DE10050723A1 - N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12) - Google Patents

N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 wobei die Substituenten R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, X, Y, U, V und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen. Die Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung thromboembolischer Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft N-Substituierte-Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I,
wobei bedeuten:
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, Q1
R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA
R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, SO2A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7, -(CH2)m-CONHR7, -(CH2)n -S(O)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)o-NHCOOA, -(CH2)o-NHCOA, -(CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, -(CH2)o-(C[A]OH)-A, -(CH2)o-OH, -(CH2)o-OA, -(CH2)o-OAr, -(CH2)o-OHet, -(CH2)o-OCOOA, -(CH2)o-OCOA, -(CH2)o-OCOAr, Ar, Het
R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py oder R2
R6 OH, A, Ar
R7 H, A, Ar, Het
U CO, CH2,
V NH, CO, O
W Bindung, CO
X CH, N
Y Bindung, CH2, CO, SO2
n 1, 2
m 0, 1, 2
1, 2, 3, 4, 5
p 2, 3, 4
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- oder -C∼C--Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können.
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Ar, -(CH2)m-NHCOO(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A, SO2-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann
Py 2-, 3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehr­ fach substituiert durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA, NA2
Hal F, Cl, Br, I;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late dieser Verbindungen.
Zur Bekämpfung von durch Verletzungen verursachten Blutungen besitzt der menschliche Organismus einen Mechanismus, durch den mit Hilfe von Blutgerinnseln ein schneller Wundverschluss erreicht wird. Blutgerinnsel bilden sich durch eine Serie von Zymogenaktivierungen. Im Verlauf dieser enzymatischen Kaskade katalysiert jeweils die aktivierte Form eines Fak­ tors die Aktivierung des nächsten. Da dieser Prozeß katalytischer Natur ist, genügen kleinste Mengen des auslösenden Faktors, um die Kaskade in Gang zu setzen. Durch die Vielzahl der Schritte wird eine große Verstär­ kung erreicht, die eine schnelle Antwort auf die Verletzung gewährleistet. Die plasmatische Gerinnung nach einer Gewebsläsion kann auf exogenem Weg durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase erfolgen. Die ent­ sprechende Reaktionsfolge wird als extravaskuläres System (Extrinsik- System) bezeichnet und läuft innerhalb von Sekunden ab. Die Gerinnung kann auch auf endogenem Weg durch Thrombozythenzerfall ausgelöst werden. Diese Reaktionsfolge, die als intravaskuläres System bezeichnet wird, läuft innerhalb von Minuten ab. Beide Systeme münden in eine ab­ schließende gemeinsame Folge von Schritten, die zur Bildung eines Fi­ bringerinsels führen. Das intravaskuläre und das extravaskuläre System beeinflussen sich in vivo gegenseitig. Beide sind für den vollständigen Ab­ lauf der Blutgerinnung notwendig.
So wichtig eine schnelle Blutgerinnung für den Verschluß von Verletzun­ gen ist, ist es doch bei bestimmten Erkrankungen erforderlich, die Blutge­ rinnung zu hemmen um z. B. die Bildung von Thromben in Gefäßen zu vermeiden. Dabei sollte möglichst gezielt und selektiv in die Blutgerin­ nungskaskade eingegriffen werden um einerseits die Inhibierung möglichst genau steuern zu können und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden zu können.
Faktor Xa ist eine Serinprothease der Blutgerinnungskaskade, welche durch Aktivierung des Faktors X gebildet wird. Diese Aktivierung erfolgt beim intravaskulären Weg durch den Faktor IXa, wobei diese Reaktion durch den antihämophilen Faktor (VIIIa) stimuliert wird. Durch den Faktor Xa wird anschließend Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Das proteo­ lytische-Enzym Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich spontan zu geordneten faserförmigen Strukturen zusammenlagern, die man als Fibrin bezeichnet. Das Gerinnsel, das durch die spontane Aggre­ gation von Fibrinmonomeren entsteht, wird durch kovalente Quervernet­ zungen zwischen den Seitenketten verschiedener Moleküle in den Fibrin­ fasern stabilisiert. Dazu bilden sich zwischen spezifischem Glutamin und Lysin Seitenketten in einer Transamidierungsreaktion Peptidbindungen. Diese Quervernetzung wird durch ein Enzym katalysiert, das man als Faktor XIIIa bezeichnet.
Beim extravaskulären System erfolgt die Aktivierung des Faktors X durch den Gewebsfaktor sowie den Faktor VII.
Eine Inhibierung des Faktor Xa erlaubt einen gezielten Eingriff in die Blut­ gerinnung, da hierbei keine anderen Prozesse beeinflußt werden. Dies ist vorteilhafter als beispielsweise eine Inhibierung von Thrombin, da Thombin einerseits die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert, wie auch die Umwandlungen von Faktor VIII in VIIIa, Faktor V in Va sowie Faktor XI in XIa, sondern beispielsweise auch Thrombozyten aktiviert. Es sind daher vielfältige Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Inhibitoren des Fak­ tors Xa unternommen worden, die zur Entwicklung diverser Substanzklas­ sen geführt hat.
