WO2002030880A2 - N-SUBSTITUIERTE AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR Xa INHIBITOREN) - Google Patents

N-SUBSTITUIERTE AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR Xa INHIBITOREN) Download PDF

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WO2002030880A2
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amide
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Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Christopher Barnes
Johannes Gleitz
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to N-substituted amino acid derivatives of the general formula I,
  • RH single or multiple A, CF 3 , Br, Cl, F, COA, COOH, COOA,
  • CONH 2 , CONHA, CONA 2 CH 2 NH 2 , CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA,
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by A, CF 3 , shark, OA, OCF 3 , S0 2 A, SO2NH 2 , SO 2 NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA , NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHSO 2 Ar, COOH, COOA, COO- (CH 2 ) m -Ar, COO- (CH 2 ) m -Het CONH 2 ,
  • CH 2 NHCHO, CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA, NO 2 , CN, CSNH 2 , C [NH] SA, C [NH] OA, C [NH] NH 2 , C [NH] NHOH, C [NH] NHCOOA , C [NH] NHCOOAr, and / or carbonyl oxygen can be substituted Py 2-, 3- and / or 4-pyridyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by A, Hai, CN, CONH 2 , CONHA, COOH, COOA, CH 2 NH 2 , CH 2 NHA, CH 2 NHCHO, CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA, CH 2 OH, CH 2 OA, CH 2 OAr, CH 2 OCOA, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 Hai F, Cl, Br, I;
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcoholates of these compounds.
  • the human organism has a mechanism by means of which blood clots help to quickly close wounds.
  • Blood clots form through a series of zymogen activations.
  • the activated form of one factor catalyzes the activation of the next. Since this process is catalytic in nature, the smallest quantities of the triggering factor are sufficient to start the cascade.
  • the large number of steps results in a large reinforcement, which ensures a quick response to the injury.
  • Plasmatic coagulation after a tissue lesion can take place exogenously through the release of tissue thrombokinase.
  • the corresponding reaction sequence is referred to as an extravascular system (extrinsic system) and takes place within seconds.
  • Coagulation can also be triggered endogenously by platelet breakdown. This sequence of reactions, known as the intravascular system, occurs within minutes. Both systems lead to a final common sequence of steps that lead to the formation of a fibrin island. The intravascular and extravascular systems interact in vivo. Both are necessary for the blood to clot completely.
  • Factor Xg is a serine protease of the blood coagulation cascade, which is formed by activating factor X. This activation takes place when the intravascular path by the factor IXa, this reaction being stimulated by the antihemophilic factor (VIII a). The factor X a then converts prothrombin to thrombin.
  • the proteolytic enzyme thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers that spontaneously assemble into ordered fibrous structures called fibrin.
  • the clot that results from the spontaneous aggregation of fibrin monomers is stabilized by covalent cross-links between the side chains of different molecules in the fibrin fibers. For this purpose, peptide bonds are formed between specific glutamine and lysine side chains in a transamidation reaction. This cross-linking is catalyzed by an enzyme called factor Xlll a .
  • factor X is activated by the tissue factor and factor VII.
  • factor X a allows a targeted intervention in blood coagulation, since no other processes are affected. This is more advantageous than, for example, inhibition of thrombin, as Thombin one hand, catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin, as well as the conversion of factor VIII in VIII a, factor V in V a and Factor XI in Xl a, but for example also activates platelets.
  • a wide range of research activities have therefore been undertaken to develop inhibitors of factor Xa, which has led to the development of various classes of substances.
  • WO 99/11657 describes 1-amino-7-isoquinoline derivatives which act as inhibitors of serine proteases.
  • WO 99/11658 describes meta-benzamidine derivatives which act as serine protease inhibitors.
  • WO 99/103163 describes amidinoanilinderi- vate described that act as inhibitors of the activated blood coagulation factor X a .
  • the object of the invention is to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor X a inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors VI la, IXa and thombin of the blood coagulation cascade.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • the inhibition of factor X a by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis, 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor X a can, for example, by the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas., 1994, 71, 314-319.
  • the inhibition of factor VII a by the compounds of the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor Vll is a eg from HF Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • the inhibition of factor IX a by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • N-substituted amino acid derivatives according to the invention particularly preferably have a structure of the formula II.
  • R 1 , R 4 , R 5 and Y have the meaning given above.
  • the compounds can be present both in the form of their optical antipodes and as racemates and / or mixtures of diastereomers or in their various tautomeric structures.
  • the compounds of the formula I need not necessarily be in optically pure form. Racemates also have an inhibitory effect. Corresponding compounds are listed in Table 3 by way of example.
  • the carbamidine group on the phenyl ring can also be provided in the molecule in a derivatized form.
  • the active ingredient is then present as a prodrug, from which the active ingredient is released after being absorbed in the body, in particular in the bloodstream.
  • Corresponding exemplary compounds are listed in Table 4.
  • the carbamidine derivatives listed there can be combined as desired with the structural variations of the compounds of the formula I given above.
  • Another complex of preferred compounds of the formula I is formed from compounds which contain a biphenyl structural unit with a methanesulfonyl group.
  • Exemplary compounds which are based on an amino acid with an S configuration are listed in Table 7. Table 7
  • the molecule in the phenyl part can be adapted to the needs of the inhibitory activity by varying the radical R 1 .
  • An example of the corresponding connection class is shown in Table 11.
  • Another preferred group of compounds of the formula I is formed by compounds which have a polyfluorinated pyrimidine part as structural element.
  • the corresponding general formula is listed in Table 12 together with corresponding special compounds. Table 12
  • phenyl ring can be linked to the amino acid via an S0 2 group or a carbonyl group. Examples of such compounds are listed in Tables 14 and 15.
  • Fluorine can also be introduced as a substituent in the biphenyl part. Examples are given in Table 16.
  • alkyl radical of the alkylsulfonyl group can also be varied.
  • a corresponding connection is shown below.
  • the compounds of the formula I can be prepared by processes known per se. Some exemplary synthetic routes are presented below.
  • the protected amino acid 501 is reacted with pentafluoropyridine under the action of a base to give compound 502. Subsequently, with the action of acid, the protective group of the carboxylic acid function is split off to obtain synthesis block 503.
  • This synthesis block 503 allows the desired compounds to be built up in various ways. A first synthesis option is shown in Scheme 2.
  • the synthesis module 503 is then reacted with the biphenyl derivative 504 to give the compound 505. Further groups can now be introduced on the fluorinated pyridyl group.
  • An exemplary synthesis is shown in Scheme 3.
  • compound 505 is reacted with benzylamine to form compound 506.
  • the benzyl group on the amino group is then reductively cleaved with hydrogen with catalysis by palladium / carbon to give compound 507.
  • acid such as trifluoroacetic acid
  • the t-butyl group is finally cleaved to give compound 508.
  • the appropriate amino acid derivative 511 is reacted with an iodobenzene derivative 513 which contains a protected carbamidine group.
  • Compound 514 is obtained under catalysis by Pd (0).
  • the compounds can also be synthesized by starting from a suitably substituted protected aniline derivative 515, 516. This is covered with a suitable ⁇ -halogenated carboxylic acid ester 517 Effect of a base implemented, compounds 518 and 519 are obtained. The carboxyl function can then be released from these by cleavage of the ester, the trifluoroacetyl protective group also being cleaved.
  • Compounds 520 and 521 are obtained which, through the free carboxyl group, allow the molecule to be further built up.
  • the corresponding reaction sequence is shown in Scheme 7.
  • a first reaction route starts from the nitrile compound 525, which is reacted with hydroxylamine to give the hydroxycarbamimidoyl compound 526.
  • This compound can already be used as a prodrug.
