ ++ ++ ++ ++
23 +++ ++ ++ ++ ++
24 +++ ++ ++ ++ ++
25 +++ ++ ++ ++ ++
26 +++ ++ ++ ++ ++
27 +++ ++ ++ ++ +
28 +++ ++ ++ ++ ++
29 +++ ++ +++ +++ ++
30 +++ + + + +
31 +++ ++ ++ ++ ++
32 + + + + +
33 +++ + +
34 +++ + ++ ++ +
35 +++ + + ++ +
36 + + + + +
37 +++ + + + +
38 +++ ++ ++ ++ ++
39 +++ + ++ ++ +
40 +++ + + ++ +
41 +++ + + + +
42 ++ + + + . +
43 +++ + + ++ +
44 +++ + + ++ +
45 +++ ++ ++ ++ ++
46 +++ + + + +
47 +++ + + + +
스타필로코커스 아우레우스 Mu50 ( ATCC 700699), 메티실린-내성 스타필로코 커스 아우레우스 ( ATCC 43300), 다중약제 내성의 스타필로코커스 에피더미디스 ( ATCC 700562)의 항세균 분석 방법
화합물
화합물은 사용하기 전에 실온에서 어두운 조건하에 보관하였다. 각 화합물은 최종 농도 40 mg/mL로 DMSO에 용해하였다. 물질 원액은 최종 웰상의 높은 테스트 농도((100 ㎍/㎖, 모든 실험 화합물)로 Mueller Hinton II 브로스중에 2배수로 희석하였다. 8개 화합물 모두에서 100 및 50 ㎍/㎖ 농도에서 침전이 관찰되었다. 반코마이신 및 옥살실린은 Sigma Aldrich Chemical Company에서 구입하여, 각각 100, 25 및 100 ㎍/㎖의 테스트 고농도에서 기록한 분석에서의 양성 및/음성 대조군으로서 사용하였다.
세균 균주
본 분석에 사용한 세균 균주는 미국 세포주 은행(ATCC)으로부터 입수하였다. 세균 균주 모두 ATCC에서 권고한 바에 따라 증식시켰다. 각 균주는 냉동 글리세롤 스톡으로서 -80 ℃에 보관하였고, 냉동 스톡 10 ㎕ 루프를 사용하여 본 본석을 위한 각 배양에 접종하였다. 이들 균주의 분류 및 특성은 하기 표에 기재한다.
세균 균주 ATCC # 분류 특성
스타필로코커스 아우레우스 700699 그람 양성 Mu50, 반코마이신 감수성 감소
스타필로코커스 아우레우스 43300 그람 양성 메티실린-내성
스타필로코커스 에피더미디스 700562 그람 양성 다중 약제 내성
MIC 결정
테스트 화합물에 대한 상기 미생물의 감수성은 NCCLS에서 추천한 방법에 따라 마이크로-브로스 희석 분석을 이용하여 각 화합물의 MIC를 결정함으로써 평가하였다. 미생물 균주 모두 미국 세포주 은행으로부터 입수하였고, 추천안에 따라 배양하였다. 테스트 화합물에 대한 각 유기체의 감수성 평가는 양성 대조군 항생제 반코마이신 및 옥사실린을 포함한다. 각 유기체에 있어서, 표준화된 접종원은, 625 nm에서의 광학 밀도(OD625) 0.1(equivalent to a 0.5 McFarland standard)로 Mueller Hinton II브로스 중에 신선하게 접종한 콜로니 직접 현탁물에 의해 준비되었다. 현탁한 접종원은 약 1 x 106 CFU/mL 농도로 희석하고, 100 ㎕을 Mueller Hinton II 브로스에 2배수로 연속 희석한 테스트 화합물 100 ㎕이 포함되어 있는 96웰 플레이트의 웰 3개에 넣었다. 또한, 접종원 100 ㎕을 양성 대조군 항생제의 2배수 연속 희석물 100 ㎕을 함유하고 있는 웰 3개와, 배지만 100 ㎕ 있는 웰에 넣었다. 이러한 희석 방법은 각 미생물의 최종 농도가 5 x 105 CFU/mL(적정 아가 플레이트에서 콜로니 계수에 의해 검증함, 데이타는 미첨부)되게 하였다. 테스트 화합물의 농도는 고농도 테스트의 경우 1:2(100 ㎍/㎖) 에서, 저농도 테스트의 경우 1:2048(0.1 ㎍/㎖)로, 2배수 희석 방법으로 범위화하였다. 플레이트는 37 ℃에서 24시간동안 배양하였고, 각 화합물 농도에서의 미생물 증식은 Molecular Devices SpectraMax Plus-384 플레이트 리더 상에서 광학 밀도 625 nm에서 측정함으로써, 결정하였다. 각 화합물에 대한 MIC는 미생물 증식을 완전하게 저해하는 최저 화합물 희석으로서 결정하였다.
스타필로코커스 아우레우스 Mu50(ATCC 700699), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스( ATCC 43300), 다중 약제-내성 스타필로코커스 에피더미디스( ATCC 700562)에 대한 항세균 분석 결과
마이크로소프트 엑셀 2003을 이용하여 데이타를 분석하고, 그래프로 작성하였으며, 수득되는 데이타로부터 MIC(최소 저해 농도)를 결정하였다. MIC는 세균을 완전하게 저해하는 화합물의 최소 농도로서 정의된다.
화합물의 활성은 기재된 분석에서 결정되었다. 최소 저해 농도(㎍/㎖)는, 결과 3개중 2이상이 정해진 범위에 해당되는 경우에 주어진 범위에 속하는 것으로 결정하였다.
- 화합물의 MIC가 0.98(㎍/㎖) 미만이면 ++++로 표시
- 화합물의 MIC가 0.99(㎍/㎖) 이상이고 15.6(㎍/㎖) 이하이면 +++로 표시
- 화합물의 MIC가 15.7(㎍/㎖) 이상이고 62.5(㎍/㎖) 이하이면 ++로 표시
- 화합물의 MIC가 62.6(㎍/㎖) 이상이면 +로 표시
화합물 스타필로코커스 아우레우스 Mu50(ATCC 700699) 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스( ATCC 43300) 다중 약제-내성 스타필로코커스 에피더미디스 ( ATCC 700562)
1 +++ +++ +++
12 +++ +++ +++
15 +++ +++ +++
16 +++ +++ +++
17 +++ +++ +++
21 +++ +++ +++
30 +++ +++ +++
31 ++ +++ +++
실시예 2: 본 발명에 따른 다른 화합물의 제조 및 생물학적 활성
일반적인 사항
Gallenkamp 용융점 장치로 용융점을 결정하였다. CI(chemical ionization) 및 EI(electron impact) 질량 스펙트럼은 70 eV의 전자빔 에너지를 직접 삽입 기법에 의해 Shimadzu QP-5000 질량 스펙트로미터에서 수득하였다. 전자분무(ES) m/z 질량 스펙트럼은 VG 오토스펙 스펙트로미터에서 구하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 내부 기준물질로서 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜을 이용하여 마이크로메스(micromass) QTof2 스펙트로미터 상에서 측정하였다. m/z 값은 그것의 피크 세기를 괄호안 %로서 나타낸다. 최적 회전은 10 mm 경로 길이의 Jasco 폴라리미터를 이용하여 측정하였다. 프로톤 및 탄소 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian Mercury 300 MHz 또는 Varian Inova 500 MHz 스펙트로미터에서 나타난 바에 따라 수득하였다. 스펙트럼은 특정 중수소화 용매 중에서 기록하였고, 나머지 비-중수소화된 용매 신호를 참조하였다. 화학적 이동(chemical shift(δ)) ppm은 내부 표준물질과 상대적으로 측정하였다. 샘플이 (E) 및 (Z) 이성질체를 나타내는 경우, 화학적 이동은 (I)에 의해 분리된다. 일반적으로, 2개의 형태는 속성 크로마토그래피로 분리될 수 없다. 다중(m) 신호는 피크 중앙으로부터 기록하였다. 프로톤 및 카본 할당은 배열은 2차원 스펙트럼(COSY, gHSQC 및 gHMBC)의 분석을 통해 결정하였다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 0.2 mm 두께의 Merck silica gel 60 F254 전코팅 알루미늄 플레이트상에서 수행하였다. 모든 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 mesh)상에서 '속성(flash)' 조건하에서 수행하였다. 크로마토그래피 용매 혼합물은 부피에 의해 측정하였다. 유기용매 추출물은 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매는 Buchi 회전식 증발기에서 감압하에 제거하였다. 용매는 표준 기법에 따라 정제 및 건조하였다120. 화합물들 모두 1H NMR 및 TLC 분석을 토대로 순도가 95% 보다 높은 것으로 판단하였다. 출발 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich Pty Ltd 또는 Auspep Pty Ltd로부터 구입하였고, 받은 대로 사용하였다. 사용한 Grubbs' 제1 세대 촉매는 특히 벤질리덴 비스(트리사이클로헥실포스펜)디클로로루테늄이었다.
모든 화합물에 대한 프로톤 및 탄소 NMR 스펙트럼은 하기 넘버링 시스템을 이용하여 배정되었다. 방향족 고리와 등가로 간주되는 사이클형 펩토이드는 IUPAC "슈퍼아톰(superatom)" 컨벤션을 통해 명명화하였고, 마크로사이클에서 그외 다른 원자들 모두 유사하게 순차적으로 번호를 매겼다.
Figure 112007058601270-pct00235
일반적인 합성 계획
N -Boc 및 Pmc 탈보호(과정 A)
N-Boc 또는 Pmc 보호된 아민을 1:1 DCM/TFA(10 ㎖) 용액 중에 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물은 최소 부피의 메탄올에 재현탁하였다. 이 용액에 과량의 1M HCl/에테르 용액을 처리하고, 용매를 증발시켰다. 조산물은 디에틸 에테르의 첨가에 의해 DCM 및/또는 MeOH로부터 침전시켜, 정제하였다.
펩티드 커플링(과정 B)
DMF 또는 CH3CN(10 ㎖) 중의 산 (1 당량) 용액에 HOBt(1.1 당량), EDCI(1 당량) 및 아민(1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 아민이 하이드로클로라이드 염인 경우에는, DIPEA(1 당량)도 첨가하였다. 혼합물은 16시간 교반한 다음, EtOAc(30 ㎖)로 희석하고, 물(30 ㎖) 및 브린(30 ㎖)으로 헹구었다. 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제하였다.
N -Fmoc 탈보호(과정 C)
Fmoc 탈보호된 아민을 1% 피페리딘/아세토니트릴(10 ㎖) 중에 실온에서 3시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 조산물을 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 더욱 정제하여, 유리 아민을 수득하였다.
올레핀 복분해에 의한 마크로사이클화(Macrocyclization by Olefin Metathesis)(과정 D)
DCM(to 0.004 M) 중의 전구체 트리펩티드(1 당량) 용액에 Grubbs의 제1 세대 촉매(15 mol%)를 첨가하고, 수득되는 용액은 48시간 동안 환류 가열한 다음, 증 발에 의해 용매를 제거하고, 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 산물을 정제함으로써, 해당 마크로사이클을 수득하였다.
실험
에틸(2 S )-2-아세트아미도-3-(4-알릴옥시페닐)프로파노에이트(15)
Figure 112007058601270-pct00236
DMF(15 ㎖) 중의 에틸(2S)-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 모노수화물 13(2.69 g, 9.98 mmol) 및 무수 K2CO3(2.75 g, 20.0 mmol) 용액에 알릴 브로마이드(2.42 g, 19.96 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물은 질소하에서 16시간 교반한 다음, 반응을 물(30 ㎖)을 이용하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 ㎖). 조합한 유기 분획을 물(5 x 50 ㎖)로 헹군 다음, 건조하고, 용매를 증발시켜, 표제 화합물(2.91 g, 9.98 mmol, 100%)을 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 바와 동일한 스펙트럼 데이타를 나타내었다.122 [α]D 25 +23.1(c. 0.1, EtOH). Mp 69-70 ℃(lit. 69.5 ℃)122 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.02(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.14(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.06(m, 1H, H2"); 5.31(m, 2H, H3"); 4.81(dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H, H2); 4.50(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1"); 4.16(dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H, OCH 2CH3); 3.04(m, 2H, H3); 1.98(s, 3H, NCOCH3); 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH 3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 292(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C16H22NO4 292.1549, 실측치 292.1559.
(2 S )-2-아세트아미도-3-(4-알릴옥시페닐)프로파노익산(16)
Figure 112007058601270-pct00237
THF/물(3:1, 80 ㎖) 중의 15(2.90 g, 9.98 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(838 mg, 20.0 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물을 16시간 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖), 증발시켜 THF를 제거하였다. 수상은 DCM으로 추출하여(40 ㎖) 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상은 10% HCl로 산성화하고, 생성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 유기 분획을 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(2.62 g, 9.98 mmol, 100%)을 백색 침상으로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였 다.122 Mp 170-172 ℃(lit. 200 ℃)122 1H NMR(D6 acetone, 300 MHz): δ 7.09(s, 1H, NH); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.73(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.94(m, 1H, H2"); 5.27(dd J = 1.3 Hz, 17.3 Hz, 1H, H3a"); 5.10(dd J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3b" ); 4.52(m, 1H, H2); 4.41(d J = 5.5 Hz, 2H, H1"); 2.98(dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 2H, H3a); 2.79(dd, J = 8.1, 14.1 Hz, 2H, H3b); 1.75(s, 3H, NCOCH 3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 264(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C14H18NO4 264.1236, 실측치 264.1246.
메틸(2 S )-2-아미노-4-펜테노에이트 하이드로클로라이드(18)
Figure 112007058601270-pct00238
0 ℃에서, MeOH(6 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-4-펜타노익산 17(200 mg, 1.74 mmol) 현탁물에 티오닐 클로라이드(1 ㎖)를 점적하였다. 수득되는 용액은 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발에 의해 제거한 다음, 산물은 에테르를 사용하여 결정화하였다. 증발시켜 에테르를 제거하여, 표제 화합물(287 mg, 1.74 mmol, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.82 Mp 172-174 ℃(lit. 174-176 ℃)82 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.74(bs, 3H, NH3 +); 5.88(m, 1H, H4); 5.32(d, J = 16.8 Hz, 1H, H5a); 5.25(d, J = 10.2 Hz, 1H, H5b); 4.29(t, J = 5.1 Hz, 1H, H2); 3.81(s, 3H, OCH3); 2.86(t, J = 5.7 Hz, 2H, H3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 130(100%) [M+]. HRMS 계산치 C6H12NO2 130.0868, 실측치 130.0876.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(19)
Figure 112007058601270-pct00239
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 18(186 mg, 1.62 mmol) 및 (2R)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르브옥사미도)헥사노익산(633 mg, 1.35 mmol)로부터 합성하여, 19(733 mg, 1.27 mmol, 94%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 117-120 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.76(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.59(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.39(t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.31(dd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.75(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65(m, 1H, H2'); 5.07(m, 2H, H3'); 4.65(m, 2H, H2 and NH); 4.38(d, J = 6.7 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.21(m, 2H, H5 and H9"); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.10(d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.52(m, 2H, H1'); 1.85(m, 2H, H8); 1.66(m, 2H, H7); 1.39(m 2H, H7); 1.43(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 579.9(80%) [MH+], 479.9(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C32H42N3O7 580.3023, 실측치 580.3041.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴-5-아미노-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(20)
Figure 112007058601270-pct00240
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 19(715 mg, 1.23 mmol)로부터 합성하여, 20(436 mg, 1.22 mmole, 99%)를 크림 오일로 수득하였으며, 이는 문헌과 일치된다.78 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.75(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.70(m, 1H, H2'); 5.13(m, 2H, H3'); 4.80(bs, 1H, NH); 4.64(m, 1H, H2); 3.74(s, 3H, OCH3); 3.38(dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12(d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.57(m, 2H, H1'); 1.61(m, 8H, H6, H7, H8 and NH2); 1.44(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 358.5(70%) [MH+], 258.4(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C17H32N3O5 358.2342, 실측치 358.2334.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(21)
Figure 112007058601270-pct00241
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 20(440 mg, 1.20 mmol) 및 16(270 mg, 1.03 mmol)로부터 합성하여, 21(424 mg, 0.70 mmol, 69%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 149-150 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.67(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.48(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.04(m, 1H, H2''''); 5.67(m, 1H, H2'); 5.41(dd, J = 1.3, 17.3 Hz, 1H, H3a ''''); 5.28(dd, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3b ''''); 5.10(m, 2H, H3'); 4.75(t, J = 5.9 Hz, 1H, H2); 4.60(m, 1H, H8); 4.50(d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.42(dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H5); 3.71(s, 3H, OCH3); 2.97(m, 4H, H4" 및 ArCH2); 2.52(m, 2H, H1'); 1.97(s, 3H, H11); 1.44(s, 9H, C(CH3)3); 1.34(m, 6H, H1", H2" and H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 603.4(40%) [MH+], 503.4(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C31H47N4O8 603.3394, 실측치 603.3389.
(7 S ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(22)
Figure 112007058601270-pct00242
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 21(277 mg, 0.46 mmol)로부터 합성하여, 22(199 mg, 0.35 mmol, 75%)을 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 178-180 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.08(m, 2H, NH); 7.07(m, 2H, ArH); 6.71(m, 2H, ArH); 5.63(m, 2H, H4 and H5); 4.48(m, 4H, H7, H13 and H3); 4.13(m, 2H, NH and H10); 3.60(m, 3H, OCH3); 2.79(bs, 4H, H4' and H14); 2.38(m, 2H, H6); 1.80(m, 3H, NCOCH3); 1.10(m, 6H, H1', H2' and H3'); 1.26(s, 9H, C(CH3)3).. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 575.3(20%) [MH+], 475.3(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C29H43N4O8 575.3081, 실측치 575.3091.
(7 S ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-10-(4-아미노부틸)-8,11-디아자-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(12)
Figure 112007058601270-pct00243
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 22(49 mg, 0.084 mmol)로부터 합성하여, 12(17 mg, 0.033 mmol, 49%)을 고습한 노란 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.10(m, 3H, ArH and NH); 6.85(bs, 1H, NH); 6.71(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH); 5.75(m, 2H, H4 and H5); 4.39(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.68(s, 3H, OCH3); 2.85(m, 4H, H6 and H4'); 2.52(m, 2H, H14); 1.93(s, 3H, NCOCH3); 1.50(m, 6H, H1', H2' and H3'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.5, C9; 173.1, 7-CO; 173.0, 13-NCO; 172.6, C12; 157.7, 1-ArC1; 132.4, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 131.1, C4; 129.6, C5; 129.3, 1-ArC4; 116.8, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 70.0, C3; 57.9, C13; 54.9, C10; 53.5, C4'; 53.0, OCH3; 40.7, C7; 38.2, C14; 32.1, C1'; 31.7, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCOCH3; 22.6, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 475.3(100%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N4O6 475.2557, 실측치 475.2534.
메틸(2 S ,5 S )-2-알릴-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(23)
Figure 112007058601270-pct00244
DCM(10 ㎖) 중의 18(430 mg, 2.61 mmol) 및 (2S)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시)카르복스아미도 헥사노익산(1.22 g, 2.61 mmol) 용액에 EDCI(500 mg, 2.61 mmol)와 촉매 함량의 DMAP를 첨가하였다. 수득되는 혼합물은 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물은 DCM으로 희석하고(25 ㎖), 유기상은 브린(2 x 25 ㎖) 및 물(2 x 25 ㎖)로 헹구어, 건조한 다음, 농축하였다. 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(25:1 DCM/ MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(1.31 g, 2.27 mmol, 87%)을 크림색 고형물로 수득하였다. Mp 123-126 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.76(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.59(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.40(t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.31(ddd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.46(bs, 1H, NH); 5.64(m, 1H, H2'); 5.44(s, 1H, NH); 5.10(m, 2H, H3'); 4.65(m, 1H, H2); 4.39(d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.22(m, 1H, H5); 4.17(bs, 1H, H9"); 3.74(s, 3H, OCH3); 3.11(m, 2H, H9); 2.55(m, 2H, H1'); 1.85(m, 2H, H7); 1.65(m, 2H, H6); 1.50(m 2H, H8); 1.44(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 580.5(10%) [MH+], 130.5(100%) [MH+(less allygly)]. HRMS 계산치 C32H42N3O7 580.3023, 실측치 580.3025.
메틸(2 S ,5 S )-2-알릴-5-아미노-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(24)
Figure 112007058601270-pct00245
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 23(1.27 g, 2.19 mmol)로부터 합성하여, 24(778 mg, 2.18 mmole, 100%)를 크림 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.69(m, 1H, H2'); 5.11(m, 2H, H3'); 4.76(bs, 1H, NH); 4.67(m, 1H, H2); 3.75(s, 3H, OCH3); 3.39(dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12(d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.54(m, 2H, H1'); 1.52(m, 8H, H6, H7, H8 and NH2); 1.44(s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz): δ 174.8, C4; 172.1, C1; 156.0, NCO2; 132.2, C2'; 118.9, C3'; 78.9, C(CH3)3; 54.8, C5; 52.2, C2; 51.1, OCH3; 40.0, C9; 36.4, C1'; 34.4, C6; 29.7, C8; 28.3, C(CH3)3; 22.6, C7. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 358.5(85%) [MH+], 258.4(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C17H32N3O5 358.2342, 실측치 358.2339.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(25)
Figure 112007058601270-pct00246
DCM(10 ㎖) 중의 24(782 mg, 2.19 mmol) 및 16(576 mg, 2.19 mmol) 용액에 EDCI(420 mg, 2.19 mmol) 및 촉매 함량의 DMAP를 첨가하였다. 수득되는 혼합물은 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물은 DCM으로 희석하고(25 ㎖) 및 유기상은 브린(2 x 25 ㎖) 및 물(2 x 25 ㎖)로 헹구어 건조한 다음 증발에 의해 농축하였다. 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(25:1 DCM/ MeOH)로 정제하여 표제 화합물(664 mg, 1.10 mmol, 50%)을 2개의 에피머 1:1 혼합물로 백색 고형물을 수득하였다. Mp 112-114 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.09(m, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.91(d, J = 8 Hz, 1H, NH); 6.82(m, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.55(bs, 1H, NH); 6.03(m, 1H, H1''''); 5.68(m, 1H, H2'); 5.25(m, 4H, H3' and H3''''); 4.96(bs, 1H, H2); 4.86(bs, 1H, H8); 4.67(m, 2H, H2''''); 4.48(dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H, H5); 3.74/3.71(s, 3H, OCH3); 3.04(m, 4H, H4" 및 ArCH2); 2.51(m, 2H, H1'); 1.98/1.96(s, 3H, H11); 1.79(s, 2H, H2"); 1.60(s, 2H, H1"); 1.43(s, 9H, C(CH3)3); 1.28(s, 2H, H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 603.4(35%) [MH+], 503.4(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C31H47N4O8 603.3394, 실측치 603.3397.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(26)
Figure 112007058601270-pct00247
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 25(311 mg, 0.52 mmol)로부터 합성하여, 에피머 및 E/Z 이소머의 혼합물 상태의 26(228 mg, 0.40 mmol, 76%)을 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 196-201 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.54(m, 2H, NH); 7.34(bs, 1H, NH); 7.06(m, 2H, ArH); 6.81/6.73(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.66(d, J = 16.4 Hz, 1H, H4-trans); 5.55(m, 1H, H5); 4.90(m, 2H, H7 and H13); 4.64(m, 3H, H2 and H10); 3.80/3.77(s, 3H, OCH3); 3.10(m, 4H, H6 and H4'); 2.70(m, 2H, H14); 2.10(s, 3H, NCOCH 3 ); 1.51(m, 6H, H1', H2' and H3'); 1.44/1.40(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 575.3(25%) [MH+], 475.3(40%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C29H43N4O8 575.3081, 실측치 575.3092.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-10-(4-아미노부틸)-8,11-디아자-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(27)
Figure 112007058601270-pct00248
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 26(220 mg, 0.380 mmol)로부터 합성하여, 에피머 및 E/Z 이소머의 혼합물 상태의 27(152 mg, 0.300 mmol, 79%)을 고습한 노란 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.19(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.98/6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 6.74/6.64(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.57(d, J = 16.0 Hz, 2H, H4-trans); 5.39(m, 1H, H5); 4.53(m, 4H, H7, H13 and H2); 4.21(m, 1H, H10); 3.93(bs, 1H, NH); 3.63/3.60(s, 3H, OCH3); 2.76(m, 6H, H6, H4' and H14); 1.99/1.89(s, 3H, NCOCH 3); 1.64(m, 2H, H2'); 1.51(bs, 2H, H3'); 1.22(m, 2H, H1'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.5, C9; 173.3, 7-CO; 173.1, 13-NCO; 172.5, C12; 157.7, 1-ArC1; 131.4, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 131.1, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArC4; 116.4, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 66.9, C3; 57.7, C13; 53.9, C10; 53.1, C4'; 53.0, OCH3; 40.5, C7; 38.1, C14; 32.0, C1'; 31.8, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCOCH3; 22.5, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 475.4(100%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N4O6 475.2557, 실측치 475.2581.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(28)
Figure 112007058601270-pct00249
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 18(287 mg, 1.74 mmol) 및 (2R)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(961 mg, 1.45 mmol)로부터 합성하여, 28(1.01 g, 1.31 mmol, 90%)을 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 96-100 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.70(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.35(bs, 1H, NH); 7.33(dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.20(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.35(s, 2H, NH); 6.26(bs, 2H, NH); 5.62(m, 1H, H2'); 5.03(d, J = 18.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98(d, J = 10.2 Hz, 1H, H3b'); 4.53(dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 4.27(d, J = 6.6 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.10(m, 2H, H5 and H9"); 3.63(s, 3H, OCH3); 3.23(m, 2H, H8); 2.57(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.49(m, 4H, H1' and H4'''); 2.06(s, 3H, 8'''-CH3); 1.88(m, 2H, H7); 1.71(t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.61(m, 2H, H6); 1.24(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 774(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C41H52N5O8S 774.3537, 실측치 774.3559.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(29)
Figure 112007058601270-pct00250
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 28(717 mg, 0.93 mmol)로부터 합성하여, 29(407 mg, 0.74 mmol, 80%)를 크림 오일로 수득하였으며, 이는 문헌과 일치된다.80 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.87(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.36(bs, 3H, NH); 5.68(m, 1H, H2'); 5.10(m, 2H, H3'); 4.52(dd, J = 6.9, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.42(m 1H, H5); 3.19(dd, J = 6.9, 11.1 Hz, 2H, H8); 2.62(t, J = 6.9 Hz, 2H, H4"); 2.56(s, 3H, 7"-CH3); 2.54(s, 3H, 5"-CH3); 2.49(m, 2H, H1'); 2.10(s, 3H, 8"-CH3); 1.80(t, J = 6.9 Hz, 2H, H2"); 1.74(m, 2H, H7); 1.58(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 552(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C26H42N5O6S 552.2856, 실측치 552.2839.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-([ {2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(30)
Figure 112007058601270-pct00251
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 29(387 mg, 0.70 mmol) 및 16(153 mg, 0.58 mmol)로부터 합성하여, 30(336 mg, 0.42 mmol, 73%)을 연갈색 고형물로 수득하였다. Mp 172-176 ℃. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.75(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.11(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.78(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.36(bs, 2H, NH); 6.18(bs, 1H, NH); 5.98(m, 1H, H2'''''); 5.69(m, 1H, H2'); 5.36(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a'''''); 5.24(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.08(d, J = 15.6 Hz, 1H, H3a'); 5.04(d, J = 8.4 Hz, 1H, H3b'); 4.48(m, 2H, H2 and H5); 4.42(d, J = 4.8 Hz, 1H, H1'''''); 4.29(m, 1H, H8); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.05(m, 2H, H3"); 2.99(m, 2H, ArCH2); 2.63(t, J = 6.9 Hz, 2H, H4'''); 2.59(s, 3H, 7'''-CH3); 2.57(s, 3H, 5'''-CH3); 2.54(m, 2H, H1'); 2.09(s, 3H, 8'''-CH3); 1.93(s, 3H, H11); 1.80(t, J 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.51(m, 4H, H1" and H2"); 1.30(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 797(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C40H57N6O9S 797.3908, 실측치 797.3913.
(7 S ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(31)
Figure 112007058601270-pct00252
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 30(104 mg, 0.13 mmol)로부터 합성하여, 31(103 mg, 0.13 mmol, 100%)을 회색 고형물로 수 득하였다. Mp 172-175 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.04(m, 2H, ArH); 6.72(m, 2H, ArH); 6.37(bs, 1H, NH); 5.45(m, H4 and H5); 4.79(m, 2H, H3); 4.57(m, 3H, H7, H10 and H13); 3.63(s, 3H, OCH3); 2.97(m, 4H, H3' and H6); 2.54(m, 10H, H14, 7"-CH3, 5"-CH3 and H4"); 2.06(s, 3H, 8"-CH3); 1.90(s, 3H, NCOCH 3); 1.76(m, 2H, H1'); 1.48(m, 2H, H3"); 1.27(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, -ve) m/z 767(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H53N6O9S 769.3595, 실측치 769.3558.
(7 S ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(32)
Figure 112007058601270-pct00253
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 31(60 mg, 0.078 mmol)로부터 합성하여, 32(38 mg, 0.071 mmol, 91%)를 백색 고형물로 수득하였다. Mp 218-224 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.10(m, 2H, ArH); 6.79(m, 2H, ArH); 5.70(m, 1H, H5); 5.51(m, 1H, H4); 4.44(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.69(m, 3H, OCH3); 3.10(m, 2H, H3'); 2.94(m, 2H, H14); 2.49(m, 2H, H6); 1.94(s, 3H, NCOCH 3); 1.71(m, 2H, H1'); 1.33(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, COOCH3; 173.5, C11; 173.1, C9; 172.4, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.4, 1-ArC4; 131.5, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.5, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 66.9, C3; 57.5, C7; 56.2, C10; 54.3, C10; 53.6, C3'; 52.5, OCH3; 42.1, C6; 38.7, C14; 35.3, NCOCH3; 26.6, C1'; 22.7, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503(100%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N6O6 503.2618, 실측치 503.2626.
메틸(2 S ,5 S )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(33)
Figure 112007058601270-pct00254
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 18(287 mg, 1.74 mmol) 및 (2S)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(961 mg, 1.45 mmol)로부터 합성하여, 33(936 mg, 1.21 mmol, 83%)을 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 90-94 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.71(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.54(d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.39(bs, 1H, NH) 7.34(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.22(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.34(bs, 1H, NH); 6.12(d, J = 7.5 Hz 1H, NH); 5.65(m, 1H, H2'); 5.03(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.54(m, 1H, H2); 4.36(m, 1H, H5); 4.29(d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.11(m, 1H, H9"); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.25(m, 2H, H8 ); 2.58(s, 3H, 7'''-CH3); 2.55(s, 3H, 5'''-CH3); 2.48(m, 4H, H1' and H4'''); 2.07(s, 3H, 8'''-CH3); 1.93(m, 2H, H6); 1.73(t, J = 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.60(m, 2H, H7); 1.26(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 774(20%) [MH+], 130(100%) [알릴Gly]. HRMS 계산치 C41H52N5O8S 774.3537, 실측치 774.3517.
메틸(2 S ,5 S )-2-알릴-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(34)
Figure 112007058601270-pct00255
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 33(749 mg, 0.97 mmol)로부터 합성하여, 34(259 mg, 0.47 mmol, 48%)를 크림 오일로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.80 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.33(bs, 3H, NH); 5.66(m, 1H, H2'); 5.09(m, 2H, H3'); 4.54(m, 1H, H2); 3.73(s, 3H, OCH3); 3.43(m, 1H, H5); 3.20(m, 2H, H8); 2.63(t, J = 6.9 Hz, 2H, H4"); 2.57(s, 3H, 7"-CH3); 2.55(s, 3H, 5"-CH3); 2.50(m, 2H, H1'); 2.10(s, 3H, 8"-CH3); 1.80(m, 4H, H7 and H3"); 1.60(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 552(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C26H42N5O6S 552.2856, 실측치 552.2856.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(35)
Figure 112007058601270-pct00256
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 34(236 mg, 0.43 mmol) 및 16(95 mg, 0.36 mmol)로부터 합성하여, 35(207 mg, 0.25 mmol, 72%)을 연갈색 고형물로 수득하였다. Mp 99-104 ℃. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.77(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.69(bs, 1H, NH); 7.14(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.74(d, J = 8.4Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.41(bs, 2H, NH); 6.01(m, 1H, H2'''''); 5.70(m, 1H, H2'); 5.37(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a'''''); 5.25(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.07(d, J = 15.3 Hz, 1H, H3a'); 5.03(d, J = 9.3 Hz, 1H, H3b'); 4.74(m, 1H, H2); 4.64(bs, 1H, H5); 4.56(dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 2H, H8); 4.44(d, J = 5.4 Hz, 2H, H1'''''); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.17(d, J = 4.5 Hz, 2H, H3"); 2.95(m, 2H, ArCH2); 2.59(t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.55(s, 3H, 7'''-CH3); 2.53(s, 3H, 5'''-CH3); 2.50(m, 2H, H1'); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.88(s, 3H, H11); 1.78(t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72(m, 2H, H7); 1.55(m, 2H, H6); 1.29(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 797(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C40H57N6O9S 797.3908, 실측치 797.3890.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(36)
Figure 112007058601270-pct00257
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 35(127 mg, 0.16 mmol)로부터 합성하여, 36(117 mg, 0.15 mmol, 95%)을 회색 고형물로 수득하였다. Mp 224-228 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.97(m, 2H, ArH); 6.71(m, 2H, ArH); 6.41(bs, 1H, NH); 5.50(m, H4 and H5); 4.57(bs, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.67(s, 3H, OCH3); 3.16(m, 2H, H3'); 2.56(m, 10H, H14, 7"-CH3, 5"-CH3 and H4"); 2.08(s, 3H, 8"-CH3); 1.78(s, 3H, NCOCH 3); 1.52(m, 2H, H1'); 1.35(m, 2H, H3"); 1.30(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 769(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H53N6O9S 769.3595, 실측치 769.3574.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(37)
Figure 112007058601270-pct00258
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 36(91 mg, 0.12 mmol)로부터 합성하여, 37을 백색 고형물(38 mg, 0.071, 59%)로서 수득하였다. Mp 218-220 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.05(m, 2H, ArH); 6.74(m, 2H, ArH); 5.80(m, 1H, H5); 5.55(m, 1H, H4); 4.51(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.68(m, 3H, OCH3); 3.18(m, 2H, H3'); 2.84(m, 2H, H14); 2.49(m, 2H, H6); 1.99(s, 3H, NCOCH 3); 1.76(m, 2H, H1'); 1.64(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.5, COOCH3; 173.3, C11; 173.2, C9; 172.2, NCOCH3; 158.9, CN3; 157.8, 1- ArC4; 131.5, C4; 129.9, C5; 129.1, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.2, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 66.8, C3; 57.6, C7; 56.0, C10; 54.1, C10; 53.6, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 38.0, C14; 35.3, NCOCH3; 26.2, C1'; 22.6, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503(100%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N6O6 503.2618, 실측치 503.2603.