In der WO 99/11657 werden 1-Amino-7-isochinolinderivate beschrieben, die als Inhibitoren von Serinproteasen wirken. In der WO 99/11658 werden meta-Benzamidinderivate beschrieben, welche als Serinprotease- Inhibitoren wirken. Weiterhin werden in der WO 99/10316 3- Amidinoanilinderivate beschrieben, die als Inhibitoren des aktivierten Blut­ gerinnungsfaktors Xa wirken.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit wertvollen Eigen­ schaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arz­ neimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen, wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi­ bitoren der Gerinnungsfaktoren VIIa, IXa und Thombin der Blutgerin­ nungskaskade sein.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der anticoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis, 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas., 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 be­ schrieben.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in­ termittens.
Besonders bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen N-substituierten Aminosäurederivate eine Struktur der Formel II auf.
Dabei haben R1, R4, R5 und Y die oben angegebene Bedeutung. Auch hier können die Verbindungen sowohl in Form ihrer optischen Antipoden als auch als Racemate und/oder Diastereomerengemische oder auch in ihren verschiedenen tautomeren Strukturen vorliegen.
Eine besonders hohe Aktivität weisen Verbindungen der Formel III auf
die eine Biphenyl-Struktureinheit mit einer Sulfamoyl- oder einer Methan­ sulfonyl-Gruppe enthalten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind im weiteren genannt:
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (1);
(2S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (2)
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäureamid (3)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (4)
(2S)-[5-(2'-tert Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-5-(3- carbamimidoylphenylamino)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (5)
(2S)-6-Amino-2-(3-carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (6)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (7)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure- (2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (8)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (9)
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoyi-biphenyl-4-yl)-amid (10);
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (11);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid (12);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid (13);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (14);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (15);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (16);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butancarbonsäureamid (17);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (18);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (19);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (20);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (21);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäurediamid (22);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure (23);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure-ethylester (24);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (25);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (26);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-[(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid] (27);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (28);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure (29);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenyfamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure-ethylester (30);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäureamid (31);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (32);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (33);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (34);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (35);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (36);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (37);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (38);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (39);
(2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (40);
(2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäuremid (41);
(R)-N-(2'-tert Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-propionamid (42)
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (43)
(2R,S)-N-(2'-tert Butylsulfamoy-biphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid (44);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-acetamid (45);
(2R,S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-4-phenylbutancarbonsäureamid (46);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (47);
(2S,3S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-tert butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (48);
(2S,3S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (49);
(1-{(3S)-3-[1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäureethylester (50);
(1-Imino-1-{(3S)-3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäureethylester (51);
(1-{(3S)-3-[1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)- carbaminsäuremethylester (52);
(1-Imino-1-{3-[(1S)-2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäuremethylester (53);
(1-{(3S)-3-[1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäure-1- methylpiperidin-4-ylester (54);
(1-Imino-1-{(3S)-3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäure-1-methylpiperidin-4- ylester (56);
(2S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (57);
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (58);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-butancarbonsäureamid (59);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (60);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-phenyl-propionamid (61);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-phenyl-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (62);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (63);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (64);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (65);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (66);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-phenylester (67);
(S)-(1-Am ino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (68);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (69);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl- ethylester (70);
(2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (71);
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (72);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-phenyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (73);
(2S)-3-Phenyl-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (74);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-thiobenziminosäuremethyl ester (75);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-benzamid (76);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)- 3-methylbutancarbonsäureamid (77);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (78);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (79);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'-methansulfonylbiphenyl- 4-yl)-3-phenylpropionamid (80);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-acetamid (81);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (82);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (83);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-methoxy-propionsäureamid (84);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-methanesulfonyl-biphenyl- 4-ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (85);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (86);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-bernsteinsäurediamid (87);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-bernsteinsäure (88);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-bernsteinsäure-ethylester (89);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (90);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (91);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-[(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (92);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (93);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-malonsäure (94);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-malonsäure-ethylester (95);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-malonsäureamid (96);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (97);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (98);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-pyridin-4-yl-propionsäureamid (99);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-pyridin-3-yl-propionsäureamid (100);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-pyridin-2-yl-propionsäureamid (101);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (102);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-propionsäureamid (103);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (104);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-methyl-butancarbonsäureamid (105);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (106);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methyl-pentancarbonsäure- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (107);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-2-phenylacetamid (108);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-4-phenylbutancarbonsäureamid (109);
2-[(3S)-3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-phenylpropionsäureamid (110);
(2S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (111)
'(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- phenyl-ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (112);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (113);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-4-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (114);
(S)-3-Cyclohexyl-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (115);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (116);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (117);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (118);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (119);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (120);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (121);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(4-pyridin-4-yl- phenylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (122)
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäurediamid (123);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäure (124);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenyl]-bernsteinsäure-ethylester (125);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure-methylester (126);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-{[4-(2- carbamoyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid} (127);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure (128);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)- propanoylamino]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäureamid (129);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (130);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (131);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (132);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (133);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4- pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (134);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (135)
(2S)-3-Methyl-N (4-pyridin-4-ylphenyl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-butancarbonsäureamid (136);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- tethylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (137);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (138);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-N-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methylbutancarbonsäureamid (139);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (140);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (141);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (142);
(2)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (143);
(2S)-3-Methyl-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5-trifluoro-6- methoxypyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (144);
(2S)-3-Methyl-N (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5,6- tetrafluoropyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (145);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (147);
(2S)-2-(3, 5-Difluoro-2,6-dimethoxypyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (148);
(2S)-4-Methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-ylamino)- pentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (149);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (150);
2-(3-Cyanophenylsulfonylamino)-N-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3- methylbuttersäureamid (151);
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylsulfonylamino]-N-(2'- methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (152);
3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-N-[(1S)-1-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (153);
3-Carbamimidoyl-N-[(1S)-1-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (154).
