ES2412483T3 - Derivados antibióticos de binaftilo - Google Patents

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John Barnard Bremner
Zinka Brkic
Jonathan Alan Victor Coates
Neal Kevin Dalton
John Deadman
Paul Anthony Keller
Jody Morgan
Stephen Geoffrey Pyne
David Ian Rhodes
Mark James Robertson
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia, **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde: cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6,alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster delmismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo quecontiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster delmismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo quecontiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; B se selecciona entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, y -N(alquilo C1-C6)-; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10,alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y cuando B es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH- o -N(alquil C1-C6)- entonces R1 puede ser hidroxilo; V es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L- C(O)-, -S(O)2-L-NR6-, P(O)2O-; donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12;cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina;cada uno de S1, S2 y S3 está presente o ausente y es un resto α- o β-aminoacídico seleccionadoindependientemente; T está presente o ausente y se selecciona entre -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-aril C6-CO-R8, -NH-aril C6-CO-NHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, - C(O)NHR8, -(NH)-SO2arilo C6, -(NH)COR8;o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílicodel aminoácido al que está conectado T; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6,alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo delresto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.

Description

Derivados antibióticos de binaftilo
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos, a métodos para prepararlos y a su uso como antibióticos y en el tratamiento de infecciones por VIH.
Antecedentes de la invención
Las bacterias y las infecciones bacterianas que pueden tratarse por antibióticos incluyen, aunque sin limitación las siguientes:
Staphylococcus aureus, (o "staph"), son bacterias halladas habitualmente en la piel y en la nariz de gente sana, (F) y son una de las causas principales de infecciones cutáneas y también pueden causar infecciones graves y a veces fatales (tales como infecciones del torrente sanguíneo incluyendo síndrome por shock tóxico, impétigo, infecciones en heridas quirúrgicas, infecciones de implantes plásticos, osteomielitis y neumonía).
Enterococos, que se han conocido como una causa de endocarditis infecciosa durante casi un siglo, más recientemente también se han reconocido como causa de infección nosocomial y "superinfección" en pacientes que reciben agentes antimicrobianos.
Otras bacterias Gram positivas que pueden tratarse por antibióticos incluyen Staphylococcus epidermitis que causa endocarditis, Clostridium difficile que causa diarrea y colitis pseudomembranosa, Bacillus anthracis de ántrax y Streptococcus pneumoniae que causa neumonía, meningitis, septicemia y otitis media en niños (o dolor de oído). La familia de bacterias Streptococcus también puede dividirse en grupo A o Pyrogenes, que está implicado en envenenamiento de la sangre, glomerulonefritis y fiebres, tales como fiebre puerperal, escarlatina y reumática. El grupo B o Streptococcus agalactiae causa meningitis en el neonato y neumonía.
Resistencia bacteriana a antibióticos
Las infecciones bacterianas pueden suceder mientras se está en el hospital (nosocomiales), pero un problema adicional es el aumento de infecciones que se adquieren mientras la persona está en la comunidad. Un estudio reciente (C) identificó el perfil de susceptibilidad antimicrobiana y los mecanismos de resistencia de aislados MRSA pre-tratamiento obtenidos de sujetos adultos que participaban en ensayos recientes de tratamiento clínico de infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad. De los 465 aislados de S. aureus, 43 se identificaron como MRSA. El ensayo de la susceptibilidad antimicrobiana indicó tasas de susceptibilidad a: vancomicina (100%), gentamicina (86%), clindamicina (39%), quinolonas (49%), y eritromicina (12%). Todos los aislados resistentes a ciprofloxacina tenían un cambio de aminoácido en GyrA y GrlA. Los resultados indican que MRSA de sujetos adultos con infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad tienen perfiles de susceptibilidad antimicrobiana y mecanismos de resistencia similares a MRSA nosocomiales.
El potencial patogénico de Staphylococcus aureus en infecciones nosocomiales y adquiridas en la comunidad es bien conocido. Cuando se introdujo la penicilina a mediados de la década de 1940, S. aureus era casi un 94% susceptible a este fármaco. Desarrolló resistencia generalizada a la penicilina en la década de 1950, seguido de resistencia a penicilinas semi-sintéticas en la década de 1960 y 1970. Desde entonces, se han propagado por todo el mundo cepas de S. aureus resistentes a meticilina y estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina. La prevalencia de S. aureus resistente a meticilina varía geográficamente. En Argentina alcanza casi el 50%. La resistencia a meticilina en estafilococos se desarrolla debido a la proteína de unión a penicilina adicional PBP2a codificada por el gen mecA y es un problema grave tanto para los microbiólogos como para los médicos (A). La alta prevalencia de estafilococos resistentes a meticilina compromete el uso de penicilinas semi-sintéticas para tratamientos clínicos en muchas instituciones, aumentando de este modo el uso de vancomicina (un glucopéptido). Hasta 1996, los glucopéptidos eran casi universalmente activos contra S. aureus pero entonces se describió el primer S. aureus de glucopéptido intermedio (GISA) también conocido como VISA (S. aureus resistente de forma intermedia a vancomicina) y se aisló en Japón, seguido por Francia y Estados Unidos. Sigue informándose de infecciones con Staphylococcus aureus con susceptibilidad reducida a vancomicina, incluyendo dos casos causados por aislados de S. aureus con resistencia completa a vancomicina. (A) También existe S. aureus resistente a vancomicina (VRSA). El aumento mundial en la incidencia de aislados clínicos de S. aureus con susceptibilidad reducida a vancomicina y teicoplanina indica que la resistencia a glucopéptidos en S. aureus se está convirtiendo en un problema clínico importante.
Los mecanismos exactos implicados no se han dilucidado aún, aunque VISA está asociado con síntesis aumentada de la pared. Muchas cepas VISA se caracterizan por biosíntesis aumentada de la pared celular y entrecruzamiento disminuido de las cadenas laterales peptídicas, conduciendo a la acumulación de extremos D-alanil-D-alanina libres en el peptidoglucano, que se ha propuesto que pueden actuar como sitios diana falsos para vancomicina. (B)
El mecanismo de resistencia a vancomicina en enterococos está bien definido y parece ser diferente al de VISA.
La resistencia a vancomicina en enterococos, conocidos como VRE o enterococos resistentes a glucopéptidos (GRE), existe como resistencia intrínseca en que aislados de Enterococcus gallinarum y E. casseliflavus/E. flavescens muestran una resistencia inherente de bajo nivel a vancomicina o por resistencia adquirida en que los enterococos se vuelven resistentes a vancomicina por adquisición de información genética de otro organismo. Más frecuentemente, esta resistencia se observa en E. faecilum y E. faecalis, pero también se ha reconocido en E. raffinosus, E. avium, E. durans, y otras varias especies de enterococos.
Varios genes, incluyendo vanA, vanB, vanC, vanD, y vanE, contribuyen a la resistencia a vancomicina en enterococos. E. faecium es la especie más frecuentemente aislada de VRE en hospitales y típicamente produce concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) elevadas a vancomicina (>128 !g/ml) y teicoplanina (>16 !g/ml). Estos aislados típicamente contienen genes vanA. La epidemiología de Enterococcus faecium resistente a vancomicina (VREF) en Europa está caracterizada por una gran reserva en la comunidad. En contraste, los brotes e infecciones nosocomiales (sin una reserva en la comunidad) caracterizan a VREF en los Estados Unidos. (G)
En enterococos susceptibles a vancomicina, se añade D-alanil-D-alanina (formado por una D-alanina-D-alanina ligasa endógena) a un precursor tripéptido para formar un precursor pentapéptido. El extremo D-Ala-D-Ala es la diana de vancomicina; una vez se ha unido vancomicina, se evita el uso de este precursor pentapéptido para síntesis adicional de pared celular. En el fenotipo VanA, una de las proteínas cuya síntesis se induce por exposición a células bacterianas a vancomicina se llama VanA; VanA es una ligasa y se parece a la D-alanina-D-alanina ligasa de Escherichia coli y otros organismos, incluyendo enterococos susceptibles a vancomicina. VanA genera D-Ala-D-X, donde X es habitualmente lactato; la formación de lactato se debe a la presencia de VanH, una deshidrogenasa codifica por VanH. El resto depsipéptido, D-Ala-D-Lac, después se añade a un precursor tripéptido, produciendo un precursor depsipentapéptido. La vancomicina no se une al extremo D-Ala-D-Lac, de modo que este depsipentapéptido puede usarse en las etapas restantes de síntesis de pared celular. Sin embargo, cuando el precursor pentapéptido normal que finaliza en D-Ala-D-Ala también está presente, las células no son completamente resistentes a vancomicina, a pesar de la presencia de precursores que contienen D-Ala-D-Lac. Este aparente problema está controlado en gran parte por vanX, que codifica una dipeptidasa, VanX, que escinde D-Ala-D-Ala, evitando su adición al precursor tripéptido. Si algún D-Ala-D-Ala escapa de la escisión y provoca un precursor pentapéptido normal, vanY codifica una función complementaria o de apoyo. Es decir, codifica una carboxipeptidasa, VanY, que escinde la D-alanina y el D-lactato de extremos D-Ala-D-Ala y D-Ala-D-Lac, respectivamente, produciendo precursores tetrapéptidos, a los que no se une la vancomicina. Los otros genes implicados en el complejo de resistencia VanA incluyen VanR y VanS, cuyas proteínas codificadas están implicadas en la detección de la presencia de vancomicina extracelular o su efecto y señalización intracelular para activar la transcripción de vanH, vanA, y vanX. Un gen final en el grupo vanA es vanZ, que codifica VanZ, cuya tarea es desconocida. (J)
VanB, codificada por vanB en el grupo génico vanB, también es una ligasa que estimula la formación de D-Ala-D-Lac. El fenotipo VanB está típicamente asociado con niveles moderados a elevados de resistencia a vancomicina pero sin resistencia a teicoplanina. Esto se explica por la observación de que la vancomicina, pero no la teicoplanina, puede inducir la síntesis de VanB y de VanHB y VanXB. Sin embargo, como mutantes resistentes a teicoplanina pueden seleccionarse fácilmente a partir de cepas VanB en agar que contiene teicoplanina, probablemente la resistencia clínica sucedería entre cepas VanB si se usara ampliamente teicoplanina. La mayoría de las proteínas codificadas por el grupo génico vanA tienen homólogos codificados por el grupo génico vanB, excepto para VanZ. El grupo génico vanB tiene un gen adicional, vanW, de función desconocida.
Los grupos génicos adquiridos asociados con vanA y vanB se encuentran en diferentes entornos genéticos. Estos elementos a su vez se han encontrado en plásmidos tanto transferibles como no transferibles, así como en el cromosoma de la cepa hospedadora. La resistencia tipo vanB inicialmente no se halló transferible, pero al menos en algunos casos, el grupo génico vanB se ha encontrado en elementos transferibles grandes (90 kb a 250 kb) localizados cromosómicamente. Más recientemente, vanB se ha hallado como parte de plásmidos. (I)
Además de hallarse en diferentes entornos genéticos, los grupos génicos vanA y vanB también se han hallado en varias especies bacterianas diferentes. Se ha hallado vanA en múltiples especies de enterococos así como en lactococos, Orskovia, y Arcanobacterias (H). La distribución del grupo génico vanB parece algo más restringido, hallándose principalmente en E. faecium y E. faecalis, aunque se ha hallado recientemente en Streptococcus bovis (H).
El fenotipo VanC (resistencia de bajo nivel a vancomicina, susceptible a teicoplanina) es una propiedad inherente (que sucede de forma natural) de E. gallinarum y E. casseliflavus. Esta propiedad no es transferible y se refiere a la presencia de genes específicos de especie vanC-1 y vanC-2, respectivamente; una tercera especie posible, E. flavescens y su gen vanC-3, también están estrechamente relacionados con E. casseliflavus y vanC-2 de modo que no merecen nombres diferentes. Estas especies parecen tener dos ligasas; el pentapéptido de pared celular, al menos en E. gallinarum, finaliza en una mezcla de D-Ala-D-Ala y D-Ala-D-Ser. Los genes vanC-1 y vanC-2 conducen aparentemente a la formación de precursores de pared celular que contienen D-Ala-D-Ser, mientras que las D-Ala-D-Ala ligasas, también presentes en estos organismos, provocan D-Ala-D-Ala. La presencia de
precursores tanto D-Ala-D-Ala como D-Ala-D-Ser puede explicar por qué muchos aislados de estas especies resultan susceptibles a vancomicina y porqué incluso aquellos aislados con susceptibilidad disminuida presentan solamente resistencia de bajo nivel. (J)
La resistencia a glucopéptidos tipo VanD se ha descrito recientemente en un aislado de E. faecium de los Estados Unidos (I). El organismo era constitutivamente resistente a vancomicina (MIC > 64 !g/ml) y a bajos niveles (4 !g/ml) de teicoplanina. Tras la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa con cebadores que amplifican muchas D-Ala-D-Ala ligasas, se identificó un fragmento de 605 pb cuya secuencia de aminoácidos deducida mostraba un 69% de identidad con VanA y VanB y un 43% de identidad con VanC.
Resistencia bacteriana a diferentes clases de antibióticos
Así como la resistencia a antibióticos glucopeptídicos aprobados de beta-lactama (incluyendo vancomicina, marca registrada vancocina), y las macrólido-lincosamida-estreptograminas (incluyendo quinupristina-dalfopristina, marca registrada synercid) (D) diversos hallazgos recientes también han subrayado la importancia de la resistencia a biocidas como fenómeno clínicamente relevante. (D) Se han descrito brotes de organismos resistentes a biocidas en hospitales y aún no se ha dilucidado el mecanismo genético para la resistencia a compuestos de amonio cuaternario (QAC) en Staphylococcus aureus.
Algunas cepas de MRSA que tienen resistencia intermedia a glucopéptidos demostraron tener susceptibilidad disminuida a algunos biocidas incluyendo triclosán para el cual las concentraciones bactericidas mínimas (MBC) aumentaban de 0,002 a 3,12 mg 1-1. La resistencia a biocidas entre los enterococos también se ha demostrado aunque no había relación clara entre la resistencia a biocidas y a antibióticos. Los mecanismos exactos de resistencia en estas cepas aún se están estudiando pero está claro que la resistencia a biocidas es un fenómeno clínicamente importante.
La vancomicina es un compuesto cíclico. El documento WO 03/002545 muestra que "compuestos peptoides" hechos a partir de una cadena peptídica covalentemente unida en una forma cíclica a través de un sistema de anillos heterocíclico o aromático tiene actividad antibacteriana. La reacción conocida para los especialistas en la técnica de forma variada como "metátesis de cierre de anillo", "metátesis de Grubbs" o "metátesis de olefina" se muestra en el documento WO 03/00254 para unir los extremos de la molécula que, por lo tanto, tiene que terminar en grupos alilos (-CH2-CH=CH2) que reaccionan en esos procesos químicos descritos. La bibliografía (J.Bremner et al New J.Chem, 2002, 26, 1549-1551) muestra que compuestos cíclicos así hechos basados en una estructura 1,1-binaftilo unida a un anillo a través de las posiciones 3,3' pueden tener actividad antibacteriana. Adicionalmente, esta bibliografía describe moléculas cíclicas hechas a partir de 1,1'-binaftilo unidas a través de las posiciones 2,2'.
Adicionalmente, la técnica previa (J.Bremner et al Tetrahedron, 2003, 59, 8741-8755) muestra que compuestos cíclicos relacionados (en ese documento conocidos como "peptoides cíclicos unidos por carbazol") pueden tener actividad antibacteriana.
Existe la necesidad de nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente aquellas causadas por organismos resistentes a vancomicina.
(A)
Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Cosgrove, S. E.; Carroll, K. C.; Perl, T.
M.
Clinical Infectious Diseases (2004), 39(4), 539-545.
(B)
Morphological and genetic differences in two isogenic Staphylococcus aureus strains with decreased susceptibilities to vancomycin. Reipert, A; Ehlert, Kn; Kast, T; Bierbaum, G.. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003), 47(2), 568-576. De acuerdo con un primer aspecto se proporciona un compuesto de la reivindicación 1. De acuerdo con un segundo aspecto se proporciona un compuesto de la reivindicación 4. De acuerdo con un tercer aspecto se proporciona un compuesto de la reivindicación 7.
(C)
Antimicrobial susceptibility and molecular characterization of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Almer, L.S.; Shortridge, V.D.; Nilius, A.M.; Beyer, Jill M.; Soni, Niru B.; Bui, Mai H.; Stone, G.G.; Flamm, R.K Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2002), 43(3), 225-232.
(D)
Methicillin-resistant, quinupristin-dalfopristin-resistant Staphylococcus aureus with reduced sensitivity to glycopeptides. Werner, G.; Cuny, C.; Schmitz, F.-J.; Witte, W. Journal of Clinical Microbiology (2001), 39(10), 3586-3590.
(E)
Susceptibility of antibiotic-resistant cocci to biocides. Fraise, A. P. Society for Applied Microbiology Symposium Series (2002), 31(Antibiotic and Biocide Resistance in Bacteria).
(F)
WWW.CDC.gov VISA/VRSA Vancomycin-Intermediate/Resistant Stapylococcus aureus
(G)
Epidemic and nonepidemic multidrug-resistant Enterococcus faecium. Leavis HL, Willems RJL, Top J, Spalburg E, Mascini EM, Fluit AC, et al. Emerg Infect Dis. 2003 Sept. Disponible en: URL:
http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/02-0383.htm
(H)
Power EGM, Abdulla YH, Talsania HG, Spice W, Aathithan S, French GL. vanA genes in vancomycinresistant clinical isolates of Oerskovia turbata and Arcanobacterium (Corynebacterium) haemolyticum. J Antimicrob Chemother 1995;36:595-606.
(I)
Perichon B, Reynolds P, Courvalin P. VanD-type glycopeptide-resistant Enterococcus faecium BM4339. Antimicrob Agents Chemother 1997;4.1:2016-8.
(J)
Diversity among Multidrug-Resistant Enterococci Barbara E. Murray, M.D. Emerg Infect Dis. 2003 Sept. Disponible en: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EBD/vol4not/murray.htm
Sumario de la invención
En un cuarto aspecto, se proporciona un compuesto del Ejemplo 2.
En un quinto aspecto, se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera del primer a quinto aspecto, una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno
o más vehículos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una representación diagramática del diseño del ensayo de exploración antibacteriano usando una placa de microtitulación de 96 pocillos.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes realizaciones se aplican a los compuestos del primer aspecto:
Preferentemente, A1 se selecciona entre lisina y ornitina y A2 se selecciona entre arginina.
Preferentemente, S1 y S2 están ausentes.
Las siguientes realizaciones se aplican a los compuestos del primer aspecto:
Preferentemente, A1 y A2 son iguales.
Preferentemente, S1, S2, S3 y S4 están ausentes.
Preferentemente, el compuesto del Ejemplo 2 se selecciona entre 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 83, 32, 37, 65, 56,118, 119, 120, 121, 132, 90, 134, 135, 136, 137, 139, 140, 141, 159, 160, 163, 164, 78, 81, 88, 87, 89, 165, 166, 167, y 168.
Los especialistas en la técnica entenderían que la cadena peptídica formada por la combinación de los restos aminoacídicos de los compuestos de la presente invención podría ser un péptido o un péptido inverso dependiendo de la naturaleza del grupo enlazador V: por ejemplo, cuando el grupo V es de la forma -O-LC(O)-entonces el péptido sería una cadena peptídica con su extremo N-terminal unido a V mientras que si el grupo V es de la forma -O-L-NHentonces el péptido sería una cadena peptídica inversa con su extremo C-terminal unido a V.
Como es bien sabido por los especialistas en la técnica, la expresión isóstero de carboxilato incluye cualquier resto capaz de remplazar el grupo carboxilato de un aminoácido. Los isósteros de carboxilato adecuados incluyen tetrazol (ref: por ejemplo, JOC 1992, 57, 202-209; JACS 1998, 110, 5875-5880 o Tet.Lett, 1993, 34, 1757-1760.), isoxazol, oxazol y tiazol.
Como se usa en la presente memoria, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo", si se usa solo, teniendo de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8, más preferentemente de 1 a 6, átomos de carbono, o en términos compuestos tales como NH(alquilo) o N(alquilo)2, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal monovalente o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo sus formas estereoisoméricas, cuando sea aplicable. Por ejemplo, los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, n-hexilo y 2-, 3-, 4-o 5-metilpentilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono. Los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más triples enlaces. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos. Los cicloalquilo adecuados incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático C6-C10, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "heterociclo", cuando se usa solo o en palabras compuestas, incluye restos hidrocarburo monocíclicos, policíclicos, condensados o conjugados, preferentemente C3-6, donde uno o más átomos de carbono (y cuando sea apropiado, átomos de hidrógeno unidos al mismo) están reemplazados por un heteroátomo para proporcionar un resto aromático o no aromático. Los heteroátomos adecuados incluyen, O, N y S. Cuando están reemplazados dos o más átomos de carbono, pueden estarlo por dos o más del mismo heteroátomo o por diferentes heteroátomos. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos pueden incluir pirrolidinilo, pirrrolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, indolinilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolino, dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, etc.
Cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, OH, Oalquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2H, CO2alquilo C1-C6, CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, trifluorometilo, arilo C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, NH2, NH(alquilo C1-C6) o N(alquilo C1C6)2. Por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido puede ser un grupo 4-metilfenilo o 4-hidroxifenilo, y un grupo alquilo opcionalmente puede ser 2-hidroxietilo, trifluorometilo o difluorometilo. Además, los sustituyentes metilo (alquilo C1) pueden estar sustituidos con un arilo opcionalmente sustituido para formar un sustituyente bencilo.
Como se usa en este documento, la expresión "resto aminoacídico" se refiere a un aminoácido que está unido mediante enlaces amida o remplazos adecuados del mismo a uno o más del grupo enlazador V, otros restos aminoacídicos y el grupo terminal T. El aminoácido puede ser un ∀-aminoácido o un #-aminoácido. Un remplazo adecuado para el enlace amida puede ser cualquier remplazo que sea conocido en la técnica que se sepa bien que cuando dos aminoácidos o una combinación de aminoácidos naturales y no naturales están unidos juntos para formar un enlace amida entre ellos el enlace puede remplazarse por un enlace adecuado, que puede llamarse un peptoide (puede hallarse un análisis de esto en PM Fischer "The design, synthesis and application of stereochemical and directional peptide isosteres a critical review" Curr. Protein and Peptide Science, 2003, 4(5), 339-356 y referencias en el mismo). Ejemplos de remplazos adecuados incluyen,
amida reducida: amino metileno: CH2NH; (Szelke, M., Leckie, B.; Hallet A., Jones, D.M., Sueiras, J.; Atrash.B.; Lever, A., Nature, 19821982, 299, 555-557.; Ambo A, Adachi T, Sasaki Y. Synthesis and opioid activities of [D-Leu-8]Dynorphin(1-8) analogs containing a reduced peptide bond, psi(CH2-NH). Chem Pharm Bull (Tokyo). 1995, 43 (9), 1547-50)
enlace éter: CH2O; (Hedenstrom M, Yuan Z, Brickmann K, Carlsson J, Ekholm K, Johansson B, Kreutz E, Nilsson A, Sethson I, Kihlberg j. Conformations and receptor activity of desmopressin analogues, which contain gamma-turn mimetics or a psi[CH(2)O] isostere. J Med Chem. 2002, 45(12), 2501-11)
hidroxietileno CHOHCH2-y cetometileno COCH2; (Harbeson SL, Rich DH. Inhibition of aminopeptidases by peptides containing ketomethylene and hydroxyethylene amide bond replacements. J Med Chem. 1989, 32(6), 1378-92)
urea NHCONH; (Dales NA, Bohacek RS, Satyshur KA, Rich DH. Design and synthesis of unsymmetrical peptidyl urea inhibitors of aspartic peptidases Org Lett. 2001, 3(15), 2313-6)
El aminoácido puede ser un isómero L o D y puede tener una cadena lateral natural o una cadena lateral no natural. El aminoácido también puede estar sustituido adicionalmente en la posición ∀ o en la posición # con un grupo seleccionado entre -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -(CH2)nCORa, -(CH2)nRb, -PO3H, (CH2)nheterociclilo o -(CH2)narilo donde Ra es -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12 o -alquilo C1-C12 y Rb es -OH, -SH, -Salquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C6, -cicloalquenilo C3-C6,-NH2, -NHalquilo C1-C6 o -NHC(C=NH)NH2, n es 0 o un número entero de 1 a 6 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -SH, -Salquilo C1-C6,-CO2H, -CO2alquilo C1-C6, -CONH2 o -CONHalquilo C1-C6.
El término "∀-aminoácido", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene un grupo amino y un grupo carboxilo donde el grupo amino y el grupo carboxilo están separados por un solo átomo de carbono, el átomo de carbono ∀. Un ∀-aminoácido incluye L-aminoácidos naturales y no naturales y sus isómeros D y derivados de los mismos, tales como sales o derivados en los que los grupos funcionales están protegidos con grupos protectores adecuados. El ∀-aminoácido también puede estar sustituido adicionalmente en la posición ∀ con un grupo seleccionado entre -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C10, -alquinilo C2-C12, -(CH2)nCOR1, -(CH2)nR2, -PO3H, (CH2)nheterociclilo o -(CH2)narilo donde R1 es -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C12, -Oalquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 y R2 es -OH, -SH, -Salquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C6, -cicloalquenilo C3-C6,-NH2, -NHalquilo C1-C3 o -NHC(C=NH)NH2, n es 0 o un número entero de 1 a 10 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -SH, -Salquilo C1-C6,-CO2H, -CO2alquilo C1-C6, -CONH2 o -CONHalquilo C1-C6.
Como se usa en la presente memoria, el término "#-aminoácido" se refiere a un aminoácido que se diferencia de un ∀-aminoácido en que hay dos (2) átomos de carbono que separan al extremo carboxilo del extremo amino. Por lo tanto, los β-aminoácidos con una cadena lateral específica pueden existir en forma de enantiómeros R o S en el carbono ∀ (C2) o el carbono # (C3), dando como resultado un total de 4 isómeros posibles para cualquier cadena lateral dada. Las cadenas laterales pueden ser las mismas que las de los ∀-aminoácidos naturales o pueden ser las cadenas laterales de aminoácidos no naturales.
Además, los β-aminoácidos pueden tener mono-, di-, tri-o tetra-sustitución en los átomos de carbono C2 y C3. La monosustitución puede estar en el átomo de carbono C2 o C3. La di-sustitución incluye dos sustituyentes en el átomo de carbono C2, dos sustituyentes en el átomo de carbono C3 o un sustituyente en cada uno de los átomos de carbono C2 y C3. La tri-sustitución incluye dos sustituyentes en el átomo de carbono C2 y un sustituyente en el átomo de carbono C3 o dos sustituyentes en el átomo de carbono C3 y un sustituyente en el átomo de carbono C2. La tetra-sustitución establece dos sustituyentes en el átomo de carbono C2 y dos sustituyentes en el átomo de carbono C3. Los sustituyentes adecuados incluyen -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -(CH2)nCORa, (CH2)nRb, -PO3H, -(CH2)nheterociclilo o -(CH2)narilo donde Ra es -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12 o alquilo C1-C12 y Rb es -OH, -SH, -Salquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -cicloalquilo C3-C6, -cicloalquenilo C3-C6,-NH2, -NHalquilo C1-C6 o -NHC(C=NH)NH2, n es 0 o un número entero de 1 a 6 y donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heterociclilo puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C12, -SH, -Salquilo C1-C6,-CO2H, -CO2alquilo C1-C6, -CONH2 o -CONHalquilo C1-C6.
La expresión "aminoácido no natural", como se usa en el presente documento, se refiere a aminoácidos que tienen una cadena lateral que no aparece en los L-∀-aminoácidos naturales. Los ejemplos de aminoácidos no naturales y derivados incluyen, uso de norleucina, ácido 4-amino butírico, ácido 4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentanoico, ácido 6aminohexanoico, t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, ornitina, sarcosina, ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico, 2-tienilalanina y/o D-isómeros de aminoácidos.
La expresión "aminoácido básico" incluye cualquier aminoácido que tiene una cadena lateral que puede actuar como base e incluye generalmente aminoácidos que tienen una cadena lateral que porta uno o más átomos e nitrógeno. Se incluyen dentro de la definición los L-aminoácidos básicos naturales lisina, arginina e histidina y sus D-isómeros. También se incluyen las formas L y D de ornitina; 2-, 3-y 4-amidinofenilglicina; 2, 3 y 4 amidinofenilalanina; 2-, 3-y 4-guanidinofenilglicina; piridilalanina; amidas del ácido-S-(aminoiminometil) cisteico y homocisteico; y amidinopiperidinilalanina. Preferentemente, la cadena lateral comprende un grupo amino (NH2) o un grupo amino sustituido en el átomo de nitrógeno con hasta dos sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes opcionales incluyen alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, bencilo y grupos protectores de nitrógeno adecuados (véase "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, tercera edición, Wiley Interscience, 1999). Preferentemente, el grupo amino es capaz de portar una llevar una carga positiva pH fisiológico. En una forma preferida de la invención, la cadena lateral comprende un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en: -N(R10)2, -N(R10)-COR11, -NR10C(=NR10)N(R10)2, -C(=NR10)N(R10)2, -NR10C(=O)N(R10)2, N=NC(=NR10)N(R10)2, NR10NR10C(=O)NHN(R10)2, -NR10CC=NHN(R10)2 donde cada R10 se selecciona
independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 y R11 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C6 y NR10; y grupos heterocíclicos que contienen N de 3-8 miembros tales como piperidinilo, pirolodinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo o piperazinilo, en el que el grupo heterocíclico que contiene N de 3-8 miembros puede estar acoplado mediante un átomo de nitrógeno o de carbono. Los sustituyentes preferidos incluyen guanidina [-NHC(=NMNH2], amidino [-C(=NH)NH2], ureido [-NHC(=O)NH2], carbazono [-N=NC(=)NHNH2], carbazido [-NHNHC(=O)NHNH2] y semicarbazido opcionalmente sustituidos [-NHC(=O)NHNH2] y amino [NH2].
Los compuestos de la presente invención incluyen derivados de binaftilo. Los derivados de binaftilo sustituidos son compuestos quirales. La presente invención abarca varias formas enantioméricas. Preferentemente, cuando el compuesto de la presente invención es un derivado de 2,2'-binaftilo, entonces el grupo binaftilo está en la configuración S. La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" puede incluir cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidratos.
Las sales del compuesto de fórmulas (I) a (IV) son preferentemente, farmacéuticamente aceptables, pero se apreciará que también entran dentro del alcance de la presente invención sales no farmacéuticamente aceptables, puesto que éstas son útiles como intermedios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídricos, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, laurico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.
Las sales de bases incluyen, las formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, cinc, amonio, alquilamonio, tales como sales formadas a partir de trietilamina, alcoxiamonio, tales como las formadas con etanolamina y sales formadas a partir de etilendiamina, colina o aminoácidos, tales como arginina, lisina o histidina. La información general sobre tipos de sales farmacéuticamente aceptables y su formación se conoce por los expertos en la materia y es como se describe en textos generales, tales como "Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth , 1ª edición, 2002, Wiley-VCH.
Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca a aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Dichos derivados podrían ocurrírseles fácilmente a los expertos en la materia, e incluyen, por ejemplo, compuestos en los que un grupo hidroxi libre se convierte en un grupo, tal como un éster, carbonato o carbamato, que es capaz de convertirse in vivo de nuevo en un grupo hidroxi. Un profármaco puede incluir modificaciones de uno o más grupos funcionales de un compuesto de fórmula (1). En particular, compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p.ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi y ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente por tres símbolos alfabéticos y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioinsulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres están enlazados covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través la cadena lateral de profármaco de carbono de carbonilo. Los profármacos también incluyen derivados de fosfato de compuestos de la presente invención (tales como ácidos, sales de ácidos o ésteres) unidos a través de un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre del compuesto.
También se reconocerá que los compuestos de la invención pueden poseer centros asimétricos y por tanto son capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. Por tanto, la invención también se refiere a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos p.ej., más de aproximadamente el 90% ee, tal como aproximadamente 95% o 97% ee o más de 99% ee, así como a mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los mismos. Dichos isómeros pueden prepararse por síntesis asimétrica, por ejemplo usando intermedios quirales, o por resolución quiral.
En un quinto aspecto, se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar infecciones causadas por bacterias Gram positivas tales como Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, incluyendo cepas multi-resistentes tales como Staphylococcus aureus resistente a vancomicina y Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento o profilaxis de infecciones bacterianas.
Las dosificaciones adecuadas pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 ng por kilogramo de peso corporal a 1 g por kilogramo de peso corporal por dosificación. La dosificación está preferentemente en el intervalo de 1 !g a 1 g por kilogramo de peso corporal por dosificación, tal como en el intervalo de 1 mg a 1 g por kilogramo de peso corporal por dosificación. En una realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kilogramo de peso corporal por dosificación. En otra realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kilogramo de peso corporal por dosificación. En otra realización preferida más, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por dosificación, tal como hasta 50 mg por kilogramo de peso corporal por dosificación. En otra realización más, la dosificación está en el intervalo de 1 !g a 1 mg por kilogramo de peso corporal por dosificación.
Las cantidades de dosificación y regímenes de dosificación adecuados pueden determinarse por el médico asistente y pueden depender de la gravedad de la afección así como la edad, salud y peso generales del sujeto.
El ingrediente activo puede administrarse en una dosis única o una serie de dosis. Aunque es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición, preferentemente como una formulación farmacéutica.
Esta invención por tanto proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el destinatario de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, por tanto pueden situarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorio para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo).
Además de primates, tales como seres humanos, puede tratarse una diversidad de otros mamíferos con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos incluyendo vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Sin embargo, el tratamiento también puede ponerse en práctica en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
Los sujetos tratados con los compuestos de la invención son mamíferos, incluyendo vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas, y preferentemente un ser humano, hombre o mujer.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto que, cuando se administra de acuerdo con un régimen de dosificación deseado, proporciona el tratamiento deseado de la infección bacteriana o actividad terapéutica, o prevención de la enfermedad. La dosificación puede suceder a intervalos de minutos, horas, días, semanas, meses o años o de forma continua durante uno cualquiera de estos periodos. Una cantidad eficaz terapéutica o de tratamiento es una cantidad de compuesto que, cuando se administra de acuerdo con un régimen de dosificación deseado, es suficiente para obtener al menos parcialmente el efecto terapéutico deseado, o retardar la aparición de, o inhibir el progreso de o interrumpir o invertir parcial o completamente la aparición o progresión de la infección bacteriana. Una cantidad eficaz de prevención es una cantidad de compuesto que cuando se administra de acuerdo con el régimen de dosificación deseado es suficiente para prevenir o retardar al menos parcialmente la aparición de una enfermedad o afección particular.
El término "composición" como se usa en este documento pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto producido por, directa o indirectamente, la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el destinatario de la misma.
Debe entenderse que las expresiones "administración de" y/o "administrar un" compuesto indican proporcionar un compuesto de la invención al individuo en necesidad de tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma unitaria de dosificación y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo de forma uniforme e íntima el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de la enfermedad. Como se usa en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto producido por, directa o indirectamente, la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico hallan uso en la preparación de inyectables.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente. La selección de los agentes apropiados para su uso en terapia de combinación puede hacerse por un especialista en la técnica, de acuerdo con principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de forma sinérgica para realizar el tratamiento o prevención de los diversos trastornos descritos anteriormente. Usando este enfoque, uno puede ser capaz de conseguir la eficacia terapéutica con dosificaciones inferiores de cada agente, reduciendo de este modo el potencial de efectos secundarios adversos.
Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en cantidades indicadas en la Physician Desk Reference (PDR) o como determinan de otro modo los especialistas en la técnica.
Además de las propiedades antibacterianas de los compuestos de la presente invención, los presentes inventores han descubierto también que los compuestos de la presente invención son también eficaces en el tratamiento del VIH.
Preferentemente, el compuesto se selecciona entre uno o más de los siguientes compuestos del Ejemplo 2: 78, 81, 88, 89, 165, 166, 167, 168, 83, 119, 164, 163, 158.
Para que la naturaleza de la presente invención pueda entenderse más claramente, ahora se describirán formas preferidas de la misma con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Los compuestos de la invención puede prepararse representarse o describirse en el presente documento o conocerse en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. Se entenderá que pueden necesitarse modificaciones menores a los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica para sintetizar compuestos particulares de Fórmula (1). Pueden encontrarse procedimientos sintéticos generales aplicables a la síntesis de compuestos en referencias convencionales, tales como Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989, VCH Publishers, Advanced Organic Chemistry, J. March, 4ª edición, 1992, Wiley InterScience, Amino Acid and Peptide Synthesis, J.Jones, (Oxford Chemistry Primers) 2ª edición, 2002, Oxford university press, The practice of peptide synthesis, 2003, 2ª edición, M. Bodansky and A. Bodansky, Springer-Verlag, New York, y referencias en los mismos. También se reconocerá que determinados grupos reactivos pueden requerir protección y desprotección durante el proceso sintético. Los métodos de protección y desprotección adecuados para grupos funcionales reactivos se conocen en la técnica, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.
W. Greene & P. Wutz, John Wiley & Son, 3ª Edición, 1999.
Los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (A):
en la que X es OH o un grupo de activación; con un compuesto de fórmula (B) en condiciones adecuadas.
5 en la que B, R1, Ar1, Ar2, V, Q1, Q2, S1, A1, S2, A2, S3, T son como se han definido en la fórmula (I).
Convenientemente, la reacción entre compuestos de fórmulas (A) y (B) se basa en la formación de un enlace de amida y puede realizarse usando enfoques utilizados de forma rutinaria en la síntesis de péptidos. Por ejemplo, la
10 reacción de acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico (X=OH) o un carbono de carbonilo activado, tal como un cloruro de acilo, acil azida, acilsuccinimida o un anhídrido (X=Cl, N3, O-succinimida, OC(O)R).
Los compuestos de la fórmula (A) pueden prepararse convenientemente a partir de un sistema de anillos aromático
o heteroaromático que porte cualquiera de;
15 sustituyentes deseados
grupos funcionales que puedan convertirse en sustituyentes deseados usando enfoques convencionales conocidos para los expertos en la materia; o
20 posiciones adecuadamente activadas en los núcleos del sistema de anillos para que los sustituyentes deseados puedan colocarse en el sistema de anillos usando enfoques convencionales conocidos por los expertos en la materia.
25 Además, el sistema de anillos Ar1-Ar2 incluye una posición que puede convertirse en el grupo BR1. Esta posición puede ser un grupo funcional o puede ser una posición adecuadamente activada en el anillo para permitir la conversión en grupos funcionales usando enfoques convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los grupos funcionales incluyen hidroxilo, amino y derivados adecuadamente protegidos de estos. Los ejemplos de posiciones adecuadamente protegidas incluyen las que pueden alquilarse o acilarse, tales como
30 fenóxido.
El compuesto de fórmula (B) puede prepararse usando cualquier enfoque adecuado fácilmente comprobable por los expertos en la materia. Preferentemente, el compuesto (B) puede formarse por reacciones de aminoácidos adecuadamente protegidos en una secuencia adecuada. En un enfoque preferido, esto se basa en la formación de
35 enlaces de amida y puede realizarse usando enfoques de rutina en la síntesis de péptidos, por ejemplo, la reacción de una amina con un grupo carbonilo adecuadamente activado. Preferentemente, el compuesto (B) puede tener un grupo protector en el término amido de S1 o S2 que se retira después de que el grupo S1A1S2A2S3T se haya formado para permitir el acoplamiento de S1 o A1 con V del compuesto (A). Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente la metodología adecuada para construir el grupo (B) deseado.
40 Cuando sea adecuado, pueden usarse grupos protectores para enmascarar determinadas posiciones en los compuestos de fórmulas (A) y (B) de manera que se eviten o limiten reacciones secundarias indeseadas.
Los sistemas de anillos aromáticos o heteroaromáticos adecuados pueden estar disponibles en el mercado o 45 prepararse fácilmente a partir de sistemas de anillos o precursores de sistemas de anillos disponibles en el mercado.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento general del Esquema
1. Aunque este proceso se ilustra usando reactivos y compuestos específicos, será evidente para un experto en la
materia que pueden usarse reactivos análogos adecuados para preparar productos análogos, como se representa, 50 por ejemplo, en el esquema 1.
Como se entendería por personas expertas en la materia, pueden prepararse compuestos de las fórmulas II y III por métodos similares (después de la modificación adecuada) a los usados para producir compuestos de la fórmula I.
Ejemplo 1. Preparación y Actividad Biológica de Compuestos de acuerdo con la Presente Invención
Procedimientos sintéticos generales
Protocolo 1: Acoplamiento de Péptidos
10 A una solución agitada de un ácido (1 equiv.) y una amina (1 equiv.) en acetonitrilo seco o DMF (5-10 ml) se le añadieron EDCI (1,2 equiv.) y HObt (1,2 equiv.). Si la amina era una sal de HCl, entonces también se añadió 1 equivalente de DIPEA. La mezcla de reacción se agitó durante una noche antes de retirar el disolvente y el residuo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (usando normalmente MeOH al 2%/DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto deseado.
Protocolo 2: Desprotección de N-Fmoc
A una solución en agitación del péptido protegido con Fmoc en acetonitrilo seco (5-10 ml) se le añadió piperidina (0,1 ml). Después, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el disolvente se
20 retiró y el residuo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una columna corta (usando MeOH al 2%/DCM, después MeOH al 5%/DCM después de la retirada de los subproductos de Fmoc) para proporcionar el compuesto deseado.
Protocolo 3: Desprotección de N-Boc y PMC/PBF
25 A una solución en agitación del péptido protegido en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas antes de retirar el disolvente. Después de triturar dos veces más con DCM (2 ml), el resto se recogió en DCM (2 ml) y se trató con una solución de HCl/éter (2 ml, 1 M), se agitó durante un minuto y se evaporó a sequedad. Este tratamiento con HCl se repitió dos veces más. Para la
30 desprotección de BOC esta es la etapa final, para la desprotección de PMC/PBF se completó la siguiente. El resto se recogió en DCM (o MeOH seco si era insoluble en DCM), se precipitó mediante la adición de éter y el sólido se recogió por centrifugación. Esta etapa se repitió una vez más para retirar el subproducto de grupo protector. Después, el sólido resultante se secó para producir el compuesto deseado en forma de su sal clorhidrato.
35 Protocolo 4
A una solución en agitación del ácido, el alcohol y la trifenilfosfina en THF a 0 ºC, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota DIAD. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
40 sobre sílice para producir el producto deseado.
Grupos Protectores
Notas Generales
Las determinaciones de los puntos de fusión se realizaron en un aparato de punto de fusión Gallenkamp. Los espectros de ionización química (CI) e impacto de electrones (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas 5 Shimadzu QP-5000 mediante una técnica de inserción directa con una energía de haz de electrones de 70 eV. Los espectros de masas por electronebulización (ES) m/z se obtuvieron en un espectrómetro VG Autospec. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se determinaron en un espectrómetro micromass QTof2, usando polietilenglicol o polipropilenglicol como patrón interno. Los valores m/z se indican con su intensidad de pico como un porcentaje entre paréntesis. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón y de carbono (RMN) se 10 obtuvieron según se especifique en un espectrómetro Varian Mercury 300 MHz o Varian Inova 500 MHz. Los espectros se registraron en el disolvente deuterado específico y se indican con respecto a la señal del disolvente no deuterado específico. Los desplazamientos químicos (∃) en ppm se midieron en relación al patrón interno. Las señales de multiplete (m) se indican a partir del centro del pico. La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó sobre placas de aluminio recubiertas previamente con gel de sílice 60 F254 de Merck con un espesor de 0,2
15 mm. Toda cromatografía en columna se realizó en condiciones "ultrarrápidas" sobre gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400). Las mezclas de disolventes en cromatografía se midieron en volumen. Se consideró que todos los compuestos tenían más del 95% de pureza basándose en los análisis de RMN 1H y TLC. Los materiales de partida y los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich Pty Ltd o Auspep Pty Ltd y se usaron según se recibieron.
Esquema Sintético General (Ejemplo -Compuesto 1)
Compuestos de Fórmula I Síntesis del Compuesto 1
A una solución de 1,1'-binaft-2,2'-diol (1 g, 3,49 mmol) en acetona seca (100 ml) se le añadió carbonato potásico anhidro (5 g). Una solución de 1-bromo-3-metilbutano (0,52 ml, 4,19 mmol) en acetona (30 ml) se añadió gota a gota durante un periodo de 90 min. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y se dejó reposar durante una
10 noche antes de enfriar y de filtrar. Después, el sólido resultante se lavó dos veces más con acetona (10 ml) antes de evaporar a sequedad los extractos orgánicos combinados para producir un aceite de color miel. La posterior cromatografía en columna ultrarrápida con 1:1 de DCM/Hexano como eluyente proporcionó el producto deseado 1(i), en forma de un aceite de color amarillo (705 mg, 57%). Fr = 0,64 (1:1 de hexano/DCM). También se recuperó diol de partida (357 mg, 36%) indicando que la reacción no había llegado a completarse.
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,61, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,65, d, J = 6,5 Hz, 3H; 1,32, m, 3H; 3,98, m, 2H; 4,95, s, OH; 7,04, d dist., J = 7,8 Hz, 1H; 7,25, m, 7H; 7,42, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,84, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,87, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,99, d, J = 9,0, Hz, 1H.
20 A 1(i) (532 mg, 1,49 mmol) en MeOH seco (25 ml) se le añadieron carbonato potásico (2,06 g, 14,9 mmol) y ácido bromoacético (1,03 g, 7,45 mmol). Después, la solución resultante se calentó a reflujo durante 8 h, tiempo durante el cual había entrado en solución un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el resto se disolvió en agua (50 ml). Después, esto se lavó con éter (3 x 30 ml) antes de acidificar la
25 capa acuosa con HCl 3 M. Después, esta solución ácida se extrajo con DCM (3 x 30 ml) para producir una solución de color amarillo. Después, esta solución de color amarillo se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad para producir el producto 1(ii) en forma de un aceite de color amarillo (325 mg, 53%). También se recuperó material de partida (135 mg, 25%) indicando que la reacción no había llegado a completarse.
30 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,54, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,64, d, J = 6,5 Hz, 3H; 1,19, m, 1H; 1,30, m, 2H; 3,94, m, 1H; 4,13, m, 1H; 4,57, ABc, J = 16,8 Hz, 1H; 4,69, ABc, J = 16,8 Hz, 1H; 7,26, m, 4H; 7,37, m, 3H; 7,48, d, J= 8,8 Hz, 1H; 7,90, d, J = 8,2 Hz, 2H; 7,97, d, J = 8,8 Hz, 1H; 8,00, d, J = 8,8, Hz, 1H; 8,06, s a, COOH. EM (EI + ve) 414 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando BOC-(L)-leu-OH (600 mg, 2,59 mmol) y BzOH (0,41 ml, 4,0 mmol) para producir el producto deseado 1(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (512 mg, 62%). Fr = 0,78 (MeOH al 5%/DCM), tinción con un baño de Mo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,91, d, J = 6,5 Hz, 6H; 1,44, m, 2H; 1,45, s, 9H; 1,66, m, 1H; 4,36, m, 1H; 5,08, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,17, ABc, J= 12,3 Hz, 1H; 5,27, d, J = 8,4 Hz, NH; 7,31, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 322 (100%) [M+H]+.
5 A 1(iii) (510 mg, 1,59 mmol) disuelto en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió acetato de etilo (15 ml) y la solución se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 1(iv) en forma de un aceite incoloro (172 mg, 49%). Fr =
10 0,37 (MeOH al 5%/DCM), tinción con un baño de Mo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,90, d, J = 6,4 Hz, 3H; 1,43, m, 2H; 1,54, m, 1H; 1,72, m, 1H; 1,74, m, NH2; 3,48, m, 1H; 5,12, s, 2H; 7,32, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 222 (100%) [N4+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 1(iv) (160 mg, 0,723 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (662,8 mg, 1,00 mmol) para producir el producto deseado 1(v) en forma de un sólido de color blanquecino (460 mg, 73%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,81, m, 6H; 1,21, s, 6H; 1,58, m, 5H; 1,67, m, 3H; 1,85, m, 1H; 2,04, s, 3H; 2,49, m, 2H; 2,54, s, 3H; 2,58, s, 3H; 3,21, m, 2H; 4,04, m, 1H; 4,23, m, 3H; 4,52, m, 1H; 5,02, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,08, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,22, s a, NH; 6,36, s a, NH; 7,25, m, 9H; 7,50, d, J = 7,3 Hz, 2H; 7,69, d, J = 7,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 888 (100%) [M+Na]+; 866 (10) [M+H]+.
25 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 1(v) (450 mg, 0,520 mmol) para producir el producto deseado 1(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (244 mg, 73%). Fr = 0,07 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, m, 6H; 1,28, s, 6H; 1,57, m, 5H; 1,77, m, 2H; 1,86, m, 2H; 2,08, s, 3H; 2,54, s, 3H; 30 2,58, s, 3H; 2,60, m, 2H; 3,14, m, 2H; 3,38, m, 1H; 4,51, m, 1H; 5,05, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,33, s a, NH; 6,38, s a, NH; 7,29, m, 5H; 7,78, d, J = 7,6 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 644 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(vi) (240 mg, 0,373 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (187 mg, 0,4 mmol) para producir el producto deseado 1(vii) en forma de un sólido de color blanquecino (336 mg, 5 82%). Fr = 0,28 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,83, m, 6H; 1,17, m, 2H; 1,18, s, 6H; 1,40, s, 9H; 1,40, m, 2H; 1,60, m, 11H; 2,02, s, 3H; 2,51, m, 2H; 2,52, s, 3H; 2,55, s, 3H; 3,02, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,91, m, 1H; 4,18, m, 3H, 4,52, m, 1H; 5,00, m, 2H; 6,48, s a, NH; 7,25, m, 9H; 7,43, d, J = 7,6 Hz, NH; 7,52, m, 2H; 7,69, d, J = 7,6 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1116
10 (80%) [M+Na]+; 1094 (100) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 1(vii) (330 mg, 0,302 mmol) para producir el producto deseado 1(viii) en forma de un sólido de color blanquecino (239 mg, 91%). Fr = medición inicial (MeOH al 5%/DCM).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,82, d, J= 5,8 Hz, 3H; 0,84, d, J= 5,8 Hz, 3H; 1,23, m, 2H; 1,27, s, 6H; 1,38, s, 9H; 1,40, m, 2H; 1,60, m, 11H; 2,07, s, 3H; 2,52, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,58, m, 2H; 3,01, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,29, m, 1H; 4,52, m, 2H; 4,92, m, NH; 5,03, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,09, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,39, s a, NH; 7,28, m, 5H; 7,58, d, J = 7,9 Hz, NH; 7,95, d, J = 7,3 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 872 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (50 mg, 0,121 mmol) y 1(viii) (110 mg, 0,126 mmol) para producir el producto 1(ix) en forma de un sólido de color blanco (114 mg, 74%). Fr = 0,16 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, EDCl3) ∃ 0,46, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,89, m, 9H; 1,20, m, 5H; 1,28, s, 6H; 1,39, m, 2H; 1,41, s, 9H; 1,70, m, 7H; 2,09, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,61, m, 2H; 2,89, m, 2H; 3,10, m, 2H; 3,86, m, 1H; 4,04, m, 2H; 4,48, m, 4H; 4,82, m, NH; 5,07, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 5,16, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 6,18, d, J = 7,0 Hz, NH; 6,29, s a, NH; 6,48, s a, NH; 7,20, m, 4H; 7,31, m, 7H; 7,45, d, J = 9,1 Hz, 2H; 7,85, m, 2H; 7,95, m, 2H; 8,06, d, J = 8,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 1291 (70%) [M+Na]+; 1268 (100) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 1(ix) (104 mg, 0,082 mmol) para producir el compuesto deseado 1 en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 98%).
10 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,38, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,43, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,80, m, 9H; 1,07, m, 3H; 1,52, m, 10H; 2,69, m, 2H; 3,05, m, 2H; 3,82, m, 1H; 4,01, m, 2H; 4,35, m, 4H; 5,03, m, 2H; 6,94, m, 2H; 7,06, m, 2H; 7,21, m, 7H; 7,34, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,42, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 2
20 A BOC-(L)-val-OH (100 mg, 0,48 mmol) y carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,1 ml, 0,84 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. Después, el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando inicialmente 1:1 de hexano/DCM para retirar bromuro de bencilo, después DCM para producir el producto 2(i) en forma de un aceite incoloro (110 mg, 75%). Fr = 0,38 (DCM) tinción con un baño de
25 Mo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,84, d, J = 7,0 Hz, 3H; 0,93, d, J = 7,0 Hz, 3H; 1,43, s, 9H; 2,14, m, 1H; 4,27, dd, J1 = 9,1 Hz, J2 = 4,7 Hz, 1H; 5,05, d oscurecido, NH; 5,07, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,20, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,34, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 308 (60%) [M+H]+; 208 (100) [M+H-Boc] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3 usando 2(i) (105 mg, 0,34 mmol) para dar el producto 2(ii) en forma de un sólido de color blanquecino (65 mg, 92%).
35 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,06, m, 6H; 2,44, m, 1H; 4,09, m, 1H; 5,13, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 5,26, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 7,32, m, 5H; 8,51, s a, NH3+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 2(ii) (136 mg, 0,800 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (530 mg, 0,800 mmol) para producir el producto deseado 2(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (659 mg, 5 97%). Rf = 0,40 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,79, d, J = 7,0 Hz, 3H; 0,83, d, J = 7,0 Hz, 3H; 1,23, s, 6H; 1,60, m, 2H; 1,68, m, 3H; 1,87, m, 1H; 2,04, s, 3H; 2,11, m, 1H; 2,52, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 3,20, m, 2H; 4,05, m, 1H; 4,25, m, 3H; 4,45, dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H; 5,00, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,10, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,27, m, NH; 7,21, m,
10 2H; 7,26, m, 5H; 7,31, m, 2H; 7,50, d, J = 7,3 Hz, 2H; 7,69, d,J = 7,6 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 852 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 2(iii) (604 mg, 0,709 mmol) para producir el producto deseado 2 (iv) en forma de un aceite incoloro (361 mg, 81%). Fr = medición inicial (MeOH al 5%/DCM).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, d, J = 7,0 Hz, 3H; 0,88, d, J = 7,0 Hz, 3H; 1,28, s, 6H; 1,53, m, 3H; 1,77, m, 3H/NH2; 2,08, s, 3H; 2,17, m, 1H; 2,53, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,59, m, 2H; 3,13, m, 2H; 3,38, m, 1H; 4,40, dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1H; 5,15, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,15, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,38, s a, NH; 7,30, m, 5H; 7,87, d, J = 8,5 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 630 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 2(iv) (350 mg, 0,556 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (260 mg, 0,555 mmol) para producir el producto deseado 2(v) en forma de un sólido de color blanquecino (592 mg, 99%). Fr = 0,25 (MeOH al 5%/DCM).
25 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,87, m, 6H; 1,21, s, 3H; 1,22, s, 3H; 1,41, m, 13H; 1,67, m, 4H; 1,75, m, 3H; 1,88, m, 1H; 2,05, s, 3H; 2,18, m, 1H; 2,52, m, 2H; 2,54, s, 3H; 2,57, s, 3H; 3,03, m, 2H; 3,19, m, 2H; 4,01, m, 1H; 4,28, m, 3H; 4,52, m, 1H; 4,61, m, 1H; 4,98, ABc, J= 12,3 Hz, 1H; 5,04, m, NH; 5,12, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,48, m a, NH; 7,27, m, 7H; 7,33, m, 2H; 7,45, d, J= 8,2 Hz, NH; 7,55, m, 2H; 7,70, d, J = 7,0 Hz, 2H; 7,89, m, NH. EM (EN + ve)
30 m/z 1080 (20%) [M+H]+; 559,8 (100) [M+H+K]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 2(v) (350 mg, 0,324 mmol) para producir el producto deseado 2 (vi) en forma de un sólido de color blanquecino (204 mg, 79%). Fr = medición inicial (MeOH al 5%/DCM).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,82, ∃, J = 6,7 Hz, 3H; 0,86, d, J = 6,7 Hz, 3H; 1,27, s, 6H; 1,30, m, 4H; 1,38, s, 9H; 1,52, m, 2H; 1,69, m, 2H; 1,76, dist. t, 2H; 1,85, m, 2H; 2,07, s, 3H; 2,12, m, 1H; 2,52, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,58, m, 2H; 3,01, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,30, m, 1H; 4,46, m, 1H; 4,61, m, NH; 5,02, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,12, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,40, s a, NH; 7,28, m, 5H; 7,52, d, J = 8,5 Hz, NH; 7,99, d, J= 7,0 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 858 (100%)
10 [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (92 mg, 0,222 mmol) y 2(vi) (190 mg, 0,222 mmol) para producir el producto 2(vii) en forma de un sólido de color blanco (180 mg, 65%). Fr = 0,11 (MeOH al 5%/DCM).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,82, m, 2H; 0,87, t, J = 7,0 Hz, 6H; 1,18, m, 6H; 1,28, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,60, m, 1H; 1,76, dist. t, 2H; 1,85, m, 1H; 2,08, s, 3H; 2,20, m, 1H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,58, m, 2H; 2,89, m, 2H; 3,14, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,06, m, 2H; 4,45, m, 4H; 4,82, m, NH; 5,08, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,19, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,22, m, NH; 7,13, m, 2H; 7,25, m, 2H; 7,35, m, 8H; 7,46, d, J = 9,1 Hz, 1H;
20 7,83, d, J= 7,6 Hz, 1H; 7,85, d, J= 7,9 Hz, 1H; 7,93, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,94, d, J = 9,1 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1255 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 2(vii) (100 mg, 0,080 mmol) para producir el producto 2 en forma de un sólido de color blanco (49 mg, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,51, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,92, d, J = 6,7 Hz, 6H; 0,94, m, 1H;
5 1,18, m, 3H; 1,61, m, 6H; 2,18, m, 1H; 2,79, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,94, m, 1H; 4,10, m, 2H; 4,48, m, 4H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,20, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,06, m, 2H; 7,20, dist. t, 2H; 7,35, m, 7H; 7,46, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,55, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,89, d, J = 7,9 Hz, 1H; 7,91, d, J = 8,2 Hz, 1H; 8,00, d, J = 9,1 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 888 (10%) [M+H]+; 445 (100) [M+2H]2+.
10 Síntesis del Compuesto 3
A BOC-(L)-Ile-OH (200 mg, 0,86 mmol) y carbonato potásico (300 mg, 2,16 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió
15 bromuro de bencilo (0,2 ml, 1,72 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo en primer lugar con 1:1 de hexano/DCM para retirar bromuro de bencilo, después con DCM. El producto 3(i) se aisló en forma de un aceite incoloro (253 mg, 91%). Fr = 0,28 (DCM) usando tinte de Mo.
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, m, 6H; 1,12, m, 1H; 1,38, m, 1H; 1,43, s, 9H; 1,86, m, 1H; 4,31, m, 1H; 5,05, m, NH; 5,10, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,20, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,33, m, 5H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 3(i) (115 mg, 0,358 mmol) para producir el producto 25 deseado 3(ii) en forma de una sal clorhidrato sólida de color blanquecino (80 mg, 87%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,90, t, J = 7,1 Hz, 3H; 1,03, d, J = 6,8 Hz, 3H; 1,43, m, 2H; 2,16, m, 1H; 4,14, m, 1H; 5,13, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 5,26, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 7,33, m, 5H, 8,62, s a, NH3+.
30 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 3(ii) (173 mg, 0,778 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (520 mg, 0,785 mmol) para producir el producto deseado 3(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (452 mg, 79%). Fr = 0,40 (MeOH al 5%/DCM).
35 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,75, m, 6H; 1,11, m, 1H; 1,23, s, 6H; 1,30, m, 1H; 1,60, m, 2H; 1,70, dist. t, 2H; 1,86, m, 2H; 1,99, m, 1H; 2,05, s, 3H; 2,50, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 3,20, m, 2H; 4,06, dist. t, 1H; 4,25, m, 3H; 4,50, dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1H; 5,01, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 5,12, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,13, s a, NH; 6,27, s, NH; 7,19, dist. t, 2H; 7,26, m, 5H; 7,33, dist. t, 2H; 7,51, d, J = 7,5 Hz, 2H; 7,6, dist. t, NH; 7,70, d, J = 7,8 Hz, 2H. EM (EN
+ ve) m/z 866 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 3(iii) (540 mg, 0,623 mmol) para producir el producto deseado 3(iv) en forma de un sólido de color blanco (338 mg, 84%). Rf = medición inicial (MeOH al 5%/DCM).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, m, 6H; 1,13, m, 1H; 1,28, s, 6H; 1,34, m, 1H; 1,54, m, 3H; 1,66, m, 1H; 1,77, dist. t, 2H; 1,90, m, 1H; 2,08, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,60, dist. t, 2H; 3,13, m, 2H; 3,37, m, 1H; 4,45, dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1H; 5,04, ABc, J= 12,3 Hz, 1H; 5,16, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,31, s a, NH; 6,38, s a, NH; 7,30, m, 5H; 7,87, d, J = 8,5 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 644 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 3(iv) (300 mg, 0,466 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (218 mg, 0,465 mmol) para producir el producto deseado 3(v) en forma de un sólido de color blanquecino (388 mg, 76%). Fr = 0,25 (MeOH al 5%/DCM).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,83, m, 6H; 1,16, m, 1H; 1,21, s, 3H; 1,22, s, 3H; 1,38, m, 4H; 1,40, s, 9H; 1,67, m, 8H; 1,92, m, 2H; 2,04, s, 3H; 2,52, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 3,03, m, 2H; 3,18, m, 2H; 4,01, dist. t, 1H; 4,26, m, 3H; 4,54, m, 2H; 4,95, m, NH; 4,98, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,20, s a, NH; 6,41, s a, NH; 7,27, m, 9H; 7,54, m, 2H; 7,70, d, J = 7,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1116 (80%) [M+Na] +; 1094 (100) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 3(v) (388 mg, 0,355 mmol) para producir el producto deseado 3(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (268 mg, 87%). Fr = medición inicial (MeOH al 5%/DCM).
