JP2017533890A - 新規ペプチド誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なペプチドに基づく化合物およびそれらを含んでなる組成物、ならびに微生物疾患の治療におけるこのような化合物およびそれらの組成物の使用に関する。
微生物感染症は、世界的パンデミックおよび地域的流行の両方の原因であり、処置されずに放置されれば、または適切な処置が提供されなければ、重大な死亡率がもたらされることがある。重要なことでは、多くの利用可能な抗生物質は多くの微生物による耐性の獲得のためにますます無効となっている。多剤耐性菌病原体の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、拡張型β−ラクタマーゼ産生菌(ESBL)、カルバペネム耐性腸内細菌科(CRE)、多剤耐性シュードモナスおよびアシネトバクター種が挙げられる。これらの細菌に対しては、治療上有効な既存の抗生物質は少数しかない。
1つの態様において、本発明は、請求項1に定義される式(I):
Ra−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Rb(I)
の化合物のクラスを対象とする。
Xaa10が
X10が、独立にNH、Oであり、好ましくは、X10がNHであり;
R10、R’10が、独立にH、−C(NH)NH2、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
R100が、H、OHまたはハロゲンであり;かつ、n10が1〜4の整数である
式(I)の化合物も開示する。
本発明は、抗菌化合物、方法および/または組成物、ならびに対象において細菌感染症を治療、抑制および/または予防するために有用な方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に治療上有効な量の式Iの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、または式Iの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる組成物を投与することを含んでなる。本組成物または方法は、1以上の付加的抗菌薬を場合により含んでなってもよい。
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素またはヨウ素、より好ましくは、フッ素を意味する。
R66、R’66は独立に、H、OH、ハロゲン、−C(NH)NH2、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−ハロアルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキル、−NH2、NH(C1−C3)−アルキル、またはN[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]であり;かつ
n6は0〜3の整数である。
RcはOH、−N(Rd)2、−(C3−C8)−アミノシクロアルキル、または−(C1−C3)−アルコキシ;特に、OH、−N(Rd)2、または−(C1−C3)−アルコキシであり、
Rdは独立に、H、OH、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C6)−アルキル−N(Re)(R’e)、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルまたはフェニルであり;特に、Rdは、H、−(C1−C6)−アルキル−N(Re)(R’e)であり、より詳しくは、RdはHであり、
Xaa1は
Xaa2は
Xaa3は上記で定義される通りであり、特に、Xaa3は
Xaa4は
Xaa5は上記で定義される通りであり、ここで、R5、R’5は独立に、H、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキル、特に、R5、R’5Hであり;
Xaa6は上記で定義される通りであり、特に、Xaa6は
Xaa7は
Xaa8は上記で定義される通りであり、ここで、R88、R’88、R’’88は独立に、HまたはOHであり、特に、Xaa8は
Xaa9は上記で定義される通りであり、ここで、R9、R’9は独立に、H、−C(NH)NH2、−C(O)NH2、−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり、特に、Xaa9は
Xaa5は
Xaa4は
Xaa5は
Xaa1は有利には
Xaa2は有利には
Xaa8は有利には
Xaa9は有利には
Raは、H、メチル、−C(O)−(C1−C2)−アルキル、またはトリフルオロアセチル、有利には、H、メチルであり;
Rbは、Rcであり;
Rcは、OH、NH2、NHOH、−(C2−C6)−アルキル−NH(Re)、−NH(C1−C3)−アルキル、−NH(C2−C4)−アルキル−OH、−NH−フェニル、N−ピペリジニル、または−(C1−C3)−アルコキシ、有利には、OH、NH2、または−(C1−C3)−アルコキシであり;
Reは、Hまたはトリフルオロアセチルであり;
Xaa1は
R1は、H、−(C1−C2)−アルキル、アセチル、またはトリフルオロアセチル、有利には、H、−(C1−C2)−アルキルであり;
n1は1〜3の整数であり;
Xaa2は
R2は、H、−(C1−C2)−アルキル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Hであり;
R22は、OH、フッ素、メチル、またはメトキシ、有利には、OHであり;
Xaa3は
R3は、H、フルオロ、NH2、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C2)−ハロアルキル、−(C3−C5)−シクロアルキル、−(C1−C2)−ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、(C1−C4)−アルキル−NH(R33)、(C1−C6)−アルキル−C(O)NH2、または(C1−C6)−アルキル−C(O)OH、有利には、H、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C2)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アルキル−NH(R33)、(C1−C6)−アルキル−C(O)NH2であり;
R33は、H、−(C1−C3)−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、または−C(NH)NH2、有利には、H、−(C1−C3)−アルキル、アセチル、または−C(NH)NH2であり;
Xaa4は
Xaa5は
R5は、H、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Hであり;
Xaa6は
Xaa7は
Xaa8は
R8は、H、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Hであり;
n8は独立に、2〜4の整数であり、有利には、n=3であり;
Xaa9は
R9は、Hまたは−C(NH)NH2であり;
n9は、2〜4の整数であり、有利には、n=2である。
Boc: tert−ブトキシカルボニル
DCM: ジクロロメタン
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA: N,N’,N’’−ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N’−ジメチルホルムアミド
Fmoc: 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
TBME: tert−ブチルメチルエーテル
TFA: トリフルオロ酢酸
Trt: トリチル
流速: 0.7mL/分
移動相A: H2O milliQ、TFA 0.1%
移動相B: アセトニトリル
勾配: 15分でから30%のB
分取HPLC精製方法:
流速: 2.5mL/分
移動相A: H2O milliQ、TFA 0.1%
移動相B: アセトニトリル
勾配: 12分で0%から12%のB
分析時間: 19分
アミノトレオニン構成ブロックを、特許出願FR1451623号明細書(引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる)に従って作製した。