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(3-fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (155);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(3- fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (156),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-methyl-butancarbonsäureamid (157),
N-(2'-tert.-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-(3-carbamimidoylphenylamino)- propionsäureamid (158).
Im weiteren sind besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei in den Tabellen jeweils eine verallgemeinerte Form der Gruppe von Verbindungen angegeben ist. Die in den Formeln angegebenen Koeffizienten R1, R4, A entsprechen den oben angegebenen Bedeutungen. Bei den zu den einzelnen Verbindungsgruppen syntheti­ sierten Beispielen sind teilweise die gemessenen FAB-Werte angegeben. Besonders bevorzugt sind wegen der besseren Verfügbarkeit der Aus­ gangsstoffe diejenigen Verbindungen, welche eine Aminosäure in ihrer natürlichen S-Konfiguration enthalten. Unter diesen Verbindungen sind wegen ihrer erhöhten Aktivität bei der Inhibierung diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche eine Carbamidin-Gruppe am Phenylring sowie eine Bi­ phenyl-Struktureinheit mit einer Sulfamoylgruppe enthalten. Derartige Ver­ bindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Eine inhibierende Aktivität ist auch bei R-Derivaten zu beobachten. Ent­ sprechende Verbindungen sind zusammen mit der allgemeinen Formel in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Die Verbindungen der Formel I müssen nicht notwendigerweise in optisch reiner Form vorliegen. Eine inhibierende Wirkung zeigen auch die Race­ mate. Entsprechende Verbindungen sind beispielhaft in Tabelle 3 aufge­ führt.
Tabelle 3
Die Carbamidingruppe am Phenylring kann auch in derivatisierter Form im Molekül vorgesehen sein. Der Wirkstoff liegt dann als Prodrug vor, aus der nach der Aufnahme im Körper, insbesondere im Blutkreislauf, der aktive Wirkstoff freigesetzt wird. Entsprechende beispielhafte Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die dort aufgeführten Carbamidin-Derivate können beliebig mit den oben angegebenen Strukturvariationen der Verbindungen der Formel I kombiniert werden.
Tabelle 4
Auch hier gilt, daß sowohl die Verbindungen, welche die natürliche S- Konfiguration zeigen wie auch Verbindungen mit der R-Konfiguration als Prodrug verwendet werden können. Beispielhafte Verbindungen aus der Reihe der Verbindungen mit R-Konfiguration sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Eine Veränderung der Aktivität der Verbindungen der Formel I ist auch durch eine Variation der Struktur des Restes R1 möglich. Eine Auswahl beispielhafter Verbindungen ist zusammen mit der allgemeinen Struktur­ formel in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6
Ein weiterer Komplex bevorzugter Verbindungen der Formel I wird von Verbindungen gebildet, die eine Biphenyl-Struktureinheit mit einer Methan­ sulfonylgruppe enthalten. Beispielhafte Verbindungen, welche auf eine Aminosäure mit S-Konfiguration zurückgehen, sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7
Beispiele für entsprechende Racemate sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8
Wie bereits oben beschrieben können auch diese Verbindungen in Form einer Prodrug verwendet werden. Entsprechende Beispiele sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, welche insbesondere ei­ ne Variation im Biphenylabschnitt der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ist in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10
Auch bei dieser Gruppe von Verbindungen kann das Molekül im Phenylteil durch Variation des Restes R1 den Bedürfnissen an die inhibitorische Akti­ vität angepaßt werden. Ein Beispiel für die entsprechende Verbindungs­ klasse ist in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird von Verbindungen gebildet, welche einen mehrfach fluorierten Pyrimidinteil als Strukturelement aufweisen. Die entsprechende allgemeine Formel ist zusammen mit entsprechenden speziellen Verbindungen in Tabelle 12 auf­ geführt.
Tabelle 12
Eine inhibierende Wirkung weisen schließlich auch noch Verbindungen der Formei 1 auf, welche als Strukturelement ein Phenylbromid enthalten. Bei­ spiele für derartige Verbindungen sind in Tabelle 13 aufgeführt.
Tabelle 13
Die Anknüpfung des Phenylrings an die Aminosäure kann schließlich auch über eine SO2-Gruppe oder eine Carbonylgruppe erfolgen. Beispiele für derartige Verbindungen sind in Tabelle 14 und 15 aufgeführt.
Tabelle 14
Tabelle 15
Fluor läßt sich als Substituent auch im Biphenylteil einführen. Beispiele sind in Tabelle 16 angegeben.
Tabelle 16
In den oben gezeigten Beispielen läßt sich auch der Alkylrest der alkylsul­ fonylgruppe variieren. Stellvertretend ist unten eine entsprechende Verbin­ dung dargestellt.