25 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,82, m, 6H; 1,15, m, 1H; 1,26, s, 6H; 1,31, m, 2H; 1,37, m, 2H; 1,38, s, 9H; 1,51, m, 2H; 1,71, m, 6H; 1,86, m, 2H; 2,07, s, 3H; 2,52, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,59, m, 2H; 3,02, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,30, m, 1H; 4,51, m, 1H; 4,58, m, 1H; 4,93, m, NH; 5,01, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,39, s a, NH;
7,28, m, 5H; 7,49, d, J = 8,5 Hz, NH; 7,98, d, J = 7,9 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 872 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (119 mg, 0,287 mmol) y 3(vi) (250 mg, 0,287 5 mmol) para producir el producto 3(vii) en forma de un sólido de color blanco (171 mg, 47%). Fr = 0,07 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,87, m, 7H; 0,96, m, 1H; 1,20, m, 11H; 1,27, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,59, m, 1H; 1,75, m, 2H; 1,84, m, 1H; 1,92, m, 1H; 2,08, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H;
10 2,57, m, 2H; 2,88, m, 2H; 3,11, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,09, m, 2H; 4,49, m, 4H; 5,07, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,19, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,24, s a, NH; 7,31, m, 12H; 7,44, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,84, m, 2H; 7,92, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 1269 (100%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 3(vii) (170 mg, 0,134 mmol) para producir el producto 3 en forma de un sólido de color blanco (127 mg, 97%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,48, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,87, m, 7H; 0,96, m, 1H; 1,17, m, 5H; 1,57, m, 8H; 1,79, m, 1H; 1,91, m, 1H; 2,81, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,92, m, 1H; 4,10, m, 1H; 4,19, m, 1H; 4,43, m, 4H; 20 5,10, ABc, J= 12,3 Hz, 1H; 5,19, ABc, J= 12,3 Hz, 1H; 7,05, m, 2H; 7,16, m, 2H; 7,33, m, 7H; 7,43, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,53, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, m, 2H; 7,99, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452,0 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 4
A BOC(L)-Leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (747 mg, 5,40 mmol) en acetona (50 ml) se le añadió bromuro 4-clorobencilo (333 mg, 1,62 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida 30 sobre sílice, eluyendo con 1:4 de hexano/DCM para retirar el primer lugar bromuro de 4-clorobencilo, después con
DCM para producir el producto 4(i) en forma de un aceite incoloro (366 mg, 95%). Fr = 0,55 (DCM) usando un baño de Mo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,89, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,90, d, J = 6,4 Hz, 3H; 1,41, s, 9H; 1,48, m, 2H; 1,64, m, 1H; 4,31, m, 1H; 4,95, d, J = 8,2 Hz, NH; 5,06, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,25, ABc, J = 8,4 Hz, 2H; 7,30, ABc, J = 8,2 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 356 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 4, usando 4(i) (366 mg, 1,03 mmol) para producir el producto 10 deseado 4(ii) en forma de un aceite incoloro (235 mg, 89%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,91, d, J = 6,4 Hz, 3H; 1,43, m, 1H; 1,55, m, 1H; 1,56, m, NH2; 1,74, m, 1H; 3,48, m, 1H; 5,09, s, 2H; 7,27, ABc, J = 8,5 Hz, 2H; 7,32, ABc, J= 8,5 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 256 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 4(ii) (235 mg, 0,919 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (609 mg, 0,919 mmol) para producir el producto deseado 4(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (806 mg, 97%).
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,79, d dist., 6H; 1,28, s, 6H; 1,65, m, 8H; 1,89, m, 1H; 2,03, s, 3H; 2,49, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 3,23, m, 2H; 4,03, m, 1H; 4,28, m, 3H; 4,51, m, 1H; 4,96, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,02, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,42, s a, NH; 7,19, m, 6H; 7,31, dist. t, 2H; 7,49, d dist., 2H; 7,54, d, J = 7,8 Hz, NH; 7,68, ABc, J = 7,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 900 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 4(iii) (798 mg, 0,887 mmol) para producir el producto deseado 4(iv) en forma de un sólido de color blanquecino (532 mg, 88%).
30 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,76, d, J = 6,1 Hz, 3H; 0,88, d, J = 6,1 Hz, 3H; 1,28, s, 6H; 1,57, m, 5H/NH2; 1,77, m, 3H; 2,02, m, 1H; 2,08, s, 3H; 2,53, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,59, m, 2H; 3,15, m, 2H; 3,41, m, 1H; 4,49, m, 1H; 5,01, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,07, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,45, s a, NH; 7,22, ABc, J = 8,5 Hz, 2H; 7,26, ABc, J = 8,5 Hz, 2H; 7,83, d, J = 7,9 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 678 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 4(iv) (519 mg, 0,765 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (359 mg, 0,766 mmol) para producir el producto deseado 4(v) en forma de un sólido de color blanquecino (785 mg, 5 91%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,82 d, J = 5,5 Hz, 3H; 0,84, d, J = 5,9 Hz, 3H; 1,19, s a, 6H; 1,39, s, 9H; 1,63, m, 14H; 2,02, s, 3H; 2,05, m, 1H; 2,51, m, 2H; 2,52, s, 3H; 2,55, s, 3H; 3,02, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,94, m, 1H; 4,14, m, 3H; 4,53, m, 2H; 4,95, m, 2H/NH; 6,47, m a, NH; 7,19, m, 4H; 7,32, m, 2H; 7,54, m, 4H; 7,69, m, 2H. EM (EN + ve) m/z
10 1128 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 4(v) (330 mg, 0,292 mmol) para producir el producto deseado 4(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (236 mg, 89%).
15 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,87, d, J = 5,9 Hz, 3H; 1,29, s, 6H; 1,48, s, 9H; 1,57, m, 14H/NH2; 2,09, s, 3H; 2,13, m, 1H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,60, m, 2H; 3,04, m, 2H; 3,22, m, 2H; 3,35, m, 1H; 4,52, m, 1H; 4,59, m, 1H; 4,98, m, NH; 5,02, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,07, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,45, s a, NH; 7,23, ABc, J = 8,5 Hz, 2H; 7,28, ABc, J = 8,5 Hz, 2H; 7,71, m, NH; 8,00, m, NH. EM (EN + ve) m/z 906 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (105 mg, 0,254 mmol) y 4(vi) (230 mg, 0,254 mmol) para producir el producto 4(vii) en forma de un sólido de color blanco (144 mg, 44%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, d, J = 5,3 Hz, 3H; 0,52, d, J = 5,3 Hz, 3H; 0,79, m, 2H; 0,87, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,89, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,94, m, 1H; 1,19, m, 6H; 1,28, s, 6H; 1,29, m, 2H; 1,41, s, 9H; 1,64, m, 4H; 1,76, m, 2H; 1,84, m, 1H; 2,09, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,58, m, 2H; 2,90, m, 2H; 3,15, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,04, m, 2H; 4,41, m, 2H; 4,45, m, 3H; 4,82, m, NH; 5,04, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,11, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,19, d, J = 6,8 Hz, NH; 6,29, s a, NH; 7,26, m, 11H; 7,44, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,83, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,85, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,93, d,J = 9,0 Hz, 1H; 7,94, d, J = 8,9 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1302 (60%) [M+H]+; 602 (100) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 4(vii) (140 mg, 0,107 mmol) para producir el producto 10 deseado 4 en forma de un sólido de color blanco (101 mg, 93%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,40, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,45, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,78, d, J = 4,8 Hz, 3H; 0,83, d, J = 4,8
Hz, 3H; 0,84, m, 2H; 1,05, m, 2H; 1,13, m, 2H; 1,53, m, 9H; 1,72, m, 1H; 2,70, m, 2H; 3,06, m, 2H; 3,84, m, 1H; 4,03,
m, 2H; 4,36, m, 4H; 5,02, s, 2H; 7,06, dist. t, 2H; 7,18, m, 2H; 7,33, m, 6H; 7,45, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,54, d, J = 8,8 15 Hz, 1H; 7,88, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,91, d, J= 8,3 Hz, 1H; 8,00, dist. t, 2H. EM (EN + ve) m/z 936 (15%) [M+H]+; 469
(100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 5
A BOC(L)-Leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (747 mg, 5,40 mmol) en acetona (50 ml) se le añadió bromuro de 4-nitrobencilo (350 mg, 1,62 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna
25 ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 1:4 de hexano/DCM para retirar en primer lugar bromuro de 4-nitrobencilo, después con DCM para producir el producto 5(i) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,95, d, J = 6,8 Hz, 6H; 1,44, s, 9H; 1,53, m, 1H; 1,63, m, 1H; 1,71, m, 1H; 4,38, m, 1H; 4,99, d, J = 8,3 Hz, NH; 5,27, s, 2H; 7,53, ABc, J = 8,3 Hz, 2H; 8,22, ABc, J = 8,3 Hz, 2H. EM (EI) m/z 265 (100%) 30 [M-BOC]+.
A 5(i) (215 mg, 0,59 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato 35 sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 5(ii) en forma de un sólido de color blanco (131 mg, 84%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,93, d, J = 8,8 Hz, 3H; 0,95, d, J = 8,8 Hz, 3H; 1,50, m, 1H; 1,62, m, 1H; 1,54, m, 1H; 1,79, m, 1H; 2,37, s a, NH2; 3,61, m, 1H; 5,26, s, 2H; 7,54, ABc, J = 8,8 Hz, 2H; 8,22, ABc, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 267 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 5(ii) (130 mg, 0,488 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (323 mg, 0,488 mmol) para producir el producto deseado 5(iii) en forma de un sólido de color blanco (414 mg, 93%).
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,83, s a, 6H; 1,21, s, 6H; 1,61, m, 4H; 1,66, m, 3H; 1,75, m, 2H; 2,03, s, 3H; 2,49, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,57, s, 3H; 3,23, m, 2H; 4,01, m, 1H; 4,23, m, 2H; 4,36, m, 1H; 4,56, m, 1H; 5,09, s, 2H; 6,45, s a, NH; 7,17, m, 2H; 7,29, m, 5H (inc. NH); 7,48, ABc, J = 8,8 Hz, 2H; 7,66, m, 2H; 7,70, m, NH; 8,04, ABc, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 911 (100%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 5(iii) (400 mg, 0,439 mmol) para producir el producto deseado 5(iv) en forma de un sólido de color blanquecino (210 mg, 69%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,90, d dist., 6H; 1,28, s, 6H; 1,57, m, 4H; 1,65, m, 2H; 1,78, m, 3H; 2,07, s, 3H; 2,52, s,
20 3H; 2,54, s, 3H; 2,59, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,49, m, 1H; 4,53, m, 1H; 5,20, s, 2H; 6,45, s a, NH; 7,47, ABc, J = 8,3 Hz, 2H; 7,90, d, J = 5,4 Hz, NH. 8,22, ABc, J = 8,3 Hz, 2H. RMN 13C (125 MHz, CDCl3) ∃ 12,0, 17,3, 18,4, 21,2, 21,5, 22,6, 22,9, 24,8, 25,2, 26,6, 31,6, 32,6, 40,2, 50,7, 54,0, 65,2, 73,5, 117,9, 123,6, 123,9, 128,2, 133,1, 134,6,135,2, 142,7, 147,5, 153,5, 156,3, 172,4, 175,3. EM (EN + ve) m/z 689 (100%) [M+H]+.
El precursor protegido con Fmoc para este compuesto se preparó mediante el Protocolo 4, usando 5(iv) (200 mg, 0,290 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (136 mg, 0,290 mmol) para producir el derivado protegido con Fmoc 5(v) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto desprotegido deseado se preparó mediante el Protocolo 2, para producir el producto 5(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (201 mg, 76%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,87, d, J = 5,8 Hz, 3H; 0,90, d, J = 5,8 Hz, 3H; 1,29, s, 6H; 1,40, s, 9H; 1,60, m, 15H; 2,08, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,60, m, 2H; 3,04, m, 2H; 3,23, m, 2H; 3,51, m, 1H; 4,58, m, 2H; 4,93, m, NH; 5,19, s, 2H; 6,44, s a, NH; 7,48, ABc, J = 8,8 Hz, 2H; 7,77, m, NH; 8,01, m, NH; 8,16, ABc, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 917 (10%) [M+H]+ ; 431,5 (100) [M+H-C4H8]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (91 mg, 0,022 mmol) y 5(vi) (190 mg, 0,021 mmol) para producir el producto 5(vii) en forma de un sólido de color blanco (194 mg, 71%).
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,51, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,89, d, J = 5,8 Hz, 3H; 0,90, m, 2H; 0,92, d, J = 5,8 Hz, 3H; 1,25, m, 4H; 1,26, s, 6H; 1,40, s, 9H; 1,56, m, 10H; 1,83, m, 1H; 2,07, s, 3H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,58, m, 2H; 2,90, m, 2H; 3,15, m, 2H; 3,93, m, 3H; 4,51, m, 4H; 5,22, s, 2H; 6,20, d, J = 7,0 Hz, NH; 6,29, s a, NH; 7,04, d, J = 7,3 Hz, 1H; 7,06, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,17, m, 2H; 7,31, t, J = 7,3 Hz, 2H; 7,45, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,53, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,58, ABc, J = 8,8 Hz, 2H; 7,87, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,89, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,99, d, J = 8,8
15 Hz, 1H; 8,00, d, J = 9,3 Hz, 1H; 8,19, ABc, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1313 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 5(vii) (194 mg, 0,015 mmol) para producir un producto impuro. El Protocolo 3 se repitió en 130 mg de este producto para producir el producto deseado 5 en forma de un
20 sólido de color blanquecino (110 mg, 84%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,38, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,44, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,80, d, J = 5,5 Hz, 3H; 0,85, d, J = 5,5 Hz, 3H; 0,90, m, 2H; 1,10, m, 4H; 1,56, m, 9H; 1,74, m, 1H; 2,70, m, 2H; 3,06, m, 2H; 3,83, m, 1H; 4,02, m, 2H; 4,27, m, 1H; 4,36, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,40, m, 1H; 4,46, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 5,26, s, 2H; 7,04, d, J = 7,3 Hz, 1H; 7,06,
25 d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,17, m, 2H; 7,31, t, J = 7,3 Hz, 2H; 7,45, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,53, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,58, ABc, J = 8,8 Hz, 2H; 7,87, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,89, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,99, d, J = 8,8 Hz, 1H; 8,00, d, J = 9,3 Hz, 1H; 8,19, ABc, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 947 (10%) [M+H]+; 474,5 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 6
5 A BOC-(L)-leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) en acetona (25 ml) se le añadió bromuro de 2-clorobencilo (0,16 ml, 1,22 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de 2clorobencilo, después con DCM para producir el producto 6(i) en forma de un sólido de color blanco (370 mg, 96%).
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,92, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,93, d, J = 6,3 Hz, 3H; 1,43, s, 9H; 1,54, m, 1H; 1,68, m, 2H; 4,36, m, 1H; 5,08, m, NH; 5,13, m, 2H; 7,22, m, 1H; 7,27, m, 2H; 7,34, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 357 (100%) [M+H]+; 257 (70) [M+H-BOC]+.
15 A 6(i) (360 mg, 1,01 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 6(ii) en forma de un aceite de color amarillo pálido (179 mg, 69%).
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,85 d, J = 6,8 Hz, 3H; 0,87, d, J = 6,8 Hz, 3H; 1,41, m, 1H; 1,52, m, 1H; 1,71, m, 1H; 2,41, s a, NH2; 3,50, m, 1H; 5,05, s, 2H; 7,18, m, 1H; 7,23, m, 2H; 7,28, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 256,0 (100%) (M+H]+.
25 Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 6(ii) (170 mg, 0,67 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (398 mg, 0,60 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 6(iii) en forma de un sólido espumoso de color blanco (529 mg, EM (EN + ve) m/z 900,0 (100%) [M+H]+). Después, el producto deseado se preparó mediante el Protocolo 2, usando el precursor 6(iii) (230 mg, 0,26 mmol) para proporcionar el
30 producto 6(iv) en forma de un aceite incoloro (150 mg, 85% dos etapas).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,80, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,82, d, J = 6,4 Hz, 3H; 1,21, s, 6H; 1,51, m, 5H; 1,70, m, 3H; 2,01, s, 3H; 2,03, m, 1H; 2,46, s, 3H; 2,48, s, 3H; 2,52, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,36, m, 1H; 4,42, m, 1H; 4,95, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,01, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,32, s a, NH; 7,15, m, 4H; 7,76, d, J = 6,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 678,0
35 (100%) [M+H]+. HRMS para C33H48ClN5O6S, calculado 678,3092, encontrado 678,3094.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (642 mg, 1,55 mmol) y (D)-lys(BOC)-OMe (400 mg, 1,54 mmol) para producir el compuesto deseado 6(v) en forma de un sólido pegajoso de color blanco (898 mg, 89%). 5 Fr = 0,53 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,54, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,58, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,78, m, 2H; 1,00, m, 1H; 1,22, m, 6H; 1,42, s, 9H; 2,91, m, 2H; 3,59, s, 3H; 3,95, m, 1H; 4,06, m, 1H; 4,29, m, 1H; 4,45, ABc, J = 14,3 Hz, 1H; 4,51, ABc, J = 14,3 Hz, 1H; 4,64, s a, NH; 6,15, d, J = 8,5 Hz, NH; 7,17, m, 4H; 7,30, m, 3H; 7,46, d, J = 8,9 Hz, 1H; 7,83, d, J =
10 7,5 Hz, 1H; 7,84, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,92, d, J = 10,2 Hz, 1H; 7,94, d, J = 10,2 Hz, 1H. EM (ES) m/z 657,1 (100%) [M+H]+; 557,1 (90) [M+H-BOC]+.
A una solución de 6(v) (898 mg, 1,37 mmol) en THF (20 ml) se le añadió una solución de LiOH.H2O (1260 mg, 30,1
15 mmol) en agua (10 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h antes de añadir éter dietílico (20 ml) y la fase se separó. La capa acuosa se extrajo con una solución sat. de bicarbonato sódico , los extractos orgánicos se combinaron y después se acidificaron a pH -2-3 usando bisulfato potásico 1 M. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se completó una TLC de las capas orgánicas inicial y final, y se mostró que el producto estaba en ambas capas. Como resultado, todas las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se
20 evaporaron a sequedad para producir el producto 6(vi) en forma de un sólido espumoso de color blanco (854, 97%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,53, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,57, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,82, m, 2H; 1,24, m, 5H; 1,40, m, 2H (oscurecido por BOC-CH3); 1,44, s, 9H; 2,92, m, 2H; 3,95, m, 1H; 4,05, m, 1H; 4,31, m, 1H; 4,49, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 4,57, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 4,60, s a, NH (oscurecido por ABc); 6,15, m, NH; 7,19, m, 4H; 7,32, m, 3H; 7,44, d, J 25 = 9,1 Hz, 1H; 7,85, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,86, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,94, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,96, d,J = 9,1 Hz, 1H. EM (ES
+ ve) 643,1 (100%) [M+H]+; 543,1 (30) [M+H-BOC]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (122 mg, 0,186 mmol) y 6(iv) (145 mg, 0,199 30 mmol) para producir 6(vii) en forma de un sólido de color blanco (198 mg, 82%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,39, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,44, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,70, m, 2H; 0,80, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,82, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,89, m, 1H; 1,12, m, 6H; 1,19, s, 6H; 1,29, m, 2H; 1,33, s, 9H; 1,55, m, 4H; 1,68, m, 2H; 1,71, m, 1H; 2,00, s, 3H; 2,48, s, 3H; 2,48, s, 3H; 2,50, m, 2H; 2,82, m, 2H; 3,07, m, 2H; 3,79, m, 1H; 3,96, m, 2H; 4,33, m, 2H; 4,44, m, 3H; 4,73, m, NH; 4,97, ABc, J = 12,7 Hz, 1H; 5,03, ABc, J = 12,7 Hz, 1H; 6,12, d, J= 6,9 Hz, NH; 6,22, s a, NH; 7,26, m, 11H; 7,36, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,75, d, J = 10,1 Hz, 1H; 7,77, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,86, d, J = 7,6 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1301,9 (100%) [M+H]+; 602,6 (30) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 6(vii) (180 mg, 0,138 mmol) para producir 6 en forma 10 de un sólido de color blanquecino (130 mg, 93%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,55, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,90, d, J = 4,8 Hz, 3H; 0,94, d, J = 4,8 Hz, 3H; 0,95, m, 2H; 1,14, m, 2H; 1,23, m, 2H; 1,67, m, 10H; 2,83, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,96, m, 1H; 4,14, m, 2H; 4,36, m, 1H; 4,48, m, 3H; 5,12, s, 2H; 7,05, d, J = 3,7 Hz, 1H; 7,08, d, J = 3,5 Hz, 1H; 7,17, dist. t, 2H; 7,30, m, 5H;
15 7,38, s, 1H; 7,45, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,54, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,88, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,91, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,99, d, J = 8,7 Hz, 1H; 8,02, d, J = 8,5 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]+; 468,7 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 7
A BOC-(L)-leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (1,00 g, 7,24 mmol) en acetona (25 ml) se les añadió bromuro de 2-clorobencilo (0,16 ml, 1,23 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna
25 ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de 2clorobencilo, después con DCM para producir el producto 7(i) en forma de un sólido de color blanco (353 mg, 92%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,92, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,93, d, J = 6,4 Hz, 3H; 1,43, s, 9H; 1,56, m, 1H; 1,68, m, 2H; 4,40, m, 1H; 5,16, d, J = 8,4 Hz, NH; 5,22, ABc, J = 13,1 Hz, 1H; 5,27, ABc, J = 13,1 Hz, 1H; 7,25, m, 2H; 7,35, m, 30 1H; 7,42, m, 1H. EM (EN + ve) m/z 356,1 (100%) [M+H]+; 256,0 (70) [M+H-BOC]+.
A 7(i) (350 mg, 0,984 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato 35 sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 7(ii) en forma de un sólido de color blanco (236 mg, 94%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,86, d, J = 6,8 Hz, 3H; 0,88, d, J = 6,8 Hz, 3H; 1,45, m, 1H; 1,57, m, 1H; 1,74, m, 1H; 2,64, s, NH2; 3,54, m, 1H; 5,20, s, 2H; 7,22, m, 2H; 7,35, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 256,1 (100%) [M+H]+.
5 Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 7(ii) (230 mg, 0,900 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (563 mg, 0,850 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 7(iii) en forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (662 mg, EM (EN + ve) m/z 900 (100%) [M+H]+). Después, el producto deseado se preparó mediante el Protocolo 2, usando el precursor 7(iii) (200 mg, 0,22 mmol) para proporcionar el producto 7(iv) en forma de un sólido de color blanco (135 mg, 66% dos etapas).
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,81, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,83, d, J = 5,9 Hz, 3H; 1,21, s, 6H; 1,51, m, 5H; 1,71, m, 3H; 2,01, s, 3H; 2,01, m, 1H; 2,47, s, 3H; 2,49, s, 3H; 2,53, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,33, m, 1H; 4,46, m, 1H; 5,10, ABc, J = 12,9 Hz, 1H; 5,15, ABc, J = 12,9 Hz, 1H; 6,34, s a, NH; 7,16, m, 2H; 7,30, m, 2H; 7,75, d, J = 7,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 678,0 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (111 mg, 0,169 mmol) y 7(iv) (130 mg, 0,179 mmol) para producir 7(v) en forma de un sólido de color blanco (172 mg, 78%).
20 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,38, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,43, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,70, m, 2H; 0,81, d, J = 5,5 Hz, 3H; 0,82, d, J = 5,5 Hz, 3H; 0,89, m, 1H; 1,12, m, 6H; 1,19, s, 6H; 1,29, m, 2H; 1,33, s, 9H; 1,58, m, 4H; 1,68, m, 2H; 1,71, m, 1H; 2,00, s, 3H; 2,46, s, 3H; 2,48, s, 3H; 2,50, m, 2H; 2,81, m, 2H; 3,07, m, 2H; 3,78, m, 1H; 3,96, m, 2H; 4,33, m, 2H; 4,46, m, 3H; 4,73, m, NH; 5,11, ABc, J = 12,7 Hz, 1H; 5,19, ABc,J = 12,7 Hz, 1H; 6,12, d, J = 7,3 Hz, NH; 6,23, s a, NH; 7,26, m, 11H; 7,36, d, J = 10,0 Hz, 1H; 7,75, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,77, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,84, d, J =
25 9,0 Hz, 1H; 7,85, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1301,9 (100%) [M+H]+; 601,7 (60) [M+2H-BOC]2+.
Compuesto 7
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 7(v) (160 mg, 0,123 mmol) para producir 7 en forma de un sólido de color blanquecino (109 mg, 88%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,51, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,90, d, J = 5,7 Hz, 3H; 0,95, d, J = 5,7 Hz, 3H; 1,15, m, 2H; 1,25, m, 3H; 1,67, m, 11H; 2,82, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,97, m, 1H; 4,15, m, 2H; 4,34, m, 1H;
10 4,48, m, 3H; 5,21, ABc, J = 12,8 Hz, 1H; 5,28, ABc, J = 12,8 Hz, 1H; 7,05, d, J = 4,5 Hz, 1H; 7,08, d, J = 4,5 Hz, 1H; 7,20, m, 2H; 7,32, m, 4H; 7,44, m, 3H; 7,54, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,89, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,91, d, J = 7,7 Hz, 1H; 8,01, d, J = 9,0 Hz, 1H; 8,02, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]+; 468,7 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 8
A BOC-(L)-leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (100 mg, 7,24 mmol) en acetona (25 ml) se les añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (266 mg, 1,50 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche
20 antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de 2,6diclorobencilo, después con DCM para producir el producto 8(i) en forma de un sólido de color blanco (383 mg, 91%).
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, d, J = 7,8 Hz, 6H; 1,37, s, 9H; 1,46, m, 1H; 1,58, m, 1H; 1,68, m, 1H; 4,40, m, 1H; 5,99, d, J = 7,8 Hz, NH; 5,35, s, 2H; 7,18, dist. t, 1H; 7,27, d, J = 8,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 333,2 (100%) [M+H-C4H8]+; 289,9 (50) [M+H-BOC]+.
30 A 8(i) (380 mg, 0,974 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico añadido hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir el producto deseado 8(ii) en forma de un sólido de color
35 blanco (275 mg, 97%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,84, d, J = 7,0 Hz, 3H; 0,86, d, J = 8,0 Hz, 3H; 1,48, m, 1H; 1,57, m, 1H; 1,73, m, 1H; 3,58, m, 1H; 3,76, s, NH2; 5,35, ABc, J = 11,8 Hz, 1H; 5,38, ABc, J = 11,8 Hz, 1H; 7,19, dist. t, 1H; 7,29, d, J= 7,9 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 290 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 8(ii) (120 mg, 0,41 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH (260 mg, 0,40 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 8(iii) en forma
5 de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (EM (EN + ve) m/z 900 (100%) [M+H]+). Después, esto se desprotegió mediante el Protocolo 2 para proporcionar el compuesto deseado 8(iv) en forma de un sólido de color blanco (178 mg, 64% dos etapas).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,81, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,83, d, J = 5,9 Hz, 3H; 1,21, s, 6H; 1,51, m, 5H; 1,71, m, 3H;
10 2,01, s, 3H; 2,02, m, 1H; 2,47, s, 3H; 2,49, s, 3H; 2,53, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,33, m, 1H; 4,46, m, 1H; 5,10, ABc, J = 12,9 Hz, 1H; 5,15, ABc, J = 12,9 Hz, 1H; 6,34, s a, NH; 7,16, m, 2H; 7,30, m, 2H; 7,75, d, J = 7,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 678 (100%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (160 mg, 0,25 mmol) y 8(iv) (175 mg, 0,25 mmol) para producir 8(v) en forma de un sólido de color blanco (231 mg, 69%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,79, m, 2H; 0,86, d, J = 6,7 Hz, 3H; 0,88, d, J = 6,7 Hz, 3H; 0,94, m, 1H; 1,19, m, 6H; 1,41, s, 6H; 1,43, s, 9H; 1,64, m, 5H; 1,83, m, 2H; 2,07, s, 3H; 2,51,
20 s, 3H; 2,58, s, 3H; 2,92, s, 2H; 3,08, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,88, m, 1H; 4,05, m, 2H; 4,48, m, 5H; 4,86, m, NH; 5,37, ABc, J = 11,9 Hz, 1H; 5,44, ABc, J = 11,9 Hz, 1H; 6,20, d, J = 7,0 Hz, NH; 6,32, s a, NH; 7,25, m, 10H; 7,47, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, d, J= 7,9 Hz, 2H; 7,95, d, J = 9,4 Hz, 1H; 7,98, d, J = 9,7 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1322,3 (60%) [M+H]+; 612,8 (100) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 8(v) (185 mg, 0,138 mmol) para producir 8 en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 98%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,87, d, J = 5,2 Hz, 3H; 0,92, d, J = 5,2
5 Hz, 3H; 0,99, m, 2H; 1,23, m, 4H; 1,66, m, 10H; 2,86, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,96, m, 1H; 4,16, m, 2H; 4,49, m, 4H; 5,38, ABc, J = 11,7 Hz, 1H; 5,44, ABc, J = 11,7 Hz, 1H; 7,10, m, 2H; 7,17, m, 2H; 7,32, m, 3H; 7,39, m, 2H; 7,46, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,57, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,87, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,93, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,99, d, J = 9,0 Hz, 1H; 8,04, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 969,8 (10%) [M+H]+; 485.7 (100) [M+2H]2+.
10 Síntesis del Compuesto 9
A BOC-(L)-Leu-OH (250 mg, 1,08 mmol) y carbonato potásico (747 mg, 5,40 mmol) en acetona (50 ml) se les añadió
15 bromuro de 4-metilbencilo (300 mg, 1,62 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con 1:4 de hexano/DCM para retirar en primer lugar bromuro de 4-clorobencilo, después con DCM para producir el producto 9 (i) en forma de un aceite incoloro (340 mg, 94%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,91, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,92, d, J = 6,2 Hz, 3H; 1,43, s, 9H; 1,49, m, 2H; 1,66, m, 1H; 2,35, s, 3H; 4,35, m, 1H; 4,95, d, J = 9,2 Hz, NH; 5,08, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,14, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,16, ABc, J = 7,9 Hz, 2H; 7,24, ABc, J = 7,9 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 353,3 (100%) [M+H 2O]+; 336,3 (90) [M+H]+.
25 A 9(i) (340 mg, 1,01 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 9(ii) en forma de un sólido de color blanco (215 mg, 90%).
30 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,90, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,92, d, J = 6,7 Hz, 3H; 1,43, m, 1H; 1,55, m, 1H/NH2; 1,76, m, 1H; 2,35, s, 3H; 3,49, m, 1H; 5,10, s, 2H; 7,18, ABc, J = 7,9 Hz, 2H; 7,25, ABc, J = 7,9 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 236,0 (100%) [M+H]+.
35 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 9(ii) (215 mg, 0,914 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (606 mg, 0,914 mmol) para producir el producto deseado 9(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (780 mg, 97%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,78, m, 6H; 1,28, s, 6H; 1,61, m, 8H; 1,91, m, 1H; 2,01, s, 3H; 2,26, s, 3H; 2,50, m, 2H;
40 2,54, s, 3H; 2,57, s, 3H; 3,23, m, 2H; 4,03, m, 1H; 4,25, m, 3H; 4,52, m, 1H; 4,97, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,03, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,42, s a, NH; 7,06, ABc, J = 7,7, Hz, 2H; 7,13, ABc, J = 7,7, Hz, 2H; 7,17, m, 2H; 7,31, dd, J1 =7,5 Hz,
J2 = 7,5 Hz, 2H; 7,51, m, 2H; 7,68, d, J = 7,5 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 658,1 (100%) [M+H-Fmoc]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 9(iii) (650 mg, 0,739 mmol) para producir el producto 5 deseado 9(iv) en forma de un aceite incoloro (409 mg, 84%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,86, d, J = 5,9 Hz, 3H; 0,88, d, J = 5,4 Hz, 3H; 1,28, s, 6H; 1,58, m, 5H/NH2; 1,77, m, 3H; 2,00, m, 1H; 2,09, s, 3H; 2,31, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,59, m, 2H; 3,15, m, 2H; 3,40, m, 1H; 4,49, m, 1H; 5,01, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,08, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,42, s a, NH; 7,11, ABc, J = 8,0, Hz, 2H; 7,18, ABc, J = 8,0,
10 Hz, 2H; 7,81, d, J = 7,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 658,1 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 9(iv) (377 mg, 0,573 mmol) y Fmoc-(D)-lys(BOC)-OH (268 mg, 0,573 mmol) para producir el producto deseado 9(v) en forma de un sólido de color blanquecino (575 mg, 15 91%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,82, m, 6H; 1,19, s, 6H; 1,39, s, 9H; 1,58, m, 13H; 2,02, s, 3H; 2,28, s, 3H; 2,49, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,55, s, 3H; 3,02, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,93, m, 1H; 4,19, m, 2H; 4,25, m, 1H; 4,53, m, 2H; 4,98, m, 2H; 6,23, m, NH; 6,50, s a, NH; 7,07, m, 2H; 7,11, m, 2H; 7,22, m, 2H; 7,33, m, 2H; 7,53, m, 2H; 7,68, m, 2H. EM (EN +
20 ve) m/z 1108,3 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 9(v) (290 mg, 0,262 mmol) para producir el producto deseado 9(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (162 mg, 70%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,87, d, J = 6,3 Hz, 3H; 1,29, s, 6H; 1,40, s, 9H; 1,58, m, 10H/NH2; 1,78, dist. t, 2H; 1,89, m, 1H; 2,09, s, 3H; 2,32, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,61, m, 2H; 3,05, m, 2H;
3,22, m, 2H; 3,36, m, 1H; 4,54, m, 2H; 4,95, m, NH; 5,01, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,07, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,42, s a, NH; 7,12, ABc, J = 7,8 Hz, 2H; 7,18, ABc, J = 7,8 Hz, 2H; 7,60, d, J= 7,3 Hz, NH; 8,00, d, J = 6,4 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 886,3 (100%) [M+H]+.
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 1(ii) (75 mg, 0,181 mmol) y 9(vi) (160 mg, 0,181 mmol) para producir el producto deseado 9(vii) en forma de un sólido de color blanco (193 mg, 83%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,47, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,78, m, 1H; 0,87, d, J = 5,8 Hz, 3H;
10 0,89, d, J = 5,8 Hz, 3H; 0,91, m, 1H; 1,22, m, 8H; 1,28, s, 6H; 1,42, s, 9H; 1,62, m, 3H; 1,76, dist. t, 2H; 1,82, m, 1H; 2,09, s, 3H; 2,33, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,59, m, 2H; 2,91, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,88, m, 1H; 4,05, m, 2H; 4,49, m, 4H; 4,84, m, NH; 5,04, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,19, d, J = 6,4 Hz, NH; 6,27, s, NH; 7,22, m, 11H; 7,46, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, dist. t, 2H; 7,94, dist. t, 2H. EM (EN + ve) m/z 1282 (100%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 9(vii) (107 mg, 0,083 mmol) para producir el producto 9 en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 34%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,38, ∃, J = 6,2 Hz, 3H; 0,43, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,85, m, 8H; 1,07, m, 2H; 1,18, m, 2H;
20 1,59, m, 9H; 2,25, s, 3H; 2,74, m, 2H; 3,09, m, 2H; 3,90, m, 1H; 4,06, m, 2H; 4,34, m, 3H; 4,40, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 4,51, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 4,99, ABc, J = 12,1 Hz, 1H; 5,05, ABc, J = 12,1 Hz, 1H; 6,99, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,01, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,09, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,15, m, 4H; 7,27, m, 3H; 7,41, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,49, dd, J1 = 9,1 Hz, J2 = 11,6 Hz, 1H; 7,84, m, 2H; 7,95, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 916 (5%) [M+H]+; 812 (10) [M+H-pMeBz]+; 459 (95) [M+2H]2+; 407 (100) [M+2H-pMeBz]2+.
Síntesis del Compuesto 10
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando (R)-1(ii) (67 mg, 0,162 mmol) y 1(viii) (140 mg, 0,161 mmol) para producir el producto deseado 10(i) en forma de un sólido de color blanco (108 mg, 53%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,51, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,84, d, J = 5,4 Hz, 3H; 0,86, m, 3H; 0,88, d, J = 5,4 Hz, 3H; 1,21, m, 6H; 1,25, s, 6H; 1,29, m, 2H; 1,43, s, 9H; 1,64, m, 4H; 1,76, m, 2H; 1,84, m, 1H; 10 2,09, s, 3H; 2,52, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,58, m, 2H; 2,94, m, 2H; 3,11, m, 2H; 3,89, m, 1H; 3,99, m, 2H; 4,35, m, 1H; 4,37, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 4,90, m, 1H; 4,58, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 4,90, m, NH; 5,04, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,10, s a, NH; 6,19, s a, NH; 7,45, m, 12H; 7,44, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,82, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,89, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,94, d, J = 8,8 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1268 (50%) [M+H]+; 585
(100) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 10(i) (105 mg, 0,083 mmol) para producir un producto impuro. El Protocolo 3 se repitió en 80 mg de este producto para producir 10 en forma de un sólido de color blanquecino (58 mg, 82%).
20 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,41, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,46, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,78, d, J = 5,7 Hz, 3H; 0,83, d, J = 5,7 Hz, 3H; 1,06, m, 6H; 1,38, m, 1H; 1,53, m, 8H; 1,72, m, 1H; 2,78, m, 2H; 3,05, m, 2H; 3,84, m, 1H; 3,97, m, 1H; 4,02, m, 1H; 4,25, m, 1H; 4,35, m, 2H; 4,51, ABc, J = 15,0 Hz, 1H; 5,00, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,05, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,96, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,05, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,13, m, 2H; 7,24, m, 7H; 7,38, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,45, d, J = 9,0 Hz,
25 1H; 7,80, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,84, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,91, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,96, d, J = 8,7 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452,0 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 11
5 A una solución de 1,1'-bifen-2,2'-diol (0,21 g, 1,15 mmol) en acetona seca (25 ml) se añadió carbonato potásico (1,62 g, 12,0 mmol). A la suspensión resultante una solución de 1-bromo-3-metilbutano (0,18 ml, 1,50 mmol) en acetona seca (10 ml) se añadió en porciones durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró y el residuo sólido se lavó con acetona (2 x 20 ml). El filtrado combinado y los lavados se concentraron al vacío para producir el producto 11(i) en forma de un aceite incoloro (292
10 mg, 99%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,95, d, J = 6,2 Hz, 6H; 1,71, m, 3H; 4,13, t, J = 6,4 Hz, 2H; 7,25, m, 8H. EM (EI) m/z 256 (30%) [M]+; 186 (100) [M-(CH2CH2CH(CH3)2)]+.
15 A una solución de 11(i) (0,29 g, 1,13 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió carbonato potásico (1,83 g, 13,2 mmol) y ácido bromoacético (0,56 g, 4,03 mmol) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el resto se disolvió en agua destilada (100 ml), después se lavó con éter (3 x 20 ml). La solución acuosa se acidificó (HCl al 10%) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas
20 combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título 11(ii) en forma de un aceite incoloro y espeso (111 mg, 30%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,77, d, J = 4,4 Hz, 6H; 1,45, m, 3H; 3,99, t, J = 6,5 Hz, 2H; 4,62, s, 2H; 6,87, dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H; 7,08, m, 3H; 7,31, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 353 (12%) [M+K]+; 337 (39) [M+Na]+; 332 (96) 25 [M+NH4]+; 315 (100) [M+H]+; 245 (38).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando (R)-Lisina(Boc)-metil éster (0,10 g, 0,38 mmol) y 11 (ii) (0,11 g, 0,34 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) con EDCI (0,09 g, 0,45 mmol) y HObt (0,08 g, 0,58 mmol). La 30 purificación con 1-2% de metanol:DCM dio el producto 11(iii) en forma de un aceite de color amarillo pálido (179 mg, 93%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,76, dd, J = 6,4 Hz, 6H; 1,08, m, 2H; 1,43, m, 12H; 1,67, m, 2H; 3,00, m, 3H; 3,66, s, 3H; 3,90, m, 3H; 4,44, m, 4H; 6,74, d a, J = 8,5 Hz, 1H; 8,86, d, J = 7,9 Hz, 1H; 7,03, m, 3H; 7,27, m, 4H. EM (EN + 35 ve) m/z 579 (11%) [M+Na]+; 557 (100) [M+H]+; 457 (29) [M-Boc+H]+; 233 (88).
A una solución de 11(iii) (0,18 g, 0,32 mmol) en THF:agua (4:1) (15 ml) se añadió hidróxido de litio (0,11 g, 2,60 mmol) y la solución resultante se agitó a 20 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), 5 se acidificó con HCl al 10% y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto 11(iv) en forma de un aceite de color amarillo pálido (108 mg, 62%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,77, dd, J = 6,3, 4,4 Hz, 6H; 1,13, m, 2H; 1,44, m, 14H; 1,75, s a, 1H; 3,12, m, 2H; 3,94, m, 2H; 4,49, ABc, J = 14,6 Hz, 2H; 4,64, m, 1H; 6,87, m, 2H; 6,99, m, 2H; 7,05, t, J = 7,8 Hz, 1H; 7,26, m, 4H. 10 EM (EN + ve) m/z 543, (100%) [M+H]+; 487 (46) [M+H-56]+; 443 (46) [M+H-Boc]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 1(iv) (1,12 g, 5,06 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH (3,06 mg, 4,72 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 11(v) en forma
15 de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (EM (EN + ve) m/z 852 (100%) [M+H]+). Después, esto se desprotegió mediante Protocolo 2 para proporcionar el compuesto deseado 11 (vi) en forma de un aceite de color amarillo (1,54 g, 52% dos etapas). EM (EN + ve) m/z 630 (100%) [M+H]+.
20 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 11(iv) (70 mg, 0,13 mmol) y 11(vi) (77 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo anhidro con EDCI (40 mg, 0,21 mmol) y HObt (39 mg, 0,29 mmol). La purificación con 1-2% metanol:DCM dio el producto 11 (vii) en forma de un aceite incoloro y transparente (103 mg, 71%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,77, dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 6H; 0,88, dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 6H; 1,08, m, 2H; 1,43, m, 23H;
25 1,63, m, 5H; 1,83, m, 1H; 2,05, s, 3H; 2,47, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,91, s, 2H; 3,00, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,93, m, 2H; 4,46, m, 5H; 4,85, m, 1H; 5,14, ABc, J = 12,3 Hz, 2H; 6,15, s a, 2H; 6,79, m, 2H; 7,01, m, 3H; 7,28, m, 10H; 7,61, d a, 1H. EM (EN + ve) m/z 1153 (100%) [M+H]+; 527 (68); 288 (98).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 11(vii) (95 mg, 82 !mol) y TFA:TIPS:H2O (95:2,5:2,5) (2 ml). La precipitación en metanol usando éter (3 veces) dio el producto 11 en forma de cristales blanquecinos (67 5 mg, 93%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,78, dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 6H; 0,91, dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 6H; 1,25, m, 2H; 1,55, m, 14H; 2,89, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,96, m, 2H; 4,44, m, 5H; 5,14, ABc, J = 10,7 Hz, 2H; 7,02, m, 4H; 7,23, m, 2H; 7,35, m, 7H. EM (EN + ve) m/z 802 (4%) [M+H]+; 401 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 12
15 A BOC(L)-Leu-OH (300 mg, 1,30 mmol) y carbonato potásico (0,4 g, 2,90 mmol) en acetona (25 ml) se les añadió 4bromo-1-metilbutano (0,2 ml, 1,60 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con DCM para producir el producto 12(i) en forma de un aceite incoloro (172 mg, 44%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 0,94, m, 12H; 1,44, s, 9H; 1,55, m, 4H; 1,70, m, 2H; 4,14, dt, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2H, 4,29, m, 1H; 5,04, d, J = 8,3 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 302,1 (100%) [M+H]+; 246,1 (70) [M+H-iBu]+; 202,1 (70) [M+H-BOC]+.
25 A 12(i) (170 mg, 0,592 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 12(ii) en forma de un sólido de color blanco (93 mg, 78%).
30 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,93, m, 12H; 1,43, m, 1H; 1,55, m, 3H/NH2; 1,73, m, 2H; 3,45, dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 5,9 Hz, 1H; 4,14, t, J = 6,9 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 202,0 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1 usando 12(ii) (90 mg, 0,481 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (160 mg, 0,241 mmol) para producir el producto deseado 12(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (198 mg, 5 97%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,84, m, 12H; 1,21, s, 3H; 1,22, s, 3H; 1,47, m, 2H; 1,60, m, 9H; 1,90, m, 1H; 2,05, s, 3H; 2,51, m, 2H; 2,55, s, 3H; 2,58, s, 3H; 3,24, m, 2H; 4,05, m, 3H; 4,24, m, 3H; 4,47, m, 1H; 6,26, s a, NH; 6,35, d, J = 8,0 Hz, NH; 6,40, s a, NH; 7,18, t, J = 7,4 Hz, 2H; 7,32, t, J = 7,5 Hz, 2H; 7,37, d, J = 7,7 Hz, NH; 7,51, d, J =7,4
10 Hz, 2H; 7,69, d, J = 7,5 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 846,0 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 12(iii) (150 mg, 0,177 mmol) para producir el producto deseado 12(iv) en forma de un aceite incoloro (101 mg, 91%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,92, m, 12H; 1,30, s, 6H; 1,52, m, 3H; 1,62, m, 4H/NH2; 1,80, m, 5H; 2,10, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,62, t, J = 6,7 Hz, 2H; 3,19, m, 2H; 3,40, m, 1H; 4,11, m, 2H; 4,46, m, 1H; 6,31, s a, NH; 6,38, s a, NH; 7,76, d, J = 8,0 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 624,0 (100%) [M+H]+.
20 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (75 mg, 0,117 mmol) y 12(iv) (86 mg, 0,138 mmol) para producir 12(v) en forma de un sólido de color pardo claro (122 mg, 84%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,47, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,76, m, 2H; 0,91, m, 12H; 1,18, m, 6H;
25 1,27, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,53, m, 5H; 1,63, m, 5H; 1,77, m, 3H; 2,09, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,60, m, 2H; 2,92, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,89, m, 1H; 4,11, m, 4H; 4,43, m, 4H; 4,84, m, NH; 6,19, d, J = 7,7 Hz, NH; 6,28, s a, NH; 7,26, m, 7H; 7,46, d, J = 9,2 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,9 Hz, 1H; 7,86, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,93, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,96, d, J = 9,5 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1247,9 (40%) [M+H]+; 574,7 (100) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 12(v) (120 mg, 0,096 mmol) para producir 12 en forma de un sólido de color blanquecino (84 mg, 92%).
5 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,52, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,57, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,91, m, 14H; 1,14, m, 2H; 1,26, m, 2H; 1,54, m, 5H; 1,65, m, 7H; 1,84, m, 1H; 2,82, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,95, m, 1H; 4,14, m, 4H; 4,36, m, 2H; 4,46, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 4,58, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 7,07, dist. t, 2H; 7,21, dist. t, 2H; 7,34, dist. t, 2H; 7,47, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,56, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,91, dist. t, 2H; 8,03, dist. t, 2H. EM (EN + ve) m/z 882,0 (5%) [M+H]+; 441,6 (100)
10 [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 13
15 A BOC-(L)-Leu-OH (200 mg, 0,865 mmol) y carbonato potásico (400 mg, 2,89 mmol) en acetona (40 ml) se les añadió (2-bromoetil)benceno (0,14 ml, 1 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar (2
20 bromoetil)benceno, después con DCM para producir el producto 13(i) en forma de un aceite incoloro (235 mg, 81%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,86, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,88, d, J = 6,6 Hz, 3H; 1,42, s, 9H; 1,47, m, 2H; 1,54, m, 1H; 2,92, t, J = 7,0 Hz, 2H; 4,31, m, 3H; 5,04, d, J = 8,3 Hz, NH; 7,19, m, 3H; 7,26, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 374,2 (80%) [M+K]+; 358,3 (100) [M+Na]+; 336,3 (10) [M+H] +; 236,2 (50) [M+H-BOC]+.
A 13(i) (230 mg, 0,686 mmol) disuelto en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió acetato de etilo (15 ml) y la solución se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que el lavado fue básico. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó
30 a sequedad para producir el producto deseado 13(ii) en forma de un aceite de color amarillo (140 mg, 87%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,87, d, J = 5,7 Hz, 3H; 0,89, d, J = 5,7 Hz, 3H; 1,35, m, 1H; 1,48, m, 1H; 1,69, m, 1H; 1,89, m, NH2; 2,94, t, J = 7,0 Hz, 2H; 3,42, dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 5,9 Hz, 1H; 4,33, m, 2H; 7,21, m, 3H; 7,28, m, . 2H. EM (EN + ve) m/z 236,2 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera mediante el Protocolo 1, usando 13(ii) (92 mg, 0,391 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (265 mg, 0,400 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 13(iii) en forma de un
5 aceite incoloro (308 mg, 90% EM (EN + ve) m/z 880,2 (100%) [M+H]+). Después, el producto deseado se preparó mediante el Protocolo 2, usando 13(iii) (280 mg, 0,318 mmol) para proporcionar el producto 13(iv) en forma de un aceite incoloro (123 mg, 59%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,85, d, J = 5,7 Hz, 3H; 0,86, d, J = 5,9 Hz, 3H; 1,29, s, 6H; 1,53, m, 4H/NH2; 1,78, m,
10 5H; 2,09, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,60, m, 2H; 2,91, t, J = 7,0 Hz, 2H; 3,17, m, 2H; 3,37, m, 1H; 4,29, m, 2H; 4,43, m, 1H; 6,33, s a, NH; 6,38, s a, NH; 7,22, m, 5H; 7,73, d, J = 8,0 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 658,0 (100%) [M+H]+; 554,1 (60) [M+H-EtPh] +.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (107 mg, 0,166 mmol) y 13(iv) (107 mg, 0,167 mmol) para producir 13(v) en forma de un sólido de color blanco (118 mg, 55%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,51, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,77, m, 2H; 0,89, m, 6H; 1,19, m, 3H; 1,27, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,54, m, 5H; 1,76, m, 4H; 2,09, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,61, m, 2H; 2,91, m, 2H;
20 2,93, t, J = 7,1 Hz; 3,15, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,04, m, 2H; 4,42, m, 4H; 4,82, m, NH; 6,18, d, J = 7,1 Hz, NH; 6,28, s a, NH; 7,21, m, 12H; 7,43, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,83, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,85, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,92, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,93, d, J = 8,9 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1282,0 (80%) [M+H]+; 591,7 (100) [M+2H-BOC]2+.
25 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 13(v) (110 mg, 0,086 mmol) para producir 13 en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 96%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,55, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,85, d, J = 6,1 Hz, 3H; 0,89, d, J = 6,1 Hz, 3H; 0,96, m, 2H; 1,16, m, 5H; 1,57, m, 10H; 1,81, m, 1H; 2,80, m, 2H; 2,93, t, J = 6,7 Hz, 2H; 3,16, m, 2H; 3,94, m, 1H; 4,14, m, 2H; 4,34, m, 2H; 5,45, ABc, J = 14,8 Hz, 1H; 5,56, ABc, J = 14,8 Hz, 1H; 7,04, d, J = 4,3 Hz, 1H; 7,07, d, J = 4,3 Hz, 1H; 7,22, m, 9H; 7,45, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,53, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,88, d, J = 7,6 Hz, 1H; 7,91, d, J = 7,3 Hz, 1H; 7,99, d, J = 9,0 Hz, 1H; 8,00, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 915,9 (5%) [M+H]+; 458,9 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 14
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando BOC-(L)-leu-OH (200 mg, 0,865 mmol) y bencilamina (0,1 ml, 0,916 mmol) para producir el producto deseado 14(i) en forma de un sólido de color blanquecino (239 mg, 86%).
15 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,86, d, J = 6,8 Hz, 3H; 0,88, d, J = 6,8 Hz, 3H; 1,34, s, 9H; 1,53, m, 2H; 1,64, m, 1H; 4,30, m, 3H; 5,57, d, J = 7,7 Hz, NH; 7,17, m, 5H, 7,50, m, NH. EM (EN + ve) m/z 359,2 (100%) [M+K]+; 343,3 (20) [M+Na]+; 321,3 (20) [M+H]+; 222,3 (40) [M+H-BOC]+.
20 A 14(i) (230 mg, 0,719 mmol) disuelto en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió acetato de tilo (15 ml) y la solución se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que el lavado fue básico. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 14(ii) en forma de un aceite incoloro (65 mg, 41%).
25 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,93, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,96, d, J = 5,6 Hz, 3H; 1,37, m, 1H; 1,68, s a, NH2; 1,73, m, 2H; 3,43, m, 1H; 4,42, d, J = 5,8 Hz, 2H; 7,27, m, 2H; 7,32, m, 3H; 7,69, m, NH. EM (EN + ve) m/z 221,2 (100%) [M+H]+.
30 Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 14(ii) (60 mg, 0,272 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (176 mg, 0,272 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 14(iii) en forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (156 mg, 67%. EM (EN + ve) m/z 851,2 (100%) [M+H]+). Después, el producto deseado se preparó mediante el Protocolo 2, usando 14(iii) (156 mg, 0,183 mmol) para proporcionar el producto 14(iv) en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 74%).
35 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,83, m, 6H; 1,44, s, 9H; 1,62, m, 6H/NH2; 1,80, m, 1H; 2,05, s, 3H; 2,43, s, 3H; 2,51, s, 3H; 2,90, s, 2H; 3,15, m, 2H; 3,62, m, 1H; 4,25, m, 2H; 4,45, m, 1H; 6,54, s a, NH; 7,14, m, 5H; 7,72, dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 16,0 Hz, NH; 8,25, m, NH. EM (EN + ve) m/z 629,0 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (82 mg, 0,127 mmol) y 14(iv)(80 mg, 0,127 mmol) para producir 14(v) en forma de un sólido de color blanco (63 mg, 41%).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,44, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,49, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,79, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,83, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,85, m, 2H; 1,11, m, 4H; 1,26, m, 4H; 1,40, s, 6H; 1,43, s, 9H; 1,69, m, 5H; 1,95, m, 1H; 2,04, s, 3H; 2,46, s, 3H; 2,52, s, 3H; 2,90, s, 2H; 2,93, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,80, m, 1H; 4,13, m, 2H; 4,30, m, 5H; 4,49, m, 1H; 5,05, m, NH; 5,04, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,11, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,19, d, J = 6,8 Hz, NH; 6,15, s a, NH; 6,46, s a, NH;
10 7,10, m, 6H; 7,31, m, 5H; 7,71, m, 3H; 7,84, d dist., 1H; 7,90, d, J = 9,2 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1252,9 (80%) [M+H]+; 577,4 (100) [M+2H-BOC]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 14(v) (63 mg, 0,050 mmol) para producir 14 en forma 15 de un sólido de color blanco (40 mg, 82%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,48, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,90, m, 8H; 1,17, m, 5H; 1,36, m, 1H; 1,53, m, 3H; 1,68, m, 6H; 1,81, m, 1H; 2,77, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,00, m, 1H; 4,10, m, 1H; 4,21, m, 1H; 4,37, m, 3H; 4,44, ABc, J = 15,0 Hz, 1H; 4,52, ABc, J = 15,0 Hz, 1H; 7,06, dist. t, 2H; 7,25, m, 7H; 7,34, m, 2H; 7,46,
20 d, J = 9,5 Hz, 2H; 7,90, d, J = 9,0 Hz, 2H; 7,99, d, J = 8,8 Hz, 1H; 8,02, d, J = 8,7 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 901,0 (5%) [M+H]+; 451,1 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 15
A una suspensión en agitación de NaH (dispersión al 60%, 73 mg, 1,86 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió gota a gota (L)-leucinol (0,2 ml, 1,55 mmol). Después, la solución se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse y de añadir agua (1 ml). Después de la evaporación casi a sequedad, el resto se recogió en DCM (20 ml) y 30 se extrajo con HCl 1 M (3 x 20 ml). Después, los extractos de ácido combinados se basificaron con KOH 2 M y se
extrajeron de nuevo con DCM (5 x 15 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir el producto deseado 15(i) en forma de un sólido de color blanco (172 mg, 54%) de pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,87, d, J = 5,4 Hz, 3H; 0,89, d, J = 5,4 Hz, 3H; 1,23, m, 1H; 1,41, m, 1H; 1,56, m, 1H; 2,42, s a, NH2; 2,74, m, 1H; 3,31, dABc, J1 = 10,7 Hz, J2 = 6,2 Hz, 1H; 3,55, dABc, J1 = 10,7 Hz, J2 = 3,9 Hz, 1H; 3,76, ABc, J = 12,9, Hz, 1H; 3,82, ABc, J = 12,9, Hz, 1H; 7,32, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 208 (100%) [M+H]+.
10 Este compuesto se preparó en dos etapas. La reacción de acoplamiento inicial mediante el Protocolo 1, usando 15(i) (140 mg, 0,675 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH (438 mg, 0,675 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 15(ii) en forma de un sólido espumoso de color blanco (EM (EN + ve) m/z 837,9 (25% [M+H]+; 419,8 (100) [M+2H]2+). Después, este compuesto se desprotegió mediante el Protocolo 2, 15(ii) (200 mg, 0,238 mmol) para proporcionar un aceite incoloro 15(iii) (27 mg, 18% dos etapas).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,89, d, J = 6,5 Hz, 3H; 1,25, m, 2H; 1,44, s, 6H; 1,56, m, 3H; 1,70, m, 2H; 2,02, s a, NH2; 2,08, s, 3H; 2,50, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,93, s, 2H; 3,15, m, 2H; 3,40, m, 2H; 3,63, m, 1H; 4,13, m, 1H; 4,45, ABc, J = 12,1 Hz, 1H; 4,50, ABc, J = 12,1 Hz, 1H; 6,34, s a, NH; 7,29, m, 5H; 7,39, d, J = 9,0 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 616,3 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (58 mg, 0,090 mmol) y 15(iii) (53 mg, 0,086 mmol) para producir 15(iv) en forma de un sólido de color blanco (53 mg, 50%).
25 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,49, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,79, m, 2H; 0,88, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,90, d, J = 6,7 Hz, 3H; 0,95, m, 2H; 1,21, m, 6H; 1,42, s, 6H; 1,44, s, 9H; 1,56, m, 5H; 1,83, m, 1H; 2,07, s, 3H; 2,49, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,91, s, 2H; 2,93, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,41, dABc, J1 = 9,6 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H; 3,45, dABc, J1 = 9,6 Hz, J2 = 4,6 Hz, 1H; 3,89, m, 1H; 4,01, m, 2H; 4,17, m, 1H; 4,46, m, 5H; 4,76, m, NH; 6,13, d, J = 6,8 Hz, NH; 6,17, s a, NH; 6,66, d, J = 8,4 Hz, NH; 7,14, m, 2H; 7,24, m, 4H; 7,30, m, 6H; 7,42, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,4
30 Hz, 1H; 7,86, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,92, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,93, d, J = 8,8 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1240 (100%) [M+H]+; 832,4 (100) [M+H-BOC-pbf-ibu]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 15(iv) (50 mg, 0,040 mmol) para producir 15 en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 83%).
5 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,51, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,90, d, J = 6,7 Hz, 3H; 0,92, m, 2H; 0,93, d, J = 6,7 Hz, 3H; 1,24, m, 4H; 1,64, m, 9H; 1,84, m, 1H; 2,75, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,43, d, J = 7,4 Hz, 2H; 3,92, m, 1H; 4,12, m, 2H; 4,29, m, 1H; 4,49, m, 4H; 7,06, dist. t, 2H; 7,21, m, 2H; 7,34, m, 7H; 7,47, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,54, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,91, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,92, d, J = 8,8 Hz, 1H; 8,02, d, J = 9,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 888,3
10 (10%) [M+H]+; 444,9 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 16 y el Compuesto 17
15 A una suspensión de L-leucina (1,17 g, 8,92 mmol) y anhídrido ftálico (1,26 g, 8,51 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol). El matraz se equipó con un separador de agua Dean-Stark y un condensador, y se calentó a reflujo vigoroso durante 3 horas. La solución enfriada se concentró al vacío, se suspendió en HCl al 2,5% (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se
20 extrajeron con bicarbonato sódico acuoso sat. (3 x 25 ml), se acidificaron con HCl al 10% y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto 16(i) en forma de un sólido de color blanco (2,12 g, 95%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,87, dd, J = 10,7, 6,6 Hz, 6H; 1,44, m, 1H; 1,89, m, 1H; 2,30, m, 1H; 4,93, dd. J = 11,3, 25 4,4 Hz, 1H; 7,67, dd, J = 5,3, 2,8 Hz, 2H; 7,79, dd, J = 5,3, 2,8 Hz, 2H; 11,23, s a, 1H. EM (EN -ve) m/z 260 (100%) [M-H]+; 216 (46) [M-COOH]+.
A una solución de 16(i) (0,70, 2,69 mmol) en THF (15 ml) en una atmósfera de N2 a 0 ºC se le añadió
30 diciclohexilcarbodiimida (0,76 g, 3,69 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 hora. A esta se le añadió 2-amino-1-feniletanol (0,45 g, 3,28 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente (~15 ºC) durante 16 horas más. La mezcla de reacción se filtró para retirar el subproducto DCU y después se concentró al vacío. El resto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice y elución con acetato de etilo al 50%:éter de petróleo dio el compuesto del título 16(ii) en forma de un aceite de
35 color amarillo pálido (783 mg, 76%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,90, d, J = 6,8 Hz, 6H; 1,43, m, 1H; 1,83, m, 1H; 2,30, m, 1H; 3,28, m, 1H; 3,66, m, 1H; 4,82, m, 1H; 4,87, m, 1H; 6,73, s a, 1H; 7,26, m, 5H; 7,73, m, 2H; 7,83, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 381,0 (100%) [M+H]+; 363,0 (39); 225 (45).