ヒドロキシエクトン(50.0g、316.4mmol)を水(260mL)に溶かした。NaOH(2.0当量、632.9mmol、25.3g)を少量ずつ加え、この混合物を総てのNaOHが溶解するまで室温で撹拌した。得られた溶液を50℃で6時間加熱した後、室温に、その後、氷浴を用いて5℃に冷却した。HCl水溶液(6N)をpH=4まで注意深く加えた(約100mL)。得られた溶液を−80℃に冷凍した後、凍結乾燥させた。得られた白色固体をHCl水溶液(6N、300mL)に溶かし、この混合物を110℃で3時間加熱した。得られた溶液を水(300mL)で希釈し、−80℃に冷凍した後、凍結乾燥させ、(2S,3S)−2,4−ジアミノ−3−ヒドロキシ−ブタン酸(1−1)を淡黄色固体として得た(107g、2.0当量のNaClを含有、純度>90%)。LC−MS(0.7mL/分;10分で100:0から90:10の水(0.1%TFA)/AcCN):Rt=2.30分,[M+H]+=135。1H NMR(D2O,600MHz,2つのジアステレオ異性体の70:30混合物):δ(ppm)3.22(dd,J=10.2および13.2Hz,0.3H),3.34−3.47(m,1.7H),4.08(d,J=4.8Hz,0.3H),4.24(d,J=3.0Hz,0.7H),4.46(td,J=3.0および10.2Hz,0.7H),4.48−4.52(m,0.3H)。13CNMR(D2O,150MHz,2つのジアステレオ異性体の混合物):δ(ppm)42.65,43.38,57.70,66.92,67.45,170.45。マーフィーの分析:2S,3S/2R,3S=73:27(2S,3S:Rt=96.01分,73%;2R,3S:Rt=97.84分,27%)。
(2S,3S)−2,4−ジアミノ−3−ヒドロキシ−ブタン酸(1−1)(53g、約160mmol)を2Lの丸底フラスコに入れ、水(250mL)に溶かした。NaOH(3.0当量、480mmol、19.0g)を少量ずつ加えた(やや発熱)。この混合物を固体が溶解するまで撹拌した後、水(125mL)中、CuSO4.5H2O(0.5当量、80mmol、20.0g)の溶液をゆっくり加えた。得られた暗青色溶液を室温の油浴中に入れた。この系を110℃で30分間加熱した後、4時間、室温までゆっくり冷却した。ジオキサン(275mL)中、Boc2O(2.0当量、320mmol、52.0g)の溶液を加え、反応物を室温で70時間撹拌した。ジオキサン(60mL)中、Boc2O(0.5当量、80mmol、13.0g)の溶液をゆっくり加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。得られた淡青色の固体を水(約700mL)、Et2O(約300mL)ですすいだ後、乾燥させ、((2S,3S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ブタン酸)2Cu(1−2)を淡青色固体として得た(17.1g、2工程の収率40%)。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で未精製物として使用した。
((2S,3S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ブタン酸)2Cu(1−2)(17.1g、32.0mmol)を水(300mL)に懸濁させた。水(300mL)中、Na2EDTA(1.5当量、48.0mmol、15.9g)およびNaOH(3.0当量、96.0mmol、3.84g)の溶液を加えた。この混合物を、懸濁液が完全に溶解するまで室温で4時間撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、ジオキサン(500mL)中、FmocOSu(2.5当量、80.0mmol、35.7g)の溶液をゆっくり加えた。添加の終了時に、Na2CO3(2.5当量、80.0mmol、8.5g)を加え、この混合物を室温まで昇温した後、室温で18時間撹拌した。得られた明澄な青色溶液をEt2O(4*200mL)で洗浄した後、氷浴中で冷却した。1N HCl水溶液をpH=3〜4まで(約250mL)ゆっくり加えた。この水相をAcOEt(5*200mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(2*150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。アセトニトリル(200mL)を加え、この混合物を室温で70時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をAcCN(100mL)ですすいだ後、乾燥させ、(2S,3S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ブタン酸(1−3)を白色粉末として得た(29.1g、定量的収量、LC−MSにより95%純度(DBF5%、ジアステレオ異性体は得られなかった))。LC−MS(0.7mL/分;15分で100:0から70:30の水(0.1%TFA)/AcCN):Rt=13.96分,95%(254nm),[M+H−Boc]+=357。1H NMR(DMSO−d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.39(s,9H),3.00−3.04(m,1H),3.12−3.20(m,1H),3.85−3.88(m,1H),4.00−4.13(m,1H),4.22−4.25(m,1H),4.28−4.31(m,2H),6.61(br s,0.8H),7.33(t,J=7.2Hz,2H),7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),7.87(d,J=7.2Hz,2H).13C NMR(DMSO−d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.93,42.88,46.48,57.26,65.69,69.96,77.56,119.65,124.87,126.70,127.24,140.40,143.50,143.54,151.30,155.41,155.65,171.06。マーフィーの分析:Rt=95.60分(2S,3S),100%(340nm),[M+H]+=695。
(2S,3S)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−ブタン酸(1−3)(29.1g、63.6mmol)をアセトンと2,2−ジメトキシプロパンの混合物(1:1、480mL)に懸濁させた。この懸濁液を氷浴で冷却した後、BF3.OEt2(触媒、900μL)を滴下した。この反応物を明澄な橙色/褐色溶液が得られるまで融解氷浴中で撹拌した(約2.5時間、反応の完了をLC−MSにより確認した)。NaHCO3飽和水溶液(200mL)、AcOEt(400mL)、次いで水(300mL)を加え、相を分離した。水相をAcOEt(2*200mL)で抽出した。有機相を合わせ、0.1N HCl水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色油状物をEt2O(100mL)に溶かし、この溶液を氷浴中で冷却した後、ヘキサン(400mL)を加えた。ヘキサンを添加している間に懸濁液の形成が見られた。添加の終了時にフラスコの底に粘着性の固体が見られた。Et2Oを室温で加え、この混合物を摩砕して白色固体を得、これを18時間、摩砕した。得られた懸濁液を濾過し、(2S)−2−[(5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−5−イル]−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)酢酸(1−4)を白色粉末として得た(22.9g、収率73%、LC−MSによれば純度96%(2%のDBFおよび1.5%の出発材料が見られ、ジアステレオ異性体は見られなかった))。LC−MS(0.7mL/分;15分で100:0から70:30の水(0.1%TFA)/AcCN):Rt=19.66分,96%(254nm),[M+H−Boc−CH(CH3)2]+=357。1H NMR(DMSO−d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.43(s,12H),1.47(s,3H),3.36−3.41(m,1H),3.54−3.59(m,1H),4.22−4.25(m,2H),4.30−4.33(m,2H),4.38(br s,1H),7.30−7.34(m,2H),7.39−7.44(m,2H),7.58(br s,1H),7.69−7.72(m,2H),7.87(d,J=7.8,2H)。13CNMR(DMSO−d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.78,46.48,46.84,65.72,72.81,78.86,92.94,119.65,124.83,126.66,127.25,140.41,143.48,151.04,155.51,170.37。保護の位置選択性をHMBCおよびHSQC分析を用いて決定した。HMBCにおいて、CHα(4.25ppm)とα位のアミンを保護するFmocのCO(155.5ppm)の間に明瞭なシグナルが見られた。マーフィーの分析:Rt=96.19分(2S,3S),100%(340nm),[M+H]+=695。