  • the t-butyl group can now be split off with trifluoroacetic acid / anisole, giving compound 529, which can also be used as a prodrug.
  • the carbamimidoyl group can also be released by reduction with hydrogen / Raney nickel to give the compound 527, from which the t-butyl group to the active ingredient 528 is then split off under the action of trifluoroacetic acid / anisole.
  • the reaction sequence is shown schematically in Scheme 10.
  • the amidine group can also be introduced by the Pinner reaction.
  • the reaction sequence is shown in Scheme 12.
  • the amidine group can also be released by the thio-Pinner reaction.
  • the corresponding reaction sequence is shown in Scheme 13.
  • reaction is first carried out with hydrogen sulfide to give thioamide 532, which is then methylated with methyl iodide to give compound 533. This is then reacted with ammonium acetate to give compound 527.
  • thioamide 532 which is then methylated with methyl iodide to give compound 533.
  • ammonium acetate to give compound 527.
  • the reaction schemes given above can be varied easily by the person skilled in the art. For example, other suitable protective groups can also be used to protect the ester or amine function. If racemic mixtures are obtained in the reactions, diastereomers can be formed from them in the usual way by reaction with an optically active separating agent, which are then separated by customary processes.
  • Chromatographic separation of enantiomers using an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate , Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions for parenteral use. or implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained can be used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries, such as lubricants, concentrating, stabilizing and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or any other contain several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, concentrating, stabilizing and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or any other contain several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on various factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and the severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • Example 16 ⁇ / - (2'-tetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl) -2-r3- (5-methyl- ⁇ .2.41oxadiazol-3-yl) -phenylamino1-2-phenylacetamide 0.62 g of [3- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) phenylamino] -2-phenylacetic acid and 0.61 g of 4'-aminobiphenyl-2-sulfonic acid tetf-butylamide are analogous to Example 5. implemented. 0.6 g of product is obtained. MS-FAB: 596; Mp: 198 ° C (dec).
  • Example 23 0.5 g (2R) - / v- (2'-tert-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl) -2- [3- ( ⁇ / - hydroxycarbamimidoyl) phenylamino] propionic acid amide (Example 23) are hydrogenated analogously to Example 15 , 0.518 g of product is obtained. MS-FAB: 494; Mp: 91 ° C
  • Example 23 0.2 g (2R) - ⁇ / - (2'-ferf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl) ⁇ 2- [3- ( ⁇ / - hydroxycarbamimidoyl) phenylamino] propionic acid amide (Example 23) are prepared in trifluoroacetic acid and anisole analogously to Example 1 stirred at room temperature. 0.201 g of product are obtained. MS-FAB: 454; Mp: 120 ° C (dec).

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei die Substituenten R?1, R2, R3, R4, R5¿, X, Y, U, V und W die in anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen. Die Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung thromboembolischer Erkankungen.

Description

N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren)
Die Erfindung betrifft N-Substituierte-Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000002_0001
wobei bedeuten:
R1 H, Cl, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar) NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2) C[NH]SA, C[NH]NH2> C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het) NHC[NH]NH2) NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar,Q1
R H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA,
CONH2, CONHA, CONA2) CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA,
NHS02A, OH, OA, OCF3, N02, S02A, SO2NH2) S02NHA
RJ H, COH, COA, COCF3, COOA, S02A R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7,-(CH2)m-CONHR7,
-(CH2)n -S(0)mA, -(CH2)o-NH2, -(CH2)0-NHCOOA, -(CH2)0-NHCOA,
-(CH2)0-NHAr, -(CH2)0-NHC[NH]NH2, -(CH2)0-(C[A]OH)-A,
-(CH2)0-OH, -(CH2)0-OA, -(CH2)0-OAr( -(CH2)0-OHet,
-(CH2)0-OCOOA, -(CH2)0-OCOA, -(CH2)0-OCOAr, Ar, Het
Rb -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr, Ar, Py oder R2
R° OH, A, Ar R7 H, A, Ar, Het U CO, CH2, V NH, CO, O W Bindung, CO
X CH, N
Y Bindung, CH2, CO, S02 n 1 ,2 m 0,1 ,2 o 1 ,2,3,4,5
P 2,3,4
A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine o- der zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- oder -C≡C-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können.
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hai, OA, OCF3, S02A, SO2NH2, SO2NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHSO2Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2,
CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA, -(CH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, NO2, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH,
C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, ϋ- ber N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, S02A, S02-(CH2)m-Ar, SO2NH2, SO2NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-fCH∑Jm- Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA,
CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA, NA2 Hai F, Cl, Br, I;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late dieser Verbindungen.
Zur Bekämpfung von durch Verletzungen verursachten Blutungen besitzt der menschliche Organismus einen Mechanismus, durch den mit Hilfe von Blutgerinnseln ein schneller Wundverschluss erreicht wird. Blutgerinnsel bilden sich durch eine Serie von Zymogenaktivierungen. Im Verlauf dieser enzymatischen Kaskade katalysiert jeweils die aktivierte Form eines Faktors die Aktivierung des nächsten. Da dieser Prozeß katalytischer Natur ist, genügen kleinste Mengen des auslösenden Faktors, um die Kaskade in Gang zu setzen. Durch die Vielzahl der Schritte wird eine große Verstärkung erreicht, die eine schnelle Antwort auf die Verletzung gewährleistet. Die plasmatische Gerinnung nach einer Gewebsläsion kann auf exogenem Weg durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase erfolgen. Die entsprechende Reaktionsfolge wird als extravaskuläres System (Extrinsik- System) bezeichnet und läuft innerhalb von Sekunden ab. Die Gerinnung kann auch auf endogenem Weg durch Thrombozythenzerfall ausgelöst werden. Diese Reaktionsfolge, die als intravaskuläres System bezeichnet wird, läuft innerhalb von Minuten ab. Beide Systeme münden in eine abschließende gemeinsame Folge von Schritten, die zur Bildung eines Fibringerinsels führen. Das intravaskuläre und das extravaskuläre System beeinflussen sich in vivo gegenseitig. Beide sind für den vollständigen Ab- lauf der Blutgerinnung notwendig.
So wichtig eine schnelle Blutgerinnung für den Verschluß von Verletzungen ist, ist es doch bei bestimmten Erkrankungen erforderlich, die Blutgerinnung zu hemmen um z.B. die Bildung von Thromben in Gefäßen zu vermeiden. Dabei sollte möglichst gezielt und selektiv in die Blutgerinnungskaskade eingegriffen werden um einerseits die Inhibierung möglichst genau steuern zu können und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden zu können.
Faktor Xg ist eine Serinprotease der Blutgerinnungskaskade, welche durch Aktivierung des Faktors X gebildet wird. Diese Aktivierung erfolgt beim intravaskulären Weg durch den Faktor IXa, wobei diese Reaktion durch den antihämophilen Faktor (Vllla) stimuliert wird. Durch den Faktor Xa wird anschließend Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Das proteolytische- Enzym Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich spontan zu geordneten faserförmigen Strukturen zusammenlagern, die man als Fibrin bezeichnet. Das Gerinnsel, das durch die spontane Aggregation von Fibrinmonomeren entsteht, wird durch kovalente Quervernetzungen zwischen den Seitenketten verschiedener Moleküle in den Fibrinfasern stabilisiert. Dazu bilden sich zwischen spezifischem Glutamin und Lysin Seiten- ketten in einer Transamidierungsreaktion Peptidbindungen. Diese Quervernetzung wird durch ein Enzym katalysiert, das man als Faktor Xllla bezeichnet.
Beim extravaskulären System erfolgt die Aktivierung des Faktors X durch den Gewebsfaktor sowie den Faktor VII.