5 A una solución de trióxido de cromo (0,45 g, 4,5 mmol) en agua (10 ml) se le añadió lentamente H2SO4 concentrado (10 ml, 95%). Después, la solución enfriada se añadió en porciones a una solución de 16(ii) (0,72 g, 1,9 mmol) en acetona (7,5 ml) (PRECAUCIÓN: reacción exotérmica). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición de carbonato sódico acuoso sat., la
10 solución alcalina se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y se añadió salmuera para facilitar la separación completa. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El resto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%:éter de petróleo para producir el compuesto del título 16(iii) en forma de un aceite de color amarillo pálido (231 mg, 34%).
15 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,02, dd, J = 18,0, 6,6 Hz, 6H; 1,66, m, 1H; 2,25, m, 1H; 2,60, m, 1H; 5,64, dd, J = 10,9,5,0 Hz, 1H, 7,27, m, 1H; 7,28, t, J = 7,8 Hz, 1H; 7,36, t, J = 7,9 Hz, 2H; 7,56, d, J = 7,4 Hz, 2H; 7,74, dd, J = 5,3,2,9 Hz, 2H; 7,87, dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 361,0 (100%) [M+H]+.
20 A una solución de 16(iii) (0,19 g, 0,53 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió etilendiamina (0,14 ml, 2,25 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml) después se extrajo con HCl 1 M (3 x 25 ml). Los extractos acuosos combinados se hicieron alcalinos con la adición de NaOH 1 M y después se extrajeron con DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto 16(iv) en forma de cristales de color amarillo pálido (100
25 mg, 82%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,96, dd, J = 6,2, 9,0 Hz, 6H; 1,73, m, 5H; 4,13, t, J = 7,2 Hz, 1H; 7,24, s, 1H; 7,31, t, J = 7,7, Hz, 1H; 7,42, t, J = 7,8 Hz, 2H; 7,62, d, J = 7,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 231 (100%) [M+H]+.
30 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 16(iv) (0,10 g, 0,43 mmol) y (R)-Fmoc-arginina(PMC)-OH (0,28 g, 0,42 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) con EDCI (0,11 g, 0,57 mmol) y HObt (0,07 g, 0,52 mmol). La purificación con 2% metanol:DCM dio el producto 16(v) en forma de un aceite blanquecino y espeso (292 mg, 79%).
35 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, m, 6H; 1,23, d, J = 3,2 Hz, 6H; 1,66, m, 6H; 1,77, m, 2H; 2,03, m, 4H; 2,53, m, 8H; 3,23, m, 2H; 4,02, s a, 1H; 4,23, m, 4H; 5,24, m, 2H; 6,37, m, 4H; 7,10, s, 1H; 7,26, m, 6H; 7,69, m, 3H; 7,67, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 874,9 (48%) [M+H]+; 438 (74); 143 (100).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 16(v) (0,26 g, 0,30 mmol) y piperidina (0,1 ml, 1,01 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 ml). La purificación con metanol al 2-10%:DCM dio el producto 16(vi) en forma de un 5 sólido de color amarillo pálido (189 mg, 98%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ ; 0,94, dd, J = 12,3, 6,6 Hz, 6H; 1,28, s, 6H; 1,61, m, 4H; 1,79, m, 5H; 2,07, s, 3H; 2,13, s a, 2H; 2,52, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,58, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,48, m, 1H; 5,23, cuart. AB, J = 6,6 Hz, 1H; 6,42, s a, 3H; 7,18, s, 1H; 7,27, m, 1H; 7,35, t, J= 7,6 Hz, 2H; 7,55, d, J = 7,3 Hz, 2H; 8,08, d a, 1H. EM (EN + ve) m/z ; 653
10 (100%) [M+H]+; 327 (41) [M+H] 2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, 16(vi) (0,19 g, 0,29 mmol) y 6(vi) (0,19 0,29 mmol) en acetonitrilo anhidro (7 ml) con EDCI (0,08 g, 0,42 mmol) y HObt (0,06 g, 0,41 mmol). La purificación con metanol al
15 2%:DCM dio el producto 16(vii) en forma de un sólido de color blanquecino (343 mg, 92%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, dd, J = 16,1, 6,4 Hz, 6H; 0,88, m, 2H; 0,95, m, 7H; 1,17, m, 6H; 1,27, m, 7H; 1,41, s, 9H; 1,74, m, 8H; 2,06, s, 3H; 2,52, m, 8H; 2,81, m, 3H; 3,18, m, 1H; 3,85, m, 1H; 4,03, m, 2H; 4,41, m, 3H; 4,79, m, 1H; 5,25, m, 1H; 6,15, m, 1H; 6,29, s a, 2H; 7,32, m, 17H; 7,90, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 1278 (47%) [M+H]+; 1277
20 (56) [M]+; 639 (100) [M+H]+.
Compuesto 16 y Compuesto 17
Estos compuestos se prepararon mediante el Protocolo 3, 16(vii) (0,34 g, 0,27 mmol) y TFA (2 ml, 27,0 mmol) en
25 DCM (2 ml). La precipitación en metanol usando éter (3 veces) dio una mezcla de dos compuestos que se separaron por HPLC preparativa de fase inversa para dar 16 en forma de un sólido de color blanco (73 mg, 25%) y 17 en forma de un sólido de color blanquecino (62 mg, 21%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, dd, J = 16,9, 6,6 Hz, 6H; 0,98, m, 9H; 1,21, m, 5H; 1,38, m, 4H; 1,69, m, 4H; 1,88, m, 2H; 2,73, m, 2H; 3,19, m, 1H; 3,96, m, 1H; 4,10, m, 2H; 4,45, cuart. AB, J = 14,6 Hz, 2H; 5,22, m, 1H; 7,05, 5t, J = 6,6 Hz, 2H; 7,21, m, 2H; 7,43, m, 8H; 7,71, m, 2H; 8,00, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 911 (16%) [M+H]+; 456 (100) [M+H]2+.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 6H; 0,96, m, 6H; 1,24, m, 20H; 2,10, m, 2H; 3,15, m, 1H; 10 3,98, m, 1H; 4,15, m, 2H; 4,46, m, 2H; 5,06, m, 1H; 7,09, m, 3H; 7,40, m, 4H; 7,66, m, 4H; 7,92, m, 4H; 8,33, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 992 (38%) [M+H]+; 496 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 18
Una suspensión de (2,3-epoxipropil)benceno (0,5 ml, 3,80 mmol) en una solución concentrada da amoniaco (10 ml, 28%) se puso en un tubo de Teflón con un tapón a una presión de 10 MPa, después se calentó en un reactor de microondas a 110 ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla, se extrajo con DCM (3 x 15 ml), las capas
20 orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto 18(i) en forma de prismas incoloros (490 mg, 86%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 2,01, s a, 3H; 2,59, m, 1H, 2,73, d, J = 6,4 Hz, 2H; 2,78, m, 1H; 3,72, m, 1H; 7,22, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 152 (100%) [M+H]+; 134 (21); 117 (12).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 18(i) (0,84, 3,23 mmol) y 16(i) en acetonitrilo (10 ml), con EDCI (0,75 g, 3,94 mmol) y HObt (0,53 g, 3,97 mmol). La purificación con acetato de etilo al 50%:éter de 5 petróleo dio el producto 18(ii) en forma de un aceite incoloro (1,02 g, 80%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 6H; 1,43, m, 1H; 1,81, m, 1H; 2,30, m, 1H; 2,67, m, 2H; 3,01, s a, 1H; 3,07, m, 1H; 3,44, m, 1H; 3,86, m, 1H; 4,84, dd, J = 11,4, 4,7 Hz, 1H; ; 6,74, s a, 1H; 7,20, m, 5H; 7,69, m, 2H; 7,80, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 433 (20%) [M+K] +; 417 (51) [M+Na]+; 395 (100) [M+H]+.
10 A una solución de trióxido de cromo (0,51 g, 5,1 mmol) en agua (10 ml) se le añadió lentamente H2SO4 concentrado (10 ml, 95%). Después, la solución enfriada se añadió en porciones a una solución de 18(ii) (0,82 g, 2,1 mmol) en acetona (7,5 ml) (PRECAUCIÓN: reacción exotérmica). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
15 durante 16 horas. La mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición de carbonato sódico acuoso sat., la solución alcalina se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y se añadió salmuera para facilitar la separación completa. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El resto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, elusión con acetato de etilo al 25%:éter de petróleo dio el producto 18(iii) en forma de un aceite de color amarillo oscuro (200 mg, 25%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,98, dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 6H; 1,60, m, 1H; 2,14, m, 1H; 2,51, m, 1H; 3,92, s, 2H; 5,52, dd, J = 5,0, 11,1 Hz, 1H; 6,65, s, 1H; 7,22, m, 5H; 7,72, dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 2H; 7,85, dd, J = 5,6, 2,9 Hz, 2H. EM (EN
+ ve) m/z 375 (100%) [M+H]+.
25 Una solución de 18(iii) (0,20 g, 0,53 mmol) y etilendiamina (0,20 ml, mmol) en etanol (10 ml) se puso en un tubo de Teflón con un tapón a una presión de 10 MPa, después se calentó en un reactor de microondas a 100 ºC durante 20 minutos La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (50 ml), después se extrajo con HCl al 5% (4 x 25 ml). Los extractos acuosos combinados se hicieron alcalinos con la adición de NaOH 1 M, después se extrajeron
30 con DCM (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el producto 18(iv) en forma de un aceite incoloro y espeso (111 mg, 81%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,89, m, 6H; 1,64, m, 5H; 3,95, s, 2H; 4,0, m, 1H; 6,62, s, 1H; 7,26, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 245 (83%) [M+H]+; 228 (100) [M-NH2]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 18(iv) (88 mg, 36 !mol) y (R)-Fmoc-arginina(PMC)-OH (240 mg, 37 !mol) en acetonitrilo anhidro (6 ml) con EDCI (95 mg, 50 !mol) y HObt (64 mg, 47 !mol). La purificación 5 con metanol al 2%:DCM dio el producto 18(v) en forma de un aceite de color amarillo pálido (302 mg, 94%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,82, d, J = 6,4 Hz, 6H; 1,24, s, 6H; 1,72, m, 9H; 2,01, s, 3H; 2,54, m, 8H; 3,23, m, 2H; 3,81, s, 2H; 4,03, m, 1H; 4,24, m, 3H; 5,14, c, J = 7,3 Hz, 1H; 6,47, m, 5H; 7,21, m, 8H; 7,37, m, 2H; 7,49, d, J = 7,3 Hz, 2H; 7,69, J = 7,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 888,9, (78%) [M+H]+; 445,3 (100) [M+H]2+.
10 18(vi)
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 18(v) (0,30 g, 0,34 mmol) y piperidina (0,15 ml, 1,51 mmol) en acetonitrilo anhidro (7 ml). La purificación con metanol al 2-10%:DCM dio el producto 18(vi) en forma de un
15 aceite espeso de color amarillo pálido (222 mg, 97%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,88, dd, J = 6,4, 5,3 Hz, 6H; 1,28, s, 6H; 1,62, m, 9H; 2,08, s, 3H; 2,19, m, 2H; 2,53, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, m, 2H; 3,14, m, 2H; 3,42, m, 1H; 3,90, s, 2H; 5,09, c, J = 7,0 Hz, 1H; 6,38, m, 3H; 6,59, s, 1H; 7,23, m, 5H; 8,00, d a, J = 8,5 Hz, 1H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 18(vi) (0,11 g, 0,16 mmol) y 6(vi) (0,10 g, 0,16 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) con EDCI (0,04 g, 0,21 mmol) y HObt (0,03 g, 0,24 mmol). La purificación con 2-5% metanol:DCM dio el producto 18(vii) en forma de un sólido de color blanquecino (131 mg, 64%).
25 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, dd, J = 18,25, 6,4 Hz, 6H; 0,78, m, 2H; 0,89, m, 8H; 1,18, m, 14H; 1,42, s, 9H; 1,64, m, 8H; 2,08, s, 3H; 2,58, m, 10H; 2,79, s a, 1H; 2,91, m, 2H; 3,19, m, 1H; 3,92, m, 5H; 4,43, m, 3H; 4,79, m, 1H; 5,10, m, 1H; 6,25, m, 3H; 7,27, m, 12H; 7,91, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 1291 (28%) [M+H]+; 646 (67) [M+H]2+; 83 (100). HREM (EN + ve) para C73H95N8O11S, calculado 1291,6841, encontrado 1291,6835.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 18(vii) (132 mg, 0,10 mmol) y TFA:TIPS:H2O (95:2,5:2,5) (2 ml). La precipitación en metanol usando éter (3 veces) dio el producto 18 en forma de un polvo 5 blanquecino (57 mg, 62%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,52, dd, J = 16,1, 6,4 Hz, 6H; 0,91, m, 8H; 1,19, m, 5H; 1,57, m, 10H; 2,78, m, 2H; 3,17, m, 2H; 3,30, m, 2H; 3,49, c, J = 7,0 Hz, 2H; 4,04, m, 4H; 4,53, cuart. AB, J = 14,1 Hz, 1H; 5,17, m, 1H; 7,08, m, 2H; 7,25, m, 9H; 7,49, dd, J = 17,3, 9,0 Hz, 2H; 7,89, m, 2H; 8,01, dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 925
10 (4%) [M+H]+; 463,5 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 19
15 A Boc-(L)-Phe-OH (265 mg, 1,00 mmol) y carbonato potásico (691 mg, 5,0 mmol) en acetona (30 ml) se les añadió bromuro de bencilo (0,24 ml, 2,0 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de bencilo, después
20 con DCM para producir el producto 19(i) en forma de un sólido de color blanco (351 mg, 99%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,46, s, 9H; 3,12, m, 2H; 4,68, m, 1H; 5,15, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,16, m, NH; 5,19, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,09, m, 2H; 7,25, m, 3H; 7,32, m, 2H; 7,36, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 401,1 (40%) [M+HCOOH]+; 378,1 (20) [M+Na]+; 356,1 (25) [M+H] +; 300,0 (60) [M+H-C4H8]+; 256,0 (100) [M+H-BOC]+.
A 19(i) (346 mg, 0,973 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a
30 sequedad para producir el producto deseado 19(ii) en forma de un aceite incoloro (203 mg, 82%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,54, s, NH2; 2,78, dABc, J1 = 13,5 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H; 2,96, dABc, J1 = 13,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H; 3,65, m, 1H; 5,00, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 1,56, m, NH; 5,03, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,02, d, J = 6,9 Hz, 2H; 7,15, m, 8H. EM (EN + ve) m/z 256,1 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 19(ii) (200 mg, 0,78 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (464 mg, 0,70 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 19(iii) en forma
5 de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (573 mg, EM (EN + ve) m/z 899,8 (100%) [M+H]+). Después, este precursor (200 mg) se desprotegió mediante el Protocolo 2 para proporcionar el compuesto deseado 19(iv) en forma de un sólido de color blanco (148 mg, 89% dos etapas).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,32, s, 6H; 1,44, m, 2H/NH2; 1,66, m, 2H; 1,80, dist. t, 2H; 2,12, s, 3H; 2,58, s, 3H;
10 2,60, s, 3H; 2,61, m, 2H; 3,12, m, 4H; 3,36, m, 1H; 4,81, m, 1H; 5,07, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 5,15, ABc, J = 12,2 Hz, 1H; 6,41, m, NH; 7,09, d, J = 6,6 Hz, 2H; 7,25, m, 5H; 7,32, m, 3H; 7,88, d, J = 6,8 Hz, NH. EM (EN + ve) m/z 677,9 (100%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (122 mg, 0,190 mmol) y 19(iv) (140 mg, 0,207 mmol) para producir 19(v) en forma de un sólido de color blanco (197 mg, 71%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,54, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,78, m, 2H; 0,89, m, 2H; 1,20, m, 8H; 1,43, s, 9H; 1,58, m, 1H; 1,78, dist. t, 2H; 2,12, s, 3H; 2,60, s, 3H; 2,61, s, 3H; 2,62, m, 2H; 2,90, m, 3H; 3,06, m, 2H; 20 3,19, m, 1H; 3,88, m, 1H; 4,06, m, 2H; 4,37, m, 1H; 4,39, ABc, J = 6,6 Hz, 1H; 4,52, ABc, J = 6,6 Hz, 1H; 4,86, m, 1H/NH; 5,10, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,18, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 6,19, d,J = 7,3 Hz, NH; 6,35, s a, NH; 7,22, m, 8H; 7,33, m, 9H; 7,45, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, d, J = 8,2 Hz, 1H; 7,88, d, J = 7,9 Hz, 1H; 7,96, d, J = 8,7 Hz, 2H. EM (EN
+ ve) m/z 1301,8 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 19(v) (195 mg, 0,148 mmol) para producir 19 en forma de un sólido de color blanquecino (128 mg, 85%).
5 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,46, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,92, m, 2H; 1,08, m, 2H; 1,20, m, 2H; 1,50, m, 5H; 2,76, m, 2H; 3,03, m, 3H; 3,15, m, 1H; 3,88, m, 1H; 4,06, m, 2H; 4,28, m, 1H; 4,46, m, 2H; 4,69, m, 1H; 5,11, s, 2H; 7,13, m, 8H; 7,27, m, 8H; 7,41, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,51, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,85, m, 2H; 7,98, dist. t, 2H. EM (EN + ve) m/z 936 (10%) [M+H]+; 468,9 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 20
15 A ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (100 mg, 0,774 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se le añadió hidróxido tetrametilamonio pentahidrato (190 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el ácido. Después, se añadió Boc anhídrido (300 mg, 1,37 mmol) y la solución resultante se agitó durante cuatro días. Después, el disolvente se retiró y el residuo resultante se repartió entre agua y éter. La capa acuosa se lavó con una porción adicional de éter y después se acidificó con ácido cítrico sólido a pH 3-4. Después, la capa
20 acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 ml), antes de combinarse, secarse (MgSO4) y evaporarse a sequedad para producir 20(i) en forma de un aceite de color amarillo pálido (101 mg, 57%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,44, s, 9H; 1,78, m, 4H; 1,96, m, 2H; 2,29, m, 2H; 5,06, s a, NH; 10,19, s a, COOH.
25 A 20(i) (120 mg, 0,523 mmol) y carbonato potásico (178 mg, 1,29 mmol) en acetona (25 ml) se les añadió bromuro de bencilo (0,1 ml, 0,920 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, se filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de bencilo, después con DCM
30 para producir el producto 20(ii) en forma de un aceite incoloro que se solidificó en un sólido de color blanco después de un periodo de reposo (173 mg, 96%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,37, s, 9H; 1,74, m, 4H; 1,91, m, 2H; 1,20, m, 2H; 5,08, s a, NH; 5,13, s, 2H; 7,30, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 320 (50%) [M+H]+; 220 (100) [M+H-BOC]+.
A 20(ii) (170 mg, 0,532 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Después, la solución se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con una solución sat.
5 de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 20(iii) en forma de un aceite de color amarillo pálido (102 mg, 87%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,58, m, 2H; 1,67, s, NH2; 1,73, m, 2H; 1,84, m, 2H; 2,08, m, 2H; 5,12, s, 2H; 7,32, m, 10 5H. EM (EN + ve) m/z 219,9 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. El acoplamiento inicial mediante el Protocolo 1, usando 20(iii) (100 mg, 0,456 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pbf)-OH (296 mg, 0,456 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 20(iv) en
15 forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (EM (EN + ve) m/z 850 (100%) [M+H]+). Después, este precursor se desprotegió mediante el Protocolo 2 para proporcionar el compuesto deseado 20(v) en forma de un sólido de color blanco (152 mg, 53% dos etapas).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,44, s, 6H; 1,46, m, 2H; 1,63, m, 2H; 1,76, 4H/NH2; 1,93, m, 2H; 2,07, s, 3H; 2,24, m,
20 2H; 2,50, s, 3H; 2,58, s, 3H; 2,93, s, 2H; 3,20, m, 2H; 3,87, m, 1H; 5,08, s, 2H; 6,37, s a, NH; 6,42, s a, NH; 7,28, m, 5H; 7,52, s, NH; 7,75, m, NH. EM (EN + ve) m/z 628 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (100 mg, 0,155 mmol) y 20(v) (141 mg, 0,224 25 mmol) para producir 20(vi) en forma de un sólido de color blanco (123 mg, 63%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,47, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,78, m, 2H; 0,94, m, 1H; 1,23, m, 7H; 1,42, s, 9H; 1,43, s, 3H; 1,44, s, 3H; 1,70, m, 4H; 1,96, m, 2H; 2,07, s, 3H; 2,11, m, 1H; 2,25, m, 1H; 2,50, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,91, s, 2H; 2,93, m, 2H; 3,07, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,00, m, 2H; 4,37, m, 2H; 4,59, m, 1H; 4,79, m, NH;
30 5,07, s, 2H; 6,15, d, J = 6,9 Hz, NH; 6,25, s a, NH; 7,11, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,15, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,26, m, 10H; 7,43, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,85, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,93, d, J = 6,9 Hz, 1H; 7,94, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1252 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 20(vi) (110 mg, 0,088 mmol) para producir 20 en forma de un sólido de color blanquecino (83 mg, 97%).
5 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,51, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,57, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,95, m, 2H; 1,14, m, 2H; 1,24, m, 2H; 1,42, m, 1H; 1,57, m, 5H; 1,77, m, 4H; 1,98, m, 2H; 2,12, m, 1H; 2,30, m, 1H; 2,79, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,95, m, 1H; 4,14, m, 2H; 4,27, m, 1H; 4,45, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 4,55, ABc, J = 14,7 Hz, 1H; 5,07, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,12, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,06, t, J = 9,3 Hz, 2H; 7,20, m, 2H; 7,34, m, 7H; 7,47, d, J = 8,9 Hz, 1H; 7,55, d, J = 9,0 Hz,
10 1H; 7,89, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,92, d, J = 8,3 Hz, 1H; 8,01, d, J = 8,9 Hz, 1H; 8,02, d, J = 8,9 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 900 (5%) [M+H]+; 450,7 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 21
A ácido Boc-1-amino-1-ciclohexanocarboxílico (168 mg, 0,69 mmol) y carbonato potásico (691 mg, 5,00 mmol) en acetona (30 ml) se les añadió bromuro de bencilo (0,17 ml, 1,40 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriarse, filtrarse y evaporarse a sequedad. El resto resultante se sometió a
20 cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para retirar en primer lugar bromuro de bencilo, después con DCM para producir el producto 21(i) en forma de un aceite incoloro (226 mg, 98%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,28, m, 1H; 1,38, s, 9H; 1,42, m, 2H; 1,58, m, 3H; 1,82, m, 2H; 1,98, m, 2H; 4,86, s,
25 NH; 5,12, s, 2H; 7,32, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 379 (70%) [M+HCOOH]+; 356,1 (20) [M+Na]+; 334,1 (40) [M+H]+; 278,1 (100) [M+H-C4H8]+; 234,0 (95) [M+H-BOC]+.
A 21(i) (218 mg, 0,654 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura
30 ambiente durante 3 h. Después, la solución se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico hasta que los lavados fueron básicos. Después, la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad para producir el producto deseado 21 (ii) en forma de un aceite de color amarillo pálido (121 mg, 79%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,39, m, 6H; 1,56, m, 2H; 1,72, s, NH2; 1,87, m, 2H; 5,06, s, 2H; 7,26, m, 5H. EM (EN + 35 ve) m/z 234,0 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó en dos etapas. La primera etapa mediante el Protocolo 1, usando 21(ii) (115 mg, 0,49 mmol) y Fmoc-(D)-arg(Pmc)-OH (318 mg, 0,48 mmol) para producir el precursor protegido con Fmoc 21(iii) en forma
5 de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (402 mg, EM (EN + ve) m/z 877,9 (100%) [M+H]+). Después, este precursor 21(iii) (200 mg) se desprotegió mediante el Protocolo 2 para proporcionar el compuesto deseado 21(iv) en forma de un sólido de color blanco (141 mg, 87% dos etapas).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,30, s, 6H; 1,58, m, 10H/NH2; 1,79, dist. t, 2H; 1,90, m, 2H; 2,10, s, 3H; 2,57, s, 3H; 10 2,58, s, 3H; 2,62, m, 2H; 3,14, m, 4H; 3,44, m, 1H; 5,06, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 5,09, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 6,41, m, NH; 7,29, m, 5H; 7,80, s, NH. EM (EN + ve) m/z 656,3 (100%) [M+H] + .
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 6(vi) (122 mg, 0,190 mmol) y 21(iv) (140 mg, 0,213 15 mmol) para producir 21(v) en forma de un sólido de color blanco (163 mg, 67%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,49, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,54, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,78, m, 2H; 0,92, m, 2H; 1,20, m, 6H; 1,29, s, 6H; 1,44, s, 9H; 1,53, m, 2H; 1,77, m, 3H; 1,89, m, 1H; 2,09, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,59, m, 2H; 2,89, m, 2H; 3,09, m, 2H; 3,89, m, 1H; 4,04, m, 2H; 4,36, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 4,42, m, 1H; 4,54, ABc, J = 14,6 Hz, 20 1H; 4,80, m, NH; 5,06, s, 2H; 6,14, s a, NH; 6,36, s a, NH; 7,26, m, 12H; 7,44, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,9 Hz, 1H; 7,86, d, J = 7,9 Hz, 1H; 7,92, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,95, d, J = 7,6 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1280,3 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 21(v) (106 mg, 0,083 mmol) para producir 21 en forma 25 de un sólido de color blanquecino (35 mg, 43%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,50, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,56, d, J = 6,4 Hz, 3H; 0,94, m, 2H; 1,18, m, 3H; 1,57, m, 13H; 1,94, m, 5H; 2,78, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,93, m, 1H; 4,12, m, 2H; 4,30, m, 1H; 4,42, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 4,54, ABc, J = 14,6 Hz, 1H; 5,02, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,09, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 7,06, dist. t, 2H; 7,20, dist. t, 2H; 7,32, m, 7H; 7,44, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,53, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,90, dist. t, 2H; 8,00, d, J = 9,1 Hz, 1H; 8,01, d, J = 9,1 Hz, 1H; 8,09, s, NH. EM (EN + ve) m/z 915,0 (10%) [M+H]+; 457,9 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 22
10 A una solución de 1,1'-binaft-2,2'-diol (4,89 g, 17,1 mmol) en acetona seca (40 ml) se le añadió carbonato potásico anhidro (3 g) en una atmósfera de N2. Después de agitar durante una hora se añadió gota a gota una solución de bromuro de alilo (1,55 ml, 17,9 mmol) en acetona (20 ml) durante un periodo de 2 h. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante una noche antes de enfriar y de filtrar. Después, el sólido resultante se lavó dos veces más con
15 acetona (10 ml) antes de evaporar a sequedad los extractos orgánicos combinados para producir un aceite de color miel. La cromatografía en columna ultrarrápida posterior con 1:3 de DCM/Hexano como eluyente proporcionó el producto deseado 22(i) en forma de un sólido de color amarillo (1,905 g, 53%). Fr = 0,06 (1:1 de hexano/DCM). El producto disustituido en bruto (4%) y el material de partida (7%) también se recuperaron.
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 4,48, m, 2H, 5,00, m, 2H; 5,51, m, 1H; 7,13, d dist., J = 8,3 Hz, 1H; 7,28, m, 7H; 7,83, m, 3H; 7,92, d, J = 9,1 Hz, 1H.
A 22(i) (1,91 g, 5,84 mmol) en MeOH seco (50 ml) se le añadieron carbonato potásico (8,1 g, 58,6 mmol) y ácido
25 bromoacético (4,05 g, 29,3 mmol). El color de la solución cambió de amarillo a casi transparente después de la adición del ácido bromoacético. Después, la solución se calentó a reflujo durante tres horas, tiempo durante el cual había entrado en solución un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el resto se disolvió en agua (50 ml). Después, esto se lavó con tres porciones de 30 ml de éter antes de acidificar la capa acuosa con HCl 3 M. Después, esta solución ácida se extrajo con tres porciones de 30 ml de DCM para
30 producir una solución de color amarillo. Después, esta solución de color amarillo se secó sobre MgSO4 antes de evaporarse a sequedad para producir el producto 22(ii) en forma de un sólido espumoso de color amarillo (1,87 g, 83%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 4,48, m, 2H; 4,55, ABc, J = 16,7 Hz, 1H; 4,67, ABc, J = 16,7 Hz, 1H; 4,95, m, 2H; 5,65,
35 m, 1H; 7,13, t apar., 2H; 7,24, m, 2H; 7,34, m, 3H; 7,42, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,87, d, J = 8,2 Hz, 1H; 7,87, d, J = 8,2 Hz, 1H; 7,96, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,97, d, J = 8,8 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 385,0 (90%) [M+H]+; 402,0 (100) [M+NH4]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 22(ii) (46 mg, 0,12 mmol) y 1(viii) (110 mg, 0,12 mmol) para producir el producto deseado 22(iii) en forma de un sólido de color blanco (124 mg, 84%). Fr = 0,16 (MeOH al 5 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,78, m, 2H; 0,87, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,89, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,97, m, 1H; 1,20, m, 4H; 1,27, s, 6H; 1,39, m, 2H; 1,41, s, 9H; 1,63, m, 3H; 1,75, m, 3H; 2,08, s, 3H; 2,53, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,57, m, 2H; 2,88, m, 2H; 3,13, m, 2H; 4,09, m, 1H; 4,47, m, 6H; 4,79, m, NH; 4,86, m, 2H; 5,08, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,16,
10 ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,63, m, 1H; 6,24, m, NH; 7,10, d dist., 1H; 7,16, d dist., 1H; 7,32, m, 10H; 7,42, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,85, dist. t, 2H; 7,92, d , J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1260 (100%) [M+Na]+; 1238 (80) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 22(iii) (94 mg, 0,076 mmol) para producir el producto 15 deseado 22 en forma de un sólido de color blanco (62 mg, 86%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,88, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,93, d, J = 5,6 Hz, 3H; 0,97, m, 2H; 1,15, m, 1H; 1,66, m, 10H; 2,79, m, 2H; 3,14, m, 2H; 4,14, m, 1H; 4,35, m, 1H; 4,46, m, 2H; 4,56, m, 3H; 4,93, m, 2H; 5,11, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,17, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,71, m, 1H; 7,05, m, 2H; 7,20, dist. t, 2H; 7,33, m, 7H; 7,46, d, J = 9,1 Hz, 1H;
20 7,53, d, J = 9,1 Hz, 1H; 7,90, dist. t, 2H; 8,01, d, J = 9,1 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 437 (100%) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 23
Se añadió bromometilciclohexano (240 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol), carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 días y después se enfrió y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 1-10%-petróleo como eluyente para dar el producto 23(i) en forma de un aceite viscoso (400 mg, 60%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,51, m, 10H; 2,44, m, 1H; 3,92, m, 2H; 7,06, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,26, m, 8H; 7,44, d, J = 9,2 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,89, dd, J = 6,2, 6,2 Hz, 2H; 8,02, d, J = 9,2 Hz, 1H.
A 23(i) (400 mg, 1,05 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,50 g, 10,9 mmol) y ácido
10 bromoacético (900 mg, 6,48 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con cloroformo dio 23(i) sin reaccionar (25%). La elusión adicional con metanol al 2%-cloroformo dio 23(ii) en forma de un aceite viscoso (240 mg, 51,9%).
15 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,51, m, 2H; 0,83, m, 3H; 1,17, t a, 2H; 1,36, m, 4H; 3,71, m, 1H; 3,79, m; 4,49, ABc, J = 16,6, 1H; 4,61, ABc, J = 16,6 Hz, 1H; 7,18, m, 4H; 7..30, m, 3H; 7,40, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,82, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,83, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,91, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,92, d, J = 9,3 Hz, 1H, 9,25, s a, 1H.
20 A una solución de (S)-alilglicina (225 mg, 1,96 mmol) en alcohol bencílico (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de la adición de éter dietílico (30 ml) y la extracción con agua (3 x 30 ml). La capa acuosa se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico 2 M (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se acidificaron con HCl 1 M/éter dietílico (2 ml) y
25 se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en un volumen mínimo de MeOH y se precipitó con éter dietílico para producir el compuesto del título 23(iii) en forma de un sólido de color blanco (322 mg, 1,34 mmol, 68%) Pf. 186-191 ºC.
RMN 1H (300 MHz, D2O) ∃ 2,55, m, 2H; 4,08, t, J = 5,4 Hz, 1H; 5,11, m, 4H; 5,51, m, 1H; 7,28, m, 5H. EM (CI + ve) 30 m/z 205 (25%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 23(iii) (155 mg, 0,65 mmol) y (R)-Fmoc-Arg(PMC)-OH (431 mg, 0,65 mmol) para proporcionar 23(iv) (280 mg, 0,33 mmol, 51%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 35 78-74 ºC.
RMN 1H (300 MHz CDCl3) ∃ 1,22, s, 6H; 1,58, m, 2H; 1,69, t, J = 6,3 Hz; 1,85, m, 2H; 2,05, s, 3H; 2,52, m, 4H; 2,54, s, 3H; 2,57, s, 3H; 3,20, m, 2H; 4,05, t, J = 7,2 Hz, 1H; 4,24, m, 3H; 4,58, m, 1H; 4,99, m, 4H; 5,61, m, 1H; 5,68, m, 1H; 6,33, m, 3H; 7,28, m, 9H; 7,51, d, J = 7,5 Hz, 2H; 7,69, d, J = 7,5 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 850 (100%) [M+H]+.
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 23(iv) (278 mg, 0,33 mmol) para producir 32(v) en forma de semisólido de color crema (144 mg, 0,23 mmol, 70%). Pf. 66-68 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3,) ∃ 1,29, s, 6H; 1,54, m, 2H; 1,68, m, 4H; 1,78, t, J = 7,2 Hz, 2H; 2,09, s, 3H; 2,55, s, 3H; 10 2,56, s, 3H; 2,61, t, J = 6,9 Hz, 2H; 3,09, m, 2H; 3,16, m, 2H; 3,40, m, 1H; 4,56, m, 1H; 5,14, m, 4H; 5,63, s, 1H; 6,33, m, 2H; 7,32, m, 5H; 7,60, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,85, d , J = 7,8 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 628 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 23(v) (200 mg, 0,32 mmol) y (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH 15 (151 mg, 0,32 mmol) para proporcionar 23(vi) en forma de un sólido de color blanco (202 mg, 0,19 mmol, 59%). Pf. 116 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,41, s, 6H; 1,59, m, 2H; 1,67, m, 4H; 1,74, m, 2H; 1,95, m, 4H; 2,03, s, 3H; 2,50, m, 4H; 2,52, s, 3H; 2,55, s, 3H; 3,05, m, 2H; 3,18, m, 2H; 3,98, m, 1H; 4,20, m, 2H; 4,29, m, 1H; 4,51, m, 1H; 4,59, m, 20 1H; 5,03, m, 4H; 5,64, m, 1H; 6,25, m, 3H; 7,29, m, 11H; 7,45, m, 1H; 7,55, d, J = 7,8 Hz, 2H; 7,72, d, J = 7,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1078 (10%) [M+H]+; 288 (100).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 23(vi) (202 mg, 0,19 mmol) para producir 23(vii) en 25 forma de un aceite de color crema (157 mg, 0,18 mmol, 93%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,31, s, 6H; 1,42, s, 9H; 1,58, m, 4H; 1,72, m, 4H; 1,80, t, J = 6,3 Hz; 1,89, m, 2H; 2,10, s, 3H; 2,15, m, 2H; 2,47, m, 2H; 2,56, s, 3H; 2,58, s, 3H; 2,62, m, 2H; 3,05, m, 2H; 3,22, m, 2H; 3,36, m, 1H; 4,61, m, 2H; 5,09, m, 4H; 5,63, m, 1H; 6,44, m, 3H; ; 7,32, m, 5H; 7,58, d, J = 7,2 Hz, 1H; 8,00, d, J = 7,2 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 856 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, a partir del ácido 23(ii) con el 23(vii) (80 mg, 94 !mol). La purificación por cromatografía radial (metanol al 1-2%-cloroformo) dio el producto 23(viii) (94 mg, 79%).
10 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, m, 2H; 0,85, m, 6H; 1,28, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,32, m, 12H; 1,76, t a, 3H; 2,09, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,56, m, 4H; 2,91, s a, 2H; 3,09, m, 2H; 3,67, m, 1H; 3,81, m, 1H; 4,12, m, 1H; 4,43, ABc, J = 14,4 Hz, 1H; 4,51, ABc, J = 14,4 Hz, 1H; 4,41, m, 1H; 4,60, m, 1H; 4,84, s a, 1H; 5,06, m, 2H; 5,09, ABc, 1H, J = 12,5; 5,18, ABc, 1H, J = 12,5; 5,68, m, 1H; 6,19, d a, J = 7,0 Hz, 1H; 6,26, s a, 2H; 7,25, m, 7H; 7,43, 1H, d, J = 9,0 Hz; 7,85, m, 2H; 7,95, d, J = 9,0 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1278 (100%) [M+H]+.
Compuesto 23
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 23(viii) (80 mg, 62,6 !mol). El tratamiento convencional 20 dio el producto 23 en forma de un sólido cristalino de color crema (40 mg, 65%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) ∃ 0,57, m; 2H; 0,90, m, 3H; 1,33, m, 11H; 2,39, s a, 3H; 2,49, s a, 3H; 2,65, m, 2H; 2,40, m, 4H; 3,76, m, 1H; 3,87, m, 1H; 4,20, m, 3H, 4,51, s a, 2H; 5,05, m, 4H; 5,70, m, 1H; 6,92, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,00, d, J = 8,0 Hz, 1H; 7,27, m, 10H; 7,54, m, 1H; 7,91, m, 2H; 8,02, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 912 (45%) [N+H]+;
25 457 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 24
Se añadió bromometilciclobutano (200 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol), carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se enfrió y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 1-4%-petróleo como eluyente para dar el producto 24(i) en forma de un aceite viscoso (300 mg, 49%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,52, m, 6H; 2,43, m, 1H; 3,92, m, 2H; 4,95, s, 1H; 7,06, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,28, m, 6H; 7,43, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,84, d, J = 7,8 Hz, 1H; 7,88, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,89, d, 1H, J = 8,3 Hz; 8,00, d, J = 9,3 Hz, 1H.
A 24(i) (300 mg, 0,85 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y ácido bromoacético (560 mg, 4,03 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La
15 extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con metanol al 10%:DCM dio el producto 24(ii) en forma de un aceite viscoso (200 mg, 57%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,43, m, 6H; 2,33, m, 1H; 3,80, m, 1H; 3,99, m, 1H; 4,52, ABc, 1H, J = 16,5 Hz; 4,69,
20 ABc, 1H, J = 16,5 Hz; 7,15, d, J = 8,5 Hz, 2H; 7,29, m, 5H; 7,43, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,87, d, J = 7,0 Hz, 2H; 7,94, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,96, d, J = 8,8 Hz, 1H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 24(ii) y 23(viii) (110 mg, 117 !mol). La purificación por 25 cromatografía radial (metanol al 1-3%-DCM) dio el producto 24(iii) (80 mg, 55%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,79, m, 2H; 0,94, m, 1H; 1,28, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,38, m, 12H; 1,76, t a, 3H; 2,09, s, 3H; 2,29, m, 1H; 2,55, s, 3H; 2,57, s, 3H; 2,54, m, 4H; 2,90, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,80, m, 1H; 3,97, m, 1H; 4,09, s a, 1H; 4,41, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,51, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,42, m, 1H; 4,59, m, 1H; 4,84, s a, 1H; 5,06, m, 2H;
30 5,12, ABc, J= 12,5 Hz, 1H; 5,18, ABc, J= 12,5 Hz, 1H; 5,66, m, 1H; 6,22, m, 3H; 7,25, m, 7H; 7,43, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,84, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,86, d, J = 8,8 Hz, 1H; 7,93, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,94, d, J = 8,8 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 1250 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 24(iii) (70 mg, 55,98 !mol). El tratamiento convencional dio el producto 24 en forma de un sólido cristalino de color crema (35 mg, 65%).
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 0,97, s a, 1H; 1,15, s a, 1H; 1,45, m, 10H; 2,10, s, 1H; 2,45, m, 5H; 2,66, s a, 1H; 3,07, s a, 3H; 3,99, m, 3H; 4,34, m, 4H; 5,09, m, 4H; 5,73, s a, 1H; 6,03, m, 3H; 7,29, m, 8H; 7,57, m, 2H; 8,01, m, 4H, 8,19, s a, 1H; 8,41, s a, 2H. EM (EN + ve) m/z 884 (95%) [M+H]+; 443 (100) [M+2H]2+.
10 Síntesis del Compuesto 25
Se añadió 1-Bromo-2-metilpropano (190 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol),
15 carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 42 h, y después se enfrió y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 1-4%-petróleo como eluyente para dar el producto 25(i) en forma de un aceite viscoso (280 mg, 47%). La elusión adicional con acetato de etilo al 10%-petróleo dio diol sin reaccionar (200 mg, 40%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,63, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,66, d, J = 6,6 Hz, 3H; 1,77, m, 1H; 3,75, m, 2H; 4,98, s a, 1H; 7,09, d, J = 8,4 Hz; 7,30, m, 6H; 7,44, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,87, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,91, d, J = 8,4 Hz, 2H; 8,01, d, J = 9,0 Hz, 1H.
25 A 25(i) (280 mg, 0,82 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió carbonato potásico (500 mg, 3,63 mmol) y ácido bromoacético (454 mg, 3,27 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con acetato de etilo al 4%:petróleo dio 25(i) sin reaccionar (150 mg, 54%). La
30 elusión adicional con metanol al 10%:DCM dio el producto 25(ii) (100 mg, 31%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,44, d, J = 6,5 Hz, 3H; 0,51, d, J = 7,0 Hz, 3H; 1,68, m, 1H; 3,63, ABc, J = 7,0, 9,5 Hz, 1H; 3,83, ABc, J = 6,5, 9,5 Hz, 1H; 4,56, ABc, J = 17 Hz, 1H; 4,71, ABc, J = 16 Hz, 1H; 7,14, d, J = 8,0 Hz; 7,25, m, 2H, 7,35, m, 4H; 7,45, d, J = 9,5 Hz, 1H; 7,89, d, J = 8,5 Hz, 2H; 7,99, d, J = 8,5 Hz, 2H.
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 25(ii) con 23(viii). La purificación por cromatografía radial (metanol al 1-4%:DCM) dio el producto 25(iii) (90 mg, 70%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,43, d, J = 7,0 Hz, 3H; 0,49, d, J = 6,0 Hz, 3H, 0,77, m, 2H; 0,93, m, 1H; 1,28, s, 6H;
10 1,41, s, 9H; 1,45, m, 7H; 1,76, t a, 3H; 2,08, s a, 2H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,56, m, 4H; 2,95, m, 2H; 3,13, m, 1H; 3,60, m, 1H; 3,81, m, 1H; 4,07, s a, 1H; 4,40, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,50, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,40, m, 1H; 4,57, m, 1H; 4,83, s a, 1H; 5,03, m, 2H; 5,09, ABc, J = 12,5 Hz; 5,18, ABc, J = 12,5 Hz; 5,63, m, 1; 6,20, m, 3H; 7,26, m, 7H; 7,43, d, J = 9,5 Hz, 1H; 7,85, m, 2H; 7,94, d , J = 9,0 Hz, 2H. EM (EN + ve) 1260 (35%) [M+Na]+; 1238 (15) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 25(iii) (70 mg, 56,5 !mol) para dar el producto 25 en forma de un sólido cristalino de color crema (30 mg, 56%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,52, d, J = 6,2 Hz, 3H; 0,57, d,J = 6,6 Hz, 3H; 0,87, m, 2H; 0,96, s a, 1H; 1,13, m, 1H;
20 1,62, m, 4H; 1,28, m, 2H; 2,57, m, 2H; 2,79, s a, 2H; 3,15, s a, 2H; 3,70, m, 1H; 3,91, m, 1H; 4,14, s a, 1H; 4,48, m, 4H; 4,89, s a, 1H; 5,11, m, 2H; 5,15, ABc, 1H, J = 12,5 Hz; 5,19, ABc, 1H, J = 12,5 Hz; 5,74, m, 1H; 7,09, m, 2H; 7,22, m, 2H; 7,37, m, 7H; 7,47, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,54, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,91, d, J = 7,7 Hz, 2H; 8,03, d, J = 8,5 Hz, 2H. EM (EN + ve) 872 (25%) [M+H]+; 437 (100) [M+2H]2+.
25 Síntesis del Compuesto 26
Se añadió bromopentano (216 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol), carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se enfrió y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 1-4%:petróleo como eluyente para dar el producto 26(i) en forma de un aceite viscoso (380 mg, 61%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,66, t, J = 7 Hz, 3H; 0,96, m, 2H; 1,03, m, 2H; 1,43, m, 2H; 3,95, m, 2H; 4,94, s, 1H; 7,05, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,28, m, 6H; 7,42, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,83, d, J = 8,5 Hz; 7,87, d, J = 9,0 Hz, 2H; 7,98, d, J = 9,0 Hz, 1H.
10 A 26(i) (280 mg, 0,82 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (500 mg, 3,63 mmol) y ácido bromoacético (454 mg, 3,27 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por
15 cromatografía ultrarrápida. La elusión con acetato de etilo al 4%:petróleo dio 26(i) sin reaccionar (150 mg, 54%). La elusión adicional con metanol al 10%:DCM dio el compuesto deseado 26(ii) en forma de un aceite viscoso (100 mg, 31%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,53, t, J = 7,5 Hz, 3H; 0,79, m, 4H; 1,35, m, 2H; 3,88, m, 1H; 4,05, m, 1H; 4,55, ABc, J 20 = 16,5 Hz, 1H; 4,74, ABc, J = 16,5 Hz, 1H; 7,14, dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H; 7,25, dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H; 7,33, d, J = 9,5 Hz, 1H; 7,36, m, 3H; 7,46, d, J = 7,46 Hz, 1H; 7,89, d, iJ = 8,0 Hz, 1H; 7,98, d, J = 8,5 Hz, 1H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 26(ii) con 23(viii) (80 mg, 94 !mol). La purificación por 25 cromatografía radial (metanol al 1-4%:DCM) dio el producto deseado 26(iii) (110 mg, 95%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,54, d, J = 7,2 Hz, 3H; 0,83, m, 7H; 1,27, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,33, m, 8H; 1,76, t a, 3H; 2,08, s a, 3H; 2,54, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,53, m, 4H; 2,90, m, 2H; 3,06, m, 4H; 3,85, m, 1H; 4,00, m, 1H; 4,08, s a, 1H; 4,40, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,52, ABc, J = 14,5 Hz, 1H; 4,54, m, 2H; 4,85, s a, 1H; 5,05, m, 2H; 5,15, ABc, J = 12,0
30 Hz, 1H; 5,17, ABc, J = 12,0 Hz, 1H; 5,65, m, 1H; 6,23, m, 3H; 7,11, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,15, d, J = 8,3 Hz, 1H; 7,26, m, 10H; 7,44, d, J = 9,05 Hz; 7,85, m, 2H; 7,93, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 1252 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 26(iii) (90 mg, 71,9 !mol). El tratamiento convencional dio el producto 26 en forma de un sólido cristalino de color blanco (45 mg, 65%). EM (EN + ve) m/z 886 (70%) [M+H]+; 444 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 27
10 Se añadió 1-bromo-2,2-dimetilpropano (220 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol), carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC durante 7 días y después se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al 1-4%:petróleo como eluyente para
15 dar el producto 27(i) en forma de un aceite viscoso (80 mg, 13%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,57, s, 9H; 3,57, m, 2H; 4,94, s, 1H; 7,05, d, 1H, J = 8,5 Hz; 7,17, m, 1H; 7,26, m, 2H; 7,35, m, 4H; 7,81, d, J = 8 Hz, 1H; 7,85, d, J = 9 Hz, 2H; 7,95, d, J = 9,5 Hz, 1H.
20 A 27(i) (80 mg, 0,22 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y ácido bromoacético (560 mg, 4,03 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por
25 cromatografía ultrarrápida. La elusión con metanol al 10%:DCM dio el ácido 27(ii) en forma de un aceite viscoso (85 mg, 92%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 0,50, s, 9H; 3,51, ABc, J = 8,0 Hz, 1H; 3,66, ABc, J = 8,0 Hz, 1H; 4,52, s, 2H; 7,20, m, 4H; 7,32, m, 3H; 7,38, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,85, d, J = 8,5 Hz, 2H; 7,93, m, 2H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 27(ii) y 23(viii) (82 mg, 96 !mol). La purificación por cromatografía radial (metanol al 1-3%:DCM) dio el producto 27(iii) (73 mg, 61%).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,47, s, 9H; 0,80, m, 2H; 0,91, m, 1H; 1,28, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,40, m, 6H; 1,77, t a, 3H; 2,08, s, 3H; 2,54, 4H; 3,11, m, 4H; 3,48, ABc, J = 8,1 Hz, 1H; 3,72, ABc, J = 8,4 Hz, 1H; 4,08, s a, 1H; 4,49, m, 4H; 4,84, s a, 1H; 5,03, m, 2H; 5,09, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,18, ABc, J = 12,3 Hz, 1H; 5,66, m, 1H; 6,13, d, J = 7,2 Hz, 1H; 6,30, s a, 2H; 7,27, m, 7H; 7,42, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,85, m, 2H; 7,94, d, J= 8,7 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z
10 1252 (20%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 27(iii) (60 mg, 47,9 !mol). El tratamiento convencional dio el producto 27 en forma de un sólido cristalino de color crema (30 mg, 65%).
15 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,52, s a, 9H; 1,05, m, 3H; 1,66, m, 6H; 2,52, m, 2H; 2,79, s a, 2H, 3,34, s a, 2H; 3,55, ABc, J = 8,1 Hz, 1H; 3,79, ABc, J = 8,1 Hz, 1H; 4,14, s a, 1H; 4,42, m, 4H; 4,86, s a, 1H; 5,11, m, 4H; 5,73, m, 1H; 7,31, 13H; 7,90, d, J = 8,1 Hz, 2H; 8,02, d, J = 8,4 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 887 (20%) [M+H]+; 444 (100) [M+2H]2+.
20 Síntesis del Compuesto 28
Se añadió 2-bromoetilbenceno (240 !l, 1,75 mmol) a una mezcla de 1,1'-binaft-2,2'-diol (500 mg, 1,75 mmol), 25 carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y acetona (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se enfrió y se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con acetato de etilo al
1-4%:petróleo como eluyente para dar el producto 28(i) en forma de un aceite viscoso (250 mg, 37%)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 2,69, m, 2H; 4,12, m, 2H; 4,90, s, 1H; 6,76, m, 2H; 7,02, m, 4H; 7,26, m, 7H; 7,89, m, 4H.
A 28(i) (250 mg, 0,64 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,00 g, 7,27 mmol) y ácido bromoacético (560 mg, 4,03 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró metanol al vacío y el resto en bruto se redisolvió en agua y se acidificó con HCl 1 M. La
10 extracción con éter, el secado (Na2SO4) y la concentración dieron el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elusión con metanol al 10%-DCM dio el ácido 28(ii) en forma de un aceite viscoso (257 mg, 89%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 2,62, m, 2H; 4,06, m, 2H; 4,15, m, 2H; 6,67, d, J = 7,5 Hz, 2H; 6,98, m, 3H; 7,15, m, 3H; 15 7,27, m, 2H; 7,34, m, 3H; 7,80, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,89, m, 3H; 10,30, s a, 1H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 28(ii) y 1(viii) (100 mg, 115 !mol). La purificación por cromatografía radial (metanol al 1-3%:DCM) dio el producto 28(iii) (83 mg, 56%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 0,75, m, 2H; 0,89, m, 6H; 1,26, s, 6H; 1,40, s, 9H; 1,60, m, 6H; 1,76, t a, 3H; 2,08, s, 3H; 2,62, m, 4H; 3,00, m, 4H; 4,05, m, 2H; 4,31, m, 4H; 4,54, m, 1H; 4,80, m, 1H; 5,09, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 5,17, ABc, J = 12,6 Hz, 1H; 6,10, d a, J = 7,2 Hz, 1H; 6,31, s a, 2H; 6,59, d, J = 6,9 Hz, 2H; 6,99, m, 1H; 7,22, m, 9H; 7,82, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,90, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 1302 (100%) [M]+.
25 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 28(iii) (80 mg, 61,4 !mol). El tratamiento convencional dio el producto 28 en forma de un sólido cristalino de color crema (40 mg, 65%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 0,47, m, 6H; 1,12, m, 3H; 1,47, m, 4H; 2,07, s, 1H; 2,41, m, 1H; 2,49, s a, 3H; 2,66, m, 1H; 2,66, m, 1H; 3,04, m, 1H; 3,55, m, 8H; 4,26, m, 4H; 5,03, m, 2H; 5,74, m, 1H; 6,94, d a, J = 8,4 Hz, 1H; 7,02, d a, J = 8,4 Hz, 1H; 7,30, m, 15H; 7,51, m, 1H; 7,92, m, 2H; 8,02, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 936 (100%) [M]+.
Síntesis del Compuesto 29
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 23(vii) (121 mg, 0,14 mmol) y 1(ii) (58 mg, 0,14 mmol) para proporcionar 29(i) en forma de un sólido de color blanco (114 mg, 65%) Pf. 90-94 ºC.
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,46, d,J = 6,3 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,79, m, 4H; 0,92, m, 2H; 1,12, m, 2H; 1,26, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,52, m, 4H; 1,76, t, J = 5,7 Hz, 1H; 2,09, s, 3H; 2,49, m, 2H; 2,55, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,64, m, 2H; 2,92, m, 2H; 3,14, m, 2H; 3,95, m, 2H; 4,80, m, 5H; 5,05, m, 2H; 5,13, ABc, J = 12,3 Hz, 2H; 5,65, m, 1H; 6,18, d, J = 6,9 Hz, 1H; 6,29, s a, 2H; 6,47, m, 1H; 7,30, m, 13H; 7,90, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 1274 (100%) [M+NH4]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 29(i) (114 mg, 0,091 mmol) para producir 29 en forma de un sólido de color crema muy hidroscópico (48 mg, 55%).
25 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,47, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,96, m, 2H; 1,17, m, 2H; 1,24, m, 2H; 1,55, m, 4H; 1,71, m, 2H; 1,79, m, 2H; 2,55, m, 2H; 2,79, m, 2H; 3,14, m, 2H; 3,95, m, 1H; 4,14, m, 2H; 4,35, m, 1H; 4,49, m, 3H; 5,11, m, 4H; 5,74, m, 1H; 5,32, m, 13H; 7,96, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 886 (5%) [M]2+; 444 (100%).
Esquema Sintético General para Compuestos de Péptido inverso (Ejemplo -Compuesto 30)
A 1(i) (10,0 g, 28 mmol) en acetona seca (200 ml) se le añadieron carbonato potásico (20,0 g, 145 mmol), cloroacetonitrilo (3,0 ml, 47 mmol) y yoduro potásico (2,50 g, 15 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h y después se enfrió y se filtró. Se retiró acetona y el resto se redisolvió en acetato de etilo y agua, y se neutralizó con HCl 1 M. El extracto orgánico se separó y la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los
5 extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna con acetato de etilo al 1-20%/petróleo dio el producto 30(i) en forma de un aceite viscoso e incoloro (10,0 g, 90%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,54, d, J = 6,0 Hz, 3H; 0,60, d, J = 5,7 Hz, 3H; 1,25, m, 2H; 3,89, m, 1H; 4,05, m, 1H;
10 7,22, m, 6H; 7,38, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,40, d, J = 9,3 Hz, 1H; 7,80, d, J = 7,5 Hz, 7,81, d, J = 8,1 Hz, 1H, 7,90, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,91, d, J = 9,3 Hz, 1H.
Una solución de 30(i) (10,00 g, 25 mmol) en éter seco (50 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de
15 litio y aluminio (3,00 g, 79 mmol) en éter (30 ml) durante 2 h con refrigeración en un baño de hielo y después se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió éter (100 ml) a la mezcla de reacción y después se añadió una solución hidróxido potásico en agua (20%) hasta que se separó un precipitado de color blanco en el fondo del matraz. La solución de éter se filtró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 30(ii) (8,05 g, 80%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,55, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,60, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,87 m, 1H; 1,22, m, 4H; 2,64, s a, 2H; 3,95, m, 4H; 7,20, m, 4H; 7,31, m, 2H; 7,38, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,41, d, J = 8,7 Hz, 1H; 7,84, d,J = 8,1 Hz, 2H; 7,91, d, J =8,7 Hz, 2H.
25 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 30(ii) (260 mg, 0,65 mmol) y (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH (305 mg, 0,65 mmol) para producir el producto deseado 30(iii) en forma de un sólido de color blanquecino (310 mg, 56%).
30 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,41, d, J = 6,0 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,5 Hz, 3H; 1,27, m, 11H; 1,44, s, 9H; 2,85, m, 2H; 3,35, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,03, m, 2H; 4,12, m, 1H; 4,21, m, 1H; 4,38, m, 2H; 4,53, m, 1H; 5,38, d a, 1H; 5,78, s a, 1H; 7,09, d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,25, m, 10H; 7,49, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,58, d, J = 7,0 Hz, 2H; 7,73, d, J = 7,5 Hz, 2H; 7,85, d, J= 8,0 Hz, 1H; 7,90, d, J= 7,5 Hz, 1H; 7,94, d, J = 9,0 Hz, 1H; 8,00, d, J = 9,0 Hz, 1H. EM (EN + ve) m/z 849 (100%) [M+Na]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 30(iii) (310 mg, 0,365 mmol) para producir el producto deseado 30(iv) en forma de un sólido de color blanquecino (172 mg, 75%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,58, 3H, dd, J = 6,3, 1,5 Hz; 0,65, 3H, dd, J = 6,6, 1,5 Hz; 1,51, m, 11H; 1,51, s, 9H; 2,93, m, 1H; 3,17, m, 3H; 3,30, m, 1H, 3,45, m, 1H; 3,92, m, 1H; 4,12, m, 3H; 4,79, s a, 1H; 6,73, m, 1H; 7,15, m, 1H; 7,25, m, 3H; 7,36, m, 2H; 7,48, m, 2H; 7,91, m, 2H; 7,99, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 628 (100%).
10 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 30(iv) (172 mg, 0,274 mmol) y (R)-Fmoc-Arg(Pmc)-OH (182 mg, 0,274 mmol) para producir el producto deseado 30(v) en forma de un sólido de color blanquecino (165 mg, 47%).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,41, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,52, d, J = 6,3 Hz, 3H; 1,25, s, 6H; 1,37, s, 9H; 1,30, m, 13H; 1,71, t a, 3H; 1,83, s a, 1H; 2,07, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,59, s, 3H; 2,84, m, 3H; 3,19, m, 4H; 3,81, m, 1H; 4,02, m, 3H; 4,12, m, 1H; 4,31, m, 3H; 4,84, s a, 1H, NH; 6,22, m, 5H, NH; 7,21, m, 10H; 7,48, m, 4H; 7,70, d, J = 7,5 Hz, 2H; 7,89, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 1272 (5%) [M+H]+.
20 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 30(v) (165 mg, 0,130 mmol) para producir el producto deseado 30(vi) en forma de un sólido de color blanquecino (100 mg, 73%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,41, d, J = 6,6 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,3 Hz, 3H; 1,28, s, 6H; 1,41, s, 9H; 1,36, m, 14 H; 25 1,77, t a, 3H; 2,10, s, 3H; 2,56, s, 3H; 2,58, s, 3H; 2,92, m, 2H; 3,20, m, 3H; 3,37, m, 2H; 3,81, m, 1H; 4,08, m, 4H; 4,84, s a, 1H, NH; 6,22, m, 5H, NH; 7,23, m, 6H; 7,38, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,49, d, J = 9,0 Hz, 1H; 7,96, m, 4H.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 30(vi) (100 mg, 95 !mol) y (R)-Fmoc-Leu-OH (34 mg, 95 !mol) para producir el producto deseado 30(vii) en forma de un sólido de color blanquecino (120 mg, 91%).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,41, d a, J = 6,0 Hz, 3H; 0,51, d a, J = 6,3 Hz, 3H; 0,88, d a, J = 5,7 Hz, 3H; 0,90, d a, J =5,7 Hz, 3H; 1,24, s, 6H; 1,39, s, 9H; 1,56, m, 23H; 2,06, s, 3H; 2,51, s, 3H; 2,54, s, 3H; 2,71, s, 1H; 2,88, m, 2H; 3,11, m, 3H; 3,31, m, 1H; 3,77, m, 1H; 3,98, m, 2H; 4,11, m, 1H; 4,27, m, 2H; 4,54, s a, 1H, NH; 4,92, s a, 1H, NH; 6,35, m, 5H, NH; 7,26, m, 10H; 7,55, m, 4H; 7,70, d , J = 7,2 Hz, 2H; 7,89, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 1385 (15%) [M]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 30(vii) (120 mg, 87 !mol) para producir el producto deseado 30 (viii) en forma de un sólido de color blanquecino (80 mg, 79%). EM (EN + ve) m/z 1163 (80%) [M]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 30(viii) (50 mg, 43 !mol) y ácido fenilacético (6 mg, 43 !mol) para producir el producto deseado 30(ix) en forma de un sólido de color crema (50 mg, 91%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,43, d, J = 6,0 Hz, 3H; 0,53, d, J = 6,3 Hz, 3H; 0,80, d a, 3H; 0,83, d a, 3H; 1,28, s, 6H;
20 1,26, m, 14H; 1,41, s, 9H; 1,77, t a, 3H; 2,09, s, 3H; 2,53, s, 3H; 2,55, s, 3H; 2,90, m, 3H; 3,13, m, 2H; 3,29, m, 1H; 3,50, m, 2H; 3,62, s, 2H; 3,81, m, 1H; 3,99, m, 4H; 4,46, m, 2H; 4,86, s a, 1H, 6,25, m, 5H; 7,24, m, 11H, 7,89, m, 6H. EM (EN + ve) m/z 1303 (75%) [M+Na]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 30(ix) (50 mg, 39 !mol) para producir el producto deseado 30 en forma de un sólido de color crema (20 mg, 56%).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 0,48, d, J= 6,3 Hz, 3H; 0,57, d, J= 6,6 Hz, 3H; 0,88, d a, 3H; 0,95, d a, 3H; 1,19, m, 6H; 1,58, m, 7H; 2,82, s a, 2H; 3,27, m, 7H; 3,65, m, 2H; 3,87, m, 1H; 4,07, m, 4H; 4,27, m, 2H; 4,54, s a, 1H, NH; 4,92, s a, 1H, NH; 6,35, m, 5H, NH; 7,22, m, 10H; 7,55, m, 4H; 7,70, d, J = 7,2 Hz, 2H; 7,89, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 915 (5%) [M]+, 458 (100) [M+2H]2+.