リシン−デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロックを、Schmidt, U. and Wild, J. Ang. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 991(引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる)に記載され、Berwe, M. et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1348; and Freeman, N. S. et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 3078(引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる)において適用された手順に従って作製した。
トルエン(840mL)中、カルバミン酸ベンジル(90.0g、0.59mol、1.0当量)およびジヒドロキシ酢酸一水和物1(60.3g、1.1mol、1.1当量)の溶液を2Lのフラスコに導入し、この溶液を40℃で1.5時間加熱した。溶媒の半分を減圧下で濃縮した。トルエン(540mL)を加え、溶媒の半分を減圧下で濃縮した。トルエン(540mL)を加え、この反応物を40℃で2時間撹拌した後、20℃に冷却した。白色固体を濾過し、トルエンですすぎ、真空下で乾燥させた。予想された化合物2(133.0g、定量的収量、純度95%(1H NMR))を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm):5.05(s,2H),5.21(d,J=8.8Hz,1H),6.62−6.80(br s,1H),7.26−7.44(m,5H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),12.10−13.60(br s,1H)。
工程i:
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ酢酸2(133.0g、0.59mol、1.0当量)をメタノール(480mL)で希釈した。オルトギ酸トリメチル(TMOF、130.2mL、1.11mol、2.0当量)およびメタノール中塩酸(1.25M、24mL、0.03mol、0.05当量)を順次加えた。この混合物を56℃で40分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、600mLのEt2Oを加えた。必要があれば、出発材料を濾去した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。予想された中間体(149.6g)を白色固体として得た。純度をNMRにより評価し、>95%を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.26(s,3H),3.66(s,3H),5.08(s,2H),5.16(d,J=9,2Hz,1H),7.28−7.44(m,5H),8.49(d,J=8.8Hz,1H)。
滴下漏斗および冷却器を備えた2Lの3つ口丸底フラスコを3回の加熱+真空/アルゴンサイクルによって乾燥させた。従前の中間体(149.5g、0.59mol、1.0当量)をアルゴン下で導入した後、無水トルエン(720mL)を導入した。3滴の濃硫酸を加えた。三塩化リン(80mL、0.69mol、1.2当量)を滴下漏斗で導入した。この混合物を75℃で加熱し、PCl3をこの温度で1時間かけて加えた。添加の終了時に、この混合物を75℃で13時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮して過剰なPCl3を除去した。粗混合物をアルゴン下、720mLの無水トルエンで希釈した。次に、亜リン酸トリエチル(100mL、0.65mol、1.1当量)を加え、この混合物を75℃で2時間、次いで、90℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒および過剰な亜リン酸トリエチルを真空下で除去した。粗混合物をEtOAcに溶かした。有機相を飽和Na2CO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をEt2O中で沈澱させた(5℃で1時間)。この懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させ、3を白色固体として得た(165.1g、2工程で収率70%、純度90%(1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.74−3.87(m,9H),4.93(dd,J=22.4および9.6Hz,1H),5.13−5.14(m,2H),5.60(d,J=8.4Hz,1H),7.28−7.43(m,5H)。31P NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.45。
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ジエトキシホスホリル)酢酸メチル3(20.1g、55.7mmol、1.0当量)を600mLのEtOHに溶かした。10%パラジウム/炭素(2.0g、触媒)を加え、反応混合物をH2雰囲気下で8〜14時間撹拌した。脱保護を31P NMRによりモニタリングした。完了した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質をDCMに溶かし、減圧下で濃縮した。EtOHの痕跡を除去するために操作を3回繰り返した。遊離アミンをそのまま次の工程で使用した。
1.3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(50.0g、172.1mmol、1.0当量)を400mLのDMFに溶かした。アミノプロパン−3−オール(52.5mL、688.0mmol、4.0当量)、次いで、をジメチルアミノピリジン(2.1g、17.2mmol、0.1当量)を滴下した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を4LのEt2Oに溶かした。有機相を800mLの0.1M AcOH水溶液、800mLの飽和NaHCO3水溶液、800mLのH2Oおよび800mLのブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。5を白色固体として得た(51.1g、定量的収量、純度95%(1H NMR))。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),1.50(s,9H),1.64−1.76(m,2H),3.52−3.63(m,4H),8.42−8.61(br s,1H),11.44(s,1H)。
Horner−Wadsworth−Emmons(1.0当量の4)のために1.2当量のアルデヒドを調製した。
2Lのフラスコで、5(20.5g、64.6mmol、1.2当量)をDCMに溶かした(アミレン、410mL上で安定化)。ピリジン(30.9mL、465.1mmol、7.2当量)、次いで、デス・マーチン・ペルヨージナン(29.7g、70mmol、1.3当量)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液(600ml)および300mLのEt2Oを得た。この混合物を室温で10分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。1.1LのEt2Oを加え、有機相を水(3×1L)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。アルデヒド6を黄色油状物として得(22.1g、定量的)、精製せずにそのまま次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48(s, 9H),1.50(s, 9H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),3.74(q,J=6.4Hz,2H),8.56−8.64(m,1H),9.83(s,1H),11.44(s,1H)。