메틸(2 R )-2-아미노-4-펜테노에이트 하이드로클로라이드(38)
Figure 112007058601270-pct00259
0 ℃에서, 메탄올(6 ㎖) 중의 (2R)-2-아미노-4-펜타노익산(200 mg, 1.74 mmol) 현탁물에 티오닐 클로라이드(1 ㎖)를 점적하였다. 수득되는 용액은 16시간 동안 교반하고, 증발시켜 용매를 제거하고, 디에틸 에테르로 산물을 결정화하였다. 디에틸 에테르를 증발로 제거하여, 표제 화합물(287 mg, 1.74 mmol, 100%)을 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.123 Mp 135-140 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.70(bs, 3H, NH3 +); 5.89(m, 1H, H4); 5.32(d, J = 17.3 Hz, 1H, H5a); 5.24(d, J = 10.1 Hz, 1H, H5b); 4.31(m, 1H, H2); 3.81(s, 3H, OCH3); 2.87(t, J = 6.3 Hz, 2H, H3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 130(100%) [M+]. HRMS 계산치 C6H12NO2 130.0868, 실측치 130.0870.
메틸(2 R ,5 R )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(39)
Figure 112007058601270-pct00260
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 38(287 mg, 1.74 mmol) 및 (2R)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(961 mg, 1.45 mmol)로부터 합성하여, 39(1.01 g, 1.31 mmol, 90%)를 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 96-98 ℃. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.70(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.53(d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.40(d, J = 4.5 Hz, 1H, NH); 7.34(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.22(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.34(s, 2H, NH); 6.12(bs, 2H, NH); 5.64(m, 1H, H2'); 5.03(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.53(m, 1H, H2); 4.36(dd, J = 8.5, 12.5 Hz, 1H, H5); 4.29(d, J = 7.0 Hz, 2H, 9"-CH2); 4.10(m, 1H, H9"); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.28(m, 2H, H8); 3.22(bs, 1H, NH); 2.58(s, 3H, 7'''-CH3); 2.55(s, 3H, 5'''-CH3); 2.47(m, 4H, H1' and H4'''); 2.07(s, 3H, 8'''-CH3); 1.91(m, 2H, H7); 1.73(t, J = 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.60(m, 2H, H6); 1.25(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 774(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C41H52N5O8S 774.3537, 실측치 774.3524.
메틸(2 R ,5 R )-2-알릴-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(40)
Figure 112007058601270-pct00261
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 39(693 mg, 0.900 mmol)로부터 합성하여, 40(387 mg, 0.0700 mmole, 78%)을 크림 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.87(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.35(bs, 3H, NH); 5.67(m, 1H, H2'); 5.09(d, J = 16.2 Hz, 1H, H3a'); 5.09(d, J = 12.0 Hz, 1H, H3b'); 4.54(m, 1H, H2); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.42(m 1H, H5); 3.19(d, J = 5.4 Hz, 2H, H8); 2.56(s, 3H, 7"-CH3); 2.54(s, 3H, 5"-CH3); 2.51(m, 2H, H1'); 2.10(s, 3H, 8"-CH3); 2.05(bs, 2H, H7); 1.80(t, J = 6.3 Hz, 2H, H2"); 1.57(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 552.1(40%) [MH+], 243.0(100%) [MH+ less allyGly]. HRMS 계산치 C26H42N5O6S 552.2856, 실측치 552.2829.
메틸(2 R ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-([ {2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(41)
Figure 112007058601270-pct00262
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 40(387 mg, 0.700 mmol) 및 16(153 mg, 0.580 mmol)로부터 합성하여, 41(297 mg, 0.37 mmol, 64%)을 연갈색 고형물로 수득하였다. Mp 217-220 ℃. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.22(bs, 1H, NH); 7.10(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.88(bs, 1H, NH); 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.31(d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 6.17(bs, 1H, NH); 6.01(m, 1H, H2'''''); 5.69(m, 1H, H2'); 5.38(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'''''); 5.26(d, J = 10 Hz, 1H, H3b'''''); 5.11(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 5.08(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.56(m, 1H, H2); 4.99(m, 3H, H5 and H1'''''); 4.43(d, J = 7.5 Hz, 1H, H8); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.15(bs, 2H, H3"); 3.00(m, 2H, ArCH2); 2.63(t, J = 6.5 Hz, 2H, H4'''); 2.59(s, 3H, 7'''-CH3); 2.57(s, 3H, 5'''-CH3); 2.51(m, 2H, H1'); 2.11(s, 3H, 8'''-CH3); 1.97(s, 3H, H11); 1.80(t, J 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.58(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.30(s, 4H, H1" and H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 797.4(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C40H57N6O9S 797.3908, 실측치 797.3915.
(7 R ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-이미노[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(42)
Figure 112007058601270-pct00263
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 41(170 mg, 0.210 mmol)로부터 합성하여, 42(160 mg, 0.210 mmol, 99%)를 회색 고형물로 수득하였다. Mp 205-207 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.05(m, 2H, NH); 7.02(m, 2H, ArH); 6.72(m, 2H, ArH); 6.48(bs, 1H, NH); 5.75(m, 2H, NH); 5.42(m, H4 and H5); 4.62(bs, 2H, H3); 4.30(m, 3H, H7, H10 and H13); 3.66(s, 3H, OCH3); 2.90(m, 4H, H3' and H14); 2.60(m, 6H, 5"-CH3 and 7"-CH3); 2.55(m, 2H, H4"); 2.00(s, 3H, 8"-CH3); 1.75(s, 3H, NCOCH 3); 1.55(m, 2H, H1'); 1.34(bs, 2H, H3"); 1.27(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, -ve) m/z 769.5(85%) [M+]. HRMS 계산치 C38H53N6O9S 769.3595, 실측치 769.3631.
(7 R ,10 R ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(43)
Figure 112007058601270-pct00264
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 42(108 mg, 0.140 mmol)로부터 합성하여, 43(25 mg, 0.049 mmol, 35%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 170-176 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.08(m, 2H, ArH); 6.76(m, 2H, ArH); 5.90(m, 1H, H5); 5.54(m, 1H, H4); 4.45(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.69(m, 3H, OCH3); 3.07(m, 2H, H3'); 2.92(m, 2H, H14); 2.49(m, 2H, H6); 1.94(s, 3H, NCOCH 3); 1.65(m, 2H, H1'); 1.33(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.8, COOCH3; 173.5, C11; 173.2, C9; 172.6, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.2, 1-ArC4; 131.4, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 129.3, 1-ArC1; 115.9, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 67.3, C3; 57.2, C7; 54.0, C10; 53.7, C13; 53.2, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 37.9, C14; 35.2, NCOCH3; 26.1, C1'; 22.6, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503(35%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N6O6 503.2618, 실측치 503.2644.
메틸(2 R ,5 S )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(44)
Figure 112007058601270-pct00265
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 38(287 mg, 1.74 mmol) 및 (2S)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(961 mg, 1.45 mmol)로부터 합성하여, 44(1.00 g, 1.29 mmol, 89%)을 갈색 거품으로 수득하였다. Mp 90-92 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.70(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.51(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.33(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.20(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.42(d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.34(s, 1H, NH); 6.20(bs, 1H, NH); 5.61(m, 1H, H2'); 5.02(d, J = 18.1 Hz, 1H, H3a'); 4.97(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.53(dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H2); 4.26(d, J = 7.2 Hz, 3H, H5 and 9"-CH2); 4.06(t, J = 7.2 Hz, 1H, H9"); 3.63(s, 3H, OCH3); 3.23(bs, 2H, H8 ); 2.57(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.47(m, 4H, H1' and H4'''); 2.07(s, 3H, 8'''-CH3); 1.88(m, 2H, H6); 1.70(t, J = 6.7 Hz, 2H, H3'''); 1.60(m, 2H, H7); 1.23(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 774(12%) [MH+], 130(100%) [알릴Gly]. HRMS 계산치 C41H52N5O8S 774.3537, 실측치 774.3536.
메틸(2 R ,5 S )-2-알릴-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(45)
Figure 112007058601270-pct00266
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 44(788 mg, 1.01 mmol)로부터 합성하여, 45(552 mg, 1.00 mmole, 99%)를 크림 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.86(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.33(bs, 3H, NH); 5.69(m, 1H, H2'); 5.12(d, J = 16.8 Hz, 1H, H3a'); 5.11(d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b'); 4.53(dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.41(d, J = 7.2 Hz, 1H, H5); 3.19(m, 2H, H8); 2.57(m, 2H, H1'); 2.57(s, 3H, 7"-CH3); 2.55(s, 3H, 5"-CH3); 2.10(s, 3H, 8"-CH3); 1.80(m, 4H, H7 and H3"); 1.58(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 552.1(50%) [MH+], 162.7(100%). HRMS 계산치 C26H42N5O6S 552.2856, 실측치 552.2834.
메틸(2 R ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-([ {2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(46)
Figure 112007058601270-pct00267
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 45(513 mg, 0.930 mmol) 및 16(204 mg, 0.78 mmol)로부터 합성하여, 46(496 mg, 0.622 mmol, 80%)을 연갈색 고형물로 수득하였다. Mp 98-102 ℃. 1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.71(d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.40(d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.06(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.99(bs, 1H, NH); 6.76(d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.38(bs, 2H, NH); 6.20(bs, 1H, NH); 6.02(m, 1H, H2'''''); 5.69(m, 1H, H2'); 5.38(dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H, H3a'''''); 5.25(dd, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H, H3b'''''); 5.09(d, J = 17.5 Hz, 1H, H3a'); 5.06(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.66(m, 1H, H2); 4.55(m, 2H, H5 and H8); 4.45(d, J = 5.5 Hz, 2H, H1'''''); 3.67(s, 3H, OCH3); 3.20(d, J = 4.5 Hz, 2H, H3"); 2.97(m, 2H, ArCH2); 2.61(t, J = 6.0 Hz, 2H, H4'''); 2.57(s, 3H, 7'''-CH3); 2.55(s, 3H, 5'''-CH3); 2.53(m, 2H, H1'); 2.09(s, 3H, 8'''-CH3); 1.88(s, 3H, H11); 1.79(t, J = 7.0 Hz, 2H, H3'''); 1.74(m, 2H, H7); 1.57(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 819(100%) [MNa+]. HRMS 계산치 C40H57N6O9S 797.3908, 실측치 797.3873.
(7 R ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-이미노[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(47)
Figure 112007058601270-pct00268
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 46(262 mg, 0.330 mmol)로부터 합성하여, 47(217 mg, 0.280 mmol, 86%)을 회색 고형물로 수득하였다. Mp 174-176 ℃. 1H NMR(DMSO , 500 MHz): δ 8.10(m, 2H, NH); 7.06(m, 2H, ArH); 6.73(m, 2H, ArH); 6.44(bs, 1H, NH); 5.70(m, 2H, NH); 5.40(m, H4 and H5); 4.62(bs, 2H, H3); 4.28(m, 3H, H7, H10 and H13); 3.55(s, 3H, OCH3); 3.00(m, 2H, H3'); 2.80(m, 2H, H14); 2.44(m, 6H, 5"-CH3 and 7'''-CH3); 2.55(m, 2H, H4"); 2.00(s, 3H, 8"-CH3); 1.73(s, 3H, NCOCH 3); 1.51(m, 2H, H1'); 1.35(bs, 2H, H3"); 1.23(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 767(65%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H53N6O9S 769.3595, 실측치 769.3630.
(7 R ,10 S ,13 S ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(48)
Figure 112007058601270-pct00269
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 47(129 mg, 0.16 mmol)로부터 합성하여, 48을 백색 고형물(71 mg, 0.14 mmol, 86%)로서 수득하였다. Mp 134-138 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.10(m, 2H, ArH); 6.78(m, 2H, ArH); 5.85(m, 1H, H5); 5.46(m, 1H, H4); 4.43(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.69(m, 3H, OCH3); 3.30(m, 2H, H3'); 2.95(m, 2H, H14); 2.53(m, 2H, H6); 1.94(s, 3H, NCOCH 3); 1.80(m, 2H, H1'); 1.62(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, COOCH3; 173.6, C11; 173.3, C9; 173.0, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.2, 1-ArC4; 131.3, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 129.5, 1-ArC1; 115.8, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 67.7, C3; 57.8, C7; 54.9, C10; 54.0, C10; 53.2, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 37.7, C14; 33.2, NCOCH3; 26.5, C1'; 22.3, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503.4(100%) [M+]. HRMS 계산치 C24H35N6O6 503.2618, 실측치 503.2666.
메틸(2 R )-2-아미노-(4-하이드록시페닐)-2-프로파노에이트 하이드로클로라이드(50)
Figure 112007058601270-pct00270
0 ℃에서, 무수 MeOH(10 ㎖) 중의 (2R)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노익산 49(1.07 g, 5.9 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 점적하였다. 수득되는 혼합물은 16시간 동안 교반하고, 증발에 의해 용매를 제거하여, 표제 화합물(1.36 g, 5.9 mmol, 100%을 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.124 [α]D 23 -27.7(c. 0.1, EtOH).(lit. [α]D 24 -27.1(c. 2.0, MeOH)124 Mp 176 ℃(lit. 134-136 ℃)124 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.05(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.82(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 4.13(t, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 3.83(s, 3H, OCH3); 3.22(dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H, 3Ha); 3.12(dd, J = 6.9, 14.7 Hz, 1H, 3Hb). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 196(100%) [M+]. HRMS 계산치 C10H14NO3 196.0974, 실측치 196.0985.
메틸(2 R )-2-아세트아미도-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(51)
Figure 112007058601270-pct00271
수(3 ㎖) 중의 HCl 염 50(1.09 g, 6.02 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고, 5 M 소듐 아세테이트 용액(35 ㎖) 및 소량의 얼음을 첨가하였다. 아세트 무수화물(10 ㎖)을 첨가한 다음, 형성되는 침전물을 진공 여과에 의해 수득하고 건조하여, 표제 화합물(1.09 g, 4.58 mmol, 76%)을 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.124 [α]D 25 -27.2(c. 0.1, EtOH)(lit. [α]D 25 -26.6(c. 0.1, MeOH)124 Mp 132-133 ℃(lit. 134-135.5 ℃)124 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 4.77(m, 1H, H2); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.04(dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, 3Ha); 2.95(dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H, 3Hb); 1.96(s, 3H, NCOCH 3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 238(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C12H16N1O4 238.107933, 실측치 238.108226.
메틸(2 R )-2-아세트아미도-3-(4-알릴옥시페닐)프로파노에이트(52)
Figure 112007058601270-pct00272
DMF(10 ㎖) 중의 51(989 mg, 4.17 mmol), 및 무수 K2CO3(1.15 g, 8.34 mmol) 용액에 알릴 브로마이드(1.01 g, 8.34 mmol)를 첨가하고, 질소 대기하에서 수득되는 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물은 물로 퀀칭하고(30 ㎖), 에틸 아세테이트로 추출한 다음(3 x 30 ㎖), 조합한 유기물을 물로 헹구어(5 x 20 ㎖) 건조하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물(985 mg, 3.56 mmol, 85%)을 연노란색 고형물로 수득하였다. [α]D 25 -24.2(c. 0.1, EtOH). Mp 90 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.97(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.80(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.09(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.01(m, 1H, H2"); 5.37(dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3a"); 5.25(dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.80(m, 1H, H2); 4.47(d, J = 5.5 Hz, 2H, H1"); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.04(m, 2H, H3); 1.99(s, 3H, NCOCH 3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 278(100%) [MH+]. HRMS(EI) 계산치 C15H19NO4 277.131408, 실측치 277.130309.
(2 R )-2-아세트아미도-3-(4-알릴옥시페닐)프로파노익산(53)
Figure 112007058601270-pct00273
THF/물, 3:1(10 ㎖) 중의 52(900 mg, 3.25 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(273 mg, 6.5 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖) 및 진공하에 THF를 제거하였다. 수상은 디에틸 에테르로 추출하여(40 ㎖), 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상은 10% HCl로 산성화하고 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 DCM 분획을 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물(750 mg, 2.85 mmol, 88%)을 백색 고형물로 수득하였다. [α]D 23 -23.2(c. 0.1, EtOH). Mp 75 ℃. 1H NMR(D6 acetone, 300 MHz): δ 7.27(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.17(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.06(m, 1H, H2"); 5.40(dd J = 1.5 Hz, 17.5 Hz, 1H, H3a"); 5.23(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b" ); 4.67(dd, J = 5.1, 8.1, 10.5 Hz 1H, H2); 4.53(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1"); 3.11(dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, 3Ha); 2.93(dd, J = 8.1, 14.1, 1H, 3Hb); 1.89(s, 3H, NCOCH 3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 264(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C14H18NO4 264.123583, 실측치 264.123770.
메틸(2 S ,5 S ,8 R )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(54)
Figure 112007058601270-pct00274
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 34(654 mg, 1.19 mmol) 및 53(260 mg, 0.99 mmol)로부터 합성하여, 54(683 mg, 0.86 mmol, 87%)을 연갈색 고형물로 수득하였다. Mp 200-204 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.90(d, J = 4.8 Hz, 1H, NH); 6.57(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.34(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.19(bs, 2H, NH); 6.00(m, 1H, H2'''''); 5.70(m, 1H, H2'); 5.37(dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.26(dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.11(d, J = 12.0 Hz, 1H, H3a'); 5.03(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.49(m, 5H, H2, H5, H8 and H1'''''); 3.70(s, 3H, OCH3); 3.16(m, 2H, H3"); 2.99(m, 2H, ArCH2); 2.63(t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.59(s, 3H, 7'''-CH3); 2.57(s, 3H, 5'''-CH3); 2.54(m, 2H, H1'); 2.11(s, 3H, 8'''-CH3); 1.96(s, 3H, H11); 1.80(t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72(m, 2H, H7); 1.58(m, 2H, H6); 1.30(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 797(40%) [MH+], 106(100%). HRMS 계산치 C40H57N6O9S 797.3908, 실측치 797.3926.
(7 S ,10 S ,13 R ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(55)
Figure 112007058601270-pct00275
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 54(366 mg, 0.46 mmol)로부터 합성하여, 55(307 mg, 0.40 mmol, 87%)를 회색 고형물로 수 득하였다. Mp 186-190 ℃. 1H NMR(DMSO, 500 MHz): δ 8.17(m, 3H, NH); 7.02(m, 2H, ArH); 6.75(m, 2H, ArH); 6.41(bs, 1H, NH); 5.75(m, 1H H5); 5.45(m, 1H, H4); 4.42(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.06(m, 2H, H3'); 2.62(m, 2H, H4"); 2.56(m, 8H, H14, 7"-CH3, and 5"-CH3); 2.08(s, 3H, 8"-CH3); 1.85(s, 3H, NCOCH 3); 1.60(m, 2H, H1'); 1.40(m, 2H, H3"); 1.26(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 769(40%) [MH+], 106(100%). HRMS 계산치 C38H53N6O9S 769.3595, 실측치 769.3600.
(7 S ,10 S ,13 R ,4 E / Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(3-[아미노{이미노}메틸아미노]프로필)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(56)
Figure 112007058601270-pct00276
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 55(128 mg, 0.17 mmol)로부터 합성하여, 56을 고습한 고형물(29 mg, 0.058 mmol, 34%)로서 수 득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.19(m, 3H, NH); 7.63(bs, 1H, NH); 7.05(m, 2H, ArH); 6.67(m, 2H, ArH); 5.78(m, 1H, H5); 5.25(m, 1H, H4); 4.43(m, 5H, H3, H7, H10 and H13); 3.58(m, 3H, OCH3); 3.06(m, 2H, H3'); 2.85(m, 2H, H14); 2.51(m, 2H, H6); 1.77(s, 3H, NCOCH 3); 1.65(m, 2H, H1'); 1.37(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 171.3, COOCH3; 171.6, C11; 171.3, C9; 169.4, NCOCH3; 156.8, CN3; 155.8, 1-ArC4; 130.2, C4; 128.8, C5; 128.2, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 127.9, 1-ArC1; 114.9, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 67.1, C3; 55.2, C7; 54.7, C10; 52.9, C10; 51.8, C3'; 51.6, OCH3; 42.0, C6; 36.9, C14; 33.9, NCOCH3; 29.0, C1'; 22.4, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503(30%) [M+], 102(100%). HRMS 계산치 C24H35N6O6 503.2618, 실측치 503.2638.
메틸(2 S )-(4-하이드록시페닐)-2- tert -부톡시카르복스아미도 프로파노에이트(58)
Figure 112007058601270-pct00277
0 ℃에서, 무수 MeOH(20 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로 파노익산 57(5.23 g, 28.9 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 점적하였다. 수득되는 혼합물은 40시간 교반한 다음, 형성되는 하이드로클로라이드 염을 DMF(15 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 디-tert-부틸-디카보네이트(9.44 g, 43.3 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 실온이 되게 두었다. 16시간 후, 반응물을 물로 퀀칭하고(30 ㎖) 및 EtOAc로 추출하였다(3 x 30 ㎖). 조합한 유기 분획을 물로 헹구고(5 x 20 ㎖), 건조 및 증발시켰다. 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(25: 1, DCM/MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.32 g, 4.48 mmol, 16%)을 노란색 오일로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.125 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.73(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.51(bs, OH); 5.05(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.53(m, 1H, H2), 3.71(s, 3H, OCH3); 2.99(m, 2H, H3); 1.42(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 196(100%) [MH+(less Boc)]. HRMS 계산치 C16H22NO5 296.1498, 실측치 296.1503.
메틸(2 S )-3-(4-알릴옥시페닐)-2- tert -부톡시카르복스아미도프로파노에이트(59)
Figure 112007058601270-pct00278
질소 대기하, DMF(15 ㎖) 중에 58(1.30 g, 4.39 mmol) 용액에 K2CO3(1.21g, 8.79 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물을 20시간 교반한 다음, 여기에 알릴 브로마이드(0.76 ㎖, 8.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 교반하고 물(40 ㎖)로 퀀칭한 다음, EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 물로 헹구고(4 x 40 ㎖), 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(1.21 g, 3.35 mmol, 76%)을 투명한 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.126 Mp 142-144 ℃(lit. 145 ℃)126 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.03(d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.04(m, 1H, H2"); 5.34(m, 2H, H3"); 4.97(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 4.50(m, 3H, H1" and H2); 3.70(s, 3H, OCH3); 3.02(m, 2H, H3); 1.42(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 320(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C17H24N2O4 320.1736, 실측치 320.1714.
메틸(2S)-2-(4-알릴옥시페닐)-2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이 드(60)
Figure 112007058601270-pct00279
DCM(5 ㎖) 중의 59(1.10 g, 3.28 mmol)에 TFA(5 ㎖)를 점적하였다. 16시간동안 교반한 후, 증발에 의해 용매를 제거하고, 형성되는 트리플루오로아세테이트 염을 메탄올(2 ㎖)에 재현탁한 다음 1 M HCl/디에틸 에테르(2 ㎖)을 처리하였다. 이 용액을 5분간 교반한 다음, 용매를 증발시켜, 조산물 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 조산물은 침전(DCM/디에틸 에테르)에 의해 정제한 다음 표제 화합물(889 mg, 3.28 mmol, 100%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 216-220 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.05(m, 1H, H2"); 5.38(dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H, H3a"); 5.24(dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H, H3b"); 4.54(m, 2H, H1"); 4.26(m, 1H, H2); 3.81(s, 3H, OCH3); 3.14(m, 2H, H3). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 170.3, C1; 159.6, ArC4'; 139.6, C2"; 131.4, ArCH2' 및 ArCH6'; 127.0, ArC1; 117.4, C3"; 116.2, ArCH3' 및 ArCH5'; 69.7, C1"; 55.3, C2; 53.6, OCH3; 36.6, C3. Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 236(90%) [M+]. HRMS 계산치 C13H18NO3 236.1287, 실측치 236.1276.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(61)
Figure 112007058601270-pct00280
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 60(200 mg, 0.74 mmol) 및 (2R)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-[(9H-9-플루오레닐메틸옥시)카르복스아미도]헥사노익산(291 mg, 0.62 mmol)로부터 합성하여, 61(317 mg, 0.47 mmol, 75%)을 연노란색 고형물로 수득하였다. Mp 114-116 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.74(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.57(d, J = 6.3 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.38(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.28(t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 6.99(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.82(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.76(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.97(m, 1H, H2"); 5.67(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.34(d, J = 16.8 Hz, 1H, H3a"); 5.23(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.81(d, J = 5.8 Hz, 1H, H2); 4.70(t, J = 5.9 Hz, 1H, H5); 4.36(m, 3H, OCH2 and OCH 2-H9'''); 4.19(m, 2H, H1"); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.05(m, 4H, H9 및 ArCH2); 1.73(m, 2H, H6); 1.56(m, 2H, H7); 1.42(s, 9H C(CH3)3); 1.24(m, 2H, H8). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 708.4(100%) [MNa+]. HRMS 계산치 C39H48N3O8 686.3439, 실측치 686.3441.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-5-아미노-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(62)
Figure 112007058601270-pct00281
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 61(198 mg, 0.290 mmol)로부터 합성하여, 62(131 mg, 0.280 mmole, 97%)를 크림 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.83(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.05(m, 1H, H2"); 5.40(dd, J = 1.7, 17.3 Hz, 1H, H3a"); 5.28(dd, J = 1.7, 11.8 Hz, 1H, H3b"); 4.78(m, 1H, H2); 4.66(bs, 1H, NH); 4.50(m, 2H, H1"); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.32(dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H, H5); 2.61(m, 4H, ArCH2 and H8); 1.52(m, 6H, H6, H7 and H8); 1.43(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 464.3(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C24H38N3O6 464.2761, 실측치 464.2749.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2,8-디(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(63)
Figure 112007058601270-pct00282
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 62(220 mg, 0.600 mmol) 및 16(132 mg, 0.500 mmol)로부터 합성하여, 63(130 mg, 0.180 mmol, 37%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 185-186 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.36(d, J = 7.6 Hz, 2H, NH); 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.02(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.82(d, J = 8.4 Hz, 4H, ArH3', ArH5', ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.63(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.02(m, 2H, H2" and H2'''''); 5.34(m, 4H, H3" and H3'''''); 4.78(m, 2H, H2 and H8); 4.60(m, 1H, H5); 4.47(m, 4H, H1" and H1'''''); 3.67(s, 3H, OCH3); 2.97(m, 6H, Ar'-CH2, Ar''''-CH2 and H4'''); 1.93(s, 3H, H11); 1.43(s, 9H, C(CH3)3); 1.19(m, 6H, H1''', H2''' and H3'''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 709.3(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H52N4O9 709.3813, 실측치 709.3793.
(10 S ,13 R ,16 S ,4 E/Z )-16-아세트아미도-11,14-디아자-13-([ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-10-메톡시카르보닐-2,7-디옥사-12,15-디옥소-1(1,4),8(4,1)-디페닐렌사이클로헵타데카판-4-엔(64)
Figure 112007058601270-pct00283
표제 화합물은 일반적인 올레핀 복분해 과정(과정 D)을 이용하여 63(56 mg, 0.079 mmol)로부터 합성하여, 64(22 mg, 0.032 mmol, 41%)을 갈색 고형물로 수득하였다. Mp 190-194 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.96(m, 8H, ArH); 5.93(m, 2H, H4 and H5); 4.18(m, 1H, H10); 4.83(m, 1H, H16); 4.56(m, 4H, H3 and H6); 4.13(m, 1H, H13); 3.74(s, 3H, OCH3); 3.28(m, 2H, H4'); 2.84(m, 4H, H9 and H17); 1.97(s, 3H, NCOCH3); 1.25(s, 9H, C(CH3)3); 1.40(m, 6H, H1', H2' and H3'). Mass Spectrum(ES, -ve) m/z 725.4(100%) [MH+ + formate], 681(85%) [MH+]. HRMS 계산치 C36H49N4O9 681.3500, 실측치 681.3521.
(10 S ,13 R ,16 S ,4 E/Z )-16-아세트아미도-13-(4-아미노부틸)-11,14-디아자-10-메톡시카르보닐-2,7-디옥사-12,15-디옥소-1(1,4),8(4,1)-디페닐렌사이클로헵타데카판-4-엔(65)
Figure 112007058601270-pct00284
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 64(22 mg, 0.038 mmol)로부터 합성하여, 65(20 mg, 0.034 mg, 89%)을 노란색 고형물로 수득하였다. Mp >260 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.06(m, 3H, NH); 7.07(m, 4H, ArH); 6.78(m, 4H, ArH); 5.95(m, 2H, H4 and H5); 4.66(bs, 4H, H3 and H6); 4.56(m, 1H, H10); 4.40(m, 1H, H16); 4.11(m, 1H, H13); 3.75(m, 3H, OCH3); 2.90(m, 6H, H9, H17 and H4'); 1.92(s, 3H, NCOCH3); 1.45(m, 4H, H1' and H2'); 0.90(m, 2H, H3'). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 171.1, C12; 170.3, NCOCH3; 169.9, 10-CO; 169.4, C15; 157.3, 1-ArC1; 157.13, 8-ArC1; 130.9, 8-ArC4; 130.5, 8-ArCH2 and 8-ArCH6; 130.1, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 128.8, C4; 128.4, C5; 126.3, 1-ArCH4; 115.5, 8-ArCH3 and 8-ArCH5; 114.4, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 68.6, C3; 67.9, C6; 54.8, C16; 52.6, C13; 52.4, OCH3; 52.2, C10; 39.5, C4'; 38.0, C9'; 35.8, C17; 34.9, C1'; 32.0, C3'; 26.5, 16-NCOCH3; 23.3, C2'. Mass Spectrum(ES, -ve) m/z 581.6(100%) [M+]. HRMS 계산치 C31H41N3O7 581.2975, 실측치 581.2980.
메틸(2 S ,5 S )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(66)
Figure 112007058601270-pct00285
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 60(200 mg, 0.74 mmol) 및 (2S)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-[(9H-9-플루오레닐메틸옥시)카르복스아미도]헥사노익산(291 mg, 0.62 mmol)로부터 합성하여, 66(328 mg, 0.48 mmol, 77%)을 연노란색 고형물로 수득하였다. Mp 52-54 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.75(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.59(d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.39(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.30(dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 6.98(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.77(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.58(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.98(m, 1H, H2"); 5.56(d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.35(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a"); 5.24(dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3b"); 4.81(dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H2); 4.70(t, J = 5.1 Hz, 1H, H5); 4.40(m, 4H, H1" and OCH 2-H9'''); 4.20(d, J = 7.2 Hz, 2H, H1"); 3.70(s, 3H, OCH3); 3.04(m, 4H, H9 및 ArCH2); 1.80(m, 2H, H6); 1.64(m, 2H, H7); 1.43(s, 9H C(CH3)3); 1.35(m, 2H, H8). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 686.4(10%), 708.4(100%) [MNa+]. HRMS 계산치 C39H48N3O8 686.3441, 실측치 686.3454.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-4-옥소-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]노나노에이트(67)
Figure 112007058601270-pct00286
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 60(200 mg, 0.74 mmol) 및 (2R)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8- [(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(411 mg, 0.62 mmol)로부터 합성하여, 67(386 mg, 0.44 mmol, 71%)을 연노란색 고형물로 수득하였다. Mp 86 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.70(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.52(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.33(dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.19(m, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 6.90(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.68(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.32(bs, 2H, NH); 6.15(d, J = 8.1 Hz, 1H , NH); 5.91(m, 1H, H2"); 5.29(d, J = 17.4, 1H, H3a"); 5.18(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.71(dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.26(m, 5H, H1", OCH 2-H9''' and H5); 4.06(m, 1H, H9'''); 3.62(s, 3H, OCH3); 3.17(m, 2H, H8); 2.98(m, 2H, ArCH2); 2.58(s, 3H, 7''''-CH3); 2.56(m, 2H, H4''''); 2.55(s, 3H, 5''''-CH3); 2.06(s, 3H, 8''''-CH3); 1.71(t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.60(m, 2H, H6); 1.48(m, 2H, H7); 1.24(s, 6H, 2 x 2''''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 880(100%), [MH+]. HRMS 계산치 C48H58N5O9S 880.3955, 실측치 880.3944.