Compuestos de Fórmula II
Esquema Sintético General (Ejemplo -Compuesto 31) Síntesis del Compuesto 31
5 A Fmoc-(D)-Arg(Pmc)-OH (400 mg, 604 mmol) suspendido en DCM se le añadió SOCl2 (2 ml) a 0 ºC. Después de agitar durante una hora, el disolvente se retiró, el residuo resultante se suspendió de nuevo en DCM y se añadió BzOH (0,1 ml). Después, la solución se agitó durante una noche a 40 ºC antes de evaporarse a sequedad. Después, el resto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando MeOH al 2%/DCM como eluyente para proporcionar el producto deseado 31(i) en forma de un sólido de color blanco (341 mg, 75%).
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,29, s, 6H; 1,51, m, 2H; 1,74, m, 4H; 2,11, s, 3H; 2,58, m, 8H; 3,13, m, 2H; 4,14, m, 1 H, 4,34, m, 3H; 5,11, s, 2H; 5,98, d, J = 9,2 Hz, NH; 6,16, s a, NH; 6,29, s a, NH; 7,30, m, 9H; 7,58, d, J = 7,5 Hz, 2H; 7,75, d, J = 7,2 Hz, 2H.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, usando 31(i) (341 mg, 0,463 mmol) para producir el producto deseado 31(ii) en forma de un sólido de color blanco (159 mg, 65%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,27, s, 6H; 1,51, m, 2H; 1,78, m, 4H; 2,07, s, 3H; 2,52, m, 8H; 3,11, m, 2H; 3,41, m, 20 1H; 5,07, s, 2H; 6,38, s, NH; 7,30, m, 5H.
A una suspensión de (5)-1,1'-binaft-2,2'-diol (1 g, 3,5 mmol) y carbonato potásico anhidro (2,4 g, 5 equiv.) disuelto en acetona (25 ml), se le añadió bromobutirato de etilo (1,15 ml, 2,3 equivalentes) en una atmósfera de N2. Después, la
25 mezcla se calentó a reflujo durante 24 h antes de evaporarse a sequedad y el resto se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la capa orgánica se lavó dos veces con agua antes de secarse y evaporarse a sequedad producir un aceite 31 (iii) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,17, t, J = 7,2 Hz, 6H; 1,70, m, 4H, 1,85, m, 4H; 3,98, m, 8H; 7,17, m, 4H; 7,30, m, 2H;
30 7,39, d, J= 8,8 Hz, 2H; 7,84, d, J = 8,0 Hz, 2H; 7,92, d, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EI) m/z 514 (90%) [M]+; 400 (80); 115 (100).
A 31 (iii) (598 mg, 1,52 mmol) disuelto en THF (30 ml), se le añadió una solución de LiOH (250 mg, 10,5 mmol) en agua (20 ml), Después de agitar a TA durante 4 h, se añadió éter dietílico y las capas se separaron. Después, la
5 capa acuosa se acidificó con HCl 1 M antes de extraerse con éter dietílico (3 x 20 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron a sequedad para producir el producto 31(iv) en forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (342 mg, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,65, m, 4H, 1,82, m, 4H; 3,93, m, 2H; 3,98, m, 2H; 7,15, m, 4H; 7,27, m, 2H; 7,35, d, J
10 = 9,1 Hz, 2H; 7,81, d, J = 8,2 Hz, 2H; 7,90, d, J = 8,8 Hz, 2H; 11,84, s a, 1H. EM (EI) m/z 458 (50%) [M]+; 372 (25) [M-CH2CH2CH2COOH]+; 286 (100) [M-2 x CH 2CH2CH2COOH]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 31(ii) (159 mg, 0,30 mmol) y 31(iv) (68,7 mg, 0,15 15 mmol) para producir 31(v) en forma de un sólido de color blanco (124 mg, 59%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,25, s, 12H; 1,34, m, 8H; 1,70, m, 12H; 2,06, s, 6H; 2,51, m, 16H; 3,05, m, 4H; 3,75, m, 2H; 3,96, m, 2H; 4,34, m, 2H; 5,04, s, 4H; 6,11, s a, NH; 6,22, s a, NH; 6,42, d, J = 7,2 Hz; NH; 7,06, d, J = 8,5 Hz, 2H; 7,15, dist. t, 2H; 7,25, m, 12H; 7,32, d, J = 9. 1 Hz; 2H; 7,79, d, J = 8,2 Hz, 2H; 7,85, d, J = 8,0 Hz, 2H. EM (EN +
20 ve) m/z 742,7 (100%) [M+H]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 31(v) (124 mg, 0,089 mmol) para producir 31 en forma de un sólido de color blanco (65,9 mg, 73%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,58, m, 4H; 1,70, m, 6H; 1,85, m, 2H; 1,95, m, 4H; 3,12, m, 4H; 3,98, m, 4H; 4,38, m, 2H; 5,08, s, 4H; 7,06, m, 2H; 7,15, m, 2H; 7,25, m, 12H; 7,42, m, 2H; 7,83, m, 2H; 7,95, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 951,2 (10%) [M+H]+; 476,8 (100) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 32
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 31(iv) (50 mg, 0,11 mmol) y (D)-lys(BOC)-OMe (68 mg, 0,23 mmol) para producir el producto deseado 32(i) en forma de un sólido de color blanquecino (90 mg, 87%). Fr = 0,44 (MeOH al 5%/DCM).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,18, m, 4H; 1,40, m, 4H; 1,43, s, 18H; 1,69, m, 12H; 3,01, m, 4H; 3,73, s, 6H; 3,87, m, 2H; 4,15, m, 2H; 4,47, m, 2H; 4,53, m, NH; 5,62, d, J = 8,2 Hz, NH; 7,19, m, 2H; 7,22, m, 2H; 7,35, m, 2H; 7,45, d, J = 9,1 Hz, 2H; 7,91, d, J = 8,2 Hz, 2H; 7,99, d, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 981,5 (30%) [M+K]+; 968,6 (100) [M+Na]+; 943,6 (10) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 32(i) (88 mg, 0,093 mmol) para producir el producto deseado 32 en forma de un sólido de color blanquecino (50 mg, 76%).
5 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,39, m, 4H; 1,67, m, 12H; 1,96, m, 4H; 2,89, m, 4H; 3,35, s, 6H; 4,02, m, 4H, 4,30, m, 2H; 7,02, dist d; J = 8,0 Hz, 2H; 7,17, m, 2H; 7,29, m, 2H; 7,52, m, 2H; 7,87, m, 2H; 7,98, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 743,3 (10%) [M+H]+; 372,6 (100) [M+2H]2+.
10 Síntesis del Compuesto 33
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando (D)-arg(Pmc)-OMe (40 mg, 0,088 mmol) y 31 (iv) (20 15 mg, 0,044 mmol) para producir 33(i) en forma de un sólido de color blanco (18 mg, 31%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,28, s, 12H; 1,43, m, 4H; 1,77, m, 12H; 1,86, m, 4H; 2,09, s, 6H; 2,52, s, 6H; 2,55, s, 6H; 2,59, m, 2H; 3,12, m, 4H; 3,65, s, 6H; 3,84, m, 2H: 4,01, m, 2H; 4,37, m, 2H; 6,20, s a, NH; 6,42, m, NH; 7,02, d dist., NH; 7,09, d, J = 8,3 Hz, 2H; 7,19, dist. t, 2H; 7,30, dist. t, 2H; 7,39, d, J = 9,1 Hz, 2H; 7,85, m, 2H; 7,92, d, J =
20 9,1 Hz, 2H; 7,97, d, NH; 7,99, d, NH.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 33(i) (20 mg, 0,015 mmol) para producir 33 en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 64%).
5 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,34, m, 10H; 1,61, m, 6H; 2,93, m, 4H; 3,46, s, 6H; 3,62, m, 2H; 3,75, m, 2H; 4,05, m, 2H; 6,53, m, 2H; 6,74, m, 4H; 7,16, d, J = 8,8 Hz, 2H; 7,42, d, J = 7,7 Hz, 2H; 7,57, d, J = 8,3 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z : 401 (100%) [M+2H]2+.
10 Síntesis del Compuesto 34
A 32(i) (200 mg, 0,212 mmol) disuelto en THF (20 ml), se le añadió una solución de LiOH (75 mg, 3,14 mmol) en
15 agua (10 ml). Después de agitar a TA durante 90 minutos, se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se acidificó con una solución diluida de bisulfato potásico. Después, esto se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados después se secó y se evaporó a sequedad para producir el producto 34(i) en forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (178 mg, 92%).
20 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,24, m, 4H; 1,40, s, 18H; 1,44, m, 4H; 1,76, m, 12H; 3,00, m, 4H; 3,77, m, 2H; 4,09, m, 2H; 4,46, m, 2H; 4,85, m, NH; 6,29, m, NH; 7,16, m, 2H; 7,21, m, 2H; 7,28, m, 2H; 7,30, d, J = 9,0 Hz, 2H; 7,84, d, J = 7,8 Hz, 2H; 7,87, d, J = 8,7 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 937,2 (15%) [M+Na]+; 915,2 (15) [M+H]+. EM (EN -ve) m/z 913,1 (100%) [M-H]-.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 4, usando 34(i) (120 mg, 0,131 mmol), trifenilfosfina (73 mg, 0,278 mmol), DIAD (0,055 ml, 0,275 mmol) y BzOH (0,05 ml, 0,275 mmol). El intermedio protegido con BOC 34(ii) se eluyó
5 al mismo tiempo en forma de un subproducto de reacción, y por tanto, después este material se desprotegió mediante el Protocolo 3 para producir el producto deseado 34 en forma de una sal clorhidrato de color amarillo pálido (101 mg, 80%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,32, m, 4H; 1,68, m, 10H; 1,79, m, 2H; 1,93, m, 4H; 2,82, m, 4H; 3,97, m, 4H; 4,33, m,
10 2H; 5,11, ABc, J = 12,3 Hz, 4H; 7,01, d dist., J = 8,5 Hz, 2H; 7,14, t apar., 2H; 7,31, m, 14H; 7,48, m, 2H; 7,62, m, 2H; 7,85, d, J = 7,9 Hz, 2H; 7,94, d, J = 8,8 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 895,5 (10%) [M+H]+; 825,4 (40) [M-lys]+; 448,7
(100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 35
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 4, usando 34(i) (60 mg, 0,066 mmol), trifenilfosfina (73 mg, 278 mmol), DIAD (0,055 ml, 0,275 mmol) y 1-naftaleno metanol (45 mg, 0,0,28 mmol). El intermedio protegido con BOC 35(i) se eluyó al mismo tiempo en forma de un subproducto de reacción, y por tanto, después este material se
20 desprotegió mediante el Protocolo 3 para producir el producto deseado 35 en forma de una sal clorhidrato de color amarillo pálido (58 mg, 83%).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) ∃ 1,10, m, 4H; 1,40, m, 4H; 1,51, m, 4H; 1,63, m, 4H; 1,76, m, 4H; 2,58, m, 4H; 3,73, m, 2H; 3,80, m, 2H; 4,19, m, 2H; 6,90, dist. t, 2H; 7,00, t, J = 7,1 Hz, 2H; 7,13, dist. t, 2H; 7,30, m, 4H; 7,37, m, 6H; 7,38,
m, 8H, 7,84, d, J = 8,0 Hz; 2H. EM (EN + ve) m/z 995,5 (10%) [M+H]+; 825,4 (40) [M-lys]+; 448,7 (100) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 36
El protector protegido con PMC en bruto 36(i) se preparó mediante el Protocolo 1, usando 34(i) (120 mg, 0,131 mmol) y 2-piridilcarbinol (0,026 ml) para producir un sólido impuro de color pardo claro. Después, esto se desprotegió mediante el Protocolo 3 para producir 36 en forma de un sólido de color blanquecino (68 mg, 54%).
10 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,41, m, 4H; 1,65, m, 8H; 1,95, m, 4H; 2,87, m, 4H; 3,97, m 4H; 4,31, m, 2H; 5,41, ABc, J = 14,4 Hz, 2H; 5,52, ABc, J = 14,4 Hz, 2H; 6,96, d dist., 2H; 7,14, dist. t, 2H; 7,26, dist. t, 2H; 7,46, d dist., 2H; 7,83, d, J = 7,9 Hz, 2H; 7,92, m, 4H; 8,00, d dist., 2H; 8,47, dist t 2H, 8,76, d a, 2H. EM (EN + ve) m/z 449,4 (100%) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 37
A 33(i) (200 mg, 0,2 mmol) disuelto en THF (20 ml), se le añadió una solución de LiOH (75 mg, 3,1 mmol) en agua
20 (10 ml). Después de agitar a TA durante 90 minutos, se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se acidificó con una solución diluida de bisulfato potásico. Después, esto se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y después, los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron a sequedad para producir el producto 37(i) en forma de un sólido espumoso de color blanco (145 mg, 88%). El precursor protegido se preparó mediante el Protocolo 1, usando 37(i) (60 mg, 0,046 mmol) y 2-piridil carbinol (0,02 ml) para producir 37(ii) en forma de un sólido impuro de color pardo claro (EM (EN + ve) m/z 1485,5 (10%) [M+H]+; 743,3 (20) [M+H]2). Después, esto se desprotegió mediante Protocolo 3 para producir 37 en forma de un sólido de color blanquecino (28 mg, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,69, m, 10H; 2,00, m, 6H; 3,20, m, 4H; 4,00, m, 4H; 4,39, m, 2H; 5,44, ABc, J = 14,9 Hz, 2H; 5,53, ABc, J = 14,9 Hz, 2H; 6,99, m, 2H; 7,16, m, 2H; 7,28, m, 2H; 7,50, m, 2H; 7,94, m, 8H; 8,47, m, 2H; 8,78, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 477,5 (100%) [M+2H]2+.
Síntesis del Compuesto 38
A una suspensión de (R)-1,1'-binaft-2,2'-ol (1 g, 3,5 mmol) y anhidro carbonato potásico (2,4 g, 5 equiv.) disuelto en acetona (25 ml), se añadió bromobutirato de etilo (1,15 ml, 2,3 equivalentes) en una atmósfera de N2. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 días antes de evaporarse a sequedad y el resto se repartió entre acetato de
15 etilo y agua. Después, la capa orgánica se lavó dos veces con agua antes de secarse y evaporarse a sequedad. El resto en bruto se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida para producir el compuesto deseado 38(i) (1,05 g, 68%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,15, t, J = 7,2 Hz, 6H; 1,70, m, 4H, 1,86, m, 4H; 3,98, m, 8H; 7,16, m, 4H; 7,27, m, 2H; 20 7,38, d, J = 9,1 Hz, 2H; 7,82, d, J = 8,2 Hz, 2H; 7,90, d, J = 9,1 Hz, 2H.
A 38(i) (1,0 g, 1,94 mmol) disuelto en THF (30 ml), se añadió una solución de LiOH (300 mg, 12,5 mmol) en agua (20 ml). Después de agitar a TA durante una noche, se añadió éter dietílico y las capas se separaron. Después, la capa
25 acuosa se acidificó con una solución diluida de HCl. Después, esto se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml), después, los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron a sequedad para producir 38(ii) en forma de una espuma en forma de un sólido espumoso de color blanco (646 mg, 89%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,71, m, 4H, 1,90, m, 4H; 3,91, m, 2H; 3,99, m, 2H; 7,11, d dist., J = 8,3 Hz, 2H; 7,18, 30 m, 2H; 7,27, m, 2H; 7,37, d, J = 8,8 Hz, 2H; 7,83, d, J = 8,0 Hz, 2H; 7,90, d, J = 8,8 Hz, 2H; 9,34, s a, COOH.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, usando 31 (ii) (125 mg, 0,236 mmol) y 38(ii) (45 mg, 0,098 mmol) para producir 38(iii) en forma de un sólido de color blanco (123 mg, 86%).
5 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,25, s, 12H; 1,34, m, 4H; 1,70, m, 16H; 2,06, s, 6H; 2,51, m, 16H; 3,04, m, 4H; 3,79, m, 2H; 3,96, m, 2H; 4,37, m, 2H; 5,04, s, 4H; 6,05, s a, NH; 6,21, s a, NH; 7,06, d, J = 8,5 Hz, 2H; 7,15, dist. t, 2H; 7,25, m, 12H; 7,32, d, J = 9,1 Hz; 2H; 7,79, d, J= 7,9 Hz, 2H; 7,87, d, J = 9,1 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 1483,4 (10%) [M+H]+; 742,4 (20) [M+H]2+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 38(iii) (120 mg, 0,081 mmol) para producir 38 en forma de un sólido de color blanco (71 mg, 86%).
15 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,56, m, 4H; 1,67, m, 6H; 1,83, m, 2H; 1,93, m, 4H; 3,12, m, 4H; 3,93, m, 2H; 4,02, m, 2H; 4,34, m, 2H; 5,07, ABc, J= 12,3 Hz, 2H; 5,12, ABc, J= 12,3 Hz, 2H; 7,00, m, 2H; 7,12, m, 2H; 7,27, m, 12H; 7,46, m, 2H; 7,83, d, J = 7,9 Hz, 2H; 7,93, d, J = 9,1 Hz, 2H. EM (EN + ve) m/z 476,5 (100%) [M+H]2+.
Síntesis del Compuesto 39
5A 34 (20 mg, 0,021 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trietilamina (0,09 ml) y N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-N"-triflil guanadina (25 mg, 0,062 mmol) en una atmósfera de N2. La solución se dejó en agitación durante una noche antes de evaporarse a sequedad. Después, el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (sobre sílice), usando MeOH al 2%/DCM como eluyente para producir el compuesto deseado 39(i) en forma de un aceite de color amarillo pálido (23 mg, 79%).
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,18, m, 4H; 1,48, m, 40H; 1,59, m, 4H; 1,70, m, 8H; 3,27, m, 4H; 3,82, m, 2H; 4,09, m, 2H; 4,45, m, 2H; 5,15, ABc, J = 12,3 Hz, 4H; 5,54, d, J = 8,2 Hz, NH; 7,16, d dist., J = 8,2 Hz, 2H; 7,24, m, 2H; 7,31, m, 11H; 7,49, m, 1H; 7,62, m, 2H; 7,87, d, J= 7,9 Hz, 2H; 7,94, d, J = 9,1 Hz, 2H; 8,28, m, NH. EM (EN + ve) m/z 1401,7 (40%) [M+Na]+; 1379 (100) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 39(i) (20 mg, 0,014 mmol) para producir el producto deseado 39 en forma de un sólido de color pardo claro (15 mg, 86%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,18, m, 4H; 1,48, m, 40H; 1,59, m, 4H; 1,70, m, 8H; 3,27, m, 4H; 3,82, m, 2H; 4,09, m, 2H; 4,45, m, 2H; 5,15, ABc, J = 12,3 Hz, 4H; 5,54, d, J = 8,2 Hz, NH; 7,16, d dist., J = 8,2 Hz, 2H; 7,24, m, 2H; 7,31, m, 11H; 7,49, m, 1H; 7,62, m, 2H; 7,87, d, J= 7,9 Hz, 2H; 7,94, d, J = 9,1 Hz, 2H; 8,28, m, NH. EM (EN + ve) m/z 490,5 (60%) [M+2H]2+; 452,4 (100) [M+H-Ph]2+; 414,5 (80) [M+2H-2Ph]2+.
Síntesis del Compuesto 40
10 A 35 (47 mg, 0,044 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió trietilamina (0,19 ml) y N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)-N"triflilguanadina (53 mg, 0,13 mmol) en una atmósfera de N2. La solución se dejó en agitación durante una noche antes de evaporarse a sequedad. Después, el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna ultrarrápida (sobre sílice), eluyendo con MeOH al 2%/DCM para producir el compuesto deseado 40(i) en forma de un sólido de color blanquecino (40 mg, 61%).
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,01, m, 2H; 1,32, m, 2H; 1,48, m, 44H; 1,54, m, 4H; 1,70, m, 8H; 3,14, m, 4H; 3,73, m, 2H; 4,00, m, 2H; 4,42, m, 2H; 5,51, d, J = 7,9 Hz, NH; 5,61, ABc, J = 12,3 Hz, 4H; 7,12, d dist., J = 7,9 Hz, 2H; 7,26, m, 6H; 7,53, m, 8H; 7,80, m, 4H; 7,88, m, 4H; 7,97, d dist., J = 7,9 Hz, 2H; 8,24, m, NH. EM (EN + ve) m/z 1501,8 (10%) [M+Na]+; 1479,7 (10) [M+H]+; 740,5 (20) [M+2H]2+.
20 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, usando 40(i) (38 mg, 0,026 mmol) para producir el producto deseado 40 en forma de un sólido de color pardo claro (18 mg, 61%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,32, m, 6H; 1,62, m, 10H; 1,92, m, 4H; 2,95, m, 2H; 3,10, m, 2H; 3,97, m, 4H; 4,30, m, 5 2H; 5,57, m, 4H; 7,02, m, 2H; 7,17, m, 2H; 7,229, m, 2H; 7,50, m, 10H; 7,88, m, 10H. EM (EN + ve) m/z 540,4 (20%) [M+2H]2+; 477,3 (95) [M+H-nap]2+; 414,4 (100) [M+H-2naf]2+.
Compuestos de Fórmula III 10 Esquema Sintético General (Ejemplo -Compuesto 41)
Síntesis del Compuesto 41
A una suspensión de ácido 3-aminobenzoico (1,03 g mg, 7,52 mmol) en MeOH (80 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (5 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de retirar los disolventes por evaporación y de precipitar el producto con éter dietílico. El éter dietílico se retiró por evaporación para producir
20 el compuesto del título 41(i) en forma de un sólido de color blanco (1,38 g, 98%). Pf. 176-178 ºC. RMN 1H (300 MHz, D2O) ∃ 3,66, s, 3H; 7,37, m, 1H; 7,42, m, 1H; 7,71, m, 1H; 7,75, dt, J = 1,8, 3,3, 7,2 Hz, 1H. EM (CI) m/z 152 (100%) [M]+.
25 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, a partir de 41(i) (220 mg, 2,27 mmol) y (R)-Fmoc-Lys(Boc)-OH (578 mg, 1,27 mmol) para proporcionar 41(ii) en forma de un sólido de color blanco (277 mg, 36%). Pf. 96-98 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,42, s, 9H; 1,60, m, 2H; 1,78, m, 2H; 3,08, m, 2H; 3,86, s, 3H; 4,17, t, J = 6,9 Hz, 1H; 4,36, d, J = 6,9 Hz, 2H; 4,63, m, 1H; 6,03, d, J = 8,1 Hz, 2H; 7,26, m, 2H; 7,36, m, 2H; 7,56, d, J = 7,2, Hz, 2H; 7,72, d, J = 7,8 Hz, 2H; 7,77, m, 1H; 7,88, d, J = 8,1 Hz, 1H; 8,17, s, 1H; 9,15, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 610 (100%) [M+Na]+; 588 (70) [M+H]+.
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 2, a partir de 41(ii) (555 mg, 0,95 mmol) para producir 41(iii) en forma de un aceite viscoso e incoloro (285 mg, 82%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,43, s, 9H; 1,65, m, 4H; 2,08, m, 2H; 3,19, m, 2H; 3,69, m, 1H; 3,91, s, 3H; 5,11, m, 1H; 7,36, m, 1H; 7,51, t, J = 7,8 Hz, 1H; 7,84, t, J = 1,8 Hz, 1H; 8,04, m, 1H. EM (EN + ve) m/z 264 (100%) [M10 Boc+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, a partir de 22(ii) (288 mg, 0,75 mmol) y 41 (iii) (275 mg, 0,75 mmol) para proporcionar 41(iv) en forma de una espuma de color blanco (434 mg, 79%). Pf. 70 ºC.
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,04, m, 2H; 1,44, s, 9H; 1,62, m, 2H; 2,96, m, 2H; 3,87, s, 3H; 4,55, m, 5H; 4,94, m, 2H; 5,69, m, 1H; 6,45, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,85, m, 8H; 7,91, m, 7H; 9,08, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 732 (50%) [M+H]+; 351 (100).
20 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 41(iv) (56 mg, 0,077 mmol) para producir 41 en forma de un sólido de color crema muy hidroscópico (38 mg, 74%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,30, m, 2H; 1,67, m, 2H; 2,76, m, 2H; 3,93, s, 3H; 4,59, m, 5H; 4,90, m, 2H; 5,71, m, 25 1H; 7,06, m, 2H; 7,34, m, 8H; 7,75, m, 2H; 7,92, m, 2H; 8,02, m, 2H. EM (EN + ve) m/z 632 (100%) [M]+.
Síntesis del Compuesto 42
5 A una solución de 41(iv) (370 mg, 0,51 mmol) en THF/agua, 3:1 (8 ml), se le añadió hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 0,51 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación antes de lavar la capa acuosa restante con éter dietílico (40 ml) para retirar el material de partida sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con bisulfato potásico diluido y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fraccionar de DCM combinadas se secaron y se
10 evaporaron para producir el compuesto del título 42(i) en forma de un sólido de color blanco (350 mg, 96%). Pf. 8690 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,15, m, 2H; 1,49, s, 9H; 1,65, m, 2H; 3,03, m, 2H; 4,59, m, 5H; 5,01, m, 2H; 5,71, m, 1H; 6,63, d, J= 9,0 Hz, 1H; 7,34, m, 8H; 7,97, m, 7H; 9,26, s, 1H; 9,70, s a, 1H. EM (EN + ve) m/z 740 (100%) 15 [M+Na]+; 718 (20) [M+H]+.
A una solución de 42(i) (40 mg, 0,056 mmol) en acetona (2 ml) se añadió K2CO3 (17 mg, 0,12 mmol) y bromuro de bencilo (21 mg, 0,12 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de la concentración y 20 la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5%/DCM) para producir el compuesto del título 42(ii) en forma de un sólido de color blanco (36 mg, 80%). Pf. 145-152 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,05, m, 2H; 1,42, s, 9H; 1,52, m, 2H; 3,00, m, 2H; 4,50, m, 5H; 4,87, m, 2H; 5,30, s, 2H; 5,68, m, 1H; 6,27, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,30, m, 11H; 7,90, m, 7H; 8,63, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 808 (30%) [M+H]+; 25 414 (100%).
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 42(ii) (35 mg, 0,043 mmol) para producir 42 en forma de un sólido de color crema muy hidroscópico (30 mg, 93%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 1,22, m, 2H; 1,59, m, 2H; 2,68, m, 2H; 4,46, m, 5H; 4,79, m, 2H; 5,27, s, 2H; 5,58, m, 1H; 7,28, m, 11H; 7,80, m, 7H; 8,25, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 750 (35%) [M+K]+; 360 (100%).
Síntesis del Compuesto 43
5 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 1, a partir de 42(i) (91 mg, 0,127 mmol) y O-bencilhidroxilamina (20 mg, 1,27 mmol) para proporcionar 43(i) en forma de un sólido de color blanco (82 mg, 78%). Pf. 141-144 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,06, m, 2H; 1,43, s, 9H; 1,54, m, 2H; 2,93, m, 2H; 4,30, m, 1H; 4,54, m, 4H; 4,66, t, J = 5,1 Hz, 1H; 4,95, m, 4H; 5,66, m, 1H; 6,41, d, J = 7,5 Hz, 1H; 7,31, m, 10H; 7,88, m, 2H; 7,97, m, 2H; 9,14, s, 1H. EM 10 (EN + ve) inlz 823 (100%) [M+H] +.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 43(i) (73 mg, 0,089 mmol) para producir 43 en forma de un sólido hidroscópico de color blanco (67 mg, 99%).
15 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 1,15, m, 2H; 1,62, m, 2H; 3,23, m, 2H; 3,90, m, 1H; 4,46, m, 6H; 4,90, m, 2H; 5,63, m, 1H; 7,50, m, 20H. EM (EN + ve) m/z 723 (20%) [M]+; 360 (100%).
Síntesis del Compuesto 44
A una solución de 41 (32 mg, 0,048 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (28 mg, 0,072 mmol), trietilamina (7,3 mg, 0,072
25 mmol). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título 44(i) en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 98%). Pf. 74-76 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,14, m, 2H; 1,46, s, 9H; 1,51, s, 9H; 1,65, m, 2H; 3,26, m, 2H; 3,91, s, 3H; 4,34, m, 1H;
30 4,48, m, 2H; 4,57, d, J = 3,3 Hz, 2H; 4,67, m, 2H; 5,59, m, 1H; 6,34, d, J = 8,4 Hz, 1H; 7,26, m, 8H; 7,77, m, 7H; 8,27, s a, 1H; 8,55, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 896 (100%) [M+Na]+; 875 (95%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 44(i) (49 mg, 0,056 mmol) para producir 44 en forma de un sólido de color crema (32 mg, 0,045 mmol, 80%). Pf. 124-126 ºC.
5 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,17, m, 2H; 1,63, m, 2H; 3,01, m, 2H; 3,92, s, 3H; 4,52, m, 5H; 4,97, m, 2H; 5,73, m, 1H; 7,07, m, 2H;; 7,32, m, 9H; 7,90, m, 4H; 8,28, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 698 (25%) [M+Na]+; 413 (100%).
Síntesis del Compuesto 45
A una solución de 42 (20 mg, 0,027 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (16 mg, 0,041 mmol) y trietilamina (4 mg, 0,041
15 mmol). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título 45(i) en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 58%). Pf. 122-126 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,15, m, 2H; 1,46, s, 9H; 1,50, s, 9H; 1,63, m, 2H; 3,25, m, 2H; 4,32, m, 1H; 4,45, m,
20 2H; 4,56, m, 2H; 4,85, m, 2H; 5,37, s, 2H; 5,56, m, 1H; 6,31, d, J = 8,1 Hz, 1H; 7,32, m, 8H; 7,85, m, 7H; 8,26, s a, 1H; 8,41, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 950 (100%) [M+H]+.
Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 45(i) (15 mg, 0,016 mmol) para producir 45 en forma 25 de un sólido de color crema muy hidroscópico (6 mg, 48%).
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 1,08, m, 2H; 1,54, m, 2H; 2,92, m, 2H; 4,28, dd, J = 5,0, 7,0 Hz, 1H; 4,47, m, 4H; 4,80, m, 2H; 5,27, s, 2H; 559, m, 1H; 7,25, m, 13H; 7,79, m, 7H; 8,22, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 750 (100%) [M]+.
Síntesis del Compuesto 46
5 A una solución de 43 (51 mg, 0,067 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (39 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título 46(i) en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 90%). Pf. 112 ºC.
10 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) ∃ 1,10, m, 2H; 1,44, s, 9H; 1,50, s, 9H; 1,65, m, 2H; 3,23, m, 2H; 4,25, m, 1H; 4,51, m, 4H; 4,89, m, 2H; 5,00, s, 2H; 5,63, m, 1H; 6,34, d, J = 7,5 Hz, 1H; 7,31, m, 16H; 7,90, m, 4H; 8,25, s a, 1H; 9,05, s, 1H. EM (EN + ve) m/z 987 (100%) [M+Na] +; 965 (90%) [M+H]+.
15 Este compuesto se preparó mediante el Protocolo 3, a partir de 46(i) (16 mg, 0,017 mmol) para producir 46 en forma de un sólido de color crema (7 mg, 51%). Pf. 142 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 1,20, m, 2H; 1,66, m, 2H; 3,04, m, 2H; 3,97, m, 1H; 4,49, m, 6H; 4,96, m, 2H; 5,60, m, 20 1H; 7,33, m, 16H; 7,95, m, 4H. EM (EN + ve) m/z 765 (20%) [M]+; 102 (100).
Síntesis del Compuesto 47
25 A una solución de 43(i) (28 mg, 0,034 mmol) en THF (3 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (15 mg). La mezcla resultante se lavó abundantemente con gas hidrógeno y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. Después, este producto intermedio se sometió al Protocolo 3 para producir el compuesto del título 47 en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 70%). Pf. 116 ºC.
30 RMN 1H (500 MHz, CD3OD) ∃ 0,76, m, 3H; 1,35, m, 4H; 1,67, m, 2H; 3,66, m, 2H; 3,88, m, 2H; 4,08, m, 1H; 4,56, m, 2H; 7,30, m, 9H; 7,89, m, 5H. EM (EN + ve) m/z 636 (50%) [M]+; 623 (100).
Síntesis del Compuesto 48
A una solución de 46(i) (39 mg, 0,040 mmol) en THF (3 ml) se añadió paladio sobre carbono activado. La mezcla resultante se lavó abundantemente con gas hidrógeno y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. Después, este producto intermedio se sometió al Protocolo 3 para producir el compuesto del título 48 en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 84%). Pf. 158-160 ºC.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ∃ 0,51, t, J = 7,2 Hz, 3H; 1,17, m, 2H; 1,40, m, 2H; 1,62, m, 2H; 3,03, m, 2H; 3,92, m, 2H; 4,09, m, 1H; 4,45, ABc, J = 14,1 Hz, 2H; 7,24, m, 9H; 7,95, m, 5H; 9,96, s a, 1H. EM (EN + ve) m/z 677 (100%) [M]+.
ACTIVIDAD
Método de ensayo antibacteriano para las cepas bacterianas Staphylococcus aureus (ATCC 6538P) y Enterococcus faecium:
Staphylococcus aureus (ATCC 6538P) Enterococcus faecium Cepas VRE: nº 243 E. faecium van B ST17 nº 449 E. faecium van B ST17 nº 820 E. faecium van A ST17 nº 987 E. faecium van B ST39 El ensayo de S. aureus se realiza en el lab. PC2 y el ensayo de E. faecium se realiza en el lab. PC3.
Preparación de compuesto:
Los compuestos se pesan de forma precisa (entre aprox. 1-2 mg) y se disuelven en metanol al 10%/agua (v/v) o DMSO al 100% hasta una concentración final de solución madre de 5 mg/ml.
Los compuestos después se diluyen 1/10 en H2O a una conc. de ensayo de 500 ug/ml listos para uso inmediato, o se almacenan a -20 ºC.
Cultivo de inicio:
Se cultiva un cultivo de unión durante una noche de Staphylococcus aureus y cada cepa VRE diluyendo el cultivo previo (almacenado a 4 ºC) 1/1000 en -50 ml de caldo Luria (LB) para S. aureus o caldo Enterococossel (EB) para las cepas VRE.
Se incuban durante una noche a 37 ºC + agitación.
*Se mantiene una solución madre de glicerol (0,6 ml de cultivo bacteriano, 0,3 ml de glicerol) de cada cepa a -80 ºC si fuera necesario.
Configuración del ensayo:
En una placa de fondo redondo de 96 pocillos se añaden 50 ul de LB/pocillo para la placa de S. aureus y se añaden 50 ul de EB/pocillo para las placas de VRE.
Se añaden 50 ul de dilución del compuesto (500 ug/ml de conc. de ensayo) a cada uno de tres pocillos de la fila superior (es decir: se ensayan por triplicado) y se diluyen 1 en 2 desde la fila superior hasta la fila inferior.
Después de la dilución del compuesto, se añaden a cada pocillo 50 ul de una dilución 1/1000 del cultivo bacteriano durante una noche apropiado, S. aureus o las diferentes cepas VRE.
Las placas se incuban a 37 ºC en una incubadora de placa de rotación lenta. 5
• las concentraciones de ensayo son (en ug/ml) 125, 62,5, 31,25, 15,6, 7,8, 3,9, 1,9, 0,98
• la concentración final de DMSO en la primera fila de pocillos del ensayo es del 2,5% 10 • se incluye Vancomicina en el ensayo (por triplicado) a una concentración de ensayo de inicio de 5 ug/nml para
S. aureus y 125 ug/ml para las cepas VRE
Resultados de lectura del ensayo:
15 Después de incubación durante 24 h, las placas se retiran y se leen. La inhibición del crecimiento bacteriano se indica por la ausencia de sedimento bacteriano o un pocillo transparente. En las placas de VRE el crecimiento bacteriano se indica por medio (EB) de color negro así como sedimento bacteriano.
Se incluyen pocillos de control no tratados en el ensayo para comprobar que todos contienen sedimentos 20 bacterianos. Se incluyen pocillos de control no tratados no inoculados para comprobar que todos contienen medio transparente.
Las placas se analizar para MIC y se tabulan los resultados.
25 Resultados del ensayo antibacteriano para Staphylococcus aureus (ATCC 6538P) y Enterococcus faecium
Se determinó la actividad para los compuestos en los ensayos descritos. Se determinó que la concentración inhibidora mínima (!g/ml) estaba en un intervalo dado si al menos dos de tres valores estaban dentro de ese intervalo.
30 -La MIC del compuesto en el intervalo de menos de 0,98 (!g/ ml) se indica en la tabla por ++++ -La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 0,99 (!g/ml) y menos de o igual a 15,6 (!g/ml) se indica en la tabla por +++ -La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 15,7 (!g/ml) y menos de o igual a 62,5 (!g/ml) se indica en la tabla por ++
35 -La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 62,6 (!g/ml) se indica en la tabla por +
Compuesto
Sa 243 449 820 987
Van
+++ ++++ ++ + ++++
1
+++ ++ ++ +++ ++
2
+++ ++ ++ ++ ++
3
+++ ++ ++ ++ ++
4
+++ ++ ++ ++ ++
5
+++ ++ ++ ++ ++
6
+++ ++ ++ ++ ++
7
+++ ++ ++ ++ ++
8
++ + + + +
9
+++ + ++ ++ ++
10
+++ ++ ++ ++ ++
11
+++ ++ ++ ++ ++
12
+++ ++ +++ ++ ++
13
+++ ++ ++ ++ ++
14
+++ ++ ++ ++ +
15
+++ ++ ++ ++ ++
16
+++ + + + +
17
++++ ++ ++ ++ ++
18
+++ ++ ++ ++ ++
19
+++ ++ ++ ++ ++
20
+++ ++ ++ ++ ++
21
+++ ++ ++ ++ ++
22
+++ ++ ++ ++ ++
23
+++ ++ ++ ++ ++
24
+++ ++ ++ ++ ++
25
+++ ++ ++ ++ ++
26
+++ ++ ++ ++ ++
Compuesto
Sa 243 449 820 987
27
+++ ++ ++ ++ +
28
+++ ++ ++ ++ ++
29
+++ ++ +++ +++ ++
30
+++ + + + +
31
+++ ++ ++ ++ ++
32
+ + + + +
33
+++ + +
34
+++ + ++ ++ +
35
+++ + + ++ +
36
+ + + + +
37
+++ + + + +
38
+++ ++ ++ ++ ++
39
+++ + ++ ++ +
40
+++ + + ++ +
41
+++ + + + +
42
++ + + + .+
43
+++ + + ++ +
44
+++ + + ++ +
45
+++ ++ ++ ++ ++
46
+++ + + + +
47
+++ + + + +
Métodos de ensayo antibacteriano para Staphylococcus aureus Mu50 (ATCC 700699), Staphylococcus aureus resistente a Meticilina (ATCC 43300), Staphylococcus epidermidis resistente a múltiples fármacos (ATCC 700562)
Compuestos
Los compuestos se almacenaron a temperatura ambiente en la oscuridad antes de su uso. Cada compuesto se solubilizó en DMSO hasta una concentración final de 40 mg/ml. El material de reserva se diluyó hasta una
10 concentración equivalente a dos veces la elevada concentración final de ensayo en pocillo (100 !g/ml para todos los compuestos experimentales) en caldo Mueller Hinton II. Se observó precipitación en los pocillos a 100 y 50 !g/ml con los ocho compuestos. Se obtuvieron vancomicina y oxacilina de Sigma Aldrich Chemical Company y se usaron como compuestos de control positivo y/o negativo en los ensayos presentados a elevadas concentraciones de ensayo de 100, 25 y 100 !g/ml respectivamente.
Cepas bacterianas
Las cepas bacterianas empleadas en estos ensayos se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC). Todas las cepas bacterianas se propagaron como recomienda la ATCC. Cada cepa se almacenó en forma de una
20 solución madre en glicerol congelada a -80 ºC y se usó un bucle de 10 !l de las soluciones madre congeladas para inocular cada cultivo para estos ensayos. Las cepas con su clasificación y propiedades se enumeran en la siguiente tabla.
Cepa bacteriana
ATCC nº Clasificación Propiedades
Staphylococcus aureus
700699 Gram positiva Mu50, Susceptibilidad reducida a vancomicina
Staphylococcus aureus
43300 Gram positiva Resistente a meticilina
Staphylococcus epidermidis
700562 Gram positiva Resistente a múltiples fármacos
25 Determinación de la MIC
La susceptibilidad de los anteriores microorganismos a los compuestos de ensayo se evaluó determinando la MIC de cada compuesto usando microanálisis de dilución en caldo de acuerdo con los métodos recomendados por el NCCLS. Todas las cepas microbianas se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y se cultivaron 30 de acuerdo con las recomendaciones de los proveedores. La evaluación de la susceptibilidad de cada organismo contra los compuestos de ensayo incluía los antibióticos de control positivo vancomicina y oxacilina. Para cada organismo, se preparó un inóculo estandardizado por suspensión directa de colonias recién sembradas en placa en caldo Mueller Hinton II a una densidad óptica a 625 nm (OD625) de 0,1 (equivalente a un patrón 0,5 McFarland). El inóculo suspendido se diluyó a una concentración de aproximadamente 1 x 106 unidades formadoras de colonias por 35 mililitro (CFU/ml) y se colocaron 100 !l en pocillos triplicados de una placa de 96 pocillos que contenían 100 !l de compuesto de ensayo diluido en serie de factor 2 en caldo Mueller Hinton II. También se añadieron cien microlitros
del inóculo a pocillos triplicados que contenían 100 !l de diluciones en serie de factor de un antibiótico de control positivo y a pocillos que contenían 100 !l de medio solamente. Este esquema de dilución produjo concentraciones finales para cada organismo microbiano estimadas a 5 x 105 CFU/ml (verificado por cuantificación de colonias en placas de agar apropiadas, no se presentan los datos). Las concentraciones del compuesto de ensayo variaron desde una elevada de ensayo de 1:2 (100 !g/ml) a una baja de ensayo de 1:2048 (0,1 !g/ml) usando un esquema de dilución de factor dos. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37 ºC, y se determinó el crecimiento microbiano a cada concentración de compuesto midiendo la densidad óptica a 625 nm en un lector de placa Molecular Devices SpectraMax Plus-384. La MIC para cada compuesto se determinó como la dilución más baja de compuesto que inhibía completamente el crecimiento microbiano.
Resultados del ensayo antibacteriano para Staphylococcus aureus Mu50 (ATCC 700699), Staphylococcus aureus resistente a meticilina (ATCC 43300), Staphylococcus epidermidis resistente a múltiples fármacos (ATCC 700562)
Se usó Microsoft Excel 2003 para analizar y generar gráficas con los datos, y se determinó la MIC (concentración inhibidora mínima) a partir de los datos resultantes. La MIC se define como la concentración más baja de compuesto que inhibía completamente el crecimiento bacteriano.
La actividad para los compuestos se determinó en los ensayos descritos. La concentración inhibidora mínima (!g/ml) se determinó en un intervalo dado si al menos dos de tres valores estaban dentro de ese intervalo.
-
La MIC del compuesto en el intervalo de menos de 0,98 (!g/ml) se indica en la tabla por ++++
-
La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 0,99 (!g/ml) y menos de o igual a 15,6 (!g/ml) se indica en la tabla por +++
-
La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 15,7 (!g/ml) y menos de o igual a 62,5 (!g/ml) se indica en la tabla por ++
La MIC del compuesto en el intervalo de más de o igual a 62,6 (!g/ml) se indica en la tabla por +
Compuesto
Staphylococcus aureus Mu50 (ATCC 700699) Staphylococcus aureus resistente a meticilina (ATCC 43300) Staphylococcus epidermidis resistente a múltiples fármacos (ATCC 700562)
1
+++ +++ +++
12
+++ +++ +++
15
+++ +++ +++
16
+++ +++ +++
17
+++ +++ +++
21
+++ +++ +++
30
+++ +++ +++
31
++ +++ +++
Ejemplo 2: Preparación y actividad biológica de compuestos adicionales de acuerdo con las notas generales de la presente invención
Las determinaciones del punto de fusión se realizaron en un aparato de punto de fusión Gallenkamp. Los espectros de masas por ionización química (CI) e impacto de electrones (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Shimadzu QP-5000 por una técnica de inserción directa con una energía de haz de electrones de 70 eV. Los espectros de masas de electronebulización (ES) se obtuvieron en un espectrómetro VG Autospec. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se determinaron en un microespectrómetro de masas QTof2 usando polietilenglicol o polipropilenglicol como patrón interno. Los valores m/z se indican con su intensidad de pico como un porcentaje entre paréntesis. Las rotaciones ópticas se midieron usando un polarímetro Jasco con una longitud de paso de 10 mm. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones y carbono se obtuvieron como se especifica en un espectrómetro Varian Mercury 300 MHz o Varian Inova 500 MHz. Los espectros se registraron en el disolvente deuterado especificado, y se referenciaron a la señal residual de disolvente no deuterado. Los desplazamientos químicos (∃) en ppm se midieron relativos al patrón interno. Cuando las muestras mostraron isómeros (E) y (Z), los desplazamientos químicos se separan por (/). En general, las dos formas no podían separarse por cromatografía ultrarrápida. Las señales de multiplete (m) se presentan desde el centro del pico. Las asignaciones de protones y carbono se determinaron a través de la interpretación de espectros bidimensionales (COSY, gHSQC y gHMBC). Se realizó cromatografía analítica en capa fina (TLC) en placas de aluminio prerecubiertas con gel de sílice 60 F254 de Merck con un grosor de 0,2 mm. Toda la cromatografía en columna se realizó en condiciones 'ultrarrápidas' en gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400). Las mezclas de disolvente de cromatografía se midieron por volumen. Los extractos de disolvente orgánico se secaron con sulfato de magnesio
5 anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida con un evaporador rotatorio Buchi. Los disolventes se purificaron y se secaron en base a técnicas convencionales. 120 Se juzgó que todos los compuestos eran de una pureza mayor del 95% en base al análisis 1H RMN y TLC. Los materiales de partida y los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich Pty Ltd o Auspep Pty Ltd y se usaron según se recibieron. El catalizador de primera generación de Grubbs usado era específicamente bencilideno bis(triciclohexilfosfeno)dicloro-rutenio.
10 Los espectros de RMN de protones y carbono para todos los compuestos se asignaron usando los sistemas de numeración ilustrados a continuación. Los peptoides cíclicos se nombraron usando la convención de "superátomo" de la IUPAC, en que el anillo aromático se considera equivalente a, y secuencialmente numerado como todos los demás átomos en el macrociclo.121
Procedimientos sintéticos generales
Desprotección N-Boc y Pmc (Procedimiento A)
20 La amina N-Boc o Pmc protegida se agitó durante 3 h en solución 1:1 de DCM/TFA (10 ml) a TA. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se resuspendió en un volumen mínimo de metanol. La solución después ser trató con un exceso de solución de HCl 1 M/éter y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por precipitación en DCM y/o MeOH mediante la adición de éter dietílico.
Acoplamiento peptídico (Procedimiento B)
A una solución del ácido (1 equiv.) en DMF o CH3CN (10 ml) a temperatura ambiente se añadió HOBt (1,1 equiv.), EDCI (1 equiv.) y la amina (1,2 equiv.). Si la amina era una sal clorhidrato, también se añadió DIPEA (1 equiv.). La
30 mezcla se dejó en agitación durante 16 h antes de dilución con EtOAc (30 ml) y lavar con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4) y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna si era necesario.
Desprotección N-Fmoc (Procedimiento C)
35 La amina Fmoc protegida se agitó en piperidina al 1%/acetonitrilo (10 ml) durante 3 h a TA. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/ MeOH) para producir la amina libre.
40 Macrociclación por metátesis de olefina (Procedimiento D)
A una solución del tripéptido precursor (1 equiv.) en DCM (a 0,004 M) se añadió catalizador de primera generación de Grubbs (15 % mol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 48 h antes de retirar el disolvente por evaporación y aislar el producto por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el
45 macrociclo correspondiente.
Sección Experimental (2S)-2-Acetamido-3-(4-aliloxifenil)propanoato de etilo (15)
A una solución de (2S)-2-acetamido-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo monohidrato 13 (2,69 g, 9,98 mmol) y anhidro K2CO3 (2,75 g, 20,0 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió bromuro de alilo (2,42 g, 19,96 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno antes de interrumpir la reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 50 ml), se secaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (2,91 g, 9,98 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.122 [∀]D25 + 23,1
(c. 0,1, EtOH). Pf. 69-70 ºC (bibl. 69,5 ºC)122 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 6,06 (m, 1H, H2"); 5,31 (m, 2H, H3"); 4,81 (dd, J = 13,5, 6,0 Hz, 1H, H2); 4,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1"); 4,16 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 2H, OCH2CH3); 3,04 (m, 2H, H3); 1,98 (s, 3H, NCOCH3); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 292 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C16H22NO4 292,1549, encontrado 292,1559.
Ácido (2S)-2-acetamido-3-(4-aliloxifenil)propanoico (16)
A una solución de 15 (2,90 g, 9,98 mmol) en THF/agua, (3:1, 80 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (838 mg, 20,0 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación. La capa acuosa se extrajo con DCM (40 ml) para retirar el material de partida sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (2,62 g, 9,98 mmol, 100%) en forma de agujas de color blanco, que tenían unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.122 Pf. 170-172 ºC (bibl. 200 ºC)122 RMN 1H (D6 acetona, 300 MHz): ∃ 7,09 (s, 1H, NH); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,94 (m, 1H, H2"); 5,27 (dd J = 1,3 Hz, 17,3 Hz, 1H, H3a"); 5,10 (dd J = 1,3, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,52 (m, 1H, H2); 4,41 (d J = 5,5 Hz, 2H, H1"); 2,98 (dd, J = 5,7, 14,1 Hz, 2H, H3a); 2,79 (dd, J = 8,1, 14,1 Hz, 2H, H3b); 1,75 (s, 3H, NCOCH3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 264 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C14H18NO4 264,1236, encontrado 264,1246.
Clorhidrato de (2S)-2-amino-4-pentenoato de metilo (18)
A una suspensión de ácido (2S)-2-amino-4-pentanoico 17 (200 mg, 1,74 mmol) en MeOH (6 ml) a 0 ºC se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de retirar los disolventes por evaporación y el producto se cristalizó con éter. El éter se retiró por evaporación para producir el compuesto del título (287 mg, 1,74 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.82 Pf. 172-174 ºC (bibl. 174-176 ºC)82 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,74 (s a, 3H, NH3+); 5,88 (m, 1H, H4); 5,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H, H5a); 5,25 (d, J = 10,2 Hz, 1H, H5b); 4,29 (t, J = 5,1 Hz, 1H, H2); 3,81 (s, 3H, OCH3); 2,86 (t, J= 5,7 Hz, 2H, H3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 130 (100%) [M+]. HRMS calc. para C6H12NO2 130,0868, encontrado 130,0876.
(2S,5R)-2-Alil-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (19)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B),
10 a partir de 18 (186 mg, 1,62 mmol) y ácido (2R)-6-terc-butoxicarboxamido-2-(9H-9-fluorenilmetiloxi carboxamido)hexanoico (633 mg, 1,35 mmol) para proporcionar 19 (733 mg, 1,27 mmol, 94%) en forma de un sólido de color crema. Pf. 117-120 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,76 (d, J= 7,6 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,31 (dd, J = 9,0, 7,2, 1,2 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,07 (m, 2H, H3'); 4,65 (m, 2H, H2 y NH); 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H,
15 OCH2-H9"); 4,21 (m, 2H, H5 y H9"); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H, H9); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,85 (m, 2H, H8); 1,66 (m, 2H, H7); 1,39 (m 2H, H7); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 579,9 (80%) [MH+], 479,9 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C32H42N3O7 580,3023, encontrado 580,3041.
(2S,5R)-2-Alil-5-amino-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (20)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C), a partir de 19 (715 mg, 1,23 mmol) para producir 20 (436 mg, 1,22 mmol, 99%) en forma de un aceite de color crema, y está de acuerdo con la bibliografía.78 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 5,70 (m, 1H, H2'); 5,13 (m, 2H, H3'); 4,80 (s a, 1H, NH); 4,64 (m, 1H, H2); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,38 (dd, J = 4,6,7,6 Hz, 1H,
25 H5); 3,12 (d, J = 6,3 Hz, 2H, H9); 2,57 (m, 2H, H1'); 1,61 (m, 8H, H6, H7, H8 y NH2); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 358,5 (70%) [MH+], 258,4 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C17H32N3O5 358,2342, encontrado 358,2334.
(2S,5R,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (21)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 20 (440 mg, 1,20 mmol) y 16 (270 mg, 1,03 mmol) para proporcionar 21 (424 mg, 0,70 mmol, 69%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 149-150 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6'"); 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5'"); 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 6,04 (m, 1H, H2""); 5,67 (m, 1H, H2'); 5,41 (dd, J = 1,3, 17,3 Hz, 1H, H3a""); 5,28 (dd, J = 1,3, 10,5
10 Hz, 1H, H3b""); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,75 (t, J = 5,9 Hz, 1H, H2); 4,60 (m, 1H, H8); 4,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H1""); 4,42 (dd, J = 7,6, 13,1 Hz, 1H, H5); 3,71 (s, 3H, OCH3); 2,97 (m, 4H, H4" y ArCH2); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,97 (s, 3H, H11); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3); 1,34 (m, 6H, H1", H2" y H3"). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 603,4 (40%) [MH+], 503,4 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C31H47N4O8 603,3394, encontrado 603,3389.
15 (7S,10R,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno(22)
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a
20 partir de 21 (277 mg, 0,46 mmol) para producir 22 (199 mg, 0,35 mmol, 75%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 178-180 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,08 (m, 2H, NH); 7,07 (m, 2H, ArH); 6,71 (m, 2H, ArH); 5,63 (m, 2H, H4 y H5); 4,48 (m, 4H, H7, H13 y H3); 4,13 (m, 2H, NH y H10); 3,60 (m, 3H, OCH3); 2,79 (s a, 4H, H4' y H14); 2,38 (m, 2H, H6); 1,80 (m, 3H, NCOCH3); 1,10 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,26 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 575,3 (20%) [MH+], 475,3 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C29H43N4O8 575,3081, encontrado
25 575,3091.
Clorhidrato de (7S,10R,13S,4E/Z)-13-acetamido-10-(4-aminobutil)-8,11-diaza-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (12)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 22 (49 mg, 0,084 mmol) para producir 12 (17 mg, 0,033 mmol, 49%) en forma de un sólido de color amarillo altamente hidroscópico. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,10 (m, 3H, ArH y NH); 6,85 (s a, 1H, NH); 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH); 5,75 (m, 2H, H4 y H5); 4,39 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,68 (s, 3H, OCH3); 2,85 (m, 4H, H6 y H4'); 2,52 (m, 2H, H14); 1,93 (s, 3H, NCOCH3); 1,50 (m, 6H, H1', H2' y H3'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,5, C9;
10 173,1, 7-CO; 173,0, 13-NCO; 172,6, C12; 157,7, 1-ArC1; 132,4, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 131,1, C4; 129,6, C5; 129,3, 1-ArC4; 116,8, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 70,0, C3; 57,9, C13; 54,9, C10; 53,5, C4'; 53,0, OCH3; 40,7, C7; 38,2, C14; 32,1, C1'; 31,7, C6; 28,0, C3'; 23,5, NCOCH3; 22,6, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 475,3 (100%) [M+]. HRMS calc. para C24H35N4O6 475,2557, encontrado 475,2534.
15 (2S,5S)-2-Alil-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (23)
A una solución de 18 (430 mg, 2,61 mmol) y ácido (2S)-6-terc-butoxicarboxamido-2-(9H-9
20 fluorenilmetiloxi)carboxamidohexanoico (1,22 g, 2,61 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió EDCI (500 mg, 2,61 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (25 ml), después la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml), y se secó, antes de concentrarse. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (1,31 g, 2,27 mmol, 87%) en forma de un sólido de color
25 crema. Pf. 123-126 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,31 (ddd, J = 9,0, 7,2, 1,2 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,46 (s a, 1H, NH); 5,64 (m, 1H, H2'); 5,44 (s, 1H, NH); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,65 (m, 1H, H2); 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2H9"); 4,22 (m, 1H, H5); 4,17 (s a, 1H, H9"); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,11 (m, 2H, H9); 2,55 (m, 2H, H1'); 1,85 (m, 2H, H7); 1,65 (m, 2H, H6); 1,50 (m 2H, H8); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 580,5 (10%) [MH+], 130,5
30 (100%) [MH+ (menos alilgly)]. HRMS calc. para C32H42N3O7 580,3023, encontrado 580,3025.
(2S,5S)-2-Alil-5-amino-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (24)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C),
5 a partir de 23 (1,27 g, 2,19 mmol) para producir 24 (778 mg, 2,18 mmol, 100%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,11 (m, 2H, H3'); 4,76 (s a, 1H, NH); 4,67 (m, 1H, H2); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,39 (dd, J = 4,6,7,6 Hz, 1H, H5); 3,12 (d, J = 6,3 Hz, 2H, H9); 2,54 (m, 2H, H1'); 1,52 (m, 8H, H6, H7, H8 y NH2); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3)-RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): ∃ 174,8, C4; 172,1, C1; 156,0, NCO2; 132,2, C2'; 118,9, C3'; 78,9, C(CH3)3; 54,8, C5; 52,2, C2; 51,1, OCH3; 40,0, C9; 36,4, C1'; 34,4, C6;
10 29,7, C8; 28,3, C(CH3)3; 22,6, C7. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 358,5 (85%) [MH+], 258,4 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C17H32N3O5 358,2342, encontrado 358,2339.
(2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10-trioxoundecanoato
de metilo (25)
A una solución de 24 (782 mg, 2,19 mmol) y 16 (576 mg, 2,19 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron EDCI (420 mg, 2,19 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (25 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml) y se 20 secó, antes de concentrarse por evaporación. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (25:1 de DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto del título (664 mg, 1,10 mmol, 50%) en forma de una mezcla 1:1 de 2 epímeros, en forma de un sólido de color blanco. Pf. 112-114 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,09 (m, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H, NH); 6,82 (m, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 6,55 (s a, 1H, NH); 6,03 (m, 1Hz, H1""); 5,68 (m, 1H, H2'); 5,25 (m, 4H, H3' y H3""); 4,96 (s a, 1H, H2); 4,86 (s a, 1H,
25 H8); 4,67 (m, 2H, H2""); 4,48 (dd, J = 3,0, 8,4 Hz, 1H, H5); 3,74/3,71 (s, 3H, OCH3); 3,04 (m, 4H, H4" y ArCH2); 2,51 (m, 2H, H1'); 1,98/1,96 (s, 3H, H11); 1,79 (s, 2H, H2"); 1,60 (s, 2H, H1"); 1,43 (s, 9H, C (CH3)3); 1,28 (s, 2H, H3"). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 603,4 (35%) [MH+], 503,4 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C31H47N4O8 603,3394, encontrado 603,3397.
(7S,10S,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (26)
5 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D) usando 25 (311 mg, 0,52 mmol) para producir 26 en forma de una mezcla de epímeros e isómeros E/Z (228 mg, 0,40 mmol, 76%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 196-201 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,54 (m, 2H, NH); 7,34 (s a, 1H, NH); 7,06 (m, 2H, ArH); 6,81/6,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 5,66 (d, J= 16,4 Hz, 1H, H4-trans); 5,55 (m, 1H, H5); 4,90 (m, 2H, H7 y H13); 4,64 (m, 3H, H2 y H10); 3,80/3,77 (s, 3H, OCH3); 3,10 (m, 4H, H6 y H4');
10 2,70 (m, 2H, H14); 2,10 (s, 3H, NCOCH3); 1,51 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,44/1,40 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 575,3 (25%) [MH+], 475,3 (40%) [MH+ (menos Bloc)]. HRMS calc. para C29H43N4O8 575,3081, encontrado 575,3092.
Clorhidrato de (7S,10S,13S,4E/Z)-13-acetamido-10-(4-aminobutil)-8,11-diaza-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,1215 dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (27)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) usando 26 (220 mg, 0,380 mmol) para producir 27 en forma de una mezcla de epímeros e isómeros E/Z (152 mg, 20 0,300 mmol, 79%) en forma de un sólido de color amarillo altamente hidroscópico. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 6,98/6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 6,74/6,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 5,57 (d, J = 16,0 Hz, 2H, H4-trans); 5,39 (m, 1H, H5); 4,53 (m, 4H, H7, H13 y H2); 4,21 (m, 1H, H10); 3,93 (s a, 1H, NH); 3,63/3,60 (s, 3H, OCH3); 2,76 (m, 6H, H6, H4' y H14); 1,99/1,89 (s, 3H, NCOCH3); 1,64 (m, 2H, H2'); 1,51 (s a, 2H, H3'); 1,22 (m, 2H, H1'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,5, C9; 173,3, 7-CO; 173,1, 13-NCO; 172,5, C12; 157,7, 1-ArC1; 131,4,
25 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 131,1, C4; 129,5, C5; 129,1, 1-ArC4; 116,4, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 66,9, C3; 57,7, C13; 53,9, C10; 53,1, C4'; 53,0, OCH3; 40,5, C7; 38,1, C14; 32,0, C1'; 31,8, C6; 28,0, C3'; 23,5, NCOCH3; 22,5, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 475,4 (100%) [M+]. HRMS calc. para C24H35N4O6 475,2557, encontrado 475,2581.