アルゴン下、500mLのフラスコで、4(36.1g、53.4mmol、1.0当量)を300mLの無水CH3CNで溶かした。乾燥塩化リチウム(2.73g、64.1mmol、1.2当量)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。アルデヒド6(22.1g)を40mLの無水CH3CNに溶かした。この溶液を反応混合物に溶かした後、ジイソプロピルエチル−アミン(10.83ml、64.1mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温で3〜4日間撹拌した。反応物を31P NMRによってモニタリングした。完了した後、1LのEtOAcを加え、有機相を100mLのH2Oで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。HPLC分析後、Z/E比は86/14と決定された。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー(40〜63μm、孔径60Å、1.5kg、3/2 石油エーテル/EtOAc 約2L、次いで、1/1 石油エーテル/EtOAc 約3L、次いで、2/3 石油エーテル/EtOAc)により精製した。アルケンEを含有する第1の画分、ZアルケンとEアルケンの混合物を含有する第2の画分、およびアルケンZを含有する第3の画分の3画分を良好な純度(HPLCによれば>95%)で得た。第2の画分をカラムクロマトグラフィーによって精製した。種々の画分を合わせた後、(Z)−7を白色泡沫として得た(30.0g、収率71%、純度90%(1H NMR))。(Z)−7:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.23−1.46(m,31H),1.53−1.68(m,2H),2.31−2.36(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),3.64(s,3H),4.08−4.26(m,4H),6.41−6.43(m,1H),6.77−6.79(m,1H),7.31−7.34(m,2H),7.39−7.42(m,2H),7.52−7.54(m,1H),7.70−7.73(m,2H),7.87−7.90(m,2H),8.37−8.41(m,1H),9.32(br s,1H),11.47(br s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ(ppm)22.74,27.34,27.55,27.95,28.25,29.23,31.51,46.63,51.87,54.42,65.61,77.30,78.12,82.80,120.06,125.28,127.01,127.59,128.04,132.93,140.67,143.73,143.84,151.85,155.27,155.51,155.93,163.04,164.39,171.31。NOESY試験(2D NMR)は、ビニルCHに隣接するCH2と二重結合のZ立体化学をもたらすアミド結合のNHの間の明らかな相互作用を示した。それを確認するために、他の異性体に対してもNOESY試験を行い、ビニルCHと二重結合のE立体化学をもたらすアミド結合のNHの間の相互作用を示した。
iPrOH/H2O(7/3)の混合物中、0.8M CaCl2溶液1Lを作製した。(Z)−7(30.0g、35.8mmol、1.0当量)を580mLの0.8M CaCl2溶液に溶かした。この混合物を室温で20分間撹拌した後、0℃に冷却し、NaOH水溶液(1M、71.6mL、71.6mmol、2.0当量)を滴下した。この混合物を室温で16時間撹拌した後、EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えた。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ(40〜63μm、孔径60Å、1kg、粗物質をシリカに吸着、100%DCM、次いで、MeOH/DCM 2/98、4/96、6/94、8/92 10/90)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。(Z)−8を白色泡沫として得た(17.0g、収率55%、純度>95%(LC−MS))。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.23−1.46(m,31H),1.55−1.71(m,2H),2.22−2.26(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),4.08−4.29(m,4H),6.26−6.34(m,1H),6.75−6.78(m,1H),7.29−7.33(m,2H),7.38−7.42(m,2H),7.57−7.60(m,1H),7.70−7.74(m,2H),7.84−7.89(m,2H),8.32−8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO−d6):δ(ppm)22.91,27.54,27.95,28.23,29.20,31.60,46.64,54.92,65.66,77.26,78.09,82.77,120.03,121.34,125.28,127.01,127.24,127.56,128.87,140.66,143.72,143.84,151.94,155.22,155.50,155.99,163.04,170.19。LC−MS(0.7mL/分;25分で60:40から10:90の水(0.1%TFA)/AcCN):Rt=17.30分,90%(254nm),[M+H]+=823。同じ反応を(E)−7から出発して行い、対応する(E)−8を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.23−1.46(m,31H),1.55−1.71(m,2H),2.60−2.68(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),3.96−4.02(br s,1H),4.08−4.29(m,3H),6.12−6.18(m,1H),6.75−6.78(m,1H),7.29−7.33(m,2H),7.38−7.42(m,2H),7.60−7.68(m,1H),7.70−7.74(m,2H),7.84−7.89(m,2H),8.32−8.34(m,1H),9.20(br s,1H),11.49(br s,1H)。LC−MS(0.7mL/分;25分中60:40から10:90の水(0.1%TFA)/AcCN):Rt=20.97分,96%(254nm),[M+H]+=823。
アラニン−デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロックをSchmidt, U. and Wild, J. Ang. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 991(引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる)に記載され、Berwe, M. et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1348;およびFreeman, N. S. et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 3078(それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる)適用された手順に従って作製した。化合物を工程3でFmoc−Lys(Boc)−OHの代わりにFmoc−Ala−OHを用い、実施例2で記載した手順に従って得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.23−1.46(m,21H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),4.08−4.29(m,4H),6.26−6.34(m,1H),6.75−6.78(m,1H),7.29−7.33(m,2H),7.38−7.42(m,2H),7.70−7.74(m,2H),7.84−7.89(m,2H),8.32−8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。