Schließlich läßt sich auch die Längsausdehnung der Moleküle variieren. Ein entsprechendes Beispiel ist nachfolgend dargestellt.
Die Verbindungen der Formel 1 lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen. Einige beispielhafte Synthesewege werden im weiteren vorgestellt.
Die oben an Hand (?) ausgewählten Verbindungen dargestellten Struktu­ relemente der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich beliebig kombinieren. Dadurch lassen sich die Verbindungen auf die beabsichtigte therapeutische Anwendung abstimmen.
Die Synthese von Verbindungen, welche einen mehrfach fluorierten Pyri­ dylrest aufweisen, wie sie beispielsweise in den Tabelle 12 und 13 aufge­ führt sind, gehen von Pentafluorpyridin und einer entsprechend geschütz­ ten Aminosäure aus. Die Reaktion ist schematisch in Schema 1 darge­ stellt.
Schema 1
Die geschützte Aminosäure 501 wird mit Pentafluorpyridin unter Wirkung einer Base zur Verbindung 502 umgesetzt. Anschließend wird unter Wir­ kung von Säure, die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion abgespalten unter Erhalt des Synthesebausteins 503. Dieser Synthesebaustein 503 erlaubt auf verschiedene Weise einen weiteren Aufbau der gewünschten Verbindungen. Eine erste Synthesemöglichkeit ist in Schema 2 dargestellt.
Schema 2
Danach wird der Synthesebaustein 503 mit dem Biphenylderivat 504 zur Verbindung 505 umgesetzt. An der fluorierten Pyridylgruppe können nun weitere Gruppen eingeführt werden. Eine beispielhafte Synthese ist in Schema 3 gezeigt.
Dazu wird die Verbindung 505 mit Benzylamin zur Verbindung 506 umge­ setzt. Von dieser wird anschließend reduktiv mit Wasserstoff unter Kataly­ se durch Palladium/Kohlenstoff die Benzylgruppe an der Aminogruppe ab­ gespalten unter Erhalt der Verbindung 507. Unter Einwirkung von Säure, wie Trifluoressigsäure, wird schließlich die t-Butylgruppe abgespalten unter Erhalt der Wirkstoffverbindung 508.
Ein alternativer Weg zur Einführung der Aminogruppe in 2-Stellung des Pyridyl-Strukturabschnitts der Verbindung 502 ist in Schema 4 gezeigt.
Schema 4
Ausgehend von der geschützten Verbindung 502 wird mit Phthalimidkali­ um die Verbindung 509 hergestellt, aus der dann mit Hydrazin die Amino­ gruppe freigesetzt wird unter Erhalt der Verbindung 510.
Ist kein fluorierter Pyridylrest im Molekül vorgesehen, kann die N- Arylierung der Aminosäure analog zu einer Reaktion durchgeführt werden, die in Tetrahedron: Assymetry Vol. 7, No. 11, Seite 3075, 1996, beschrie­ ben ist. Die Reaktion ist in Schema 5 dargestellt.
Schema 5
Dazu wird die Aminosäure 511 mit dem entsprechenden iodierten Aroma­ ten unter Katalyse durch Pd (0) umgesetzt. In Schema 5 ist dabei die Um­ setzung mit 2-Jodbenzonitril zur Verbindung 512 dargestellt. Die Reaktion erlaubt eine große Variabilität in der Struktur der Ausgangsstoffe.
Ein weiteres Beispiel für die genannte N-Arylierung von Aminosäuren ist in Schema 6 dargestellt.
Schema 6
Dabei wird das geeignete Aminosäurederviat 511 mit einem Iodbenzolde­ rivat 513 umgesetzt, das eine geschützte Carbamidingruppe enthält. Man erhält unter Katalyse durch Pd (0) Verbindung 514. Die Synthese der Ver­ bindungen kann jedoch auch auf die Weise erfolgen, daß man von einem geeignet substituierten geschützten Anilinderivat 515, 516 ausgeht. Dieses wird mit einem geeigneten α-halogenierten Carbonsäureester 517 unter Wirkung einer Base umgesetzt, wobei Verbindungen 518 bzw. 519 erhal­ ten werden. Aus diesen kann dann die Carboxylfunktion durch Spaltung des Esters freigesetzt werden, wobei auch die Trifluoracetylschutzgruppe abgespalten wird. Man erhält Verbindungen 520 bzw. 521, welche durch die freie Carboxylgruppe einen weiteren Aufbau des Moleküls erlauben. Die entsprechende Reaktionsfolge ist in Schema 7 dargestellt.
Schema 7
Eine Synthese der Verbindungen 520, 521 ist auch unter Mitsunobu- Bedingungen möglich. Das entsprechende Reaktionsschema ist in Sche­ ma 8 dargestellt.
Schema 8
Die Umsetzung der Aminosäurederivate mit den entsprechenden Anilin- Derivaten ist in Schema 9 gezeigt.
Schema 9
Dazu werden die Verbindungen 514 bzw. 512 mit den Anilinderivaten 523 bzw. 504 umgesetzt, wobei Verbindungen 524 bzw. 525 erhalten werden.