(2S,5R)-2-Alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil)guanidino]-4-oxooctanoato de metilo (28)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 18 (287 mg, 1,74 mmol) y ácido (2R)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenil-sulfonil)guanidino]pentanoico (961 mg, 1,45 mmol) para proporcionar 28 (1,01 g, 1,31 mmol, 90%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 96-100 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,35 (s a, 1H, NH); 7,33 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H, ArH3" y
10 ArH6"); 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,35 (s, 2H, NH); 6,26 (s a, 2H, NH); 5,62 (m, 1H, H2'); 5,03 (d, J = 18,0 Hz, 1H, H3a'); 4,98 (d, J = 10,2 Hz, 1H, H3b'); 4,53 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1H, H2); 4,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H, OCH2H9"); 4,10 (m, 2H, H5 y H9"); 3,63 (s, 3H, OCH3); 3,23 (m, 2H, H8); 2,57 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,49 (m, 4H, H1' y H4"'); 2,06 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,88 (m, 2H, H7); 1,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H3'"); 1,61 (m, 2H, H6); 1,24 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 774 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C41H52N5O8S 774,3537,
15 encontrado 774,3559.
(2S,5R)-2-Alil-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]-4
oxooctanoato de metilo (29)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C), a partir de 28 (717 mg, 0,93 mmol) para producir 29 (407 mg, 0,74 mmol, 80%) en forma de un aceite de color crema, y está de acuerdo con la bibliografía.80 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,36 (s a, 3H, NH); 5,68 (m, 1H, H2'); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,52 (dd, J = 6,9, 12,9 Hz, 1H, H2); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,42 (m 1H,
25 H5); 3,19 (dd, J = 6,9, 11,1 Hz, 2H, H8); 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H4"); 2,56 (s, 3H, 7"-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"-CH3); 2,49 (m, 2H, H1'); 2,10 (s, 3H, 8"-CH3); 1,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H2"); 1,74 (m, 2H, H7); 1,58 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 552 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C26H42N5O6S 552,2856, encontrado 552,2839.
(2S,5R,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (30)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B) usando 29 (387 mg, 0,70 mmol) y 16 (153 mg, 0,58 mmol) para proporcionar 30 (336 mg, 0,42 mmol, 73%) en forma de un sólido de color pardo claro. Pf. 172-176 ºC. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ∃ 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,36 (s a, 2H, NH); 6,18 (s a, 1H, NH); 5,98 (m, 1H, H2 ); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,36 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a); 5,24 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b); 5,08
10 (d, J = 15,6 Hz, 1H, H3a'); 5,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H3b'); 4,48 (m, 2H, H2 y H5); 4,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H, H1 ); 4,29 (m, 1H, H8); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,05 (m, 2H, H3"); 2,99 (m, 2H, ArCH2); 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H4"'); 2,59 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,57 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,54 (m, 2H, H1'); 2,09 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,93 (s, 3H, H11); 1,80 (t, J 6,6 Hz, 2H, H3"'); 1,51 (m, 4H, H1" y H2"); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 797 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C40H57N6O9S 797,3908, encontrado 797,3913.
(7S,10R,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}
guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (31)
20 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 30 (104 mg, 0,13 mmol) para producir 31 (103 mg, 0,13 mmol, 100%) en forma de un sólido de color gris. Pf. 172-175 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,04 (m, 2H, ArH); 6,72 (m, 2H, ArH); 6,31 (s a, 1H, NH); 5,45 (m, H4 y H5); 4,79 (m, 2H, H3); 4,57 (m, 3H, H7, H10 y H13); 3,63 (s, 3H, OCH3); 2,97 (m, 4H, H3' y H6); 2,54 (m, 10H, H14, 7"-CH3, 5"-CH3 y H4"); 2,06 (s, 3H, 8"-CH3); 1,90 (s, 3H, NCOCH3); 1,76 (m, 2H, H1'); 1,48 (m, 2H, H3"); 1,27 (s, 6H,
25 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, -ve) m/z 767 (100%) [MH+] HRMS calc. para C38H53N6O9S 769,3595, encontrado 769,3558.
(7S,10R,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-[guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1 (1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (32)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 31 (60 mg, 0,078 mmol) para producir 32 (38 mg, 0,071 mmol, 91%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 218-224 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,10 (m, 2H, ArH); 6,79 (m, 2H, ArH); 5,70 (m, 1H, H5); 5,51 (m, 1H, H4); 4,44 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,69 (m, 3H, OCH3); 3,10 (m, 2H, H3'); 2,94 (m, 2H, H14); 2,49 (m, 2H, H6); 1,94 (s, 3H, NCOCH3); 1,71 (m, 2H, H1'); 1,33 (m, 2H, H2').RMN 13C (CD3OD75 MHz): ∃ 173,6, COOCH3; 173,5,
10 C11; 173,1, C9; 172,4, NCOCH3; 158,4, CN3; 157,4, 1-ArC4; 131,5, C4; 129,5, C5; 129,1, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 129,0, 1-ArC1; 116,5, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 66,9, C3; 57,5, C7; 56,2, C10; 54,3, C10; 53,6, C3'; 52,5, OCH3; 42,1, C6; 38,7, C14; 35,3, NCOCH3; 26,6, C1'; 22,7, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503 (100%) [M+]. HRMS calc. para C24H35N6O6 503,2618, encontrado 503,2626.
15 (2S,5S)-2-Alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil)guanidino]-4-oxooctanoato de metilo (33)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B),
20 a partir de 18 (287 mg, 1,74 mmol) y ácido (2S)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]pentanoico (961 mg, 1,45 mmol) para proporcionar 33 (936 mg, 1,21 mmol, 83%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 90-94 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,39 (s a, 1H, NH) 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,34 (s a, 1H, NH); 6,12 (d, J = 7,5 Hz 1H, NH); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,03 (d, J = 17,0 Hz,
25 1H, H3a'); 4,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3b'); 4,54 (m, 1H, H2); 4,36 (m, 1H, H5); 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2-H9"); 4,11 (m, 1H, H9"); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,25 (m, 2H, H8); 2,58 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,48 (m, 4H, H1' y H4"'); 2,07 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,93 (m, 2H, H6); 1,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H3"'); 1,60 (m, 2H, H7); 1,26 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 774 (20%) [MH+], 130 (100%) [alilGly]. HRMS calc. para C41H52NsO8S 774,3537, encontrado 774,3517.
(2S,5S)-2-Alil-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]-4oxooctanoato de metilo (34)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C), a partir de 33 (749 mg, 0,97 mmol) para producir 34 (259 mg, 0,47 mmol, 48%) en forma de un aceite de color crema, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.80 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,33 (s a, 3H, NH); 5,66 (m, 1H, H2'); 5,09 (m, 2H, H3'); 4,54 (m, 1H, H2); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,43 (m, 1H, H5); 3,20 (m, 2H, H8); 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H4"); 2,57 (s, 3H, 7"-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"-CH3); 2,50 (m, 2H,
10 H1'); 2,10 (s, 3H, 8"-CH3); 1,80 (m, 4H, H7 y H3"); 1,60 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 552 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C26H42N5O6S 552,2856, encontrado 552,2856.
(2S,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6
cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (35)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 34 (236 mg, 0,43 mmol) y 16 (95 mg, 0,36 mmol) para proporcionar 35 (207 mg, 0,25 mmol, 72%) en forma de un sólido de color pardo claro. Pf. 99-104 ºC. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ∃ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 20 7,69 (s a, 1H, NH); 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,41 (s a, 2H, NH); 6,01 (m, 1H, H2 ); 5,70 (m, 1H, H2'); 5,37 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a); 5,25 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b); 5,07 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H3a'); 5,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H3b'); 4,74 (m, 1H, H2); 4,64 (s a, 1H, H5); 4,56 (dd, J = 6,9, 13,5 Hz, 2H, H8); 4,44 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H1); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,17 (d, J = 4,5 Hz, 2H, H3"); 2,95 (m, 2H, ArCH2); 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H4"'); 2,55 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,53 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,50 (m,
25 2H, H1'); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,88 (s, 3H, H11); 1,78 (t, J= 6,3 Hz, 2H, H3"'); 1,72 (m, 2H, H7); 1,55 (m, 2H, H6); 1,29 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 797 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C40H57N6O9S 797,3908, encontrado 797,3890.
(7S,10S,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil} guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (36)
5 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 35 (127 mg, 0,16 mmol) para producir 36 (117 mg, 0,15 mmol, 95%) en forma de un sólido de color gris. Pf. 224-228 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,97 (m, 2H, ArH); 6,71 (m, 2H, ArH); 6,41 (s a, 1H, NH); 5,50 (m, H4 y H5); 4,57 (s a, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,16 (m, 2H, H3'); 2,56 (m, 10H, H14, 7"-CH3, 5"-CH3 y H4"); 2,08 (s, 3H, 8"-CH3); 1,78 (s, 3H, NCOCH3); 1,52 (m, 2H, H1'); 1,35 (m, 2H, H3"); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"-CH3).
10 Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 769 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C38H53N6O9S 769,3595, encontrado 769,3574.
Clorhidrato de (7S,10S,13S,4E/Z)-13-acetamido-8,11-diaza-10-(3-[guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa
9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (37)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 36 (91 mg, 0,12 mmol) para producir 37 en forma de un sólido de color blanco (38 mg, 0,071, 59%). Pf. 218220 ºC. 1RMN (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,05 (m, 2H, ArH); 6,74 (m, 2H, ArH); 5,80 (m, 1H, H5); 5,55 (m, 1H, H4); 4,51 20 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,68 (m, 3H, OCH3); 3,18 (m, 2H, H3'); 2,84 (m, 2H, H14); 2,49 (m, 2H, H6); 1,99 (s, 3H, NCOCH3); 1,76 (m, 2H, H1'); 1,64 (m, 2H, H2'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,5, COOCH3; 173,3, C11; 173,2, C9; 172,2, NCOCH3; 158,9, CN3; 157,8, 1-ArC4; 131,5, C4; 129,9, C5; 129,1, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 129,0, 1-ArCl; 116,2, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 66,8, C3; 57,6, C7; 56,0, C10; 54,1, C10; 53,6, C3'; 52,9, OCH3; 42,0, C6; 38,0, C14; 35,3, NCOCH3; 26,2, C1'; 22,6, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503 (100%) [M+]. HRMS calc. para
25 C24H35N6O6 503,2618, encontrado 503,2603.
Clorhidrato de (2R)-2-amino-4-pentenoato de metilo (38)
30 A una suspensión de ácido (2R)-2-amino-4-pentenoico (200 mg, 1,74 mmol) en metanol (6 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de retirar los disolventes por evaporación y el producto se cristalizó con éter dietílico. El éter dietílico se retiró por evaporación para producir el compuesto del título (287 mg, 1,74 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanco que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.123 Pf. 135-140 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,70 (s a, 3H,
35 NH3+); 5,89 (m, 1H, H4); 5,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H5a; 5,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H, H5b); 4,31 (m, 1H, H2); 3,81 (s, 3H, OCH3); 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 130 (100%) [M+]. HRMS calc. para C6H12NO2 130,0868, encontrado 130,0870.
(2R,5R)-2-Alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil)guanidino]-4-oxooctanoato de metilo(39)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 38 (287 mg, 1,74 mmol) y ácido (2R)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]pentanoico (961 mg, 1,45 mmol) para proporcionar 39 (1,01 g, 1,31 mmol, 90%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 96-98 ºC. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ∃ 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" 10 y ArH8"); 7,53 (d, J = 5,0 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H, NH); 7,34 (t, J= 7,5 Hz, 2H, ArH3" y ArH6".); 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,34 (s, 2H, NH); 6,12 (s a, 2H, NH); 5,64 (m, 1H, H2'); 5,03 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a'); 4,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3b'); 4,53 (m, 1H, H2); 4,36 (dd, J = 8,5, 12,5 Hz, 1H, H5); 4,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H, 9"-CH2); 4,10 (m, 1H, H9"); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,28 (m, 2H, H8); 3,22 (s a, 1H, NH); 2,58 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,47 (m, 4H, H1' y H4"'); 2,07 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,91 (m, 2H, H7); 1,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H, 15 H3'"); 1,60 (m, 2H, H6); 1,25 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 774 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C41H52N5O8S 774,3537, encontrado 774,3524.
(2R,5R)-2-Alil-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]-4
oxooctanoato de metilo (40)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C), a partir de 39 (693 mg, 0,900 mmol) para producir 40 (387 mg, 0,0700 mmol, 78%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,35 (s a, 3H, NH); 5,67 (m, 1H, H2'); 5,09 (d, J =
25 16,2 Hz, 1H, H3a'); 5,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H3b'); 4,54 (m, 1H, H2); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,42 (m 1H, H5); 3,19 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H8); 2,56 (s, 3H, 7"-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"-CH3); 2,51 (m, 2H, H1'); 2,10 (s, 3H, 8"-CH3); 2,05 (s a, 2H, H7); 1,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H2"); 1,57 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 552,1 (40%) [MH+], 243,0 (100%) [MH+ menos alilGly]. HRMS calc. para C26H42N5O6S 552,2856, encontrado 552,2829.
(2R,5R,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo(41)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B) usando 40 (387 mg, 0,700 mmol) y 16 (153 mg, 0,580 mmol) para proporcionar 41 (297 mg, 0,37 mmol, 64%) en forma de un sólido de color pardo claro. Pf. 217-220 ºC. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ∃ 7,22 (s a, 1H, NH); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,88 (s a, 1H, NH); 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH); 6,17 (s a, 1H, NH); 6,01 (m, 1H, H2 ); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,38 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a ); 5,26 (d, J = 10 Hz, 1H,
10 H3b ); 5,11 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a'); 5,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b'); 4,56 (m, 1H, H2); 4,99 (m, 3H, H5 y H1 ); 4,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H8); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,15 (s a, 2H, H3"); 3,00 (m, 2H, ArCH2); 2,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H4"'); 2,59 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,57 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,51 (m, 2H, H1'); 2,11 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,97 (s, 3H, H11); 1,80 (t, J 6,5 Hz, 2H, H3"'); 1,58 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,30 (s, 4H, H1" y H2"). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 797,4 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C40H57N6O9S 797,3908, encontrado 797,3915.
(7R,10R,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-imino[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenil
sulfonil}guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (42)
20 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 41 (170 mg, 0,210 mmol) para producir 42 (160 mg, 0,210 mmol, 99%) en forma de un sólido de color gris. Pf. 205-207 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,05 (m, 2H, NH); 7,02 (m, 2H, ArH); 6,72 (m, 2H, ArH); 6,48 (s a, 1H, NH); 5,75 (m, 2H, NH); 5,42 (m, H4 y H5); 4,62 (s a, 2H, H3); 4,30 (m, 3H, H7, H10 y H13); 3,66 (s, 3H, OCH3); 2,90 (m, 4H, H3' y H14); 2,60 (m, 6H, 5"-CH3 y 7"-CH3); 2,55 (m, 2H, H4"); 2,00 (s, 3H, 8"-CH3); 1,75 (s, 3H, NCOCH3);
25 1,55 (m, 2H, H1'); 1,34 (s a, 2H, H3"); 1,27 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, -ve) m/z 769,5 (85%) [M+]. HRMS calc. para C38H53N6O9S 769,3595, encontrado 769,3631.
Clorhidrato de (7R,10R,13S,4E/Z)-13-acetamido-8,11-diaza-10-(3-[guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa9,12-dioxo-1 (1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (43)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 42 (108 mg, 0,140 mmol) para producir 43 (25 mg, 0,049 mmol, 35%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 170-176 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,08 (m, 2H, ArH); 6,76 (m, 2H, ArH); 5,90 (m, 1H, H5); 5,54 (m, 1H, H4); 4,45 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,69 (m, 3H, OCH3); 3,07 (m, 2H, H3'); 2,92 (m, 2H, H14); 2,49 (m, 2H, H6); 1,94 (s, 3H, NCOCH3); 1,65 (m, 2H, H1'); 1,33 (m, 2H, H2'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,8, COOCH3; 173,5,
10 C11; 173,2, C9; 172,6, NCOCH3; 158,4, CN3; 157,2, 1-ArC4; 131,4, C4; 130,6, C5; 129,7, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 129,3, 1-ArC1; 115,9, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 67,3, C3; 57,2, C7; 54,0, C10; 53,7, C13; 53,2, C3'; 52,9, OCH3; 42,0, C6; 37,9, C14; 35,2, NCOCH3; 26,1, C1'; 22,6, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503 (35%) [M+]. HRMS calc. para C24H35N6O6 503,2618, encontrado 503,2644.
15 (2R,5S)-2-Alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil)guanidino]-4-oxooctanoato de metilo (44)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B),
20 a partir de 38 (287 mg, 1,74 mmol) y ácido (2S)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]pentanoico (961 mg, 1,45 mmol) para proporcionar 44 (1,00 g, 1,29 mmol, 89%) en forma de una espuma de color pardo. Pf. 90-92 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,70 (d, J= 7,6 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 6,34 (s, 1H, NH); 6,20 (s a, 1H, NH); 5,61 (m, 1H, H2'); 5,02 (d, J =
25 18,1 Hz, 1H, H3a'); 4,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b'); 4,53 (dd, J = 7,6, 13,1 Hz, 1H, H2); 4,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H, H5 y 9"-CH2); 4,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H9"); 3,63 (s, 3H, OCH3); 3,23 (s a, 2H, H8); 2,57 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,47 (m, 4H, H1' y H4"'); 2,07 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,88 (m, 2H, H6); 1,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H, H3"'); 1,60 (m, 2H, H7); 1,23 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 774 (12%) [MH+], 130 (100%) [alilGly]. HRMS calc. para C41H52N5O8S 774,3537, encontrado 774,3536.
(2R,5S)-2-Alil-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]-4oxooctanoato de metilo (45)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C), a partir de 44 (788 mg, 1,01 mmol) para producir 45 (552 mg, 1,00 mmol, 99%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,33 (s a, 3H, NH); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H, H3a'); 5,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H3b'); 4,53 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1H, H2); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H5); 3,19 (m, 2H, H8); 2,57 (m, 2H, H1'); 2,57 (s, 3H, 7"-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"-CH3); 2,10 (s, 3H, 8"
10 CH3); 1,80 (m, 4H, H7 y H3"); 1,58 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 552,1 (50%) [MH+], 162,7 (100%). HRMS calc. para C26H42N5O6S 552,2856, encontrado 552,2834.
(2R,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6
cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (46)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 45 (513 mg, 0,930 mmol) y 16 (204 mg, 0,78 mmol) para proporcionar 46 (496 mg, 0,622 mmol, 80%) en forma de un sólido de color pardo claro. Pf. 98-102 ºC. RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): ∃ 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH); 20 7,40 (d, J= 7,0 Hz, 1H, NH); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,99 (s a, 1H, NH); 6,76 (d, J= 9,0 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,38 (s a, 2H, NH); 6,20 (s a, 1H, NH); 6,02 (m, 1H, H2 ); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,38 (dd, J = 1,5, 17,0 Hz, 1H, H3a ); 5,25 (dd, J= 1,0, 11,0 Hz, 1H, H3b ); 5,09 (d, J = 17,5 Hz, 1H, H3a'); 5,06 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b'); 4,66 (m, 1H, H2); 4,55 (m, 2H, H5 y H8); 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H1 ); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,20 (d, J = 4,5 Hz, 2H, H3"); 2,97 (m, 2H, ArCH2); 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H, H4"'); 2,57 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,53 (m, 2H,
25 H1'); 2,09 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,88 (s, 3H, H11); 1,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H, H3"'); 1,74 (m, 2H, H7); 1,57 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 819 (100%) [MNa+]. HRMS calc. para C40H57N6O9S 797,3908, encontrado 797,3873.
(7R,10S,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-imino[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno
(47)
5 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 46 (262 mg, 0,330 mmol) para producir 47 (217 mg, 0,280 mmol, 86%) en forma de un sólido de color gris. Pf. 174-176 ºC. RMN 1H (DMSO, 500 MHz): ∃ 8,10 (m, 2H, NH); 7,06 (m, 2H, ArH); 6,73 (m, 2H, ArH); 6,44 (s a, 1H, NH); 5,70 (m, 2H, NH); 5,40 (m, H4 y H5); 4,62 (s a, 2H, H3); 4,28 (m, 3H, H7, H10 y H13); 3,55 (s, 3H, OCH3); 3,00 10 (m, 2H, H3'); 2,80 (m, 2H, H14); 2,44 (m, 6H, 5"-CH3 y 7"'-CH3); 2,55 (m, 2H, H4"); 2,00 (s, 3H, 8"-CH3); 1,73 (s, 3H, NCOCH3); 1,51 (m, 2H, H1'); 1,35 (s a, 2H, H3"); 1,23 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 767 (65%) [MH+]. HRMS calc. para C38H53N6O9S 769,3595, encontrado 769,3630.
Clorhidrato de (7R,10S,13S,4E/Z)-13-acetamido-8,11-diaza-10-(3-[guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa15 9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (48)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a
partir de 47 (129 mg, 0,16 mmol) para producir 48 en forma de un sólido de color blanco (71 mg, 0,14 mmol, 86%). 20 Pf. 134-138 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,10 (m, 2H, ArH); 6,78 (m, 2H, ArH); 5,85 (m, 1H, H5); 5,46 (m, 1H,
H4); 4,43 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,69 (m, 3H, OCH3); 3,30 (m, 2H, H3'); 2,95 (m, 2H, H14); 2,53 (m, 2H, H6);
1,94 (s, 3H, NCOCH3); 1,80 (m, 2H, H1'); 1,62 (m, 2H, H2'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,0, COOCH3; 173,6,
C11; 173,3, C9; 173,0, NCOCH3; 158,4, CN3; 157,2, 1-ArC4; 131,3, C4; 130,6, C5; 129,7, 1-ArCH2 y 1-ArCH6;
129,5, 1-ArC1; 115,8, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 67,7, C3; 57,8, C7; 54,9, C10; 54,0, C10; 53,2, C3'; 52,9, OCH3; 42,0, C6; 25 37,7, C14; 33,2, NCOCH3; 26,5, C1'; 22,3, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503,4 (100%) [M+]. HRMS calc.
para C24H35N6O6 503,2618, encontrado 503,2666.
Clorhidrato de (2R)-2-amino-(4-hidroxifenil)-2-propanoato de metilo (50)
A una solución de ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico 49 (1,07 g, 5,9 mmol) en anhidro MeOH (10 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (2 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de retirar los disolventes por evaporación para producir el compuesto del título (1,36 g, 5,9 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.124 [∀]D23 -27,7 (c. 0,1, EtOH). (bibl. [∀]D24 -27,1 (c. 2,0, MeOH)124 Pf. 176 ºC (bibl. 134-136 ºC)124 RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 1H, H2), 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,22 (dd, J = 6,0, 14,4 Hz, 1H, 3Ha); 3,12 (dd, J = 6,9,14,7 Hz, 1H, 3Hb). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 196 (100%) [M+]. HRMS calc. para C10H14NO3 196,0974, encontrado 196,0985.
(2R)-2-Acetamido-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (51)
Una solución de la sal de HCl 50 (1,09 g, 6,02 mmol) en agua (3 ml) se enfrió a 0 ºC antes de la adición de una
10 solución de acetato sódico 5 M (35 ml) y una pequeña cantidad de hielo. Se añadió anhídrido acético (10 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se secó para producir el compuesto del título (1,09 g, 4,58 mmol, 76%) en forma de un sólido de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.124 [∀]D25 -27,2 (c. 0,1, EtOH) (bibl. [∀]D25 -26,6 (c. 0,1, MeOH)124 Pf. 132-133 ºC (bibl. 134-135,50 ºC)124 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 4,77 (m,
15 1H, H2); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,04 (dd, J = 5,7, 14,1 Hz, 1H, 3HJ; 2,95 (dd, J = 6,6, 14,1 Hz, 1H, 3Hb); 1,96 (s, 3H, NCOCH3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 238 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C12H16N1O4 238,107933, encontrado 238,108226.
(2R)-2-Acetamido-3-(4-aliloxifenil)propanoato de metilo (52)
A una solución de 51 (989 mg, 4,17 mmol) y K2CO3 anhídrido (1,15 g, 8,34 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió
bromuro de alilo (1,01 g, 8,34 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de
nitrógeno. La reacción se interrumpió con agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos 25 orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 20 ml) antes del secado. El disolvente se evaporó para producir el
compuesto del título (985 mg, 3,56 mmol, 85%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. [∀]D25 -24,2 (c. 0,1,
EtOH). Pf. 90 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3'
y ArH5'); 6,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,01 (m, 1H, H2"); 5,37 (dd, J = 1,8, 17,4 Hz, 1H, H3a"); 5,25 (dd, J = 1,8, 10,5
Hz, 1H, H3b"); 4,80 (m, 1H, H2); 4,47 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H1"); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,04 (m, 2H, H3); 1,99 (s, 3H, 30 NCOCH3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 278 (100%) [MH+]. HRMS (EI) calc. para C15H19NO4 277,131408,
encontrado 277,130309.
Ácido (2R)-2-acetamido-3-(4-aliloxifenil)propanoico (53)
A una solución de 52 (900 mg, 3,25 mmol) en THF/agua, 3:1 (10 ml), se le añadió hidróxido de litio monohidrato (273 mg, 6,5 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con
agua (30 ml) y el THF se retiró al vacío. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (40 ml) para retirar el material de partida sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fracciones de DCM combinadas se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (750 mg, 2,85 mmol, 88%) en forma de un sólido de color blanco. [a]D23 -23,2 (c. 0,1, EtOH). Pf. 75 ºC. RMN 1H (D6 acetona, 300 MHz): ∃ 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,06 (m, 1H, H2"); 5,40 (dd J = 1,5 Hz, 17,5 Hz, 1H, H3a"); 5,23 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,67 (dd, J = 5,1, 8,1, 10,5 Hz 1H, H2); 4,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1"); 3,11 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H, 3HJ; 2,93 (dd, J = 8,1, 14,1, 1H, 3Hb); 1,89 (s, 3H, NCOCH3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 264 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C14H18NO4 264,123583, encontrado 264,123770.
(2S,5S,8R)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (54)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 34 (654 mg, 1,19 mmol) y 53 (260 mg, 0,99 mmol) para proporcionar 54 (683 mg, 0,86 mmol, 87%) en forma de un sólido de color pardo claro. Pf. 200-204 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H, NH); 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,19 (s a, 2H, NH); 6,00 (m, 1H, H2 ); 5,70 (m, 1H, H2'); 5,37 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, 1H, H3a ); 5,26 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H, H3b ); 5,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H, H3a'); 5,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3b'); 4,49 (m, 5H, H2, H5, H8 y H1 ); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3,16 (m, 2H, H3"); 2,99 (m, 2H, ArCH2); 2,63(t, J = 6,3 Hz, 2H, H4"'); 2,59 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,57 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,54 (m, 2H, H1'); 2,11 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,96 (s, 3H, H11); 1,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H3"'); 1,72 (m, 2H, H7); 1,58 (m, 2H, H6); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 797 (40%) [MH+], 106 (100%). HRMS calc. para C40H57N6O9S 797,3908, encontrado 797,3926.
(7S,10S,13R,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (55)
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 54 (366 mg, 0,46 mmol) para producir 55 (307 mg, 0,40 mmol, 87%) en forma de un sólido de color gris. Pf. 186-190 ºC. RMN 1H (DMSO 500 MHz): ∃ 8,17 (m, 3H, NH); 7,02 (m, 2H, ArH); 6,75 (m, 2H, ArH); 6,41 (s a, 1H, NH); 5,75 (m, 1H H5); 5,45 (m, 1H, H4); 4,42 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,06 (m, 2H, H3'); 2,62 (m, 2H, H4"); 2,56 (m, 8H, H14, 7"-CH3,y 5"-CH3); 2,08 (s, 3H, 8"-CH3); 1,85 (s, 3H, NCOCH3); 1,60 (m, 2H, H1'); 1,40 (m, 2H, H3"); 1,26 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 769 (40%) [MH+], 106 (100%). HRMS calc. para C38H53N6O9S 769,3595, encontrado 769,3600.
(7S,10S,13R,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(3-[amino{imino}metilamino]propil)-7-metoxicarbonil-2-oxa9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (56)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 55 (128 mg, 0,17 mmol) para producir 56 as en forma de un sólido altamente hidroscópico (29 mg, 0,058 mmol, 34%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,19 (m, 3H, NH); 7,63 (s a, 1H, NH); 7,05 (m, 2H, ArH); 6,67 (m, 2H, ArH); 5,78 (m, 1H, H5); 5,25 (m, 1H, H4); 4,43 (m, 5H, H3, H7, H10 y H13); 3,58 (m, 3H, OCH3); 3,06 (m, 2H, H3'); 2,85 (m, 2H, H14); 2,51 (m, 2H, H6); 1,77 (s, 3H, NCOCH3); 1,65 (m, 2H, H1'); 1,37 (m, 2H, H2'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 171,3, COOCH3; 171,6, C11; 171,3, C9; 169,4, NCOCH3; 156,8, CN3; 155,8, 1-ArC4; 130,2, C4; 128,8, C5; 128,2, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 127,9, 1-ArC1; 114,9, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 67,1, C3; 55,2, C7; 54,7, C10; 52,9, C10; 51,8, C3'; 51,6, OCH3; 42,0, C6; 36,9, C14; 33,9, NCOCH3; 29,0, C1'; 22,4, C2'. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503 (30%) [M+], 102 (100%). HRMS calc. para C24H35N6O6 503,2618, encontrado 503,2638.
(2S)-(4-Hidroxifenil)-2-terc-butoxicarboxamido propanoato de metilo (58)
A una solución de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico 57 (5,23 g, 28,9 mmol) en MeOH anhidro (20 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (2 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 40 h antes de retirar los disolventes por evaporación y la sal clorhidrato resultante se disolvió en DMF (15 ml). A esta solución se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (9,44 g, 43,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó alcanzar TA mientras se agitaba. Después de 16 h, la reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 20 ml), se secaron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (25:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (1,32 g, 4,48 mmol, 16%) en forma de un aceite de color amarillo, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.125 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,51 (s a, OH); 5,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 4,53 (m, 1H, H2), 3,71 (s, 3H, OCH3); 2,99 (m, 2H, H3); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 196 (100%) [MH+ (menos Boc)]. HRMS calc. para C16H22NO5 296,1498, encontrado 296,1503.
(2S)-3-(4-Aliloxifenil)-2-terc-butoxicarboxamidopropanoato de metilo (59)
A una solución de 58 (1,30 g, 4,39 mmol) en DMF (15 ml) en una atmósfera de N2, se le añadió añadió K2CO3 (1,21 g, 8,79 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 20 min antes de la adición de bromuro de alilo (0,76 ml, 8,79 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h antes de inactivar con agua (40 ml) y extraer con EtOAc (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 40 ml), se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (1,21 g, 3,35 mmol, 76%) en forma de un sólido transparente, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.126 Pf. 142-144 ºC (bibl. 145 ºC)126 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,04 (m, 1H, H2"); 5,34 (m, 2H, H3"); 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 4,50 (m, 3H, H1" y H2); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3,02 (m, 2H, H3); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 320 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C17H24N2O4 320,1736, encontrado 320,1714.
Clorhidrato de (2S)-2-(4-aliloxifenil)-2-aminopropanoato de metilo (60)
A una solución de 59 (1,10 g, 3,28 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota TFA (5 ml). Después de agitar
10 durante 16 h el disolvente se retiró por evaporación y la sal trifluoroacetato resultante se suspendió de nuevo en metanol (2 ml) y se trató con HCl 1 M/éter dietílico (2 ml). La solución se agitó durante 5 min antes de evaporar el disolvente para producir la sal clorhidrato en bruto. El producto en bruto se purificó por precipitación (DCM/éter dietílico) para dar el compuesto del título (889 mg, 3,28 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 216220 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH3' y
15 ArH5'); 6,05 (m, 1H, H2"); 5,38 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H, H3a"); 5,24 (dd, J = 11,8, 1,3 Hz, 1H, H3b"); 4,54 (m, 2H, H1"); 4,26 (m, 1H, H2); 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,14 (m, 2H, H3). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 170,3, C1; 159,6, ArC4'; 139,6, C2"; 131,4, ArCH2' y ArCH6'; 127,0, ArC1; 117,4, C3"; 116,2, ArCH3 'y ArCH5'; 69,7, C1"; 55,3, C2; 53,6, OCH3; 36,6, C3. Espectro de Masas (CI, + ve) m/z 236 (90%) [M+]. HRMS calc. para C13H18NO3 236,1287, encontrado 236,1276.
(2S,5R)-2-(4-Aliloxibencil)-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-4
oxononanoato de metilo (61)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 60 (200 mg, 0,74 mmol) y ácido (2R)-6-terc-butoxicarboxamido-2-[(9H-9-fluorenilmetiloxi) carboxamido]hexanoico (291 mg, 0,62 mmol) para proporcionar 61 (317 mg, 0,47 mmol, 75%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Pf. 114-116 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8"'); 7,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H, ArH4"' y ArH5"'); 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, ArH2"' y ArH7"');
30 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,97 (m, 1H, H2"); 5,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,34 (d, J = 16,8 Hz, 1H, H3a"); 5,23 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H, H2); 4,70 (t, J= 5,9 Hz, 1H, H5); 4,36 (m, 3H, OCH2 y OCH2-H9"'); 4,19 (m, 2H, H1"); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,05 (m, 4H, H9 y ArCH2); 1,73 (m, 2H, H6); 1,56 (m, 2H, H7); 1,42 (s, 9H C(CH3)3); 1,24 (m, 2H, H8). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 708,4 (100%) [MNa+]. HRMS calc. para C39H48N30O8 686,3439, encontrado
35 686,3441.
(2S,5R)-2-(4-Aliloxibencil)-5-amino-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (62)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de desprotección de N-Fmoc general (Procedimiento C),
5 a partir de 61 (198 mg, 0,290 mmol) para producir 62 (131 mg, 0,280 mmol, 97%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,05 (m, 1H, H2"); 5,40 (dd, J = 1,7, 17,3 Hz, 1H, H3a"); 5,28 (dd, J = 1,7, 11,8 Hz, 1H, H3b"); 4,78 (m, 1H, H2); 4,66 (s a, 1H, NH); 4,50 (m, 2H, H1"); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,32 (dd, J = 4,2,7,6 Hz, 1H, H5); 2,61 (m, 4H, ArCH2 y H8); 1,52 (m, 6H, H6, H7 y H8); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 464,3
10 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C24H38N3O6 464,2761, encontrado 464,2749.
(2S,5R,8S)-2,8-di(4-Aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10-trioxoundecanoato de
metilo (63)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 62 (220 mg, 0,600 mmol) y 16 (132 mg, 0,500 mmol) para producir 63 (130 mg, 0,180 mmol, 37%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 185-186 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H, NH); 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 4H, ArH3', ArH5',
20 ArH3"" y ArH5""); 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 6,02 (m, 2H, H2" y H2 ); 5,34 (m, 4H, H3" y H3 ); 4,78 (m, 2H, H2 y H8); 4,60 (m, 1H, H5); 4,47 (m, 4H, H1" y H1); 3,67 (s, 3H, OCH3); 2,97 (m, 6H, Ar'-CH2, Ar""-CH2 y H4"'); 1,93 (s, 3H, H11); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3); 1,19 (m, 6H, H1"', H2"' y H3"'). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 709,3 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C38H52N4O9 709,3813, encontrado 709,3793.
(10S,13R,16S,4E/Z)-16-Acetamido-11,14-diaza-13-([terc-butoxicarboxamido]butil)-10-metoxicarbonil-2,7dioxa-12,15-dioxo-1(1,4),8(4,1)-difenilenocicloheptadecafano-4-eno (64)
5 El compuesto del título se preparó usando el procedimiento general para metátesis de olefina (Procedimiento D), a partir de 63 (56 mg, 0,079 mmol) para producir 64 (22 mg, 0,032 mmol, 41%) en forma de un sólido de color pardo. Pf. 190-194 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,96 (m, 8H, ArH); 5,93 (m, 2H, H4 y H5); 4,18 (m, 1H, H10); 4,83 (m, 1H, H16); 4,56 (m, 4H, H3 y H6); 4,13 (m, 1H, H13); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,28 (m, 2H, H4'); 2,84 (m, 4H, H9 y H17); 1,97 (s, 3H, NCOCH3); 1,25 (s, 9H, C(CH3)3); 1,40 (m, 6H, H1', H2' y H3'). Espectro de Masas (ES, -ve) m/z 725,4
10 (100%) [MH++ formiato], 681 (85%) [MH+]. HRMS calc. para C36H49N4O9 681,3500, encontrado 681,3521.
(10S,13R,16S,4E/Z)-16-Acetamido-13-(4-aminobutil)-11,14-diaza-10-metoxicarbonil-2,7-dioxa-12,15-dioxo-1
(1,4),8(4,1)-difenilenocicloheptadecafano-4-eno (65)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 64 (22 mg, 0,038 mmol) para producir 65 (20 mg, 0,034 mg, 89%) en forma de un sólido de color amarillo. Pf. > 260 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,06 (m, 3H, NH); 7,07 (m, 4H, ArH); 6,78 (m, 4H, ArH); 5,95 (m, 2H, H4 y H5); 4,66 (s a, 4H, H3 y H6); 4,56 (m, 1H, H10); 4,40 (m, 1H, H16); 4,11 (m, 1H, H13); 3,75 (m, 3H, OCH3); 2,90 20 (m, 6H, H9, H17 y H4'); 1,92 (s, 3H, NCOCH3); 1,45 (m, 4H, H1' y H2'); 0,90 (m, 2H, H3'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 171,1, C12; 170,3, NCOCH3; 169,9, 10-CO; 169,4, C15; 157,3, 1-ArC1; 157,13, 8-ArC1 130,9, 8-ArC4; 130,5, 8-ArCH2 y 8-ArCH6; 130,1, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 128,8, C4; 128,4, C5; 126,3, 1-ArCH4; 115,5, 8-ArCH3 y 8-ArCH5; 114,4, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 68,6, C3; 67,9, C6; 54,8, C16; 52,6, C13; 52,4, OCH3; 52,2, C10; 39,5, C4'; 38,0, C9'; 35,8, C17; 34,9, C1'; 32,0, C3'; 26,5, 16-NCOCH3; 23,3, C2'. Espectro de Masas (ES, -ve) m/z 581,6 (100%)
25 [M+]. HRMS calc. para C31H41N3O7 581,2975, encontrado 581,2980.
(2S,5S)-2-(4-Aliloxibencil)-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-4oxononanoato de metilo (66)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 60 (200 mg, 0,74 mmol) y ácido (2S)-6-terc-butoxicarboxamido-2-[(9H-9-fluorenilmetiloxi)carboxamido] hexanoico (291 mg, 0,62 mmol) para proporcionar 66 (328 mg, 0,48 mmol, 77%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Pf. 52-54 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8"'); 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H, ArH4"' y ArH5"'); 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,30 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 2H, ArH2"' y ArH7"'); 6,98
10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,98 (m, 1H, H2"); 5,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH); 5,35 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a"); 5,24 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H, H3b"); 4,81 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H, H2); 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H, H5); 4,40 (m, 4H, H1" y OCH2-H9"'); 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H, H1"); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3,04 (m, 4H, H9 y ArCH2); 1,80 (m, 2H, H6); 1,64 (m, 2H, H7); 1,43 (s, 9H C(CH3)3); 1,35 (m, 2H, H8). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 686,4 (10%), 708,4 (100%) [MNa+]. HRMS calc. para C39H48N3O8
15 686,3441, encontrado 686,3454.
(2S,5R)-2-(4-Aliloxibencil)-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-4-oxo-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro
2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]nonanoato de metilo (67)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 60 (200 mg, 0,74 mmol) y ácido (2R)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]pentanoico (411 mg, 0,62 mmol) para proporcionar 67 (386 mg, 0,44 mmol, 71%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Pf. 86 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H,
25 ArH1"' y ArH8"'); 7,52 (d,J = 8,7 Hz, 2H, ArH4"' y ArH5"'); 7,33 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,19 (m, 2H, ArH2"' y ArH7"'); 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,32 (s a, 2H, NH); 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 5,91 (m, 1H, H2"); 5,29 (d, J = 17,4, 1H, H3a"); 5,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,71 (dd, J = 7,8, 13,5 Hz, 1H, H2); 4,26 (m, 5H, H1". OCH2-H9"' y H5); 4,06 (m, 1H, H9"'); 3,62 (s, 3H, OCH3); 3,17 (m, 2H, H8); 2,98 (m, 2H, ArCH2); 2,58 (s, 3H, 7""-CH3); 2,56 (m, 2H, H4""); 2,55 (s, 3H, 5""-CH3); 2,06 (s, 3H, 8""-CH3); 1,71
30 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H3""); 1,60 (m, 2H, H6); 1,48 (m, 2H, H7); 1,24 (s, 6H, 2 x 2""-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 880 (100%), [MH+]. HRMS calc. para C48H58N5O9S 880,3955, encontrado 880,3944.
(2S,5S)-2-(4-aliloxibencil)-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-4-oxo-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]nonanoato de metilo (67)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento de acoplamiento de péptidos general (Procedimiento B), a partir de 60 (200 mg, 0,74 mmol) y ácido (2S)-2-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]pentanoico (411 mg, 0,62 mmol) para proporcionar 67 (460 mg, 0,52 mmol, 84%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Pf. 88-90 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8"'); 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H, ArH4"' y ArH5'"); 7,33 (m, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,18 (m, 2H, ArH2"' y
10 ArH7"'); 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,34 (s a, 2H, NH); 6,13 (s a, 1H, NH); 5,93 (m, 1H, H2"); 5,30 (dd, J = 1,5, 17,1, 1H, H3a"); 5,19 (d, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,68 (m, 1H, H2); 4,30 (m, 5H, H1", OCH2-H9"' y H5); 4,08 (m, 1H, H9"'); 3,60 (s, 3H, OCH3); 3,21 (m, 2H, H8); 2,97 (m, 2H, ArCH2); 2,58 (s, 3H, 7""-CH3);T56 (m, 2H, H4""); 2,54 (s, 3H, 5""-CH3); 2,07 (s, 3H, 8'"'-CH3); 1,84 (m, 2H, H6); 1,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H3""); 1,55 (m, 2H, H7); 1,25 (s, 6H, 2 x 2""-CH3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 880 (30%), 902 (100%)
15 [MNa+]. HRMS calc. para C48H58N5O9S 880,3955, encontrado 880,3943.
Clorhidrato de (2S,5R)-2-alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-(guanidino)-4-oxooctanoato de
metilo (69)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 28 (81 mg, 0,105 mmol), dando 69 en forma de un sólido altamente hidroscópico (43 mg, 0,079 mmol, 75%). Pf. 203-208 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,88 (m, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,62 (m, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,36 (m, 4H, ArH3" y ArH6" y ArH2" y ArH7"); 5,72 (m, 1H, H2'); 5,06 (m, 2H, H3); 4,46 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 1H, H2); 4,39 25 (d, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2 -H9"); 4,31 (m, 1H, H5); 4,19 (m, 1H, H9"); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,17 (s a, 2H, H8); 2,51 (m, Hz, 2H, H1'); 1,79 (m, "2H, H7); 1,64 (m, 2H, H6). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,1, C4; 172,9, C1; 158,4, 5-NCO2; 146,3, ArC8a" y ArC9a"; 142,4, ArC4a y ArC4b; 134,1, C2'; 129,1, ArCH3" y ArCH6"; 128,0, ArCH2" y ArCH7"; 126,6, ArCH4" y ArCH5"; 120,8, ArCH1" y ArCH8"; 118,9, C3'; 67,9, CH2-C9"; 55,8, C9"; 53,4, C2; 52,8, OCH3; 51,1, C5; 42,0, C8; 36,8, C1'; 30,5, H7; 26,3, H6. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 508 (100%) [M+]. HRMS
30 calc. para C27H34N5O5 508,2526, encontrado 508,2570.
Clorhidrato de (2S,5S)-2-alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-(guanidino)-4-oxooctanoato de metilo (70)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) usando 33 (81 mg, 0,105 mmol), dando 70 (27 mg, 0,05 mmol, 47%) en forma de un sólido altamente hidroscópico. Pf. 176-182 ºC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,62 (m, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,34 (m, 4H, ArH3" y ArH6" y ArH2" y ArH7"); 5,77 (m, 1H, H2'); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,46 (dd, J = 6,0, 8,1 Hz, 1H, H2); 4,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H, OCH2-H9"); 4,32 (m, 1H, H5); 4,19 (m, 1H, H9"); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,20 (m, 2H, H8); 2,52
10 (m, 2H, H1'); 1,83 (m, 2H, H7); 1,68 (m, 2H, H6). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,4, C4; 173,2, C1; 158,4, CN3; 158,3, 5-NCO2; 144,2, ArC8a" y ArC9a"; 142,4, ArC4a" y ArC4b"; 134,1, C2'; 129,1, ArCH3" y ArCH6"; 128,7, ArCH2" y ArCH7"; 126,7, ArCH4" y ArCH5"; 120,9, ArCH1" y ArCH8"; 119,0, C3'; 67,9, CH2-C9"; 55,6, C9"; 53,5, C2; 52,8, OCH3; 48,1, C5; 42,0, C8; 36,6, C1'; 30,3, H7; 26,2, H6. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 508 (100%) [M+]. HRMS calc. para C37H34N5O5 508,2560, encontrado 508,2574.
Clorhidrato de (2R,5R)-2-alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-(guanidino)-4-oxooctanoato de
metilo (71)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 39 (80 mg, 0,10 mmol) para producir 71 en forma de un sólido de color blanco altamente hidroscópico (45 mg, 0,083 mmol, 80%). RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 5,58 (m, 1H, H2'); 4,93 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a'); 4,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3b'); 4,28 (dd, J = 6,0, 8,0 Hz, 1H, H2); 4,20 (d, J = 7,0 Hz,
25 2H, OCH2-H9"); 4,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H, H5); 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 1H, H9"); 3,51 (s, 3H, OCH3); 3,01 (s a, 2H, H8); 2,34 (m, 2H, H1' 171,64 (s a, 2H, H7); 1,47 (s a, 2H, H6). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,1, C4; 173,1, C1; 158,4, CN3; 158,2, 5-NCO2; 145,1, ArC8a" y ArC9a"; 142,4, ArC4a y ArC4b; 133,9, C2'; 128,6, ArCH3" y ArCH6"; 128,0, ArCH2" y ArCH7"; 126,0, ArCH4" y ArCH5"; 120,8, ArCH1" y ArCH8"; 118,8, C3'; 67,9, CH2-C9"; 55,6, C9"; 53,6, C2; 52,7, OCH3; 49,3, C5; 42,1, C8; 36,7, C1'; 30,4, C7; 26,2, C6. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 508 (45%) [M+]. HRMS
30 calc. para C27H34N5O5 508,2560, encontrado 508,2592.
Clorhidrato de (2R,5S)-2-alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-8-(guanidino)-4-oxooctanoato de
metilo (72)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) usando 44 (94 mg, 0,12 mmol) para producir 72 en forma de un sólido de color blanco altamente hidroscópico (33
mg, 0,061 mmol, 51%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,65 (m, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH2" y ArH7"); 5,72 (m, 1H, H2'); 5,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H, H3a'); 5,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H, H3b'); 4,46 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H, H2); 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H, OCH2-H9"); 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 1H, H5); 4,16 (m, 1H, H9"); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H8); 2,51 (m, 2H, H1); 1,80 (m, 2H, H7); 1,62 (m, 2H, H6). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,0, C4; 172,9, C1; 158,4, CN3; 158,2, 5-NCO2; 145,1, ArC8a" y ArC9a"; 142,4, ArC4a" y ArC4b"; 134,1, C2'; 128,7, ArCH3" y ArCH6"; 128,0, ArCH2" y ArCH7"; 126,0, ArCH4" y ArCH5"; 120,8, ArCH1" y ArcH8"; 118,9, C3'; 67,9, CH2-C9"; 55,8, C9"; 53,4, C2; 52,8, OCH3; 49,3, C5; 42,0, C8; 36,8, C1'; 30,5, C7; 26,3, C6. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 508 (25%) [M+], 179 (100%) [Alilglicinamida sódica]. HRMS calc. para C27H34N5O5 508,2560, encontrado 508,2555.
Clorhidrato de (2S,5R)-2-(4-aliloxibencil)-9-amino-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4oxononanoato de metilo (73)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 61 (132 mg, 0,19 mmol) para producir 73 (92 mg, 0,15 mmol, 79%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 162-170 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8"'); 7,64 (t, J = 8,4 Hz, 2H, ArH4"' y ArCH5"'); 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,29 (m, 2H, ArH2"' y ArH7"'); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,94 (m, 1H, H2"); 5,28 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H3a"); 5,16 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,62 (dt, J = 5,0, 8,8 Hz, 1H, H5); 4,33 (m, 4H, H1' y OCH2-H9"'); 4,19 (t, J = 6,7 Hz, 1H, H9"'); 4,07 (dd, J = 5,1, 8,0 Hz, 1H, H2); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3,11 (m, 2H, H9); 2,90 (m,"2h, ArCH2); 1,60 (m, 4H, H6 y H7); 1,33 (m, 2H, H8). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,2, C4; 173,2, C1; 158,1, NCO2; 145,1, ArC4'; 145,0, ArC8a'" y ArC9a"'; 142,4, ArC4a"' y ArC4b"'; 134,7, C2"; 131,1, ArCH2' y ArCH6'; 129,8, ArCH3"' y ArCH6"'; 128,7, ArCH2"' y ArCH7"'; 128,7, ArCH1"' y ArCH8"'; 128,1, ArCH4"' y ArCH5"'; 120,8, ArC1'; 117,3, C3'; 115,6, ArCH3' y ArCH5'; 69,6, CH2-C9"'; 68,0, C1"; 56,1, C5; 55,2, C2; 55,1, OCH3; 52,8, C9"'; 40,5, C9; 37,3, ArCH2; 32,6, C6; 28,1, C8; 23,6, C7. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 586,3 (100%) [M+]. HRMS calc. para C34H40N3O6 586,2917, encontrado 586,2935.
Clorhidrato de (2S,5S)-2-(4-aliloxibencil)-9-amino-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4oxononanoato de metilo (74)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 66 (73 mg, 0,106 mmol) para producir 74 (48 mg, 0,07 mmol, 68%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 160-168 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8'"); 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH4'" y ArH5"'); 7,39 (t. J = 7,2 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH2"' y ArH7"'); 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,96 (m, 1H, H2"); 5,29 (dd, J = 1,2, 18,3 Hz, 1H, H3a"); 5,16 (dd, J= 1,2, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,63 (m, 1H, H5); 4,37 (m, 4H, H1' y OCH2-H9"'); 4,20 (m, 1H, H9"'); 4,09 (m, 1H, H2); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,00 (m, 2H, H9); 2,90 (m, 2H, ArCH2); 1,65 (m, 4H, H6 y H7); 1,39 (m, 2H, H8). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 174,4, C4; 173,3, C1; 158,1, NCO2; 145,2, ArC4'; 145,0, ArC8a"' y ArC9a"'; 142,4, ArC4a'"
y ArC4b"'; 134,7, C2"; 131,2, ArCH2' y ArCH6'; 129,8, ArCH3"' y ArCH6"'; 128,8, ArCH2"' y ArCH7"'; 128,1, ArCH1'" y ArCH8"'; 126,2, ArCH4"' y ArCH5"'; 120,9, ArC1'; 117,4, C3'; 115,6, ArCH3' y ArCH5'; 69,6, CH2-C9"'; 68,0, C1"; 55,9, C5; 55,2, C2; 55,1, OCH3; 52,8, C9"'; 40,4, C9; 37,3, ArCH2; 32,4, C6; 27,9, C8; 23,6, C7. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 586,7 (100%) [M+]. HRMS calc. para C34H40N3O6 586,2917, encontrado 586,2925.
Clorhidrato de (2S,5R)-2-(4-aliloxibencil)-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-8-guanidino-4oxononanoato de metilo (75)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 67 (62 mg, 0,068 mmol) para producir 75 (35 mg, 0,054 mmol, 79%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 158-162 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH1"' y ArH8"'); 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH4"' y ArH5"'); 7,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H, ArH3"' y ArH6"'); 7,37 (m, 2H, ArH2'" y ArH7"'); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,92 (m, 1H, H2"); 5,28 (d, J = 17,1, 1H, H3a"); 5,16 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H3b"); 4,61 (dd, J = 5,1, 9,0 Hz, 1H, H2); 4,32 (m, 4H, H1" y OCH2-H9"'); 4,18 (m, 1H, H5); 4,09 (m, 1H, H9"'); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,09 (m, 2H, H8); 2,91 (m, 2H, ArCH2); 1,62 (m, 2H, H6); 1,51 (m, 2H, H7).RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 172,0, C4; 171,8, C1 156,8, CN3; 156,6, ArC4'; 155,9, NCO2; 143,8, ArC8a'" y ArC9a"'; 140,8, ArC4a"' y ArC4b"'; 135,5, C2"; 130,1, ArC1'; 129,6, ArCH4'" y ArCH5"'; 127,7, ArCH2"' y ArCH7"'; 127,2, ArCH1'" y ArCH8"'; 125,4, ArCH3"' y ArCH6"'; 120,2, ArCH2' y ArCH6'; 117,3, C3"; 114,3, ArCH3' y ArCH5'; 68,0, C1"; 65,8, CH2-C9"'; 59,3, C9"'; 54,0, C5; 52,0, OCH3; 46,7, C2; 40,3, C8; 36,1, ArCH2; 29,1, C6; 24,9, C7. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 614,6 (100%) [M+]. HRMS calc. para C34H40N5O6 614,2979, encontrado 614,3007.
Clorhidrato de (2S,5S)-2-(4-aliloxibencil)-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetilcarboxamido)-8-guanidino-4oxononanoato de metilo (76)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 68 (93 mg, 0,10 mmol) para producir 76 (54 mg, 0,083 mmol, 83%) en forma de un sólido de color blanco. Pf. 170-175 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,90 (d, J= 7,2 Hz, 2H, ArH1'" y ArH8'"); 7,75 (m, 2H, ArH4'" y ArH5'"); 7,38 (m, 4H, ArH3"', ArH6'", ArH2'" y ArH7"'); 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,98 (m, 1H, H2"); 5,34 (d, J = 17,1, 1H, H3a"); 5,21 (d, J = 10,8 Hz, 1H, H3b"); 4,46 (m, 2H, H2 y H5); 4,26 (m, 4H, H1" y OCH2-H9"'); 4,08 (m, 1H, H9"'); 3,59 (s, 3H, OCH3); 3,12 (m, 2H, H8); 2,94 (m, 2H, ArCH2); 1,69 (m, 2H, H6); 1,52 (m, 2H, H7). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 171,9, C4; 171,8, C1 157,0, CN3; 156,6, ArC4'; 155,9, NCO2; 143,9, ArC8a"' y ArC9a"'; 140,7, ArC4a"' y ArC4b"'; 133,8, C2"; 130,1, ArC1'; 129,0, ArCH4"' y ArCH5"'; 127,7, ArCH2"' y ArCH7"'; 127,1, ArCH1"' y ArCH8"'; 125,4, ArCH3'" y ArCH6"'; 120,1, ArCH2' y ArCH6'; 117,3, C3"; 114,4, ArCH3' y ArCH5'; 68,1, C1"; 65.7, CH2-C9"'; 59,3, C9"'; 53,9, C5; 51,8, OCH3; 46,7, C2; 40,3, C8; 35.7, ArCH2; 29,0, C6; 25,1, C7. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 614,8 (100%) [M+]. HRMS calc. para C34H40N5O6 614,2979, encontrado 614,2972.
Clorhidrato de (2S,5R,8S)-2-alil-8-(4-aliloxifenil)-5-(4-aminobutil)-3,6,9-triaza-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (77)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 21 (64 mg, 0,11 mmol) para producir 77 (22 mg, 0,041 mmol, 37%) en forma de un sólido altamente hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5'"); 6,05 (m, 1H, H2""); 5,73 (m, 1H, H2'); 5,39 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3""); 5,24 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3""); 5,08 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3'); 5,04 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3'); 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H1""); 4,44 (m, 2H,
10 H2 y H5); 4,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H8); 3,69 (s, 3H, OCH3); 2,92 (m, 2H, H1'); 2,83 (s a, 2H, H4"); 2,54 (m, 2H, ArCH2); 1,93 (s, 3H, H11); 1,74 (s a, 2H, H1"); 1,50 (s a, 2H, H2"); 1,00 (s a, 2H, H3"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,3, C7; 173,7, C1; 173,2, C4; 173,1, C10; 158,8, ArC4"'; 134,8, C2'; 134,5, C2""; 131,3, ArCH2"' y ArCH6"'; 129,9, ArC1"'; 118,4, C3'; 117,5, C3""; 115,8, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1""; 57,6, C5; 54,2, OCH3; 53,8, C8; 52,7, C2; 40,3, C4'; 37,4, ArCH2; 36,4, C1'; 31,7, C1"; 28,0, C3"; 23,5, C11; 22,4, C2". Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503,7
15 (100%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N4O6 503,2870, encontrado 503,2881.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-8-acetamido-2-alil-9-(4-aliloxifenil)-5-(4-aminobutil)-3,6-diaza-4,7-dioxononanoato
de metilo (78)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general (Procedimiento A), mediante desprotección de
25 (104 mg, 0,170 mmol) para producir 78 en forma de una mezcla 1:1 de epímeros (55 mg, 0,10 mmol, 60%) en
forma de un sólido de color amarillo altamente hidroscópico. Pf. 150-154 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,14 (d,
J = 8,0 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5'"); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,76 (m, 1H, H2'); 5,37 25 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H3a""); 5,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H, H3b""); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,53 (m, 5H, H2, H5, H8 y H1"");
3,69/3,67 (s, 3H, OCH3); 2,87 (m, 4H, H1' y H4"); 2,54 (m, 2H, ArCH2); 1,93/1,91 (s, 3H, H11); 1,50 (s, 6H, H1", H2" y
H3"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,7/173,6, C7; 173,4, C1; 173,1, C4; 173,0/172,9, C10; 158,7, ArCH4"'; 134,8,
C2'; 134,3/134,0, C2""; 131,2/131,1, ArCH2'" y ArCH6"'; 130,2/130,1, ArC1"'; 118,8/118,5, C3'; 117,4/117,3, C3"";
115.7/115,6, ArCH3"' y ArCH5'"; 69,8/69,7, C1""; 57,2, C5; 54,0, OCH3; 53,8/53,7, C8; 52,8/52,7, C2; 40,6/40,5, C4'; 30 37,8/37,7, ArCH2; 36,6/36,5, C1'; 31,9, C1"; 28,0, C3"; 23,4, C11; 22,5, C2". Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 503,3
(100%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N4O6 503,2870, encontrado 503,2894.
Clorhidrato de (2R,5R,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(3-[guanidino)-4,7,10-oxoundecanoato de metilo (79)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 41 (48 mg, 0,60 mmol) para producir 79 en forma de un sólido altamente hidroscópico (32 mg, 0,060 mmol, 100%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArC5"'); 6,04 (m, 1H, H2""); 5,77 (m, 1H, H2'); 5,38 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a""); 5,23 (dd, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H,
10 H3b""); 5,09 (dd, J = 1,2, 16,8 Hz, 1H, H3a'); 5,06 (d, J = 10,6 Hz, 1H, H3b'); 4,50 (m, 4H, H2"" y H2); 4,39 (dd, J = 5,7, 8,1 Hz, 1H, H5); 4,26 (dd, J = 4,5, 8,7 Hz, 1H, H8); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H3"); 2,94 (m, 2H, ArCH2); 2,54 (m, 2H, H1'); 1,95 (s, 3H, H11); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,32 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,7, C4; 173,6, C11; 173,4, C1; 172,9, C7; 158,8, ArC4"'; 158,4, CN3; 134,8, C2""; 134,3, C2'; 131,2, ArC1"'; 130,0, ArCH2"' y ArCH6"'; 118,6, C3'; 117,4, C3""; 115.7, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1""; 57,2, C2; 53,8, C5; 53,8, C8; 52,8,
15 OCH3; 50,1, C3"; 37,7, ArCH2; 36,5, C1'; 29,7, C2"; 22,9, C11; 22,3, C1". Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 531,5 (80%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N6O6 531,2931, encontrado 531,2936.