Eine Inhibierung des Faktor Xa erlaubt einen gezielten Eingriff in die Blutgerinnung, da hierbei keine anderen Prozesse beeinflußt werden. Dies ist vorteilhafter als beispielsweise eine Inhibierung von Thrombin, da Thombin einerseits die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert, wie auch die Umwandlungen von Faktor VIII in Vllla, Faktor V in Va sowie Faktor XI in Xla, sondern beispielsweise auch Thrombozyten aktiviert. Es sind daher vielfältige Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Inhibitoren des Faktors Xa unternommen worden, die zur Entwicklung diverser Substanzklas- sen geführt hat.
In der WO 99/11657 werden 1 -Amino-7-isochinolinderivate beschrieben, die als Inhibitoren von Serinproteasen wirken. In der WO 99/11658 werden meta-Benzamidinderivate beschrieben, welche als Serinprotease-Inhibi- toren wirken. Weiterhin werden in der WO 99/103163 Amidinoanilinderi- vate beschrieben, die als Inhibitoren des aktivierten Blutgerinnungsfaktors Xa wirken.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit wertvollen Eigen- schatten aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen, wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren VI la, IXa und Thombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der anticoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis, 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas., 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, A- poplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Besonders bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen N-substituierten A- minosäurederivate eine Struktur der Formel II auf.
Figure imgf000007_0001
Dabei haben R1, R4, R5 und Y die oben angegebene Bedeutung. Auch hier können die Verbindungen sowohl in Form ihrer optischen Antipoden als auch als Racemate und/oder Diastereomerengemische oder auch in ihren verschiedenen tautomeren Strukturen vorliegen.
Eine besonders hohe Aktivität weisen Verbindungen der Formel III auf
Figure imgf000008_0001
III
die eine Biphenyl-Struktureinheit mit einer Sulfamoyl- oder einer Methan- sulfonyl-Gruppe enthalten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind im weiteren genannt:
(2S)-Λ/-(2'-tet -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (1); (2S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-butancarbonsäureamid (2) (2S)-/V-(2'-fe/ϊ-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäureamid (3) (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-/V-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (4) (2S)-[5-(2'-ferf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-5-(3- carbamimidoylphenylamino)-pentyl]-carbaminsäure-tet -butylester (5) (2S)-6-Amino-2-(3-carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure- (2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (6)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-phenyl-/V-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-propionsäureamid (7)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure-(2'- tetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (8)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (9)
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methylpentancarbonsäure- (2'-te/f-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (10);
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methylpentancarbonsäure- (2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (11); (2S)-/V-(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid (12); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-/V-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid (13);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'-ferf- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (14); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (15);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid
(16); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butancarbonsäureamid (17);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-propionsäureamid (18);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (19);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2,-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (20);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (21); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bemsteinsäurediamid (22);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure (23);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure-ethylester (24);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (25);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (26); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1 -[(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-amid] (27);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (28);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure (29); (R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure-ethylester (30);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäureamid (31); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (32);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (33);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (34);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (35);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (36); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (37);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (38);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (39);
(2R)-Λ/-(2'-fetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbam im idoyl pheny lam ino) -3-methylbutancarbonsäu ream id (40) ;
(2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-butancarbonsäuremid (41);
(R)-Λ/-(2'-tetf-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-propionamid (42)
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-Λ/-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (43)
(2R,S)-Λ/-(2'-terf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid (44);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2-phenyl-Λ/-(2,- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-acetamid (45); (2R,S)-/V-(2,-fet -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-4-phenylbutancarbonsäureamid (46); (2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-phenyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (47);
(2S,3S)-2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-te/ -butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (48);
(2S,3S)-2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (49);
(1 -{(3S)-3-[1 -(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäureethylester (50); (1 -lmino-1 -{(3S)-3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäureethylester (51 );
(1 -{(3S)-3-[1 -(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1 -iminomethyl)-carbaminsäuremethylester
(52); (1 -lmino-1 -{3-[(1 S)-2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäuremethylester (53);
(1 -{(3S)-3-[1 -(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1 -iminomethyl)-carbaminsäure-1 - methylpiperidin-4-ylester (54); (1 -lmino-1 -{(3S)-3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino3-phenyl}-methyl)-carbaminsäure-1-methylpiperidin-4-ylester
(56);
(2S)-2-[3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (57); 2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (58);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)- phenylamino]-butancarbonsäureamid (59) ;
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (60);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)- phenylamino]-3-phenyl-propionamid (61 );
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-phenyl-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (62); (S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (63); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (64); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (65); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (66); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-phenylester (67); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (68);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (69); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl- ethylester (70);
(2R)-Λ/-(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(/V- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (71 ); 2-[3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4- yl)-propionsäureamid (72);
(2S)-/V-(2'-tet(f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-phenyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (73);
(2S)-3-Phenyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (74);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-propylamino]- thiobenziminosäuremethyl ester (75);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-propylamino]- benzamid (76); (2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)-3- methylbutancarbonsäureamid (77);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (78); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (79); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-Λ/-(2'-methansulfonylbiphenyl-4-yl)- 3-phenylpropionamid (80);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (81);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-butancarbonsäureamid (82);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (83); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-methoxy-propionsäureamid (84);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (85);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (86);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-bernsteinsäurediamid (87);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl) -bernsteinsäure (88); (S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-bernsteinsäure-ethylester (89);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (90);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (91);
(S) -2- (3-Carbam im idoy l-phenylam ino) -glutarsäu re-5-am id 1 -[(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (92);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (93) ; (R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäure (94);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäure-ethylester (95);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäureamid (96); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (97);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionamid (98); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-4-yl-propionsäureamid (99);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-3-yl-propionsäureamid (100);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-2-yl-propionsäureamid (101);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (102);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-propionsäureamid (103); (S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (104);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-methyl-butancarbonsäureamid (105);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (106);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methyl-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (107);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-/V-(2'-methanesulfonyl-biphenyl- 4-yl)-2-phenylacetamid (108);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-/V-(2'-methanesulfonylbiphenyl- 4-yl)-4-phenylbutancarbonsäureamid (109);
2-[(3S)-3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-phenylpropionsäureamid (110); (2S)-2-[3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (111); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- phenyl-ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (112); (S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (113); (S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-4-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (114); (S)-3-Cyclohexyl-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (115); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (116); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester
(117); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester
(118);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (119);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- propionsäureamid (120);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (121); (S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(4-pyridin-4-yl-phenylcarbamoyl)- essigsäure-ethylester (122)
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1 -(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäurediamid (123);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäure (124);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenyl]-bernsteinsäure-ethylester (125);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure-methylester (126); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1 -{[4-(2- carbamoyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid} (127);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure (128);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)- propanoylamino3-phenyl}-pyridin-2-carbonsäureamid (129); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (130);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (131); (S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (132);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (133);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-pyridin-4- yl-phenyl)-propionsäureamid (134);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-N-(4- pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (135)
(2S)-3-Methyl-Λ/-(4-pyridin-4-ylphenyl)-2-(3-thiocarbamoylphenylamino)- butancarbonsäureamid (136);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- ethylpentancarbonsäure-(2,-tet -butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (137);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (138);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-Λ/-(2'-tetf- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methylbutancarbonsäureamid (139); (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-te/f-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (140);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (141);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-/V-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (142);
(2)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (143);
(2S)-3-Methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5-trifluoro-6- methoxypyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (144); (2S)-3-Methyl-/V-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4- ylamino)-butancarbonsäureamid (145); (2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-fe/f-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146); (2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (147); (2S)-2-(3,5-Difluoro-2,6-dimethoxypyridin-4-ylamino)-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (148);
(2S)-4-Methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-ylamino)-pentancarbonsäure- (4-bromophenyl)-amid (149); (2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (150);
2-(3-Cyanophenylsulfonylamino)-/V-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3- methylbuttersäureamid (151); 2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylsulfonylamino]-/V-(2'- methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (152);
3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-Λ/-[(1 S)-1 -(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (153); 3-Carbamimidoyl-Λ/-[(1 S)-1 -(2'-methansulfonylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropyl]-benzamid (154).