下記を用い、このタイプのペプチドを合成するために同じプロトコールを用いた。
・C末端位のCONH2のためのリンクアミド樹脂。最初の膨潤の後に、樹脂を脱保護し(DMF/ピペリジン(80:20、4.0mL)の溶液を樹脂に添加)、この混合物を20分間振盪し、次いで、真空下で濾過して溶媒を除去した。この工程を1回繰り返した。DMF(2.5mL)を加え、この混合物を20秒振盪した後に濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、真空下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にMeOH(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、真空下で濾過した。反応容器にDCM(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した)。
・C末端位のCONH(CH2)5NH2のための1,5−ジアミノペンタントリチル樹脂。
・C末端位のCONH(CH2)4NH2のための1,4−ジアミノブタントリチル樹脂。
・C末端位のCONH(CH2)3NHのための1,3−ジアミノプロパントリチル樹脂。
・C末端位のCONH(CH2)2NH2のための1,2−ジアミノエタントリチル樹脂。
樹脂の膨潤。樹脂(1.0当量、0.08mmol)を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにDCM(3.0mL)を加え、この混合物を30分間振盪した。DCMを減圧下での濾過によって除去した。
HBTUとの標準的カップリング。DMF(2.5mL)を膨潤した樹脂に加え、混合物を20秒間振盪し、溶媒を減圧下で除去した。DIPEA(4.0当量、0.32mmol、55μL)を含むDMF(1.3mL)中、最初のアミノ酸またはジペプチド(3.0当量、0.24mmol)の溶液を加え、20秒振盪した。HBTU(2.9当量、0.23mmol、88mg)を加え、反応容器を蓋で密閉し、この系を60分間振盪した。混合物を減圧下で濾過し、ジペプチドが反応した場合(カップリング1回)を除き、カップリングを2回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、DMF(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にMeOH(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にDCM(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を5回繰り返した。
Fmocの除去。カップリング(工程2)の終了時に得られた樹脂に、DMF(2.5mL)を加えた。この混合物を20秒振盪した後、溶媒を減圧下での濾過により除去した。DMF/ピペリジンの溶液(80:20、4.0mL)を樹脂に加え、この混合物を20分振盪した後、減圧下で濾過した。この工程を1回繰り返した。DMF(2.5mL)を加え、この混合物を20秒振盪した後に濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にMeOH(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にDCM(2.5mL)を満たし、20秒浸透し、減圧下で濾過した。この洗浄を5回繰り返した。工程2〜工程3のサイクルを、配列の各アミノ酸またはジペプチドに関して繰り返した。最後のアミノ酸の場合(カップリング3回)および保護されたアミノトレオニンの場合(カップリング1回、時間が120分に延長)以外は2回のカップリングを行い、ヒドロアルギニンを含有するジペプチド(カップリング1回の後、キャッピング)を導入した。
樹脂をDCM(2.5mL)中で膨潤させ、20秒振盪した。溶媒を濾過により除去した。この反応容器にDMF中Ac2O/DIPEAの0.5M溶液0.8mLを加え、この容器を3分間振盪した。溶液を濾過により除去した後、1.3mLの同じ溶液を加え、試験管を7分間振盪した。溶液を濾過により除去し、樹脂をDCM(2.5mL)で3回洗浄した。キャッピングはカイザーテストを用いてモニタリングした。青色が現れたら、キャッピング工程を1回繰り返した。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の脱保護。最後のFmoc除去の後、樹脂をDCM(5*2.5mL)で注意深くすすいだ。5mLの切断カクテルを新たに調製し(TFA/H2O/TIS、85/7.5/7.5:4.25mL/0.4mL/0.4mL)、2mLを樹脂に加えた。混合物を3時間振盪した。この反応容器を、30mLの冷(0℃)撹拌TBMEの入った遠沈管の上に載せた。反応容器上の溶液を冷TBME中へ滴下した。2mLの切断カクテルを樹脂に再び加え、混合物を20分間振盪し、この溶液を従前の冷溶液に滴下した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた沈澱を遠心分離(2,200g、5分)により単離し、冷(0℃)TBME(10mL)で洗浄した後、再び遠心分離した(2,200g、5分)。得られた粗生成物を室温で風乾し(3時間)、褐色油状物を得た。粗生成物を水(4mL)に溶かし、溶液を凍結させ、凍結乾燥させた。
精製。粗生成物をmilliQ水(約100mg/mL)に溶かし、2)に記載のHPLC精製法を適用して精製した。純粋な生成物を含有する試験管を合わせ、その溶液を−80℃で凍結させ、凍結乾燥させ、最終生成物を得た。この最終生成物を、上記の最終純度の確認のためにHPLC−MS分析法を適用して、HPLC−MSにより分析した。
クロロ−トリチル樹脂(0.08mmol)を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにDCM(3.0mL)を加え、この混合物を30分間振盪した。DCMを減圧下での濾過により除去した。Fmoc−Lys−OAll.HCl(3.0当量)を、最小量のDCM(1mL)を用いて溶解させ、完全な溶解を果たした。DIPEA(5.0当量)を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぐに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を60分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を1回繰り返した。樹脂をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、濾過した。この洗浄を2回繰り返した。DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(1mL)の混合物を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を10分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、このプロセスを1回繰り返した。混合物を減圧下で濾過し、DMF(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し)、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を2回繰り返した。DMF/ピペリジン(80:20、4.0mL)の溶液を樹脂に加え、この混合物を20分間振盪し、次いで、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を1回繰り返した。DMF(2.5mL)を加え、この混合物を20秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にイソプロパノール(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を2回繰り返した。反応容器にヘキサン(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過し、減圧下で24時間乾燥させた。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)をDCM(1.3mL)に溶かした。この溶液にフェニルシラン(10.0当量)を加え、この溶液を反応容器に導入した。この混合物を45分間振盪した後、減圧下で濾過した。N,N−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム(DMF中0.02M、4mL)の溶液を樹脂に加え、この混合物を15分間振盪した後、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を2回繰り返した。この樹脂にDMF(2.5mL)を加え、混合物を20秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。