Clorhidrato de (2R,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(3-[guanidino)-4,7,10-oxoundecanoato de metilo (80)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 46 (87 mg, 0,11 mmol) para producir 80 en forma de un sólido altamente hidroscópico (35 mg, 0,062 mmol, 56%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H, ArH3"' y 25 ArH5"'); 6,04 (m, 1H, H2""); 5,74 (m, 1H, H2'); 5,38 (dd, J = 1,5, 17,5 Hz, 1H, H3a""); 5,23 (dd, J = 1,0, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,12 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a'); 5,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H3b'); 4,50 (d, J = 5,0 Hz, 2H, H1""); 4,43 (m, H2, H5 y H8); 3,71 (s, 3H, OCH3); 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H3"); 2,94 (m, 2H, ArCH2); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,93 (s, 3H, CH3, H11); 1,78 (m, 2H, H1"); 1,61 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,9, C4; 173,4, C11; 173,1, C1; 172,9, C7; 158,8, ArC4"'; 158,4, CN3; 134,8, C2""; 134,1, C2'; 131,1, ArC1"'; 130,2, ArCH2'" y ArCH6"'; 118,9, C3'; 117,2,
30 C3""; 115,6, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,7, C1""; 56,9, C2; 53,8, C5; 53,6, C8; 52,8, OCH3; 50,1, C3"; 37,7, ArCH2; 36,9, C1'; 26,1, C2"; 22,5, C11; 20,7, C1". Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 531,1 (85%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N6O6 531,2931, encontrado 531,2952.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(3-[guanidino]propil)-4,7,10-oxoundecanoato de metilo (81)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 36 (63 mg, 0,079 mmol) para producir 81 en forma de un sólido altamente hidroscópico (38 mg, 0,036 mmol, 85%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2'" y ArH6"'); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,77 (m, 1H, H2'); 5,36 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a""); 5,22 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,13 (d, J = 18,3 Hz, 1H, H3a'); 5,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H, H3b'); 4,49 (m, 3H, H1"" y H5); 4,40 (m, 2H, H2 y H8);
10 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,18 (m, 2H, H3"); 3,02 (dd, J = 5,7, 13,8 Hz, 1H, ArCHH); 2,82 (dd, J = 9,0, 14,1 Hz, 1H, ArCHH); 2,51 (m, 2H, H1'); 1,92 (s, 3H, H11); 1,83 (m, 2H, H1"); 1,64 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,9, C4; 173,5, C11; 173,4, C1; 173,2, C7; 158,8, ArC4"'; 158,4, CN3; 134,9, C2""; 134,2, C2'; 131,2, ArC1"'; 130,3, ArCH2"' y ArCH6"'; 117,4, C3'; 116,2, C3""; 115,6, ArCH3"' y ArCH5'"; 69,7, C1""; 56,6, C2; 53,8, C5; 53,6, C8; 52,8, OCH3; 50,1, C3"; 36,6, ArCH2; 36,5, C1'; 30,3, C2"; 23,0, C11; 22,5, C1". Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 531,1
15 (100%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N6O6 531,2931, encontrado 531,2916.
Clorhidrato de (2S,5R,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(3-[guanidino]propil)-4,7,10-oxoundecanoato
de metilo (82)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 30 (70 mg, 0,088 mmol) para producir 82 en forma de un sólido altamente hidroscópico (37 mg, 0,065 mmol, 74%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH3"' y ArC5"'); 6,01 (m, 1H, H2""); 5,69 (m, 1H, H2'); 5,35 (d, J = 17,4 Hz, 1H, H3a""); 5,19 (d, J = 9,9 Hz, 1H, H3b""); 5,09 25 (m, 2H, H3'); 4,47 (m, 2H, H2""); 4,40 (m, 2H, H2 y H5); 4,16 (m, 1H, H8); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,31 (m, 2H, H3"); 2,95 (m, 2H, ArCH2); 2,50 (m, 2H, H1'); 1,92 (s, 3H, H11); 1,74 (m, 2H, H1"); 1,23 (m, 2H, H2").RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,0, C4; 173,4, C11; 172,9, C1; 169,0, C7; 158,8, ArC4"'; 158,2, CN3; 134,7, C2""; 134,3, C2'; 131,2, ArC1"'; 129,8, ArCH2"' y ArCH6"'; 118,4, C3'; 117,4, C3""; 115.7, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1""; 57,7, C2; 54,0, C5; 53,7, C8; 52,8, OCH3; 50,1, C3"; 37,5, ArCH2; 36,4, C1'; 29,5, C2"; 24,0, C11; 22,3, C1". Espectro de Masas (ES, +
30 ve) m/z 531 (100%) [M+]. HRMS calc. para C26H39N6O6 531,2931, encontrado 531,2939.
Clorhidrato de (2S,5R,8S)-2,8-di(4-aliloxibencil)-5-(4-aminobutil)-3,6,9-triaza-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (83)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 63 (33 mg, 0,051 mmol) para producir 83 (18 mg, 0,028 mmol, 55%) en forma de un sólido de color amarillo. Pf. 186-190 ºC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,50 (s a, 1H, NH); 7,41 (m, 4H, ArH); 7,17 (m, 4H, ArH); 6,38 (m, 2H, H2" y H2 ); 5,64 (m, 4H, H3" y H3 ); 4,83 (m, 6H, H2, H8, H1" y H1 ); 4,51 (m, 1H, H5); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3,28 (m, 6H, H4"', Ar'-CH2 y Ar""-CH2); 2,27 (s, 3H, H11); 1,87 (m, 4H, H1" y H3"); 1,33 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 125
10 MHz): ∃ 173,9, C7; 173,7, C4; 173,1, C1; 172,0, C10; 158,5, ArC4"" y ArC4'; 134,7, C2" y C2 ; 131,3, ArCH2' y ArCH6'; 131,1, ArCH2"" y ArCH6""; 130,0, ArC1""; 129,8, ArC1'; 117,8, C3"; 117,5, C3 ; 115,8, ArCH3' y ArCH5'; 115,6, ArCH3"" y ArCH5""; 70,0, C1"; 69,8, C1 ; 57,2, C2; 55,2, C5; 53,8, OCH3; 52,4, C8; 40,7, C4"'; 37,4, Ar'-CH2; 37,1, Ar""-CH2; 31,7, C1"'; 27,9, C3"'; 23,2, C11; 22,2, C2"'.. Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 609,7 (100%) [M+]. HRMS calc. para C33H45N4O7 609,3288, encontrado 609,3301.
Clorhidrato de (2S,5R,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4[{N,N-di-terc
butoxicarbonil}guanidino]butil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (84)
20 A una solución de 21 (56 mg, 0,093 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se concentró y la sal trifluoroacetato intermedia se precipitó mediante la adición de éter dietílico y se recogió en forma de un sólido por filtración al vacío. A este sólido se le añadió N-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilo (65 mg, 0,17 mmol), trietilamina (0,2 ml) y DCM (2 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto
25 en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 de epímeros (70 mg, 0,093 mmol, 100%) en forma de un sólido de color naranja/amarillo. Pf. 112-114 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,31 (s a, 1H, NH); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 7,08 (m, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 6,84 (m, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 6,02 (m, 1H, H2""); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H3a'"'); 5,26 (d, J = 10,5
30 Hz, 1H, H3b""); 5,11 (m, 2H, H3'); 4,52 (m, 5H, H2, H5, H8 y H2""); 3,74/3,70 (s, 3H, OCH3); 3,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H, H4"); 2,95 (m, 2H, ArCH2); 2,50 (m, 2H, H1'); 1,97./1,96 (s, 3H, H11); 1,37 (m, 6H, H1", H2" y H3"); 1,49 (s, 18H, 2 x C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, + ve) m/z 745,4 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C37H57N6O10 745,4136, encontrado 745,4138.
(2S,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4[{N,N-di-terc-butoxicarbonil}guanidino]butil)-4,7,10trioxoundecanoato de metilo (85)
5 A una solución de 25 (41 mg, 0,081 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron N-terc-butoxicarboxamido (trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (35 mg, 0,089 mmol) y trietilamina (0,1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título en forma de una
10 mezcla 1:1 de epímeros (45 mg, 0,060 mmol, 74%) en forma de un sólido de color naranja/amarillo. P.f. 114-118 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,26 (s a, 1H, NH); 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,97 (m, 1H, NH); 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5"'); 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 6,57 (t, J = 9,3 Hz, 1H, NH); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,66 (m, 1H, H2'); 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H3a""); 5,26 (d, J = 10,1 Hz, 1H, H3b""); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,51 (m, 5H, H2, H5, H8 y H1""); 3,74/3,71 (s, 3H, OCH3); 3,33 (s a, 2H, H4"); 2,96 (m, 2H, H1'); 2,52 (m, 2H, ArCH2); 1,97 (s, 3H, H11); 1,47
15 (m, 6H, H1", H2" y H3"); 1,49 (s, 18H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 745,2 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C37H57N6O10 745,4136, encontrado 745,4105.
(7S,10S,13S,4E/Z)-13-Acetamido-8,11-diaza-10-(4-[{N,N-di-terc-butoxicarbonil}guanidino]butil)-7-metoxi
carbonil-2-oxa-9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (86)
A una solución de 26 (75 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron N-terc
butoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (115 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,1 ml) y DCM (2 25 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir 86 en
forma de una mezcla 1:1 de epímeros (96 mg, 0,13 mmol, 87%) en forma de un sólido de color naranja/amarillo. P.f.
104-102 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,26 (m, 1H, NH); 6,89 (m, 4H, ArH); 5,63 (m, 2H, H4 y H5); 4,65 (m, 5H,
H2, H7, H10 y H13); 3,79/3,78 (s, 3H, OCH3); 3,30 (m, 2H, H4'); 2,92 (m, 2H, H6); 2,67 (m, 2H, H14); 2,09/2,07 (s, 30 3H, NCOCH3); 1,55 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,49/1,48 (s, 18H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 717,4
(100%) [MH+]. HRMS calc. para C35H53N6O10 717,3823, encontrado 717,3806.
Clorhidrato de (2S,5R,8S)-2-alil-9-(4-aliloxibencil)-5-(4-[guanidino]butil)-3,6,9-triaza-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (87)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 84 (71 mg, 0,095 mmol) para producir 87 (43 mg, 0,074 mmol, 78%) en forma de un sólido hidroscópico de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,20 (m, 2H, NH x 2); 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,73 (m, 1H, H2'); 5,39 (d, J = 17,3 Hz, 1H, H3a""); 5,24 (d, J =
10 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H, H3a'); 5,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H, H3b'); 4,45 (m, 4H, H2, H5 y H1""); 4,17 (dd, J = 4,0, 8,7 Hz, 1H, H8); 3,72 (s, 3H, OCH3); 2,99 (m, 4H, H1' y H4"); 2,53 (m, 2H, ArCH2); 1,94 (s, 3H, H11); 1,59 (m, 4H, H2" y H3"); 1,00 (m, 2H, H1"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,3, C4; 174,0, C11; 173,3, C1; 173,2, C7; 159,0, ArC4"'; 158,5, CN3; 134,9, C2""; 134,5, C2'; 131,4, ArC1"'; 130,4, ArCH2"' y ArCH6"'; 118,6, C3'; 117,5, C3""; 115,9, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1""; 57,5, C2; 54,3, C5; 53,8, C8; 52,7, OCH3; 42,1, C4"; 37,5, ArCH2; 36,4,
15 C1'; 31,9, C2"; 29,2, C3"; 23,6, C11; 22,4, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 545,4 (100%) [M+]. HRMS calc. para C27H41N6O6 545,3088, encontrado 545,3073.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-9-(4-aliloxifenil)-5-(4-[guanidino]butil)-3,6,9-triaza-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (88)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 85 (40 mg, 0,054 mmol) para producir 88 (11 mg, 0,019 mmol, 35%) en forma de un sólido muy 25 hidroscópico de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,10 (s a, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,79 (s a, 2H, ArH3'" y ArH5"'); 6,00 (m, 1H, H2""); 5,72 (m, 1H, H2'); 5,16 (m, 4H, H3"" y H3'); 4,40 (m, 5H, H2, H5, H8 y H1""); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,00 (m, 4H, H1' y H4"); 2,49 (s a, 2H, ArCH2); 1,87 (s, 3H, H11); 1,36 (m, 6H, H1", H2" y H3"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,2, C4; 174,1, C11; 173,6, C1; 173,2, C7; 159,4, ArC4"'; 158,4, CN3; 134,6, C2""; 134,2, C2'; 131,2, ArC1"'; 130,3, ArCH2"' y ArCH6"'; 119,6, C3'; 118,2, C3""; 116,3, ArCH3"' y ArCH5"'; 70,0, C1""; 57,4, C2; 30 54,4, C5; 53,9, C8; 52,4, OCH3; 42,2, C4"; 37,6, ArCH2; 36,6, C1'; 32,5, C2"; 29,5, C3"; 23,6, C11; 22,8, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 545,3 (100%) [M+]. HRMS calc. para C27H41N6O6 545,3088, encontrado 545,3066.
Clorhidrato de (7S,10S,13S,4E/Z)-13-acetamido-10-(4-[guanidino]butil)-8,11-diaza-7-metoxicarbonil-2-oxa9,12-dioxo-1(1,4)fenilenaciclotetradecafano-4-eno (89)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 86 (86 mg, 0,12 mmol) para producir 89 (50 mg, 0,097 mmol, 81%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 10,3 (s a, 1H, NH); .42 (m, 2H, ArH); 7,08 (m, 2H, ArH); 5,97 (m, 2H, H4 y H5); 4,80 (m, 5H, H2, H7, H10 y H13); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,32 (m, 2H, H4'); 3,09 (m, 2H, H6); 2,42 (m, 2H,
10 H14); 2,10 (s, 3H, NCOCH3); 2,04 (m, 2H, H3'); 1,86 (m, 2H, H1'); 1,50 (m, 2H, H2'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 173,3/173,2, C9; 172,7/173,6, 7-CO; 172,5, 13-NCO; 169,4, C12; 158,5/158,4, 1-ArC1; 131,4/131,3, 1-ArCH2 y 1-ArCH6; 131,0, C4; 129,3, C5; 129,0, 1-ArC4; 116,5, 1-ArCH3 y 1-ArCH5; 67,0, C3; 58,2, C7; 57,5, C13; 57,4, C10; 53,9, OCH3; 42,1, C4'; 33,9, C14; 29,0, C6; 23,5, C3'; 22,7, C1'; 22,5, NCOCH3; 22,5, C2'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 517,4 (100%) [M+]. HRMS calc. para C25H37N6O6 517,2775, encontrado 517,2765.
Ácido (S)-2-amino-3-(4-yodofenil)propanoico (92)
20 A una solución del ácido (S)-2-amino-3-fenilpropanoico 91 (4,01 g, 24,3 mmol) en ácido acético (22 ml) se le añadieron ácido sulfúrico (2,9 ml, 5,14 mmol), yodo (2,47 g, 4,7 mmol) y yodato sódico (1,02 g, 5,14 mmol). La mezcla se calentó a 70 ºC y se dejó en agitación a esta temperatura durante 16 h antes de que se añadiera una porción adicional de yodato sódico (1,02 g, 5,14 mmol). La reacción se dejó durante 2 h más antes de que se concentrara, se disolviera en metanol (20 ml) y se tratara con NaOH (60 ml). La mezcla se dejó para precipitar de la
25 solución básica durante una noche y el sólido resultante se filtró por filtración al vacío para producir el compuesto del título (7,07 g, 24,3 mmol, 100%) en forma de un sólido de color rosa, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados." [∀]D21 -10,6 (c. 0,3, HCl). P.f. 258-260 ºC (bibl. 261-262 ºC)93 RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 4,26 (dd, J = 6,3, 7,2 Hz, H2); 3,26 (dd, J = 5,4, 14,1 Hz, 1H, H3a); 3,04 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H, H3b). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 279 (100%), 292 (70%)
30 [MH+]. HRMS calc. para C9H11INO2 291,9834 encontrado 291,9568.
Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(4-yodofenil)propanoato de metilo (93)
A una solución de 92 (2,00 g, 6,87 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 ºC se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) y la solución resultante se dejó en agitación durante 16 h mientras se equilibraba a TA. La reacción se evaporó a sequedad al vacío para producir el compuesto del título (2,25 g, 6,80 mmol, 99%) en forma de un sólido de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados. 93[∀]D21 -9,3 (c. 0,15, HCl). P.f. 195-198 ºC (bibl. 199,5200,5 ºC)93 RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 4,33 (dd, J = 6,3, 6,9 Hz, 1H, H2); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,23 (dd, J = 6,6, 14,4 Hz, 1H, H3a); 3,15 (dd, J = 7,2, 14,4 Hz, 1H, H3b). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 306 (100%) [M+]. HRMS calc. para C10H13INO2 305,9986 encontrado 305,9980.
(2S)-2-Acetamido-3-(4-yodofenil)propanoato de metilo (94)
A una solución de 93 (2,25 g, 6,80 mmol) en HCl al 10% (10 ml) a 0 ºC se le añadió acetato sódico 4 M (115 ml) y la reacción resultante se dejó en agitación mientras se equilibraba a 0 ºC. Se añadió anhídrido acético (50 ml) y se dejó que la reacción se desarrollara con agitación vigorosa. Después de 1 h, el producto se recogió por filtración al vacío, 15 se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó con bicarbonato sódico 2 M (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó para producir el compuesto del título (1,31 g, 3,79 mmol, 56%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 118-120 ºC. [∀]D27 +93,8 (c. 0,1, CHCl3). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 4,87 (m, 1H, H2); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,11 (dd, J = 6,0, 13,8, Hz, 1H, H3a); 3,03 (dd, J = 5,4, 13,8 Hz, 1H, H3b); 1,99 (s, 3H, NCOCH3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z
20 348 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C12H15NO3I 348,0097, encontrado 348,0104.
(2S)-2-Acetamido-3-(4-trimetilestanilfenil)propanoato de metilo (95)
25 Una solución de 94 (590 mg, 1,7 mmol), hexametildiestannano (781 mg, 2,38 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,085 mmol) y trifenilfosfina (45 mg, 0,17 mmol) en tolueno (7 ml) se lavó abundantemente con nitrógeno durante 15 minutos y después se calentó a 100 ºC durante 30 min en una atmósfera de N2. La mezcla de color pardo se filtró a través de un lecho corto de sílice, se diluyó con éter dietílico (40 ml) y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica
30 se secó y se evaporó para producir el compuesto del título (497 mg, 1,29 mmol, 76%) en forma de un aceite transparente. [∀]D27 +13,7 (c. 0,3, CHCl3). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 4,87 (m, 1H H2); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,12 (dd, J = 5,7, 14,1 Hz, 1H, H3a); 3,04 (dd, J = 6,0, 13,9 Hz, 1H, H3b); 1,98 (s, 3H, NCOCH3); 0,27 (t, J = 27,6 Hz, 9H, Sn(CH3)3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 386 (50%) [MH+], 382 (10%) [MH+] (Sn 112), 85 (100%). HRMS calc.
35 para C15H24NO3Sn (Sn 112) 382,075357 encontrado 382,075603.
(2S)-2-Acetamido-3-(4-[9-antracenil]fenil)-propanoato de metilo (96)
Una solución de 95 (192 mg, 0,50 mmol), 9-bromoantraceno (141 mg, 0,55 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,025 mmol) y tri-o-tolilfosfina (15 mg, 0,05 mmol) en DMF (2 ml) se lavó abundantemente con N2 durante 15 min y después se calentó a 70 ºC y se dejó en agitación durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (5 x 20 ml), se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 15%/hexano y después MeOH al 5%/DCM) para producir el compuesto del título (133 mg, 0,33 mmol, 67%) en forma de un aceite de color naranja. [∀]D27 + 66,9 (c. 0,1, CHCl3). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,48 (s, 1H, ArH10"); 8,03 (dd, J = 0,9, 8,7 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,63 (dd, J = 0,6, 9,0 Hz, 2H, ArH8" y ArH1"); 7,45 (m, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,36 (m, 6H, ArH2" y ArH7", 4 x ArH'); 5,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 5,04 (m, 1H, H2); 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,32 (dd, J = 5,7, 13,8 Hz, 1H, H3a); 3,25 (dd, J = 6,3, 13,8 Hz, 1H, H3b); 2,08 (s, 3H, COCH3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C26H23NO3 397,1678, encontrado 397,1675.
(2S)-2-Acetamido-3-(4-[9-fenantrenil]fenil)propanoato de metilo (98)
Una solución de 95 (259 mg, 0,67 mmol), 9-bromofenantreno (190 mg, 0,74 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,034 mmol) y tri-o-tolilfosfina (20 mg, 0,067 mmol) en DMF (2 ml) se lavó abundantemente con N2 durante 15 min y después se calentó a 70 ºC y se dejó en agitación durante 16 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (5 x 20 ml), se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 15%/hexano y después MeOH al 5%/DCM) para producir el compuesto del título (157 mg, 0,40 mmol, 59%) en forma de un aceite transparente. [∀]D27 + 94,6 (c. 0,1, CHCl3). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH4"); 8,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH3"); 7,89 (m, 2H, ArH1" y ArH10"); 7,61 (m, 5H, ArH7", ArH6", ArH5", ArH2" y ArH1"); 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 5,00 (m, 1H, H2); 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,30 (dd, J = 5,7, 13,8 Hz, 1H, H3a); 3,20 (dd, J = 6,0, 13,8 Hz, 1H, H3b); 2,05 (s, 3H, COCH3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH+]. HRMS (EI) calc. para C26H23NO3 397,1678, encontrado 397,1680.
Ácido (2S)-2-acetamido-3-(4-[9-antracenil]fenil)propanoico (97)
A una solución de 96 (80 mg, 0,20 mmol) en THF/agua, 2:1 (3 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (17 mg, 0,40 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación. La capa acuosa se lavó con DCM (40 ml) para retirar el material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (69 mg, 0,18 mmol, 90%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 76 ºC. [∀]D20 +29,7 (c. 0,1, EtOH). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,47 (s, 1H, ArH10"); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH8" y ArH1"); 7,45 (m, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,35 (m, 6H, ArH2" y ArH7", 4 x ArH'); 6,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H, NH); 5,00 (m, 1H, H2); 3,39 (dd, J = 4,8, 12,9 Hz, 1H, H3a); 3,26 (dd, J = 6,3, 14,4 Hz, 1H, H3b); 2,07 (s, 3H, COCH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 383 (70%) [MH+]. HRMS calc. para C25H22NO3 384,1600, encontrado 384,1610.
Ácido (2S)-2-acetamido-3-(4-[9-fenantrenil]fenil)propanoico (99)
5 A una solución de 98 (124 mg, 0,31 mmol) en THF/agua, 2:1 (9 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (26 mg, 0,62 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación. La capa acuosa se lavó con DCM (40 ml) para retirar el material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para producir el compuesto
10 del título (65 mg, 0,17 mmol, 55%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 128-132 ºC. [∀]D20 +36,8 (c. 0,1, EtOH). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH4"); 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH3"); 7,79 (s, 1H, ArH1"); 7,76 (s, 1H, ArH10"); 7,51 (m, 5H, ArH7", ArH6", ArH5", ArH2" y ArH1"); 7,32 (m, 2H, Ar'H); 4,76 (dd, J = 5,1, 9,0 Hz, 1H, H2); 3,29 (dd, J = 4,8,13,5 Hz, 1H, H3a); 3,03 (dd, J = 8,7, 13,5 Hz, 1H, H3b); 1,95 (s, 3H, COCH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 384 (50%) [MH+]. HRMS calc. para C25H22NO3 384,1600, encontrado 384,1628.
Ácido (2'-aliloxi-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi)-acético (101)
20 A una solución de 1,1'-(S)-binaftol (1,00 g, 3,50 mmol) y K2CO3 (600 mg, 4,35 mmol) en acetona (12 ml) se le añadió gota a gota bromuro de alilo (0,26 ml, 3,68 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 16 h antes de que se filtrara, se concentrara y se disolviera en MeOH anhidro (40 ml). A esta solución se le añadieron K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) y ácido bromoacético (1,21 g, 8,75 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más antes de la evaporación a sequedad y la disolución en agua (50 ml). Después, la capa acuosa se lavó con éter
25 dietílico (3 x 30 ml) antes de la acidificación con HCl 3 M. La solución acidificada se extrajo con DCM y se secó antes de evaporarse a sequedad para producir el compuesto del título (825 mg, 2,15 mmol, 61%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,96 (m, 2H, ArH); 7,86 (m, 2H, ArH); 7,26 (m, 8H, ArH); 5,66 (m, 1H, H2"); 4,94 (m, 2H, H3"); 4,61 (ABc, J = 16,8 Hz, 2H, CH2-COOH); 4,48 (m, 2H, H1"). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 339 (40%) [-COOH], 385 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C25H21O4 385,143984, encontrado 385,142526.
Ácido (2'-benciloxi-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi)-acético (102)
35 A una solución de 1,1'-(S)-binaftol (500 mg, 1,75 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,18 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,21 ml, 1,75 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 16 h antes de que se filtrara, se concentrara y se disolviera en MeOH anhidro (5 ml). A esta solución se le añadieron K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) y ácido bromoacético (740 g, 5,25 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más antes de la evaporación a sequedad y la disolución en agua (50 ml). Después, la capa acuosa se lavó con éter
40 dietílico (3 x 30 ml) antes de la acidificación con HCl 3 M. La solución acidificada se extrajo con DCM y se secó antes de evaporarse a sequedad para producir el compuesto del título (218 mg, 0,50 mmol, 29%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 10,30 (s a, 1H, COOH); 7,85 (m, 4H, ArH); 7,16 (m, 13H, ArH); 4,99 (ABc, J = 12,6 Hz, 2H, CH2-COOH); 4,48 (ABc, J = 17,1 Hz, 2H, H1"). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 435 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C29H23O4 435,159634, encontrado 435,158151.
Ácido (2'-metiloxi-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi)-acético (103)
A una solución de 1,1'-(S)-binaftol (500 mg, 1,75 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,18 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió
10 gota a gota yoduro de metilo (0,11 ml, 1,75 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 16 h antes de que se filtrara, se concentrara y se disolviera en MeOH anhidro (5 ml). A esta solución se le añadieron K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) y ácido bromoacético (740 g, 5,25 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más antes de la evaporación a sequedad y la disolución en agua (50 ml). Después, la capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 30 ml) antes de la acidificación con HCl 3 M. La solución acidificada se extrajo con DCM y se secó antes
15 de evaporarse a sequedad para producir el compuesto del título (236 mg, 0,66 mmol, 38%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 10,22, COOH; 7,84 (m, 4H, ArH); 7,22 (m, 8H, ArH); 4,49 (ABc, J = 16,8 Hz, 2H, CH2-COOH); 3,65 (s, 3H, OCH3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 359 (100%) [MH+]. HRMS (EI) calc. para C23H18O4 358,120509, encontrado 358,120418.
20 Ácido (2'-(3-fenilaliloxi)-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi)-acético (104)
A una solución de 1,1'-(S)-binaftol (500 mg, 1,75 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,18 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió
25 gota a gota bromuro de cinnamilo (362 mg, 1,84 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 16 h antes de que se filtrara, se concentrara y se disolviera en MeOH anhidro (5 ml). A esta solución se le añadieron K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) y ácido bromoacético (740 g, 5,25 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más antes de la evaporación a sequedad y la disolución en agua (50 ml). Después, la capa acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 30 ml) antes de la acidificación con HCl 3 M. La solución acidificada se extrajo con DCM,
30 se secó y después se evaporó a sequedad para producir el compuesto del título (544 mg, 1,18 mmol, 67%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 10,20, COOH; 7,84 (m, 4H, ArH); 7,29 (m, 4H, ArH); 7,09 (m, 8H, ArH); 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H, H3"); 5,90 (dt, J = 5,7, 15,9 Hz, 1H, H2"); 5,58 (m, 2H, H1"); 4,49 (ABc, J = 16,8 Hz, 2H, CH2-COOH). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 117 (100%), 461 (50%) [MH+]. HRMS calc. para C31H24O4 460,167460, encontrado 460,167568.
Ácido [2'-(3-metilbutoxi-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi]-acético (105)
40 A una solución de 1,1'-(S)-binaftol (500 mg, 1,75 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,18 mmol) en acetona (6 ml) se le añadió gota a gota 1-bromo-3-metilbutano (0,22 ml, 1,75 mmol). La mezcla resultante calentó a reflujo con agitación durante 16 h antes de que se filtrara, se concentrara y se disolviera en MeOH anhidro (5 ml). A esta solución se le añadieron K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) y ácido bromoacético (740 g, 5,25 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más antes de la evaporación a sequedad y la disolución en agua (50 ml). Después, la capa acuosa se lavó con éter
45 dietílico (3 x 30 ml) antes de la acidificación con HCl 3 M. La solución acidificada se extrajo con DCM y se secó antes de evaporarse a sequedad para producir el compuesto del título (604 mg, 1,46 mmol, 83%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,93, COOH; 7,95 (m, 4H, ArH); 7,40 (m, 8H, ArH); 4,65 (m, 2H, CH2-COOH); 4,09 (m, 2H, H1"); 1,38 (m, 2H, H2"); 1,26 (m, 1H, H3"); 0,71 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4a"); 0,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4b"). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 415 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C27H27O4 415,1090, encontrado 415,1913.
Ácido (2'-(3-fenilpropiloxi)-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi)-acético (107)
10 A una solución de 104 (213 mg, 0,46 mmol) en THF (15 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (al 5% en mol). La mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno (globo) antes de que se filtrara y se evaporara a sequedad para producir el compuesto del título (188 mg, 0,4 mmol, 87%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,97 (m, 4H, ArH); 7,24 (m, 11H, ArH); 6,68 (m, 2H, ArH); 4,65 (ABc, J = 16,8 Hz, 2H, CH2-COOH); 3,96 (m, 2H, H1"); 2,09 (m, 2H, H3"); 1,69 (m, 2H, H2"). Espectro de
15 Masas (CI, +ve) m/z 463 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C31H27O4 463,1909, encontrado 463,1915.
Clorhidrato de (2S)-2-Amino-4-pentenoato de bencilo (108)
20 A una solución de ácido (2S)-2-amino-4-pentenoico 17 (225 mg, 1,96 mmol) en alcohol bencílico (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de la adición de éter dietílico (30 ml) y la extracción con agua (3 x 30 ml). La capa acuosa se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico 2 M (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se acidificaron con HCl 1
25 M/éter dietílico (2 ml) y se evaporaron. El producto en bruto se disolvió en un volumen mínimo de MeOH y se precipitó con éter dietílico para producir el compuesto del título (322 mg, 1,34 mmol, 68%) en forma de un sólido de color blanco. [∀]D20 -40,6 (c. 0,1, H2O). P.f. 186-191 ºC. RMN 1H (D2O, 300 MHz): ∃ 7,28 (m, 5H, ArH); 5,51 (m, 1H, H4); 5,11 (m, 4H, H5 y ArCH2); 4,08 (t, J = 5,4 Hz, 1H, H2); 2,55 (m, 2H, H3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 205 (25%) [MH+]. HRMS calc. para C12H16NO2 206,1181, encontrado 206,1169.
(2S,5R)-2-Alil-3-aza-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4-oxo-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6
cromenilsulfonil)guanidino]octanoato de bencilo (109)
35 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 108 (155 mg, 0,65 mmol) y ácido (2R)-2-(9H-9-ffuorenilmetiloxicarboxamido)-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenil-sulfonil)guanidina]pentanoico (431 mg, 0,65 mmol) para proporcionar 109 (280 mg, 0,33 mmol, 51%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 78-74 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H,
40 ArH1" y ArH8"); 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,28 (m, 9H, ArH); 6,33 (m, 3H, NH); 5,68 (m, 1H, H2'); 5,61 (m, 1H, NH); 4,99 (m, 4H, ArCH2 y H3'); 4,58 (m, 1H, H2); 4,24 (m, 3H, OCH2-H9" y H5); 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H9"); 3,20 (m, 2H, H8); 2,57 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,52 (m, 4H, H3"' y H1'); 2,05 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,85 (m, 2H, H6); 1,69 (t, J = 6,3 Hz, H4"'); 1,58 (m, 2H, H7); 1,22 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 850 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C47H56N5O8S 850,3850, encontrado 850,3855.
(2S,5R)-2-Alil-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonamido)guanidino]-4oxooctanoato de bencilo (110)
10 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C), a partir de 109 (278 mg, 0,33 mmol) para producir 110 (144 mg, 0,23 mmol, 70%) en forma de un semi-sólido de color crema. P.f. 66-68 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 7,32 (m, 5H, ArH); 6,33 (m, 2H, NH2); 5,63 (s, 1H, H2'); 5,14 (m, 4H, ArCH2 y H3'); 4,56 (m, 1H, H2); 3,40 (m, 1H,
15 H5); 3,16 (m, 2H, H8); 3,09 (m, 2H, H1'); 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H4"); 2,56 (s, 3H, 7"-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"-CH3); 2,09 (s, 3H, 8"-CH3); 1,78 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H3"); 1,68 (m, 4H, H6 y NH2); 1,54 (m, 2H, H7); 1,29 (s, 6H, 2 x 2"-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 628 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C32H46N5O6S 628,3169, encontrado 628,3157.
20 (2S,5R,8R)-2-Alil-3,6-diaza-12-(terc-butoxicarboxamido)-8-(9W-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-5-([{2,2,5,7,8pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonamido}guanidino]propil)-4,7dioxododecanoato de bencilo (111)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 110 (200 mg, 0,32 mmol) y ácido (2R)-6-terc-butoxicarboxamido-2-(9H-9fluorenilmetiloxicarboxamido)hexanoico (151 mg, 0,32 mmol) para proporcionar 111 (202 mg, 0,19 mmol, 59%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 116 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH1"" y ArCH8""); 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH4"" y ArH5""); 7,45 (m, 1H, NH); 7,29 (m, 11H, ArH); 6,25 (m, 3H, NH); 5,64 (m,
30 1H, H2'); 5,03 (m, 4H, ArCH2, H3'); 4,59 (m, 1H, H2); 4,51 (m, 1H, H5); 4,29 (m, 1H, H8); 4,20 (m, 2H, OCH2-H9""); 3,98 (m, 1H, H9""); 3,18 (m, 2H, H3"); 3,05 (m, 2H, H12); 2,55 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,52 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,50 (m, 4H, H4'" y H1'); 2,03 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,95 (m, 4H, H1" y H9); 1,74 (m, 2H, H3"'); 1,67 (m, 4H, H2" y H10); 1,59 (m, 2H, H11); 1,41 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1078 (10%) [MH+]; 288 (100%). HRMS calc. para C58H76N7O11S 1078,5324, encontrado 1078,5333.
(2S,5R,8R)-2-Alil-8-amino-3,6-diaza-12-(terc-butoxicarboxamido)-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonamido}guanidino]propil)-4,7dioxododecanoato de bencilo (112)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C), a partir de 111 (202 mg, 0,19 mmol) para producir 112 (157 mg, 0,18 mmol, 93%) en forma de un aceite de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 7,32 (m, 5H, ArH); 6,44 (m, 3H, NH); 5,63 (m, 1H, H2'); 5,09 (m, 4H, ArCH2 y H3'); 4,61 (m, 2H, H2 y H5); 3,36 (m, 1H, H8); 3,22 (m, 2H,
10 H3"); 3,05 (m, 2H, H12); 2,62 (m, 2H, H4"'); 2,58 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,56 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,47 (m, 2H, H1'); 2,15 (m, 2H, H1"); 2,10 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,89 (m, 2H, H9); 1,80 (t, J = 6,3 Hz, H3"'); 1,72 (m, 4H, H2" y H10); 1,58 (m, 4H, H11 y NH2); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3); 1,31 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 856 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C43H66N7O9S 856,4643, encontrado 856,4655.
15 (2S,5R)-2-(4-aliloxibencil)-5-amino-3-aza-8-[(2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil)guanidino]4-oxononanoato de metilo (113)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C), a partir de 67 (295 mg, 0,32 mmol) para producir 113 (145 mg, 0,21 mmol, 66%) en forma de un aceite de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,37 (s a, 2H, NH); 6,01 (m, 1H, H2"); 5,30 (m, 2H, H3"); 4,68 (dd, J = 7,5, 13,2 Hz, 1H, H2); 4,47 (m, 2H, H1"); 4,22 (m, 1H, H5); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,07 (m, 4H, H8 y ArCH2); 2,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H4"');
25 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,10 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,87 (m, 2H, NH2); 1,79 (m, 2H, H3"'); 1,68 (m, 2H, H6); 1,50 (m, 2H, H7); 1,29 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 658 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C33H48N5O2S 658,3274 encontrado 658,3282.
(2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-[9-antrecenil]bencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10trioxoundecanoato de metilo (114)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 24 (35 mg, 0,098 mmol) y 97 (20 mg, 0,052 mmol) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 0,030 mmol, 59%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 128 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,49 (s, 1H, ArH10""); 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5"'); 7,38 (m, 8H, ArH""); 6,72 (d, J =
10 7,2 Hz, 1H, NH); 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 6,37 (s a, 1H, NH); 5,59 (m, 1H, H2'); 5,06 (m, 2H, H3'); 4,82 (m, 1H, H8); 4,60 (dd, J = 6,9, 14,1 Hz, 1H, H2); 4,45 (m, 1H, H5); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,24 (m, 2H, ArCH2); 3,08 (m, 2H, H4"); 2,47 (m, 2H, H1'); 2,07 (s, 3H, H11); 1,93 (m, 2H, H1"); 1,68 (m, 2H, H3"); 1,50 (m, 2H, H2"); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 745 (50%) [MNa+], 723 (20%) [MH+], 623 (100%) [M menos Boc]. HRMS calc. para C44H49N4O7 745,3601, encontrado 745,3590.
(2S,5S,8S)-2-Alil-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10-trioxo-8-(4-[9
fenantrenil]bencil)undecanoato de metilo (115)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 24 (28 mg, 0,078 mmol) y 99 (15 mg, 0,039 mmol) para proporcionar 115 (14 mg, 0,019 mmol, 50%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 132-134 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH4""); 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH3'"'); 7,88 (m, 2H, ArH1"" y ArH10""); 7,60 (m, 5H, ArH7"", ArH6"", ArH5"", ArH2"" y
25 ArH1""); 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5'"); 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H, NH); 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 5,61 (m, 1H, H2'); 5,06 (m, 2H, H3'); 4,90 (m, 1H, H8); 4,57 (m, 2H, H2 y H5); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,20 (m, 2H, ArCH2); 3,08 (m, 2H, H4"); 2,47 (m, 2H, H1'); 2,04 (s, 3H, H11); 1,92 (m, 2H, H1"); 1,68 (m, 2H, H3"); 1,48 (m, 2H, H2"); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 745 (60%) [MNa+], 723 (20%) [MH+], 623 (100%) [M menos Boc]. HRMS calc. para C42H51N4O7 723,3758,
30 encontrado 723,3767.
(2S,5R)-2-Aliloxibencil-8-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3,6-diaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7-dioxooctanoato de metilo (116)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 113 (81 mg, 0,11 mmol) y 101 (49 mg, 0,13 mmol) para proporcionar 116 (70 mg, 0,065 mmol, 59%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 110 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,88 (m, 4H, ArH); 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 7,22, (m, 8H, ArH); 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,31 (d, J
10 = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,15 (s a, 2H, NH); 5,98 (m, 1H, H2"); 5,77 (s a, 1H, NH); 5,63 (m, 1H, H2); 5,35 (dd, J = 1,5, 18,9 Hz, 1H, H3a"); 5,23 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,88 (m, 2H, H3); 4,64 (m, 1H, H2); 4,40 (m, 6H, H1", H1 y H8); 4,13 (m, 1H, H5); 3,61 (s, 3H, OCH3); 2,91 (m, 4H, ArCH2 y H3"'); 2,60 (s, 3H, 7""-CH3); 2,78 (s, 3H, 5""-CH3); 2,54 (m, 2H, H4""); 2,10 (s, 3H, 8""-CH3); 1,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H3""); 1,36 (m, 2H, H2"'); 1,26 (s, 6H, 2 x 2""-CH3); 0,84 (m, 2H, H1"'). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1024 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C58H66N5O10S 1024,4530,
15 encontrado 1024,4513.
(2S,5R)-2-Aliloxibencil-3,6-diaza-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)
4,7-dioxo-8-(2-[2'-{3-fenil-aliloxi}-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])octanoato de metilo (117)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 113 (64 mg, 0,09 mmol) y 104 (42 mg, 0,09 mmol) para proporcionar 117 (61 mg, 0,055 mmol, 62%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 100 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,90 (m, 4H, ArH); 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H, NH); 7,17, (m, 13H, ArH); 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,79 (d, J = 8,4
25 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,13 (m, 2H, H2 y H3); 5,98 (m, 1H, H2"); 5,30 (m, 2H, H3"); 4,64 (m, 1H, H2); 4,39 (m, 6H, H1", H1 y H8); 4,15 (m, 1H, H5); 3,60 (s, 3H, OCH3); 2,95 (m, 4H, ArCH2 y H3"'); 2,60 (s, 3H, 7""-CH3); 2,58 (s, 3H, 5""-CH3); 2,52 (m, 2H, H4""); 2,10 (s, 3H, 8""-CH3); 1,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H, H3""); 1,36 (m, 2H, H2"'); 1,25 (s, 6H, 2 x 2""-CH3); 0,85 (m, 2H, H1"'). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1100 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C64H70N5O10S 1100,4843, encontrado 1100,4833.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-5-(4-aminobutil)-8-(4-[9-antrecenil]bencil)-3,6,9-triaza-5-butilamino-4,7,10trioxoundecanoato de metilo (118)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 114 (20 mg, 0,028 mmol) para producir 118 (13 mg, 0,017 mmol, 61%) en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f. 194-202 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,53 (s, 1H, ArH10""); 8,26 (m, 3H, intercambiando los NH'); 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 7,38 (m, 8H, ArH""); 5,68 (m,
10 1H, H2'); 5,02 (m, 2H, H3'); 4,67 (m, 1H, H8); 4,45 (m, 2H, H2 y H5); 3,69 (s, 3H, OCH3); 2,93 (m, 4H, H4" y ArCH2); 2,44 (m, 2H, H1'); 2,00 (s, 3H, H11); 1,69 (m, 4H, H1" y H3"); 1,50 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,4, C7; 173,7, C1; 173,6, C4; 173,5, C10; 138,7, ArC4"'; 137,8, ArC1"'; 137,7, ArC9""; 134,1, C2'; 132,9, ArCH2"' y ArCH6"'; 132,4, ArC4a"" y ArC10a""; 131,5, ArC8a"" y ArC9a""; 130,4, ArCH4"" y ArCH5""; 130,1, ArCH3"' y ArCH5'"; 129,5, ArCH10""; 127,7, ArCH8"" y ArCH1""; 126,5, ArCH2"" y ArCH7""; 126,2, ArCH3"" y ArCH6""; 118,8,
15 C3'; 56,7, C5; 53,8, OCH3; 53,6, C8; 52,7, C2; 40,5, C4"; 38,6, ArCH2; 36,6, C1'; 32,8, C1"; 28,1, C3"; 23,4, C11; 22,4, C2". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M+]. HRMS calc. para C37H43N4O5 623,3233, encontrado 623,3215.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-5-(4-aminobutil)-3,6,9-triaza-5-butilamino-4,7,10-trioxo-8-(4-[920 [fenantrenil]bencil)undecanoato de metilo (119)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a
25 partir de 115 (24 mg, 0,033 mmol) para producir 119 (15 mg, 0,023 mmol, 69%) en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f. 198 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH4""); 8,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH5""); 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H, intercambiando los NH); 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, intercambiando los NH); 7,90 (m, 2H, ArH1"" y ArH10""); 7,60 (m, 5H, ArH7"", ArH6"", ArH5"", ArH2"" y ArH1""); 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2'" y ArH6"'); 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5'"); 5,68 (m, 1H, H2'); 4,98 (m, 2H, H3'); 4,61 (m, 1H, H8); 4,40 (m, 2H,
30 H2 y H5); 3,67 (s, 3H, OCH3); 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H4"); 2,40 (m, 2H, H1'); 1,99 (s, 3H, H11); 1,83 (m, 4H, H1" y ArCH2); 1,69 (m, 2H, H3"); 1,49 (m, 2H, H2").). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,7, C7; 173,6, C1; 173,5, C4; 173,4, C10; 140,7, ArC4"'; 139,8, ArC1"'; 137,5, ArC9""; 134,0, C2'; 133,0, ArC8a""; 132,3, ArC4b""; 132,0, ArC4a""; 131,3, ArCH2"' y ArCH6"'; 131,2, ArC10a""; 130,3, ArCH3"' y ArCH5"'; 129,7, ArCH1""; 128,5, ArCH7""; 128,0, ArCH6""; 127,9, ArCH1""; 127,8, ArCH5""; 127,7, ArCH10""; 127,6, ArCH2""; 124,2, ArC4""; 124,1, ArCH3""; 118,8, C3'; 56,7,
35 C5; 53,7, OCH3; 53,6, C8; 52,7, C2; 40,5, C4"; 38,5, ArCH2; 36,5, C1'; 32,8, C1"; 28,0, C3"; 23,3, C11; 22,4, C2". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M+]. HRMS calc. para C37H43N4O5 623,3233, encontrado 623,3262.
Clorhidrato de (2S,5R)-2-aliloxibencil-8-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3,6-diaza-S-(3-[guanidino)4,7-dioxooctanoato de metilo (120)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) usando 116 (70 mg, 0,068 mmol) para producir 120 (31 mg, 0,039 mmol, 58%) en forma de un sólido de color crema.
P.f. 104-110 ºC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,62 (m, 4H, ArH); 6,95, (m, 8H, ArH); 6,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'; 5,74 (m, 1H, H2"); 5,40 (m, 1H, H2); 5,09 (d, J = 17,0 Hz, 1H, H3a"); 10 4,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H, H3b"); 4,62 (m, 2H, H3); 4,37 (m, 1H, H2); 4,18 (m, 6H, H1", H1 y H8); 3,98 (m, 1H, H5); 3,36 (s, 3H, OCH3); 2,75 (m, 4H, ArCH2 y H3"'; 1,40 (m, 2H, H1"'); 0,68 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 173,1, C1; 172,3, C7; 170,5, C4; 158,8, CN3; 158,2, ArC; 155,1, ArC; 153,8, ArC; 134,9, ArC4'; 134,8, ArC; 134,7, C2"; 134,7, C2; 131,3, ArCH; 131,2, ArCH; 130,8, ArCH; 130,7, ArCH; 130,5, ArCH2' y ArCH6'; 130,0, ArCH; 129,1, ArCH; 129,1, ArC; 129,1, ArC; 127,5, ArCH; 127,4, ArCH; 126,4, ArC1'; 125,7, ArCH; 125,2, ArCH; 124,8, ArC;
15 121,6, ArCH; 120,1, ArCH; 117,5, C3"; 117,0, C3; 116,1, ArC; 115,6, ArCH3' y ArCH5'; 70,7, C8; 69,6, C1"; 69,2, C1'"'; 55,0, C2; 52,8, OCH3; 52,6, C5; 41,6, C3"'; 37,4, ArCH2; 30,4, C1"'; 25,6, C2"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 758 (100%) [M+]. HRMS calc. para C44H49N5O7 759,3632, encontrado 759,3555.
(2S,5R)-2-Aliloxibencil-3,6-diaza-8-(2-[2'-hidroxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxil)-5-(3-[guanidino]propil)-4,720 dioxooctanoato de metilo (121)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) 25 usando 117 (58 mg, 0,053 mmol) para producir 121 (28 mg, 0,037 mmol, 70%) en forma de un sólido de color crema.
P.f. 132 ºC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,91 (m, 4H, ArH); 7,20, (m, 8H, ArH); 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 6,01 (m, 1H, H2"); 5,29 (m, 2H, H3"); 4,62 (m, 2H, H8); 4,55 (dd, J = 4,5, 9,6 Hz, 1H, H2); 4,46 (m, 2H, H1"); 4,22 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 1H, H5); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,00 (m, 4H, ArCH2 y H3"'); 1,58 (m, 2H, H1"'); 1,06 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 173,2, C1; 172,7, C7; 171,0, C4; 159,5, 30 CN3; 159,1, ArC; 158,4, ArC; 153,7, ArC4'; 135,4, ArC; 135,3, ArC; 134,9, C2"; 132,5, ArCH; 131,5, ArCH; 131,4, ArCH; 131,2, ArCH; 130,6, ArCH2' y ArCH6'; 130,3, ArCH; 130,1, ArCH; 129,2, ArCH; 128,2, ArCH; 127,7, ArCH; 127,4, ArCH; 126,4, ArC1'; 125,3, ArC; 124,1, ArC; 121,1, ArC; 119,6, ArC; 117,5, C3"; 116,7, ArCH; 115,9, ArCH; 115,8, ArCH3' y ArCH5'; 69,7, C8; 69,0, C1"; 55,2, C2; 53,1, OCH3; 52,8, C5; 42,0, C3"'; 37,4, ArCH2; 30,1, C1"'; 25,5, C2"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 718 (100%) [M+]. HRMS calc. para C41H44N5O7 718,3241, encontrado
35 718,3209.
(2S,5R,8R)-2-Alil-11-(2-[2'-aliloxi-(1,1')-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3,6,9-triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)-5-(3[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (122)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (63 mg, 0,073 mmol) y 101 (28 mg, 0,073 mmol) para proporcionar 122 (71 mg, 0,058 mmol, 79%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 72-74 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,93 (m, 2H, ArH); 7,85 (m, 2H, ArH);
10 7,27 (m, 13H, ArH); 6,20 (m, 2H, NH); 5,63 (m, 2H, H2' y H2); 5,13 (ABc, J = 12,3 Hz, 2H, PhCH2O); 4,94 (m, 6H, H11, H3' y H3); 4,50 (m, 4H, H1, H2 y H5); 4,06 (m, 1H, H8); 3,08 (m, 2H, H3"); 2,89 (m, 2H, H4""); 2,57 (m, 2H, H4"'); 2,55 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,53 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,49 (m, 2H, H1'); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,75 (t, J = 6,3 Hz, H3"'); 1,52 (m, 2H, H1"); 1,40 (s, 9H, C(CH3)3); 1,34 (m, 2H, H1""); 1,27 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,21 (m, 2H, H3""); 0,95 (m, 2H, H2"); 0,77 (m, 2H, H2""). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1222 (10%) [MH+], 1172 (100%). HRMS calc. para
15 C68H84N7O12S 1222,5899, encontrado 1222,5889.
(2S,5R,8R,11S)-2-alil-11-(4-Aliloxibencil)-3,6,9,12-tetraaza-8-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-5-([{2,2,5,7,8pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonamido}guanidino]propil)-4,7,10,13-tetraoxotetradecanoato de bencilo (123)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (60 mg, 0,069 mmol) y 16 (18 mg, 0,068 mmol) para proporcionar el 123 (65 mg, 0,058 mmol, 85%) 25 en forma de un sólido de color blanco. P.f. 94-102 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,76 (s a, 1H, NH); 7,54 (s a, 1H, NH); 7,41 (s a, 1H, NH); 7,31 (m, 5H, ArH); 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2 y ArH6); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3 y ArH5); 6,39 (s a, 3H, 3 x NH's); 6,02 (m, 1H, H2); 5,70 (m, 1H, H2'); 5,39 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a); 5,26 (dd, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H, H3b); 5,06 (m, 2H, H3'); 5,05 (m, 2H, PhCH2O); 4,65 (dd, J = 6,9, 13,5 Hz, 1H, H11); 4,57 (dd, J = 8,1, 13,5 Hz, 1H, H2); 4,50 (m, 1H, H5); 4,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H1); 4,41 (m, 1H, H8); 4,14 (s a, 1H, NH); 3,15 (m,
30 2H, H3"); 2,92 (m, 4H, H4'"' y 11-CH2); 2,58 (m, 4H, H1' y H4"'); 2,53 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,52 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,08 (s, 3H, H14); 1,94 (m, 4H, H1" y H1""); 1,84 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,78 (m, 2H, H3"'); 1,69 (m, 4H, H2" y H2""); 1,55 (m, 2H, H3""); 1,40 (s, 9H, C(CH3)3); 1,30 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1101 (30%) [MH+]; 288 (100%). HRMS calc. para C57H81N8O12S 1101,5695, encontrado 1101,5731.
(2S,5R,8R)-2-Alil-3,6,9-triaza-11-(2-[2'-benciloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)5-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (124)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (58 mg, 0,067 mmol) y 102 (29 mg, 0,067 mmol) para proporcionar 124 (61 mg, 0,048 mmol, 71%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 114-119 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,90 (m, 4H, ArH); 7,26 (m, 18H, 10 ArH); 6,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH); 6,23 (m, 3H, NH); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,07 (m, 6H, H11, PhCH2O-éster y H3'); 4,81 (m, 1H, H2); 4,60 (m, 1H, H5); 4,40 (m, 2H, H11); 4,08 (m, 1H, H8); 3,01 (m, 2H, H3"); 2,89 (m, 2H, H4""); 2,59 (m, 2H, H4"'); 2,57 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,50 (m, 2H, H1'); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,75 (t, J = 6,6 Hz, H3"'); 1,52 (m, 2H, H1"); 1,41 (s, 9H, C(CH3)3); 1,35 (m, 2H, H1"" y H3""); 1,27 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,15 (m, 4H, H2" y H2""). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1272 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C72H86N7O12S 1272,6055,
15 encontrado 1272,6061.
(2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)-11-(2-[2'-metoxi-(1,1')-(S)-binaftalen-2-iloxi])-5-(3[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (125)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B),
a partir de 112 (55 mg, 0,064 mmol) y 103 (23 mg, 0,064 mmol) para proporcionar 125 (51 mg, 0,042 mmol, 66%) en 25 forma de un sólido de color blanco. P.f. 104 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,91 (m, 4H, ArH); 7,30 (m, 13H, ArH);
6,23 (m, 3H, NH); 5,63 (m, 1H, H2'); 5,10 (m, 4H, PhCH2O y H3'); 4,80 (m, 1H, H2); 4,58 (m, 2H, H11); 4,41 (m, 1H,
H5); 4,11 (m, 1H, H8); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,09 (m, 2H, H3"); 2,89 (m, 2H, H4""); 2,56 (m, 2H, H4"'); 2,54 (s, 3H, 7"'-
CH3); 2,51 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,48 (m, 2H, H1'); 2,07 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,86 (m, 2H, H1"); 1,75 (t, J = 5,7 Hz, H3"'); 1,56
(m, 2H, H1""); 1,41 (s, 9H, C(CH3)3); 1,34 (m, 4H, H1"" y H3""); 1,27 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,54 (m, 4H, H2" y H2""). 30 Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1196 (30%) [MH+], 346 (100%). HRMS calc. para C66H82N7O12S 1196,5742,
encontrado 1196,5757.
(2S,5R,8R)-2-Alil-3,6,9-triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)-5-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-11-(2-[2'-{3-fenilaliloxi}-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi])-4,7,10trioxoundecanoato de bencilo (126)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (63 mg, 0,073 mmol) y 104 (34 mg, 0,073 mmol) para proporcionar 126 (64 mg, 0,049 mmol, 67%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 110-112 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,91 (m, 4H, ArH); 7,28 (m, 18H,
10 ArH); 6,22 (m, 3H, NH); 6,11 (d, J = 16,2 Hz, 1H, H3); 5,91 (dt, J = 5,1, 16,2 Hz, 1H, H2); 5,64 (m, 1H, H2'); 5,10 (m, 6H, PhCH2O, H1 y H3'); 4,81 (m, 1H, H2); 4,67 (m, 2H, H11); 4,59 (dd, J = 7,5, 12,9 Hz, 1H, H5); 4,09 (m, 1H, H8); 3,05 (m, 2H, H3"); 2,88 (m, 2H, H4""); 2,56 (m, 2H, H4"'); 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,53 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,49 (m, 2H, H1'); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,74 (m, 2H, H3"'); 1,55 (m, 4H, H1" y H1""); 1,41 (s, 9H, C(CH3)3); 1,32 (m, 2H, H3""); 1,26 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,15 (m, 4H, H2" y H2""). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1298 (5%) [MH+], 1172 (100%).
15 HRMS calc. para C74H88N7O12S 1298,6212, encontrado 1298,6185.
(2S,5R,8R)-2-Alil-3,6,9-triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)-5-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-11-(2-[2'-{3-fenilpropiloxi}-[1,1']-(S)-binaftalen-2-iloxi])-4,7,10trioxoundecanoato de bencilo (127)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B),
a partir de 112 (124 mg, 0,14 mmol) y 107 (68 mg, 0,14 mmol) para proporcionar 127 (146 mg, 0,11 mmol, 80%) en 25 forma de un sólido de color blanco. P.f. 92-98 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,90 (m, 4H, ArH); 7,23 (m, 18H,
ArH); 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H, NH); 6,27 (s a, 1H, NH); 6,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,12 (ABc, J =
12,3 Hz, 2H, PhCH2O); 5,03 (m, 2H, H3'); 4,55 (m, 2H, H5 y H2); 4,40 (ABc, J = 14,4 Hz, 2H, H11); 4,07 (m, 1H, H8);
3,85 (m, 2H, H1); 3,08 (m, 2H, H3"); 2,90 (m, 4H, H4"" y H3); 2,58 (m, 2H, H4"'); 2,55 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,53 (s, 3H,
5"'-CH3); 2,47 (m, 2H, H1'); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,99 (m, 2H, H1'); 1,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H3"'); 1,62 (m, 2H, H2); 30 1,40 (s, 9H, C(CH3)3); 1,23 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,14 (m, 2H, H3""); 0,95 (m, 2H, H2"); 0,77 (m, 2H, H2""). Espectro
de Masas (ES, +ve) m/z 1321 (100%) [MNH4+]. HRMS calc. para C74H90N7O12S 1300,6368, encontrado 1300,6356.
(2S,5R,8R)-2-Alil-3,6,9-triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil-11-(2-[2'-(3-metilbutoxi)-(1,1'}-(S)-binaftalen-2iloxi])-5-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10trioxoundecanoato de bencilo (128)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (121 mg, 0,14 mmol) y 105 (58 mg, 0,14 mmol) para proporcionar 128 (114 mg, 0,091 mmol, 65%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 90-94 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,90 (m, 4H, ArH); 7,30 (m, 13H,
10 ArH); 6,47 (m, 1H, NH); 6,29 (s a, 2H, NH); 6,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,13 (ABc, J = 12,3 Hz, 2H, PhCH2O); 5,05 (m, 2H, H3'); 4,80 (m, 5H, H2, H5, H8 y H11); 3,95 (m, 2H, H1); 3,14 (m, 2H, H3"); 2,92 (m, 2H, H4""); 2,64 (m, 2H, H4"'); 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,55 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,49 (m, 2H, H1'); 2,09 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,76 (t, J = 5,7 Hz, H3"'); 1,52 (m, 4H, H1" y H1""); 1,41 (s, 9H, C (CH3)3); 1,26 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,12 (m, 2H, H3); 0,92 (m, 2H, H2""); 0,79 (m, 4H, H3"" y H2"); 0,52 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4a); 0,46 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4b). Espectro de
15 Masas (ES, +ve) m/z 1274 (100%) [MNH4+]. HRMS calc. para C70H90N7O12S 1252,6368, encontrado 1252,6388.
(2S,5R,8R,11S)-2-Alil-11-(4-[9-antracenil]bencil)-3,6,9,12-tetraaza-8-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-5([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10,13-tetraoxotetradecanoato de bencilo (129)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B),
a partir de 112 (40 mg, 0,045 mmol) y 97 (17 mg, 0,045 mmol) para proporcionar 129 (20 mg, 0,016 mmol, 36%) en 25 forma de un sólido de color blanco. P.f. 108-110 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,48 (s, 1H, ArH10); 8,03 (m, 2H,
ArH); 7,58 (m, 2H, ArH); 7,44 (m, 2H, ArH); 7,30 (m, 11H, ArH); 6,82 (s a, 1H, NH); 6,36 (s a, 2H, n 2 x NH's); 5,77
(m, 1H, H2'); 5,12 (m, 4H, H3' y PhCH2O); 4,85 (m, 1H, H11); 4,59 (m, 1H, H2); 4,44 (m, 1H, H5); 4,31 (m, 1H, H8);
3,19 (m, 2H, 11-CH2); 2,95 (m, 4H, H4"" y H3"); 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,52 (m, 4H, H4"' y H1');
2,06 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,97 (m, 2H, H3""); 1,94 (s, 3H, H14); 1,74 (m, 4H, H1" y H1""); 1,71 (m, 2H, H3"'); 1,62 (m, 2H, 30 H2"); 1,38 (m, 2H, H2""); 1,36 (s, 9H, C(CH3)3); 1,23 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1221
(10%) [MH+]; 282 (100%). HRMS calc. para C68H85N8O11S 1221,6059, encontrado 1221,6089.
(2S,5R,8R,11S)-2-Alil-3,6,9,12-tetraaza-8-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-5-([{2,2,5,7,8-pentametil-3,4dihidro-2H-6-cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10,13-tetraoxo-11-(4-[9-fenantrenil]bencil)tetradecanoato de bencilo (130)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 112 (38 mg, 0,044 mmol) y 99 (16 mg, 0,042 mmol) para proporcionar 130 (41 mg, 0,034 mmol, 80%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 108 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,72 (m, 2H, ArH); 7,58 (m, 16H, ArH);
10 6,40 (s a, 2H, NH); 5,71 (m, 1H, H2'); 5,13 (m, 2H, PhCH2O); 5,03 (m, 2H, H3'); 4,83 (m, 1H, H11); 4,60 (m, 1H, H2); 4,59 (m, 1H, H5); 4,29 (m, 1H, H8); 3,12 (m, 2H, 11-CH2); 2,94 (m, 4H, H4"" y H3"); 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,53 (m, 4H, H4"' y H1'); 2,07 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,91 (s, 3H, H14); 1,82 (m, 4H, H1" y H1""); 1,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H, H3"'); 1,62 (m, 4H, H2" y H3""); 1,39 (m, 2H, H2""); 1,34 (s, 9H, C(CH3)3); 1,23 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1221 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C68H85N8O11S 1221,6059, encontrado 1221,6045.