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(3-fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (155);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(3- fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (156),
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-
3-methyl-butancarbonsäureamid (157), N-(2'-tert.-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-(3-carbamimidoylphenylamino)- propionsäureamid (158).
Im weiteren sind besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei in den Tabellen jeweils eine verallgemeinerte Form der Gruppe von Verbindungen angegeben ist. Die in den Formeln angegebenen Koeffizienten R1 , R4, A entsprechen den oben angegebenen Bedeutungen. Bei den zu den einzelnen Verbindungsgruppen synthetisierten Beispielen sind teilweise die gemessenen FAB-Werte angegeben. Besonders bevorzugt sind wegen der besseren Verfügbarkeit der Aus- gangsstoffe diejenigen Verbindungen, welche eine Aminosäure in ihrer natürlichen S-Konfiguration enthalten. Unter diesen Verbindungen sind wegen ihrer erhöhten Aktivität bei der Inhibierung diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche eine Carbamidin-Gruppe am Phenylring sowie eine Biphenyl-Struktureinheit mit einer Sulfamoylgruppe enthalten. Derartige Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Eine inhibierende Aktivität ist auch bei R-Derivaten zu beobachten. Entsprechende Verbindungen sind zusammen mit der allgemeinen Formel in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Figure imgf000022_0001
Die Verbindungen der Formel I müssen nicht notwendigerweise in optisch reiner Form vorliegen. Eine inhibierende Wirkung zeigen auch die Racemate. Entsprechende Verbindungen sind beispielhaft in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0002
Die Carbamidingruppe am Phenylring kann auch in derivatisierter Form im Molekül vorgesehen sein. Der Wirkstoff liegt dann als Prodrug vor, aus der nach der Aufnahme im Körper, insbesondere im Blutkreislauf, der aktive Wirkstoff freigesetzt wird. Entsprechende beispielhafte Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die dort aufgeführten Carbamidin-Derivate können beliebig mit den oben angegebenen Strukturvariationen der Verbindungen der Formel I kombiniert werden.
Tabelle 4
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Auch hier gilt, daß sowohl die Verbindungen, welche die natürliche S- Konfiguration zeigen wie auch Verbindungen mit der R-Konfiguration als Prodrug verwendet werden können. Beispielhafte Verbindungen aus der Reihe der Verbindungen mit R-Konfiguration sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Figure imgf000025_0002
Nr. R R4 A FAB
71 N-OH *-CH3 A / 510
A ^ NH2
72 N-OH *-CH3 -H 454 NH2 Eine Veränderung der Aktivität der Verbindungen der Formel I ist auch durch eine Variation der Struktur des Restes R1 möglich. Eine Auswahl beispielhafter Verbindungen ist zusammen mit der allgemeinen Strukturformel in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6
Figure imgf000026_0001
Ein weiterer Komplex bevorzugter Verbindungen der Formel I wird von Verbindungen gebildet, die eine Biphenyl-Struktureinheit mit einer Methan- sulfonylgruppe enthalten. Beispielhafte Verbindungen, welche auf eine A- minosäure mit S-Konfiguration zurückgehen, sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
Beispiele für entsprechende Racemate sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8
Figure imgf000029_0003
Wie bereits oben beschrieben können auch diese Verbindungen in Form einer Prodrug verwendet werden. Entsprechende Beispiele sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen, welche insbesondere eine Variation im Biphenylabschnitt der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ist in Tabelle 10 aufgeführt.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Auch bei dieser Gruppe von Verbindungen kann das Molekül im Phenylteil durch Variation des Restes R1 den Bedürfnissen an die inhibitorische Aktivität angepaßt werden. Ein Beispiel für die entsprechende Verbindungsklasse ist in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11
Figure imgf000032_0002
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I wird von Verbindungen gebildet, welche einen mehrfach fluorierten Pyrimidinteil als Strukturelement aufweisen. Die entsprechende allgemeine Formel ist zusammen mit entsprechenden speziellen Verbindungen in Tabelle 12 aufgeführt. Tabelle 12
Figure imgf000033_0001
Eine inhibierende Wirkung weisen schließlich auch noch Verbindungen der Formel I auf, welche als Strukturelement ein Phenylbromid enthalten. Beispiele für derartige Verbindungen sind in Tabelle 13 aufgeführt.
Tabelle 13
Figure imgf000034_0002
Die Anknüpfung des Phenylrings an die Aminosäure kann schließlich auch über eine S02-Gruppe oder eine Carbonylgruppe erfolgen. Beispiele für derartige Verbindungen sind in Tabellen 14 und 15 aufgeführt.
Tabelle 14
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0002
Tabelle 15
Figure imgf000035_0003
Fluor läßt sich als Substituent auch im Biphenylteil einführen. Beispiele sind in Tabelle 16 angegeben.
Tabelle 16
Figure imgf000035_0001
In den oben gezeigten Beispielen läßt sich auch der Alkylrest der alkylsul- fonylgruppe variieren. Stellvertretend ist unten eine entsprechende Verbindung dargestellt.
Figure imgf000036_0001
157
Schließlich läßt sich auch die Längsausdehnung der Moleküle variieren. Ein entsprechendes Beispiel ist nachfolgend dargestellt.
Figure imgf000036_0002
158
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Einige beispielhafte Synthesewege werden im weiteren vorgestellt.
Die oben an Hand von ausgewählten Verbindungen dargestellten Strukturelemente der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich beliebig kombinieren. Dadurch lassen sich die Verbindungen auf die beabsichtigte therapeutische Anwendung abstimmen.
Die Synthese von Verbindungen, welche einen mehrfach fluorierten Pyri- dylrest aufweisen, wie sie beispielsweise in den Tabellen 12 und 13 aufgeführt sind, gehen von Pentafluorpyridin und einer entsprechend geschützten Aminosäure aus. Die Reaktion ist schematisch in Schema 1 dargestellt.
Figure imgf000037_0001
501 502 503 Schema 1
Die geschützte Aminosäure 501 wird mit Pentafluorpyridin unter Wirkung einer Base zur Verbindung 502 umgesetzt. Anschließend wird unter Wir- kung von Säure, die Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion abgespalten unter Erhalt des Synthesebausteins 503. Dieser Synthesebaustein 503 erlaubt auf verschiedene Weise einen weiteren Aufbau der gewünschten Verbindungen. Eine erste Synthesemöglichkeit ist in Schema 2 dargestellt.
Figure imgf000037_0002
Schema 2
Danach wird der Synthesebaustein 503 mit dem Biphenylderivat 504 zur Verbindung 505 umgesetzt. An der fluorierten Pyridylgruppe können nun weitere Gruppen eingeführt werden. Eine beispielhafte Synthese ist in Schema 3 gezeigt.
Figure imgf000038_0001
Schema 3
Dazu wird die Verbindung 505 mit Benzylamin zur Verbindung 506 umgesetzt. Von dieser wird anschließend reduktiv mit Wasserstoff unter Katalyse durch Palladium/Kohlenstoff die Benzylgruppe an der Aminogruppe abgespalten unter Erhalt der Verbindung 507. Unter Einwirkung von Säure, wie Trifluoressigsäure, wird schließlich die t-Butylgruppe abgespalten unter Erhalt der Wirkstoffverbindung 508.