Im weiteren werden Synthesewege zur Darstellung der Amidine aufge­ zeigt. Ein erster Reaktionsweg geht aus von der Nitrilverbindung 525, die mit Hydroxylamin zur Hydroxycarbamimidoyl-Verbindung 526 umgesetzt wird. Diese Verbindung kann bereits als Prodrug verwendet werden. Es kann nun noch mit Trifluoressigsäure/Anisol die t-Butylgruppe abgespalten werden, wobei Verbindung 529 erhalten wird, die ebenfalls als Prodrug verwendet werden kann. Die Freisetzung der Carbamimidoylgruppe kann auch durch Reduktion mit Wasserstoff/Raney-Nickel zur Verbindung 527 erfolgen, aus der dann noch unter Einwirkung von Trifluoressigsäu­ re/Anisol die t-Butylgruppe zum Wirkstoff 528 abgespalten wird. Die Reak­ tionsfolge ist schematisch in Schema 10 dargestellt.
Schema 10
Aus der Verbindung 524, kann ebenfalls reduktiv die Carbaminmidoyl- Funktion freigesetzt werden. Man erhält Verbindung 530. Die Reaktion ist in Schema 11 dargestellt.
Schema 11
Die Einführung der Amidin-Gruppe kann auch durch Pinner-Reaktion er­ folgen. Die Reaktionsfolge ist in Schema 12 dargestellt.
Schema 12
Ausgehend von Verbindung 525 wird zunächst unter Katalyse durch HCl- Gas Ethanol an die Nitrilgruppe addiert unter Erhalt von Verbindung 531. Anschließend wird mit Ammoniumacetat die Amidin-Gruppe freigesetzt unter Erhalt von Verbindung 527 in Form des Hydrochlorides.
Die Freisetzung der Amidin-Gruppe kann auch durch Thio-Pinner-Reaktion erfolgen. Die entsprechende Reaktionsfolge ist in Schema 13 dargestellt.
Schema 13
Ausgehend von Verbindung 525 wird zunächst mit Schwefelwasserstoff zum Thioamid 532 umgesetzt, das anschließend mit Methyliodid methyliert wird unter Erhalt von Verbindung 533. Aus dieser wird dann mit Ammoni­ umacetat zur Verbindung 527 umgesetzt.
Die oben angegebenen Reaktionsschemata können vom Fachmann ohne weiteres variiert werden. Beispielsweise können zum Schutz der Ester- oder Aminfunktion auch andere geeignete Schutzgruppen eingesetzt wer­ den. Sofern racemische Gemische bei den Reaktionen erhalten werden, können aus diesen auf die übliche Weise durch Umsetzung mit einem op­ tisch aktiven Trennmittel Diasteromere gebildet werden, die dann nach üb­ lichen Verfahren aufgetrennt werden. Vorteilhaft ist auch eine chromato­ graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn­ mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere De­ rivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte, chiral derivatisierte Methacrylatpolymere).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemi­ schem Weg. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal­ kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte­ nen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmoti­ schen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkankungen wie Thrombose, myokardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von verschiedenen Fakto­ ren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 (2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methyl-pentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid, Trifluora­ cetat 147
100 mg (2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 5 ml Trifluoressigsäure unter Zusatz von 0.5 ml Anisol über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und nochmals insgesamt vier Mal mit Toluol eingedampft. Man erhält 100 mg hellbraunes Pulver. MS-FAB: 508, Fp: 39°C.
Beispiel 2 (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- carbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, Trifluoracetat (141)
100 mg (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- carbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 5 ml Trifluoressigsäure unter Zusatz von 0.5 ml Anisol über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand an Kie­ selgel mit MTB-Ether/Petrolether 2 : 1 chromatographiert. Man erhält nach Verreiben mit Ether/Petrolether 33 mg Substanz. MS-FAB: 598
Beispiel 3 (2S-)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146)
270 mg (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 30 ml Methanol an 200 mg Pd-Kohle hydriert. Es wird fil­ triert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Petroether verrieben. Man erhält 200 mg Substanz. MS-FAB: 508 [(M + 1)-56]; Fp: 144,4°C
Beispiel 4 (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridyin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (140)
1.0 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, 0.386 ml Benzylamin und 0.316 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en werden in 10 ml Dimethylsulfoxid auf 80°C erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel mit MTB-Ether/Petrolether 1 : 2 chromatographiert. Es werden 560 mg Substanz erhalten. MS-FAB: 654; HPLC: 97%.
Beispiel 5 (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid
4.3 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure, 3.32 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert- butylamid, 1.837 g 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, 2.638 ml 4- Methylmorpholin und 2.3 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'ethylcarbodiimid, Hydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur ge­ rührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser ver­ dünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewa­ schen und im Vakuum getrocknet. EI-MS: 566; Fp: 86°C.
Beispiel 6 (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure
10 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-tert-butylester werden in 100 ml Trifluores­ sigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwei Mal mit Toluol im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.75 g Produkt. Fp: 71°C.
Beispiel 7 (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure
5 g Pentafluorpyridin werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 6.618 g H-Leu-OtBu*HCl zugefügt. Unter Kühlen werden 8.2 ml Triethylamin zugegeben. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 8.17 g Pro­ dukt.