15 (2S,5R,8R)-3,6,9-Triaza-8-(terc-butoxicarboxamidobutil)-5-(3-[{2,2,5,7,8-pentametil-3,4-dihidro-2H-6cromenilsulfonil}guanidino]propil)-4,7,10-trioxo-2-propil-11-(2-[2'-3-(propiloxi)-{1,1'}-(S)-binaftalen-2iloxi])undecanoato de bencilo (131)
A una solución de 122 (170 mg, 0,145 mmol) en THF (5 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado. El recipiente de reacción se desgasificó al vacío y se gasificó de nuevo con hidrógeno antes de que se dejara en agitación durante 13 h. La solución se filtró, se evaporó a sequedad y se disolvió en acetona (5 ml). A esta solución 25 se le añadieron K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) y bromuro de bencilo (24 mg, 0,14 mmol). Después de 13 h más, la reacción se concentró al vacío y el producto se aisló por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5%/DCM) para producir 131 (127 mg, 0,10 mmol, 71%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 118-123 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,90 (m, 4H, ArH); 7,30 (m, 13H, ArH); 6,26 (s a, 2H, NH); 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,13 (ABc, J = 12,6 Hz, 2H, PhCH2O); 4,50 (m, 2H, H2 y H5) 4,43 (m, 2H, H11); 3,99 (m, 1H, H8); 3,69 (m, 2H, H1); 3,13
30 (m, 2H, H3"); 2,91 (m, 2H, H4""); 2,60 (m, 2H, H4"'); 2,56 (s, 3H, 7"'-CH3); 2,54 (s, 3H, 5"'-CH3); 2,08 (s, 3H, 8"'-CH3); 1,90 (m, 2H, H1'); 1,88 (m, 2H, H2); 1,76 (m, 2H, H3"'); 1,58 (m, 2H, H2""); 1,41 (s, 9H, C(CH3)3); 1,38 (m, 4H, H1" y H1""); 1,34 (m, 2H, H2'); 1,27 (s, 6H, 2 x 2"'-CH3); 1,20 (m, 2H, H2"); 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3); 0,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H, H3'). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 1226 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C68H88N7O12S 1226,6212, encontrado 1226,6240.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-11-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3,6,9-triaza-8-(butilamino)-5-(3guanidinopropil)-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (132)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 122 (65 mg, 0,055 mmol) para producir 132 (29 mg, 0,034 mmol, 62%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H, ArH); 8,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H, ArH); 7,93 (s, 1H, ArH); 7,90 (s, 1H, ArH); 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H, ArH); 7,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H, ArH); 7,35 (m, 7H,
10 ArH); 7,23 (m, 2H, ArH); 7,07 (m, 1H, ArH); 7,05 (m, 1H, ArH); 5,73 (m, 2H, H2' y H2""); 5,16 (ABc, J = 3,6 Hz, 2H, PhCH2O); 5,01 (m, 4H, H3' y H3""); 4,55 (m, 6H, H2, H5, H1 y H1""); 4,13 (m, 1H, H8); 3,13 (m, 2H, H3"); 2,77 (m, 2H, H4"'); 2,54 (ddd, J = 5,4, 14,4, 24,3 Hz, 2H, H1'); 1,77 (m, 2H, H1"); 1,62 (m, 2H, H1"'); 1,52 (m, 2H, H3"'); 1,44 (m, 2H, H2"); 0,95 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD 75 MHz): ∃ 173,8, C4; 173,2, C2; 172,5, C7; 170,9, C10; 158,5, CN3; 155,4, ArC; 154,1, ArC; 137,1, ArC; 135,1, C2'; 135,1, C2""; 135,0, ArC; 134,2, ArC; 131,4, ArCH; 131,0, ArCH;
15 130,8, ArCH; 130,8, ArCH; 129,6, ArC; 129,4, ArC; 129,3, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 127,6, ArCH; 127,6, ArCH; 126,4, ArCH; 126,0, ArCH; 125,3, ArCH; 124,9, ArCH; 21,6, ArCH; 120,5, ArC; 119,1, ArC; 117,0, C3'; 116,9, C3""; 116,0, ArCH; 70,9, C11; 69,2, C1""; 68,1, ArCH2; 53,9, C5; 53,7, C2; 53,6, C8; 41,9, C3"; 40,4, C4"'; 36,7, C1'; 32,2, C1"; 30,3, C1"'; 27,8, C2"; 26,2, C2"'; 23,2, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 856 (100%) [M2+]. HRMS calc. para C49H58N7O7 856,4398, encontrado 856,4367.
Clorhidrato de (2S,5R,8R,11S)-2-alil-11-(4-aliloxibencil)-8-(4-aminobutil)-3,6,9,12-tetraaza-5-(3
[guanidino]propil)-4,7,10,13-tetraoxotetradecanoato de bencilo (133)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 123 (65 mg, 0,059 mmol) para producir 133 (39 mg, 0,048 mmol, 82%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 108 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,35 (m, 5H, ArH); 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5'"); 6,02 (m, 1H, H2"'); 5,78 (m, 1H, H2'); 5,39 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, 1H, H3a); 5,24 (dd,
30 J = 1,8, 10,5 Hz, 1H, H3b); 5,10 (m, 4H, H3' y PhCH2O); 4,52 (m, 2H, H1); 4,39 (m, 2H, H13 y H2); 4,24 (dd, J = 4,8,9,0 Hz, 1H, H5); 3,98 (dd, J = 3,9, 9,9 Hz, 1H, H8); 3,16 (m, 2H, H3"); 2,94 (m, 2H, 11-CH2); 2,84 (m, 2H, H4"'); 2,55 (m, 2H, H1'); 1,94 (s, 3H, H14); 1,87 (m, 2H, H1"); 1,73 (m, 2H, H1"'); 1,54 (m, 4H, H2" y H2"'); 1,03 (m, 2H, H3"'). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): ∃ 175,4, C1; 174,4, C4; 174,2, C7; 172,5, C10; 159,0, C13; 158,5, NCO; 137,2, ArC4""; 134,9, C2; 134,3, C2'; 131,5, ArC; 130,0, ArCH2"" y ArCH6""; 129,6, ArCH; 129,4, ArCH; 129,4, ArCH; 128,5,
35 ArC1"; 119,0, C3'; 117,6, C3; 115,9, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1; 67,9, CH2-éster); 57,8, C11; 55,3, C5; 54,8, C8; 54,0, C2; 41,9, C3"; 40,3, C4"'; 37,4, 11-CH2; 36,5, C1'; 31,2, C1"'; 29,5, C2"; 28,0, C2"'; 26,5, C14; 23,8, C3"'; 22,5, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 735 2 [M2+] (70%), 368 (100%). HRMS calc. para C38H55N8O7 735,4194, encontrado 735,4200.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-11-(2-[2'-benciloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-8-(butilamino)-5(3-guanidinopropil)-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (134)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 124 (50 mg, 0,039 mmol) para producir 134 (29 mg, 0,030 mmol, 76%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 116-118 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,70 (m, 4H, ArH); 6,91 (m, 18H, ArH); 5,54 (m, 1H, H2'); 4,89 (m, 6H, PhCH2O, H1"" y H3'); 4,49 (m, 1H, H2); 4,30 (m, 1H, H5); 4,23 (m, 2H, H11); 4,05 (m, 1H, H8); 3,21 (m, 2H,
10 H3"); 2,95 (m, 2H, H4"'); 2,50 (m, 2H, H1'); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,43 (m, 4H, H1"' y H3"'); 1,15 (m, 2H, H2"); 0,89 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD 75 MHz): ∃ 173,6, C4; 173,4, C2; 172,4, C7; 171,1, C10; 158,2, CN3; 154,3, ArC; 154,1, ArC; 153,4, ArC; 142,1, ArC; 141,8, ArC; 140,8, ArC; 136,8, ArCH; 135,9, ArCH; 135,2, C2'; 132,6, ArC; 131,1, ArCH; 130,6, ArCH; 130,1, ArCH; 129,7, ArC; 129,6, ArC; 129,5, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 129,1, ArCH; 128,8, ArCH; 127,4, ArCH; 126,9, ArCH; 126,7, ArCH; 126,3, ArCH; 125,5, ArCH; 125,1, ArCH; 120,6, ArCH; 120,2, ArCH;
15 119,2, ArC; 116,6, C3'; 68,7, C11; 68,7, C1""; 68,0, ArCH2; 54,0, C5; 53,9, C2; 53,6, C8; 41,8, C3"; 40,4, C4"'; 36,5, C1'; 31,9, C1"; 30,0, C1"'; 27,6, C2"; 26,1, C2"'; 23,2, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 906 (100%) [M2+]. HRMS calc. para C53H60N7O7 906,4554, encontrado 906,4544.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-8-(butilamino)-5-(3-guanidinopropil)-11-(2-[2'-metiloxi-{1,1'}-(S)20 binaftalen-2-iloxi])-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (135)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a
25 partir de 125 (45 mg, 0,037 mmol) para producir 135 (24 mg, 0,027 mmol, 72%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,76 (m, 4H, ArH); 7,03 (m, 13H, ArH); 5,56 (m, 1H, H2'); 4,94 (m, 4H, PhCH2O y H3'); 4,31 (m, 4H, H2, H5 y H11); 4,03 (m, 1H, H8); 3,56 (s, 3H, OCH3); 2,98 (m, 2H, H3"); 2,64 (m, 2H, H4"'); 2,36 (m, 2H, H1'); 1,42(m, 4H, H1" y H1"'); 0,99 (m, 2H, H2"); 0,78 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,7, C4; 173,1, C2; 172,4, C7; 170,8, C10; 158,4, CN3; 156,2, ArC; 153,8, ArC; 136,9, ArC;
30 135,0, ArC; 134,8, C2'; 134,1, ArCH; 131,2, ArC; 131,0, ArCH; 130,9, ArCH; 130,5, ArC; 129,5, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 129,2, ArC; 129,1, ArCH; 127,6, ArC; 127,5, ArCH; 126,1, ArCH; 125,7, ArCH; 125,2, ArCH; 124,7, ArCH; 121,4, ArC; 119,5, ArCH; 119,2, C3'; 116,0, ArCH; 115,3, ArCH; 69,1, C11; 68,0, ArCH2; 57,2, OCH3; 54,0, C5; 53,6, C2; 53,6, C8; 41,9, C3"; 40,5, C4"'; 36,6, C1'; 32,2, C1"; 30,1, C1"'; 27,7, C2"; 26,2, C2"'; 23,1, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 830 (100%) [M2+]. HRMS calc. para C47H56N7O7 830,4241, encontrado 830,4219.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-8-(butilamino)-5-(3-guanidinopropil)-11-(2-[2'-hidroxi-{1,1'}-(S)binaftalen-2-iloxi])-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (136)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 126 (50 mg, 0,038 mmol) para producir 136 (35 mg, 0,036 mmol, 96%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,62 (m, 4H, ArH); 6,90 (m, 13H, ArH); 5,44 (m, 1H, H2'); 4,82 (m, 4H, PhCH2O y H3'); 4,40 (m, 1H, H5); 4,31 (m, 2H, H11); 4,21 (m, 1H, H2); 3,96 (m, 1H, H8); 2,86 (m,
10 2H, H3"); 2,54 (m, 2H, H4"'); 2,26 (m, 2H, H1'); 1,54 (m, 2H, H1"); 1,34 (m, 4H, H3"' y H1"'); 1,05 (m, 2H, H2"); 0,79 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,6, C4; 173,4, C2; 172,4, C7; 171,1, C10; 158,2, CN3; 154,0, ArC; 153,3, ArC; 136,7, ArC; 135,2, ArC; 135,0, C2'; 133,9, ArCH; 131,0, ArCH; 130,8, ArC; 130,6, ArCH; 130,0, ArCH; 129,4, ArCH; 129,2, ArCH; 129,1, ArCH; 128,1, ArC; 127,8, ArCH; 127,5, ArC; 127,3, ArC; 126,2, ArCH; 125,5, ArCH; 125,1, ArCH; 124,1, ArCH; 120,5, ArC; 119,5, ArCH; 119,2∃, C3'; 116,5, ArCH; 115,5, ArCH; 68,6, C11; 67,9,
15 ArCH2; 54,0, C5; 53,9, C2; 53,5, C8; 41,7, C3"; 40,3, C4"'; 36,4, C1'; 32,0, C1"; 30,0, C1"'; 27,6, C2"; 26,0, C2"'; 23,2, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 888 (5%) [M2+], 831 (100%). HRMS calc. para C46H54N7O7 816,4085, encontrado 816,4086.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-8-(butilamino)-5-(3-guanidinopropil)-4,7,10-trioxo-11-(2-[2'-(320 fenil-propiloxi)-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-undecanoato de bencilo (137)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a
25 partir de 127 (146 mg, 0,11 mmol) para producir 137 (91 mg, 0,090 mmol, 82%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,95 (m, 4H, ArH); 7,15 (m, 18H, ArH); 5,73 (m, 1H, H2'); 5,10 (m, 4H, H3' y PhCH2O); 4,47 (m, 1H, H5); 4,35 (m, 2H, H11); 4,17 (m, 1H, H2); 4,08 (m, 1H, H8); 3,86 (m, 2H, H1'"'); 3,13 (m, 2H, H3"); 2,80 (m, 2H, H2""); 2,52 (m, 2H, H4"'); 2,10 (m, 2H, H1'); 1,61 (m, 4H, H3"" y H1"); 1,49 (m, 4H, H3' y H1"'); 1,12 (m, 2H, H2"); 0,96 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 173,8, C4; 173,1, C2;
30 172,4, C7; 170,7, C10; 158,5, CN3; 155,6, ArC; 154,0, ArC; 142,7, ArC; 137,0, C2'; 135,2, ArCH; 135,0, ArCH; 134,4, ArC; 134,1, ArCH; 131,3, ArC; 130,9, ArC; 130,6, ArCH; 129,6, ArCH; 129,3, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 129,2, ArCH; 129,0, ArCH; 127,9, ArC; 127,6, ArCH; 126,5, ArCH; 126,4, ArC; 125,9, ArC; 125,3, ArCH; 124,8, ArCH; 121,7, ArCH; 120,9, ArCH; 120,3, ArC; 119,1, C3'; 116,7, ArCH; 116,0, ArCH; 69,3, C11; 69,2, ArCH2; 68,0, C1""; 54,1, C5; 53,6, C2; 53,5, C8; 41,9, C3"; 40,3, C4"'; 36,6, C1'; 32,5, C1"; 32,2, C1"'; 32,1, C3""; 30,1, C2""; 27,7,
35 C2"; 26,2, C2"'; 23,1, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 934 (5%) [M2+], 468 (100%). HRMS calc. para C55H64N7O7 934,4867, encontrado 934,4844.
Diclorhidrato de (2S,5R,8R)-2-alil-3,6,9-triaza-8-(butilamino)-5-(3-guanidinopropil)-11-(2-[2'-(3-metilbutoxi){1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-4,7,10-trioxoundecanoato de bencilo (138)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 128 (114 mg, 0,091 mmol) para producir 138 (48 mg, 0,050 mmol, 55%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,968 (m, 4H, ArH); 5,32 (m, 13H, ArH); 5,74 (m, 1H, H2'); 5,11 (m, 4H, PhCH2O y H3'); 4,49 (m, 3H, H5 y H11); 4,35 (m, 1H, H2); 4,14 (m, 2H, H1""); 3,95 (m, 1H, H8);
10 3,14 (m, 2H, H3"); 2,79 (m, 2H, H4"); 2,55 (m, 2H, H1'); 1,79 (m, 2H, H1"); 1,71 (m, 2H, H3"'); 1,55 (m, 4H, H2"" y H1"'); 1,24 (m, 2H, H3""); 1,17 (m, 2H, H2"); 0,96 (m, 2H, H2"'); 0,53 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4a""); 0,47 (d, J = 6,3 Hz, 3H, H4b""). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 173,9, C4; 173,2, C2; 172,5, C7; 170,9, C10; 158,5, CN3; 155,9, ArC; 154,0, ArC; 137,1, C2'; 135,2, ArC; 135,0, ArC; 134,3, ArCH; 134,2, ArCH; 131,4, ArC; 129,6, ArCH; 129,6, ArCH; 129,4, ArCH; 129,3, ArC; 129,1, ArCH; 128,2, ArC; 128,0, ArC; 127,6, ArCH; 127,5, ArCH; 126,4, ArCH; 126,0,
15 ArCH; 125,2, ArC; 124,8, ArCH; 121,8, ArCH; 120,5, ArCH; 119,1, C3'; 117,0, ArCH; 116,0, ArCH; 69,0, ArCH2; 68,0, C11; 65,2, C1""; 54,2, C5; 53,7, C2; 53,6, C8; 41,9, C3"; 40,4, C4"'; 39,3, C2""; 36,7, C1'; 32,2, C1"; 30,1, C2"; 27,7, C2"'; 26,2, C3"'; 25,6, C3""; 22,8, C4a""; 22,6, C4b"". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 886 (5%) [M2+], 444 (100%). HRMS calc. para C51H64N7O7 886,4867, encontrado 886,4869.
20 (2S,5R,8R,11S)-2-Alil-8-(4-aminobutil)-11-(4-[9-antracenil]bencil)-3,6,9,12-tetraaza-5-(3-guanidino-propil)4,7,10,13-tetraoxotetradecanoato de bencilo (139)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 129 (20 mg, 0,016 mmol) para producir 139 (13 mg, 0,014 mmol, 88%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 218-220 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,68 (m, 17H, ArH); 5,77 (m, 1H, H2'); 5,15 (m, 4H, H3' y PHCH2O); 4,82 (m, 1H, H11); 4,42 (m, 1H, H2); 4,25 (m, 1H, H5); 4,07 (m, 1H, H8); 3,18 (m, 2H, 11-CH2); 2,88 (m, 4H, H4"" y H3"); 2,55 (m, 2H, H1'); 1,95 (s, 3H, H14); 1,85 (m, 2H, H1"); 1,65 (m, 2H, H1"'); 1,53 (m, 2H, H2"); 0,94
30 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 175,2, C13; 174,4, C1; 174,2, C4; 174,1, C10; 172,5, C7; 158,6, CN3; 140,0, ArC; 139,9, ArC; 138,1, ArC; 137,4, ArC; 133,2, ArC; 134,3, C2'; 131,5, ArC; 131,3, ArCH; 130,1, ArCH; 129,2, ArC; 128,1, ArC; 127,9, ArCH; 127,6, ArCH; 127,5, ArCH; 126,6, ArCH; 125,9, ArCH; 125,8, ArCH; 125,6, ArCH; 124,2, ArCH; 119,1, C3'; 68,1, CH2-éster; 57,9, C11; 55,3, C8; 54,7, C5; 54,2, C2; 42,1, C3"; 40,3, C4"'; 38,1, 11-CH2; 36,7, C1'; 31,4, C1": 29,4, C1"'; 27,3, C14; 26,5, C2"; 23,6, C3"'; 22,5, C2"'. Espectro de Masas (ES, +ve)
35 m/z 855 (50%) [M2+]; 428 (100%). HRMS calc. para C49H59N8O6 855,4558, encontrado 855,4539.
(2S,5R,8R,11S)-2-Alil-8-(4-aminobutil)-3,6,9,12-tetraaza-5-(3-guanidinopropil)-4,7,10,13-tetraoxo-11-(4-[9fenantrenil]bencil)tetradecanoato de bencilo (140)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 130 (42 mg, 0,034 mmol) para producir 140 (25 mg, 0,027 mmol, 79%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 215-220 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,82 (m, 2H, ArH); 7,60 (m, 16H, ArH); 5,81 (m, 1H, H2'); 5,15 (m, 4H, PhCH2O y H3'); 4,58 (m, 1H, H11); 4,43 (m, 1H, H2); 4,35 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H, H5); 4,17 (dd, J =
10 4,8, 9,6 Hz, 1H, H8); 3,17 (m, 4H, H4"" y H3"); 2,72 (m, 2H, 11-ArCH2); 2,59 (m, 1H, H1'); 1,96 (s, 3H, H14); 1,80 (m, 4H, H1" y H1"'); 1,65 (m, 2H, H3"'); 1,51 (m, 2H, H2"); 1,22 (m, 2H, H2"'). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 175,2, C13; 174,4, C1; 174,2, C4; 174,1, C10; 172,5, C7; 158,6, CN3; 140,7, ArC; 139,6, ArC; 137,4, ArC; 137,2, ArC; 134,3, C2'; 132,9, ArC; 132,1, ArC; 131,3, ArCH; 130,5, ArCH; 129,7, ArC; 129,6, ArC; 129,4, ArCH; 129,4, ArCH; 128,5, ArCH; 128,1, ArCH; 127,9, ArCH; 127,8, ArCH; 127,6, ArCH; 124,2, ArCH; 123,7, ArCH; 12,4, ArCH; 122,1, ArCH; 121,8,
15 ArCH; 119,0, C3'; 68,0, CH2-éster; 57,7, C11; 55,2, C8; 54,7, C5; 54,0, C2; 42,0, C3"; 40,1, C4"'; 38,1, 11-CH2; 36,6, C1'; 31,3, C1": 29,6, C1"'; 27,8, C14; 26,4, C2"; 23,8, C3"'; 22,6, C2"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 855 (30%) [M2+], 428 (100%). HRMS calc. para C49H59N8O6 855,4558, encontrado 855,4528.
(2S,5R,8R)-3,6,9-Triaza-8-(4-aminobutil)-5-(3-guanidinopropil)-4,7,10-trioxo-2-propil-11-(2-[2'-3-(propiloxi)20 {1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])undecanoato de bencilo (141)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a
25 partir de 131 (115 mg, 0,094 mmol) para producir 141 (75 mg, 0,080 mmol, 85%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) ∃ 7,95 (m, 4H, ArH); 7,30 (m, 13H, ArH); 5,11 (m, 2H, PhCH2O); 4,58 (m, 2H, H11); 4,39 (m, 1H, H5); 4,15 (m, 1H, H2); 4,89 (m, 1H, H8); 3,68 (m, 2H, H1""); 3,17 (m, 2H, H3"); 2,55 (m, 2H, H4"'); 2,07 (m, 4H, H1' y H2""); 1,38 (m, 6H, H1", H3'" y H1"'); 1,34 (m, 2H, H2'); 1,13 (m, 2H, H2"'); 1,08 (m, 2H, H2"); 0,89 (m, 3H, H3""); 0,50 (m, 3H, H3'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz) ∃ 173,9, C4; 173,3, C2;
30 173,1, C7; 170,8, C10; 158,4, CN3; 155,8, ArC; 153,9, ArC; 142,6, ArC; 137,1, ArC; 135,1, ArCH; 135,1, ArCH; 131,3, ArC; 130,9, ArC; 130,6, ArC; 129,6, ArCH; 129,3, ArCH; 129,3, ArCH; 129,1, ArC; 128,2, ArC; 127,6, ArCH; 127,4, ArCH; 126,3, ArCH; 125,9, ArCH; 125,2, ArCH; 124,8, ArCH; 11,7, ArCH; 120,4, ArCH; 116,8, ArCH; 116,0, ArCH; 72,1, C1""; 69,2, C11; 67,9, ArCH2; 54,1, C5; 53,7, C2; 53,6, C8; 41,9, C3"; 40,4, C4"'; 34,3, C1'; 32,2, C1"; 30,1, C1"'; 27,7, C2"; 26,2, C2""; 23,7, C2"'; 23,1, C3"'; 20,0, C2'; 13,9, C3'; 10,8, C3"". Espectro de Masas (ES, +ve)
35 m/z 860 (30%) [M2+], 431 (100%). HRMS calc. para C49H62N7O7 860,4711, encontrado 860,4730.
Clorhidrato de 3-amino-benzoato de metilo (143)
5 A una suspensión de ácido 3-aminobenzoico (1,03 g mg, 7,52 mmol) en MeOH (80 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (5 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de que el disolvente se retirara por evaporación y el producto precipitara con éter dietílico. El éter dietílico se retiró por evaporación para producir el compuesto del título (1,38 g, 7,38 mmol, 98%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 176-178 ºC. RMN 1H (D2O, 300 MHz): ∃ 7,75 (dt, J = 1,8, 3,3, 7,2 Hz, 1H, ArH); 7,71 (m, 1H, ArH); 7,42 (m, 1H, ArH); 7,37 (m,
10 1H, ArH); 3,66 (s, 3H, OCH3). Espectro de Masas (CI) m/z 152 (100%) [M+]. HRMS calc. para C8H10NO2 152,0712, encontrado 152,0698.
(3'R)-3-(1-Aza-6-terc-butoxicarboxamido-3'-[9H-9-flurorenilmetoxicarboxamido]-2-oxohexil)benzoato de
metilo (144)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B),
a partir de 143 (220 mg, 2,27 mmol) y ácido (R)-5-(terc-butoxicarboxamido)-2-(9H-920 fluorenilmetiloxicarboxamido)pentanoico (578 mg, 1,27 mmol) para proporcionar 144 (277 mg, mmol, 36%) en forma
de un sólido de color blanco. P.f. 96-98 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,15 (s, 1H, ArH); 8,17 (s, 1H, NH); 7,88 (d,
J = 8,1 Hz, 1H, ArH); 7,77 (m, 1H, ArH); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH1" y ArH8"); 7,56 (d, J = 7,2, Hz, 2H, ArH4" y
ArH5"); 7,36 (m, 2H, ArH3" y ArH6"); 7,26 (m, 2H, ArH2" y ArH7"); 6,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H, NH); 4,63 (m, 1H, H3');
4,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H, OC^-H9"); 4,17 (t, J = 6,9 Hz, 1H, H9"); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,08 (m, 2H, H6'); 1,78 (m, 2H, 25 H4'); 1,60 (m, 2H, H5'); 1,42~(s, 9H, (CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 610 (100%) [MNa+], 588 (70%) [MH+].
HRMS calc. para C33H38N3O7 588,2710, encontrado 588,2726.
(3R)-3-(3'-Amino-1-aza-6-terc-butoxicarboxamido-2-oxohexil)benzoato de metilo (145)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C), a partir de 144 (555 mg, 0,95 mmol) para producir 145 (285 mg, 0,78 mmol, 82%) en forma de un aceite viscoso incoloro. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,04 (m, 1H, ArH); 7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H, ArH); 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H, ArH);
35 7,36 (m, 1H, ArH); 5,11 (m, 1H, NH); 3,91 (s, 3H, OCH3); 3,69 (m, 1H, H3'); 3,19 (m, 2H, H6'); 2,08 (m, 2H, H4'); 1,65 (m, 4H, H5' y NH2); 1,43 (s, 9H, (CH3)3). HRMS calc. para C18H28N3O5 366,2029, encontrado 366,2051.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-terc-butoxicarboxamido)propil]-2,5
dioxohexil)benzoato de metilo (146)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B), a partir de 101 (288 mg, 0,75 mmol) y 145 (275 mg, 0,75 mmol) para proporcionar 146 (434 mg, 0,59 mmol, 79%) en forma de una espuma de color blanco. P.f. 70 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,08 (s, 1H, ArH); 7,91 (m, 7H, ArH); 7,85 (m, 8H, ArH); 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 5,69 (m, 1H, H2"'); 4,94 (m, 2H, H3"'); 4,55 (m, 5H, H6', H1'" y H3'); 3,87 (s, 3H, OCH3); 2,96 (m, 2H, H3"); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,44 (s, 9H, (CH3)3); 1,04 (m, 2H, H2")". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 732 (50%) [MH+], 351 (100%). HRMS calc. para C43H46N3O8 732,3285, encontrado 732,3316.
Ácido (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-terc-butoxicarboxamido)propil]-2,5dioxohexil)benzoico (147)
A una solución de 146 (370 mg, 0,51 mmol) en THF/agua, 3:1 (8 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 0,51 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación antes de que la capa acuosa restante se lavara con éter dietílico (40 ml) para retirar el material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se acidificó con bisulfato potásico diluido y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fracciones de DCM combinadas se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (350 mg, 0,49 mmol, 96%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 86-90 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,70 (s a, 1H, COOH); 9,26 (s, 1H, ArH); 7,97 (m, 7H, ArH); 7,34 (m, 8H, ArH); 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H, NH); 5,71 (m, 1H, H2"'); 5,01 (m, 2H, H3"'); 4,59 (m, 5H, H6', H1"' y H3'); 3,03 (m, 2H, H3"); 1,65 (m, 2H, H1"); 1,49 (s, 9H, (CH3)3); 1,15 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 740 (100%) [MNa+], 718 (20%) [MH+]. HRMS calc. para C42H44N3O8 718,3128, encontrado 718,3152.
(3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-terc-butoxicarboxamido)propil]-2,5dioxohexil)benzoato de bencilo (148)
A una solución de 147 (40 mg, 0,056 mmol) en acetona (2 ml) se le añadieron K2CO3 (17 mg, 0,12 mmol) y bromuro de bencilo (21 mg, 0,12 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de la concentración y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5%/DCM) para producir el compuesto del título (36 mg, 0,045 mmol, 80%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 145-152 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,63 (s, 1H, ArH); 7,90 (m, 7H, ArH); 7,30 (m, 11H, ArH); 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 5,68 (m, 1H, H2"'); 5,30 (s, 2H, ArCH2); 4,87 (m, 2H, H3"'); 4,50 (m, 5H, H6', H1"' y H3'); 3,00 (m, 2H, H3"); 1,52 (m, 2H, H1"); 1,42 (s, 9H, (CH3)3); 1,05 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 808 (30%) [MH+]; 414 (100%). HRMS calc. para C49H50N3O8 808,3598, encontrado 808,3634.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-terc-butoxicarboxamido)propil]-2,5dioxohexil)benzoato de alilo (149)
A una solución de 147 (43 mg, 0,060 mmol) en acetona (2 ml) se le añadieron K2CO3 (18 mg, 0,12 mmol) y bromuro de alilo (0,1 ml, 0,12 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h antes de la concentración y
la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 5%/DCM) para producir el compuesto del título (36 mg, 0,047 mmol, 79%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 142-150 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,75 (s, 1H, ArH); 7,90 (m, 7H, ArH); 7,29 (m, 8H, ArH); 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 6,02 (m, 1H, CH-éster); 5,65 (m, 1H, H2"'); 5,39 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a-éster); 5,27 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b-éster); 4,89 (m, 2H, H3"'); 4,81
5 (m, 2H, H1-éster); 4,55 (ABc, J = 14,7 Hz, 2H, H6'); 4,52 (m, 2H, H1"'); 4,23 (m, 1H, H3'); 3,00 (m, 2H, H3"); 1,91 (m, 2H, H1"); 1,44 (s, 9H, (CH3)3); 1,01 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 758 (10%) [MH1]; 444 (100%). HRMS calc. para C45H47N3O8Na 780,3261, encontrado 780,3290.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-terc-butoxicarboxamido)propil]-2,510 dioxohexil)-N-benciloxibenzamida (150)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B),
15 a partir de 147 (91 mg, 0,127 mmol) y O-bencilhidroxilamina (20 mg, 1,27 mmol) para proporcionar 150 (82 mg, 0,100 mmol, 78%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 141-144 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,14 (s, 1H, ArH); 7,97 (m, 2H, ArH); 7,88 (m, 2H, ArH); 7,31 (m, 10H, ArH); 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 5,66 (m, 1H, H2"'); 4,95 (m, 4H, H3"' y ArCH2); 4,66 (t, J = 5,1 Hz, 1H, NH); 4,54 (m, 4H, H6', H1"'); 4,30 (m, 1H, H3'); 2,93 (m, 2H, H3"); 1,54 (m, 2H, H1"); 1,43 (s, 9H, (CH3)3); 1,06 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 823 (100%) [MH+]. HRMS
20 calc. para C49H51N4O8 823,3707, encontrado 823,3726.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3[{di-terc-butoxicarbonil}guanidino]propil)-2,5dioxohexil)benzoato de metilo (151)
A una solución de 155 (32 mg, 0,048 mmol) en DCM (3 ml) se le añadieron N1-terc
butoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (28 mg, 0,072 mmol) y trietilamina (7,3 mg, 0,072
mmol). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se 30 evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para
producir el compuesto del título (41 mg, 0,047 mmol, 98%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 74-76 ºC.
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,55 (s, 1H, ArH); 8,27 (s a, 1H, NH); 7,77 (m, 7H, ArH); 7,26 (m, 8H, ArH); 6,34 (d, J =
8,4 Hz, 1H, NH); 5,59 (m, 1H, H2"'); 4,67 (m, 2H, H3"'); 4,57 (d, J = 3,3 Hz, 2H, H1"'); 4,48 (m, 2H, C6'); 4,34 (m, 1H,
H3'); 3,91 (s, 3H, OCH3); 3,26 (m, 2H, H3"); 1,65 (m, 2H, H1"); 1,51 (s, 9H, (CH3)3); 1,46 (s, 9H, (CH3)3); 1,14 (m, 2H, 35 H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 896 (100%) [MNa+], 875 (95%) [MH+]. HRMS calc. para C49H56N5O10
874,4027, encontrado 874,4043.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3[{di-terc-butoxicarbonil}guanidino]propil)-2,5dioxohexil)benzoato de bencilo (152)
5 A una solución de 157 (20 mg, 0,027 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (16 mg, 0,041 mmol) y trietilamina (4 mg, 0,041 mmol). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el
10 compuesto del título (15 mg, 0,016 mmol, 58%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 122-126 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,41 (s, 1H, ArH); 8,26 (s a, 1H, NH); 7,85 (m, 7H, ArH); 7,32 (m, 8H, ArH); 6,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 5,56 (m, 1H, H2"'); 5,37 (s, 2H, ArCH2); 4,85 (m, 2H, H3"'); 4,56 (m, 2H, H1"'); 4,45 (m, 2H, H6'); 4,32 (m, 1H, H3'); 3,25 (m, 2H, H3"); 1,63 (m, 2H, H1"); 1,50 (s, 9H, (CH3)3); 1,46 (s, 9H, (CH3)3); 1,15 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 950 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C55H60N5O10 950,4340, encontrado 950,4339.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3[{di-terc-butoxicarbonil}guanidino]propil)-2,5
dioxohexil)benzoato de alilo (153)
20 A una solución de 159 (25 mg, 0,036 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (21 mg, 0,054 mmol) y trietilamina (0,1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del
25 título (31 mg, 0,034 mmol, 97%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 70 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,57 (s, 1H, ArH); 8,26 (s a, 1H, NH); 7,88 (m, 7H, ArH); 7,28 (m, 8H, ArH); 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,03 (m, 1H, CHéster); 5,58 (m, 1H, H2"'); 5,40 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a-éster); 5,28 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b-éster); 4,85 (m, 4H, H1-éster y H3"'); 4,50 (m, 4H, H6' y H1"'); 4,34 (m, 1H, H3'); 3,26 (m, 2H, H3"); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,50 (s, 9H, (CH3)3); 1,46 (s, 9H, (CH3)3); 1,10 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 900 (10%) [MH+], 700 (100%).
30 HRMS calc. para C51H58N5O10 900,4184, encontrado 900,4179.
(3R)-3-(6-(2-[2'-Aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3[{di-terc-butoxicarbonil}guanidino]propil)-2,5
dioxohexil)-N-benciloxibenzamida (154)
A una solución de 161 (51 mg, 0,067 mmol) en DCM (3 ml) se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (39 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,1 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (15:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (58 mg, 0,060 mmol, 90%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 112 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,05 (s, 1H, ArH); 8,25 (s a, 1H, NH); 7,90 (m, 4H, ArH); 7,31 (m, 16H, ArH); 6,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 5,63 (m, 1H, H2"'); 5,00 (s, 2H, ArCH2); 4,89 (m, 2H, H3"'); 4,51 (m, 4H, H6' y H1"'); 4,25 (m, 1H, H3'); 3,23 (m, 2H, H3"); 1,65 (m, 2H, H1"); 1,50 (s, 9H, (CH3)3); 1,44 (s, 9H, (CH3)3); 1,10 (m, 2H, H2"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 987 (100%) [MNa+], 965 (90%) [MH+]. HRMS calc. para C55H61N6O10 965,4449, encontrado 965,4422.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3-(3-aminopropil)-1,4-diaza-2,5dioxohexil)benzoato de metilo (155)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 146 (56 mg, 0,077 mmol) para producir 155 (38 mg, 0,057 mmol, 74%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,02 (m, 2H, ArH); 7,92 (m, 2H, ArH); 7,75 (m, 2H, ArH); 7,34 (m, 8H, ArH); 7,06 (m, 2H, ArH); 5,71 (m, 1H, H2"'); 4,90 (m, 2H, H3"'); 4,59 (m, 5H, H6', H1"' y H3'); 3,93 (s, 3H, OCH3); 2,76 (m, 2H, H3"); 1,67 (m, 2H, H1"); 1,30 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 170,9, 1-CO; 170,6, C5'; 168,1, C2'; 155,4, ArC; 154,1, ArC; 139,8, C2"'; 138,0, ArC; 135,1, ArC; 134,9, ArC; 132,1, ArCH; 131,5, ArC; 131,3, ArC; 131,0, ArCH; 130,8, ArCH; 130,2, ArCH; 129,3, ArC; 129,2, ArCH; 127,6, ArCH; 127,3, ArCH; 127,1, ArCH; 126,4, ArCH; 126,3, ArCH; 126,0, ArCH; 125,5, ArCH; 125,3, ArCH; 124,8, ArCH; 122,1, ArC; 121,8, ArC; 117,0, C3"'; 117,0, ArCH; 116,2, ArCH; 70,9, C1"'; 67,4, C6'; 53,1, H3'; 52,6, OCH3; 40,1, C3"; 30,3, C2"; 24,5, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 632 (100%) [M+]. HRMS calc. para C38H38N3O6 632,2761, encontrado 632,2777.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3-guanidilpropil)-2,5dioxohexil)benzoato (156)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 151 (49 mg, 0,056 mmol) para producir 156 (32 mg, 0,045 mmol, 80%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 124-126 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,28 (s, 1H, ArH); 7,90 (m, 4H, ArH); 7,32 (m, 9H, ArH); 7,07 (m, 2H, ArH); 5,73 (m, 1H, H2"'); 4,97 (m, 2H, H3"'); 4,52 (m, 5H, H6', H1"' y H3'); 3,92 (s, 3H, OCH3); 3,01 (m, 2H, H3"); 1,63 (m, 2H, H1"); 1,17 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃. 171,0,1-CO; 170,4, C5'; 168,0, C2'; 158,4, CN3; 155,4, ArC; 154,2, ArC; 140,0, C2"'; 138,8, ArC; 135,1, ArC; 135,0, ArC; 132,0, ArCH; 131,3, ArC; 131,1, ArC; 131,0, ArCH; 130,7, ArCH; 130,2, ArCH; 129,4, ArC; 129,3, ArCH; 127,7, ArCH; 127,6, ArCH; 126,4, ArCH; 126,3, ArCH; 126,1, ArCH; 126,0, ArCH; 125,9, ArCH; 125,4, ArCH; 125,4, ArCH; 122,0, ArC; 121,9, ArC; 117,2, C3"'; 117,0, ArCH; 116,4, ArCH; 70,8, C1"'; 69,4, C6'; 53,5, H3'; 52,9, OCH3; 41,8, C3"; 30,6, C2"; 25,8, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 698 (25%) [MNa+], 413 (100%). HRMS calc. para C39H40N5O6 674,2979, encontrado 674,2979.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3-(3-aminopropil)-1,4-diaza-2,5dioxohexil)benzoato de bencilo (157)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 148 (35 mg, 0,043 mmol) para producir 157 (30 mg, 0,040 mmol, 93%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 8,25 (s, 1H, ArH); 7,80 (m, 7H, ArH); 7,28 (m, 11H, ArH); 5,58 (m, 1H, H2"'); 5,27 (s, 2H, ArCH2); 4,79 (m, 2H, H3"'); 4,46 (m, 5H, H6', H1"' y H3'); 2,68 (m, 2H, H3"); 1,59 (m,
10 2H, H1"); 1,22 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃. 171,2, 1-CO; 169,8, C5'; 167,2, C2'; 153,9, ArC; 152,8, ArC; 137,2, C2"'; 136,4, ArC; 133,7, ArC; 133,6, ArC; 133,1, ArCH; 131,0, ArCH; 129,2, ArC; 129,0, ArC; 128,4, ArCH; 128,2, ArCH; 128,0, ArCH; 127,0, ArCH; 126,8, ArCH; 126,6, ArCJH; 126,4, ArCH; 125,2, ArCH; 126,0, ArCH; 125,6, ArCH; 125,2, ArCH; 124,4, ArCH; 123,9, ArCH; 123,0, ArC; 122,8, ArC; 121,0, ArCH; 120,8, ArCH; 119,5, ArC; 117,2, ArC; 116,2, C3"'; 115,0, ArCH; 112,3, ArCH; 70,2, C1"'; 67,7, C6'; 51,2, C3'; 40,4, C3"; 32,8, C2"; 23,0,
15 C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 750 (35%) [MK+], 360 (100%). HRMS calc. para C44H42N3O6 708,3074, encontrado 708,3062.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1')-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3-guanidilpropil)-2,5dioxohexil)benzoato de bencilo (158)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 152 (15 mg, 0,016 mmol) para producir 158 (6 mg, 0,0076 mmol, 48%) en forma de un sólido muy 25 hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 8,22 (s, 1H, ArH); 7,79 (m, 7H, ArH); 7,25 (m, 13H, ArH); 5,59 (m, 1H, H2"'); 5,27 (s, 2H, ArCH2); 4,80 (m, 2H, H3"'); 4,47 (m, 4H, H1"' y H6'); 4,28 (dd, J = 5,0, 7,0 Hz, 1H, H3'); 2,92 (m, 2H, H3"); 1,54 (m, 2H, H1"); 1,08 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CDCl3, 125 MHz): ∃ 169,8, 1-CO; 168,9, C5'; 166,4, C2'; 153,4, ArC; 152,7, ArC; 137,5, C2"'; 136,2, ArC; 133,4, ArC; 133,3, ArC; 133,2, ArCH; 131,4, ArC; 131,2, ArC; 130,5, ArCH; 130,4, ArCH; 129,7, ArCH; 129,4, ArC; 128,8, ArCH; 128,5, ArCH; 128,7, ArCH; 128,4, ArCH;
30 126,9, ArCH; 126,8, ArCH; 126,2, ArCH; 125,9, ArCH; 125,6, ArCH; 124,8, ArCH; 124,6, ArCH; 124,5, ArCH; 121,7, ArCH; 121,2, ArC; 120,9, ArC; 119,6, ArC; 116,9, C3"'; 116,5, ArCH; 114,7, ArCH; 70,2, C1"'; 68,5, C6'; 66,9, ArCH2; 52,8, C3'; 40,3, C3"; 29,8, C2"; 25,3, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 750 (100%) [M+]. HRMS calc. para C45H44N5O6 750,3292, encontrado 750,3273.
35 Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3-(3-aminopropil)-1,4-diaza-2,5dioxohexil)benzoato de alilo (159)
40 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 149 (8 mg, 0,011 mmol) para producir 159 (7 mg, 0,010 mmol, 92%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,20 (s, 1H, ArH); 7,89 (m, 7H, ArH); 7,26 (m, 8H, ArH);
6,02 (m, 1H, CH-éster); 5,62 (m, 1H, H2"'); 5,34 (dd, J = 1,5, 15,5 Hz, 1H, H3a-éster); 5,20 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b-éster); 4,83 (m, 2H, H3"'); 4,81 (m, 2H, H1-éster); 4,50 (m, 5H, H6', H3' y H1"'); 2,68 (m, 2H, H3"); 1,59 (m, 2H, H1"); 1,12 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): ∃ 169,5, 1-CO; 169,2, C5'; 166,0, C2'; 154,2, ArC; 152,6, ArC; 138,4, ArC; 133,9, C2-éster; 133,8, C2"'; 133,7, ArC; 132,5, ArC; 131,2, ArC; 130,9, ArCH; 130,4, ArCH; 129,9, ArC; 129,7, ArC; 129,6, ArCH; 128,9, ArCH; 128,4, ArCH; 128,2, ArCH; 126,9, ArCH; 126,0, ArCH; 125,8, ArCH; 125,4, ArCH; 125,3, ArCH; 124,6, ArCH; 124,5, ArCH; 124,0, ArCH; 120,8, ArC; 119,8, ArC; 118,5, C3-éster; 116,8, C3"'; 116,1, ArCH; 114,9, ArCH; 70,7, C1-éster; 68,7, C1"'; 66,4, C6'; 52,2, C3'; 39,3, C3"; 28,6, C2"; 26,2, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 698 (30%) [MK+], 123 (100%). HRMS calc. para C40H40N3O6 658,2917, encontrado 658,2918.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-(3-guanidinopropil)-2,5dioxohexil)benzoato de alilo (160)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 153 (40 mg, 0,044 mmol) para producir 160 (11 mg, 0,015 mmol, 34%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color crema. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 8,38 (s, 1H, ArH); 7,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH); 7,88 (t, J = 7,5, 2H, ArH); 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH); 7,45 (d, J = 9,0, 1H, ArH); 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H, ArH); 7,31 (dd, J = 7,0, 14,5 Hz, 2H, ArH); 7,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ArH); 7,07 (m, 2H, ArH); 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H, NH); 6,04 (m, 1H, CH-éster); 5,70 (m, 1H, H2"'); 5,30 (m, 2H, H3-éster); 4,92 (m, 2H, H3"'); 4,53 (m, 6H, H6', H1-éster y H1"'); 4,43 (m, 1H, H3'); 3,04 (m, 2H, H3"); 1,68 (m, 2H, H1"); 1,20 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃. 171,0, 1-CO; 167,3, C2'; 158,4, CN3; 155,3, ArC; 154,0, ArC; 139,9, ArC; 135,1, C2-éster; 135,0, C2"'; 134,8, ArC; 131,9, ArC; 130,9, ArCH; 130,9, ArC; 130,8, ArC; 130,1, ArCH; 129,2, ArCH; 129,1, ArCH; 127,6, ArCH; 127,5, ArCH; 126,3, ArCH; 126,2, ArC; 125,8, ArCH; 125,7, ArCH; 125,7, ArCH; 125,3, ArCH; 124,9, ArCH; 122,2, ArC; 122,1, ArCH; 121,8, ArCH; 120,4, ArC; 118,6, C3-éster; 117,1, C3"'; 117,0, ArCH; 116,1, ArCH; 72,4, C1-éster; 70,9, C1"'; 69,4, C6'; 66,7, ArCH2; 53,5, C3'; 41,8, C3"; 30,4, C2"; 25,6, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 700 (100%) [M+]. HRMS calc. para C41H42N5O6 700,3135, encontrado 700,3129.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-3-[(3-aminopropil]-1,4-diaza-2,5-dioxohexil)N-benciloxibenzamida (161)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 150 (73 mg, 0,089 mmol) para producir 161 (67 mg, 0,088 mmol, 99%) en forma de un sólido hidroscópico de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,50 (m, 20H, ArH); 5,63 (m, 1H, H2"'); 4,90 (m, 2H, H3"'); 4,46 (m, 6H, H6', H1"' y ArCH2); 3,90 (m, 1H, H3'); 3,23 (m, 2H, H3"); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,15 (m, 2H, H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 170,7, 1-CO; 170,5, C5'; 167,7, C2'; 155,4, ArC; 154,0, ArC; 139,9, C2"'; 137,3, ArC; 135,1, ArC; 134,9, ArC; 134,8, ArCH; 134,1, ArC; 131,6, ArC; 131,0, ArCH; 130,9, ArCH; 130,8, ArCH; 130,6, ArCH; 130,4, ArCH; 130,2, ArCH; 129,6, ArCH; 129,5, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 127,8, ArCH; 127,6, ArCH; 126,8, ArCH; 125,6, ArCH; 125,2, ArCH; 123,8, ArC; 121,9, ArC; 120,6, ArCH; 120,2, ArCH; 118,8, ArCH; 118,4, ArCH; 117,4, C3"'; 116,6, ArC; 79,2, C1"'; 71,0, ArCH2; 69,5, C6'; 53,2, C3'; 40,0, C3"; 30,3, C2"; 24,5, C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 723 (20%) [M+], 360 (100%). HRMS calc. para C44H43N4O6 723,3183, encontrado 723,3137.
Clorhidrato de (3R)-3-(6-(2-[2'-aliloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen-2-iloxi])-1,4-diaza-3-[(3-guanidinopropil]-2,5-(dioxohexil)-N-benciloxibenzamida (162)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A), a partir de 154 (16 mg, 0,017 mmol) para producir 162 (7 mg, 0,0087 mmol, 51%) en forma de un sólido de color crema. P.f. 142 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,95 (m, 4H, ArH); 7,33 (m, 16H, ArH);); 5,60 (m, 1H, H2"'); 4,96 (m, 2H, H3"'); 4,49 (m, 6H, H6', H1"' y ArCH2); 3,97 (m, 1H, H3'); 3,04 (m, 2H, H3"); 1,66 (m, 2H, H1"); 1,20 (m, 2H,
10 H2"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 172,6, 1-CO; 171,1, C5'; 167,7, C2'; 158,4, CN3; 155,4, ArC; 154,0, ArC; 139,8, C2"'; 136,8, ArC; 135,1, ArC; 135,0, ArC; 134,9, ArCH; 134,0, ArC; 131,4, ArC; 130,9, ArCH; 130,9, ArCH; 130,8, ArCH; 130,4, ArCH; 130,2, ArCH; 130,0, ArCH; 129,7, ArCH; 129,5, ArCH; 129,3, ArCH; 129,2, ArCH; 127,6, ArCH; 127,5, ArCH; 126,4, ArCH; 125,9, ArCH; 124,6, ArC; 123,8, ArC; 121,9, ArC; 120,4, ArCH; 120,3, ArCH; 118,8, ArCH; 118,0, ArCH; 117,0, C3"'; 116,2, ArC; 79,2, C1"'; 71,0, ArCH2; 69,4, C6'; 53,6, C3'; 41,8, C3"; 30,5, C2"; 25,7,
15 C1". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 765 (20%) [M+], 102 (100%). HRMS calc. para C45H45N6O6 765,3401, encontrado 765,3375.
Clorhidrato de (3R)-(3-(3-aminopropil)-1,4-diaza-7-oxa-2,5-dioxohexil-3-(6-(2-[2'-propiloxi-{1,1'}-(S)-binaftalen2-iloxi])-N-hidroxibenzamida (163)
A una solución de 150 (28 mg, 0,034 mmol) en THF (3 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (15 mg). La mezcla resultante se lavó abundantemente con gas hidrógeno y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla se 25 filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. Después, este producto intermedio se sometió al procedimiento general de desprotección de ácido (Procedimiento A) para producir el compuesto del título (16 mg, 0,024 mmol, 70%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 116 ºC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): ∃ 7,89 (m, 5H, ArH); 7,30 (m, 9H, ArH); 4,56 (m, 2H, H6'); 4,08 (m, 1H, H3'); 3,88 (m, 2H, H1"'); 3,66 (m, 2H, H3"); 1,67 (m, 2H, H1"); 1,35 (m, 4H, H2" y H2"'); 0,76 (m, 3H, H3"'). RMN 13C (CD3OD, 125 MHz): ∃ 170,9, 1-CO; 170,7, C5'; 166,3, C2'; 155,9, ArC;
30 154,1, ArC; 139,7, ArC; 135,3, ArCH; 135,1, ArCH; 131,0, ArC; 130,9, ArCH; 130,7, ArCH; 130,5, ArCH; 130,4, ArC; 130,2, ArC; 130,1, ArCH; 129,5, ArCH; 129,3, ArCH; 129,1, ArCH; 127,5, ArCH; 126,9, ArCH; 126,4, ArCH; 125,9, ArCH; 125,6, ArCH; 125,3, ArC; 124,7; ArC; 124,5, ArC; 117,0, ArCH; 116,9, ArCH; 116,2, ArC; 72,1, C6'; 69,5, C1"'; 53,1, C3'; 40,0, C3"; 30,4, C2"; 24,8, C2"'; 23,7, C1"; 10,5, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 636 (50%) [M+], 623 (100%). HRMS calc. para C37H39N4O6 635,2870, encontrado 635,2863.
Clorhidrato de (3R)-(1,4-diaza-3-(3-guanidinopropil)-7-oxa-2,5-dioxohexil-3-(6-(2-[2'-propiloxi-{1,1'}-(S)
binaftalen-2-iloxi])-N-hidroxibenzamida (164)
A una solución de 154 (39 mg, 0,040 mmol) en THF (3 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado. La mezcla resultante se lavó abundantemente con gas hidrógeno y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla se filtró a
través de Celite y se evaporó a sequedad. Después, este producto intermedio se sometió al procedimiento general de desprotección de ácido (Procedimiento A) para producir el compuesto del título (24 mg, 0,034 mmol, 84%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 158-160 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 9,96 (s a, 1H, OH); 7,95 (m, 5H, ArH); 7,24 (m, 9H, ArH); 4,45 (ABc, J = 14,1 Hz, 2H, H6'); 4,09 (m, 1H, H3'); 3,92 (m, 2H, H1"'); 3,03 (m, 2H, H3"); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,40 (m, 2H, H2"'); 1,17 (m, 2H, H2"); 0,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H, H3"'). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): ∃ 170,9, 1-CO; 170,8, C5'; 170,8, C2'; 158,5, CN3; 155,9, ArC; 154,0, ArC; 139,9, ArC; 135,2, ArCH; 135,1, ArCH; 131,5, ArC; 131,0, ArC; 130,9, ArCH; 130,7, ArCH; 130,2, ArC; 130,1, ArC; 129,3, ArCH; 129,1, ArCH; 127,6, ArCH; 127,5, ArCH; 126,4, ArCH; 125,9, ArCH; 125,3, ArCH; 124,7, ArCH; 124,4, ArCH; 124,2, ArCH; 123,6, ArC; 122,0, ArC; 120,3, ArC; 116,9, ArCH; 116,2, ArCH; 72,1, C6'; 69,4, C1"'; 52,5, C3'; 41,9, C3"; 30,5, C2"; 25,7, C2"'; 23,7, C1"; 10,5, C3"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 677 (100%) [M+]. HRMS calc. para C38H41N6O6 677,3088, encontrado 677,3130.
(2S)-3-(4-Hidroxifenil)-2-metoxicarboxamidopropanoato de metilo (170)
A una solución de clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (189 mg, 0,82 mmol) y bicarbonato sódico (210 mg, 2,5 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml) a 0 ºC se le añadió cloroformiato de metilo (86 mg, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml) y DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a sequedad para producir el compuesto del título (195 mg, 0,77 mmol, 94%) en forma de un aceite transparente, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.127 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2' y ArH6'); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3' y ArH5'); 5,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 4,59 (m, 1H, H2); 3,71 (s, 3H, CH3, NCOOCH3); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,01 (m, 2H, C3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 254 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C12H16NO5 254,1029, encontrado 254,1036.
(2S)-3-(4-Aliloxifenil)-2-metoxicarboxamidopropanoato de metilo (171)
A una solución de 170 (195 mg, 0,77 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió K2CO3 (213 mg, 1,54 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA en una atmósfera de N2 durante 20 min antes de la adición de bromuro de alilo (0,14 ml, 1,54 mmol). Después de 16 h, la reacción se interrumpió con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Las fracciones orgánicas restantes se secaron y se evaporaron a sequedad para producir el compuesto del título (220 mg, 0,75 mmol, 98%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 145-146 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,02 (d, J = 8,7 Hz, ArH2' y ArH6'); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, ArH3' y ArH5'); 6,04 (m, 1H, H2"); 5,40 (dd, J =1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a"); 5,27 (dd, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 5,18 (d, J = 7,5 Hz, NH); 4,60 (m, 1H, H2); 4,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1"); 3,71 (s, 3H, NCOOCH3); 3,66 (s, 3H, OCH3); 3,03 (m, 2H, C3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z [MH+]. HRMS calc. para C15H20NO5 294,1342, encontrado 294,1346.
Ácido (2S)-3-(4-aliloxifenil)-2-metoxicarboxamidopropanoico (172)
5 A una solución de 171 (220 mg, 0,75 mmol) en THF/agua (3:1, 10 ml) se le añadió hidróxido de litio (63 mg, 1,50 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación al vacío. La capa acuosa se lavó con DCM (30 ml) para retirar el material de partida que no había reaccionado. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 3 con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a
10 sequedad para producir el compuesto del título (186 mg, 0,67 mmol, 89%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 170-172 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 9,39 (s a, 1H, COOH); 7,07 (d, J = 8,7 Hz, ArH2' y ArH6'); 6,84 (d, J = 8,4 Hz, ArH3' y ArH5'); 6,03 (m, 1H, H2"); 5,39 (dd, J = 1,2, 17,1 Hz, 1H, H3a"); 5,27 (dd, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H, H3b"); 4,62 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz 1H, H2); 4,50 (d, J = 5,4 Hz, C1"); 3,65 (s, 3H, NCOOCH3); 3,08 (m, 2H, H3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 280 (50%) [MH+], 220 (100%) [MH+ menos metoxicarbonato] HRMS calc. para C14H17NO5
15 279,1107, encontrado 279,1114.
(2S)-2-Benciloxicarboxamido-4-pentenoato de metilo (173)
20 A una solución de clorhidrato de (2S)-2-amino-4-propenoato de metilo (422 mg, 2,56 mmol) y NaHCO3 (645 mg, 7,68 mmol) en THF/agua (3 ml/3 ml, 1:1) se le añadió cloroformiato de bencilo (482 mg, 2,82 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 16 h. La reacción se interrumpió con HCl al 3% (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml), se secó y se concentró para dar el compuesto del título (676 mg, 2,56 mmol, 100%) en forma de un aceite transparente,
25 que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.128 [∀]D20 + 9,1 (c. 0,15 en CHCl3) (bibl. [∀]D20 + 6,4
(c. 1,05 en MeOH))128 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,33 (m, 5H, ArH); 5,69 (m, 1H, H4); 5,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 5,12 (m, 4H, ArCH2, C5); 4,47 (m, 1H, H2); 3,72 (s, 3H, OCH3); 2,54 (m, 2H, H3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 264 (20%) [MH+], 113 (100%). HRMS calc. para C14H18NO4 264,12358, encontrado 264,12421.
30 (2S,4E/Z)-2-Beciloxicarboxamido-6-fenil-4-hexenoato de metilo (174)
A una solución de 173 (181 mg, 0,69 mmol) en DCM (13,8 ml) se le añadieron alilbenceno (163 mg, 1,38 mmol) y
35 catalizador de Grubb de primera generación (28 mg, 0,0345 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (4:1, hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de una mezcla en una proporción 1:1 de isómeros E y Z (103 mg, 0,29 mmol, 42%) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,26 (m, 10H, ArH); 5,72 (m, 1H, H4); 5,42 (m, 2H, NH y H5); 5,13 (s, 2H, ArCH2O); 5,50 (m, 1H, H2); 3,74/3,71 (s, 3H, OCH3 [E & Z]); 3,39/3,34 (d, J = 7,5, 6,6 Hz, 2H, H6); 2,54 (m, 2H, H3). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 354 (20%) [MH+], 263 (100%). HRMS calc. para C21H24NO4 354,17053, encontrado 354,17077.
(2S)-2-Amino-6-fenilhexanoato de metilo (175)
A una solución de 174 (118 mg, 0,33 mmol) en THF (30 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (62 mg, 0,029 mmol). El matraz se evacuó y se cargó dos veces con gas H2 antes de que se agitara a TA durante 16 h. La
10 mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad para producir el compuesto del título (73 mg, 0,33 mmol, 100%) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,21 (m, 5H, ArH); 3,71 (m, 6H, OCH3, NH2 y H2); 2,60 (m, 2H, H6); 1,62 (m, 6H, H3, H4 y H5). Espectro de Masas (CI, +ve) m/z 222 (30%) [MH+], 113 (100%). HRMS calc. para C13H20NO2 222,14940, encontrado 222,14934.
15 (2S,5S)-3-Aza-2-bencil-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (176)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento (Procedimiento B) a partir de cloruro de (1S)-2-fenil-1-metoxicarboniletilamonio (300 mg, 1,39 mmol) y ácido (2S)-6-terc-butoxicarboxamido-2-(9H9-fluorenilmetiloxi)carboxamidohexanoico (769 mg, 1,64 mmol) para proporcionar 176 (848 mg, 1,35 mmol, 97%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 87-90 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH1" y ArH8); 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH4" y ArH5"); 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArH3" y ArH6); 7,30 (t, J = 6,9 Hz, 2H, ArH2" y
25 ArH7"); 7,21 (m, 2H, ArH3' y ArH5'); 7,07 (m, 1H, ArH4'); 6,61 (d, J =7,2 Hz, 1H, NH); 5,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H, NH); 4,85 (dd, J = 6,3, 14,1 Hz, 1H, H2); 5,69 (s a, 1H, NH); 4,36 (m, 2H, OCH2-H9"); 4,19 (m, 2H, H5 y H9"); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,09 (m, 2H, H2-CH2); 3,04 (m, 2H, H9); 1,77 (m, 2H, H7); 1,63 (m, 2H, H6); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3); 1,33 (m, 2H, H8). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 630 (10%) [MH+], 104 (100%). HRMS calc. para C36H44N3O7 630,3179, encontrado 630,3189.
(2S,5S)-3-Aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-5-(9H-9-fluorenilmetiloxicarboxamido)-4-oxo-3-(4'-fenilbutil)nonanoato de metilo (177)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento (Procedimiento B) a partir de 175 (63 mg, 0,29 mmol) y ácido (2S)-6-terc-butoxicarboxamido-2-(9H-9-fluorenilmetiloxi)carboxamidohexanoico (113 mg, 0,24 mmol) para proporcionar 177 (138 mg, 0,21 mmol, 86%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2H, ArH1'" y ArH8'"); 7,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H, ArH4'" y ArH5'"); 7,37 (t, J =
10 7,8 Hz, 2H, ArH3'" y ArH6""); 7,19 (m, 7H, ArH2"', ArH7"', ArH1", ArH2", ArH3", ArH4", ArH5" y ArH6); 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 5,71 (d, J =7,8 Hz, 1H, NH); 4,78 (s a, 1H, NH); 4,55 (m, 1H, H2); 4,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H, OCH2-H9'"); 4,20 (m, 2H, H5 y H9"'); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,07 (m, 2H, H9); 2,53 (t, J = 7,8 Hz, 2H, H4'); 1,84 (m, 2H, H7); 1,62 (m, 2H, H6); 1,42 (s, 9H, C(CH3)3); 1,36 (m, 2H, H8); 1,26 (m, 4H, H2' y H3'). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 673 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C39H50N3O7 672,3649, encontrado 672,3624.
(2S,5S)-5-Amino-3-aza-2-bencil-9-(terc-butoxicarboxamido)-4-oxononanoato de metilo (178)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C) a partir de 176 (836 mg, 1,33 mmol) para proporcionar 178 (142 mg, 0,35 mmol, 26%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 7,22 (m, 3H, ArH3', ArH4' y ArH5'); 7,10 (m, 2H, ArH2' y ArH6'); 4,83 (m, 1H, H2); 4,60 (s a, 1H, NH); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,29 (dd, J = 4,5, 7,5 Hz, 1H, H5); 3,08 (m, 2H, H2-CH2); 3,06 (m, 2H, H9); 1,67 (m, 2H, H7); 1,46 (m, 2H, H6); 1,41 (s, 9H, C(CH3)3); 1,24 (m, 2H, H8).