Ein alternativer Weg zur Einführung der Aminogruppe in 2-Stellung des Pyridyl-Strukturabschnitts der Verbindung 502 ist in Schema 4 gezeigt.
Figure imgf000038_0002
510
Schema 4 Ausgehend von der geschützten Verbindung 502 wird mit Phthalimidkali- um die Verbindung 509 hergestellt, aus der dann mit Hydrazin die Aminogruppe freigesetzt wird unter Erhalt der Verbindung 510.
Ist kein fluorierter Pyridylrest im Molekül vorgesehen, kann die N- Arylierung der Aminosäure analog zu einer Reaktion durchgeführt werden, die in Tetrahedron : Assymetry Vol. 7, No.11 , Seite 3075, 1996, beschrieben ist. Die Reaktion ist in Schema 5 dargestellt.
Figure imgf000039_0001
511 512
Schema 5
Dazu wird die Aminosäure 511 mit dem entsprechenden iodierten Aroma- ten unter Katalyse durch Pd (0) umgesetzt. In Schema 5 ist dabei die Umsetzung mit 2-Jodbenzonitril zur Verbindung 512 dargestellt. Die Reaktion erlaubt eine große Variabilität in der Struktur der Ausgangsstoffe.
Ein weiteres Beispiel für die genannte N-Arylierung von Aminosäuren ist in Schema 6 dargestellt.
Figure imgf000039_0002
511 513 514
Schema 6
Dabei wird das geeignete Aminosäurederviat 511 mit einem lodbenzolde- rivat 513 umgesetzt, das eine geschützte Carbamidingruppe enthält. Man erhält unter Katalyse durch Pd (0) Verbindung 514. Die Synthese der Verbindungen kann jedoch auch auf die Weise erfolgen, daß man von einem geeignet substituierten geschützten Anilinderivat 515, 516 ausgeht. Dieses wird mit einem geeigneten α-halogenierten Carbonsäureester 517 unter Wirkung einer Base umgesetzt, wobei Verbindungen 518 bzw. 519 erhalten werden. Aus diesen kann dann die Carboxylfunktion durch Spaltung des Esters freigesetzt werden, wobei auch die Trifluoracetylschutzgruppe abgespalten wird. Man erhält Verbindungen 520 bzw. 521 , welche durch die freie Carboxylgruppe einen weiteren Aufbau des Moleküls erlauben. Die entsprechende Reaktionsfolge ist in Schema 7 dargestellt.
Figure imgf000040_0001
515 516(517) 520
Figure imgf000040_0002
6 517 521
Schema 7
Eine Synthese der Verbindungen 520, 521 ist auch unter Mitsunobu-
Bedingungen möglich. Das entsprechende Reaktionsschema ist in Schema 8 dargestellt.
Mitsunobu
Figure imgf000040_0004
Figure imgf000040_0003
515 522 520
Figure imgf000040_0005
516 519 521
Schema 8 Die Umsetzung der Aminosäurederivate mit den entsprechenden Anilin- Derivaten ist in Schema 9 gezeigt.
Figure imgf000041_0001
Schema 9
Dazu werden die Verbindungen 514 bzw. 512 mit den Anilinderivaten 523 bzw. 504 umgesetzt, wobei Verbindungen 524 bzw. 525 erhalten werden.
Im weiteren werden Synthesewege zur Darstellung der Amidine aufgezeigt. Ein erster Reaktionsweg geht aus von der Nitrilverbindung 525, die mit Hydroxylamin zur Hydroxycarbamimidoyl-Verbindung 526 umgesetzt wird. Diese Verbindung kann bereits als Prodrug verwendet werden. Es kann nun noch mit Trifluoressigsäure/Anisol die t-Butylgruppe abgespalten werden, wobei Verbindung 529 erhalten wird, die ebenfalls als Prodrug verwendet werden kann. Die Freisetzung der Carbamimidoylgruppe kann auch durch Reduktion mit Wasserstoff/Raney-Nickel zur Verbindung 527 erfolgen, aus der dann noch unter Einwirkung von Trifluoressigsäure/Anisol die t-Butylgruppe zum Wirkstoff 528 abgespalten wird. Die Reaktionsfolge ist schematisch in Schema 10 dargestellt.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Schema 10
Aus der Verbindung 524, kann ebenfalls reduktiv die Carbaminimidoyl- Funktion freigesetzt werden. Man erhält Verbindung 530. Die Reaktion ist in Schema 11 dargestellt.
Figure imgf000042_0004
Schema 11
Die Einführung der Amidin-Gruppe kann auch durch Pinner-Reaktion erfolgen. Die Reaktionsfolge ist in Schema 12 dargestellt.
Figure imgf000043_0001
527
Schema 12
Ausgehend von Verbindung 525 wird zunächst unter Katalyse durch HCI- Gas Ethanol an die Nitrilgruppe addiert unter Erhalt von Verbindung 531. Anschließend wird mit Ammoniumacetat die Amidin-Gruppe freigesetzt unter Erhalt von Verbindung 527 in Form des Hydrochlorides.
Die Freisetzung der Amidin-Gruppe kann auch durch Thio-Pinner-Reaktion erfolgen. Die entsprechende Reaktionsfolge ist in Schema 13 dargestellt.
Figure imgf000043_0002
533 527
Schema 13
Ausgehend von Verbindung 525 wird zunächst mit Schwefelwasserstoff zum Thioamid 532 umgesetzt, das anschließend mit Methyliodid methyliert wird unter Erhalt von Verbindung 533. Aus dieser wird dann mit Ammoniumacetat zur Verbindung 527 umgesetzt. Die oben angegebenen Reaktionsschemata können vom Fachmann ohne weiteres variiert werden. Beispielsweise können zum Schutz der Ester- o- der Aminfunktion auch andere geeignete Schutzgruppen eingesetzt wer- den. Sofern racemische Gemische bei den Reaktionen erhalten werden, können aus diesen auf die übliche Weise durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diasteromere gebildet werden, die dann nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte, chiral deriva- tisierte Methacrylatpolymere).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemischem Weg. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- düngen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio- nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konsen/ierungs-, Stabilisierungsund/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmoti- schen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder einen o- der mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkankungen wie Thrombose, myokardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angi- oplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, Trifluora- cetat (147)
100 mg (2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-fe/t-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 5 ml Trifluoressigsäure unter Zusatz von 0.5 ml Anisol über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und nochmals insgesamt vier Mal mit Toluol eingedampft. Man erhält 100 mg hellbraunes Pulver. MS-FAB: 508, Fp: 39°C.
Beispiel 2
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5.6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- carbonsäure-(2 -sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid. Trifluoracetat (141 )
100 mg (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- carbonsäure-(2'-tet -butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 5 ml Trifluoressigsäure unter Zusatz von 0.5 ml Anisol über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand an Kieselgel mit MTB-Ether/Petrolether 2:1 chromatographiert. Man erhält nach Verreiben mit Ether/Petrolether 33 mg Substanz. MS-FAB: 598
Beispiel 3
(2S)-2-(2-Amino-3.5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2 -fetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146)
270 mg (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-fe/f-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid werden in 30 ml Methanol an 200 mg Pd-Kohle hydriert. Es wird filt- riert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Petrolether verrieben. Man erhält 200 mg Substanz. MS-FAB: 508 [(M+1)-56]; Fp: 144,4°C
Beispiel 4 (2S)-2-(2-Benzylamino-3,5.6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tet -butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid U
1.0 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid, 0.386 ml Benzylamin und 0.316 ml 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en werden in 10 ml Dimethylsulfoxid auf 80°C erhitzt. Nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel mit MTB-Ether/Petrolether 1 :2 chromatographiert. Es werden 560 mg Substanz erhalten. MS-FAB: 654; HPLC: 97%.