Beispiel 8 (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (2)
2.3 g (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid werden in 20 ml Trifluores­ sigsäure über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und erneut viermal mit Toluol eingeengt. Man erhält 2.65 g Substanz. MS- FAB: 466; Fp: 77,5°C; HPLC: 95%.
Beispiel 9 (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (1)
3.4 g 3-[(15)-1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-thiobenzimidsäuremethylester, Hydrojodid wer­ den in 100 ml Ethanol zusammen mit 2.371 g Ammoniumacetat am Rückfluß erhitzt. Es wird zum Rückstand eingeengt, in Essigsäu­ reethylester aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 2.3 g hellbraunes Kri­ stallisat. MS-FAB: 522; Fp: 130°C (Zersetzung).
Beispiel 10 3-[(1S)-1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylaminol-thiobenzimidsäuremethyl ester, Hydrojodid
2.9 g (2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-buttersäureamid und 3.35 ml Methyljodid werden in 100 ml Aceton am Rückfluß erhitzt. Es wird zum Rückstand eingeengt. Man erhält nach Verrühren mit Diethylether 3.5 g gelbes Pulver. MS-FAB: 553; Fp: 106°C, ab 130°C Zersetzung.
Beispiel 11 (2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-buttersäureamid
Eine Lösung von 2.78 g (2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2- (3-cyanophenylamino)-3-methyl-buttersäureamid in 80,0 ml Pyridin, 8 ml Triethylamin und 5 g 4-(Dimethylamino)-pyridin wird bei 0°C mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 l Eis­ wasser eingerührt, mit konz. Salzsäure bis pH 2,5 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Aus den Extrakten werden 3.74 g Rohprodukt gewonnen, die an Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether 1 : 1 chromatographiert werden. Man erhält 3.2 g Produkt. MS-FAB: 539; Fp: 151°C; [α] 20|D: -45°
Beispiel 12 (2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)- 3-methyl-buttersäureamid (77)
4.1 g (2S)-2-(3-Cyanophenylamino)-3-methylbuttersäure, 5.781 g 4'- Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid, 28.77 g 1- Hydroxybenzotriazolhydrat, 36.013 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 20.653 ml 4-Methylmorpholin werden in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung in Wasser eingerührt, wobei mit 1 N NaOH der pH der Reaktionsmischung auf 9,5 eingestellt wird. Der Niederschlag wird abgesaugt und anschließend in Essigsäureethylester gelöst. Nach mehrmaligem Waschen mit 10%-ger Natriumhydrogensulfat-Lösung wird die organische Phase getrocknet. Nach dem Einengen erhält man ein Öl, das an Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether chromatographiert wird. Man erhält 3.2 g hellbeige gefärbtes Produkt. MS-FAB: 505; Fp: 227°C.
Beispiel 13 (2S)-2-(3-Cyanophenylamino)-3-methylbuttersäure
2.5 g L-Valin, 4.887 g 3-Iodobenzonitril, 1.245 g Tetra­ kis(triphenylphosphine)-palladium(0), 0.203 mg Kupfer-(I)-iodid, 2.949 g Kaliumcarbonat, 1.34 g Tetrabutylammoniumiodid werden in 50 ml 1- Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 20 ml Pyridin unter Zusatz von 5 ml Waser auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird in Wasser eingerührt, der pH der Lö­ sung mit verd. Salzsäure auf 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat (EE) ex­ trahiert. Die organische Phase wird anschließend mit 10%-iger Natrium­ carbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 25%-ger HCl auf pH 2,5 eingestellt und mit EE extrahiert. Nach Einengen der or­ ganischen Phase erhält man 4.25 g rotbraunes, öliges Produkt, das nach Behandlung mit Diethylether noch etwas NMP enthält und ohne weitere Aufreinigung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt wird. MS-FAB: 219; [α] 20|D: -73.3 in MeOH
Beispiel 14 (2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-2-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-acetamid, Trifluoracetat (45)
0.3 g N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid werden analog Bei­ spiel 1 mit Trifluoressigsäure/Anisol behandelt. Man erhält 0.33 g Substanz. MS-FAB: 500; Fp: 117°C (Zersetzung)
Beispiel 15 N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid, Acetat (44)
0.5 g N (2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(5-methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2-phenylacetamid werden in einer Lösung von 100 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml Essigsäure an Raney-Nickel hydriert. Es wird filtriert, das Filtrat zum Rückstand ein­ geengt. Das Produkt wird in Isopropanol erhitzt und heiß filtriert. Aus der Mutterlauge wird weiteres Produkt isoliert. Man erhält 0.41 g Sub­ stanz. MS-FAB: 556; Fp: 188°C (Zers)
Beispiel 16 N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenl-4-yl)-2-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenylaminol-2-phenylacetamid
0.62 g [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2- phenylessigsäure und 0.61 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert- butylamid werden analog Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 0.6 g Produkt. MS-FAB: 596; Fp: 198°C (Zers).
Beispiel 17 (2R,S)-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylaminol-2- phenylessiasäure
2.8 g [[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-(2,2,2- trifluorethanoyl)-amino]-phenylessigsäuremethylester werden in 65 ml Methanol und 25 ml 1 M NaOH bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Hydrolyse wird mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und zurückbleibende wässrige Lösung mit 1 M Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Man erhält nach übli­ cher Aufarbeitung 2.15 g Substanz. MS-FAB: 310; Fp: 155-160°C.