25 Espectro de Masas (ES + ve) m/z 409 (100%) [MH+].
(2S,5S)-2-Amino-3-aza-9-(terc-butoxicarboxamido)-4-oxo-2-(4-fenilbutil)nonanoato de metilo (179)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Fmoc (Procedimiento C) a partir de 177 (138 mg, 0,21 mmol) para proporcionar 179 (78 mg, 0,17 mmol, 81%) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 7,22 (m, 5H, ArH); 4,56 (m, 2H, H2 y H5); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,11 (m, 2H, H9); 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H4'); 1,83 (m, 2H, H7); 1,66 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3); 1,29 (m, 2H, H8); 0,86 (m, 2H, H6). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 450 (100%) [MH+].
10 HRMS calc. para C24H40N3O5 450,2968, encontrado 450,2950.
(2S,5S,8S)-8-(4-Aliloxibencil)-3,6,9-triaza-2-bencil-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10
trioxoundecanoato de metilo (180)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B) a partir de 16 (76 mg, 0,29 mmol) y 178 (142 mg, 0,35 mmol) para proporcionar 180 (135 mg, 0,21 mmol, 72%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 122-126 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,24 (m, 3H, ArH3', ArH4' y 20 ArH5'); 7,12 (m, 2H, ArH2' y ArH6'); 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'; 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH3"' y ArH5"'; 6,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH); 6,01 (m, 1H, H2""); 5,37 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a""); 5,25, J = 1,2, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 4,87 (s a, 1H, NH); 4,79 (m, 1H, H2); 4,68 (m, 1H, H5); 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1""); 4,43 (m, 1H, H8); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,06 (m, 4H, 2-CH2 y 8-CH2); 2,93 (m, 2H, H4"); 1,95 (s, 3H, H11); 1,75 (m, 2H, H2"); 1,55 (m, 2H, H1"); 1,32 (s, 9H, C(CH3)3); 1,26 (m, 2H, H3"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 653 (10%) [MH+]; 104 (100%).
25 HRMS calc. para C35H48N4O8Na 75,3370, encontrado 675,3358.
(2S,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-11-oxa-4,7,10trioxododecanoato de metilo (181)
5 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B) a partir de 24 (340 mg, 0,95 mmol) y 172 (148 mg, 0,53 mmol) para proporcionar 181 (264 mg, 0,43 mmol, 81%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 90-91 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,63 (m, 1H, H2');
10 5,39 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a""); 5,27 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H, H3b""); 5,12 (m, 2H, H3'); 4,93 (s a, 1H, NH); 4,61 (m, 1H, H2); 4,51 (m, 2H, H5 y H8); 4,49 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1""); 3,74 (s, 3H, NCOOCH3); 3,62 (s, 3H, OCH3); 3,00 (m, 4H, H4" y ArCH2); 2,51 (m, 2H, H1'); 1,80 (m, 2H, H2"); 1,60 (m, 2H, H1"); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3); 1,28 (m, 2H, H3"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 619 (60%) [MH+]; 641 (100%) [M++Na]. HRMS calc. para C31H46N4O9 Na 641,3162, encontrado 641,3184.
(2S,5S,8S)-8-(4-Aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]butil)-4,7,10-trioxo-2-(4
fenilbutil)undecanoato de metilo (182)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B) a partir de 16 (37 mg, 0,14 mmol) y 179 (78 mg, 0,17 mmol) para proporcionar 182 (72 mg, 0,10 mmol, 74%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 112-117 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,20 (m, 5H, ArH); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,45 (m, 2H, NH); 6,09 (m, 1H, NH); 6,02
25 (m, 1H, H2); 5,39 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a); 5,27 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b); 4,79 (s a, 1H, NH); 4,60 (m, 1H, H2); 4,48 (m, 3H, H5 y H1); 4,35 (m, 1H, H8); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,02 (m, 4H, H4"', 8-CH2); 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2H, H4'); 1,97 (s, 3H, H11); 1,84 (m, 2H, H2"'); 1,66 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3); 1,32 (m, 4H, H1"' y H3)'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 695 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C38H55N4O8 695,4020, encontrado 695,4008.
(2S,5S,8S)-8-(4-Aliloxibencil)-3,6,9-triaza-2-bencil-5-(4[{di-terc-butoxicarbonil]guanidino]butil)-4,7,10trioxoundecanoato de metilo (183)
5 A una solución de 180 (125 mg, 1,19 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró por evaporación y el intermedio oleoso se precipitó mediante la adición de éter dietílico (5 ml) que se decantó y el producto sólido se secó al vacío. A la sal se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (82 mg, 0,21 mmol), trietilamina (0,1 ml) y DCM (3
10 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se retiró por evaporación al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (20:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (177 mg, 0,21 mmol, 100%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 228 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,26 (m, 3H, ArH3', ArH4' y ArH5'); 7,08 (m, 4H, ArH2', ArH6', ArH2"' y ArH6"'); 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,46 (t, J = 8,4 Hz, 2H, NH); 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,00 (m, 1H, H2""); 5,37
15 (dd, J = 1,2, 16,8 Hz, 1H, H3a""); 5,26 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H, H3b""); 4,78 (m, 1H, H2); 4,61 (m, 1H, H5); 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H1""); 4,32 (m, 1H, H8); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,31 (m, 2H, 2-CH2); 3,08 (m, 2H, 8-CH2); 2,97 (d, J = 6,9 Hz, 2H, H4"); 1,98 (s, 3H, H11); 1,76 (m, 2H, H2"); 1,52 (m, 2H, H1"); 1,48 (s, 18H, C(CH3)3); 1,25 (m, 2H, H3"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 795 (20%) [MH+]; 104 (100%). HRMS calc. para C41H59N6O10 795,4293, encontrado 795,4310.
Clorhidrato de (2S,5S,8S)-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-2-bencil-5-(4-guanidinobutil)-4,7,10
trioxoundecanoato de metilo (165)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) a partir de 183 (157 mg, 0,20 mmol) para producir 165 (93 mg, 0,15 mmol, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
P.f. 175-179 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 7,20 (m, 5H, ArH'); 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5'"; 6,01 (m, 1H, H2""); 5,35 (dd, J = 1,2, 16,8 Hz, 1H, H3a""); 5,20, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H, 30 H3b""); 4,60 (dd, J = 5,7, 8,1 Hz, 1H, H2); 4,45 (m, 1H, H5); 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H1""); 4,34 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1H, H8); 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,05 (m, 4H, 2-CH2 y 8-CH2); 2,77 (m, 2H, H4"); 1,90 (s, 3H, H11); 1,73 (m, 2H, H2"); 1,56 (m, 2H, H1"); 1,37 (m, 2H, H3"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 173,6, C7; 173,4, C4; 173,3, C2; 173,0, C10; 158,7, CN3; 158,4, ArC4"'; 137,8, ArCH2' y ArCH6'; 134,8, C2""; 131,0, ArCH2'" y ArC6"'; 130,3, ArC1"'; 130,1, ArCH4'; 129,4, ArC1'; 127,8, ArCH3' y ArCH5'; 117,2, C3""; 115,6, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,7 C1""; 56,6, C2; 55,2, C5;
35 54,0, OCH3; 52,7, C8; 42,2, C4"; 38,3, 2-CH2; 37,8, 8-CH2; 32,6, C1"; 28,2, C3"; 23,6, C11; 22,5, C2". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 596 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C31H13N6O6 595,3244, encontrado 595,3225.
(2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-([di-terc-butoxicarbonil]guanidino}butil)-11-oxa-4,7,10trioxododecanoato de metilo (184)
5 A una solución de 181 (250 mg, 0,40 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (3 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío y el intermedio oleoso se precipitó mediante la adición de éter dietílico (5 ml) que se decantó y el producto sólido se secó al vacío. A la sal restante se le añadieron N1-terc-butoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (172 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,5 ml) y
10 DCM (3 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (20:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (309 mg, 0,40 mmol, 100%) en forma de un aceite de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,33 (s a, 1H, NH); 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,69 (t, J = 6 Hz, 2H, NH); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,67 (m, 1H, H2'); 5,40 (dd, J = 1,2, 17,1 Hz, 1H, H3a""); 5,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 5,27
15 (m, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,12 (m, 2H, H3'); 4,57 (m, 1H, H2); 4,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1""); 4,40 (m, 2H, H5 y H8); 3,74 (s, 3H, H12); 3,62 (s, 3H, OCH3); 3,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H, H4"); 2,99 (m, 2H, ArCH2); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,83 (m, 2H, H2"); 1,57 (m, 2H, H1"); 1,48 (s, 18H, C(CH3)3); 1,32 (m, 2H, H3"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 761 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C37H57N6O11 761,4085, encontrado 761,4067.
20 Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-{guanidino}butil)-11-oxo-4,7,10-trioxododecanoato de metilo (166)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) a partir de 184 (290 mg, 0,38 mmol) para producir 166 (171 mg, 0,29 mmol, 76%) en forma de un sólido muy hidroscópico de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): ∃ 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3'" y ArH5"'); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,77 (m, 1H, H2'); 5,37 (dd, J = 1,8, 17,4 Hz, 1H, H3a""); 5,22 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,11 (m, 2H, H3'); 4,50 (d, J =
30 5,1 Hz, 2H, H1""); 4,42 (m, 2H, H5 y H8); 4,31 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 1H, H2); 3,70 (s, 3H, H12); 3,58 (s, 3H, OCH3); 3,17 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H4"); 2,91 (m, 2H, ArCH2); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,82 (m, 2H, H2"); 1,62 (m, 2H, H1"); 1,43 (m, 2H, H3"). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,0, C7; 173,6, C1; 172,9, C4; 158,5, CN3; 158,2, ArC4"'; 158,2, C12; 134,7, C2'; 133,9, C2""; 131,1, ArCH2"' y ArCH6"'; 130,3, ArC1"'; 118,9, C3'; 117,3, C3""; 114,5, ArCH3'" y ArCH5'"; 69,6, C1""; 57,9, C8; 54,2, C5; 53,6, C2; 52,8, OCH3; 42,3, C12; 38,2, C4"; 36,6, ArCH2; 32,7, C1'; 29,2, C1"; 23,6,
35 C3"; 15,5, C2". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 658 (100%) [MH + menos Cl-]. HRMS calc. para C27H41N6O7 561,3037, encontrado 561,3016.
(2S,5S,8S)-8-(4-Aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4[(di-terc-butoxicarbonil)guanidino]butil)-4,7,10-trioxo-2-(4fenilbutil)undecanoato de metilo (185)
5 A una solución de 182 (40 mg, 0,058 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró y el intermedio oleoso se solidificó después de la adición de éter dietílico (5 ml) que se decantó y el producto sólido se secó al vacío. A la sal restante se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (34 mg, 0,086 mmol), trietilamina (0,1 ml) y DCM (2
10 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (20:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (46 mg, 0,054 mmol, 95%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 198 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,20 (m, 5H, ArH); 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"" y ArH6""; 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,02 (m, 1H, H2); 5,38 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a); 5,26 (dd, J 1,2, 10,5
15 Hz, 1H, H3b); 4,65 (m, 1H, H2); 4,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H, H1); 4,40 (m, 2H, H5 y H8); 3,97 (s, 1H, NH); 3,71 (s, 3H, OCH3); 3,37 (s a, 2H, H4"'); 2,98 (m, 2H, 8-CH2); 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H, H4'); 1,96 (s, 3H, C11); 1,84 (m, 2H, H2"'); 1,63 (m, 6H, H1', H2' y H3'); 1,49 (s, 18H, C(CH3)3); 1,36 (m, 4H, H1"' y H3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 837 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C44H65N6O10 837,4762, encontrado 837,4744.
20 Clorhidrato de (2S,5S,8S)-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-guanidinobutil)-4,7,10-trioxo-2-(4fenilbutil)undecanoato de metilo (167)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) a partir de 185 (40 mg, 0,048 mmol) para producir 167 (18 mg, 0,026 mmol, 56%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 180-188 ºC. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) ∃ 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 7,15 (m, 7H, ArH); 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"" y ArH5""); 6,02 (m, 1H, H2); 5,36 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a); 5,21 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b); 4,49 (m, 3H; H2 y H1); 4,36 (m, 2H, H5 y H8); 3,68 (s, 3H, OCH3); 3,16 (m, 2H,
30 H4"'); 2,92 (m, 2H, 8-CH2); 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H4'); 1,91 (s, 3H, H11); 1,82 (m, 2H, H2"'); 1,61 (m, 8H, H1', H2', H3' y H1"'); 1,42 (m, 2H, H3). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz): ∃ 174,1, C7; 173,9, C4; 174,4, C1; 159,0, C10; 158,6, CN3; 143,5, ArC4""; 135,0, ArC1"; 131,2, C2; 130,4, ArC1""; 129,4, ArCH2"" y ArCH6""; 129,3, ArCH3" y ArCH5"; 126,8, ArCH4"; 117,4, C3; 115,7, ArCH3"" y ArCH5""; 69,7, C1; 56,6, C5; 53,9, C2; 53,7, OCH3; 52,7, C8; 42,3, C4"'; 37,9, 8-CH2; 36,6, C4'; 32,7, C1'; 32,2, C3'; 32,1, C1"'; 29,2, C3"'; 26,4, C11; 23,6, C2'; 22,4, C2"'. Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 638 (100%) [M+]. HRMS calc. para C34H49N6O65 637,3714, encontrado 637,3745.
N-3-Buteniliminodicarboxilato de di-terc-butilo (186)
A una solución de iminodicarboxilato de di-terc-butilo (868 mg, 4 mmol), carbonato de cesio (2,61 g, 8 mmol) y yoduro de litio (28 mg, 0,2 mmol) en 2-butanona (20 ml) se le añadió 4-bromobuteno (812 mg, 6 mmol) y la mezcla 10 se calentó a reflujo durante 48 h. La reacción se dejó enfriar, se interrumpió con salmuera (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (1,01 g, 3,7 mmol, 93%) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 5,77 (m, 1H, H3); 5,04 (m, 2H, H4); 3,62 (dd, J = 6,0, 8,7 Hz, 2H, H1); 2,30 (m, 2H, H2); 1,51 (s, 18H, 2 x (CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 310 (55%) [MK+], 294 (30%) [MNa+], 272 (40%)
15 [MH+]. HRMS calc. para C14H26NO4 272,1862, encontrado 272,1848.
N-3-Butenilcarbamato de terc-butilo (187)
20 A una solución de 186 (708 mg, 2,60 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (593 mg, 5,20 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 5 min antes de inactivarse con NaOH 2 M (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (429 mg, 2,50 mmol, 96%) en forma de un aceite de color pardo claro, que tenía unos datos espectrales de acuerdo
25 con los indicados.104 RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 5,75 (m, 1H, H3); 5,08 (m, 2H, H4); 4,59 (s a, 1H, NH); 3,20 (dd, J = 6,3, 12,6 Hz, 2H, H1); 2,24 (dd, J = 6,9, 12,6 Hz, 2H, H2); 1,44 (s, 9H, (CH3)3). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 116 (100%) [MH+ menos 56 (redisposición de Boc].
(2S,4E/Z)-2-(Benciloxicarboxamido)-7-(terc-butoxicarboxamido)-4-heptenoato de metilo (188)
A una solución de 187 (220 mg, 1,29 mmol) en DCM (13 ml) se le añadieron 173 (169 mg, 0,64 mmol) y catalizador
de Grubb de primera generación (53 mg, 0,064 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 35 durante 16 h. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (6:1,
hexano/EtOAc) para producir el compuesto del título (180 mg, 0,44 mmol, 69%) en forma de un aceite de color pardo
en forma de una mezcla 1:1 de isómeros E y Z. [∀]D24 -34,6 (c. 0,3 en EtOH). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,35 (m,
5H, ArH); 5,43 (m, 3H, H4, H5, NH); 5,11/5,10 (s, 2H, OCH2Ph[E y Z]); 4,61 (s a, 1H, NH); 4,43 (m, 1H, H2);
3,75/3,72 (s, 3H, OCH3[E y Z]); 3,11 (m, 2H, H7); 2,47 (m, 2H, H3); 2,17 (m, 2H, H6); 1,43 (s, 9H, (CH3)3). Espectro 40 de Masas (ES, +ve) m/z 429 (100%) [MNa+], 407 (20%) [MH+]. HRMS calc. para C21H31N2O6 407,2182, encontrado
407,2171.
(2S)-2-Amino-7-(terc-butoxicarboxamido)-4-heptanoato de metilo (189)
5 A una solución de 188 (25 mg, 0,061 mmol) en THF (4 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (13 mg, 0,0061 mmol). El recipiente de reacción se evacuó, se lavó abundantemente con H2 y se dejó en agitación durante 16 h. El producto en bruto resultante se filtró a través de Celite y se evaporó para producir el compuesto del título (15 mg, 0,055 mmol, 90%) en forma de un aceite transparente. [∀]D24 + 9,6 (c. 0,1 en EtOH). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 4,55 (s a, 1H, NH); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H, H2); 3,10 (m, 2H, H7); 1,86 (m, 4H, H3, H4); 1,44 (s,
10 9H, (CH3)3); 1,37 (m, 4H, H5, H6). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 275 (90%) [MH+]; 219 (100%). HRMS calc. para C13H27N2O4 275,1971, encontrado 275,1967.
Diclorhidrato de ácido (2S)-2,7-diaminoheptanoico (193)
Una solución de 189 (16 mg, 0,058 mmol) en HCl 10 M (3 ml) se dejó en agitación durante 48 h. El producto se aisló por evaporación y se secó sobre P2O5 para producir el compuesto del título (14 mg, 0,058 mmol, 100%) en forma de un sólido hidroscópico de color blanco, que tenía unos datos espectrales de acuerdo con los indicados.106 [∀]D22 +
20 10,9 (c. 0,1 en HCl) (Bibl. [∀]D23 +14,4)106 RMN 1H (D2O, 300 MHz): ∃ 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 1H, H2); 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H7); 1,81 (m, 2H, H3); 1,64 (m, 2H, H5); 1,52 (m, 2H, H6); 1,30 (m, 2H, H4). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 161 (100%) [M2+]. HRMS calc. para C7H17N2O2 161,1290, encontrado 161,1294.
(2S,5S)-5-(4-Aliloxibencil)-3,6-diaza-2-(5-[terc-butoxicarboxamido]pentil)-4,7-dioxooctanoato de metilo (190)
El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B) a partir de 16 (53 mg, 0,20 mmol) y 189 (65 mg, 0,24 mmol) para proporcionar 190 (103 mg, 0,20 mmol, 100%) en 30 forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 96-103 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2" y ArH6"); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3" y ArH5"); 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,03 (m, 1H, H2"'); 5,39 (dd, J = 1,8, 17,4 Hz, 1H, H3a"'); 5,26 (dd, J = 1,8, 9,3 Hz, 1H, H3b"'); 4,66 (m, 2H, H2 y H5); 4,48 (m, 2H, H1"'); 3,69 (s, 3H, OCH3); 2,98 (m, 4H, H5' y ArCH2); 1,96 (s, 3H, H8); 1,75 (m, 2H, H1'); 1,64 (m, 2H, H3'); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3); 1,26 (m, 4H, H2' y H4'). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 520 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C27H41N3O7 542,2842,
35 encontrado 542,2855.
Ácido (2S,5S)-5-(4-aliloxibencil)-3,6-diaza-2-(5-[terc-butoxicarboxamido]pentil)-4,7-dioxooctanoico (191)
5 A una solución de 190 (70 mg, 0,13 mmol) en THF/agua, 3:1 (8 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (11 mg, 0,26 mmol) y la suspensión resultante se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y el THF se retiró por evaporación. La capa acuosa se extrajo con DCM (40 ml) para retirar el material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10% y el precipitado resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para producir el
10 compuesto del título (39 mg, 0,08 mmol, 62%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2" y ArH6"); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3" y ArH5"); 6,05 (m, 1H, H2"'); 5,39 (dd, J = 1,8, 17,4 Hz, 1H, H3a"'); 5,25 (dd, J = 1,8, 9,3 Hz, 1H, H3b"'); 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 1H, H2); 4,47 (m, 3H, H1"' y H5); 3,05 (m, 4H, H5' y ArCH2); 1,95 (s, 3H, H8); 1,84 (m, 2H, H1'); 1,69 (m, 2H, H3'); 1,44 (s, 9H, C(CH3)3); 1,28 (m, 4H, H2' y H4').
(2S,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[terc-butoxicarboxamido]pentil)-4,7,10-trioxoundecanoato
de metilo (192)
20 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de acoplamiento de péptidos (Procedimiento B) a partir de 18 (14 mg, 0,084 mmol) y 191 (35 mg, 0,07 mmol) para proporcionar 192 (31 mg, 0,048 mmol, 69%) en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 130-136 ºC. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H, NH);
25 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,02 (m, 1H, H2""); 5,67 (m, 1H, H2'); 5,39 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H, H3a"'); 5,26 (dd, 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b"'); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,70 (m, 1H, H2); 4,58 (m, 1H, H5); 4,48 (m, 2H, H1"'); 4,41 (m, 1H, H8); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,04 (m, 2H, H5"); 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, ArCH2); 2,53 (m, 2H, H1'); 1,96 (s, 3H, H11); 1,76 (m, 2H, H1"); 1,58 (m, 2H, H3"); 1,43 (s, 9H, C(CH3)3); 1,28 (m, 4H, H2" y H4"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 639 (100%) [MNa+], 617 (10%) [MH+], 517 (95%) [MH+ menos Boc]. HRMS calc. para C32H48N4O8Na 639,3370,
30 encontrado 639,3371.
(2S,5S,8S)-2-Alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-[{di-terc-butoxicarbonil}guanidino]pentil)-4,7,10trioxoundecanoato de metilo (195)
5 A una solución de 192 (20 mg, 0,032 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 h. El disolvente se retiró y el intermedio oleoso se solidificó después de la adición de éter dietílico (5 ml) que se decantó y el producto sólido se secó al vacío. A la sal restante se le añadieron N1-tercbutoxicarboxamido(trifluorometilsulfonilimino)metilpropanamida (34 mg, 0,086 mmol), trietilamina (0,1 ml) y DCM (2
10 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 16 h en una atmósfera de N2. El disolvente se retiró y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (20:1, DCM/MeOH) para producir el compuesto del título (23 mg, 0,030 mmol, 95%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 8,31 (s a, 1H, NH); 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H, NH); 6,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH); 6,03 (m, 1H, H2"'); 5,65 (m, 1H, H2'); 5,40 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H,
15 H3a"'); 5,27 (dd, 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b"'); 5,11 (m, 2H, H3'); 4,66 (m, 1H, H2); 4,57 (m, 1H, H5); 4,49 (m, 2H, H1"'); 4,38 (m, 1H, H8); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,34 (m, 2H, H5"); 2,98 (m, 2H, ArCH2); 2,52 (m, 2H, H1'); 1,97 (s, 3H, H11); 1,80 (m, 2H, H1"); 1,70 (m, 2H, H3"); 1,49 (s, 18H, C(CH3)3); 1,32 (m, 4H, H2" y H4"). Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 759 (100%) [MH+]. HRMS calc. para C38H59N6O10 759,4293, encontrado 759,4272.
20 Clorhidrato de (2S,5S,8S)-2-alil-8-(4-aliloxibencil)-3,6,9-triaza-5-(4-guanidinopentil)-4,7,10-trioxoundecanoato de metilo (168)
25 El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento general de desprotección de N-Boc (Procedimiento A) a partir de 195 (20 mg, 0,026 mmol) para producir 168 (10 mg, 0,017 mmol, 65%) en forma de un sólido hidroscópico de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): ∃ 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH2"' y ArH6"'); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH3"' y ArH5"'); 6,03 (m, 1H, H2""); 5,76 (m, 1H, H2'); 5,37 (dd, J = 1,5, 17,1 Hz, 1H, H3a""); 5,22 (dd, 1,5, 10,5 Hz, 1H, H3b""); 5,10 (m, 2H, H3'); 4,50 (m, 2H, H1""); 4,38 (m, 3H, H2, H5 y H8); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,15 (m, 2H, H5");
30 2,92 (m, 2H, ArCH2); 2,51 (m, 2H, H1'); 1,90 (s, 3H, H11); 1,78 (m, 2H, H1"); 1,58 (m, 2H, H3"); 1,38 (m, 4H, H2" y H4"). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): ∃ 174,1, C7; 173,8, C1; 173,3, C4; 168,9, C10; 159,0, CN3; 158,6, ArC4"'; 134,4, C2'; 131,4, C2""; 131,2, ArCH2"' y ArCH6"'; 130,4, ArC1"' 118,9, C3'; 117,4, C3""; 115,7, ArCH3"' y ArCH5"'; 69,8, C1""; 56,5, C5; 54,1, OCH3; 53,6, C8; 52,7, C2; 42,2, C5"; 37,9, ArCH2; 36,7, C1'; 33,1, C1"; 29,6, C4"; 27,1, C3"; 26,0, C11; 22,3, C2". Espectro de Masas (ES, +ve) m/z 559 (100%) [M+]. HRMS calc. para C28H43N6O6 559,3244,
35 encontrado 559,3226.
Metodología de exploración antibacteriana para compuestos del Ejemplo 2 Cepa bacteriana
■
Todos los ensayos usaron la cepa de Staphylococcus aureus ATCC 6538P.
■
Los ensayos descritos en el capítulo 5 usaron adicionalmente las cepas de enterococos resistentes a vancomicina y enterococos sensibles a vancomicina E/243, Ef449, E/820 y Ef487.
Medio de cultivo
■ Medio de caldo Mueller-Hinton (MHB): MHB (Oxoide CM405) se preparó con concentraciones finales de 1 !g/ml de MgCl2 y 2 !g/ml de CaCl2. El medio de cultivo se pre-calentó durante aproximadamente 2-3 h a 37 ºC antes de su uso.
■ Medio de agar Mueller-Hinton (MHA): MHB que contenía agar al 1,5% (Agar Merck 1.01614). Mantenimiento de bacterias
■
A partir de un criovial descongelado, las bacterias se sembraron en estrías en MHA y la placa se incubó durante una noche a 37 ºC.
■
A partir de esta placa, se prepararon 10 crioviales haciendo bucles de varias colonias en 0,5 ml de solución de glicerol al 20%. Los crioviales se almacenaron inmediatamente a -140 ºC.
Preparación de cultivos de siembra
■
Un criovial se retiró del almacenamiento a -140 ºC y se descongeló a temperatura ambiente.
■
Se sembró en estrías una placa MHA con una carga completa de suspensión bacteriana y se incubó durante una noche a 37 ºC para crear una placa precursora (P1).
■
Se sembró en estrías una placa hija (D1) desde la placa precursora y se incubó durante una noche a 37 ºC. La placa precursora se almacenó a 4 ºC.
■
Se usó un bucle de colonias de la placa hija para inocular una matraz de 125 ml que contenía 20 ml de MHB que contenía 25 !g/ml de CaCl2·2H2O y 12,5 !g/ml de MgCl2·6H2O.
■
El matraz se agitó a 260 rpm durante 18 h a 37 ºC en una incubadora de agitación orbital.
■
La placa precursora (P1) se reutilizó en 9 días para generar otra placa hija (D2), que se usó para inocular un cultivo en caldo.
■
Las placas precursoras se usaron dos veces (para generar placas D1 y D2) antes de preparar una nueva a partir del criovial previamente descongelado. La segunda placa precursora (P2) se usó para generar dos placas hijas adicionales usando el procedimiento resumido anteriormente antes de desecharla.
■
Los crioviales se usaron dos veces para preparar placas precursoras (P1 y P2) antes de desecharlos.
Preparación de inóculos estandarizados para ensayos
■
Se preparó una dilución 1/10 de cultivos de siembra añadiendo 250 !l de los cultivos a 2.250 !l de MHB en una cubeta desechable.
■
Se leyó la OD650 y se multiplicó por un factor de 10 para calcular la densidad óptica del cultivo no diluido.
■
El factor de dilución requerido para la preparación de los inóculos estandarizados se calculó dividiendo la OD650 observada por la OD650 patrón (previamente determinada como una OD650 de 4,75 a partir de estudios de optimización).
■
Se preparó una muestra de 10 ml de inóculos estandarizados como se ilustra por el siguiente ejemplo:
Cálculo de muestra:
OD650 = 0,492 (dilución 1/10) 10 x 0,492 = 4,92
como; 4,75/4,92 = 0,97
■
Se añaden 0,97 ml de cultivo de siembra de S. aureus a 9,03 ml de MHB como la primera dilución.
■
Se prepararon suficientes volúmenes de los cultivos de inóculo final en MHB pre-calentado (37 ºC) diluyendo los cultivos estandarizados a la concentración final requerida (S. aureus requería una dilución 108).
Procedimiento de ensayo (para placas de microtitulación de 96 pocillos)
■
A cada pocillo de la placa de microtitulación de 96 pocillos se añadieron 50 !l de medio líquido.
■
Los compuestos peptoides a ensayar se disolvieron en una solución de MeOH/H2O al 50% para dar una concentración de 1 mg/ml
■
Se añadieron 50 !l de solución de ensayo por triplicado a la fila superior de la placa de microtitulación (se ensayaron 2 muestras de peptoide por placa). También se incluyó una serie de control de vancomicina (triplicado) y una serie de control negativo de compuesto (triplicado) en cada placa (Figura 1).
■
El medio de cultivo inoculado se incubó a 37 ºC durante 30 min., con agitación a 130 rpm.
■
Usando una pipeta multicanal, se mezclaron los contenidos de la primera fila antes de transferir 50 !l a la segunda fila. Se cambiaron las puntas de pipeta y se repitió el proceso transfiriendo 50 !l de las soluciones de caldo mixto en la segunda fila a la tercera fila. Este proceso se repitió hasta que la última fila contuvo el compuesto de ensayo diluido o un control (vancomicina o compuesto-negativo). Se desecharon 50 !l de esta fila final de modo que cada pocillo contuviera 50 !l de medio líquido.
■
Usando una pipeta repetidora, se añadieron 50 !l del inóculo a cada pocillo de la placa excepto para la última fila en la serie de control de compuesto-negativo, que recibió 50 !l de caldo líquido.
■
Las placas se incubaron a 37 ºC durante 18 h, con agitación a 100 rpm en un entorno de aproximadamente un 90% de humedad.
■
Los resultados se registraron como la dilución más elevada de compuesto de ensayo que evitaba el crecimiento bacteriano (MIC).
Ensayo antibacteriano de compuestos del Ejemplo 2 Introducción
Los procedimientos de ensayo y protocolos específicos se resumen en la sección "Metodología de exploración antibacteriana para los compuestos del Ejemplo 2". El ensayo antibacteriano se realizó sobre una cepa susceptible a vancomicina de S. aureus, y los compuestos que mostraron actividad prometedora se ensayaron posteriormente frente a una diversidad de cepas de enterococos resistentes a vancomicina y sensibles a vancomicina (Enterococcus faecium) (véase el Capítulo 5).
Resultados del ensayo antibacteriano
Los resultados de la actividad antibacteriana se miden por la concentración inhibidora mínima (MIC), que es la concentración más baja de compuesto necesaria para prevenir el crecimiento bacteriano. Las actividades variaron desde MIC 7,8 !g/ml para el compuesto 75 hasta MIC > 125 !g/ml (inactivo) para varios compuestos. Algún ensayo se hizo en las fases más tempranas del proyecto a intervalos de concentración más elevados de hasta 500 !g/ml, mientras que el ensayo posterior se realizó con un límite superior de 125 !g/ml. Por cuestiones de coherencia, valores de actividad superiores a 125 !g/ml se han denominado inactivos, mientras que una actividad de 125 !g/ml se considera débilmente activa. Se usó vancomicina como patrón/control y típicamente tuvo un intervalo de MIC de 1,25-2,5 !g/ml. Los resultados del ensayo antibacteriano para S. aureus se tabulan en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados tabulados del ensayo antibacteriano en S. aureus
Compuesto
Actividad antibacteriana (MIC g/ml)
69
125
70
125
71
125
72
125
73
31,3
74
15,6
75
7,8
76
15,6
77
125
83
125
12
62,5
43
125
48
125
32
62,5
37
125
65
15,6
56
125
Ensayo antibacteriano de péptidos catiónicos lineales del Ejemplo 2
5 Introducción
El ensayo antibacteriano se realizó usando los mismos protocolos que los usados previamente descritos en la sección "Ensayo antibacteriano de compuestos del Ejemplo 2", usando una cepa susceptible a vancomicina de S. aureus, y tres cepas adicionales de enterococos sensibles o parcialmente sensibles a vancomicina (E.f243, E.f449 y 10 E.f987: vancomicina MIC 1,95, 62,5 y <0,98 !g/ml respectivamente) y una cepa de Enterococcus faecium completamente resistente a vancomicina (E.f820: vancomicina MIC >125 !g/ml).
Resultados del ensayo antibacteriano
15 Los resultados de ensayo de nuevo se midieron por la concentración inhibidora mínima (MIC), en una escala de 0,98 !g/ml a 125 !g/ml. Se usó vancomicina como patrón/control. Los resultados del ensayo antibacteriano para los péptidos catiónicos lineales se describen en las Tablas 2 y 3
Tabla 2
Compuesto
Actividad antibacteriana g/ml
S.a
E.f243 E.f449 E.f820 E.f987
Vancomicina
1,95 1,95 62,5 >125 <0,98
118
31,3 >125 >125 >125 >125
119
15,6 >125 >125 >125 >125
120
3,9 62,5 62,5 62,5 62,5
121
7,8 125 125 125 >125
132
3,9 31,3 31,3 31,3 62,5
90
1,95 31,3 31,3 31,3 31,3
134
3,9 62,5 62,5 62,5 125
135
7,8 125 62,5 62,5 125
136
7,8 125 62,5 62,5 125
137
3,9 62,5 31,3 31,3 62,5
138
3,9 31,3 15,6 15,6 31,3
139
15,6 >125 >125 >125 >125
140
7,8 >125 >125 >125 >125
141
3,9 31,3 31,3 31,25 62,5
Tabla 3
Compuesto
Actividad antibacteriana !g/ml
S.a
E.f243 E.f449 E.f820 E.f987
155 156 157 158 159 160 161 162 163 164
7,8 3,9 15,6 7,8 62,5 7,8 15,6 3,9 15,6 7,8 >125 125 >125 62,5 125 62,5 ->125 >125 >125 125 125 125 62,5 125 62,5 ->125 >125 >125 125 62,5 125 31,3 62,5 62,5 62,5 >125 >125 >125 >125 62,5 >125 62,5 >125 125 ->125 >125 >125
5 Ensayo de compuestos del Ejemplo 2 frente a la enzima integrasa de VIH Resultados de exploración inicial de la integrase de VIH
Los compuestos sintetizados en el Ejemplo 2 se incluyeron adicionalmente en una estrategia de exploración 10 aleatoria de bases de datos frente a la enzima integrasa de VIH.
Los compuestos que se eligió ensayar frente a la integrasa de VIH fueron 78, 81, 88 y 89 y los resultados se representan en la Tabla 4.
15 Tabla 4
Compuesto
Conc. (!g/ml) % de inhibición
78 81 88 89
50 50 50 50 15% 70% 95% 4%
Estos resultados representan aciertos prometedores ya que los compuestos son significativamente diferentes en estructura de los inhibidores de la integrasa de VIH previamente conocidos. Estos resultados formaron una serie preliminar de relaciones de actividad estructural (SAR) con respecto a la estereoquímica de los restos aminoacídicos
y la longitud y funcionalidad de la cadena lateral básica.
Ensayo frente a la enzima integrasa de VIH
5 Los resultados para la exploración de las cuatro moléculas diana 165-168 frente a la enzima integrasa de VIH produjeron algunos resultados alentadores que apoyaron el mecanismo propuesto de unión en el tramo de unión activa de la enzima integrasa de VIH. El procedimiento de ensayo para los cuatro compuestos diana difería de los protocolos de exploración originales empleados. La exploración original medía la inhibición frente a la función de procesamiento 3' de la enzima a la concentración fija de 50 !g/ml, mientras que las cuatro moléculas diana se
10 ensayaron en un ensayo adaptado a partir de un procedimiento de la bibliografía,107 que mide la inhibición frente a la función de transferencia de la hebra 3' de la enzima. Esto permite obtener un resultado como una concentración de constante de inhibición (CI50), que es la medición convencional de la inhibición en la bibliografía. Junto con las cuatro moléculas diana, también se volvió a ensayar 88 en el ensayo de transferencia de la hebra 3' para determinar la CI50 para una comparación directa con la bibliografía. Los resultados para el ensayo de las cuatro moléculas diana y el
15 re-ensayo de 88 frente a la integrasa de VIH se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5
Compuesto
Después de haber establecido estos compuestos y los estudios de modelado por ordenador, todos los compuestos que se enviaron para la exploración en el ensayo antibacteriano después también se ensayaron de forma cruzada para su capacidad de inhibir la enzima integrasa de VIH. Varios compuestos son activos con niveles moderados de inhibición y el compuesto 163, uno de los derivados binaftilo de ácido hidroxámico, parece ser casi tan activo como el principal original 88, y es de nuevo estructuralmente único con el resto binaftilo hidrófobo grande. Los resultados de estos compuestos se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6
Compuesto
10 Durante toda esta memoria descriptiva se entenderá que la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implicará la inclusión de un elemento, entero o etapa indicado, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas.
15 Cualquier análisis de documentos, actas, materiales, dispositivos, artículos o similares que se ha incluido en la presente memoria descriptiva es únicamente con el fin de proporcionar un contexto para la presente invención. No se debe tomar como una admisión de que cualquiera o todos estos contenidos forman parte de la base de técnica previa o eran conocimiento general común en el campo relevante para la presente invención que existía en cualquier
20 parte antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.
Referencias
(1)
Dineen, P.; Homan, W. P.; Grafe, W. R. Annals of Surgery 1976, 184, 717-22.
(2)
Neu, H. C. Science 1992, 257, 1064-72.
(3)
Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C. Sci. Am. 2001, 284, 54-61.
(4)
Noble, W. C.; Virani, Z.; Cree, R. G. A. FEMS Microbiol. Lett. 1992, 93, 195-8.
(5)
Guiot, H. F.; Peetermans, W. E.; Sebens, F. W. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991, 10, 32-4.
(6)
Handwerger, S.; Raucher, B.; Altarac, D.; Monka, J.; Marchione, S.; Singh, K. V.; Murray, B. E.; Wolff, J.; Walters, B. Clin. Infect. Dis. 1993, 16, 750-5.
(7)
Sievert, D. M. Morbid. Mortal. Wkly Rep. 2002, 51, 565-7.
(8)
Daly, J. S.; Eliopoulos, G. M.; Willey, S.; Moellering, R. C., Jr. Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32, 1341-6.
(9)
Tsiodras, S.; Gold, H. S.; Sakoulas, G.; Eliopoulos, G. M.; Wennersten, C.; Venkataraman, L.; Moellering, R. C.; Ferraro, M. J. Lancet 2001, 358, 207-8.
(10)
Gonzales, R. D.; Schreckenberger, P. C.; Graham, M. B.; Kelkar, S.; DenBesten, K.; Quinn, J. P. Lancet 2001, 357, 1179.
(11)
Halls, G. The Complete Guide to Anti-infectives; PJB Publications: Richmond Surrey UK, 1999.
(12)
Stover, C. K.; Pham, X. Q.; Erwin, A. L.; Mizoguchi, S. D.; Warrener, P.; Hickey, M. J.; Brinkman, F. S.; Hufnagle, W. O.; Kowalik, D. J.; Lagrou, M.; Garber, R L.; Goltry, L.; Tolentino, E.; Westbrock-Wadman, S.; Yuan, Y.; Brody, L. L.; Coulter, S. N.; Folger, K. R.; Kas, A.; Larbig, K.; Lim, R.; Smith, K.; Spencer, D.; Wong,
G.
K.; Wu, Z.; Paulsen, I. T.; Reizer, J.; Saier, M. H.; Hancock, R E.; Lory, S.; Olson, M. V. Nature 2000, 406, 959-64.
(13)
Perna, N. T.; Plunkett, G., 3rd; Burland, V.; Mau, B.; Glasner, J. D.; Rose, D. J.; Mayhew, G. F.; Evans,
P.
S.; Gregor, J.; Kirkpatrick, H. A.; Posfai, G.; Hackett, J.; Klink, S.; Boutin, A.; Shao, Y.; Miller, L.; Grotbeck,
E.
J.; Davis, N. W.; Lim, A.; Dimalanta, E. T.; Potamousis, K. D.; Apodaca, J.; Anantharaman, T. S.; Lin, J.; Yen, G.; Schwartz, D. C.; Welch, R. A.; Blattner, F. R Nature 2001, 409, 529-33.
(14)
Kuroda, M.; Ohta, T.; Uchiyama, I.; Baba, T.; Yuzawa, H.; Kobayashi, I.; Cui, L.; Oguchi, A.; Aoki, K.; Nagai, Y.; Lian, J.; Ito, T.; Kanamori, M.; Matsumaru, H.; Maruyama, A.; Murakami, H.; Hosoyama, A.; Mizutani-Ui, Y.; Takahashi, N. K.; Sawano, T.; Inoue, R.; Kaito, C.; Sekimizu, K.; Hirakawa, H.; Kuhara, S.; Goto, S.; Yabuzaki, J.; Kanehisa, M.; Yamashita, A.; Oshima, K.; Furuya, K.; Yoshino, C.; Shiba, T.; Hattori, M.; Ogasawara, N.; Hayashi, H.; Hiramatsu, K. Lancet 2001, 357, 1225-40.
(15)
Payne, D. J.; Wallis, N. G.; Gentry, D. R.; Rosenberg, M. Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2000,3,177-90.
(16)
Searls, D. B. Drug Discovery Today 2000, 5, 135-143.
(17)
Moir, D. T.; Shaw, K. J.; Hare, R. S.; Vovis, G. F. Antimicrob. Agents Chemother. 1999, 43, 439-46.
(18)
Loferer, H. Mol. Med. Today 2000, 6, 470-4.
(19)
Dessen, A.; Mouz, N.; Gordon, E.; Hopkins, J.; Dideberg, O. J. Biol. Chem. 2001, 276, 45106-12.
(20)
Dowson, C. G.; Hutchison, A.; Brannigan, J. A.; George, R. C.; Hansman, D.; Linares, J.; Tomasz, A.; Smith, J. M.; Spratt, B. G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 8842-6.
(21)
Severin, A.; Figueiredo, A. M. S.; Tomasz, A. J. Bacteriol. 1996, 178, 1788-92.
(22)
Bush, K.; Jacoby, G. A.; Medeiros, A. A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211-33.
(23)
Swaren, P.; Golemi, D.; Cabantous, S.; Bulychev, A.; Maveyraud, L.; Mobashery, S.; Samama, J. P. Biochemistry 1999, 38, 9570-6.
(24)
Blanpain, P. C.; Nagy, J. B.; Laurent, G. H.; Durant, F. V. J. Med. Chem. 1980, 23, 1283-92.
(25)
Lee, W.; McDonough, M. A.; Kotra, L. P.; Li, Z.-H.; Silvaggi, N. R.; Takeda, Y.; Kelly, J. A.; Mobashery,
S.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 1427-31.
(26)
McCormick, M., Stark, W. M., Pittenger, G. E., Pittenger, R. C. y McGuire, J. M.; Welch, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encyclopedia: New York, 1956, p606-11.
(27)
Griffith, R S. a. P., F. GB.; Welsh, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encylcopedia: New York, 1956, p619-22.
(28)
Anderson, R. C., Worth, H. M., Harris, P. N., y Chen, K. K.; Welch, H. a. M.-I., F., Ed.; Medical Encyclopedia: New York, 1957, p75-81.
D.
Science 1999, 284, 507-11.
(35)
Williams, D. H., Westwell, M. S., Beauregard, D. A, Sharman, G. J., Dancer, R J., Try, A. C., y Bardsley, B. en Anti-infectives. Recent Advances in Chemistry and Structure Activity Relationships (Bently, P.H.; O'HAnlon, P.J.) Royal Society of Chem., Cambridge, 1997, p3-14.
(36)
Williams, D. H.; Williamson, M. P.; Butcher, D. W.; Hammond, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1332-9.
(37)
Gale, T. F.; Gorlitzer, J.; O'Brien, S. W.; Williams, D. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2267-70.
(38)
Wright, G. D.; Walsh, C. T. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 468-73.
(39)
Gold, H. S.; Moellering, R. C., Jr. New Engl. J. Med. 1996, 335, 1445-53.
(40)
Sussmuth, R. D. ChemBioChem 2002, 3, 295-8.
(41)
Beauregard, D. A.; Williams, D. H.; Gwynn, M. N.; Knowles, D. J. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39,781-5.
(42)
Westwell, M. S.; Gerhard, U.; Williams, D. H. J. Antibiot. 1995, 48, 1292-8.
(43)
Slee, A. M.; Wuonola, M. A.; McRipley, R J.; Zajac, I.; Zawada, M. J.; Bartholomew, P. T.; Gregory, W. A.; Forbes, M. Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 1791-7.
(44)
Nicas, T. I.; Zeckel, M. L.; Braun, D. K. Trends Microbiol. 1997, 5, 240-9.
(45)
Eliopoulos, G. M.; Wennersten, C. B.; Gold, H. S.; Moellering, R. C., Jr. Antimicrob. Agents Chemother: 1996,40,1745-7.
(46)
Ford, C. W.; Hamel, J. C.; Stapert, D.; Moerman, J. K.; Hutchinson, D. K.; Barbachyn, M. R.; Zurenko,
G.
E. Trends Microbiol. 1997, 5, 196-200.
(47)
Ford, C. W.; Hamel, J. C.; Wilson, D. M.; Moerman, J. K.; Stapert, D.; Yancey, R. J., Jr.; Hutchinson, D. K.; Barbachyn, M. R.; Brickner, S. J. Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 1508-13. 2416-9.
(51)
Jones, R. N.; Barrett, M. S.; Erwin, M. E. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 488-93.
(52)
Zelenitsky, S. A.; Karlowsky, J. A.; Zhanel, G. G.; Hoban, D. J.; Nicas, T. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1407-8.
(53)
Baltch, A. L.; Smith, R P.; Ritz, W. J.; Bopp, L. H. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2564-8.
(54)
Kerns, R.; Dong, S. D.; Fukuzawa, S.; Carbeck, J.; Kohler, J.; Silver, L.; Kahne, D. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12608-9.
(55)
Ge, M.; Chen, Z.; Onishi, H. R.; Kohler, J.; Silver, L. L.; Kerns, R.; Fukuzawa, S.; Thompson, C.; Kahne, D. Science 1999, 284, 507-11.
(56)
Van Heijenoort, J. Glycobiol. 2001, 11, 25R-36R.
(57)
Wang, Q. M.; Peery, R. B.; Johnson, R. B.; Alborn, W. E.; Yeh, W. K.; Skatrud, P. L. J. Bacteriol. 2001, 183,4779-85.
(29)
Harris, C. M.; Harris, T. M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4293-5.
(30)
Marshall, F. J. J. Med. Chem. 1965, 8, 18-22.
(31)
Williams, D. H.; Kalman, J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2768-74.
(32)
Sheldrick, G. M.; Jones, P. G.; Kennard, O.; Williams, D. H.; Smith, G. A. Nature 1978, 271, 223-5.
(33)
Kaplan, J.; Korty, B. D.; Axelsen, P. H.; Loll, P. J. J. Med. Chem. 2001, 44, 1837-40.
(34)
Ge, M.; Chen, Z.; Onishi, H. R.; Kohler, J.; Silver, L. L.; Kerns, R; Fukuzawa, S.; Thompson, C.; Kahne,
(58)
Sundram, U. N.; Griffin, J. H.; Nicas, T. I. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13107-8.
(59)
Hinzen, B.; Seiler, P.; Diederich, F. Helv. Chint. Acta. 1996, 79, 942-60.
(60)
Xu, R; Greiveldinger, G.; Marenus, L. E.; Cooper, A.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4898
9.
(61)
Miller, C. T.; Weragoda, R.; Izbicka, E.; Iverson, B. L. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2015-24.
(62)
Monnee, M. C. F.; Brouwer, A. J.; Verbeek, L. M.; van Wageningen, A. M. A.; Liskamp, R. M. J. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1521-5.
(63)
Chiosis, G.; Boneca, I. G. Science 2001, 293, 1484-7.
(64)
Hoffmann, J. A.; Kafatos, F. C.; Janeway, C. A.; Ezekowitz, R. A. Science 1999, 284, 1313-8.
(65)
Thennarasu, S.; Nagaraj, R. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 254, 281-283.
(66)
Saido-Sakanaka, H.; Ishibashi, J.; Sagisaka, A.; Momotani, E.; Yamakawa, M. Biochem. J. 1999, 338, 29-33.
(67)
Tossi, A.; Tarantino, C.; Romeo, D. Eur. J. Biochem. 1997, 250, 549-58.
(68)
Strom, M. B.; Rekdal, O.; Svendsen, J. S. J. Pept. Res. 2000, 56, 265-74.
(69)
Haug, B. E.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2001, 7, 190-6.
(70)
Haug, B. E.; Skar, M. L.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2001, 7,425-32.
(71)
Strom, M. B.; Rekdal, O.; Svendsen, J. S. J. Pept. Sci. 2002, 8, 431-7.
(72)
Strom, M. B.; Haug, B. E.; Skar, M. L.; Stensen, W.; Stiberg, T.; Svendsen, J. S. J. Med. Chem. 2003, 46, 1567-70.
(73)
Mosca, D. A.; Hurst, M. A.; So, W.; Viajar, B. S.; Fujii, C. A.; Falla, T. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44,1803-8.
(74)
Toney, J. H. Cur. Opin. Invest. Drugs 2002, 3, 225-8.
(75)
Oh, H.-S.; Kim, S.; Cho, H.; Lee, K.-H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14,1109-13.
(76)
Houghten, R. A.; Pinilla, C.; Blondelle, S. E.; Appel, J. R.; Dooley, C. T.; Cuervo, J. H. Nature 1991, 354, 84-6.
(77)
Abiraj, K.; Prakasha Gowda, A. S.; Channe Gowda, D. Lett. Pept. Sci. 2003, 9, 283-90.
(78)
Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Coghlan, D. R.; David, D. M.; Keller, P. A.; Pyne, S. G. N. J. Chem. 2002, 26, 1549-51.
(79)
Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Keller, P. A.; Pyne, S. G.; Witchard, H. M. Synlett 2002, 219-22.
(80)
Bremner, J. B.; Coates, J. A.; Keller, P. A.; Pyne, S. G.; Witchard, H. M. Tetrahedron 2003, 59, 8741
55.
(81) Bremner, J. B.; Pyne, S. G.; Keller, P. A.; Coghlan, D. R., Personal Communication.
(82) McGrady, K. A. W.; Overberger, C. G. Polymer J. 1987, 19, 539-55.
(83)
Garnet, J. P.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron 1984, 40, 1995-2001.
(84)
Luening, B.; Norberg, T.; Tejbrant, J. Chem. Commun. 1989, 1267-8.
(85)
Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2037-56.
(86)
Trnka. T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29.
(87)
Brummer, O.; Ruckert, A.; Blechert, S. Chem. Europ. J. 1997, 3, 441-6.
(88)
Grubbs, R. H.; Miller, S. J.; Blackwell, H. E.; (California Institute of Technology, USA). Application: US,
1998, 21 pp.
(89)
Miller, S. J.; Blackwell, H. E.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9606-14.
(90)
Miller, S. J.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5855-6.
(91)
Feichtinger, K.; Zapf, C.; Sings, H. L.; Goodman, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 3804-5.
(92)
Weerapana, E.; Imperiali, B. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 93-9.
(93)
Lei, H.; Stoakes, M. S.; Schwabacher, A. W.; Herath, K. P. B.; Lee, J. J. Org. Chem. 1994, 59, 4206
10.
(94)
Morera, E.; Ortar, G. Synlett 1997, 1403-5.
(95)
Wilbur, D. S.; Hamlin, D. K.; Srivastava, R. R.; Bums, H. D. Biocon. Chem. 1993, 4, 574-80.
(96)
Stille, J. K. Angew. Chem. 1986, 98, 504-19.
(97)
Burke, T. R., Jr.; Fesen, M. R.; Mazumder, A.; Wang, J.; Carothers, A. M.; Grunberger, D.; Driscoll, J.; Kohn, K.; Pommier, Y. J. Med. Chem. 1995, 38, 4171-8.
(98)
Yi, J.; Arthur, J. W.; Dunbrack, R. L., Jr.; Skalka, A. M. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38739-48.
(99)
Andrake, M. D.; Skalka, A. M. J. Biol. Chem. 1996, 271, 19633-6.
(100) O'Brien, C. Science 1994, 266, 1946.
(101) Hickman, A. B.; Palmer, I.; Engelman, A.; Craigie, R.; Wingfield, P. J. Biol. Chem. 1994, 269, 29279
87.
(102) Goldgur, Y.; Craigie, R.; Cohen, G. H.; Fujiwara, T.; Yoshinaga, T.; Fujishita, T.; Sugimoto, H.; Endo, T.; Murai, H.; Davies, D. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 13040-3.
(103) Los estudios de modelado se realizaron por AMRAD en colaboración con el Victorian College of Pharmacy. Para detalles experimentales y procedimientos de acoplamiento véase: Wielens, J. PhD Thesis, Victorian College of Pharmacy (Monash University), 2004.
(104) van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Synlett 1994, 368-70.
(105) Beaulieu, P. L.; Schiller, P. W. Tetrahedron Lett.1988, 29, 2019-22. (106) Dong, Z. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7725-6.
(107) Hwang, Y.; Rhodes, D.; Bushman, F. Nucl. Acids Res. 2000,28,4884-92.
(108) Nieto, M.; Perkins, H. R. Biochem. J. 1971, 123, 789-803.
(109) Mackay, J. P.; Gerhard, U.; Beauregard, D. A.; Williams, D. H.; Westwell, M. S.; Searle, M. S. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4581-90.
(110) Linsdell, H.; Toiron, C.; Bruix, M.; Rivas, G.; Menendez, M. J. Antibiot. 1996, 49, 181-93.
(111)
Searle, M. S.; Sharman, G. J.; Groves, P.; Benhamu, B.; Beauregard, D. A.; Westwell, M. S.; Dancer,
R.
J.; Maguire, A. J.; Try, A. C.; Williams, D. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2781-6.
(112) Dancer, R. J.; Try, A. C.; Sharman, G. J.; Williams, D. H. Chem. Commun. 1996, 1445-6.
(113) Allen, N. E.; LeTourneau, D. L.; Hobbs, J. N., Jr. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 66-71.
(114) Barna, J. C. J.; Williams, D. H.; Williamson, M. P. Chem. Commun. 1985, 254-6.
(115) Williamson, M. P.; Williams, D. H.; Hammond, S. J. Tetrahedron 1984, 40, 569-77.
(116) Rodriguez-Tebar, A.; Vazquez, D.; Perez Velazquez, J. L.; Laynez, J.; Wadso, I. J. Antibiot. 1986, 39, 1578-83.
(117) Jorgensen, T. J. D.; Staroske, T.; Roepstorff, P.; Williams, D. H.; Heck, A. J. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1999, 1859-63.
(118) Jorgensen, T. J. D.; Roepstorff, P.; Heck, A. J. R. Anal. Chem. 1998, 70, 4427-32.
(119) Van de Kerk-Van Hoof, A.; Heck, A. J. R. J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 593-9.
(120) Perrin, D. D. A., W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals; 3ª ed.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, 1988.
(121) Hellwinkel, D. Systematic Nomenclature of Organic Chemistry; 1ª ed.; Springer: Berlín, 2001.
(122) Tous, G.; Bush, A.; Tous, A.; Jordan, F. J. Med. Chem. 1990, 33, 1620-34.
(123) Meyer, L.; Poirier, J.-M.; Duhamel, P.; Duhamel, L. J. Org. Chem. 1998, 63, 8094-5.
(124) Pearson, A. J.; Bruhn, P. R. J. Org. Chem. 1991, 56, 7092-7.
(125) Pirrung, M. C.; Shuey, S. W. J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-7.
(126) Erickson, S. D.; Simon, J. A.; Still, W. C. J. Org. Chem. 1993, 58, 1305-8.
(127) Ma, D.; Tang, W.; Kozikowski, A. P.; Lewin, N. E.; Blumberg, P. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 6366-73.
(128) Abbott, S. D.; Lane-Bell, P.; Sidhu, K. P. S.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6513-20.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula Ia,
    o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:
    cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12
    o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; B se selecciona entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, y -N(alquilo C1-C6)-; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y cuando B es -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -NH-o -N(alquil C1-C6)-entonces R1 puede ser hidroxilo; V es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-, -NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O), -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6-, P(O)2O-; donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina; cada uno de S1, S2 y S3 está presente o ausente y es un resto ∀-o #-aminoacídico seleccionado independientemente; T está presente o ausente y se selecciona entre -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, NHOR8, -NH-aril C6-CO-R8, -NH-aril C6- CO-NHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2arilo C6, -(NH)COR8;
    o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde A1 se selecciona entre lisina y ornitina y A2 se selecciona entre arginina.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde S1 y S2 están ausentes.
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula II,
    o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:
    Ar1-Ar2 es 1,1'-binaftilo 2,2'-sustituido; cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12
    o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; cada uno de V1 y V2 es un grupo enlazador seleccionado independientemente entre -O-,-O-L-C(O), -O-L-NR6-, - C(O)-, -NR6-, -S (O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6-, -P(O)2O-; donde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C16-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en lisina, arginina y ornitina; cada uno de S1, S2, S3 y S4 está presente o ausente y es un resto ∀-o #-aminoacídico seleccionado independientemente; T1 está presente o ausente y se selecciona independientemente entre -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-aril C6-COR8, -NH-aril C6-CONHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2C6arilo, (NH)COR8;
    o T1 forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T1; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T1 está conectado con el extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno; T2 está presente o ausente y se selecciona independientemente entre -C(O)OR9, -OR9, -NHR9, NHOR9, -NH-aril C6-CO-R9, -NH-aril C6-CO-NHR9, -NH-aril C6-CONHOR9, -NH-aril C6-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2arilo C6, -(NH)COR8;
    o T2 forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R9, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T2; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol o tiazol; donde R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T2 está conectado al extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde A1 y A2 son iguales.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 donde S1, S2, S3 y S4 están ausentes.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula III,
    o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, donde:
    Ar1-Ar2 es 1,1'-binaftilo 2,2'-sustituido; cada uno de Q1 y Q2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C12, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida, donde cada alquilo C1-C12, alquiloxi C1-C12
    o cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, amino, ácido carboxílico o una sal o éster del mismo, ácido sulfónico o una sal o éster del mismo, ácido fosfórico o una sal o éster del mismo, o un grupo que contiene nitrógeno, tal como carboxamida, sulfonamida o fosforamida; B se selecciona entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, y -N(alquilo C1-C6)-; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, u cuando B es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-o -N(alquilo C1-C6)-, entonces R1 puede ser hidroxilo; V1 es un grupo enlazador seleccionado entre -O-, -O-L-C(O), -O-L-NR6-, -C(O)-NR6-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-L-S(O)-, -S(O)2-L-C(O)-, -S(O)2-L-NR6-, P(O)2Odonde L se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, polioxialquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, arilo C6-C10 y alquil C1-C6-arilo C6-C10 y donde R6 se selecciona entre H, alquilo C1-C12; A1 se selecciona entre lisina, arginina y ornitina; T está presente o ausente y se selecciona entre -C(O)OR8, -OR8, -NHR8, -NHOR8, -NH-aril C6-COR8, -NH-aril C6- CONHR8, -NH-aril C6-CONHOR8, -NH-aril C6-CONHOH, -C(O)NHR8, -(NH)-SO2-aril C6, -(NH)COR8;
    o T forma un isóstero de carboxilato, opcionalmente sustituido con R8, que reemplaza al grupo ácido carboxílico del aminoácido al que está conectado T; donde dicho isóstero de carboxilato es un tetrazol, isoxazol, oxazol, o tiazol; donde R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquil C1-C6-arilo C6-C10, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; y donde, cuando T está conectado al extremo C de un resto aminoacídico, entonces el grupo carbonilo del resto aminoacídico puede estar reducido para dar metileno.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, junto con uno o más vehículos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, para su uso en un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero.
    FIGURA 1
    Conc. Peptoide de Peptoide de
    Vancomicina Compuesto-
    Pocillo Ensayo Ensayo
    Control Control Negativo
    g/ml Compuesto 1 Compuesto 2
    125 62,5 31,3 15,6 7,8 3,9 1,9
    Tl
    Tl
    Tl
    T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC
    Tl
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    T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC
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    T2 T2 T2 VC VC VC NC NC NC
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0918579D0 (en) 2009-10-22 2009-12-09 Imp Innovations Ltd Gadd45beta targeting agents
FR2981071B1 (fr) * 2011-10-10 2014-02-07 Centre Nat Rech Scient Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig
DK2836485T3 (en) * 2012-03-17 2018-04-23 Polyphor Ag CONFORMITY LIMITED, FULLY SYNTHETIC MACROCYCLIC COMPOUNDS
JP2016027001A (ja) * 2012-10-31 2016-02-18 塩野義製薬株式会社 抗菌活性を有するカルノサジンラクタム誘導体
KR102556608B1 (ko) * 2014-12-29 2023-07-17 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Urat1 저해제
CN113999280A (zh) * 2021-09-23 2022-02-01 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 一种二肽衍生物及制备方法、纳米材料和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60116700A (ja) * 1983-11-30 1985-06-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キョ−トルフィン誘導体
JPS60116700U (ja) 1984-01-12 1985-08-07 日本電気株式会社 プログラムシミユレ−タｉｃ
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
JP4554816B2 (ja) * 1998-05-22 2010-09-29 アボット・ラボラトリーズ ガン、関節炎および網膜症を処置するための抗血管形成薬
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
DE10050723A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
AUPR604401A0 (en) * 2001-06-29 2001-07-26 University Of Wollongong, The Peptoid compounds

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