메틸(2 S , 5 S )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-4-옥소-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]노나노에이트(67)
Figure 112007058601270-pct00287
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 60(200 mg, 0.74 mmol) 및 (2S)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니디노]펜타노익산(411 mg, 0.62 mmol)로부터 합성하여, 67(460 mg, 0.52 mmol, 84%)을 연노란색 고형물로 수득하였다. Mp 88-90 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.70(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.53(d, J = 6.6 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.33(m, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.18(m, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 6.98(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.70(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.34(bs, 2H, NH); 6.13(bs, 1H , NH); 5.93(m, 1H, H2"); 5.30(dd, J = 1.5, 17.1, 1H, H3a"); 5.19(d, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.68(m, 1H, H2); 4.30(m, 5H, H1", OCH 2-H9'''and H5); 4.08(m, 1H, H9'''); 3.60(s, 3H, OCH3); 3.21(m, 2H, H8); 2.97(m, 2H, ArCH2); 2.58(s, 3H, 7''''-CH3); 2.56(m, 2H, H4''''); 2.54(s, 3H, 5''''- CH3); 2.07(s, 3H, 8''''-CH3); 1.84(m, 2H, H6); 1.72(t, J = 6.9 Hz, 2H, H3''''); 1.55(m, 2H, H7); 1.25(s, 6H, 2 x 2''''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 880(30%), 902(100%) [MNa+]. HRMS 계산치 C48H58N5O9S 880.3955, 실측치 880.3943.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-(구아니디노)-4-옥소옥타노에이트 하이드로클로라이드(69)
Figure 112007058601270-pct00288
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 28(81 mg, 0.105 mmol)로부터 합성하여, 69를 고습한 고형물(43 mg, 0.079 mmol, 75%)로서 수득하였다. Mp 203-208 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.88(m, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.62(m, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.36(m, 4H, ArH3" 및 ArH6" 및 ArH2" 및 ArH7"); 5.72(m, 1H, H2'); 5.06(m, 2H, H3); 4.46(dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.39(d, J = 6.3 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.31(m, 1H, H5); 4.19(m, 1H, H9"); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.17(bs, 2H, H8); 2.51(m, Hz, 2H, H1'); 1.79(m, 2H, H7); 1.64(m, 2H, H6). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 172.9, C1; 158.4, 5-NCO2; 146.3, ArC8a" 및 ArC9a"; 142.4, ArC4a 및 ArC4b; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3" 및 ArCH6"; 128.0, ArCH2" 및 ArCH7"; 126.6, ArCH4" 및 ArCH5"; 120.8, ArCH1" 및 ArCH8"; 118.9, C3'; 67.9, CH2-C9"; 55.8, C9"; 53.4, C2; 52.8, OCH3; 51.1, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, H7; 26.3, H6. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 508(100%) [M+]. HRMS 계산치 C27H34N5O5 508.2526, 실측치 508.2570.
메틸(2 S ,5 S )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-(구아니디노)-4-옥소옥타노에이트 하이드로클로라이드(70)
Figure 112007058601270-pct00289
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 33(81 mg, 0.105 mmol)로부터 합성하여, 70(27 mg, 0.05 mmol, 47%)을 고습한 고형물로 수득하였다. Mp 176-182 ℃. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.79(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.62(m, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.34(m, 4H, ArH3" 및 ArH6" 및 ArH2" 및 ArH7"); 5.77(m, 1H, H2'); 5.10(m, 2H, H3'); 4.46(dd, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H, H2); 4.34(d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.32(m, 1H, H5); 4.19(m, 1H, H9"); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.20(m, 2H, H8); 2.52(m, 2H, H1'); 1.83(m, 2H, H7); 1.68(m, 2H, H6). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.4, C4; 173.2, C1; 158.4, CN3; 158.3, 5-NCO2; 144.2, ArC8a" 및 ArC9a"; 142.4, ArC4a" 및 ArC4b"; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3" 및 ArCH6"; 128.7, ArCH2" 및 ArCH7"; 126.7, ArCH4" 및 ArCH5"; 120.9, ArCH1" 및 ArCH8"; 119.0, C3'; 67.9, CH2-C9"; 55.6, C9"; 53.5, C2; 52.8, OCH3; 48.1, C5; 42.0, C8; 36.6, C1'; 30.3, H7; 26.2, H6. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 508(100%) [M+]. HRMS 계산치 C37H34N5O5 508.2560, 실측치 508.2574.
메틸(2 R ,5 R )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-(구아니디노)-4-옥소옥타노에이트 하이드로클로라이드(71)
Figure 112007058601270-pct00290
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 39(80 mg, 0.10 mmol)로부터 합성하여, 71을 고습한 백색 고형물45 mg, 0.083 mmol, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.61(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.47(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.20(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.12(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 5.58(m, 1H, H2'); 4.93(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.87(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.28(dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H, H2); 4.20(d, J = 7.0 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.03(t, J = 7.0 Hz, 1H, H5); 3.99(t, J = 7.0 Hz, 1H, H9"); 3.51(s, 3H, OCH3); 3.01(bs, 2H, H8); 2.34(m, 2H, H1'); 1.64(bs, 2H, H7); 1.47(bs, 2H, H6). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 173.1, C1; 158.4, CN3; 158.2, 5-NCO2; 145.1, ArC8a" 및 ArC9a"; 142.4, ArC4a 및 ArC4b; 133.9, C2'; 128.6, ArCH3" 및 ArCH6"; 128.0, ArCH2" 및 ArCH7"; 126.0, ArCH4" 및 ArCH5"; 120.8, ArCH1" 및 ArCH8"; 118.8, C3'; 67.9, CH2-C9"; 55.6, C9"; 53.6, C2; 52.7, OCH3; 49.3, C5; 42.1, C8; 36.7, C1'; 30.4, C7; 26.2, C6. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 508(45%) [M+]. HRMS 계산치 C27H34N5O5 508.2560, 실측치 508.2592.
메틸(2 R ,5 S )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-(구아니디노)-4-옥소옥타노에이트 하이드로클로라이드(72)
Figure 112007058601270-pct00291
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 44(94 mg, 0.12 mmol)로부터 합성하여, 72를 고습한 백색 고형물(33 mg, 0.061 mmol, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.79(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.65(m, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.30(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 5.72(m, 1H, H2'); 5.09(d, J = 16.5 Hz, 1H, H3a'); 5.04(d, J = 9.6 Hz, 1H, H3b'); 4.46(dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.40(d, J = 6.3 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.22(t, J = 6.6 Hz, 1H, H5); 4.16(m, 1H, H9"); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.17(t, J = 6.6 Hz, 2H, H8); 2.51(m, 2H, H1'); 1.80(m, 2H, H7); 1.62(m, 2H, H6). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, C4; 172.9, C1; 158.4, CN3; 158.2, 5-NCO2; 145.1, ArC8a" 및 ArC9a"; 142.4, ArC4a" 및 ArC4b"; 134.1, C2'; 128.7, ArCH3" 및 ArCH6"; 128.0, ArCH2" 및 ArCH7"; 126.0, ArCH4" 및 ArCH5"; 120.8, ArCH1" 및 ArcH8"; 118.9, C3'; 67.9, CH2-C9"; 55.8, C9"; 53.4, C2; 52.8, OCH3; 49.3, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, C7; 26.3, C6. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 508(25%) [M+], 179(100%) [Sodium 알릴glycinamide]. HRMS 계산치 C27H34N5O5 508.2560, 실측치 508.2555.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-9-아미노-3-아자-5-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트 하이드로클로라이드(73)
Figure 112007058601270-pct00292
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 61(132 mg, 0.19 mmol)로부터 합성하여, 73(92 mg, 0.15 mmol, 79%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 162-170 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.79(d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.64(t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.38(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.29(m, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.73(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.94(m, 1H, H2"); 5.28(d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a"); 5.16(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.62(dt, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H, H5); 4.33(m, 4H, H1' and OCH 2-H9'''); 4.19(t, J = 6.7 Hz, 1H, H9'''); 4.07(dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H, H2); 3.70(s, 3H, OCH3); 3.11(m, 2H, H9); 2.90(m, 2H, ArCH2); 1.60(m, 4H, H6 and H7); 1.33(m, 2H, H8). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 173.2, C1; 158.1, NCO2; 145.1, ArC4'; 145.0, ArC8a''' 및 ArC9a'''; 142.4, ArC4a''' 및 ArC4b'''; 134.7, C2"; 131.1, ArCH2' 및 ArCH6'; 129.8, ArCH3''' 및 ArCH6'''; 128.7, ArCH2''' 및 ArCH7'''; 128.7, ArCH1''' 및 ArCH8'''; 128.1, ArCH4''' 및 ArCH5'''; 120.8, ArC1'; 117.3, C3'; 115.6, ArCH3' 및 ArCH5'; 69.6, CH2-C9'''; 68.0, C1"; 56.1, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH3; 52.8, C9'''; 40.5, C9; 37.3, ArCH2; 32.6, C6; 28.1, C8; 23.6, C7. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 586.3(100%) [M+]. HRMS 계산치 C34H40N3O6 586.2917, 실측치 586.2935.
메틸(2 S ,5 S )-2-(4-알릴옥시벤질)-9-아미노-3-아자-5-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트 하이드로클로라이드(74)
Figure 112007058601270-pct00293
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 66(73 mg, 0.106 mmol)로부터 합성하여, 74(48 mg, 0.07 mmol, 68%)를 백색 고형물로 수득하였다. Mp 160-168 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.79(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.65(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.29(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.77(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.96(m, 1H, H2"); 5.29(dd, J = 1.2, 18.3 Hz, 1H, H3a"); 5.16(dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.63(m, 1H, H5); 4.37(m, 4H, H1' and OCH 2-H9'''); 4.20(m, 1H, H9'''); 4.09(m, 1H, H2); 3.67(s, 3H, OCH3); 3.00(m, 2H, H9); 2.90(m, 2H, ArCH2); 1.65(m, 4H, H6 and H7); 1.39(m, 2H, H8). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 174.4, C4; 173.3, C1; 158.1, NCO2; 145.2, ArC4'; 145.0, ArC8a''' 및 ArC9a'''; 142.4, ArC4a''' 및 ArC4b'''; 134.7, C2"; 131.2, ArCH2' 및 ArCH6'; 129.8, ArCH3''' 및 ArCH6'''; 128.8, ArCH2''' 및 ArCH7'''; 128.1, ArCH1''' 및 ArCH8'''; 126.2, ArCH4''' 및 ArCH5'''; 120.9, ArC1'; 117.4, C3'; 115.6, ArCH3' 및 ArCH5'; 69.6, CH2-C9'''; 68.0, C1"; 55.9, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH3; 52.8, C9'''; 40.4, C9; 37.3, ArCH2; 32.4, C6; 27.9, C8; 23.6, C7. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 586.7(100%) [M+]. HRMS 계산치 C34H40N3O6 586.2917, 실측치 586.2925.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-8-구아니디노-4-옥소노나노에이트 하이드로클로라이드(75)
Figure 112007058601270-pct00294
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 67(62 mg, 0.068 mmol)로부터 합성하여, 75(35 mg, 0.054 mmol, 79%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 158-162 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.78(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.64(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.38(t, J = 6.9 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6'''); 7.37(m, 2H, ArH2''' 및 ArH7'''); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.72(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.92(m, 1H, H2"); 5.28(d, J = 17.1, 1H, H3a"); 5.16(d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b"); 4.61(dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 4.32(m, 4H, H1" and OCH 2-H9'''); 4.18(m, 1H, H5); 4.09(m, 1H, H9'''); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.09(m, 2H, H8); 2.91(m, 2H, ArCH2); 1.62(m, 2H, H6); 1.51(m, 2H, H7). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 172.0, C4; 171.8, C1 156.8, CN3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO2; 143.8, ArC8a''' 및 ArC9a'''; 140.8, ArC4a''' 및 ArC4b'''; 135.5, C2"; 130.1, ArC1'; 129.6, ArCH4''' 및 ArCH5'''; 127.7, ArCH2''' 및 ArCH7'''; 127.2, ArCH1''' 및 ArCH8'''; 125.4, ArCH3''' 및 ArCH6'''; 120.2, ArCH2' 및 ArCH6'; 117.3, C3"; 114.3, ArCH3' 및 ArCH5'; 68.0, C1"; 65.8, CH2-C9'''; 59.3, C9'''; 54.0, C5; 52.0, OCH3; 46.7, C2; 40.3, C8; 36.1, ArCH2; 29.1, C6; 24.9, C7. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 614.6(100%) [M+]. HRMS 계산치 C34H40N5O6 614.2979, 실측치 614.3007.
메틸(2 S ,5 S )-2-(4-알릴옥시벤질)-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸카르복스아미도)-8-구아니디노-4-옥소노나노에이트 하이드로클로라이드(76)
Figure 112007058601270-pct00295
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 68(93 mg, 0.10 mmol)로부터 합성하여, 76(54 mg, 0.083 mmol, 83%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 170-175 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.90(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.75(m, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.38(m, 4H, ArH3''', ArH6''', ArH2''' 및 ArH7'''); 7.14(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.82(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.98(m, 1H, H2"); 5.34(d, J = 17.1, 1H, H3a"); 5.21(d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b"); 4.46(m, 2H, H2 and H5); 4.26(m, 4H, H1" and OCH 2-H9'''); 4.08(m, 1H, H9'''); 3.59(s, 3H, OCH3); 3.12(m, 2H, H8); 2.94(m, 2H, ArCH2); 1.69(m, 2H, H6); 1.52(m, 2H, H7). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 171.9, C4; 171.8, C1 157.0, CN3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO2; 143.9, ArC8a''' 및 ArC9a'''; 140.7, ArC4a''' 및 ArC4b'''; 133.8, C2"; 130.1, ArC1'; 129.0, ArCH4''' 및 ArCH5'''; 127.7, ArCH2''' 및 ArCH7'''; 127.1, ArCH1''' 및 ArCH8'''; 125.4, ArCH3''' 및 ArCH6'''; 120.1, ArCH2' 및 ArCH6'; 117.3, C3"; 114.4, ArCH3' 및 ArCH5'; 68.1, C1"; 65.7, CH2-C9'''; 59.3, C9'''; 53.9, C5; 51.8, OCH3; 46.7, C2; 40.3, C8; 35.7, ArCH2; 29.0, C6; 25.1, C7. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 614.8(100%) [M+]. HRMS 계산치 C34H40N5O6 614.2979, 실측치 614.2972.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시페닐)-5-(4-아미노부틸)-3,6,9-트리아자-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(77)
Figure 112007058601270-pct00296
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 21(64 mg, 0.11 mmol)로부터 합성하여, 77(22 mg, 0.041 mmol, 37%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.15(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.87(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.05(m, 1H, H2''''); 5.73(m, 1H, H2'); 5.39(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3''''); 5.24(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3''''); 5.08(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3'); 5.04(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3'); 4.52(d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.44(m, 2H, H2 and H5); 4.15(d, J = 6.5 Hz, 1H, H8); 3.69(s, 3H, OCH3); 2.92(m, 2H, H1'); 2.83(bs, 2H, H4"); 2.54(m, 2H, ArCH2); 1.93(s, 3H, H11); 1.74(bs, 2H, H1"); 1.50(bs, 2H, H2"); 1.00(bs, 2H, H3"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.3, C7; 173.7, C1; 173.2, C4; 173.1, C10; 158.8, ArC4'''; 134.8, C2'; 134.5, C2''''; 131.3, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 129.9, ArC1'''; 118.4, C3'; 117.5, C3''''; 115.8, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.6, C5; 54.2, OCH3; 53.8, C8; 52.7, C2; 40.3, C4'; 37.4, ArCH2; 36.4, C1'; 31.7, C1"; 28.0, C3"; 23.5, C11; 22.4, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503.7(100%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N4O6 503.2870, 실측치 503.2881.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-아세트아미도-2-알릴-9-(4-알릴옥시페닐)-5-(4-아미노부틸)-3,6-디아자-4,7-디옥소노나노에이트 하이드로클로라이드(78)
Figure 112007058601270-pct00297
표제 화합물은 25(104 mg, 0.170 mmol)의 탈보호 과정에 의한 일반적인 과정(과정 A)을 이용하여, 78를 에피머들의 1:1 혼합물 형태(55 mg, 0.10 mmol, 60%)로 고습한 노란 고형물로서 수득하였다. Mp 150-154 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.14(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.84(t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.76(m, 1H, H2'); 5.37(d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.22(d, J = 9.7 Hz, 1H, H3b''''); 5.10(m, 2H, H3'); 4.53(m, 5H, H2, H5, H8 and H1''''); 3.69/3.67(s, 3H, OCH3); 2.87(m, 4H, H1' and H4"); 2.54(m, 2H, ArCH2); 1.93/1.91(s, 3H, H11); 1.50(s, 6H, H1", H2" and H3"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.7/173.6, C7; 173.4, C1; 173.1, C4; 173.0/172.9, C10; 158.7, ArCH4'''; 134.8, C2'; 134.3/134.0, C2''''; 131.2/131.1, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 130.2/130.1, ArC1'''; 118.8/118.5, C3'; 117.4/117.3, C3''''; 115.7/115.6, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8/69.7, C1''''; 57.2, C5; 54.0, OCH3; 53.8/53.7, C8; 52.8/52.7, C2; 40.6/40.5, C4'; 37.8/37.7, ArCH2; 36.6/36.5, C1'; 31.9, C1"; 28.0, C3"; 23.4, C11; 22.5, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 503.3(100%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N4O6 503.2870, 실측치 503.2894.
메틸(2 R ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(3-[구아니디 노)-4,7,10-옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(79)
Figure 112007058601270-pct00298
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 41(48 mg, 0.60 mmol)로부터 합성하여, 79를 고습한 고형물(32 mg, 0.060 mmol, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.15(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArC5'''); 6.04(m, 1H, H2''''); 5.77(m, 1H, H2'); 5.38(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.23(dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.09(dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3a'); 5.06(d, J = 10.6 Hz, 1H, H3b'); 4.50(m, 4H, H2'''' and H2); 4.39(dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H, H5); 4.26(dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.07(t, J = 7.2 Hz, 2H, H3"); 2.94(m, 2H, ArCH2); 2.54(m, 2H, H1'); 1.95(s, 3H, H11); 1.62(m, 2H, H1"); 1.32(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.6, C11; 173.4, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.8, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.0, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 118.6, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3''' 및 ArCH5''';69.8, C1''''; 57.2, C2; 53.8, C5; 53.8, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3"; 37.7, ArCH2; 36.5, C1'; 29.7, C2"; 22.9, C11; 22.3, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 531.5(80%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N6O6 531.2931, 실측치 531.2936.
메틸(2 R ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(3-[구아니디노)-4,7,10-옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(80)
Figure 112007058601270-pct00299
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 46(87 mg, 0.11 mmol)으로부터 합성하여, 80을 고습한 고형물(35 mg, 0.062 mmol, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.16(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.83(d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.04(m, 1H, H2''''); 5.74(m, 1H, H2'); 5.38(dd, J = 1.5, 17.5 Hz, 1H, H3a''''); 5.23(dd, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.12(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 5.08(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.50(d, J = 5.0 Hz, 2H, H1''''); 4.43(m, H2, H5 and H8); 3.71(s, 3H, OCH3); 2.97(t, J = 7.5 Hz, 2H, H3"); 2.94(m, 2H, ArCH2); 2.52(m, 2H, H1'); 1.93(s, 3H, CH3, H11); 1.78(m, 2H, H1"); 1.61(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.4, C11; 173.1, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.8, C2''''; 134.1, C2'; 131.1, ArC1'''; 130.2, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 118.9, C3'; 117.2, C3''''; 115.6, ArCH3''' 및 ArCH5''';69.7, C1''''; 56.9, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3"; 37.7, ArCH2; 36.9, C1'; 26.1, C2"; 22.5, C11; 20.7, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 531.1(85%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N6O6 531.2931, 실측치 531.2952.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(3-[구아니디노]프로필)-4,7,10-옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(81)
Figure 112007058601270-pct00300
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 36(63 mg, 0.079 mmol)으로부터 합성하여, 81을 고습한 고형물(38 mg, 0.036 mmol, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.13(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.77(m, 1H, H2'); 5.36(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.22(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.13(d, J = 18.3 Hz, 1H, H3a'); 5.08(d, J = 9.6 Hz, 1H, H3b'); 4.49(m, 3H, H1'''' and H5); 4.40(m, 2H, H2 and H8); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.18(m, 2H, H3"); 3.02(dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, ArCHH); 2.82(dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H, ArCHH); 2.51(m, 2H, H1'); 1.92(s, 3H, H11); 1.83(m, 2H, H1"); 1.64(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.5, C11; 173.4, C1; 173.2, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.9, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 117.4, C3'; 116.2, C3''''; 115.6, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.7, C1''''; 56.6, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3"; 36.6, ArCH2; 36.5, C1'; 30.3, C2"; 23.0, C11; 22.5, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 531.1(100%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N6O6 531.2931, 실측치 531.2916.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(3-[구아니디노]프로필)-4,7,10-옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(82)
Figure 112007058601270-pct00301
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 30(70 mg, 0.088 mmol)로부터 합성하여, 82를 고습한 고형물(37 mg, 0.065 mmol, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.12(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.83(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArC5'''); 6.01(m, 1H, H2''''); 5.69(m, 1H, H2'); 5.35(d, J = 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.19(d, J = 9.9 Hz, 1H, H3b''''); 5.09(m, 2H, H3'); 4.47(m, 2H, H2''''); 4.40(m, 2H, H2 and H5); 4.16(m, 1H, H8); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.31(m, 2H, H3"); 2.95(m, 2H, ArCH2); 2.50(m, 2H, H1'); 1.92(s, 3H, H11); 1.74(m, 2H, H1"); 1.23(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, C4; 173.4, C11; 172.9, C1; 169.0, C7; 158.8, ArC4'''; 158.2, CN3; 134.7, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 129.8, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 118.4, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.7, C2; 54.0, C5; 53.7, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3"; 37.5, ArCH2; 36.4, C1'; 29.5, C2"; 24.0, C11; 22.3, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 531(100%) [M+]. HRMS 계산치 C26H39N6O6 531.2931, 실측치 531.2939.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2,8-디(4-알릴옥시벤질)-5-(4-아미노부틸)-3,6,9-트리아자-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(83)
Figure 112007058601270-pct00302
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 63(33 mg, 0.051 mmol)으로부터 합성하여, 83(18 mg, 0.028 mmol, 55%)을 노란색 고형물로 수득하였다. Mp 186-190 ℃. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.50(bs, 1H, NH); 7.41(m, 4H, ArH); 7.17(m, 4H, ArH); 6.38(m, 2H, H2" and H2'''''); 5.64(m, 4H, H3" and H3'''''); 4.83(m, 6H, H2, H8, H1" and H1'''''); 4.51(m, 1H, H5); 3.70(s, 3H, OCH3); 3.28(m, 6H, H4''', Ar'-CH2 및 Ar''''-CH2); 2.27(s, 3H, H11); 1.87(m, 4H, H1" and H3"); 1.33(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.9, C7; 173.7, C4; 173.1, C1; 172.0, C10; 158.5, ArC4'''' 및 ArC4'; 134.7, C2" 및 C2'''''; 131.3, ArCH2' 및 ArCH6'; 131.1, ArCH2'''' 및 ArCH6''''; 130.0, ArC1''''; 129.8, ArC1'; 117.8, C3"; 117.5, C3'''''; 115.8, ArCH3' 및 ArCH5'; 115.6, ArCH3'''' 및 ArCH5''''; 70.0, C1"; 69.8, C1'''''; 57.2, C2; 55.2, C5; 53.8, OCH3; 52.4, C8; 40.7, C4'''; 37.4, Ar'-CH2; 37.1, Ar''''-CH2; 31.7, C1'''; 27.9, C3'''; 23.2, C11; 22.2, C2'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 609.7(100%) [M+]. HRMS 계산치 C33H45N4O7 609.3288, 실측치 609.3301.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4[{ N,N -디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(84)
Figure 112007058601270-pct00303
DCM(2 ㎖) 중의 21(56 mg, 0.093 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 용매를 농축하고, 중간체 트리플루오로아세테이트 염을 디에틸 에테르의 첨가에 의해 침전시킨 다음, 진공 여과에 의해 고형물로서 수득하였다. 이 고형물에 N-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(65 mg, 0.17 mmol), 트리에틸아민(0.2 ㎖) 및 DCM(2 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 N2하에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/ MeOH)로 정제하여 1:1 에피머 혼합물 형태의 표제 화합물(70 mg, 0.093 mmole, 100%)을 오렌지/노란색 고형물로 수득하였다. Mp 112-114 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.31(bs, 1H, NH); 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.08(m, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.94(d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.84(m, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.72(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.60(d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.02(m, 1H, H2''''); 5.65(m, 1H, H2'); 5.38(d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.26(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.11(m, 2H, H3'); 4.52(m, 5H, H2, H5, H8 and H2''''); 3.74/3.70(s, 3H, OCH3); 3.32(d, J = 6.7 Hz, 2H, H4"); 2.95(m, 2H, ArCH2); 2.50(m, 2H, H1'); 1.97./1.96(s, 3H, H11); 1.37(m, 6H, H1", H2" and H3"); 1.49(s, 18H, 2 x C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 745.4(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C37H57N6O10 745.4136, 실측치 745.4138.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4[{ N,N -디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(85)
Figure 112007058601270-pct00304
DCM(2 ㎖) 중의 25(41 mg, 0.081 mmol) 용액에 N-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(35 mg, 0.089 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/ MeOH)로 정제하여, 1:1 에피머 혼합물 형태의 표제 화합물(45 mg, 0.060 mmole, 74%)을 오렌지/노란색 고형물로 수득하였다. Mp 114-118 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(bs, 1H, NH); 7.08(t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.97(m, 1H, NH); 6.83(t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.73(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.57(t, J = 9.3 Hz, 1H, NH); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.66(m, 1H, H2'); 5.39(d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.26(d, J = 10.1 Hz, 1H, H3b''''); 5.10(m, 2H, H3'); 4.51(m, 5H, H2, H5, H8 and H1''''); 3.74/3.71(s, 3H, OCH3); 3.33(bs, 2H, H4"); 2.96(m, 2H, H1'); 2.52(m, 2H, ArCH2); 1.97(s, 3H, H11); 1.47(m, 6H, H1", H2" and H3");1.49(s, 18H, C(CH 3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 745.2(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C37H57N6O10 745.4136, 실측치 745.4105.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E/Z )-13-아세트아미도-8,11-디아자-10-(4-[{ N , N -디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]부틸)-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔(86)
Figure 112007058601270-pct00305
DCM(2 ㎖) 중의 26(75 mg, 0.15 mmol) 용액에 N-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(115 mg, 0.29 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 DCM(2 ㎖)를 첨가하였다. 수득되는 용액은 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여 1:1 에피머 혼합물 형태의 86(96 mg, 0.13 mmole, 87%)을 오렌지/노란색 고형물로 수득하였다. Mp 104-102 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.26(m, 1H, NH); 6.89(m, 4H, ArH ); 5.63(m, 2H, H4 and H5); 4.65(m, 5H, H2, H7, H10 and H13); 3.79/3.78(s, 3H, OCH3); 3.30(m, 2H, H4'); 2.92(m, 2H, H6); 2.67(m, 2H, H14); 2.09/2.07(s, 3H, NCOCH 3); 1.55(m, 6H, H1', H2' and H3'); 1.49/1.48(s, 18H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 717.4(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C35H53N6O10 717.3823, 실측치 717.3806.
메틸(2 S ,5 R ,8 S )-2-알릴-9-(4-알릴옥시벤질)-5-(4-[구아니디노]부틸)-3,6,9-트리아자-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(87)
Figure 112007058601270-pct00306
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 84(71 mg, 0.095 mmol)로부터 합성하여, 87(43 mg, 0.074mmol, 78%)을 노란색 다습한 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.20(m, 2H, NH x 2); 7.15(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.87(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.73(m, 1H, H2'); 5.39(d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.24(d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.12(d, J = 6.0 Hz, 1H, H3a'); 5.05(d, J = 9.9 Hz, 1H, H3b'); 4.45(m, 4H, H2, H5 and H1''''); 4.17(dd, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.72(s, 3H, OCH3); 2.99(m, 4H, H1' and H4"); 2.53(m, 2H, ArCH2); 1.94(s, 3H, H11); 1.59(m, 4H, H2" and H3"); 1.00(m, 2H, H1"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.3, C4; 174.0, C11; 173.3, C1; 173.2, C7; 159.0, ArC4'''; 158.5, CN3; 134.9, C2''''; 134.5, C2'; 131.4, ArC1'''; 130.4, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 118.6, C3'; 117.5, C3''''; 115.9, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.5, C2; 54.3, C5; 53.8, C8; 52.7, OCH3; 42.1, C4"; 37.5, ArCH2; 36.4, C1'; 31.9, C2"; 29.2, C3"; 23.6, C11; 22.4, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 545.4(100%) [M+]. HRMS 계산치 C27H41N6O6 545.3088, 실측치 545.3073.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-9-(4-알릴옥시페닐)-5-(4-[구아니디노]부틸)-3,6,9-트리아자-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(88)
Figure 112007058601270-pct00307
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 85(40 mg, 0.054 mmol)로부터 합성하여, 88(11 mg, 0.019 mmol, 35%)을 고습한 노란 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.10(bs, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.79(bs, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.00(m, 1H, H2''''); 5.72(m, 1H, H2'); 5.16(m, 4H, H3'''' and H3'); 4.40(m, 5H, H2, H5, H8 and H1''''); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.00(m, 4H, H1' and H4"); 2.49(bs, 2H, ArCH2); 1.87(s, 3H, H11); 1.36(m, 6H, H1", H2" and H3"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 174.1, C11; 173.6, C1; 173.2, C7; 159.4, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.6, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 119.6, C3'; 118.2, C3''''; 116.3, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 70.0, C1''''; 57.4, C2; 54.4, C5; 53.9, C8; 52.4, OCH3; 42.2, C4"; 37.6, ArCH2; 36.6, C1'; 32.5, C2"; 29.5, C3"; 23.6, C11; 22.8, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 545.3(100%) [M+]. HRMS 계산치 C27H41N6O6 545.3088, 실측치 545.3066.
(7 S ,10 S ,13 S ,4 E/Z )-13-아세트아미도-10-(4-[구아니디노]부틸)-8,11-디아자-7-메톡시카르보닐-2-옥사-9,12-디옥소-1(1,4)페닐렌어사이클로테트라데카판-4-엔 하이드로클로라이드(89)
Figure 112007058601270-pct00308
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 86(86 mg, 0.12 mmol)로부터 합성하여, 89(50 mg, 0.097 mmol, 81%)를 고습한 노란 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 10.34(bs, 1H, NH); .42(m, 2H, ArH); 7.08(m, 2H, ArH); 5.97(m, 2H, H4 and H5); 4.80(m, 5H, H2, H7, H10 and H13); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.32(m, 2H, H4'); 3.09(m, 2H, H6); 2.42(m, 2H, H14); 2.10(s, 3H, NCOCH 3); 2.04(m, 2H, H3'); 1.86(m, 2H, H1'); 1.50(m, 2H, H2'). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.3/173.2, C9; 172.7/173.6, 7-CO; 172.5, 13-NCO; 169.4, C12; 158.5/158.4, 1-ArC1; 131.4/131.3, 1-ArCH2 and 1-ArCH6; 131.0, C4; 129.3, C5; 129.0, 1-ArC4; 116.5, 1-ArCH3 and 1-ArCH5; 67.0, C3; 58.2, C7; 57.5, C13; 57.4, C10; 53.9, OCH3; 42.1, C4'; 33.9, C14; 29.0, C6; 23.5, C3'; 22.7, C1'; 22.5, NCOCH3; 22.5, C2'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 517.4(100%) [M+]. HRMS 계산치 C25H37N6O6 517.2775, 실측치 517.2765.
( S )-2-아미노-3-(4-아이오도페닐)프로파노익산(92)
Figure 112007058601270-pct00309
아세트산(22 ㎖) 중의 (S)-2-아미노-3-페닐프로파노익산 91(4.01 g, 24.3 mmol) 용액에 설푸릭산(2.9 ㎖, 5.14 mmol), 요오드화물(2.47 g, 4.7 mmol) 및 소듐 요오드산염(1.02 g, 5.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 16시간 교반한 다음, 소듐 요오드산염(1.02 g, 5.14 mmol)을 추가적으로 첨가하였다. 반응물을 2시간 방치한 후 농축하고, 메탄올(20 ㎖)에 용해시킨 다음, NaOH(60 ㎖)를 처리하였다. 혼합물은 염기성 용액으로부터 석출되도록 철야 방치한 다음, 형성된 고형물은 진공 여과로 여과하여, 표제 화합물(7.07 g, 24.3 mmol, 100%)을 분홍색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.93 [α]D 21 -10.6(c. 0.3, HCl). Mp 258-260 ℃(lit. 261-262 ℃)93 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 4.26(dd, J = 6.3, 7.2 Hz, H2); 3.26(dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, H3a); 3.04(dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3b). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 279(100%), 292(70%) [MH+]. HRMS 계산치 C9H11INO2 291.9834 실측치 291.9568.
메틸( 2S )-2-아미노-3-(4-아이어도페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(93)
Figure 112007058601270-pct00310
0 ℃에서 MeOH(10 ㎖)중의 92(2.00 g, 6.87 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 용액은 실온에서 평형화하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물은 진공하에 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(2.25 g, 6.80 mmol, 99%)을 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.93 [α]D 21 -9.3(c. 0.15, HCl). Mp 195-198 ℃(lit. 199.5-200.5 ℃)93 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 4.33(dd, J = 6.3, 6.9 Hz, 1H, H2); 3.80(s, 3H, OCH3); 3.23(dd, J = 6.6, 14.4 Hz, 1H, H3a); 3.15(dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3b). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 306(100%) [M+]. HRMS 계산치 C10H13INO2 305.9986 실측치 305.9980.
메틸( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-아이오도페닐)프로파노에이트(94)
Figure 112007058601270-pct00311
0 ℃에서, 10% HCl(10 ㎖) 중의 93(2.25 g, 6.80 mmol) 용액에 4M 소듐 아세테이트(115 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 반응물은 0 ℃로 평형화하면서 교반하였다. 아세트 무수화물(50 ㎖)을 첨가하고, 왕성하게 교반하였다. 1시간 후, 진공 여과에 의해 산물을 모아 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해한 다음 2M 소듐 바이카보네이트(2 x 30 ㎖)로 헹구었다. 유기상은 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(1.31 g, 3.79 mmol, 56%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 118-120 ℃. [α]D 27 +93.8(c. 0.1, CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.84(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.92(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 4.87(m, 1H, H2); 3.73(s, 3H, OCH3); 3.11(dd, J = 6.0, 13.8, Hz, 1H, H3a); 3.03(dd, J = 5.4, 13.8 Hz, 1H, H3b); 1.99(s, 3H, NCOCH3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 348(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C12H15NO3I 348.0097, 실측치 348.0104.