クロロ−トリチル樹脂(0.08mmol)を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにDCM(3.0mL)を加え、この混合物を30分間振盪した。DCMを減圧下での濾過により除去した。ジペプチドFmoc−Lys(Boc)−α,β−デヒドロArg(Boc)2−OH(3.0当量)を、最小量のDCM(1mL)を用いて溶解させ、完全な溶解を果たした。DIPEA(4.0当量)を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぐに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を60分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を1回繰り返した。樹脂をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、濾過した。この洗浄を2回繰り返した。DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)の混合物(0.08mmolの樹脂に対して1mL)を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を10分間振盪した。混合物を減圧下で濾過し、この手順を1回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、DMF(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を2回繰り返した。DMF/ピペリジンの溶液(80:20、4.0mL)を樹脂に加え、この混合物を20分間振盪した後、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を1回繰り返した。DMF(2.5mL)を加え、この混合物を20秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を4回繰り返した。反応容器にイソプロパノール(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を2回繰り返した。反応容器にヘキサン(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
クロロ−トリチル樹脂(0.08mmol)を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにDCM(3.0mL)を加え、この混合物を30分間振盪した。DCMを減圧下での濾過により除去した。対応するFmoc保護アミノ酸のアリルエステル(側鎖は非保護)(3.0当量)を、最小量のDCM(1mL)を用いて溶解させたところ、完全な溶解が見られた。DIPEA(5.0当量)を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぎに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を60分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を1回繰り返した。この樹脂をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、濾過した。この洗浄を2回繰り返した。DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)の混合物(1mL)を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を10分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、全プロセスを1回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、DMF(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL)で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を2回繰り返した。この樹脂に、DMF(2.5mL)を加えた。この混合物を20秒間振盪した後、溶媒を減圧下での濾過により除去した。
樹脂を少量の無水THFで3回すすぎ、痕跡量の水を除去した。トリフェニルホスフィン(5.0当量)を小バイアルに移し、少量の無水THF(約1.3mL)に溶かした。無水アルコールROH(10.0当量)を加え、得られた溶液を、樹脂を含有する反応容器に移した。DIAD(5.0当量)を滴下した。DIAD添加が完了した後、反応容器に蓋をし、15分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過した後、DMF(2.5mL)を満たし、20秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をDMF(2.5mL) で洗浄し、20秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を3回繰り返し、光延法を1回繰り返した。
配列にN−Meアミノ酸またはα,β−デヒドロアミノ酪酸を導入するために、これらのアミノ酸のカップリングに、および次のアミノ酸のカップリングに特定の手順を用いた残りの合成には、従前に記載した手順を用いた。
最小阻害濃度(MIC)決定手順はCLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically- Ninth Edition: Approved Standard M07-A9, 2012)によって推奨されているとおりに行った。使用した方法は微量液体希釈と呼ばれた。
緑膿菌ATCC 27853、大腸菌ATCC 25922、黄色ブドウ球菌ATCC 13709、肺炎桿菌ATCC 43816およびアシネトバクター・バウマニATCC 19606。
以下の多剤耐性大腸菌および肺炎桿菌株を抗微生物活性の評価に使用した:
Ec#1(NCTC13476)、Ec#2(MIN)、Ec#3(EGB957)、Ec#4(GUE)、Ec#5(DSM22315)、Kp#1(NCTC13439)、Kp#2(DUB)、Kp#3(A33504)、Kp#4(ATCC BAA1904)、Kp#5(6560)。これらの株の耐性の特性を表2に示す。
・試験培地はCation-Adjusted Mueller-Hinton Broth(CAMHB)であった。
・18〜24時間のMueller−Hinton寒天プレートから選択した単離コロニーの、そのままの3mL CAMHB懸濁液で、600nm(A600)の吸光度が0.11〜0.15となるようにすることで、接種物を調製する。
・この懸濁液を生理食塩水で1:20希釈する。
・100μLの無菌水を96ウェルマイクロタイタープレートの総ての周辺ウェルに分注する。
・190μLのCAMHBを第2列のウェルに、100μLのCAMHBを第3〜11列の総てのウェルに分注する。
・10μlの1.28mg/mL抗生物質溶液を第2列のウェルにピペットで加える。
・これらの抗生物質を第2の列のウェルに、6〜8回吸ったり出したりすることにより混合する。
・第2列から100μLを抜き取り、これを第3列に加える。これにより第3列は第2列の2倍希釈液となる。
・この手順を第10列まで繰り返す。抗生物質は0.25〜64μg/mLの範囲の終濃度(連続2倍希釈液から調製)で試験した。
・第10列から100μLを廃棄する。
・10μLの細菌懸濁液を第2〜10列のウェルに分注する。第11列には細菌を加えない(無菌対照)。標準的なMICのための適当な接種量は5×105CFU/mLである。
・接種済みのマイクロプレートを読み取りまで35℃で16〜20時間インキュベートした。