Beispiel 18 (2R,S)-[[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-(2,2,2- trifluorethanoyl)-aminol-phenylessigsäuremethylester
5,20 g Methyl-alpha-bromophenylacetat, 5,42 g 2,2,2-Trifluoro-N-[3- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid und 7,17 g Cäsium­ carbonat werden in 100 ml Acetonitril zum Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, die Mutterlauge zum Rückstand eingeengt. Das ölige Produkt wird an Kieselgel mit DCM/MeOH chromatographiert MS-FAB: 421
Beispiel 19 2,2,2-Trifluoro-N-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid
8,8 g 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-anilin werden in 150 ml Toluol mit 7,0 ml Trifluoresigsäureanhydrid bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,88 g Pro­ dukt. Fp: 153-154°C. MS-FAB: 272
Beispiel 20 (2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid, Trifluoracetat (43)
0,15 g (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid werden analog Bei­ spiel 1 behandelt. Man erhält 0,079 g Substanz. MS-FAB: 438; Fp: 227°C.
Beispiel 21 (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiyphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid, Acetat (42)
0,5 g (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (Beispiel 23) werden analog zu Beispiel 15 hydriert. Man erhält 0,518 g Produkt. MS-FAB: 494; Fp: 91°C
Beispiel 22 (2R)-2-[3-(N-Hdydroxycarbamimidoyl-phenylaminol-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid, Trifluoracetat (72)
0.2 g (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (Beispiel 23) werden in Trifluoressigsäure und Anisol analog Beispiel 1 bei Raum­ temperatur gerührt. Man erhält 0.201 g Produkt. MS-FAB: 454; Fp: 120°C (Zers).
Beispiel 23 (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylaminol-propionsäureamid (71)
1.57 g (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- cyanophenylamino)-propionsäureamid werden in 20 ml Methanol und 0.2 ml Wasser mit 2.31 g Hydroxylamin, Hydrochlorid in Gegenwart von 5.237 g Natriumcarbonat am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmi­ schung wird abgesaugt, das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.61 g Produkt. MS-FAB: 510; Fp: 133°C (Zers).
Beispiel 24 (2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)- propionsäureamid
3.4 g (2R)-2-(3-Cyanophenylamino)-propionsäure und 5.442 g 4'- Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamide werden analog Beispiel 5 umgesetzt. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether 1 : 2 4.15 g kristallines Produkt. MS-FAB: (M + 1 - 56): 421; Fp: 102°C (Zers).
Beispiel 25 (2R)-2-(3-Cyanophenylamino)-propionsäure
1.945 g D-Alanin und 5.0 g 3-Jodbenzonitril werden analog Beispiel 13 umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 3.45 g öliges, NMP- haltiges Produkt, das für die weiteren Umsetzungen verwendet wird. MS-FAB: 191
Beispiel 26 (2S)-3-(4-Methoxyphenyl)-2-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenylamino]-propionsäure
2.412 g (2S)-2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure, 2.231 g 3- (3-Iodphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol, 0.455 g Tetra­ kis(triphenylphosphin)-palladium(0), 74.3 mg Kupfer(I)iodid, 2.156 g Kaliumcarbonat, 0.488 g Tetrabutylammoniumjodid, 6 ml Pyridin wer­ den in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 1.5 ml Wasser auf 100°C erhitzt und analog Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält ein Rohprodukt, das noch NMP enthält, aber für die weiteren Umsetzun­ gen geeignet ist.

Claims (8)

1. N-Substituierte-Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I,
wobei bedeuten:
R1 H, Cl, F, OH, OA, O-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, Q1
R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, NO2, SO2A, SO2NH2, SO2NHA
R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, SO2A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7, -(CH2)m-CONHR7, -(CH2)n -S(O)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)o-NHCOOA, -(CH2)o-NHCOA, -(CH2)o-NHAr, -(CH2)o-NHC[NH]NH2, -(CH2)o-(C[A]OH)-A, -(CH2)o-OH, -(CH2)o-OA, -(CH2)o-OAr, -(CH2)o-OHet, -(CH2)o-OCOOA, -(CH2)o-OCOA, -(CH2)o-OCOAr, Ar, Het
R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py oder R2
R6 OH, A, Ar
R7 H, A, Ar, Het
U CO, CH2,
V NH, CO, O
W Bindung, CO
X CH, N
Y Bindung, CH2, CO, SO2
n 1, 2
m 0, 1, 2
o 1, 2, 3, 4, 5
p 2, 3, 4
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- oder -C∼C-Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können.