Beispiel 5
(2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2 -fetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid
4.3 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure, 3.32 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-ferf- butylamid, 1.837 g 1 -Hydroxybenzotriazolhydrat, 2.638 ml 4- Methylmorpholin und 2.3 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N 'ethylcarbodiimid, Hydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. EI-MS: 566; Fp: 86 °C.
Beispiel 6
(2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4-methylpentancarbonsäure
10 g (2S)-2-(2,3,5,6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-fetf-butylester werden in 100 ml Trifluoressig- säure bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwei Mal mit Toluol im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.75 g Produkt. Fp: 71 °C.
Beispiel 7 (2S)-2-(2,3.5.6-Tetrafluoropyridin-4-ylamino)-4-methylpentancarbonsäure
5g Pentafluorpyridin werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 6.618 g H- Leu-OtBu*HCI zugefügt. Unter Kühlen werden 8.2 ml Triethylamin zugegeben. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Wasser verdünnt und mit Es- sigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 8.17 g Produkt. Beϊspiel 8
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2 -sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-buttersäureamid (2)
2.3 g (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2'-tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid werden in 20 ml Trifluoressigsäure über Nacht gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und erneut viermal mit Toluol eingeengt. Man erhält 2.65 g Substanz. MS- FAB: 466; Fp: 77,5 °C; HPLC: 95%.
Beispiel 9
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-N-(2 -tert- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (1 )
3.4 g 3-[(1 S)-1 -(2'-terf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylaminoj-thiobenzimidsäuremethylester, Hydrojodid werden in 100 ml Ethanol zusammen mit 2.371 g Ammoniumacetat am Rückfluß erhitzt. Es wird zum Rückstand eingeengt, in Essigsäureethylester aufge- nommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt . Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhält 2.3 g hellbraunes Kristallisat. MS-FAB: 522; Fp: 130°C (Zersetzung).
Beispiel 10
3-IY1 S)-1 -(2'-fe/f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylaminol-thiobenzimidsäuremethyl ester, Hydrojodid
2.9 g (2S)-Λ/-(2'-ferf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-buttersäureamid und 3.35 ml Methyljodid werden in 100 ml Aceton am Rückfluß erhitzt. Es wird zum Rückstand eingeengt. Man erhält nach Verrühren mit Diethylether 3.5 g gelbes Pulver. MS-FAB: 553; Fp: 106°C, ab 130°C Zersetzung. Beispiel 11
(2S)-Λ-(2'-ferf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-buttersäureamid
Eine Lösung von 2.78 g (2S)-Λ/-(2'-fe/Y-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- cyanophenylamino)-3-methyl-buttersäureamid in 80,0 ml Pyridin, 8 ml Triethylamin und 5 g 4-(Dimethylamino)-pyridin wird bei 0°C mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 I Eiswasser eingerührt, mit konz. Salzsäure bis pH 2,5 angesäuert und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Aus den Extrakten werden 3.74 g Rohprodukt gewonnen, die an Kieselgel mit Ethylacetat/Petrolether 1 :1 chromatographiert werden. Man erhält 3.2 g Produkt. MS-FAB: 539; Fp: 151 °C; [ ]D 20: -45°
Beispiel 12
(2S)-Λ/-(2'-tet -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cvanophenylamino)- 3-methyl-buttersäureamid (77)
4.1 g (2S)-2-(3-Cyanophenylamino)-3-methylbuttersäure, 5.781 g 4'- Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-ferf-butylamid, 28.77 g 1 -
Hydroxybenzotriazolhydrat, 36.013 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 20.653 ml 4-Methylmorpholin werden in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird die Lösung in Wasser eingerührt, wobei mit 1 N NaOH der pH der Reaktionsmischung auf 9,5 eingestellt wird. Der Niederschlag wird abgesaugt und anschließend in Essigsäureethylester gelöst. Nach mehrmaligem Waschen mit 10 %-ger Natriumhydrogensulfat-Lösung wird die organische Phase getrocknet. Nach dem Einengen erhält man ein Öl, das an Kieselgel mit Ethylacetat/ Petrolether chromatographiert wird. Man erhält 3.2 g hellbeige gefärbtes Produkt. MS-FAB: 505; Fp: 227°C.
Beispiel 13
(2S)-2-(3-Cvanophenylamino)-3-methylbuttersäure
2.5 g L-Valin, 4.887 g 3-lodobenzonitril, 1.245 g Tetra- kis(triphenylphosphine)-palladium(0), 0.203 mg Kupfer-(l)-iodid, 2.949 g Kaliumcarbonat, 1.34 g Tetrabutylammoniumiodid werden in 50 ml 1 - Methyl-2-pyrrolidon (NMP) und 20 ml Pyridin unter Zusatz von 5 ml Waser auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wird in Wasser eingerührt, der pH der Lösung mit verd. Salzsäure auf 2,5 eingestellt und mit Ethylacetat (EE) ext- rahiert. Die organische Phase wird anschließend mit 10%-iger Natrium- carbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 25%-ger HCI auf pH 2,5 eingestellt und mit EE extrahiert. Nach Einengen der organischen Phase erhält man 4.25 g rotbraunes, öliges Produkt, das nach Behandlung mit Diethylether noch etwas NMP enthält und ohne weitere Aufreinigung für die weiteren Umsetzungen eingesetzt wird. MS-FAB: 219; [α]D 20: -73.3 in MeOH
Beispiel 14
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-2-phenyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-acetamid, Trifluoracetat (45)
0.3 g Λ/-(2'-ferf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid werden analog Beispiel 1 mit Trifluoressigsäure/Anisol behandelt. Man erhält 0.33g Substanz. MS- FAB: 500; Fp: 117°C (Zersetzung)
Beispiel 15
Λ/-(2'-fet -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoylphenylamino)-2- phenylacetamid, Acetat (44)
0.5 g Λ/-(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2-phenylacetamid werden in einer Lösung von100 ml Methanol, 1 ml Wasser und 1 ml Essigsäure an Raney- Nickel hydriert. Es wird filtriert, das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Das Produkt wird in Isopropanol erhitzt und heiß filtriert. Aus der Mutterlauge wird weiteres Produkt isoliert. Man erhält 0.41 g Substanz. MS-FAB: 556; Fp: 188°C (Zers)
Beispiel 16 Λ/-(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-r3-(5-methyl-π .2.41oxadiazol- 3-yl)-phenylamino1-2-phenylacetamid 0.62 g [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2- phenylessigsäure und 0.61 g 4'-Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tetf- butylamid werden analog Beispiel 5. umgesetzt. Man erhält 0.6 g Produkt. MS-FAB: 596; Fp: 198 °C (Zers).
Beispiel 17
(2R1S)-r3-(5-Methyl-H ,2,4loxadiazol-3-yl)-phenylamino1-2- phenylessiqsäure
2.8 g [[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-(2,2,2-trifluorethanoyl)- amino]-phenylessigsäuremethylester werden in 65 ml Methanol und 25 ml 1 M NaOH bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Hydrolyse wird mit 1 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das Methanol wird im Vakuum abdes- tilliert und zurückbleibende wässrige Lösung mit 1 M Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 2.15 g Substanz. MS- FAB: 310; Fp: 155-160°C.