메틸( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-트리메틸스테닐페닐)프로파노에이트(95)
Figure 112007058601270-pct00312
톨루엔(7 ㎖) 중의 94(590 mg, 1.7 mmol), 헥사메틸디스테난(distannane)(781 mg, 2.38 mmol), 팔라듐 아세테이트(20 mg, 0.085 mmol) 및 트리페닐포스핀(45 mg, 0.17 mmol) 용액에 15분간 질소를 주입한 다음 N2하에서 30분간 100 ℃로 가열하였다. 갈색 혼합물은 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고, 디에틸 에테르(40 ㎖)로 희석한 다음, 물로 2번 헹구었다. 유기상은 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(497 mg, 1.29 mmol, 76%)을 투명 오일로 수득하였다. [α]D 27 +13.7(c. 0.3, CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.41(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.07(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.25(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 4.87(m, 1H H2); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.12(dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, H3a); 3.04(dd, J = 6.0, 13.9 Hz, 1H, H3b); 1.98(s, 3H, NCOCH3); 0.27(t, J = 27.6 Hz, 9H, Sn(CH3)3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 386(50%) [MH+], 382(10%) [MH+](Sn 112), 85(100%). HRMS 계산치 C15H24NO3Sn(Sn 112) 382.075357 실측치 382.075603.
메틸( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-[9-안트라세닐]페닐)-프로파노에이트(96)
Figure 112007058601270-pct00313
DMF(2 ㎖) 중의 용액에 95(192 mg, 0.50 mmol), 9-브로모안트라센(141 mg, 0.55 mmol), 팔라듐 아세테이트(6 mg, 0.025 mmol), 및 트리-o-톨릴포스핀(15 mg, 0.05 mmol)에 15분간 N2를 주입하고 70 ℃로 가열하고, 16시간 교반하였다. 반응물은은 디에틸 에테르로 희석하고(20 ㎖), 물로 헹군 다음(5 x 20 ㎖), 건조 및 증발시켰다. 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산 -> 5% MeOH/DCM)으로 정제하여, 표제 화합물(133 mg, 0.33 mmol, 67%)을 오렌지 오일로서 수득하였다. [α]D 27 +66.9(c. 0.1, CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.48(s, 1H, ArH10"); 8.03(dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.63(dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 2H, ArH8" 및 ArH1"); 7.45(m, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.36(m, 6H, ArH2" 및 ArH7", 4 x ArH'); 5.40(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.04(m, 1H, H2); 3.79(s, 3H, OCH3); 3.32(dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3a); 3.25(dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H, H3b); 2.08(s, 3H, COCH3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 398(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C26H23NO3 397.1678, 실측치 397.1675.
메틸( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-[9-페난트레닐]페닐)프로파노에이트(98)
Figure 112007058601270-pct00314
DMF(2 ㎖) 중의 95(259 mg, 0.67 mmol), 9-브로모페난트렌(190 mg, 0.74 mmol), 팔라듐 아세테이트(8 mg, 0.034 mmol), 및 트리-o-톨릴포스핀(20 mg, 0.067 mmol) 용액에 15분간 N2를 주입한 다음 70 ℃로 가열하고, 16시간동안 교반하였다. 반응물은 디에틸 에테르로 희석하고(20 ㎖), 물로 헹군 다음(5x 20 ㎖), 건조 및 증발시켰다. 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산 -> 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물(157 mg, 0.40 mmol, 59%)을 투명 오일로 수득하였다. [α]D 27 +94.6(c. 0.1, CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.77(d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH4"); 8.71(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH3"); 7.89(m, 2H, ArH1" 및 ArH10"); 7.61(m, 5H, ArH7", ArH6", ArH5", ArH2" 및 ArH1"); 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.26(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.25(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.00(m, 1H, H2); 3.79(s, 3H, OCH3); 3.30(dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3a); 3.20(dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H3b); 2.05(s, 3H, COCH3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 398(100%) [MH+]. HRMS(EI) 계산치 C26H23NO3 397.1678, 실측치 397.1680.
( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-[9-안트라세닐]페닐) 프로파노익산(97)
Figure 112007058601270-pct00315
THF/물, 2:1(3 ㎖) 중의 96(80 mg, 0.20 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(17 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖), 증발에 의해 THF를 제거하였다. 수상은 DCM으로 헹구어(40 ㎖), 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상은 10% HCl로 산성화하고 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 유기물을 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(69 mg, 0.18 mmol, 90%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 76 ℃. [α]D 20 +29.7(c. 0.1, EtOH). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.47(s, 1H, ArH10"); 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.59(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH8" 및 ArH1"); 7.45(m, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.35(m, 6H, ArH2" 및 ArH7", 4 x ArH'); 6.27(d, J = 6.6 Hz, 1H, NH); 5.00(m, 1H, H2); 3.39(dd, J = 4.8, 12.9 Hz, 1H, H3a); 3.26(dd, J = 6.3, 14.4 Hz, 1H, H3b); 2.07(s, 3H, COCH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 383(70%) [MH+]. HRMS 계산치 C25H22NO3 384.1600, 실측치 384.1610.
( 2S )-2-아세트아미도-3-(4-[9-페난트레닐]페닐)프로파노익산(99)
Figure 112007058601270-pct00316
THF/물, 2:1(9 ㎖) 중의 98(124 mg, 0.31 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(26 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖) 및 증발에 의해 THF를 제거하였다. 수상은 DCM으로 헹구고(40 ㎖), 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상은 10% HCl로 산성화하고 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 유기물은 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(65 mg, 0.17 mmol, 55%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 128-132 ℃. [α]D 20 +36.8(c. 0.1, EtOH). 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.71(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4"); 8.66(d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3"); 7.79(s, 1H, ArH1"); 7.76(s, 1H, ArH10"); 7.51(m, 5H, ArH7", ArH6", ArH5", ArH2" 및 ArH1"); 7.32(m, 2H, Ar'H); 4.76(dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 3.29(dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H, H3a); 3.03(dd, J = 8.7, 13.5 Hz, 1H, H3b); 1.95(s, 3H, COCH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 384(50%) [MH+]. HRMS 계산치 C25H22NO3 384.1600, 실측치 384.1628.
(2'-알릴옥시-[1,1'-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시)-아세트산(101)
Figure 112007058601270-pct00317
아세톤(12 ㎖) 중의 1,1'-(S)-바이나프톨(1.00 g, 3.50 mmol) 및 K2CO3(600 mg, 4.35 mmol) 용액에 알릴 브로마이드(0.26 ㎖, 3.68 mmol)를 점적하였다. 수득되는 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류 가열하고, 여과 및 농축한 다음 무수 MeOH(40 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol) 및 브로모아세트산(1.21 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 더 환류 가열하고, 건조물로 증발한 다음, 물(50 ㎖)에 다시 용해하였다. 이후, 수상을 디에틸 에테르(3 x 30 ㎖)로 헹군 다음 3M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액을 DCM으로 추출하고, 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(825 mg, 2.15 mmol, 61%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.96(m, 2H, ArH); 7.86(m, 2H, ArH); 7.26(m, 8H, ArH); 5.66(m, 1H, H2"); 4.94(m, 2H, H3"); 4.61(ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH 2-COOH); 4.48(m, 2H, H1"). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 339(40%) [-COOH], 385(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C25H21O4 385.143984, 실측치 385.142526.
(2'-벤질옥시-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시)-아세트산(102)
Figure 112007058601270-pct00318
아세톤(6 ㎖) 중의 1,1'-(S)-바이나프톨(500 mg, 1.75 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.18 mmol) 용액에 벤질 브로마이드(0.21 ㎖, 1.75 mmol)를 점적하였다. 수득되는 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류 가열하고, 여과, 농축한 다음 무수 MeOH(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol) 및 브로모아세트산(740 g, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 더 환류 가열한 다음, 건조물로 증발시키고, 물(50 ㎖)에 용해하였다. 수상을 디에틸 에테르로 헹구고(3 x 30 ㎖), 3 M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액은 DCM으로 추출하고, 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(218 mg, 0.50 mmol, 29%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.30(bs, 1H, COOH); 7.85(m, 4H, ArH); 7.16(m, 13H, ArH); 4.99(ABq, J = 12.6 Hz, 2H, CH 2-COOH); 4.48(ABq, J = 17.1 Hz, 2H, H1"). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 435(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C29H23O4 435.159634, 실측치 435.158151.
(2'-메틸옥시-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시)-아세트산(103)
Figure 112007058601270-pct00319
아세톤(6 ㎖) 중의 1,1'-(S)-바이나프톨(500 mg, 1.75 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.18 mmol) 용액에 메틸 요오드화물(0.11 ㎖, 1.75 mmol)를 점적하였다 . 수득되는 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류 가열하고, 여과 및 농축하고, 무수 MeOH(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol) 및 브로모아세트산(740 g, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 더 환류 가열한 다음, 건조물로 증발시키고, 물에 용해하였다(50 ㎖). 수상을 디에틸 에테르로 헹구고(3 x 30 ㎖), 3 M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액은 DCM으로 추출하고, 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(236 mg, 0.66 mmol, 38%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.22, COOH; 7.84(m, 4H, ArH); 7.22(m, 8H, ArH); 4.49(ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH 2-COOH); 3.65(s, 3H, OCH3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 359(100%) [MH+]. HRMS(EI) 계산치 C23H18O4 358.120509, 실측치 358.120418.
(2'-(3-페닐알릴옥시)-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시)-아세트산(104)
Figure 112007058601270-pct00320
아세톤(6 ㎖) 중의 1,1'-(S)-바이나프톨(500 mg, 1.75 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.18 mmol) 용액에 신나밀 브로마이드(362 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류 가열하고, 여과 및 농축한 다음 무수 MeOH(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol) 및 브로모아세트산(740 g, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 더 환류 가열한 다음, 건조물로 증발시키고, 물에 용해하였다(50 ㎖). 수상을 디에틸 에테르로 헹구고(3 x 30 ㎖), 3 M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액은 DCM으로 추출하고, 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(544 mg, 1.18 mmol, 67%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.20, COOH; 7.84(m, 4H, ArH); 7.29(m, 4H, ArH); 7.09(m, 8H, ArH); 6.12(d, J = 15.9 Hz, 1H, H3"); 5.90(dt, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H, H2"); 5.58(m, 2H, H1"); 4.49(ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH 2-COOH). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 117(100%), 461(50%) [MH+]. HRMS 계산치 C31H24O4 460.167460, 실측치 460.167568.
[2'-(3-메틸부톡시-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시]-아세트산(105)
Figure 112007058601270-pct00321
아세톤(6 ㎖) 중의 1,1'-(S)-바이나프톨(500 mg, 1.75 mmol) 및 K2CO3(300 mg, 2.18 mmol) 용액에 1-브로모-3-메틸부탄(0.22 ㎖, 1.75 mmol)을 점적하였다. 수득되는 혼합물은 16시간동안 교반하면서 환류 가열하고, 여과 및 농축한 다음, 무수 MeOH(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.4 mmol) 및 브로모아세트산(740 g, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 3시간 더 환류 가열한 다음, 건조물로 증발시키고, 물에 용해하였다(50 ㎖). 수상을 디에틸 에테르로 헹구고(3 x 30 ㎖), 3 M HCl로 산성화하였다. 산성화한 용액은 DCM으로 추출하고, 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(604 mg, 1.46 mmol, 83%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.93, COOH; 7.95(m, 4H, ArH); 7.40(m, 8H, ArH); 4.65(m, 2H, CH 2-COOH); 4.09(m, 2H, H1"); 1.38(m, 2H, H2"); 1.26(m, 1H, H3"); 0.71(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a"); 0.61(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b"). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 415(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C27H27O4 415.1090, 실측치 415.1913.
(2'-(3-페닐프로필옥시)-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시)-아세트산(107)
Figure 112007058601270-pct00322
THF(15 ㎖) 중의 104(213 mg, 0.46 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐(5 mol%)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물은 16시간동안 수소 대기(벌론)하에 교반하고, 여과 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(188 mg, 0.4 mmol, 87%)을 점성 노란 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.97(m, 4H, ArH); 7.24(m, 11H, ArH); 6.68(m, 2H, ArH); 4.65(ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH 2-COOH); 3.96(m, 2H, H1"); 2.09(m, 2H, H3"); 1.69(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 463(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C31H27O4 463.1909, 실측치 463.1915.
벤질(2 S )-2-아미노-4-펜테노에이트 하이드로클로라이드(108)
Figure 112007058601270-pct00323
벤질 알코올(5 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-4-펜테노익산 17(225 mg, 1.96 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물은 16시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(30 ㎖)를 첨가하고, 물(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 수상을 농축하고 2M 소듐 바이카보네이트(20 ㎖)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 30 ㎖). 조합한 유기 분획을 건조하고, 1M HCl/디에틸 에테르(2 ㎖)로 산성화한 다음 증발시켰다. 조산물을 최소 부피의 MeOH에 용해시키고 디에틸 에테르로 침전시켜, 표제 화합물(322 mg, 1.34 mmol, 68%)을 백색 고형물로 수득하였다. [α]D 20 - 40.6(c. 0.1, H2O). Mp 186-191 ℃. 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ 7.28(m, 5H, ArH); 5.51(m, 1H, H4); 5.11(m, 4H, H5 및 ArCH2); 4.08(t, J = 5.4 Hz, 1H, H2); 2.55(m, 2H, H3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 205(25%) [MH+]. HRMS 계산치 C12H16NO2 206.1181, 실측치 206.1169.
벤질(2 S ,5 R )-2-알릴-3-아자-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]옥 타노에이트(109)
Figure 112007058601270-pct00324
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 108(155 mg, 0.65 mmol) 및 (2R)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2H-6-크롬에닐설포닐)구아니딘]펜타노익산(431 mg, 0.65 mmol)로부터 합성하여, 109(280 mg, 0.33 mmol, 51%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 78-74 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.69(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.51(d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.28(m, 9H, ArH); 6.33(m, 3H, NH); 5.68(m, 1H, H2'); 5.61(m, 1H, NH); 4.99(m, 4H, ArCH2 and H3'); 4.58(m, 1H, H2); 4.24(m, 3H, OCH 2-H9'' 및 H5); 4.05(t, J = 7.2 Hz, 1H, H9"); 3.20(m, 2H, H8); 2.57(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.52(m, 4H, H3''' and H1'); 2.05(s, 3H, 8'''-CH3); 1.85(m, 2H, H6); 1.69(t, J = 6.3 Hz, H4'''); 1.58(m, 2H, H7); 1.22(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 850(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C47H56N5O8S 850.3850, 실측치 850.3855.
벤질(2 S ,5 R )-2-알릴-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설폰아미도)구아니디노]-4-옥소옥타노에이트(110)
Figure 112007058601270-pct00325
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 109(278 mg, 0.33 mmol)로부터 합성하여, 110(144 mg, 0.23 mmole, 70%)을 크림 반고형물로 수득하였다. Mp 66-68 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.85(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.60(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.32(m, 5H, ArH); 6.33(m, 2H, NH2); 5.63(s, 1H, H2'); 5.14(m, 4H, ArCH2 and H3'); 4.56(m, 1H, H2); 3.40(m, 1H, H5); 3.16(m, 2H, H8); 3.09(m, 2H, H1'); 2.61(t, J = 6.9 Hz, 2H, H4"); 2.56(s, 3H, 7"-CH3); 2.55(s, 3H, 5"-CH3); 2.09(s, 3H, 8"-CH3); 1.78(t, J = 7.2 Hz, 2H, H3"); 1.68(m, 4H, H6 and NH2); 1.54(m, 2H, H7); 1.29(s, 6H, 2 x 2"-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 628(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C32H46N5O6S 628.3169, 실측치 628.3157.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6-디아자-12-( tert -부톡시카르복스아미도)-8-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설폰아미도}구아니디노]프로필)-4,7디옥소도데카노에이트(111)
Figure 112007058601270-pct00326
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 110(200 mg, 0.32 mmol) 및 (2R)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)헥사노익산(151 mg, 0.32 mmol)로부터 합성하여, 111(202 mg, 0.19 mmol, 59%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 116 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.72(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1'''' 및 ArH8''''); 7.55(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH4'''' 및 ArH5''''); 7.45(m, 1H, NH); 7.29(m, 11H, ArH); 6.25(m, 3H, NH); 5.64(m, 1H, H2'); 5.03(m, 4H, ArCH2, H3'); 4.59(m, 1H, H2); 4.51(m, 1H, H5); 4.29(m, 1H, H8); 4.20(m, 2H, OCH 2-H9''''); 3.98(m, 1H, H9''''); 3.18(m, 2H, H3"); 3.05(m, 2H, H12); 2.55(s, 3H, 7'''-CH3); 2.52(s, 3H, 5'''-CH3); 2.50(m, 4H, H4''' and H1'); 2.03(s, 3H, 8'''-CH3); 1.95(m, 4H, H1" and H9); 1.74(m, 2H, H3'''); 1.67(m, 4H, H2" and H10); 1.59(m, 2H, H11); 1.41(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1078(10%) [MH+]; 288(100%). HRMS 계산치 C58H76N7O11S 1078.5324, 실측치 1078.5333.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-8-아미노-3,6-디아자-12-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설폰아미도}구아니디노]프로필)-4,7 디옥소도데카노에이트(112)
Figure 112007058601270-pct00327
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 111(202 mg, 0.19 mmol)로부터 합성하여, 112(157 mg, 0.18 mmole, 93%)를 크림 오일로 수 득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.00(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.58(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.32(m, 5H, ArH); 6.44(m, 3H, NH); 5.63(m, 1H, H2'); 5.09(m, 4H, ArCH2 and H3'); 4.61(m, 2H, H2 and H5); 3.36(m, 1H, H8); 3.22(m, 2H, H3"); 3.05(m, 2H, H12); 2.62(m, 2H, H4'''); 2.58(s, 3H, 7'''-CH3); 2.56(s, 3H, 5'''-CH3); 2.47(m, 2H, H1'); 2.15(m, 2H, H1"); 2.10(s, 3H, 8'''-CH3); 1.89(m, 2H, H9); 1.80(t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.72(m, 4H, H2" and H10); 1.58(m, 4H, H11 and NH2); 1.42(s, 9H, C(CH3)3); 1.31(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 856(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C43H66N7O9S 856.4643, 실측치 856.4655.
메틸(2 S ,5 R )-2-(4-알릴옥시벤질)-5-아미노-3-아자-8-[(2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐)구아니디노]-4-옥소노나노에이트(113)
Figure 112007058601270-pct00328
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 67(295 mg, 0.32 mmol)로부터 합성하여, 113(145 mg, 0.21 mmol, 66%)을 크림 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.83(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H , ArH3' 및 ArH5'); 6.37(bs, 2H, NH); 6.01(m, 1H, H2"); 5.30(m, 2H, H3"); 4.68(dd, J = 7.5, 13.2 Hz, 1H, H2); 4.47(m, 2H, H1"); 4.22(m, 1H, H5); 3.67(s, 3H, OCH3); 3.07(m, 4H, H8 및 ArCH2); 2.61(t, J = 6.6 Hz, 2H, H4'''); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.10(s, 3H, 8'''-CH3); 1.87(m, 2H, NH2); 1.79(m, 2H, H3'''); 1.68(m, 2H, H6); 1.50(m, 2H, H7); 1.29(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 658(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C33H48N5O2S 658.3274 실측치 658.3282.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-[9-안트레세닐]벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(114)
Figure 112007058601270-pct00329
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 24(35 mg, 0.098 mmol) 및 97(20 mg, 0.052 mmol)로부터 합성하여, 표제 화합물(22 mg, 0.030 mmol, 59%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 128 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.49(s, 1H, ArH10''''); 8.04(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 7.64(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 7.38(m, 8H, ArH''''); 6.72(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.48(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.37(bs, 1H, NH); 5.59(m, 1H, H2'); 5.06(m, 2H, H3'); 4.82(m, 1H, H8); 4.60(dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H, H2); 4.45(m, 1H, H5); 3.73(s, 3H, OCH3); 3.24(m, 2H, ArCH2); 3.08(m, 2H, H4"); 2.47(m, 2H, H1'); 2.07(s, 3H, H11); 1.93(m, 2H, H1"); 1.68(m, 2H, H3"); 1.50(m, 2H, H2"); 1.44(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 745(50%) [MNa+], 723(20%) [MH+], 623(100%) [M less Boc]. HRMS 계산치 C44H49N4O7 745.3601, 실측치 745.3590.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소-8-(4-[9-페난트레닐]벤질)운데카노에이트(115)
Figure 112007058601270-pct00330
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 24(28 mg, 0.078 mmol) 및 99(15 mg, 0.039 mmol)로부터 합성하여, 115(14 mg, 0.019 mmol, 50%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 132-134 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.76(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4''''); 8.71(d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''''); 7.88(m, 2H, ArH1'''' 및 ArH10''''); 7.60(m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2'''' 및 ArH1''''); 7.45(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 7.33(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.94(d, J = 8.7 Hz, 1H, NH); 6.74(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.61(m, 1H, H2'); 5.06(m, 2H, H3'); 4.90(m, 1H, H8); 4.57(m, 2H, H2 and H5); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.20(m, 2H, ArCH2); 3.08(m, 2H, H4"); 2.47(m, 2H, H1'); 2.04(s, 3H, H11); 1.92(m, 2H, H1"); 1.68(m, 2H, H3"); 1.48(m, 2H, H2"); 1.42(s, 9H, C(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 745(60%) [MNa+], 723(20%) [MH+], 623(100%) [M less Boc]. HRMS 계산치 C42H51N4O7 723.3758, 실측치 723.3767.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴옥시벤질-8-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3,6-디아자-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7-디옥소옥타노에이트(116)
Figure 112007058601270-pct00331
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 113(81 mg, 0.11 mmol) 및 101(49 mg, 0.13 mmol)로부터 합성하여, 116(70 mg, 0.065 mmol, 59%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 110 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.88(m, 4H, ArH); 7.75(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.22,(m, 8H, ArH); 6.99(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.79(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.31(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.15(bs, 2H, NH); 5.98(m, 1H, H2"); 5.77(bs, 1H, NH); 5.63(m, 1H, H2'''''); 5.35(dd, J = 1.5, 18.9 Hz, 1H, H3a"); 5.23(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.88(m, 2H, H3'''''); 4.64(m, 1H, H2); 4.40(m, 6H, H1", H1''''' and H8); 4.13(m, 1H, H5); 3.61(s, 3H, OCH3); 2.91(m, 4H, ArCH2 and H3'''); 2.60(s, 3H, 7''''-CH3); 2.78(s, 3H, 5''''-CH3); 2.54(m, 2H, H4''''); 2.10(s, 3H, 8''''-CH3); 1.75(t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.36(m, 2H, H2'''); 1.26(s, 6H, 2 x 2''''-CH3); 0.84(m, 2H, H1'''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1024(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C58H66N5O10S 1024.4530, 실측치 1024.4513.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴옥시벤질-3,6-디아자-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7-디옥소-8-(2-[2'-{3-페닐-알릴옥시}-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])옥타노에이트(117)
Figure 112007058601270-pct00332
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 113(64 mg, 0.09 mmol) 및 104(42 mg, 0.09 mmol)로부터 합성하여, 117(61 mg, 0.055 mmol, 62%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 100 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.90(m, 4H, ArH); 7.76(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 7.46(d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 7.17,(m, 13H, ArH); 6.99(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.39(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.13(m, 2H, H2''''' and H3'''''); 5.98(m, 1H, H2"); 5.30(m, 2H, H3"); 4.64(m, 1H, H2); 4.39(m, 6H, H1", H1''''' and H8); 4.15(m, 1H, H5); 3.60(s, 3H, OCH3); 2.95(m, 4H, ArCH2 and H3'''); 2.60(s, 3H, 7''''-CH3); 2.58(s, 3H, 5''''-CH3); 2.52(m, 2H, H4''''); 2.10(s, 3H, 8''''-CH3); 1.74(t, J = 6.7 Hz, 2H, H3''''); 1.36(m, 2H, H2'''); 1.25(s, 6H, 2 x 2''''-CH3); 0.85(m, 2H, H1'''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1100(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C64H70N5O10S 1100.4843, 실측치 1100.4833.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-5-(4-아미노부틸)-8-(4-[9-안트레세닐]벤질)-3,6,9-트리아자-5-부틸아미노-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(118)
Figure 112007058601270-pct00333
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 114(20 mg, 0.028 mmol)로부터 합성하여, 118(13 mg, 0.017 mmol, 61%)을 밝은 노란색 고형물로 수득하였다. Mp 194-202 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.53(s, 1H, ArH10''''); 8.26(m, 3H, exchanging NH's); 8.06(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 7.64(d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 7.38(m, 8H, ArH''''); 5.68(m, 1H, H2'); 5.02(m, 2H, H3'); 4.67(m, 1H, H8); 4.45(m, 2H, H2 and H5); 3.69(s, 3H, OCH3); 2.93(m, 4H, H4" 및 ArCH2); 2.44(m, 2H, H1'); 2.00(s, 3H, H11); 1.69(m, 4H, H1" and H3"); 1.50(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.4, C7; 173.7, C1; 173.6, C4; 173.5, C10; 138.7, ArC4'''; 137.8, ArC1'''; 137.7, ArC9''''; 134.1, C2'; 132.9, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 132.4, ArC4a'''' 및 ArC10a''''; 131.5, ArC8a'''' 및 ArC9a''''; 130.4, ArCH4'''' 및 ArCH5''''; 130.1, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 129.5, ArCH10''''; 127.7, ArCH8'''' 및 ArCH1''''; 126.5, ArCH2'''' 및 ArCH7''''; 126.2, ArCH3'''' 및 ArCH6''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.8, OCH3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4"; 38.6, ArCH2; 36.6, C1'; 32.8, C1"; 28.1, C3"; 23.4, C11; 22.4, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 623(100%) [M+]. HRMS 계산치 C37H43N4O5 623.3233, 실측치 623.3215.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-5-(4-아미노부틸)-3,6,9-트리아자-5-부틸아미노-4,7,10-트리옥소-8-(4-[9-[페난트레닐]벤질)운데카노에이트 하이드로클로라이드(119)
Figure 112007058601270-pct00334
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 115(24 mg, 0.033 mmol)로부터 합성하여, 119(15 mg, 0.023 mmol, 69%)를 밝은 노란색 고형물로 수득하였다. Mp 198 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.84(d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH4''''); 8.78(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH5''''); 8.30(d, J = 7.2 Hz, 1H, exchanging NH); 8.15(d, J = 8.1 Hz, 1H, exchanging NH); 7.90(m, 2H, ArH1'''' 및 ArH10''''); 7.60(m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2'''' 및 ArH1''''); 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 7.40(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 5.68(m, 1H, H2'); 4.98(m, 2H, H3'); 4.61(m, 1H, H8); 4.40(m, 2H, H2 and H5); 3.67(s, 3H, OCH3); 2.93(t, J = 7.5 Hz, 2H, H4"); 2.40(m, 2H, H1'); 1.99(s, 3H, H11); 1.83(m, 4H, H1" 및 ArCH2); 1.69(m, 2H, H3"); 1.49(m, 2H, H2"). ). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C7; 173.6, C1; 173.5, C4; 173.4, C10; 140.7, ArC4'''; 139.8, ArC1'''; 137.5, ArC9''''; 134.0, C2'; 133.0, ArC8a''''; 132.3, ArC4b''''; 132.0, ArC4a''''; 131.3, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 131.2, ArC10a''''; 130.3, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 129.7, ArCH1''''; 128.5, ArCH7''''; 128.0, ArCH6''''; 127.9, ArCH1''''; 127.8, ArCH5''''; 127.7, ArCH10''''; 127.6, ArCH2''''; 124.2, ArC4''''; 124.1, ArCH3''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.7, OCH3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4"; 38.5, ArCH2; 36.5, C1'; 32.8, C1"; 28.0, C3"; 23.3, C11; 22.4, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 623(100%) [M+]. HRMS 계산치 C37H43N4O5 623.3233, 실측치 623.3262.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴옥시벤질-8-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3,6-디아자-5-(3-[구아니디노)-4,7-디옥소옥타노에이트 하이드로클로라 이드(120)
Figure 112007058601270-pct00335
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 116(70 mg, 0.068 mmol)로부터 합성하여, 120(31 mg, 0.039 mmol, 58%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 104-110 ℃. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.62(m, 4H, ArH); 6.95,(m, 8H, ArH); 6.82(d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.58(d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'; 5.74(m, 1H, H2"); 5.40(m, 1H, H2'''''); 5.09(d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a"); 4.93(d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b"); 4.62(m, 2H, H3'''''); 4.37(m, 1H, H2); 4.18(m, 6H, H1", H1''''' and H8); 3.98(m, 1H, H5); 3.36(s, 3H, OCH3); 2.75(m, 4H, ArCH2 and H3'''; 1.40(m, 2H, H1'''); 0.68(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.1, C1; 172.3, C7; 170.5, C4; 158.8, CN3; 158.2, ArC; 155.1, ArC; 153.8, ArC; 134.9, ArC4'; 134.8, ArC; 134.7, C2"; 134.7, C2'''''; 131.3, ArCH; 131.2, ArCH; 130.8, ArCH; 130.7, ArCH; 130.5, ArCH2' 및 ArCH6'; 130.0, ArCH; 129.1, ArCH; 129.1, ArC; 129.1, ArC; 127.5, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArC; 121.6, ArCH; 120.1, ArCH; 117.5, C3"; 117.0, C3'''''; 116.1, ArC; 115.6, ArCH3' 및 ArCH5'; 70.7, C8; 69.6, C1"; 69.2, C1'''''; 55.0, C2; 52.8, OCH3; 52.6, C5; 41.6, C3'''; 37.4, ArCH2; 30.4, C1'''; 25.6, C2'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 758(100%) [M+]. HRMS 계산치 C44H49N5O7 759.3632, 실측치 759.3555.