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hal, OA, OCF3, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)mAr, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)m-NHCOOA, -(CH2)m-NHCOO -(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO -(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- undl oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hal, OH, OA, SO2A, SOr(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann
Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hal, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, NO2, NH2, NHA, NA2 Hal F, Cl, Br, I;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. N-Substituierte-Aminosäurederivate nach Anspruch 1 der Formel II
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, wobei R1, R4, R5, und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
3. N-Substituierte-Aminosäurederivate nach Anspruch 1 der Formel III
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, wobei R1 und R4, R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und Z steht für A, NH2 oder NHA.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3:
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (1);
(2S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (2)
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäureamid (3)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-N (2'- sulfamoylbiphenyt-4-yl)-propionsäureamid (4)
(2S)-[5-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-5-(3- carbamimidoylphenylamino)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (5)
(2S)-6-Amino-2-(3-carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (6)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (7)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure- (2'-tert butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (8)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (9)
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (10);
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (11);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid (12);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid (13);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (14);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (15);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (16);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butancarbonsäureamid (17);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (18);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (19);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (20);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (21);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäurediamid (22);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure (23);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure-ethylester (24);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (2S);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (26);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-[(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid] (27);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (28);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure (29);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure-ethylester (30);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäureamid (31);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (32);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (33);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (34);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (35);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (36);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (37);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (38);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (39);
(2R)-N-(2'-tert Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (40);
(2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N (2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäuremid (41);
(R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-propionamid (42)
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (43)
(2R,S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoy-biphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid (44);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-acetamid (45);
(2R,S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-4-phenylbutancarbonsäureamid (46);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-phenyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (47);
(2S,3S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (48);
(2S,3S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (49);
(1-{(35)-3-[1-(2'-tert Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäureethylester (50);
(1-Imino-1-{(35)-3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäureethylester (51);
(1-{(35)-3-[1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)- carbaminsäuremethylester (52);
(1-Imino-1-{3-[(1S)-2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäuremethylester (53);
(1-{(35)-3-[1-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäure-1- methylpiperidin-4-ylester (54);
(1-Imino-1-{(3S)-3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäure-1-methylpiperidin-4- ylester (56);
(2S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (57);
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyi-4-yl)-amid (58);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-butancarbonsäureamid (59);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (60);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-phenyl-propionamid (61);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylaminol]-3-phenyl-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (62);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (63);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (64);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (65);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (66);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-phenylester (67);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (68);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-phenyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (69);
(S)-(1-Amino-1-{3-[2-methyl-1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl- ethylester (70);
(2R)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (71);
2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (72);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-phenyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (73);
(2S)-3-Phenyl-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (74);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-thiobenziminosäuremethyl ester (75);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-benzamid (76);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)- 3-methylbutancarbonsäureamid (77);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (78); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (79);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'-methansulfonylbiphenyl- 4-yl)-3-phenylpropionamid (80);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-acetamid (81);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (82);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (83);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-methoxy-propionsäureamid (84);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-methanesulfonyl-biphenyl- 4-ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (85);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (86);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-y1)-bernsteinsäurediamid (87);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-bernsteinsäure (88);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-bernsteinsäure-ethylester (89);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (90);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (91);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-[(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (92);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (93);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-malonsäure (94);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyi-4-yl)-malonsäure-ethylester (95);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-malonsäureamid (96);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (97);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (98);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyi-4-yl)-3-pyridin-4-yi-propionsäureamid (99);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-pyridin-3-yl-propionsäureamid (100);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-pyridin-2-yl-propionsäureamid (101);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (102);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-propionsäureamid (103);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (104);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-3-methyl-butancarbonsäureamid (105);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (106);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methyl-pentancarbonsäure- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (107);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-2-phenylacetamid (108);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-4-phenylbutancarbonsäureamid (109);
2-[(3S)-3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-phenylpropionsäureamid (110);
(2S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (111)
'(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- phenyl-ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (112);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (113);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-4-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (114);
(S)-3-Cyclohexyl-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (115);
(S)-(1-Amino-1-{3[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (116);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (117);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (118);
(S)-(1-Amino-1-{3-[1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (119);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (120);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (121);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(4-pyridin-4-yl- phenylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (122)
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäurediamid (123);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäure (124);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenyl]-bernsteinsäure-ethylester (125);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure-methylester (126);
'(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-{[4-(2- carbamoyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid} (127);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure (128);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)- propanoylamino]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäureamid (129);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (130);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (131);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (132);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (133);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4- pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (134);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (135)
(2S)-3-Methyl-N (4-pyridin-4-ylphenyl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-butancarbonsäureamid (136);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- tethylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (137);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (138);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-N-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methylbutancarbonsäureamid (139);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (140);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (141);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (142);
(2)-2-(2-Amino-3, 5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (143);
(2S)-3-Methyl-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5-trifluoro-6- methoxypyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (144);
(2S)-3-Methyl-N-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5,6- tetrafluoropyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (145);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (147);
(2S)-2-(3,5-Difluoro-2,6-dimethoxypyridin-4-ylamino)-3-methyl-N-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (148);
(2S)-4-Methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-ylamino)- pentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (149);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (150); 2-(3-Cyanophenylsulfonylamino)-N-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3- methylbuttersäureamid (151);
2-[3-(N Hydroxycarbamimidoyl)-phenylsulfonylamino]-N-(2'- methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (152);
3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-N-[(1S)-1-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (153);
3-Carbamimidoyl-N-[(1S)-1-(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (154).
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(3-fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (155);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(3- fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (156);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl)- 3-methyl-butancarbonsäureamid (157)
N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-(3-carbamimidoylphenylamino)- propionsäjureamid (158).
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
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