Beispiel 18 (2R,S)-rr3-(5-Methyl-ri ,2.41oxadiazol-3NI)-phenvn-(2,212-trifluorethanoyl)- aminol-phenylesigsäuremethylester
5,20 g Methyl-alpha-bromophenylacetat, 5,42 g 2,2,2-Trifluoro-Λ/-[3-(5- methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenyl]-acetamid und 7,17 g Cäsiumcarbonat werden in 100 ml Acetonitril zum Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, die
Mutterlauge zum Rückstand eingeengt. Das ölige Produkt wird an Kieselgel mit DCM/MeOH chromatographiert MS-FAB: 421
Beispiel 19 2,2.2-Trifluoro-/V-r3-(5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-phenvn-acetamid
8,8 g 3-(5-Methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-anilin werden in 150 ml Toluol mit 7,0 ml Trifluoresigsäureanhydrid bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,88 g Produkt. Fp: 153-154°C. MS-FAB: 272 Beispiel 20
(2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid, Trifluoracetat (43)
0,15 g (2R)-Λ/-(2'-teAt-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid werden analog Beispiel 1 behandelt. Man erhält 0,079 g Substanz. MS-FAB: 438 ; Fp: 227 °C.
Beispiel 21 (2R)-Λ/-(2'-te/t-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid, Acetat (42)
0,5 g (2R)-/v-(2'-terf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(Λ/- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (Beispiel 23) werden analog zu Beispiel 15 hydriert. Man erhält 0,518 g Produkt. MS- FAB: 494 ; Fp: 91 °C
Beispiel 22
(2R)-2-r3-( -Hvdroxycarbamimidoyl)-phenylamino1-A/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid, Trifluoracetat (72)
0.2 g (2R)-Λ/-(2'-ferf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)~2-[3-(Λ/- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (Beispiel 23) werden in Trifluoressigsäure und Anisol analog Beispiel 1 bei Raumtem- peratur gerührt. Man erhält 0.201 g Produkt. MS-FAB: 454; Fp: 120°C (Zers).
Beispiel 23
(2R)-Λ/-(2'-ter.-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-r3-(Λ/- hydroxycarbamimidovD-phenylaminol-propionsäureamid (71 )
1.57 g (2R)-Λ/-(2'-te/f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- cyanophenylamino)-propionsäureamid werden in 20 ml Methanol und 0.2 ml Wasser mit 2.31 g Hydroxylamin, Hydrochlorid in Gegenwart von 5.237 g Natriumcarbonat am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgesaugt, das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.61 g Produkt. MS-FAB: 510; Fp: 133°C (Zers).
Beispiel 24 (2R)-Λ/-(2'-te/f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cvanophenylamino)- propionsäureamid
3.4 g (2R)-2-(3-Cyanophenylamino)-propionsäure und 5.442 g 41- Aminobiphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid werden analog Beispiel 5 umgesetzt. Man erhält nach Chromatographie an Kieselgel mit Ethylace- tat/Petrolether 1 :2 4.15 g kristallines Produkt. MS-FAB: (M+1 -56): 421 ; Fp: 102°C (Zers).
Beispiel 25 (2R)-2-(3-Cvanophenylamino)-propionsäure
1.945 g D-Alanin und 5.0 g 3-Jodbenzonitril werden analog Beispiel 13 umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man 3.45 g öliges, NMP-haltiges Produkt, das für die weiteren Umsetzungen verwendet wird. MS-FAB: 191
Beispiel 26
(2S)-3-(4-Methoxyphenyl)-2-r3-(5-methyl-π ,2.41oxadiazol-3-yl)- phenylaminol-propionsäure
2.412 g (2S)-2-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure, 2.231 g 3-(3- lodphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol, 0.455 g Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), 74.3 mg Kupfer(l)iodid, 2.156 g Kaliumcarbonat, 0.488 g Tetrabutylammoniumjodid, 6 ml Pyridin werden in 15 ml 1 -Methyl-2- pyrrolidon (NMP) und 1.5 ml Wasser auf 100°C erhitzt und analog Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält ein Rohprodukt, das noch NMP enthält, aber für die weiteren Umsetzungen geeignet ist.

Claims

Patentansprüche
1. N-Substituierte-Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000054_0001
wobei bedeuten:
R1 H, Cl, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n- Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2, C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA,
C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, Q1 R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, Cl, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA,
NHS02A, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2, SO≥NHA R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, S02A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7,-(CH2)m-CONHR7, -(CH2)n -S(0)mA,-(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHCOOA, -(CH2)0-NHCOA, -(CH2)0-NHAr, -(CH2)0-NHC[NH]NH2, -(CH2)0-(C[A]OH)-A,
-(CH2)0-OH, -(CH2)0-OA, -(CH2)0-OAr, -(CH2)0-OHet, -(CH2)0-OCOOA, -(CH2)0-OCOA, -(CH2)0-OCOAr, Ar, Het R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)πAr, Ar, Py oder R2 R6 OH, A, Ar R7 H, A, Ar, Het U CO, CH2, V NH, CO, O W Bindung, CO X CH, N Y Bindung, CH2, CO, S02 n 1 ,2 m 0,1 ,2 o 1 ,2,3,4,5 P 2,3,4
A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine o- der zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- oder -C≡C-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können. Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hai, OA, OCF3, S02A, S02NH2, SO2NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA,
COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CON- HAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHA, -(CH2)m-NA2, - (CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA,
-(CH2)m-NHCOOA, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr,-(CH2)m-NHCOO (CH2)m-Het, ,-(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA,
C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2, S02NHA, SO2NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHSO2A, NHSO≥Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2,
C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert sein kann Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA,
CH2OAr, CHsOCOA, N02, NH2, NHA, NA2 Hai F, Cl, Br, I ;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. N-Substituierte-Aminosäurederivate nach Anspruch 1 der Formel II
Figure imgf000056_0001
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, wobei R1,
R ι4 , Q R5 , und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
3. N-Substituierte-Aminosäurederivate nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgf000056_0002
III
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, wobei R1 und R4, R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und Z steht für A, NH2 oder NHA.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3:
(2S)-/V-(2'-tetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (1 );
(2S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-butancarbonsäureamid (2)
(2S)-Λ/-(2'-fe/ -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäureamid (3)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-propionsäureamid (4) (2S)-[5-(2'-fetf-Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-5-(3- carbamimidoylphenylamino)-pentyl]-carbaminsäure-te/ -butylester (5) (2S)-6-Amino-2-(3-carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (6)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-phenyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-
4-yl)-propionsäureamid (7) (2S) -2- (3-Carbam im idoylphenylamino) -4-methyl pentancarbonsäu re- (2'- te/f-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (8)
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-methylpentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (9)
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methylpentancarbonsäure- (2'-tetf-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (10);
(2S,3S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methylpentancarbonsäure-
(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (11);
(2S)-Λ/-(2'-fe/Y-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-propionsäureamid (12); (2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)- propionsäureamid (13);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'-fetf- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (14);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (15);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid
06);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butancarbonsäureamid (17);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-propionsäureamid (18);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (19); (S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (20);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (21);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bemsteinsäurediamid (22); (S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure (23);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- bernsteinsäure-ethylester (24); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (25);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (26) ;
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1 -[(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-amid] (27);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2,-sulfamoyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (28);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure (29); (R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäure-ethylester (30);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- malonsäureamid (31);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (32);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (33);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (34); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (35);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (36);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (37);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (38);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (39); (2R)-Λ -(2'-fe/f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2~(3- carbamimidoylphenylamino)-3-methylbutancarbonsäureamid (40); (2R)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl- 4-yl)-butancarbonsäuremid (41); (R)-Λ/-(2'-tett-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-(3-carbamimidoyl- phenylamino)-propionamid (42)
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-Λ/-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (43)
(2R,S)-Λ/-(2'-terf-Butylsulfamoy-biphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-2-phenylacetamid (44);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-2-phenyl-Λ/-(2'- su If amoyl biphenyl-4-yl) -acetam id (45) ;
(2R,S)-Λ/-(2'-teft-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- carbamimidoylphenylamino)-4-phenylbutancarbonsäureamid (46);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-4-phenyl-/v-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (47);
(2S,3S)-2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-teA -butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (48);
(2S,3S)-2-[3-(/V-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (49);
(1-{(3S)-3-[1 -(2'-tet -Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäureethylester (50); (1 -lmino-1 -{(3S)-3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäureethylester (51 );
(1-{(3S)-3-[1-(2'-fe/ -Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1-iminomethyl)-carbaminsäuremethylester