메틸(2 S ,5 R )-2-알릴옥시벤질-3,6-디아자-8-(2-[2'-하이드록시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-5-(3-[구아니디노]프로필)-4,7-디옥소옥타노에이트(121)
Figure 112007058601270-pct00336
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 117(58 mg, 0.053 mmol)로부터 합성하여, 121(28 mg, 0.037 mmol, 70%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 132 ℃. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.91(m, 4H, ArH); 7.20,(m, 8H, ArH); 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.83(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 6.01(m, 1H, H2"); 5.29(m, 2H, H3"); 4.62(m, 2H, H8); 4.55(dd, J = 4.5, 9.6 Hz, 1H, H2); 4.46(m, 2H, H1"); 4.22(dd, J = 5.4, 8.7 Hz,1H, H5); 3.67(s, 3H, OCH3); 3.00(m, 4H, ArCH2 and H3'''); 1.58(m, 2H, H1'''); 1.06(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.2, C1; 172.7, C7; 171.0, C4; 159.5, CN3; 159.1, ArC; 158.4, ArC; 153.7, ArC4'; 135.4, ArC; 135.3, ArC; 134.9, C2"; 132.5, ArCH; 131.5, ArCH; 131.4, ArCH; 131.2, ArCH; 130.6, ArCH2' 및 ArCH6'; 130.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArCH; 128.2, ArCH; 127.7, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.3, ArC; 124.1, ArC; 121.1, ArC; 119.6, ArC; 117.5, C3"; 116.7, ArCH; 115.9, ArCH; 115.8, ArCH3' 및 ArCH5'; 69.7, C8; 69.0, C1"; 55.2, C2; 53.1, OCH3; 52.8, C5; 42.0, C3'''; 37.4, ArCH2; 30.1, C1'''; 25.5, C2'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 718(100%) [M+]. HRMS 계산치 C41H44N5O7 718.3241, 실측치 718.3209.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-11-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(122)
Figure 112007058601270-pct00337
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(63 mg, 0.073 mmol) 및 101(28 mg, 0.073 mmol)로부터 합성하여, 122(71 mg, 0.058 mmol, 79%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 72-74 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.93(m, 2H, ArH); 7.85(m, 2H, ArH); 7.27(m, 13H, ArH); 6.20(m, 2H, NH); 5.63(m, 2H, H2' and H2'''''); 5.13(ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH 2O); 4.94(m, 6H, H11, H3' and H3'''''); 4.50(m, 4H, H1''''', H2 and H5); 4.06(m, 1H, H8); 3.08(m, 2H, H3"); 2.89(m, 2H, H4''''); 2.57(m, 2H, H4'''); 2.55(s, 3H, 7'''-CH3); 2.53(s, 3H, 5'''-CH3); 2.49(m, 2H, H1'); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.75(t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.52(m, 2H, H1"); 1.40(s, 9H, C(CH3)3); 1.34(m, 2H, H1''''); 1.27(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.21(m, 2H, H3''''); 0.95(m, 2H, H2"); 0.77(m, 2H, H2''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1222(10%) [MH+], 1172(100%). HRMS 계산치 C68H84N7O12S 1222.5899, 실측치 1222.5889.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-11-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9,12-테트라아자-8-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설폰아미도}구아니디노]프로필)-4,7,10,13-테트라옥소테트라데카노에이트(123)
Figure 112007058601270-pct00338
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(60 mg, 0.069 mmol) 및 16(18 mg, 0.068 mmol)로부터 합성하여, 123(65 mg, 0.058 mmol, 85%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 94-102 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.76(bs, 1H, NH); 7.54(bs, 1H, NH); 7.41(bs, 1H, NH); 7.31(m, 5H, ArH); 7.09(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''''' 및 ArH6'''''); 6.77(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''' 및 ArH5'''''); 6.39(bs, 3H, 3 x NH's); 6.02(m, 1H, H2''''''; 5.70(m, 1H, H2'); 5.39(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''''; 5.26(dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''''''; 5.06(m, 2H, H3'); 5.05(m, 2H, PhCH 2O); 4.65(dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H, H11); 4.57(dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.50(m, 1H, H5); 4.45(d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''''; 4.41(m, 1H, H8); 4.14(bs, 1H, NH); 3.15(m, 2H, H3"); 2.92(m, 4H, H4'''' and 11-CH2); 2.58(m, 4H, H1' and H4'''); 2.53(s, 3H, 7'''-CH3); 2.52(s, 3H, 5'''-CH3); 2.08(s, 3H, H14); 1.94(m, 4H, H1" and H1''''); 1.84(s, 3H, 8'''-CH3); 1.78(m, 2H, H3'''); 1.69(m, 4H, H2" and H2''''); 1.55(m, 2H, H3''''); 1.40(s, 9H, C(CH3)3); 1.30(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1101(30%) [MH+]; 288(100%). HRMS 계산치 C57H81N8O12S 1101.5695, 실측치 1101.5731.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-11-(2-[2'-벤질옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(124)
Figure 112007058601270-pct00339
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(58 mg, 0.067 mmol) 및 102(29 mg, 0.067 mmol)로부터 합성하여, 124(61 mg, 0.048 mmol, 71%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 114-119 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.90(m, 4H, ArH); 7.26(m, 18H, ArH); 6.80(d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 6.23(m, 3H, NH); 5.65(m, 1H, H2'); 5.07(m, 6H, H11, PhCH 2O-ester and H3'); 4.81(m, 1H, H2); 4.60(m, 1H, H5); 4.40(m, 2H, H11); 4.08(m, 1H, H8); 3.01(m, 2H, H3"); 2.89(m, 2H, H4''''); 2.59(m, 2H, H4'''); 2.57(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.50(m, 2H, H1'); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.75(t, J = 6.6 Hz, H3'''); 1.52(m, 2H, H1"); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.35(m, 2H, H1'''' and H3''''); 1.27(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.15(m, 4H, H2" and H2''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1272(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C72H86N7O12S 1272.6055, 실측치 1272.6061.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-11-(2-[2'-메톡시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(125)
Figure 112007058601270-pct00340
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(55 mg, 0.064 mmol) 및 103(23 mg, 0.064 mmol)으로부터 합성하여, 125(51 mg, 0.042 mmol, 66%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 104 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.91(m, 4H, ArH); 7.30(m, 13H, ArH); 6.23(m, 3H, NH); 5.63(m, 1H, H2'); 5.10(m, 4H, PhCH 2O and H3'); 4.80(m, 1H, H2); 4.58(m, 2H, H11); 4.41(m, 1H, H5); 4.11(m, 1H, H8); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.09(m, 2H, H3"); 2.89(m, 2H, H4''''); 2.56(m, 2H, H4'''); 2.54(s, 3H, 7'''-CH3); 2.51(s, 3H, 5'''-CH3); 2.48(m, 2H, H1'); 2.07(s, 3H, 8'''-CH3); 1.86(m, 2H, H1"); 1.75(t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.56(m, 2H, H1''''); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.34(m, 4H, H1'''' and H3''''); 1.27(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.54(m, 4H, H2" and H2''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1196(30%) [MH+], 346(100%). HRMS 계산치 C66H82N7O12S 1196.5742, 실측치 1196.5757.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-11-(2-[2'-{3-페닐알릴옥시}-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(126)
Figure 112007058601270-pct00341
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(63 mg, 0.073 mmol) 및 104(34 mg, 0.073 mmol)로부터 합성하여, 126(64 mg, 0.049 mmol, 67%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 110-112 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.91(m, 4H, ArH); 7.28(m, 18H, ArH); 6.22(m, 3H, NH); 6.11(d, J = 16.2 Hz, 1H, H3'''''); 5.91(dt, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H, H2'''''); 5.64(m, 1H, H2'); 5.10(m, 6H, PhCH 2O, H1''''' and H3'); 4.81(m, 1H, H2); 4.67(m, 2H, H11); 4.59(dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H, H5); 4.09(m, 1H, H8); 3.05(m, 2H, H3"); 2.88(m, 2H, H4''''); 2.56(m, 2H, H4'''); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.53(s, 3H, 5'''-CH3); 2.49(m, 2H, H1'); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.74(m, 2H, H3'''); 1.55(m, 4H, H1" and H1''''); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.32(m, 2H, H3''''); 1.26(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.15(m, 4H, H2" and H2''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1298(5%) [MH+], 1172(100%). HRMS 계산치 C74H88N7O12S 1298.6212, 실측치 1298.6185.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-11-(2-[2'-{3-페닐프로필옥시}-[1,1']-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(127)
Figure 112007058601270-pct00342
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(124 mg, 0.14 mmol) 및 107(68 mg, 0.14 mmol)로부터 합성하여, 127(146 mg, 0.11 mmol, 80%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 92-98 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.90(m, 4H, ArH); 7.23(m, 18H, ArH); 6.68(d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 6.27(bs, 1H, NH); 6.21(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65(m, 1H, H2'); 5.12(ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH 2O); 5.03(m, 2H, H3'); 4.55(m, 2H, H5 and H2); 4.40(ABq, J = 14.4 Hz, 2H, H11); 4.07(m, 1H, H8); 3.85(m, 2H, H1'''''); 3.08(m, 2H, H3"); 2.90(m, 4H, H4'''' and H3'''''); 2.58(m, 2H, H4'''); 2.55(s, 3H, 7'''-CH3); 2.53(s, 3H, 5'''-CH3); 2.47(m, 2H, H1'); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.99(m, 2H, H1'); 1.74(t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62(m, 2H, H2'''''); 1.40(s, 9H, C(CH3)3); 1.23(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.14(m, 2H, H3''''); 0.95(m, 2H, H2"); 0.77(m, 2H, H2''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1321(100%) [MNH4 +]. HRMS 계산치 C74H90N7O12S 1300.6368, 실측치 1300.6356.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸-11-(2-[2'-(3-메틸부톡시)-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(128)
Figure 112007058601270-pct00343
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(121 mg, 0.14 mmol) 및 105(58 mg, 0.14 mmol)로부터 합성하여, 128(114 mg, 0.091 mmol, 65%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 90-94 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.90(m, 4H, ArH); 7.30(m, 13H, ArH); 6.47(m, 1H, NH); 6.29(bs, 2H, NH); 6.18(d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.65(m, 1H, H2'); 5.13(ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH 2O); 5.05(m, 2H, H3'); 4.80(m, 5H, H2, H5, H8 and H11); 3.95(m, 2H, H1'''''); 3.14(m, 2H, H3"); 2.92(m, 2H, H4''''); 2.64(m, 2H, H4'''); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.55(s, 3H, 5'''-CH3); 2.49(m, 2H, H1'); 2.09(s, 3H, 8'''-CH3); 1.76(t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.52(m, 4H, H1" and H1''''); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.26(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.12(m, 2H, H3'''''); 0.92(m, 2H, H2''''); 0.79(m, 4H, H3'''' and H2"); 0.52(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a'''''); 0.46(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b'''''). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1274(100%) [MNH4 +]. HRMS 계산치 C70H90N7O12S 1252.6368, 실측치 1252.6388.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-11-(4-[9-안트라세닐]벤질)-3,6,9,12-테트라아자-8-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10,13-테트라옥소테트라데카노에이트(129)
Figure 112007058601270-pct00344
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(40 mg, 0.045 mmol) 및 97(17 mg, 0.045 mmol)로부터 합성하여, 129(20 mg, 0.016 mmol, 36%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 108-110 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.48(s, 1H, ArH10'''''); 8.03(m, 2H, ArH); 7.58(m, 2H, ArH); 7.44(m, 2H, ArH); 7.30(m, 11H, ArH); 6.82(bs, 1H, NH); 6.36(bs, 2H,n 2 x NH's); 5.77(m, 1H, H2'); 5.12(m, 4H, H3' and PhCH 2O); 4.85(m, 1H, H11); 4.59(m, 1H, H2); 4.44(m, 1H, H5); 4.31(m, 1H, H8); 3.19(m, 2H, 11-CH2); 2.95(m, 4H, H4'''' and H3"); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.52(m, 4H, H4''' and H1'); 2.06(s, 3H, 8'''-CH3); 1.97(m, 2H, H3''''); 1.94(s, 3H, H14); 1.74(m, 4H, H1" and H1''''); 1.71(m, 2H, H3'''); 1.62(m, 2H, H2"); 1.38(m, 2H, H2''''); 1.36(s, 9H, C(CH3)3); 1.23(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1221(10%) [MH+]; 282(100%). HRMS 계산치 C68H85N8O11S 1221.6059, 실측치 1221.6089.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-3,6,9,12-테트라아자-8-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-5-([{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10,13-테트라옥소-11-(4-[9-페난트레닐]벤질)테트라데카노에이트(130)
Figure 112007058601270-pct00345
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 112(38 mg, 0.044 mmol) 및 99(16 mg, 0.042 mmol)로부터 합성하여, 130(41 mg, 0.034 mmol, 80%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 108 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.72(m, 2H, ArH); 7.58(m, 16H, ArH); 6.40(bs, 2H, NH); 5.71(m, 1H, H2'); 5.13(m, 2H, PhCH 2O); 5.03(m, 2H, H3'); 4.83(m, 1H, H11); 4.60(m, 1H, H2); 4.59(m, 1H, H5); 4.29(m, 1H, H8); 3.12(m, 2H, 11-CH2); 2.94(m, 4H, H4'''' and H3"); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.53(m, 4H, H4''' and H1'); 2.07(s, 3H, 8'''-CH3); 1.91(s, 3H, H14); 1.82(m, 4H, H1" and H1''''); 1.72(t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62(m, 4H, H2" and H3''''); 1.39(m, 2H, H2''''); 1.34(s, 9H, C(CH3)3); 1.23(s, 6H, 2 x 2'''-CH3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1221(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C68H85N8O11S 1221.6059, 실측치 1221.6045.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-3,6,9-트리아자-8-( tert -부톡시카르복스아미도부틸)-5-(3-[{2,2,5,7,8-펜타메틸-3,4-디하이드로-2 H -6-크롬에닐설포닐}구아니디노]프로필)-4,7,10-트리옥소-2-프로필-11-(2-[2'-3-(프로필옥시)-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])운데카노에이트(131)
Figure 112007058601270-pct00346
THF(5 ㎖) 중의 122(170 mg, 0.145 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐을 첨가하였다. 이 반응용기는 진공하에 탈기하고, 수소를 풍기한 다음, 13시간 교반하였다. 이 용액을 여과, 건조물로 증발 및 아세톤(5 ㎖)에 용해하였다. 이 용액에 K2CO3(39 mg, 0.28 mmol) 및 벤질 브로마이드(24 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 13시간 이후에, 반응물을 진공에 의해 농축시키고, 산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/ DCM)로 분리하여, 131(127 mg, 0.10 mmol, 71%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 118-123 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.90(m, 4H, ArH); 7.30(m, 13H, ArH); 6.26(bs, 2H, NH); 6.20(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.13(ABq, J = 12.6 Hz, 2H, PhCH 2O); 4.50(m, 2H, H2 and H5) 4.43(m, 2H, H11); 3.99(m, 1H, H8); 3.69(m, 2H, H1'''''); 3.13(m, 2H, H3"); 2.91(m, 2H, H4''''); 2.60(m, 2H, H4'''); 2.56(s, 3H, 7'''-CH3); 2.54(s, 3H, 5'''-CH3); 2.08(s, 3H, 8'''-CH3); 1.90(m, 2H, H1'); 1.88(m, 2H, H2'''''); 1.76(m, 2H, H3'''); 1.58(m, 2H, H2''''); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.38(m, 4H, H1" and H1''''); 1.34(m, 2H, H2'); 1.27(s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.20(m, 2H, H2"); 0.87(t, J = 6.9 Hz, 3H, H3'''''); 0.43(t, J = 7.2 Hz, 3H, H3'). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 1226(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C68H88N7O12S 1226.6212, 실측치 1226.6240.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-11-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3,6,9-트리아자-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 디하이드로클로라이드(132)
Figure 112007058601270-pct00347
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 122(65 mg, 0.055 mmol)로부터 합성하여, 132(29 mg, 0.034 mmol, 62%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.04(d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 8.01(d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 7.93(s, 1H, ArH); 7.90(s, 1H, ArH); 7.55(d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.48(d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.35(m, 7H, ArH); 7.23(m, 2H, ArH); 7.07(m, 1H, ArH); 7.05(m, 1H, ArH); 5.73(m, 2H, H2' and H2''''); 5.16(ABq, J = 3.6 Hz, 2H, PhCH 2O); 5.01(m, 4H, H3' and H3''''); 4.55(m, 6H, H2, H5, H11 and H1''''); 4.13(m, 1H, H8); 3.13(m, 2H, H3"); 2.77(m, 2H, H4'''); 2.54(ddd, J = 5.4, 14.4, 24.3 Hz, 2H, H1'); 1.77(m, 2H, H1"); 1.62(m, 2H, H1'''); 1.52(m, 2H, H3'''); 1.44(m, 2H, H2"); 0.95(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.8, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN3; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 137.1, ArC; 135.1, C2'; 135.1, C2''''; 135.0, ArC; 134.2, ArC; 131.4, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.8, ArCH; 129.6, ArC; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.3, ArCH; 124.9, ArCH; 21.6, ArCH; 120.5, ArC; 119.1, ArC; 117.0, C3'; 116.9, C3''''; 116.0, ArCH; 70.9, C11; 69.2, C1''''; 68.1, ArCH2; 53.9, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3"; 40.4, C4'''; 36.7, C1'; 32.2, C1"; 30.3, C1'''; 27.8, C2"; 26.2, C2'''; 23.2, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 856(100%) [M2+]. HRMS 계산치 C49H58N7O7 856.4398, 실측치 856.4367.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-11-(4-알릴옥시벤질)-8-(4-아미노부틸)-3,6,9,12-테트라아자-5-(3-[구아니디노]프로필)-4,7,10,13-테트라옥소테트라데카노에이트 하이드로클로라이드(133)
Figure 112007058601270-pct00348
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 123(65 mg, 0.059 mmol)로부터 합성하여, 133(39 mg, 0.048 mmol, 82%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 108 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.35(m, 5H, ArH); 7.16(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.02(m, 1H, H2'''); 5.78(m, 1H, H2'); 5.39(dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.24(dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.10(m, 4H, H3' and PhCH 2O); 4.52(m, 2H, H1'''''); 4.39(m, 2H, H13 and H2); 4.24(dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 3.98(dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H, H8); 3.16(m, 2H, H3"); 2.94(m, 2H, 11-CH2); 2.84(m, 2H, H4'''); 2.55(m, 2H, H1'); 1.94(s, 3H, H14); 1.87(m, 2H, H1"); 1.73(m, 2H, H1'''); 1.54(m, 4H, H2" and H2'''); 1.03(m, 2H, H3'''). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz): δ 175.4, C1; 174.4, C4; 174.2, C7; 172.5, C10; 159.0, C13; 158.5, NCO; 137.2, ArC4''''; 134.9, C2'''''; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 130.0, ArCH2'''' 및 ArCH6''''; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArC1"; 119.0, C3'; 117.6, C3'''''; 115.9, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8, C1'''''; 67.9, CH2-ester); 57.8, C11; 55.3, C5; 54.8, C8; 54.0, C2; 41.9, C3"; 40.3, C4'''; 37.4, 11-CH2; 36.5, C1'; 31.2, C1'''; 29.5, C2"; 28.0, C2'''; 26.5, C14; 23.8, C3'''; 22.5, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 735 2 [M2+](70%), 368(100%). HRMS 계산치 C38H55N8O7 735.4194, 실측치 735.4200.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-11-(2-[2'-벤질옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 디하이드로클로라이드(134)
Figure 112007058601270-pct00349
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 124(50 mg, 0.039 mmol)로부터 합성하여, 134(29 mg, 0.030 mmol, 76%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 116-118 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.70(m, 4H, ArH); 6.91(m, 18H, ArH); 5.54(m, 1H, H2'); 4.89(m, 6H, PhCH 2O, H1'''' and H3'); 4.49(m, 1H, H2); 4.30(m, 1H, H5); 4.23(m, 2H, H11); 4.05(m, 1H, H8); 3.21(m, 2H, H3"); 2.95(m, 2H, H4'''); 2.50(m, 2H, H1'); 1.62(m, 2H, H1"); 1.43(m, 4H, H1''' and H3'''); 1.15(m, 2H, H2"); 0.89(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN3; 154.3, ArC; 154.1, ArC; 153.4, ArC; 142.1, ArC; 141.8, ArC; 140.8, ArC; 136.8, ArCH; 135.9, ArCH; 135.2, C2'; 132.6, ArC; 131.1, ArCH; 130.6, ArCH; 130.1, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.8, ArCH; 127.4, ArCH; 126.9, ArCH; 126.7, ArCH; 126.3, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 120.6, ArCH; 120.2, ArCH; 119.2, ArC; 116.6, C3'; 68.7, C11; 68.7, C1''''; 68.0, ArCH2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.6, C8; 41.8, C3"; 40.4, C4'''; 36.5, C1'; 31.9, C1"; 30.0, C1'''; 27.6, C2"; 26.1, C2'''; 23.2, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 906(100%) [M2+]. HRMS 계산치 C53H60N7O7 906.4554, 실측치 906.4544.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필)-11-(2-[2'-메틸옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 디하이드로클로라이드(135)
Figure 112007058601270-pct00350
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 125(45 mg, 0.037 mmol)로부터 합성하여, 135(24 mg, 0.027 mmol, 72%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.76(m, 4H, ArH); 7.03(m, 13H, ArH); 5.56(m, 1H, H2'); 4.94(m, 4H, PhCH 2O and H3'); 4.31(m, 4H, H2, H5 and H11); 4.03(m, 1H, H8); 3.56(s, 3H, OCH3); 2.98(m, 2H, H3"); 2.64(m, 2H, H4'''); 2.36(m, 2H, H1'); 1.42(m, 4H, H1" and H1'''); 0.99(m, 2H, H2"); 0.78(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.8, C10; 158.4, CN3; 156.2, ArC; 153.8, ArC; 136.9, ArC; 135.0, ArC; 134.8, C2'; 134.1, ArCH; 131.2, ArC; 131.0, ArCH; 130.9, ArCH; 130.5, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArC; 129.1, ArCH; 127.6, ArC; 127.5, ArCH; 126.1, ArCH; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.7, ArCH; 121.4, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.0, ArCH; 115.3, ArCH; 69.1, C11; 68.0, ArCH2; 57.2, OCH3; 54.0, C5; 53.6, C2; 53.6, C8; 41.9, C3"; 40.5, C4'''; 36.6, C1'; 32.2, C1"; 30.1, C1'''; 27.7, C2"; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 830(100%) [M2+]. HRMS 계산치 C47H56N7O7 830.4241, 실측치 830.4219.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필)-11-(2-[2'-하이드록시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 디하이드로클로라이드(136)
Figure 112007058601270-pct00351
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 126(50 mg, 0.038 mmol)로부터 합성하여, 136(35 mg, 0.036 mmol, 96%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.62(m, 4H, ArH); 6.90(m, 13H, ArH); 5.44(m, 1H, H2'); 4.82(m, 4H, PhCH 2O and H3'); 4.40(m, 1H, H5); 4.31(m, 2H, H11); 4.21(m, 1H, H2); 3.96(m, 1H, H8); 2.86(m, 2H, H3"); 2.54(m, 2H, H4'''); 2.26(m, 2H, H1'); 1.54(m, 2H, H1"); 1.34(m, 4H, H3''' and H1'''); 1.05(m, 2H, H2"); 0.79(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN3; 154.0, ArC; 153.3, ArC; 136.7, ArC; 135.2, ArC; 135.0, C2'; 133.9, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArC; 130.6, ArCH; 130.0, ArCH; 129.4, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.1, ArC; 127.8, ArCH; 127.5, ArC; 127.3, ArC; 126.2, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 124.1, ArCH; 120.5, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.5, ArCH; 115.5, ArCH; 68.6, C11; 67.9, ArCH2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.5, C8; 41.7, C3"; 40.3, C4'''; 36.4, C1'; 32.0, C1"; 30.0, C1'''; 27.6, C2"; 26.0, C2'''; 23.2, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 888(5%) [M2+], 831(100%). HRMS 계산치 C46H54N7O7 816.4085, 실측치 816.4086.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필)- 4,7,10-트리옥소-11-(2-[2'-(3-페닐프로필옥시)-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-운데카노에이트 디하이드로클로라이드(137)
Figure 112007058601270-pct00352
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 127(146 mg, 0.11 mmol)로부터 합성하여, 137(91 mg, 0.090 mmol, 82%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.95(m, 4H, ArH); 7.15(m, 18H, ArH); 5.73(m, 1H, H2'); 5.10(m, 4H, H3' and PhCH 2O); 4.47(m, 1H, H5); 4.35(m, 2H, H11); 4.17(m, 1H, H2); 4.08(m, 1H, H8); 3.86(m, 2H, H1''''); 3.13(m, 2H, H3"); 2.80(m, 2H, H2''''); 2.52(m, 2H, H4'''); 2.10(m, 2H, H1'); 1.61(m, 4H, H3'''' and H1"); 1.49(m, 4H, H3' and H1'''); 1.12(m, 2H, H2"); 0.96(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.8, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.7, C10; 158.5, CN3; 155.6, ArC; 154.0, ArC; 142.7, ArC; 137.0, C2'; 135.2, ArCH; 135.0, ArCH; 134.4, ArC; 134.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArCH; 129.0, ArCH; 127.9, ArC; 127.6, ArCH; 126.5, ArCH; 126.4, ArC; 125.9, ArC; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 121.7, ArCH; 120.9, ArCH; 120.3, ArC; 119.1, C3'; 116.7, ArCH; 116.0, ArCH; 69.3, C11; 69.2, ArCH2; 68.0, C1''''; 54.1, C5; 53.6, C2; 53.5, C8; 41.9, C3"; 40.3, C4'''; 36.6, C1'; 32.5, C1"; 32.2, C1'''; 32.1, C3''''; 30.1, C2''''; 27.7, C2"; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 934(5%) [M2+], 468(100%). HRMS 계산치 C55H64N7O7 934.4867, 실측치 934.4844.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-2-알릴-3,6,9-트리아자-8-(부틸아미노)-5-(3-구아니디노프로필) -11-(2-[2'-(3-메틸부톡시)-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])- 4,7,10-트리옥소운데카노에이트 디하이드로클로라이드(138)
Figure 112007058601270-pct00353
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 128(114 mg, 0.091 mmol)로부터 합성하여, 138(48 mg, 0.050 mmol, 55%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.968(m, 4H, ArH); 5.32(m, 13H, ArH); 5.74(m, 1H, H2'); 5.11(m, 4H, PhCH 2O and H3'); 4.49(m, 3H, H5 and H11); 4.35(m, 1H, H2); 4.14(m, 2H, H1''''); 3.95(m, 1H, H8); 3.14(m, 2H, H3"); 2.79(m, 2H, H4"); 2.55(m, 2H, H1'); 1.79(m, 2H, H1"); 1.71(m, 2H, H3'''); 1.55(m, 4H, H2'''' and H1'''); 1.24(m, 2H, H3''''); 1.17(m, 2H, H2"); 0.96(m, 2H, H2'''); 0.53(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a''''); 0.47(d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b''''). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.9, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN3; 155.9, ArC; 154.0, ArC; 137.1, C2'; 135.2, ArC; 135.0, ArC; 134.3, ArCH; 134.2, ArCH; 131.4, ArC; 129.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.3, ArC; 129.1, ArCH; 128.2, ArC; 128.0, ArC; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.2, ArC; 124.8, ArCH; 121.8, ArCH; 120.5, ArCH; 119.1, C3'; 117.0, ArCH; 116.0, ArCH; 69.0, ArCH2; 68.0, C11; 65.2, C1''''; 54.2, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3"; 40.4, C4'''; 39.3, C2''''; 36.7, C1'; 32.2, C1"; 30.1, C2"; 27.7, C2'''; 26.2, C3'''; 25.6, C3''''; 22.8, C4a''''; 22.6, C4b''''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 886(5%) [M2+], 444(100%). HRMS 계산치 C51H64N7O7 886.4867, 실측치 886.4869.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-8-(4-아미노부틸)-11-(4-[9-안트라세닐]벤질)-3,6,9,12-테트라아자-5-(3-구아니디노프로필)-4,7,10,13-테트라옥소테트라데카노에이트(139)
Figure 112007058601270-pct00354
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 129(20 mg, 0.016 mmol)로부터 합성하여, 139(13 mg, 0.014mmol, 88%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 218-220 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.68(m, 17H, ArH); 5.77(m, 1H, H2'); 5.15(m, 4H, H3' and PhCH 2O); 4.82(m, 1H, H11); 4.42(m, 1H, H2); 4.25(m, 1H, H5); 4.07(m, 1H, H8); 3.18(m, 2H, 11-CH2); 2.88(m, 4H, H4'''' and H3"); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.95(s, 3H, H14); 1.85(m, 2H, H1"); 1.65(m, 2H, H1'''); 1.53(m, 2H, H2"); 0.94(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN3; 140.0, ArC; 139.9, ArC; 138.1, ArC; 137.4, ArC; 133.2, ArC; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 131.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArC; 128.1, ArC; 127.9, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.6, ArCH; 125.9, ArCH; 125.8, ArCH; 125.6, ArCH; 124.2, ArCH; 119.1, C3'; 68.1, CH2-ester; 57.9, C11; 55.3, C8; 54.7, C5; 54.2, C2; 42.1, C3"; 40.3, C4'''; 38.1, 11-CH2; 36.7, C1'; 31.4, C1''; 29.4, C1'''; 27.3, C14; 26.5, C2"; 23.6, C3'''; 22.5, C2'''.(. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 855(50%) [M2+]; 428(100%). HRMS 계산치 C49H59N8O6 855.4558, 실측치 855.4539.
벤질(2 S ,5 R ,8 R ,11 S )-2-알릴-8-(4-아미노부틸)-3,6,9,12-테트라아자-5-(3-구아니디노프로필)-4,7,10,13-테트라옥소-11-(4-[9-페난트레닐]벤질)테트라데카노에이트(140)
Figure 112007058601270-pct00355
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 130(42 mg, 0.034 mmol)로부터 합성하여, 140(25 mg, 0.027 mmol, 79%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 215-220 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.82(m, 2H, ArH); 7.60(m, 16H, ArH); 5.81(m, 1H, H2'); 5.15(m, 4H, PhCH 2O and H3'); 4.58(m, 1H, H11); 4.43(m, 1H, H2); 4.35(dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 4.17(dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H, H8); 3.17(m, 4H, H4'''' and H3"); 2.72(m, 2H, 11-ArCH2); 2.59(m, 1H, H1'); 1.96(s, 3H, H14); 1.80(m, 4H, H1" and H1'''); 1.65(m, 2H, H3'''); 1.51(m, 2H, H2"); 1.22(m, 2H, H2'''). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN3; 140.7, ArC; 139.6, ArC; 137.4, ArC; 137.2, ArC; 134.3, C2'; 132.9, ArC; 132.1, ArC; 131.3, ArCH; 130.5, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArCH; 128.1, ArCH; 127.9, ArCH; 127.8, ArCH; 127.6, ArCH; 124.2, ArCH; 123.7, ArCH; 12.4, ArCH; 122.1, ArCH; 121.8, ArCH; 119.0, C3'; 68.0, CH2-ester; 57.7, C11; 55.2, C8; 54.7, C5; 54.0, C2; 42.0, C3"; 40.1, C4'''; 38.1, 11-CH2; 36.6, C1'; 31.3, C1''; 29.6, C1'''; 27.8, C14; 26.4, C2"; 23.8, C3'''; 22.6, C2'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 855(30%) [M2+], 428(100%). HRMS 계산치 C49H59N8O6 855.4558, 실측치 855.4528.
벤질(2 S ,5 R ,8 R )-3,6,9-트리아자-8-(4-아미노부틸)-5-(3-구아니디노프로필)-4,7,10-트리옥소-2-프로필-11-(2-[2'-3-(프로필옥시)-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])운데카노에이트(141)
Figure 112007058601270-pct00356
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 131(115 mg, 0.094 mmol)로부터 합성하여, 141(75 mg, 0.080 mmol, 85%)을 고습한 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.95(m, 4H, ArH); 7.30(m, 13H, ArH); 5.11(m, 2H, PhCH 2O); 4.58(m, 2H, H11); 4.39(m, 1H, H5); 4.15(m, 1H, H2); 4.89(m, 1H, H8); 3.68(m, 2H, H1''''); 3.17(m, 2H, H3"); 2.55(m, 2H, H4'''); 2.07(m, 4H, H1' and H2''''); 1.38(m, 6H, H1", H3''' and H1'''); 1.34(m, 2H, H2'); 1.13(m, 2H, H2'''); 1.08(m, 2H, H2"); 0.89(m, 3H, H3''''); 0.50(m, 3H, H3'). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 173.9, C4; 173.3, C2; 173.1, C7; 170.8, C10; 158.4, CN3; 155.8, ArC; 153.9, ArC; 142.6, ArC; 137.1, ArC; 135.1, ArCH; 135.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArC; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.1, ArC; 128.2, ArC; 127.6, ArCH; 127.4, ArCH; 126.3, ArCH; 125.9, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArCH; 11.7, ArCH; 120.4, ArCH; 116.8, ArCH; 116.0, ArCH; 72.1, C1''''; 69.2, C11; 67.9, ArCH2; 54.1, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3"; 40.4, C4'''; 34.3, C1'; 32.2, C1"; 30.1, C1'''; 27.7, C2"; 26.2, C2''''; 23.7, C2'''; 23.1, C3'''; 20.0, C2'; 13.9, C3'; 10.8, C3''''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 860(30%) [M2+], 431(100%). HRMS 계산치 C49H62N7O7 860.4711, 실측치 860.4730.
메틸 3-아미노-벤조에이트 하이드로클로라이드(143)
Figure 112007058601270-pct00357
0 ℃에서, MeOH(80 ㎖) 중의 3-아미노벤조산(1.03 g mg, 7.52 mmol) 현탁물에 티오닐 클로라이드(5 ㎖)를 점적하였다. 수득되는 용액은 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발에 의해 제거한 다음, 산물은 디에틸 에테르로 침전시켰다. 디에 틸 에테르를 증발에 의해 제거하여, 표제 화합물(1.38 g, 7.38 mmol, 98%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 176-178 ℃. 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ 7.75(dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H, ArH); 7.71(m, 1H, ArH); 7.42(m, 1H, ArH); 7.37(m,1H, ArH); 3.66(s, 3H, OCH3). Mass Spectrum(CI) m/z 152(100%) [M+]. HRMS 계산치 C8H10NO2 152.0712, 실측치 152.0698.
메틸(3'R)-3-(1-아자-6- tert -부톡시카르복스아미도-3'-[9H-9-플루로레닐메톡시카르복스아미도]-2-옥소헥실)벤조에이트(144)
Figure 112007058601270-pct00358
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 143(220 mg, 2.27 mmol) 및 (R)-5-(tert-부톡시카르복스아미도)-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)펜타노익산(578 mg, 1.27 mmol)로부터 합성하여, 144(277 mg, mmol, 36%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 96-98 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.15(s, 1H, ArH); 8.17(s, 1H, NH); 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH); 7.77(m, 1H, ArH); 7.72(d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8"); 7.56(d, J = 7.2, Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.36(m, 2H, ArH3" 및 ArH6"); 7.26(m, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 6.03(d, J = 8.1 Hz, 2H, NH); 4.63(m, 1H, H3'); 4.36(d, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2-H9"); 4.17(t, J = 6.9 Hz, 1H, H9"); 3.86(s, 3H, OCH3); 3.08(m, 2H, H6'); 1.78(m, 2H, H4'); 1.60(m, 2H, H5'); 1.42(s, 9H,(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 610(100%) [MNa+], 588(70%) [MH+]. HRMS 계산치 C33H38N3O7 588.2710, 실측치 588.2726.
메틸(3 R )-3-(3'-아미노-1-아자-6- tert -부톡시카르복스아미도-2-옥소헥실)벤조에이트(145)
Figure 112007058601270-pct00359
표제 화합물은 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 144(555 mg, 0.95 mmol)로부터 합성하여, 145(285 mg, 0.78 mmole, 82%)을 무색 점성 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.04(m, 1H, ArH); 7.84(t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); 7.51(t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH); 7.36(m, 1H, ArH); 5.11(m, 1H, NH); 3.91(s, 3H, OCH3); 3.69(m, 1H, H3'); 3.19(m, 2H, H6'); 2.08(m, 2H, H4'); 1.65(m, 4H, H5' and NH2); 1.43(s, 9H,(CH3)3). HRMS 계산치 C18H28N3O5 366.2029, 실측치 366.2051.
메틸(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-[(3- tert -부톡시카르복스아미도)프로필]-2,5-디옥소헥실)벤조에이트(146)
Figure 112007058601270-pct00360
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 101(288 mg, 0.75 mmol) 및 145(275 mg, 0.75 mmol)로부터 합성하여, 146(434 mg, 0.59 mmol, 79%)을 백색 거품으로 수득하였다. Mp 70 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.08(s, 1H, ArH); 7.91(m, 7H, ArH); 7.85(m, 8H, ArH); 6.45(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.69(m, 1H, H2'''); 4.94(m, 2H, H3'''); 4.55(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 3.87(s, 3H, OCH3); 2.96(m, 2H, H3"); 1.62(m, 2H, H1"); 1.44(s, 9H,(CH3)3); 1.04(m, 2H, H2")". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 732(50%) [MH+], 351(100%). HRMS 계산치 C43H46N3O8 732.3285, 실측치 732.3316.
(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-[(3- tert -부톡시카르복스아미도)프로필]-2,5-디옥소헥실)벤조산(147)
Figure 112007058601270-pct00361
THF/물, 3:1(8 ㎖) 중의 146(370 mg, 0.51 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(43 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖) 및 증발에 의해 THF를 제거하고, 남아있는 수상은 디에틸 에테르(40 ㎖)로 헹구어, 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상을 희석한 포타슘 바이설페이트로 산성화한 다음, 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 DCM 분획을 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물(350 mg, 0.49 mmol, 96%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 86-90 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.70(bs, 1H, COOH); 9.26(s, 1H, ArH); 7.97(m, 7H, ArH); 7.34(m, 8H, ArH); 6.63(d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 5.71(m, 1H, H2'''); 5.01(m, 2H, H3'''); 4.59(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 3.03(m, 2H, H3"); 1.65(m, 2H, H1"); 1.49(s, 9H,(CH3)3); 1.15(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 740(100%) [MNa+], 718(20%) [MH+]. HRMS 계산치 C42H44N3O8 718.3128, 실측치 718.3152.