N型カルシウムチャネルとの相互作用を、Wagner et al. (J. Neurosci. 8: 3354-3359)により記載されている手順を適用して、放射性標識競合結合アッセイを用いて評価した。N型カルシウムチャネルはラット大脳皮質から調製し、[125I]ω−コノトキシンGVIA(0.001nM)とともにインキュベートした。検討する分子を加え反応物を室温で30分インキュベートした。結合シフトをシンチレーション計数によりモニタリングした。
この試験では、雌CD−1マウス(体重25g;Charles River)を使用した。マウス8個体の6群に0.9%無菌生理食塩水中108.1CFU/mlおよび5%(wt/vol)ムチンを含有する0.5ml肺炎桿菌ATCC BAA2470懸濁液の腹腔内(i.p.)注射により接種を行った。0日目の細菌投与の1時間後に、マウスを0.9%無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液による静脈内(i.v.)経路によって処置した。
この試験では、雌CD−1マウス(体重20g;Charles River)を使用した。マウス6〜8個体の6群に0.9%無菌生理食塩水中107.7CFU/mlおよび5%(wt/vol)ムチンを含有する0.5ml肺炎桿菌ATCC BAA2470懸濁液の腹腔内(i.p.)注射により接種を行った。0日目の細菌投与の1時間後に、マウスを0.9%無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液による静脈内(i.v.)経路によって処置した。
この試験では、雌CD−1マウス(体重20g;Charles River)を使用した。マウス5個体の7群に0.9%無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液を静脈内(i.v.)経路により接種した。5群にそれぞれ5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、および30mg/kgのオジロラブジンAの単回ボーラス用量を投与した。6群にそれぞれ100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、および600mg/kgのアナログ24.66の単回ボーラス用量を投与した。抗生物質の注射後5日間マウスを観察した。オジロラブジンAおよびアナログ24.66のLD50を、GraphPad Prism 6.05を用いて評価し、それぞれ18.6mg/kgおよび494.3mg/kgと計算された(図2)。
Claims (17)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
Ra−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Rb(I)
(式中、
Raが、H、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
RbがRcであり;
Rcが、OH、−N(Rd)(R’d)、−(C3−C8)−アミノシクロアルキル、または−(C1−C6)−アルコキシであり;
Rd、R’dが、独立に、H、OH、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C6)−アルキル−N(Re)(R’e)、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Re、R’eが、独立に、H、−(C1−C6)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
Xaa1が
R1、R11、R’11が、独立に、H、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
n1が1〜4の整数であり;
Xaa2が
X2が、独立に、NH、N(Me)、Oであり、
R2、R’2が、独立に、H、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
R22が、独立に、OH、ハロゲン、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシ、O−C(O)−(C1−C6)−アルキルまたは−O−C(O)−(C1−C6)−ハロアルキルであり;
n2が1〜3の整数であり;
Xaa3が
X3が、独立に、N(R33)、Oであり;
R3が、独立に、H、ハロゲン、NH2、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−ハロアルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C6)−アルキル−OR33、(C1−C6)−アルキル−SR33、(C1−C6)−アルキル−N R33R’33、(C1−C6)−アルキル−C(O)N R33R’33、(C1−C6)−アルキル−C(O)OR33、(C1−C6)−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−OHまたは−O−C(O)−(C1−C6)−アルキルまたは−O−C(O)−(C1−C6)−ハロアルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、−(C1−C3)−アルキル、または(C1−C6)−アルキル−アリールで置換されていてもよく、前記アリールは、−OH、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R33、R’33、R’’33が、独立に、H、−C(NH)NH2、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
R333、R’333、R’’333、R’’’333が、独立に、H、OH、ハロゲン、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシ、−O−CO−(C1−C3)−アルキルまたは−O−CO−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
n3が1〜3の整数であり;
Xaa4が
X4が、独立に、NH、N(Me)、Oであり;
R4、R’4が、独立に、H、−(C1−C3)−アルキル、または−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
Xaa5が
X5が、独立に、NH、N(Me)、Oであり;
R5、R’5が、独立に、H、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
R555、R’555、R’’555、R’’’555が、独立に、H、OH、ハロゲン、−(C1−C3)−アルキル、または−(C1−C3)−アルコキシであり;
n5が1〜3の整数であり;
Xaa6が
X6が、独立に、N(R66)、Oであり;
R6が、独立に、H、ハロゲン、NH2、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−ハロアルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C6)−アルキル−OR66、(C1−C6)−アルキル−SR66、(C1−C6)−アルキル−NR66R’66、(C1−C6)−アルキル−C(O)NR66R’66、(C1−C6)−アルキル−C(O)OR66、(C1−C6)−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−OHまたは−O−C(O)−(C1−C6)−アルキルまたは−O−C(O)−(C1−C6)−ハロアルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、−(C1−C3)−アルキル、または(C1−C6)−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−OH、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;
R66、R’66が、独立に、H、OH、ハロゲン、−C(NH)NH2、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−ハロアルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキル、−NH2、NH(C1−C3)−アルキル、またはN[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]であり;