(52); (1 -lmino-1 -{3-[(1 S)-2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäuremethylester (53);
(1-{(3S)-3-[1 -(2'-te/ -Butylsulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylamino]-phenyl}-1 -iminomethyl)-carbaminsäure-1 - methylpiperidin-4-ylester (54); (1 -lmino-1 -{(3S)-3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)- propylamino]-phenyl}-methyl)-carbaminsäure-1-methylpiperidin-4-ylester
(56);
(2S)-2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-buttersäureamid (57);
2-[3~(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl~ pentancarbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (58);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)- phenylamino]-butancarbonsäureamid (59); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (60);
(S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)- phenylamino]-3-phenyl-propionamid (61);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-phenyl-N-(2l- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (62);
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (63);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (64); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (65);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (66);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-phenylester (67);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (68);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-phenyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (69); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[2-methyl-1 -(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl- ethylester (70);
(2R)-Λ/-(2'-te/f-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-[3-(Λ/- hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-propionsäureamid (71); 2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4- yl)-propionsäureamid (72);
(2S)-Λ/-(2'-teA -Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-phenyl-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (73);
(2S)-3-Phenyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3- thiocarbamoylphenylamino)-propionsäureamid (74);
(2S)-3-[2-Methyl-1-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-propylamino]- thiobenziminosäuremethyl ester (75); (2S)-3-[2-Methyl-1 -(2'-sulfamoylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-propylamino]- benzamid (76);
(2S)-N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(3-cyanophenylamino)-3- methylbutancarbonsäureamid (77);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (78);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-hexancarbonsäure-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-amid (79);
(2S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-Λ/-(2,-methansulfonylbiphenyl-4-yl)- 3-phenylpropionamid (80);
2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (81);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-butancarbonsäureamid (82);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (83);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-methoxy-propionsäureamid (84); (S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-essigsäure-ethylester (85);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-mercapto-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (86);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-bernsteinsäurediamid (87); (S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-bernsteinsäure (88);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-bernsteinsäure-ethylester (89); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methanesulfonyl-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (90);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure-methylester (91 );
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1 -[(21- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid] (92);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butancarbonsäure (93);
(R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäure (94); (R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2,-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäure-ethylester (95);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-malonsäureamid (96);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (97);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionamid (98);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-4-yl-propionsäureamid (99); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-3-yl-propionsäureamid (100);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-pyridin-2-yl-propionsäureamid (101);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (102);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-propionsäureamid (103);
(S)-3-Benzyloxy-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl- biphenyl-4-yl)-propionsäureamid (104); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4- yl)-3-methyl-butancarbonsäureamid (105); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (106);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-methyl-pentancarbonsäure-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (107);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-/V-(2'-methanesulfonyl-biphenyl- 4-yl)-2-phenylacetamid (108);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoylphenylamino)-/V-(2'-methanesulfonylbiphenyl- 4-yl)-4-phenylbutancarbonsäureamid (109);
2-[(3S)-3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-phenylpropionsäureamid (110); (2S)-2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-Λ/-(2'- methanesulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (111); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- phenyl-ethylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (112); (S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (113); (S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-4-methyl- pentancarbonsäure-(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (114); (S)-3-Cyclohexyl-2-[3-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-N-(2'- methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-propionamid (115); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-ethylester (116); (S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isobutylester (117);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-isopropylester (118);
(S)-(1 -Amino-1 -{3-[1 -(2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methyl-butylamino]-phenyl}-methylene)-carbaminsäure-allylester (119);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-hydroxy-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- propionsäureamid (120); (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methoxy-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (121);
(S)-2-(3-carbamimidoyl-phenylamino)-2-(4-pyridin-4-yl-phenylcarbamoyl)- essigsäure-ethylester (122) (S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N1-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bemsteinsäurediamid (123);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(4-pyridin-4-yl-phenyl)- bernsteinsäure (124);
(S)-3-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)~ phenyl]-bernsteinsäure-ethylester (125);
(S)-4-(3-Carbamimidoyl-lphenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoylj-butancarbonsäure-methylester (126);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-glutarsäure-5-amid 1-{[4-(2- carbamoyl-pyridin-4-yl)-phenyl]-amid} (127); (S)-4-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-4-[4-(2-carbamoyl-pyridin-4-yl)- phenylcarbamoyl]-butancarbonsäure (128);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(4-hydroxy-phenyl)- propanoylamino]-phenyl}-pyridin-2-carbonsäureamid (129);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-cyclohexyl-N-(4-pyridin-4-yl- phenyl)-propionsäureamid (130);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-4-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (131);
(S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-3-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (132); (S)-4-{4-[2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-pyridin-2-yl- propanoylamino]-phenyl}-pyridine-2-carbonsäureamid (133);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-pyridin-4- yl-phenyl)-propionsäureamid (134);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-N-(4- pyridin-4-yl-phenyl)-propionsäureamid (135)
(2S)-3-Methyl-Λ/-(4-pyridin-4-ylphenyl)-2-(3-thiocarbamoylphenylamino)- butancarbonsäureamid (136);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- tethylpentancarbonsäure-(2'-te/ -butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (137); (2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (138);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-Λ/-(2'-tetf- butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-methylbutancarbonsäureamid (139);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-te/Y-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (140);
(2S)-2-(2-Benzylamino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (141);
(2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (142);
(2)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (143); (2S)-3-Methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5-trifluoro-6- methoxypyridin-4-ylamino)-butancarbonsäureamid (144);
(2S)-3-Methyl-Λ/-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4- ylamino)-butancarbonsäureamid (145);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-tetf-butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (146);
(2S)-2-(2-Amino-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(2'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-amid (147);
(2S)-2-(3,5-Difluoro-2,6-dimethoxypyridin-4-ylamino)-3-methyl-Λ/-(2'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)-butancarbonsäureamid (148);
(2S)-4-Methyl-2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-ylamino)-pentancarbonsäure- (4-bromophenyl)-amid (149); (2S)-2-(2-Ethoxy-3,5,6-trifluoropyridin-4-ylamino)-4- methylpentancarbonsäure-(4-bromophenyl)-amid (150);
2-(3-Cyanophenylsulfonylamino)-Λ/-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3- methylbuttersäureamid (151);
2-[3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylsulfonylamino]-/V-(2'- methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-3-methylbuttersäureamid (152); 3-(Λ/-Hydroxycarbamimidoyl)-Λ/-[(1 S)-1 -(2'-methansulfonylbiphenyl-4- ylcarbamoyl)-2-methylpropyl]-benzamid (153);
3-Carbamimidoyl-Λ/-[(1S)-1-(2'-methansulfonylbiphenyl-4-ylcarbamoyl)-2- methylpropylj-benzamid (154).
(S)-2-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenylamino]-3-methyl- pentancarbonsäure-(3-fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid
(155);
(2R,S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-3-methyl-pentancarbonsäure-(3- fluoro-2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (156);
(S)-2-(3-Carbamimidoyl-phenylamino)-N-(2'-ethanesulfonyl-biphenyl-4-yl)-
3-methyl-butancarbonsäureamid (157)
N-(2'-tert-Butylsulfamoylbiphenyl-4-yl)-3-(3-carbamimidoylphenylamino)- propionsäjureamid (158).
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa-
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