벤질(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4- 디아자-3-[(3- tert -부톡시카르복스아미도)프로필]-2,5-디옥소헥실)벤조에이트(148)
Figure 112007058601270-pct00362
아세톤(2 ㎖) 중의 147(40 mg, 0.056 mmol) 용액에 K2CO3(17 mg, 0.12 mmol) 및 벤질 브로마이드(21 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하고, 농축한 다음 속성 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 0.045 mmol, 80%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 145-152 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.63(s, 1H, ArH); 7.90(m, 7H, ArH); 7.30(m, 11H, ArH); 6.27(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.68(m, 1H, H2'''); 5.30(s, 2H, ArCH2); 4.87(m, 2H, H3'''); 4.50(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 3.00(m, 2H, H3"); 1.52(m, 2H, H1"); 1.42(s, 9H,(CH3)3); 1.05(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 808(30%) [MH+]; 414(100%). HRMS 계산치 C49H50N3O8 808.3598, 실측치 808.3634.
알릴(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-[(3- tert -부톡시카르복스아미도)프로필]-2,5-디옥소헥실)벤조에이트(149)
Figure 112007058601270-pct00363
아세톤(2 ㎖) 중의 147(43 mg, 0.060 mmol) 용액에 K2CO3(18 mg, 0.12 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.1 ㎖, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하고, 농축한 다음, 속성 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 0.047 mmol, 79%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 142-150 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.75(s, 1H, ArH); 7.90(m, 7H, ArH); 7.29(m, 8H, ArH); 6.32(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.02(m, 1H, CH-ester); 5.65(m, 1H, H2'''); 5.39(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a-ester); 5.27(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b-ester); 4.89(m, 2H, H3'''); 4.81(m, 2H, H1-ester); 4.55(ABq, J = 14.7 Hz, 2H, H6'); 4.52(m, 2H, H1'''); 4.23(m, 1H, H3'); 3.00(m, 2H, H3"); 1.91(m, 2H, H1"); 1.44(s, 9H,(CH3)3); 1.01(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 758(10%) [MH+]; 444(100%). HRMS 계산치 C45H47N3O8Na 780.3261, 실측치 780.3290.
(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-[(3- tert -부톡시카르복스아미도)프로필]-2,5-디옥소헥실)- N -벤질옥시벤즈아미드(150)
Figure 112007058601270-pct00364
표제 화합물은 일반적인 펩티드 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 147(91 mg, 0.127 mmol) 및 O-벤질하이드록시아민(20 mg, 1.27 mmol)로부터 합성하여, 150(82 mg, 0.100mmol, 78%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 141-144 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.14(s, 1H, ArH); 7.97(m, 2H, ArH); 7.88(m, 2H, ArH); 7.31(m, 10H, ArH); 6.41(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.66(m, 1H, H2'''); 4.95(m, 4H, H3''' 및 ArCH2); 4.66(t, J = 5.1 Hz, 1H, NH); 4.54(m, 4H, H6', H1'''); 4.30(m, 1H, H3'); 2.93(m, 2H, H3"); 1.54(m, 2H, H1"); 1.43(s, 9H,(CH3)3); 1.06(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 823(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C49H51N4O8 823.3707, 실측치 823.3726.
메틸(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에이트(151)
Figure 112007058601270-pct00365
DCM(3 ㎖) 중의 155(32 mg, 0.048 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(28 mg, 0.072 mmol), 트리에틸아민(7.3 mg, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 수득되는 용액은 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 0.047 mmole, 98%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 74-76 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.55(s, 1H, ArH); 8.27(bs, 1H, NH); 7.77(m, 7H, ArH); 7.26(m, 8H, ArH); 6.34(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.59(m, 1H, H2'''); 4.67(m, 2H, H3'''); 4.57(d, J = 3.3 Hz, 2H, H1'''); 4.48(m, 2H, C6'); 4.34(m, 1H, H3'); 3.91(s, 3H, OCH3); 3.26(m, 2H, H3"); 1.65(m, 2H, H1"); 1.51(s, 9H,(CH3)3); 1.46(s, 9H,(CH3)3); 1.14(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 896(100%) [MNa+], 875(95%) [MH+]. HRMS 계산치 C49H56N5O10 874.4027, 실측치 874.4043.
벤질(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에 이트(152)
Figure 112007058601270-pct00366
DCM(2 ㎖) 중의 157(20 mg, 0.027 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(16 mg, 0.041 mmol), 및 트리에틸아민(4 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(15 mg, 0.016 mmole, 58%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 122-126 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.41(s, 1H, ArH); 8.26(bs, 1H, NH); 7.85(m, 7H, ArH); 7.32(m, 8H, ArH); 6.31(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.56(m, 1H, H2'''); 5.37(s, 2H, ArCH2); 4.85(m, 2H, H3'''); 4.56(m, 2H, H1'''); 4.45(m, 2H, H6'); 4.32(m, 1H, H3'); 3.25(m, 2H, H3"); 1.63(m, 2H, H1"); 1.50(s, 9H,(CH3)3); 1.46(s, 9H,(CH3)3); 1.15(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 950(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C55H60N5O10 950.4340, 실측치 950.4339.
알릴(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에이트(153)
Figure 112007058601270-pct00367
DCM(2 ㎖) 중의 159(25 mg, 0.036 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(21 mg, 0.054 mmol), 및 트리에틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(31 mg, 0.034 mmole, 97%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 70 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.57(s, 1H, ArH); 8.26(bs, 1H, NH); 7.88(m, 7H, ArH); 7.28(m, 8H, ArH); 6.34(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.03(m, 1H, CH-ester); 5.58(m, 1H, H2'''); 5.40(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a-ester); 5.28(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b-ester); 4.85(m, 4H, H1-ester and H3'''); 4.50(m, 4H, H6' and H1'''); 4.34(m, 1H, H3'); 3.26(m, 2H, H3"); 1.62(m, 2H, H1"); 1.50(s, 9H,(CH3)3); 1.46(s, 9H,(CH3)3); 1.10(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 900(10%) [MH+], 700(100%). HRMS 계산치 C51H58N5O10 900.4184, 실측치 900.4179.
(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]프로필)-2,5-디옥소헥실)- N -벤질옥시벤즈아미드(154)
Figure 112007058601270-pct00368
DCM(3 ㎖) 중의 161(51 mg, 0.067 mmol) 용액에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(39 mg, 0.10 mmol), 및 트리에틸아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(15:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(58 mg, 0.060 mmole, 90%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 112 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.05(s, 1H, ArH); 8.25(bs, 1H, NH); 7.90(m, 4H, ArH); 7.31(m, 16H, ArH); 6.34(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.63(m, 1H, H2'''); 5.00(s, 2H, ArCH2); 4.89(m, 2H, H3'''); 4.51(m, 4H, H6' and H1'''); 4.25(m, 1H, H3'); 3.23(m, 2H, H3"); 1.65(m, 2H, H1"); 1.50(s, 9H,(CH3)3); 1.44(s, 9H,(CH3)3); 1.10(m, 2H, H2"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 987(100%) [MNa+], 965(90%) [MH+]. HRMS 계산치 C55H61N6O10 965.4449, 실측치 965.4422.
메틸(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3-(3-아미노프로필)-1,4-디아자-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(155)
Figure 112007058601270-pct00369
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 146(56 mg, 0.077 mmol)로부터 합성하여, 155(38 mg, 0.057 mmol, 74%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.02(m, 2H, ArH); 7.92(m, 2H, ArH); 7.75(m, 2H, ArH); 7.34(m, 8H, ArH); 7.06(m, 2H, ArH); 5.71(m, 1H, H2'''); 4.90(m, 2H, H3'''); 4.59(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 3.93(s, 3H, OCH3); 2.76(m, 2H, H3"); 1.67(m, 2H, H1"); 1.30(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.6, C5'; 168.1, C2'; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 139.8, C2'''; 138.0, ArC; 135.1, ArC; 134.9, ArC; 132.1, ArCH; 131.5, ArC; 131.3, ArC; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.2, ArCH; 129.3, ArC; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.3, ArCH; 127.1, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.0, ArCH; 125.5, ArCH; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 122.1, ArC; 121.8, ArC; 117.0, C3'''; 117.0, ArCH; 116.2, ArCH; 70.9, C1'''; 67.4, C6'; 53.1, H3'; 52.6, OCH3; 40.1, C3"; 30.3, C2"; 24.5, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 632(100%) [M+]. HRMS 계산치 C38H38N3O6 632.2761, 실측치 632.2777.
메틸(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3-구아니딜프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(156)
Figure 112007058601270-pct00370
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 151(49 mg, 0.056 mmol)로부터 합성하여, 156(32 mg, 0.045 mmol, 80%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 124-126 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.28(s, 1H, ArH); 7.90(m, 4H, ArH); 7.32(m, 9H, ArH); 7.07(m, 2H, ArH); 5.73(m, 1H, H2'''); 4.97(m, 2H, H3'''); 4.52(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 3.92(s, 3H, OCH3); 3.01(m, 2H, H3"); 1.63(m, 2H, H1"); 1.17(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 171.0, 1-CO; 170.4, C5'; 168.0, C2'; 158.4, CN3; 155.4, ArC; 154.2, ArC; 140.0, C2'''; 138.8, ArC; 135.1, ArC; 135.0, ArC; 132.0, ArCH; 131.3, ArC; 131.1, ArC; 131.0, ArCH; 130.7, ArCH; 130.2, ArCH; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 127.7, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.1, ArCH; 126.0, ArCH; 125.9, ArCH; 125.4, ArCH; 125.4, ArCH; 122.0, ArC; 121.9, ArC; 117.2, C3'''; 117.0, ArCH; 116.4, ArCH; 70.8, C1'''; 69.4, C6'; 53.5, H3'; 52.9, OCH3; 41.8, C3"; 30.6, C2"; 25.8, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 698(25%) [MNa+], 413(100%). HRMS 계산치 C39H40N5O6 674.2979, 실측치 674.2979.
벤질(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3-(3-아미노프로필)-1,4-디아자-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(157)
Figure 112007058601270-pct00371
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 148(35 mg, 0.043 mmol)로부터 합성하여, 157(30 mg, 0.040 mmol, 93%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 8.25(s, 1H, ArH); 7.80(m, 7H, ArH); 7.28(m, 11H, ArH); 5.58(m, 1H, H2'''); 5.27(s, 2H, ArCH2); 4.79(m, 2H, H3'''); 4.46(m, 5H, H6', H1''' and H3'); 2.68(m, 2H, H3"); 1.59(m, 2H, H1"); 1.22(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 171.2, 1-CO; 169.8, C5'; 167.2, C2'; 153.9, ArC; 152.8, ArC; 137.2, C2'''; 136.4, ArC; 133.7, ArC; 133.6, ArC; 133.1, ArCH; 131.0, ArCH; 129.2, ArC; 129.0, ArC; 128.4, ArCH; 128.2, ArCH; 128.0, ArCH; 127.0, ArCH; 126.8, ArCH; 126.6, ArCJH; 126.4, ArCH; 125.2, ArCH; 126.0, ArCH; 125.6, ArCH; 125.2, ArCH; 124.4, ArCH; 123.9, ArCH; 123.0, ArC; 122.8, ArC; 121.0, ArCH; 120.8, ArCH; 119.5, ArC; 117.2, ArC; 116.2, C3'''; 115.0, ArCH; 112.3, ArCH; 70.2, C1'''; 67.7, C6'; 51.2, C3'; 40.4, C3"; 32.8, C2"; 23.0, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 750(35%) [MK+], 360(100%). HRMS 계산치 C44H42N3O6 708.3074, 실측치 708.3062.
벤질(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3-구아니딜프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(158)
Figure 112007058601270-pct00372
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 152(15 mg, 0.016 mmol)로부터 합성하여, 158(6 mg, 0.0076 mmol, 48%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 8.22(s, 1H, ArH); 7.79(m, 7H, ArH); 7.25(m, 13H, ArH); 5.59(m, 1H, H2'''); 5.27(s, 2H, ArCH2); 4.80(m, 2H, H3'''); 4.47(m, 4H, H1''' and H6'); 4.28(dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H, H3'); 2.92(m, 2H, H3"); 1.54(m, 2H, H1"); 1.08(m, 2H, H2"). 13C NMR(CDCl3, 125 MHz): δ 169.8, 1-CO; 168.9, C5'; 166.4, C2'; 153.4, ArC; 152.7, ArC; 137.5, C2'''; 136.2, ArC; 133.4, ArC; 133.3, ArC; 133.2, ArCH; 131.4, ArC; 131.2, ArC; 130.5, ArCH; 130.4, ArCH; 129.7, ArCH; 129.4, ArC; 128.8, ArCH; 128.5, ArCH; 128.7, ArCH; 128.4, ArCH; 126.9, ArCH; 126.8, ArCH; 126.2, ArCH; 125.9, ArCH; 125.6, ArCH; 124.8, ArCH; 124.6, ArCH; 124.5, ArCH; 121.7, ArCH; 121.2, ArC; 120.9, ArC; 119.6, ArC; 116.9, C3'''; 116.5, ArCH; 114.7, ArCH; 70.2, C1'''; 68.5, C6'; 66.9, ArCH2; 52.8, C3'; 40.3, C3"; 29.8, C2"; 25.3, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 750(100%) [M+]. HRMS 계산치 C45H44N5O6 750.3292, 실측치 750.3273.
알릴(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3-(3-아미노프로필-1,4-디아자-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(159)
Figure 112007058601270-pct00373
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 149(8 mg, 0.011 mmol)로부터 합성하여, 159(7 mg, 0.010 mmol, 92%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.20(s, 1H, ArH); 7.89(m, 7H, ArH); 7.26(m, 8H, ArH); 6.02(m, 1H, CH-ester); 5.62(m, 1H, H2'''); 5.34(dd, J = 1.5, 15.5 Hz, 1H, H3a-ester); 5.20(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b-ester); 4.83(m, 2H, H3'''); 4.81(m, 2H, H1-ester); 4.50(m, 5H, H6', H3' and H1'''); 2.68(m, 2H, H3"); 1.59(m, 2H, H1"); 1.12(m, 2H, H2"). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz): δ 169.5, 1-CO; 169.2, C5'; 166.0, C2'; 154.2, ArC; 152.6, ArC; 138.4, ArC; 133.9, C2-ester; 133.8, C2'''; 133.7, ArC; 132.5, ArC; 131.2, ArC; 130.9, ArCH; 130.4, ArCH; 129.9, ArC; 129.7, ArC; 129.6, ArCH; 128.9, ArCH; 128.4, ArCH; 128.2, ArCH; 126.9, ArCH; 126.0, ArCH; 125.8, ArCH; 125.4, ArCH; 125.3, ArCH; 124.6, ArCH; 124.5, ArCH; 124.0, ArCH; 120.8, ArC; 119.8, ArC; 118.5, C3-ester; 116.8, C3'''; 116.1, ArCH; 114.9, ArCH; 70.7, C1-ester; 68.7, C1'''; 66.4, C6'; 52.2, C3'; 39.3, C3"; 28.6, C2"; 26.2, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 698(30%) [MK+], 123(100%). HRMS 계산치 C40H40N3O6 658.2917, 실측치 658.2918.
알릴(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-(3-구아니디노프로필)-2,5-디옥소헥실)벤조에이트 하이드로클로라이드(160)
Figure 112007058601270-pct00374
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 153(40 mg, 0.044 mmol)로부터 합성하여, 160(11 mg, 0.015 mmol, 34%)을 고습한 크림 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 8.38(s, 1H, ArH); 7.99(t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH); 7.88(t, J = 7.5, 2H, ArH); 7.76(t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH); 7.45(d, J = 9.0, 1H, ArH); 7.40(t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH); 7.31(dd, J = 7.0, 14.5 Hz, 2H, ArH); 7.19(t, J = 7.0 Hz, 2H, ArH); 7.07(m, 2H, ArH); 6.82(d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.04(m, 1H, CH-ester); 5.70(m, 1H, H2'''); 5.30(m, 2H, H3-ester); 4.92(m, 2H, H3'''); 4.53(m, 6H, H6', H1-ester and H1'''); 4.43(m, 1H, H3'); 3.04(m, 2H, H3"); 1.68(m, 2H, H1"); 1.20(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 171.0, 1-CO; 167.3, C2'; 158.4, CN3; 155.3, ArC; 154.0, ArC; 139.9, ArC; 135.1, C2-ester; 135.0, C2'''; 134.8, ArC; 131.9, ArC; 130.9, ArCH; 130.9, ArC; 130.8, ArC; 130.1, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.3, ArCH; 126.2, ArC; 125.8, ArCH; 125.7, ArCH; 125.7, ArCH; 125.3, ArCH; 124.9, ArCH; 122.2, ArC; 122.1, ArCH; 121.8, ArCH; 120.4, ArC; 118.6, C3-ester; 117.1, C3'''; 117.0, ArCH; 116.1, ArCH; 72.4, C1-ester; 70.9, C1'''; 69.4, C6'; 66.7, ArCH2; 53.5, C3'; 41.8, C3"; 30.4, C2"; 25.6, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 700(100%) [M+]. HRMS 계산치 C41H42N5O6 700.3135, 실측치 700.3129.
(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-3-[(3-아미노프로필]-1,4-디아자-2,5-디옥소헥실)- N -벤질옥시벤즈아미드 하이드로클로라이드(161)
Figure 112007058601270-pct00375
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 150(73 mg, 0.089 mmol)로부터 합성하여, 161(67 mg, 0.088 mmol, 99%)을 습한 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ δ 7.50(m, 20H, ArH); 5.63(m, 1H, H2'''); 4.90(m, 2H, H3'''); 4.46(m, 6H, H6', H1''' 및 ArCH2); 3.90(m, 1H, H3'); 3.23(m, 2H, H3"); 1.62(m, 2H, H1"); 1.15(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 170.7, 1-CO; 170.5, C5'; 167.7, C2'; 155.4, ArC; 154.0, ArC; 139.9, C2'''; 137.3, ArC; 135.1, ArC; 134.9, ArC; 134.8, ArCH; 134.1, ArC; 131.6, ArC; 131.0, ArCH; 130.9, ArCH; 130.8, ArCH; 130.6, ArCH; 130.4, ArCH; 130.2, ArCH; 129.6, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.8, ArCH; 127.6, ArCH; 126.8, ArCH; 125.6, ArCH; 125.2, ArCH; 123.8, ArC; 121.9, ArC; 120.6, ArCH; 120.2, ArCH; 118.8, ArCH; 118.4, ArCH; 117.4, C3'''; 116.6, ArC; 79.2, C1'''; 71.0, ArCH2; 69.5, C6'; 53.2, C3'; 40.0, C3"; 30.3, C2"; 24.5, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 723(20%) [M+], 360(100%). HRMS 계산치 C44H43N4O6 723.3183, 실측치 723.3137.
(3 R )-3-(6-(2-[2'-알릴옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])-1,4-디아자-3-[(3-구아니디노프로필]-2,5-(디옥소헥실)- N -벤질옥시벤즈아미드 하이드로클로라이드(162)
Figure 112007058601270-pct00376
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 154(16 mg, 0.017 mmol)로부터 합성하여, 162(7 mg, 0.0087 mmol, 51%)을 크림 고형물로 수득하였다. Mp 142 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.95(m, 4H, ArH); 7.33(m, 16H, ArH); ); 5.60(m, 1H, H2'''); 4.96(m, 2H, H3'''); 4.49(m, 6H, H6', H1''' 및 ArCH2); 3.97(m, 1H, H3'); 3.04(m, 2H, H3"); 1.66(m, 2H, H1"); 1.20(m, 2H, H2"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 172.6, 1-CO; 171.1, C5'; 167.7, C2'; 158.4, CN3; 155.4, ArC; 154.0, ArC; 139.8, C2'''; 136.8, ArC; 135.1, ArC; 135.0, ArC; 134.9, ArCH; 134.0, ArC; 131.4, ArC; 130.9, ArCH; 130.9, ArCH; 130.8, ArCH; 130.4, ArCH; 130.2, ArCH; 130.0, ArCH; 129.7, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 124.6, ArC; 123.8, ArC; 121.9, ArC; 120.4, ArCH; 120.3, ArCH; 118.8, ArCH; 118.0, ArCH; 117.0, C3'''; 116.2, ArC; 79.2, C1'''; 71.0, ArCH2; 69.4, C6'; 53.6, C3'; 41.8, C3"; 30.5, C2"; 25.7, C1". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 765(20%) [M+], 102(100%). HRMS 계산치 C45H45N6O6 765.3401, 실측치 765.3375.
(3 R )-(3-(3-아미노프로필)-1,4-디아자-7-옥사-2,5-디옥소헥실-3-(6-(2-[2'-프로필옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])- N -하이드록시벤즈아미드 하이드로클로라이드(163)
Figure 112007058601270-pct00377
THF(3 ㎖) 중의 150(28 mg, 0.034 mmol) 용액에 활성 탄소 상의 팔라듐(15 mg)을 첨가하였다. 수득되는 혼합물에 수소 가스를 풍기하고, 16시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 건조물로 증발시켰다.
이 중간체 산물을 일반적인 산 탈보호 과정(과정 A)에 따라 수행하여, 표제 화합물(16 mg, 0.024 mmole, 70%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 116 ℃. 1H NMR(CD3OD, 500 MHz): δ 7.89(m, 5H, ArH); 7.30(m, 9H, ArH); 4.56(m, 2H, H6'); 4.08(m, 1H, H3'); 3.88(m, 2H, H1'''); 3.66(m, 2H, H3"); 1.67(m, 2H, H1"); 1.35(m, 4H, H2" and H2'''); 0.76(m, 3H, H3'''). 13C NMR(CD3OD, 125 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.7, C5'; 166.3, C2'; 155.9, ArC; 154.1, ArC; 139.7, ArC; 135.3, ArCH; 135.1, ArCH; 131.0, ArC; 130.9, ArCH; 130.7, ArCH; 130.5, ArCH; 130.4, ArC; 130.2, ArC; 130.1, ArCH; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.1, ArCH; 127.5, ArCH; 126.9, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 125.6, ArCH; 125.3, ArC; 124.7; ArC; 124.5, ArC; 117.0, ArCH; 116.9, ArCH; 116.2, ArC; 72.1, C6'; 69.5, C1'''; 53.1, C3'; 40.0, C3"; 30.4, C2"; 24.8, C2'''; 23.7, C1"; 10.5, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 636(50%) [M+], 623(100%). HRMS 계산치 C37H39N4O6 635.2870, 실측치 635.2863.
(3 R )-(1,4-디아자-3-(3-구아니디노프로필)-7-옥사-2,5-디옥소헥실-3-(6-(2-[2'-프로필옥시-{1,1'}-( S )-바이나프탈렌-2-일옥시])- N -하이드록시벤즈아미드 하이드로클로라이드(164)
Figure 112007058601270-pct00378
THF(3 ㎖) 중의 154(39 mg, 0.040 mmol) 용액에 활성 탄소 상의 팔라듐을 첨가하였다. 수득되는 혼합물에 수소 가스를 풍기하고, 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 이 중간체 산물을 일반적인 산 탈보호 과정(과정 A)에 따라 수행하여, 표제 화합물(24 mg, 0.034 mmole, 84%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 158-160 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 9.96(bs, 1H, OH); 7.95(m, 5H, ArH); 7.24(m, 9H, ArH); 4.45(ABq, J = 14.1 Hz, 2H, H6'); 4.09(m, 1H, H3'); 3.92(m, 2H, H1'''); 3.03(m, 2H, H3"); 1.62(m, 2H, H1"); 1.40(m, 2H, H2'''); 1.17(m, 2H, H2"); 0.51(t, J = 7.2 Hz, 3H, H3'''). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.8, C5'; 170.8, C2'; 158.5, CN3; 155.9, ArC; 154.0, ArC; 139.9, ArC; 135.2, ArCH; 135.1, ArCH; 131.5, ArC; 131.0, ArC; 130.9, ArCH; 130.7, ArCH; 130.2, ArC; 130.1, ArC; 129.3, ArCH; 129.1, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 125.9, ArCH; 125.3, ArCH; 124.7, ArCH; 124.4, ArCH; 124.2, ArCH; 123.6, ArC; 122.0, ArC; 120.3, ArC; 116.9, ArCH; 116.2, ArCH; 72.1, C6'; 69.4, C1'''; 52.5, C3'; 41.9, C3"; 30.5, C2"; 25.7, C2'''; 23.7, C1"; 10.5, C3'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 677(100%) [M+]. HRMS 계산치 C38H41N6O6 677.3088, 실측치 677.3130.
메틸(2 S )-3-(4-하이드록시페닐)-2-메톡시카르복스아미도프로파노에이트(170)
Figure 112007058601270-pct00379
0 ℃에서, THF(3 ㎖) 및 수(3 ㎖) 중의 메틸(2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(189 mg, 0.82 mmol) 및 소듐 바이카보네이트(210 mg, 2.5 mmol) 용액에 메틸 클로로포르메이트(86 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 반응물은 물로 퀀칭하고(30 ㎖), EtOAc(30 ㎖) 및 DCM(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조하고, 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(195 mg, 0.77 mmol, 94%)을 투명한 오일로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.127 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 6.73(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 5.31(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.59(m, 1H, H2); 3.71(s, 3H, CH3, NCOOCH3); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.01(m, 2H, C3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 254(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C12H16NO5 254.1029, 실측치 254.1036.
메틸(2 S )-3-(4-알릴옥시페닐)-2-메톡시카르복스아미도프로파노에이트(171)
Figure 112007058601270-pct00380
DMF(6 ㎖) 중의 170(195 mg, 0.77 mmol) 용액에 K2CO3(213 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 N2하에서 20분간 교반한 다음, 알릴 브로마이드(0.14 ㎖, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 16시간후, 반응물을 물로 퀀칭하고(30 ㎖), EtOAc로 추출(3 x 30 ㎖)하였다. 조합한 유기 분획을 물(5 x 30 ㎖) 및 브린(30 ㎖)으로 헹구었다. 남아있는 유기 분획을 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(220 mg, 0.75 mmol, 98%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 145-146 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.02(d, J = 8.7 Hz, ArH2' 및 ArH6'); 6.83(d, J = 8.4 Hz, ArH3' 및 ArH5'); 6.04(m, 1H, H2"); 5.40(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a"); 5.27(dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 5.18(d, J = 7.5 Hz, NH); 4.60(m, 1H, H2); 4.50(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1"); 3.71(s, 3H, NCOOCH3); 3.66(s, 3H, OCH3); 3.03(m, 2H, C3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z [MH+]. HRMS 계산치 C15H20NO5 294.1342, 실측치 294.1346.
(2 S )-3-(4-알릴옥시페닐)-2-메톡시시카르복스아미도프로파노익산(172)
Figure 112007058601270-pct00381
THF/물(3:1, 10 ㎖) 중의 171(220 mg, 0.75 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드(63 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖) 및 진공하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 수상은 DCM으로 헹구고(30 ㎖), 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상의 pH를 10% HCl로 pH 3으로 조절하고, 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 유기 분획을 건조 및 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(186 mg, 0.67 mmol, 89%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 170-172 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.39(bs, 1H, COOH); 7.07(d, J = 8.7 Hz, ArH2' 및 ArH6'); 6.84(d, J = 8.4 Hz, ArH3' 및 ArH5'); 6.03(m, 1H, H2"); 5.39(dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H, H3a"); 5.27(dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b"); 4.62(dd, J = 6.0, 13.2 Hz 1H, H2); 4.50(d, J = 5.4 Hz, C1"); 3.65(s, 3H, NCOOCH3); 3.08(m, 2H, H3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 280(50%) [MH+], 220(100%) [MH+ less 메톡시탄소ate] HRMS 계산치 C14H17NO5 279.1107, 실측치 279.1114.
메틸(2 S )-2-벤질옥시카르복스아미도-4-펜테노에이트(173)
Figure 112007058601270-pct00382
THF/물(3 mL/3 ㎖, 1:1) 중의 메틸(2S)-2-아미노-4-프로페노에이트 하이드로클로라이드(422 mg, 2.56 mmol) 및 NaHCO3(645 mg, 7.68 mmol) 용액에 벤질 클로로포르메이트(482 mg, 2.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 16시간 동안 교반하였다. 반응물은 3% HCl(20 ㎖)로 퀀칭하고 DCM(3 x 20 ㎖)로 추출한 다음, 건조 및 농축하여, 표제 화합물(676 mg, 2.56 mmol, 100%)을 투명 오일로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.128 [α]D 20 + 9.1(c. 0.15 in CHCl3)(lit. [α]D 20 + 6.4(c. 1.05 in MeOH))128 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.33(m, 5H, ArH); 5.69(m, 1H, H4); 5.56(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.12(m, 4H, ArCH2, C5); 4.47(m, 1H, H2); 3.72(s, 3H, OCH3); 2.54(m, 2H, H3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 264(20%) [MH+], 113(100%). HRMS 계산치 C14H18NO4 264.12358, 실측치 264.12421.
메틸(2 S ,4 E/Z )-2-벤질옥시카르복스아미도-6-페닐-4-헥소노에이트(174)
Figure 112007058601270-pct00383
DCM(13.8 ㎖) 중의 173(181 mg, 0.69 mmol) 용액에 알릴벤젠(163 mg, 1.38 mmol) 및 Grubbs의 제1 세대 촉매 (28 mg, 0.0345 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 16시간동안 환류 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(4:1, 헥산/EtOAc)로 정제하여, E 및 Z 이소머의 1:1 혼합물 형태의 표제 화합물(103 mg, 0.29 mmol, 42%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.26(m, 10H, ArH); 5.72(m, 1H, H4); 5.42(m, 2H, NH and H5); 5.13(s, 2H, ArCH2O); 5.50(m, 1H, H2); 3.74/3.71(s, 3H, OCH3 [E & Z]); 3.39/3.34(d, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H, H6); 2.54(m, 2H, H3). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 354(20%) [MH+], 263(100%). HRMS 계산치 C21H24NO4 354.17053, 실측치 354.17077.
메틸(2 S )-2-아미노-6-페닐헥사노에이트(175)
Figure 112007058601270-pct00384
THF(30 ㎖) 중의 174(118 mg, 0.33 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐(62 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공시켜 H2 가스를 2번 채운 다음 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트로 여과하고 건조물로 증발시켜, 표제 화합물(73 mg, 0.33 mmol, 100%)을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.21(m, 5H, ArH); 3.71(m, 6H, OCH3, NH2 and H2); 2.60(m, 2H, H6); 1.62(m, 6H, H3, H4 and H5). Mass Spectrum(CI, +ve) m/z 222(30%) [MH+], 113(100%). HRMS 계산치 C13H20NO2 222.14940, 실측치 222.14934.
메틸(2 S ,5 S )-3-아자-2-벤질-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-( 9 H-9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(176)
Figure 112007058601270-pct00385
표제 화합물은 (1S)-2-페닐-1-메톡시카르보닐에틸ammonium 클로라이드(300 mg, 1.39 mmol) 및 (2S)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시)카르복스아미도 헥사노익산(769 mg, 1.64 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 176(848 mg, 1.35 mmol, 97%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 87-90 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.75(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1" 및 ArH8); 7.58(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4" 및 ArH5"); 7.39(t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH6); 7.30(t, J = 6.9 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH7"); 7.21(m, 2H, ArH3' 및 ArH5'); 7.07(m, 1H, ArH4'); 6.61(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.56(d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.85(dd, J = 6.3, 14.1 Hz, 1H, H2); 5.69(bs, 1H, NH); 4.36(m, 2H, OCH 2-H9"); 4.19(m, 2H, H5 and H9"); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.09(m, 2H, H2-CH 2); 3.04(m, 2H, H9); 1.77(m, 2H, H7); 1.63(m, 2H, H6); 1.42(s, 9H, C(CH 3)3); 1.33(m, 2H, H8). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 630(10%) [MH+], 104(100%). HRMS 계산치 C36H44N3O7 630.3179, 실측치 630.3189.
메틸(2 S ,5 S )-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-5-(9 H -9-플루오레닐메틸옥시카르복스아미도)-4-옥소-3-(4'-페닐부틸)노나노에이트(177)
Figure 112007058601270-pct00386
표제 화합물은 175(63 mg, 0.29 mmol) 및 (2S)-6-tert-부톡시카르복스아미도-2-(9H-9-플루오레닐메틸옥시)카르복스아미도 헥사노익산(113 mg, 0.24 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 177(138 mg, 0.21 mmol, 86%)을 투명 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.73(d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1''' 및 ArH8'''); 7.57(d, J = 5.4 Hz, 2H, ArH4''' 및 ArH5'''); 7.37(t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH6''''); 7.19(m, 7H, ArH2''', ArH7''', ArH1", ArH2", ArH3", ArH4", ArH5" 및 ArH6); 6.80(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.71(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 4.78(bs, 1H, NH); 4.55(m, 1H, H2); 4.37(d, J = 6.9 Hz, 2H, OCH 2-H9'''); 4.20(m, 2H, H5 and H9'''); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.07(m, 2H, H9); 2.53(t, J = 7.8 Hz, 2H, H4'); 1.84(m, 2H, H7); 1.62(m, 2H, H6); 1.42(s, 9H, C(CH 3)3); 1.36(m, 2H, H8); 1.26(m, 4H, H2' and H3'). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 673(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C39H50N3O7 672.3649, 실측치 672.3624.
메틸(2 S ,5 S )-5-아미노-3-아자-2-벤질-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-옥소노나노에이트(178)
Figure 112007058601270-pct00387
표제 화합물을 176(836 mg, 1.33 mmol)로부터 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 합성하여, 178(142 mg, 0.35 mmol, 26%)을 투명 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.66(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.22(m, 3H, ArH3', ArH4' 및 ArH5'); 7.10(m, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 4.83(m, 1H, H2); 4.60(bs, 1H, NH); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.29(dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H, H5); 3.08(m, 2H, H2-CH 2); 3.06(m, 2H, H9); 1.67(m, 2H, H7); 1.46(m, 2H, H6); 1.41(s, 9H, C(CH3)3); 1.24(m, 2H, H8). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 409(100%) [MH+].