n6が0〜3の整数であり;
Xaa7が
X7が、独立に、N(R77)、Oであり;
R7が、H、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−ハロアルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C6)−アルキル−OR77、(C1−C6)−アルキル−SR77、(C1−C6)−アルキル−S(O)−R77、(C1−C6)−アルキル−S(O)2−R77、−(C1−C6)−アルキル−NR77R’77、−(C1−C6)−アルキル−C(O)OR77、−(C1−C6)−アルキル−C(O)NR77R’77、−(C1−C6)−アルキル−ヘテロアリールまたは−(C1−C6)−アルキル−アリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−CN、−CF3、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシまたはハロゲンで一置換または多置換されていてもよく;
R77 R’77が、独立に、H、OH、ハロゲン、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−ハロアルキル、−C(O)−NH2、−C(NH)−NH2、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキル、−NH2、NH(C1−C3)−アルキル、またはN[(C1−C3)−アルキル][(C1−C3)−アルキル]であり;
n7が0〜3の整数であり;
Xaa8が
X8が、独立に、NH、N(Me)、Oであり;
R8、R’が、独立に、H、−(C1−C3)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
R88、R’88、R’’88、R’’’88が、独立に、H、OH、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルコキシ、またはハロゲンであり;
n8が独立に1〜4の整数であり;
Xaa9が
X9が、独立に、NH、N(Me)、Oであり;
R9、R’9が、独立に、H、−C(NH)NH2、−C(O)NH2、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−ハロアルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;R99が、H、または−(C1−C3)−アルキルであり;
R99が、H、または−(C1−C3)−アルキルであり;
n9が独立に1〜3の整数である。)。 - X2が、独立に、NH、N(Me)であり、X3がN(R33)であり、X4が、独立に、NH、N(Me)であり、X5が、独立に、NH、N(Me)であり、X6がN(R66)であり、X7がN(R77)であり、X8が、独立に、NH、N(Me)であり、かつ、X9が、独立に、NH、N(Me)である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、i−(C1−C3)−アルキル、または−(C1−C3)−ハロアルキルであり、かつ、R’4がHであるか、またはR4およびR’4の両方がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- Rcが、OH、−N(Rd)2、−(C3−C8)−アミノシクロアルキル、または−(C1−C3)−アルコキシであり;
Rdが、独立に、H、OH、−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−ヒドロキシアルキル、−(C1−C6)−アルキル−N(Re)(R’e)、−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルまたはフェニルであり;
Xaa1が
Xaa2が
Xaa4が
R5、R’5が、独立に、H、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルであり;
Xaa7が
R88、R’88、R’’88が、独立に、HまたはOHであり;
R9、R’9が、独立に、H、−C(NH)NH2、−C(O)NH2、−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−(C1−C3)−アルキル、または−C(O)−(C1−C3)−ハロアルキルである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R333、R’333、R’’333が、OH、ハロゲンまたは−(C1−C3)−アルコキシである、請求項1〜5いずれか一項に記載の化合物。
- Raが、H、メチル、−C(O)−(C1−C2)−アルキル、またはトリフルオロアセチルであり;
RbがRcであり;
Rcが、OH、NH2、NHOH、−(C2−C6)−アルキル−NH(Re)、−NH(C1−C3)−アルキル、−NH(C2−C4)−アルキル−OH、−NH−フェニル、N−ピペリジニル、または−(C1−C3)−アルコキシであり;
Reが、Hまたはトリフルオロアセチルであり;
Xaa1が
R1が、H、−(C1−C2)−アルキル、アセチル、またはトリフルオロアセチルであり;
n1が1〜3の整数であり;
Xaa2が
R2が、H、−(C1−C2)−アルキル、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
R22が、OH、フッ素、メチル、またはメトキシであり;
Xaa3が
R3が、H、フルオロ、NH2、−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルケニル、−(C1−C6)−アルキニル、−(C1−C2)−ハロアルキル、−(C3−C5)−シクロアルキル、−(C1−C2)−ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−CH2CH2SCH3、(C1−C4)−アルキル−NH(R33)、(C1−C6)−アルキル−C(O)NH2、または(C1−C6)−アルキル−C(O)OHであり;
R33が、H、−(C1−C3)−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、または−C(NH)NH2であり;
Xaa4が
Xaa5が
R5が、H、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
Xaa6が
Xaa7が
Xaa8が
R8が、H、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり;
n8が独立に2〜4の整数であり;
Xaa9が
R9が、Hまたは−C(NH)NH2であり;
n9が2〜4の整数である
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の少なくとも1種類の化合物と、少なくとも1種類の他の抗生物質化合物とを含んでなる、化合物の組合せ。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せと、少なくとも1種類の許容可能な担体、好ましくは、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬または獣医用組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せ。
- 抗生物質としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せ。
- 必要とする対象における細菌感染症の治療または予防においてそれを使用することを特徴とする、請求項14に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
- 前記対象が、鳥類、ブタ、ウシまたはヒトなどの哺乳動物である、請求項15に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
- 前記細菌感染症が多剤耐性菌により引き起こされる、請求項15または16に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
- 経口、非経口または局所投与される、請求項13〜16のいずれか一項に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
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