메틸(2 S ,5 S )-2-아미노-3-아자-9-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-옥소-2-(4-페닐부틸)노나노에이트(179)
Figure 112007058601270-pct00388
표제 화합물을 177(138 mg, 0.21 mmol) 로부터 일반적인 N-Fmoc 탈보호 과정(과정 C)을 이용하여 합성하여, 179(78 mg, 0.17 mmol, 81%)을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.67(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 7.22(m, 5H, ArH); 4.56(m, 2H, H2 and H5); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.11(m, 2H, H9); 2.60(t, J = 7.5 Hz, 2H, H4'); 1.83(m, 2H, H7); 1.66(m, 6H, H1', H2' and H3'); 1.44(s, 9H, C(CH 3)3); 1.29(m, 2H, H8); 0.86(m, 2H, H6). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 450(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C24H40N3O5 450.2968, 실측치 450.2950.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-2-벤질-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(180)
Figure 112007058601270-pct00389
표제 화합물은 16(76 mg, 0.29 mmol) 및 178(142 mg, 0.35 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 180(135 mg, 0.21 mmol, 72%)을 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 122-126 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.24(m, 3H, ArH3', ArH4' 및 ArH5'); 7.12(m, 2H, ArH2' 및 ArH6'); 7.05(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''; 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''' 및 ArH5'''; 6.50(d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 6.01(m, 1H, H2''''); 5.37(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''); 5.25, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 4.87(bs, 1H, NH); 4.79(m, 1H, H2); 4.68(m, 1H, H5); 4.45(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.43(m, 1H, H8); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.06(m, 4H, 2-CH2 and 8-CH2); 2.93(m, 2H, H4"); 1.95(s, 3H, H11); 1.75(m, 2H, H2"); 1.55(m, 2H, H1"); 1.32(s, 9H, C(CH 3)3); 1.26(m, 2H, H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 653(10%) [MH+]; 104(100%). HRMS 계산치 C35H48N4O8Na 675.3370, 실측치 675.3358.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-11-옥사-4,7,10-트리옥소도데카노에이트(181)
Figure 112007058601270-pct00390
표제 화합물은 24(340 mg, 0.95 mmol) 및 172(148 mg, 0.53 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 181(264 mg, 0.43 mmol, 81%)을 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 90-91 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.08(d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 7.00(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.81(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.63(m, 1H, H2'); 5.39(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''); 5.27(dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3b''''); 5.12(m, 2H, H3'); 4.93(bs, 1H, NH); 4.61(m, 1H, H2); 4.51(m, 2H, H5 and H8); 4.49(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 3.74(s, 3H, NCOOCH 3); 3.62(s, 3H, OCH3); 3.00(m, 4H, H4" 및 ArCH2); 2.51(m, 2H, H1'); 1.80(m, 2H, H2"); 1.60(m, 2H, H1"); 1.43(s, 9H, C(CH 3)3); 1.28(m, 2H, H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 619(60%) [MH+]; 641(100%) [M++Na]. HRMS 계산치 C31H46N4O9Na 641.3162, 실측치 641.3184.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]부틸)-4,7,10-트리옥소-2-(4-페닐부틸)운데카노에이트(182)
Figure 112007058601270-pct00391
표제 화합물은 16(37 mg, 0.14 mmol) 및 179(78 mg, 0.17 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 182(72 mg, 0.10 mmol, 74%)를 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 112-117 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.20(m, 5H, ArH); 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.45(m, 2H, NH); 6.09(m, 1H, NH); 6.02(m, 1H, H2'''''); 5.39(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.27(dd, J 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 4.79(bs, 1H, NH); 4.60(m, 1H, H2); 4.48(m, 3H, H5 and H1'''''); 4.35(m, 1H, H8); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.02(m, 4H, H4''', 8-CH2); 2.60(t, J = 8.1 Hz, 2H, H4'); 1.97(s, 3H, H11); 1.84(m, 2H, H2'''); 1.66(m, 6H, H1', H2' and H3'); 1.43(s, 9H, C(CH 3)3); 1.32(m, 4H, H1''' and H3)'. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 695(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H55N4O8 695.4020, 실측치 695.4008.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-2-벤질-5-(4[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(183)
Figure 112007058601270-pct00392
DCM(2 ㎖) 중의 180(125 mg, 1.19 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 경사된(decanted) 디에틸 에테르(5 ㎖)를 첨가하여 오일성 중간산물을 침전시키고, 고 형 산물은 진공하에 건조하였다. 이 염에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(82 mg, 0.21 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 N2 하에서 교반하였다. 진공하 증발에 의해 용매를 제거하고, 조산물은 속성 크로마토그래피(20:1, DCM/ MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(177 mg, 0.21 mmol, 100%)을 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 228 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.26(m, 3H, ArH3', ArH4' 및 ArH5'); 7.08(m, 4H, ArH2', ArH6', ArH2''' 및 ArH6'''); 6.81(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.46(t, J = 8.4 Hz, 2H, NH); 6.21(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.00(m, 1H, H2''''); 5.37(dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3a''''); 5.26(dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3b''''); 4.78(m, 1H, H2); 4.61(m, 1H, H5); 4.47(d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''); 4.32(m, 1H, H8); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.31(m, 2H, 2-CH2); 3.08(m, 2H, 8-CH2); 2.97(d, J = 6.9 Hz, 2H, H4"); 1.98(s, 3H, H11); 1.76(m, 2H, H2"); 1.52(m, 2H, H1"); 1.48(s, 18H, C(CH 3)3); 1.25(m, 2H, H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 795(20%) [MH+]; 104(100%). HRMS 계산치 C41H59N6O10 795.4293, 실측치 795.4310.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-2-벤질-5-(4-구아니디노부틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(165)
Figure 112007058601270-pct00393
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 183(157 mg, 0.20 mmol)로부터 합성하여, 165(93 mg, 0.15 mmol, 74%)를 백색 고형물로 수득하였다. Mp 175-179 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.20(m, 5H, ArH'); 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.78(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''; 6.01(m, 1H, H2''''); 5.35(dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3a''''); 5.20, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3b''''); 4.60(dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H, H2); 4.45(m, 1H, H5); 4.47(d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''); 4.34(dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H, H8); 3.65(s, 3H, OCH3); 3.05(m, 4H, 2-CH2 and 8-CH2); 2.77(m, 2H, H4"); 1.90(s, 3H, H11); 1.73(m, 2H, H2"); 1.56(m, 2H, H1"); 1.37(m, 2H, H3"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, C7; 173.4, C4; 173.3, C2; 173.0, C10; 158.7, CN3; 158.4, ArC4'''; 137.8, ArCH2' 및 ArCH6'; 134.8, C2''''; 131.0, ArCH2''' 및 ArC6'''; 130.3, ArC1'''; 130.1, ArCH4'; 129.4, ArC1'; 127.8, ArCH3' 및 ArCH5'; 117.2, C3''''; 115.6, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.7 C1''''; 56.6, C2; 55.2, C5; 54.0, OCH3; 52.7, C8; 42.2, C4"; 38.3, 2-CH2; 37.8, 8-CH2; 32.6, C1"; 28.2, C3"; 23.6, C11; 22.5, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 596(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C31H43N6O6 595.3244, 실측치 595.3225.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-{[디- tert -부톡시카르보닐]구아니디노}부틸)-11-옥사-4,7,10-트리옥소도데카노에이트(184)
Figure 112007058601270-pct00394
DCM(3 ㎖) 중의 181(250 mg, 0.40 mmol) 용액에 TFA(3 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 경사된(decanted) 디에틸 에테르(5 ㎖)를 첨가하여 오일성 중간산물을 침전시키고, 고형 산물은 진공하에 건조하였다. 이 염에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(172 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민(0.5 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 N2 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조산물은 속성 크로마토그래피(20:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(309 mg, 0.40 mmol, 100%)을 오프 화이트 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.33(bs, 1H, NH); 7.08(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.83(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.69(t, J = 6 Hz, 2H, NH); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.67(m, 1H, H2'); 5.40(dd, J = 1.2, 17.1 Hz, 1H, H3a''''); 5.33(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.27(m, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.12(m, 2H, H3'); 4.57(m, 1H, H2); 4.50(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.40(m, 2H, H5 and H8); 3.74(s, 3H, H12); 3.62(s, 3H, OCH3); 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H, H4"); 2.99(m, 2H, ArCH2); 2.52(m, 2H, H1'); 1.83(m, 2H, H2"); 1.57(m, 2H, H1"); 1.48(s, 18H, C(CH 3)3); 1.32(m, 2H, H3"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 761(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C37H57N6O11 761.4085, 실측치 761.4067.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-{구아니디노}부틸)-11-옥소-4,7,10-트리옥소도데카노에이트 하이드로클로라이드(166)
Figure 112007058601270-pct00395
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 184(290 mg, 0.38 mmol)로부터 합성하여, 166(171 mg, 0.29 mmol, 76%)을 고습한 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.24(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.09(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.13(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6"); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.77(m, 1H, H2'); 5.37(dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.22(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.11(m, 2H, H3'); 4.50(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''''); 4.42(m, 2H, H5 and H8); 4.31(dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H, H2); 3.70(s, 3H, H12); 3.58(s, 3H, OCH3); 3.17(t, J = 6.9 Hz, 2H, H4"); 2.91(m, 2H, ArCH2); 2.52(m, 2H, H1'); 1.82(m, 2H, H2"); 1.62(m, 2H, H1"); 1.43(m, 2H, H3"). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, C7; 173.6, C1; 172.9, C4; 158.5, CN3; 158.2, ArC4'''; 158.2, C12; 134.7, C2'; 133.9, C2''''; 131.1, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 130.3, ArC1'''; 118.9, C3'; 117.3, C3''''; 114.5, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.6, C1''''; 57.9, C8; 54.2, C5; 53.6, C2; 52.8, OCH3; 42.3, C12; 38.2, C4"; 36.6, ArCH2; 32.7, C1'; 29.2, C1"; 23.6, C3"; 15.5, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 658(100%) [MH+ less Cl-]. HRMS 계산치 C27H41N6O7 561.3037, 실측치 561.3016.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]부틸)-4,7,10-트리옥소-2-(4-페닐부틸)운데카노에이트(185)
Figure 112007058601270-pct00396
DCM(2 ㎖) 중의 182(40 mg, 0.058 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 경사된(decanted) 디에틸 에테르(5 ㎖)를 첨가하여 오일성 중간산물을 침전시키고, 고형 산물은 진공하에 건조하였다. 이 염에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(34 mg, 0.086 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 DCM(2 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 N2 하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조산물은 속성 크로마토그래피(20:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(46 mg, 0.054 mmol, 95%)을 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 198 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.20(m, 5H, ArH); 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''' 및 ArH6''''; 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.45(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.02(m, 1H, H2'''''); 5.38(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a'''''); 5.26(dd, J 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 4.65(m, 1H, H2); 4.47(d, J = 5.1 Hz, 2H, H1'''''); 4.40(m, 2H, H5 and H8); 3.97(s, 1H, NH); 3.71(s, 3H, OCH3); 3.37(bs, 2H, H4'''); 2.98(m, 2H, 8-CH2); 2.59(t, J = 7.8 Hz, 2H, H4'); 1.96(s, 3H, C11); 1.84(m, 2H, H2'''); 1.63(m, 6H, H1', H2' 및 H3'); 1.49(s, 18H, C(CH 3)3); 1.36(m, 4H, H1'''and H3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 837(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C44H65N6O10 837.4762, 실측치 837.4744.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-구아니디노부틸)-4,7,10-트리옥소-2-(4-페닐부틸)운데카노에이트 하이드로클로라이드(167)
Figure 112007058601270-pct00397
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 185(40 mg, 0.048 mmol)로부터 합성하여, 167(18 mg, 0.026 mmol, 56%)을 백색 고형물로 수득하였다. Mp 180-188 ℃. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 8.23(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.08(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.15(m, 7H, ArH); 6.81(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''' 및 ArH5''''); 6.02(m, 1H, H2'''''); 5.36(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.21(dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 4.49(m, 3H, H2 and H1'''''); 4.36(m, 2H, H5 and H8); 3.68(s, 3H, OCH3); 3.16(m, 2H, H4'''); 2.92(m, 2H, 8-CH2); 2.60(t, J = 7.2 Hz, 2H, H4'); 1.91(s, 3H, H11); 1.82(m, 2H, H2'''); 1.61(m, 8H, H1', H2', H3' and H1'''); 1.42(m, 2H, H3). 13C NMR(CD3OD, 75 MHz): δ 174.1, C7; 173.9, C4; 174.4, C1; 159.0, C10; 158.6, CN3; 143.5, ArC4''''; 135.0, ArC1"; 131.2, C2'''''; 130.4, ArC1''''; 129.4, ArCH2'''' 및 ArCH6''''; 129.3, ArCH3" 및 ArCH5";126.8, ArCH4"; 117.4, C3'''''; 115.7, ArCH3'''' 및 ArCH5''''; 69.7, C1'''''; 56.6, C5; 53.9, C2; 53.7, OCH3; 52.7, C8; 42.3, C4'''; 37.9, 8-CH2; 36.6, C4'; 32.7, C1'; 32.2, C3'; 32.1, C1'''; 29.2, C3'''; 26.4, C11; 23.6, C2'; 22.4, C2'''. Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 638(100%) [M+]. HRMS 계산치 C34H49N6O65 637.3714, 실측치 637.3745.
디- tert -부틸 N -3-부테닐이미노디카르복실레이트(186)
Figure 112007058601270-pct00398
2-부타논(20 ㎖) 중의 디-tert-부틸이미노디카르복실레이트(868 mg, 4 mmol), 세슘 카보네이트(2.61 g, 8 mmol), 및 리튬 요오드화물(28 mg, 0.2 mmol) 용액에 4-브로모부텐(812 mg, 6mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 브린(40 ㎖)으로 퀀칭한 다음 디에틸 에테르(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 브린(30 ㎖)으로 헹군 다음, 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(1.01 g, 3.7 mmol, 93%)을 밝은 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 5.77(m, 1H, H3); 5.04(m, 2H, H4); 3.62(dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 2H, H1); 2.30(m, 2H, H2); 1.51(s, 18H, 2 x(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 310(55%) [MK+], 294(30%) [MNa+], 272(40%) [MH+]. HRMS 계산치 C14H26NO4 272.1862, 실측치 272.1848.
tert- 부틸 N -3-부테닐카르바메이트(187)
Figure 112007058601270-pct00399
DCM(20 ㎖) 중의 186(708 mg, 2.60 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(593 mg, 5.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 5분간 교반한 다음 2M NaOH(25 ㎖)로 퀀칭하고 DCM(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 분획을 건조 및 농축하여, 표제 화합물(429 mg, 2.50 mmol, 96%)을 밝은 갈색 오일로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.104 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 5.75(m, 1H, H3); 5.08(m, 2H, H4); 4.59(bs, 1H, NH); 3.20(dd, J = 6.3, 12.6 Hz, 2H, H1); 2.24(dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 2H, H2); 1.44(s, 9H,(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 116(100%) [MH+ less 56(Boc rearrangement].
메틸(2 S ,4 E / Z )-2-(벤질옥시카르복스아미도)-7-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-헵테노에이트(188)
Figure 112007058601270-pct00400
DCM(13 ㎖) 중의 187(220 mg, 1.29 mmol) 용액에 173(169 mg, 0.64 mmol) 및 Grubbs의 제1 세대 촉매(53 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 N2 하에 16시간동안 환류 가열하였다. 용매를 제거한 다음 조산물은 속성 컬럼 크로마토그래피(6:1, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(180 mg, 0.44 mmol, 69%)을 갈색 오일로 수득하였으며, 이는 E 및 Z 이소머의 1:1 혼합물이다. [α]D 24 - 34.6(c. 0.3 in EtOH). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.35(m, 5H, ArH); 5.43(m, 3H, H4, H5, NH); 5.11/5.10(s, 2H, OCH2Ph[E and Z]); 4.61(bs, 1H, NH); 4.43(m, 1H, H2); 3.75/3,72(s, 3H, OCH3[E and Z]); 3.11(m, 2H, H7); 2.47(m, 2H, H3); 2.17(m, 2H, H6); 1.43(s, 9H,(CH3)3). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 429(100%) [MNa+], 407(20%) [MH+]. HRMS 계산치 C21H31N2O6 407.2182, 실측치 407.2171.
메틸(2 S )-2-아미노-7-( tert -부톡시카르복스아미도)-4-헵타노에이트(189)
Figure 112007058601270-pct00401
THF(4 ㎖) 중의 188(25 mg, 0.061 mmol) 용액에 활성탄소 상의 팔라듐(13 mg, 0.0061 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 진공화하고, H2를 풍기한 후 16시간동안 교반하였다. 수득되는 조산물을 셀라이트로 여과하고 증발하여, 표제 화합물(15 mg, 0.055 mmol, 90 %)을 투명 오일로 수득하였다. [α]D 24 + 9.6(c. 0.1 in EtOH). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.55(bs, 1H, NH); 3.72(s, 3H, OCH3); 3.44(t, J = 6.0 Hz, 1H, H2); 3.10(m, 2H, H7); 1.86(m, 4H, H3, H4); 1.44(s, 9H,(CH3)3); 1.37(m, 4H, H5, H6). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 275(90%) [MH+]; 219(100%). HRMS 계산치 C13H27N2O4 275.1971, 실측치 275.1967.
(2 S )-2,7-디아미노헵타노익산 디하이드로클로라이드(193)
Figure 112007058601270-pct00402
10M HCl(3 ㎖) 중의 189(16 mg, 0.058 mmol) 용액을 48시간 교반하였다. 산물은 증발에 의해 정제하고, P2O5 상에서 건조하여, 표제 화합물(14 mg, 0.058 mmol, 100%)을 습한 백색 고형물로 수득하였으며, 이는 보고된 스펙트럼과 일치하는 스펙트럼 데이타를 보였다.106 [α]D 22 + 10.9(c. 0.1 in HCl)(Lit. [α]D 23 +14.4)106 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ 3.90(t, J = 6.3 Hz, 1H, H2); 2.83(t, J = 7.5 Hz, 2H, H7); 1.81(m, 2H, H3); 1.64(m, 2H, H5); 1.52(m, 2H, H6); 1.30(m, 2H, H4). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 161(100%) [M2+]. HRMS 계산치 C7H17N2O2 161.1290, 실측치 161.1294.
메틸(2 S ,5 S )-5-(4-알릴옥시벤질)-3,6-디아자-2-(5-[ tert -부톡시카르복스아미도]펜틸)-4,7-디옥소옥타노에이트(190)
Figure 112007058601270-pct00403
표제 화합물은 16(53 mg, 0.20 mmol) 및 189(65 mg, 0.24 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 190(103 mg, 0.20 mmol, 100%)를 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 96-103 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.11(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH6"); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH5"); 6.50(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.03(m, 1H, H2'''); 5.39(dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3a'''); 5.26(dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H, H3b'''); 4.66(m, 2H, H2 and H5); 4.48(m, 2H, H1'''); 3.69(s, 3H, OCH3); 2.98(m, 4H, H5' 및 ArCH2); 1.96(s, 3H, H8); 1.75(m, 2H, H1'); 1.64(m, 2H, H3'); 1.43(s, 9H, C(CH3)3); 1.26(m, 4H, H2' and H4'). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 520(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C27H41N3O7 542.2842, 실측치 542.2855.
(2 S ,5 S )-5-(4-알릴옥시벤질)-3,6-디아자-2-(5-[ tert -부톡시카르복스아미도]펜틸)-4,7-디옥소옥타노익산(191)
Figure 112007058601270-pct00404
THF/물, 3:1(8 ㎖) 중의 190(70 mg, 0.13 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드라이드(11 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁물은 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고(30 ㎖) 및 증발에 의해 THF를 제거하였다. 수상은 DCM으로 추출하여(40 ㎖), 무반응성 출발 물질을 제거하였다. 수상을 10% HCl로 산성화하고 형성되는 침전물은 DCM으로 추출하였다(3 x 40 ㎖). 조합한 유기 분획을 건조 및 증발시켜, 표제 화합물(39 mg, 0.08 mmol, 62%)을 투명 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.09(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2" 및 ArH6"); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3" 및 ArH5"); 6.05(m, 1H, H2'''); 5.39(dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3a'''); 5.25(dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H, H3b'''); 4.63(t, J = 6.9 Hz, 1H, H2); 4.47(m, 3H, H1''' and H5); 3.05(m, 4H, H5' 및 ArCH2); 1.95(s, 3H, H8); 1.84(m, 2H, H1'); 1.69(m, 2H, H3'); 1.44(s, 9H, C(CH3)3); 1.28(m, 4H, H2' and H4').
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[ tert -부톡시카르복스아미도]펜틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(192)
Figure 112007058601270-pct00405
표제 화합물은 18(14 mg, 0.084 mmol) 및 191(35 mg, 0.07 mmol)로부터 일반적인 커플링 과정(과정 B)을 이용하여 합성하여, 192(31 mg, 0.048 mmol, 69%)을 오프 화이트 고형물로 수득하였다. Mp 130-136 ℃. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.07(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.80(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.59(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.49(d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.43(d, J = 7.5 Hgz, 1H, NH); 6.02(m, 1H, H2''''); 5.67(m, 1H, H2'); 5.39(dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.26(dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.10(m, 2H, H3'); 4.70(m, 1H, H2); 4.58(m, 1H, H5); 4.48(m, 2H, H1''''); 4.41(m, 1H, H8); 3.73(s, 3H, OCH3); 3.04(m, 2H, H5"); 2.98(t, J = 6.0 Hz, 2H, ArCH2); 2.53(m, 2H, H1'); 1.96(s, 3H, H11); 1.76(m, 2H, H1"); 1.58(m, 2H, H3"); 1.43(s, 9H, C(CH3)3); 1.28(m, 4H, H2" and H4"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 639(100%) [MNa+], 617(10%) [MH+], 517(95%) [MH+ less Boc]. HRMS 계산치 C32H48N4O8Na 639.3370, 실측치 639.3371.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-[{디- tert -부톡시카르보닐}구아니디노]펜틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트(195)
Figure 112007058601270-pct00406
DCM(2 ㎖) 중의 192(20 mg, 0.032 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 3시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 오일성 중간산물은 경사된 디에틸 에테르(5 ㎖) 첨가에 의해 고형화한 다음, 고형 산물을 진공 건조하였다. 이 염에 N1-tert-부톡시카르복스아미도(트리플루오로메틸설포닐이미노)메틸 프로판아미드(34 mg, 0.086 mmol), 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 DCM(2 ㎖)을 첨가하였다. 수득되는 용액은 16시간 N2하에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조산물을 속성 크로마토그래피(20:1, DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(23 mg, 0.030 mmol, 95%) 을 투명 오일로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.31(bs, 1H, NH); 7.08(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.72(d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.60(d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.41(d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.65(m, 1H, H2'); 5.40(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''); 5.27(dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.11(m, 2H, H3'); 4.66(m, 1H, H2); 4.57(m, 1H, H5); 4.49(m, 2H, H1''''); 4.38(m, 1H, H8); 3.74(s, 3H, OCH3); 3.34(m, 2H, H5"); 2.98(m, 2H, ArCH2); 2.52(m, 2H, H1'); 1.97(s, 3H, H11); 1.80(m, 2H, H1"); 1.70(m, 2H, H3"); 1.49(s, 18H, C(CH3)3); 1.32(m, 4H, H2" and H4"). Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 759(100%) [MH+]. HRMS 계산치 C38H59N6O10 759.4293, 실측치 759.4272.
메틸(2 S ,5 S ,8 S )-2-알릴-8-(4-알릴옥시벤질)-3,6,9-트리아자-5-(4-구아니디노펜틸)-4,7,10-트리옥소운데카노에이트 하이드로클로라이드(168)
Figure 112007058601270-pct00407
표제 화합물은 일반적인 N-Boc 탈보호 과정(과정 A)을 이용하여 195(20 mg, 0.026 mmol)로부터 합성하여, 168(10 mg, 0.017 mmol, 65%)을 백색 습한 고형물로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''' 및 ArH6'''); 6.82(d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''' 및 ArH5'''); 6.03(m, 1H, H2''''); 5.76(m, 1H, H2'); 5.37(dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''); 5.22(dd, 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.10(m, 2H, H3'); 4.50(m, 2H, H1''''); 4.38(m, 3H, H2, H5 and H8); 3.69(s, 3H, OCH3); 3.15(m, 2H, H5"); 2.92(m, 2H, ArCH2); 2.51(m, 2H, H1'); 1.90(s, 3H, H11); 1.78(m, 2H, H1"); 1.58(m, 2H, H3"); 1.38(m, 4H, H2" and H4"). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz): δ 174.1, C7; 173.8, C1; 173.3, C4; 168.9, C10; 159.0, CN3; 158.6, ArC4'''; 134.4, C2'; 131.4, C2''''; 131.2, ArCH2''' 및 ArCH6'''; 130.4, ArC1'''; 118.9, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3''' 및 ArCH5'''; 69.8, C1''''; 56.5, C5; 54.1, OCH3; 53.6, C8; 52.7, C2; 42.2, C5"; 37.9, ArCH2; 36.7, C1'; 33.1, C1"; 29.6, C4"; 27.1, C3"; 26.0, C11; 22.3, C2". Mass Spectrum(ES, +ve) m/z 559(100%) [M+]. HRMS 계산치 C28H43N6O6 559.3244, 실측치 559.3226.
실시예 2의 화합물에 대한 항세균 스크리닝 방법
세균 균주
- 모든 분석에 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P를 사용하였다.
- 제 5장에 기재된 분석에 덧붙여 반코마이신 내성 엔테로코커스 및 반코마이신 민감성 엔테로코커스 균주 Ef243, Ef449, Ef820 및 Ef487을 사용하였다.
배양 배지
- MHB(Mueller-Hinton Broth Medium): MHB(Oxoid CM405)는 최종 농도 1 ㎍/㎖ MgCl2 및 2 ㎍/㎖ CaCl2로 준비하였다. 배양 배지는 사용하기 전 약 2-3시간동안 37 ℃에서 미리 따뜻하게 하였다.
- MHA(Mueller-Hinton Agar Medium): 1.5% 아가(Merck Agar 1.01614)를 함유하는 MHB.
세균 유지
- 해동한 동결바이얼로부터 세균을 취하여 MHA에 도말하고, 플레이트를 37 ℃에서 철야 배양하였다.
- 이 플레이트로부터, 수개의 콜로니를 루프로 취하여 20% 글리세롤 용액 0.5 ㎖에 넣어, 10개의 동결 바이얼을 준비하였다. 동결바이얼은 즉시 -140 ℃에 저장하였다.
종 배양물의 제조
- -140 ℃ 저장소에서 동결바이얼을 꺼내어 실온에서 해동시켰다.
- MHA 플레이트에 루프로 취한 세균 현탁물을 도말하여, 37 ℃에서 철야 배양하여, 투명한 모 플레이트(P1)를 형성시켰다.
- 모 플레이트에서 다음 세대 플레이트(daughter plate, D1)로 스트리킹하여, 37 ℃에서 철야 배양하였다. 모 플레이트는 4 ℃에 보관하였다.
- 다음 세대 플레이트의 콜로니를 루프로 취하여 25 ㎍/㎖ CaCl2.2H2O 및 12.5 ㎍/㎖ MgCl2.6H2O를 포함하는 20 mL의 MHB가 있는 125 mLㅜ 플라스크에 접종하였다.
- 플라스크를 오비탈 인큐베이터 교반기에서 260 rpm으로 18시간 37 ℃에서 교반하였다.
- 모 플레이트(P1)을 9일 이내에 다시 사용하여, 또다른 다음 세대 플레이트(D2)를 만들어, 이를 브로스 배양에 접종하였다.
- 모 플레이트를 2번 사용(D1 및 D2 플레이트 제조)한 다음, 상기 해동시킨 동결바이얼에서 새로운 모 플레이트를 준비하였다. 제2 모 플레이트(P2)를 사용하여 상기 방법에 따라 2개의 다음 세대 플레이트를 만든 후, 폐기하였다.
- 동결바이얼을 2번 사용하여, 모 플레이트(P1 및 P2)를 제조한 후, 폐기하였다.
분석을 위한 표준화된 접종원 준비
- 일회용 큐벳에 MHB 2,250 ㎕ 및 배양물 250 ㎕를 넣어, 종 배양물의 1/10 희석물을 준비하였다.
- OD650을 판독하고, 인자 10을 곱하여, 희석하지 않은 배양물의 광학 밀도를 계산하였다.
- 표준화된 접종원 준비에 필요한 희석 인자는, (최적화 실험으로부터 OD650 4.75로 이미 결정된) 관찰된 OD650를 표준 OD650로 나누어 계산하였다.
- 표준화한 접종원의 10 ㎖을 하기 실시예에 설명된 바와 같이 준비하였다.
샘플 계산:
OD650 = 0.492(1/10 희석)
10 x 0.492 = 4.92
as; 4.75/4.92 = 0.97
- 1차 희석으로서 9.03 ㎖의 MHB에 S. 아우레우스 종 배양물 0.97 ㎖을 첨가
- 상기 표준화한 배양물을 필요한 최중 농도(S. 아우레우스는 108 희석 필요)로 희석함으로써, 최종 접종 배양물의 충분한 양을 미리 따뜻하게 한 MHB(37 ℃)으로 준비하였다.
분석 공정(96웰 마이크로타이터 플레이트의 경우)
- 96웰 플레이트의 각 웰에 액체 배지 50 ㎕을 가하였다.
- 테스트 대상인 펩토이드 화합물을 50% MeOH/H2O 용액에 1 mg/mL로 용해하였다.
- 테스트 용액 50 ㎕을 3배수로 마이크로타이터 플레이트의 상단열에 넣었다(플레이트 1개당 2개의 펩토이드 샘플을 테스트함). 각 플레이트에 반코마이신 대조군 세트(3배수) 및 화합물 음성 대조군 세트(3배수)도 포함시켰다.
- 접종된 배양 배지는 130 rpm으로 교반하면서 30분간 37 ℃에서 배양하였다.
- 멀티채널 파이펫을 이용하여, 제1열의 내용물을 혼합하고, 이중 50 ㎕을 제2 열로 이동시켰다. 파이펫 팁을 교체하고, 제2 열의 혼합한 브로스 용액의 50 ㎕을 제3 열로 이동시키는, 상기 과정을 반복하였다. 이 과정은 희석한 테스트 화합물 또는 대조군(반코마이신 또는 화합물-음성) 중 어느 하나가 함유된 마지막 열까지 반복하였다. 마지막 열에서 50 ㎕를 취하여, 각 웰이 액체 배지 50 ㎕를 포함하도록 하였다.
- 멀티스텝퍼 파이펫을 이용하여, 접종원 50 ㎕를 화합물-음성 대조군 세트가 있는 마지막 열을 제외한 플레이트의 각 웰에 넣고, 제외한 웰은 액체 브로스 50 ㎕를 넣었다.
- 플레이트는 100 rpm으로 교반하면서 90% 습도 및 37 ℃ 조건하에 18시간 배양하였다.
- 결과는 세균 증식이 방지된 테스트 화합물의 가장 높은 희석(MIC)으로서 기록하였다.
실시예 2의 화합물의 항세균 테스트
개요
구체적인 테스트 공정 및 프로토콜은 "실시예 2의 화합물에 대한 항세균 스크리닝 방법" 부분에 개략화되어 있다. 항세균 테스트는 S. 아우레우스의 반코마이신 감수성 균주로 실시하였고, 활성이 확인된 화합물은 이후 다양한 반코마이신 내성 및 반코마이신 민감성 엔테로코커스 균주(엔케로코커스 패슘)에 대해 테스트하였다(5장 참조).
항세균 테스트 결과
세균 증식을 예방하는 화합물의 최소 필요 농도인 최소 저해 농도(MIC)에 의해 항세균 활성 결과를 측정하였다. 활성 범위는 화합물 75의 MIC 7.8 ㎍/㎖에서 부터 다수의 화합물의 MIC >125 ㎍/㎖(비활성)이었다. 일부 테스트는 최대 500 ㎍/㎖의 보다 높은 농도에서 초기 단계에 수행하였지만, 이후의 테스트는 상한 125 ㎍/㎖로 수행하였다. 일관되게, 125 ㎍/㎖ 보다 높은 활성 수치는 비활성으로 두었고, 125 ㎍/㎖는 약한 활성으로 간주하였다. 반코마이신은 표준/대조군으로 사용하였으며, 전형적으로 MIC 1.25-2.5 ㎍/㎖를 나타내었다. S. 아우레우스에 대한 항세균 테스트 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1: S. 아우레우스에 대한 항세균 테스트 결과
화합물 세균 활성(MIC ㎍/㎖)
69 125
70 125
71 125
72 125
73 31.3
74 15.6
75 7.8
76 15.6
77 125
83 125
12 62.5
43 125
48 125
32 62.5
37 125
65 15.6
56 125
실시예 2의 선형 양이온성 펩티드의 항세균 테스트
개요
항세균 테스트는 S. 아우레우스의 반코마이신 감수성 균주, 3종의 반코마이신-민감성 또는 부분적으로 민감한 엔테로코커스(E.f243 , E.f449 및 E.f987: 반코마이신 MIC 1.95, 62.5 및 <0.98 ㎍/㎖ respectively)와 1종의 완전한 반코마이신-내성 엔테로코커스 패슘 균주(E.f820: 반코마이신 MIC >125 ㎍/㎖)를 이용하여, "실시예 2의 화합물에 대한 항세균 테스트" 부분에 개시된 방법과 동일하게 수행하였다.
항세균 테스트 결과
0.98 ㎍/㎖ 내지 125 ㎍/㎖ 범위에서, 최소 저해 농도(MIC) 의해 테스트 결과를 측정하였다. 반코마이신은 표준/대조군으로 사용하였다. 양이온성 선형 펩 티드에 대한 항세균 테스트 결과는 표 2 및 3에 나타낸다.
표 2
화합물 항세균 활성, ㎍/㎖
S.a E.f243 E.f449 E.f820 E.f987
반코마이신 1.95 1.95 62.5 >125 <0.98
118 31.3 >125 >125 >125 >125
119 15.6 >125 >125 >125 >125
120 3.9 62.5 62.5 62.5 62.5
121 7.8 125 125 125 >125
132 3.9 31.3 31.3 31.3 62.5
90 1.95 31.3 31.3 31.3 31.3
134 3.9 62.5 62.5 62.5 125
135 7.8 125 62.5 62.5 125
136 7.8 125 62.5 62.5 125
137 3.9 62.5 31.3 31.3 62.5
138 3.9 31.3 15.6 15.6 31.3
139 15.6 >125 >125 >125 >125
140 7.8 >125 >125 >125 >125
141 3.9 31.3 31.3 31.25 62.5
표 3
화합물 항세균 활성, ㎍/㎖
S.a E.f243 E.f449 E.f820 E.f987
155 7.8 >125 125 125 >125
156 3.9 125 125 62.5 62.5
157 15.6 >125 125 125 >125
158 7.8 62.5 62.5 31.3 62.5
159 62.5 125 125 62.5 >125
160 7.8 62.5 62.5 62.5 125
161 15.6 - - 62.5 -
162 3.9 >125 >125 >125 >125
163 15.6 >125 >125 >125 >125
164 7.8 >125 >125 >125 >125
HIV 인테그레이즈 ( Integrase ) 효소에 대한 실시예 2의 화합물 테스트
HIV 인테그레이즈 초기 스크리닝 결과
실시예 2에서 합성한 화합물은 HIV 인테그레이즈 효소에 대한 무작위 데이타베이스 스크리닝 방법에 부가적으로 사용하였다.
HIV 인테그레이즈에 대해 테스트할 대상으로 선택된 화합물은 78, 81, 88 및 89이며, 결과는 표 4에 나타낸다.
표 4
화합물 농도 (㎍/㎖) 저해 %
78 50 15%
81 50 70%
88 50 95%
89 50 4%
이러한 결과는, 화합물들이 기존에 알려진 HIV 인테그레이즈 저해제와 구조상 현저하게 다르다는 점에서 기대되는 결과를 보인다. 이러한 결과는 아미노산 잔기의 입체화학 및 염기성 측쇄의 길이 및 기능성에 있어서, 구조 활성 관련성(SAR)에 대한 예비적인 세트를 형성하였다.
HIV 인테그레이즈 효소에 대한 테스트
HIV 인테그레이즈 효소에 대한 4개의 타겟 분자 165-168의 스크리닝 결과로, HIV 인테그레이즈 효소의 활성 결합 트랜치(active binding trench)에서 제안된 결합 메카니즘을 뒷받침하는 일부 고무적인 결과가 나왔다. 4개의 타겟 화합물에 대한 테스트 공정은 사용한 본래의 스크리닝 프로토콜과 상이하였다. 본래의 스크리닝에서는, 효소의 3' 프로세싱 기능에 대한 저해가 50 ㎍/㎖의 고정된 농도에서 측정되었지만, 4개의 타겟 분자는 효소의 3'가닥 이동 기능에 저해를 측정하는 문헌에 기재된 공정으로부터 고안된개작된 분석으로 테스트하였다107. 이로서, 문헌에서 표준적인 저해 측정치인 저해 상수(IC50) 농도로서 결과를 구하였다. 4개 의 타겟 분자 뿐만 아니라, 88도 효소의 3' 가닥 이동 분석으로 재테스트하여, 문헌과의 직접 비교를 위한 IC50을 결정하였다. 4개의 타겟 분자와 88의 HIV 인테그레이즈에 대한 테스트 결과는 표 5에 요약 개시하였다.
표 5
화합물
Figure 112007058601270-pct00408
Figure 112007058601270-pct00409
Figure 112007058601270-pct00410
Figure 112007058601270-pct00411

100 μM에서 30% 저해
167
Figure 112007058601270-pct00412
이들 화합물과 컴퓨터 모델링 연구가 확립되기 시작한 후, 항세균 분석에서 스크리닝에 사용한 화합물들 모두 HIV 인테그레이즈 효소를 저해하는 능력에 대해 교차 테스트하였다. 수종의 화합물이 중간 정도의 저해 수준의 활성을 보이며, 하이드록사믹산 바이나프틸 유도체 중 하나인 화합물 163은 본래의 리드(original lead) 88만큼 활성인 것으로 나타났으며, 구조적으로 유일하며 소수성 바이나프틸 거대 모이어티를 가진다. 이러한 화합물의 결과를 표 6에 요약 개시한다.
표 6
Compound
Figure 112007058601270-pct00413
Figure 112007058601270-pct00414
Figure 112007058601270-pct00415
Figure 112007058601270-pct00416
Figure 112007058601270-pct00417
명세서에서, 용어 "포함한다" 또는 "포함한다()" 또는 "포함하는()"과 같은 변형 형태는 언급한 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함함을 암시하는 것으로 이해되며, 그외 요소, 정수 또는 단계 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것으로 이해되지 않느다.
본 명세서에 언급된 공개문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 법, 재료, 장치, 기사 등에 대한 모든 논의 사항은 본 발명의 내용을 제공하기 위한 것일 뿐이다. 이러한 임의 또는 모든 측면은 종래기술의 일부이거나, 이건 출원의 각 청구항의 우선일 이전에 도처에 존재되는 것으로서, 본 발명과 관련된 분야에서 통상적인 일반 지식이라는 것을 용인하는 것으로 이해되지 않는다.
당업자라면 본 발명의 가장 광의적인 사상 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 구체적인 예에 나타낸 바와 같이 본 발명에 대한 다양한 변형 및/또는 수정을 행할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 모든 측면에서 예시로 간주되며 이로 한정되는 것은 아니다.
참조 문헌
(1) Dineen, P.; Homan, W. P.; Grafe, W. R. Annals of Surgery 1976, 184, 717-22.
(2) Neu, H. C. Science 1992, 257, 1064-72.
(3) Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C. Sci. Am. 2001, 284, 54-61.
(4) Noble, W. C.; Virani, Z.; Cree, R. G. A. FEMS Microbiol. Lett. 1992, 93, 195-8.
(5) Guiot, H. F.; Peetermans, W. E.; Sebens, F. W. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991, 10, 32-4.
(6) Handwerger, S.; Raucher, B.; Altarac, D.; Monka, J.; Marchione, S.; Singh, K. V.; Murray, B. E.; Wolff, J.; Walters, B. Clin. Infect. Dis. 1993, 16, 750-5.
(7) Sievert, D. M. Morbid. Mortal. Wkly Rep. 2002, 51, 565-7.
(8) Daly, J. S.; Eliopoulos, G. M.; Willey, S.; Moellering, R. C., Jr. Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32, 1341-6.
(9) Tsiodras, S.; Gold, H. S.; Sakoulas, G.; Eliopoulos, G. M.; Wennersten, C.; Venkataraman, L.; Moellering, R. C.; Ferraro, M. J. Lancet 2001, 358, 207-8.
(10) Gonzales, R. D.; Schreckenberger, P. C.; Graham, M. B.; Kelkar, S.; DenBesten, K.; Quinn, J. P. Lancet 2001, 357, 1179.
(11) Halls, G. The Complete Guide to Anti-infectives; PJB Publications: Richmond Surrey UK, 1999.
(12) Stover, C. K.; Pham, X. Q.; Erwin, A. L.; Mizoguchi, S. D.; Warrener, P.; Hickey, M. J.; Brinkman, F. S.; Hufnagle, W. O.; Kowalik, D. J.; Lagrou, M.; Garber, R. L.; Goltry, L.; Tolentino, E.; Westbrock-Wadman, S.; Yuan, Y.; Brody, L. L.; Coulter, S. N.; Folger, K. R.; Kas, A.; Larbig, K.; Lim, R.; Smith, K.; Spencer, D.; Wong, G. K.; Wu, Z.; Paulsen, I. T.; Reizer, J.; Saier, M. H.; Hancock, R. E.; Lory, S.; Olson, M. V. Nature 2000, 406, 959-64.
(13) Perna, N. T.; Plunkett, G., 3rd; Burland, V.; Mau, B.; Glasner, J. D.; Rose, D. J.; Mayhew, G. F.; Evans, P. S.; Gregor, J.; Kirkpatrick, H. A.; Posfai, G.; Hackett, J.; Klink, S.; Boutin, A.; Shao, Y.; Miller, L.; Grotbeck, E. J.; Davis, N. W.; Lim, A.; Dimalanta, E. T.; Potamousis, K. D.; Apodaca, J.; Anantharaman, T. S.; Lin, J.; Yen, G.; Schwartz, D. C.; Welch, R. A.; Blattner, F. R. Nature 2001, 409, 529-33.
(14) Kuroda, M.; Ohta, T.; Uchiyama, I.; Baba, T.; Yuzawa, H.; Kobayashi, I.; Cui, L.; Oguchi, A.; Aoki, K.; Nagai, Y.; Lian, J.; Ito, T.; Kanamori, M.; Matsumaru, H.; Maruyama, A.; Murakami, H.; Hosoyama, A.; Mizutani-Ui, Y.; Takahashi, N. K.; Sawano, T.; Inoue, R.; Kaito, C.; Sekimizu, K.; Hirakawa, H.; Kuhara, S.; Goto, S.; Yabuzaki, J.; Kanehisa, M.; Yamashita, A.; Oshima, K.; Furuya, K.; Yoshino, C.; Shiba, T.; Hattori, M.; Ogasawara, N.; Hayashi, H.; Hiramatsu, K. Lancet 2001, 357, 1225-40.
(15) Payne, D. J.; Wallis, N. G.; Gentry, D. R.; Rosenberg, M. Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2000, 3, 177-90.
(16) Searls, D. B. Drug Discovery Today 2000, 5, 135-143.
(17) Moir, D. T.; Shaw, K. J.; Hare, R. S.; Vovis, G. F. Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 439-46.
(18) Loferer, H. Mol. Med. Today 2000, 6, 470-4.
(19) Dessen, A.; Mouz, N.; Gordon, E.; Hopkins, J.; Dideberg, O. J. Biol. Chem. 2001, 276, 45106-12.
(20) Dowson, C. G.; Hutch이소n, A.; Brannigan, J. A.; George, R. C.; Hansman, D.; Linares, J.; Tomasz, A.; Smith, J. M.; Spratt, B. G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 8842-6.
(21) Severin, A.; Figueiredo, A. M. S.; Tomasz, A. J. Bacteriol. 1996, 178, 1788-92.
(22) Bush, K.; Jacoby, G. A.; Medeiros, A. A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211-33.
(23) Swaren, P.; Golemi, D.; Cabantous, S.; Bulychev, A.; Maveyraud, L.; Mobashery, S.; Samama, J. P. Biochemistry 1999, 38, 9570-6.
(24) Blanpain, P. C.; Nagy, J. B.; Laurent, G. H.; Durant, F. V. J. Med. Chem. 1980, 23, 1283-92.
(25) Lee, W.; McDonough, M. A.; Kotra, L. P.; Li, Z.-H.; Silvaggi, N. R.; Takeda, Y.; Kelly, J. A.; Mobashery, S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 1427-31.
(26) McCormick, M., Stark, W. M., Pittenger, G. E., Pittenger, R. C. and McGuire, J. M.; Welch, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encyclopedia: New York, 1956, p606-11.
(27) Griffith, R. S. a. P., F. GB.; Welsh, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encylcopedia: New York, 1956, p619-22.
(28) Anderson, R. C., Worth, H. M., Harris, P. N., 및 Chen, K. K.; Welch, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encyclopedia: New York, 1957, p75-81.
(29) Harris, C. M.; Harris, T. M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4293-5.
(30) Marshall, F. J. J. Med. Chem. 1965, 8, 18-22.
(31) Williams, D. H.; Kalman, J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2768-74.
(32) Sheldrick, G. M.; Jones, P. G.; Kennard, O.; Williams, D. H.; Smith, G. A. Nature 1978, 271, 223-5.
(33) Kaplan, J.; Korty, B. D.; Axelsen, P. H.; Loll, P. J. J. Med. Chem. 2001, 44, 1837-40.
(34) Ge, M.; Chen, Z.; Onishi, H. R.; Kohler, J.; Silver, L. L.; Kerns, R.; Fukuzawa, S.; Thompson, C.; Kahne, D. Science 1999, 284, 507-11.
(35) Williams, D. H., Westwell, M. S., Beauregard, D. A., Sharman, G. J., Dancer, R. J., Try, A. C., and Bardsley, B.in Anti-infectives. Recent Advances in Chemistry 및 Structure Activity Relationships(Bently, P.H.; O'HAnlon, P.J.) Royal Society of Chem., Cambridge., 1997, p3-14.
(36) Williams, D. H.; Williamson, M. P.; Butcher, D. W.; Hammond, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1332-9.
(37) Gale, T. F.; Gorlitzer, J.; O'Brien, S. W.; Williams, D. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2267-70.
(38) Wright, G. D.; Walsh, C. T. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 468-73.
(39) Gold, H. S.; Moellering, R. C., Jr. New Engl. J. Med. 1996, 335, 1445-53.
(40) Sussmuth, R. D. ChemBi ℃hem 2002, 3, 295-8.
(41) Beauregard, D. A.; Williams, D. H.; Gwynn, M. N.; Knowles, D. J. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 781-5.
(42) Westwell, M. S.; Gerhard, U.; Williams, D. H. J. Antibiot. 1995, 48, 1292-8.
(43) Slee, A. M.; Wuonola, M. A.; McRipley, R. J.; Zajac, I.; Zawada, M. J.; Bartholomew, P. T.; Gregory, W. A.; Forbes, M. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 1791-7.
(44) Nicas, T. I.; Zeckel, M. L.; Braun, D. K. Trends Microbiol. 1997, 5, 240-9.
(45) Eliopoulos, G. M.; Wennersten, C. B.; Gold, H. S.; Moellering, R. C., Jr. Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 1745-7.
(46) Ford, C. W.; Hamel, J. C.; Stapert, D.; Moerman, J. K.; Hutchinson, D. K.; Barbachyn, M. R.; Zurenko, G. E. Trends Microbiol. 1997, 5, 196-200.
(47) Ford, C. W.; Hamel, J. C.; Wilson, D. M.; Moerman, J. K.; Stapert, D.; Yancey, R. J., Jr.; Hutchinson, D. K.; Barbachyn, M. R.; Brickner, S. J. Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 1508-13.
2416-9.
(51) Jones, R. N.; Barrett, M. S.; Erwin, M. E. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 488-93.
(52) Zelenitsky, S. A.; Karlowsky, J. A.; Zhanel, G. G.; Hoban, D. J.; Nicas, T. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1407-8.
(53) Baltch, A. L.; Smith, R. P.; Ritz, W. J.; Bopp, L. H. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2564-8.
(54) Kerns, R.; Dong, S. D.; Fukuzawa, S.; Carbeck, J.; Kohler, J.; Silver, L.; Kahne, D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12608-9.
(55) Ge, M.; Chen, Z.; Onishi, H. R.; Kohler, J.; Silver, L. L.; Kerns, R.; Fukuzawa, S.; Thompson, C.; Kahne, D. Science 1999, 284, 507-11.
(56) Van Heijenoort, J. Glycobiol. 2001, 11, 25R-36R.
(57) Wang, Q. M.; Peery, R. B.; Johnson, R. B.; Alborn, W. E.; Yeh, W. K.; Skatrud, P. L. J. Bacteriol. 2001, 183, 4779-85.
(58) Sundram, U. N.; Griffin, J. H.; Nicas, T. I. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13107-8.
(59) Hinzen, B.; Seiler, P.; Diederich, F. Helv. Chim. Acta. 1996, 79, 942-60.
(60) Xu, R.; Greiveldinger, G.; Marenus, L. E.; Cooper, A.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4898-9.
(61) Miller, C. T.; Weragoda, R.; Izbicka, E.; Iverson, B. L. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2015-24.
(62) Monnee, M. C. F.; Brouwer, A. J.; Verbeek, L. M.; van Wageningen, A. M. A.; Liskamp, R. M. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1521-5.
(63) Chiosis, G.; Boneca, I. G. Science 2001, 293, 1484-7.
(64) Hoffmann, J. A.; Kafatos, F. C.; Janeway, C. A.; Ezekowitz, R. A. Science 1999, 284, 1313-8.
(65) Thennarasu, S.; Nagaraj, R. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 254, 281-283.
(66) Saido-Sakanaka, H.; Ishibashi, J.; Sagisaka, A.; Momotani, E.; Yamakawa, M. Biochem. J. 1999, 338, 29-33.
(67) Tossi, A.; Tarantino, C.; Romeo, D. Eur. J. Biochem. 1997, 250, 549-58.
(68) Strom, M. B.; Rekdal, O.; Svendsen, J. S. J. Pept. Res. 2000, 56, 265-74.
(69) Haug, B. E.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2001, 7, 190-6.
(70) Haug, B. E.; Skar, M. L.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2001, 7, 425-32.
(71) Strom, M. B.; Rekdal, O.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2002, 8, 431-7.
(72) Strom, M. B.; Haug, B. E.; Skar, M. L.; Stensen, W.; Stiberg, T.; Svendsen, J. S. J. Med. Chem. 2003, 46, 1567-70.
(73) Mosca, D. A.; Hurst, M. A.; So, W.; Viajar, B. S.; Fujii, C. A.; Falla, T. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1803-8.
(74) Toney, J. H. Cur. Opin. Invest. Drugs 2002, 3, 225-8.
(75) Oh, H.-S.; Kim, S.; Cho, H.; Lee, K.-H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1109-13.
(76) Houghten, R. A.; Pinilla, C.; Blondelle, S. E.; Appel, J. R.; Dooley, C. T.; Cuervo, J. H. Nature 1991, 354, 84-6.
(77) Abiraj, K.; Prakasha Gowda, A. S.; Channe Gowda, D. Lett. Pept. Sci. 2003, 9, 283-90.
(78) Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Coghlan, D. R.; David, D. M.; Keller, P. A.; Pyne, S. G. N. J. Chem. 2002, 26, 1549-51.
(79) Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Keller, P. A.; Pyne, S. G.; Witchard, H. M. Synlett 2002, 219-22.
(80) Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Keller, P. A.; Pyne, S. G.; Witchard, H. M. Tetrahedron 2003, 59, 8741-55.
(81) Bremner, J. B.; Pyne, S. G.; Keller, P. A.; Coghlan, D. R., Personal Communication.
(82) McGrady, K. A. W.; Overberger, C. G. Polymer J. 1987, 19, 539-55.
(83) Gamet, J. P.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron 1984, 40, 1995-2001.
(84) Luening, B.; Norberg, T.; Tejbrant, J. Chem. Commun. 1989, 1267-8.
(85) Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2037-56.
(86) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29.
(87) Brummer, O.; Ruckert, A.; Blechert, S. Chem. Europ. J. 1997, 3, 441-6.
(88) Grubbs, R. H.; Miller, S. J.; Blackwell, H. E.;(California Institute of Technology, USA). Application: US, 1998, 21 pp.
(89) Miller, S. J.; Blackwell, H. E.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-14.
(90) Miller, S. J.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5855-6.
(91) Feichtinger, K.; Zapf, C.; Sings, H. L.; Goodman, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 3804-5.
(92) Weerapana, E.; Imperiali, B. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 93-9.
(93) Lei, H.; Stoakes, M. S.; Schwabacher, A. W.; Herath, K. P. B.; Lee, J. J. Org. Chem. 1994, 59, 4206-10.
(94) Morera, E.; Ortar, G. Synlett 1997, 1403-5.
(95) Wilbur, D. S.; Hamlin, D. K.; Srivastava, R. R.; Burns, H. D. Biocon. Chem. 1993, 4, 574-80.
(96) Stille, J. K. Angew. Chem. 1986, 98, 504-19.
(97) Burke, T. R., Jr.; Fesen, M. R.; Mazumder, A.; Wang, J.; Carothers, A. M.; Grunberger, D.; Driscoll, J.; Kohn, K.; Pommier, Y. J. Med. Chem. 1995, 38, 4171-8.
(98) Yi, J.; Arthur, J. W.; Dunbrack, R. L., Jr.; Skalka, A. M. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38739-48.
(99) Andrake, M. D.; Skalka, A. M. J. Biol. Chem. 1996, 271, 19633-6.
(100) O'Brien, C. Science 1994, 266, 1946.
(101) Hickman, A. B.; Palmer, I.; Engelman, A.; Craigie, R.; Wingfield, P. J. Biol. Chem. 1994, 269, 29279-87.
(102) Goldgur, Y.; Craigie, R.; Cohen, G. H.; Fujiwara, T.; Yoshinaga, T.; Fujishita, T.; Sugimoto, H.; Endo, T.; Murai, H.; Davies, D. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 13040-3.
(103) Modelling studies were performed by AMRAD in collaboration with the Victorian College of Pharmacy. For experimental details and docking procedures see: Wielens, J. PhD Thesis, Victorian College of Pharmacy(Monash University), 2004.
(104) van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Synlett 1994, 368-70.
(105) Beaulieu, P. L.; Schiller, P. W. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2019-22.
(106) Dong, Z. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7725-6.
(107) Hwang, Y.; Rhodes, D.; Bushman, F. Nucl. Acids Res. 2000, 28, 4884-92.
(108) Nieto, M.; Perkins, H. R. Biochem. J. 1971, 123, 789-803.
(109) Mackay, J. P.; Gerhard, U.; Beauregard, D. A.; Williams, D. H.; Westwell, M. S.; Searle, M. S. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4581-90.
(110) Linsdell, H.; Toiron, C.; Bruix, M.; Rivas, G.; Menendez, M. J. Antibiot. 1996, 49, 181-93.
(111) Searle, M. S.; Sharman, G. J.; Groves, P.; Benhamu, B.; Beauregard, D. A.; Westwell, M. S.; Dancer, R. J.; Maguire, A. J.; Try, A. C.; Williams, D. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2781-6.
(112) Dancer, R. J.; Try, A. C.; Sharman, G. J.; Williams, D. H. Chem. Commun. 1996, 1445-6.
(113) Allen, N. E.; LeTourneau, D. L.; Hobbs, J. N., Jr. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 66-71.
(114) Barna, J. C. J.; Williams, D. H.; Williamson, M. P. Chem. Commun. 1985, 254-6.
(115) Williamson, M. P.; Williams, D. H.; Hammond, S. J. Tetrahedron 1984, 40, 569-77.
(116) Rodriguez-Tebar, A.; Vazquez, D.; Perez Velazquez, J. L.; Laynez, J.; Wadso, I. J. Antibiot. 1986, 39, 1578-83.
(117) Jorgensen, T. J. D.; Staroske, T.; Roepstorff, P.; Williams, D. H.; Heck, A. J. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1999, 1859-63.
(118) Jorgensen, T. J. D.; Roepstorff, P.; Heck, A. J. R. Anal. Chem. 1998, 70, 4427-32.
(119) Van de Kerk-Van Hoof, A.; Heck, A. J. R. J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 593-9.
(120) Perrin, D. D. A., W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals; 3rd ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, 1988.
(121) Hellwinkel, D. Systematic Nomenclature of Organic Chemistry; 1st ed.; Springer: Berlin, 2001.
(122) Tous, G.; Bush, A.; Tous, A.; Jordan, F. J. Med. Chem. 1990, 33, 1620-34.
(123) Meyer, L.; Poirier, J.-M.; Duhamel, P.; Duhamel, L. J. Org. Chem. 1998, 63, 8094-5.
(124) Pearson, A. J.; Bruhn, P. R. J. Org. Chem. 1991, 56, 7092-7.
(125) Pirrung, M. C.; Shuey, S. W. J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-7.
(126) Erickson, S. D.; Simon, J. A.; Still, W. C. J. Org. Chem. 1993, 58, 1305-8.
(127) Ma, D.; Tang, W.; Kozikowski, A. P.; Lewin, N. E.; Blumberg, P. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 6366-73.
(128) Abbott, S. D.; Lane-Bell, P.; Sidhu, K. P. S.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6513-20.

Claims (25)

  1. 식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012062637900-pct00427
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소이고;
    B는 -O-이며;
    R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
    V는 -O-L-C(O) 및 -O-L-NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커 기이며;
    상기에서, L은 C1-C12 알킬이고, R6은 H 이며;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 라이신, 아르기닌 및 오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 S1및 S2 는 존재하지 않고, S3은 존재하거나 존재하지 않으며, 알파-아미노산 또는 베타-아미노산 잔기로부터 선택되며;
    T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-C6아릴-CO2-R8, -NH-C6아릴-CO-NHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6 아릴, 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나,
    또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화한 동배체(carboxylate isostere)를 형성하며;
    여기서 상기 카르복시화한 동배체는 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸이며;
    상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 그리고
    상기에서, T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    A1은 라이신 및 오르니틴 중에서 선택되며, A2는 아르기닌으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    포유류의 세균 감염의 치료에 사용됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항 또는 제 3항에 있어서,
    HIV의 치료 또는 예방에 사용됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 112012062637900-pct00428
    상기 식 II에서,
    Ar1 및 Ar2는 2,2'-치환된 1,1'-바이나프틸이며;
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소이며;
    각각의 V1 및 V2는 독립적으로, -O-L-C(O), 및 -O-L-NR6- 중에서 선택되는 링커기이며;
    L은 C1-C12 알킬 중에서 선택되고, 상기 R6은 H 이며;
    A1 및 A2는 각각 서로 동일하며, 라이신, 아르기닌 및 오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 S1 및 S2는 존재하지 않고, 각각의 S3 및 S4는 존재하거나 존재하지 않으며, 각각 독립적으로 알파-아미노산 또는 베타-아미노산 잔기로부터 선택되며;
    T1는 존재하거나 존재하지 않으며, 독립적으로 -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되거나; 또는
    T1은 T1에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
    여기서 상기 카르복시화된 동배체는 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸이며;
    R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
    상기에서 T1이 아미노산 잔기의 C-말단에 연결된 경우, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있으며;
    T2는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR9, -OR9, -NHR9, NHOR9, -NH-C6아릴-CO2-R9, -NH-C6아릴-CO-NHR9, -NH-C6아릴-CONHOR9, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 독립적으로 선택되며;
    또는 T2는 T2에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R9로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
    여기서 상기 카르복시화된 동배체는 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸이며;
    상기에서, R9는 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
    상기에서, T2가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때 아미노산 잔기의 카르보닐기가 메틸렌으로 환원될 수 있다.
  8. 제 7항에 있어서,
    HIV의 치료 또는 예방, 또는 포유류의 세균 감염의 치료에 사용됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 제 7항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    S1, S2, S3 및 S4는 생략된 것을 특징으로 하는 , 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 식 III의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:
    Figure 112012062637900-pct00429
    상기 식 III에서,
    Ar1 및 Ar2는 2,2'-치환된 1,1'-바이나프틸이며;
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소이며;
    B는 -O-이며;
    R1은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 탄소수 2 내지 6개의 폴리옥시알킬렌 중에서 선택되며, B가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-인 경우에 R1은 하이드록시일 수 있으며;
    V는 -O-L-C(O) 및 -O-L-NR6- 중에서 선택된 링커기이며;
    상기 L은 C1-C12 알킬이며, 상기 R6은 H 이며;
    A1은 라이신, 아르기닌 및 오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    T는 존재하거나 존재하지 않으며, -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-C6아릴-CO2R8, -NH-C6아릴-CONHR8, -NH-C6아릴-CONHOR8, -NH-C6아릴-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6아릴 및 -(NH)COR8 중에서 선택되며;
    또는 T는 T에 연결된 아미노산의 카르복시산기가 R8로 선택적으로 치환된 카르복시화된 동배체를 형성하며;
    여기서 상기 카르복시화된 동배체는 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸이며;
    상기 R8은 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C6 알킬 C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐 중에서 선택되며; 및
    상기에서 T가 아미노산 잔기의 C-말단에 연결되었을때, 상기 아미노산 잔기의 카르보닐기는 메틸렌으로 환원될 수 있다.
  12. 제 11항에 있어서,
    포유류의 세균 감염의 치료에 사용됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 11항에 있어서,
    HIV의 치료 또는 예방에 사용됨을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1항, 제 3항, 제 7항 내지 제 8항, 및 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보강체(adjuvant)를 포함하는, HIV의 치료 또는 예방, 또는 포유류의 세균 감염의 치료용 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
KR1020077018561A 2005-01-13 2005-09-21 펩티드 화합물 KR101246179B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005900134A AU2005900134A0 (en) 2005-01-13 Antibacterial peptide compounds
AU2005900134 2005-01-13
PCT/AU2005/001444 WO2006074501A1 (en) 2005-01-13 2005-09-21 Peptidic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070110849A KR20070110849A (ko) 2007-11-20
KR101246179B1 true KR101246179B1 (ko) 2013-04-03

Family

ID=36677292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077018561A KR101246179B1 (ko) 2005-01-13 2005-09-21 펩티드 화합물

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8039430B2 (ko)
EP (2) EP2199300A3 (ko)
JP (1) JP5221146B2 (ko)
KR (1) KR101246179B1 (ko)
CN (4) CN102584939B (ko)
AP (1) AP2616A (ko)
BR (1) BRPI0519752A2 (ko)
CA (1) CA2594411C (ko)
ES (1) ES2412483T3 (ko)
HK (1) HK1170749A1 (ko)
IL (1) IL184271A (ko)
MX (1) MX2007008585A (ko)
NI (1) NI200700176A (ko)
NO (1) NO20074167L (ko)
NZ (1) NZ556083A (ko)
PL (1) PL1836159T3 (ko)
SG (1) SG158899A1 (ko)
WO (1) WO2006074501A1 (ko)
ZA (1) ZA200705744B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0918579D0 (en) * 2009-10-22 2009-12-09 Imp Innovations Ltd Gadd45beta targeting agents
FR2981071B1 (fr) * 2011-10-10 2014-02-07 Centre Nat Rech Scient Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig
NZ630901A (en) * 2012-03-17 2015-09-25 Polyphor Ag Conformationally constrained, fully synthetic macrocyclic compounds
JP2016027001A (ja) * 2012-10-31 2016-02-18 塩野義製薬株式会社 抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体
CN107108478B (zh) * 2014-12-29 2020-04-24 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂
CN113999280A (zh) * 2021-09-23 2022-02-01 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 一种二肽衍生物及制备方法、纳米材料和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002545A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 University Of Wollongong Peptoid compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60116700A (ja) 1983-11-30 1985-06-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キョ−トルフィン誘導体
JPS60116700U (ja) 1984-01-12 1985-08-07 日本電気株式会社 プログラムシミユレ−タｉｃ
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
WO1999061406A2 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Abbott Laboratories Antiangiogenic drug to treat cancer, arthritis and retinopathy
NZ513831A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
DE10050723A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002545A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 University Of Wollongong Peptoid compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bremner et al. New J.Chem., 2002, vol.26, p.1549-1551. *
Tous et al. Med.Chem.,1990, vol.33, pp.1620-1634. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2199300A3 (en) 2010-09-15
CN102584939B (zh) 2014-08-06
CA2594411C (en) 2013-05-21
JP5221146B2 (ja) 2013-06-26
IL184271A (en) 2014-08-31
US20080300287A1 (en) 2008-12-04
HK1170749A1 (en) 2013-03-08
US20110312875A1 (en) 2011-12-22
SG158899A1 (en) 2010-02-26
ES2412483T3 (es) 2013-07-11
US8039430B2 (en) 2011-10-18
BRPI0519752A2 (pt) 2009-03-10
CN102584940A (zh) 2012-07-18
IL184271A0 (en) 2007-10-31
NO20074167L (no) 2007-08-13
EP1836159B1 (en) 2013-04-10
NZ556083A (en) 2010-12-24
US8524657B2 (en) 2013-09-03
EP1836159A4 (en) 2009-02-25
WO2006074501A1 (en) 2006-07-20
CA2594411A1 (en) 2006-07-20
EP2199300A2 (en) 2010-06-23
AP2616A (en) 2013-03-18
ZA200705744B (en) 2009-01-28
NI200700176A (es) 2009-01-23
CN101142175B (zh) 2013-03-06
CN102584940B (zh) 2014-12-31
EP1836159A1 (en) 2007-09-26
AP2007004093A0 (en) 2007-08-31
JP2008531473A (ja) 2008-08-14
KR20070110849A (ko) 2007-11-20
CN101142175A (zh) 2008-03-12
MX2007008585A (es) 2008-02-19
CN101906134A (zh) 2010-12-08
PL1836159T3 (pl) 2013-09-30
CN102584939A (zh) 2012-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100309091B1 (ko) 환상 데프시펩티드 pf 1022의 유도체
KR101246179B1 (ko) 펩티드 화합물
US20150071918A1 (en) Peptides for the treatment of cancer
US6162925A (en) Antibiotic for methicillin resistant bacteria
CZ290445B6 (cs) Urethany a močoviny, způsoby jejich přípravy a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ95599A3 (cs) Inhibice 26S a 20S proteasomu indanony
KR20120104986A (ko) 의료용 펩티드
WO2017218922A2 (en) Compositions and methods for the treatment of bacterial infections
KR20190093600A (ko) 항균 펩타이드
EP3661946A1 (en) Antimicrobial peptidomimetics
AU2005325054B2 (en) Peptidic compounds
MX2007007215A (es) Proceso y productos intermedios para la preparacion de canfosfamida y sus sales, composiciones farmaceuticas que contienen algunos intermedios y su uso como agentes anticancerosos.
JP2017533890A (ja) 新規ペプチド誘導体およびその使用
ES2366396T3 (es) Inhibidores de péptido-desformilasa.
KR100298136B1 (ko) 합성아글루코달바헵티드항생제
CA2972836A1 (en) Nisin-based compounds and use thereof in the treatment of bacterial infections
Boyle Design and synthesis of novel cationic peptide antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J202 Request for trial for correction [limitation]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20130405

Effective date: 20130523

LAPS Lapse due to unpaid annual fee