JPH08325233A

JPH08325233A - ω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH08325233A
Application number: JP7152746A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Noboru Kawaguchi; 昇川口; Masamichi Nakakoshi; 雅道中越; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Makoto Nomoto; 信野本; Masayuki Okue; 雅之奥江; Hidemori Tomizuka; 英衛富塚; Kenji Fukui; 健司福井
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1995-05-29
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1996-12-10

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式（Ｉ）で示されるω−グアニジノ
−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体またはその酸付加塩。【化１】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は−ＮＨＲ₃(Ｒ₃
はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルコキ
シカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されたア
ルキル基を表す。）又は次式：【化２】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メチレン基−Ｃ
ＨＲ₄−（Ｒ₄はアルキル基、アルコキシカルボニル基
もしくはカルボキシル基を表す。）から選択される２以
上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−Ｓ−、フェニ
レン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択される０又は
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表す。］を
表し、Ｒ₂は、水素原子又は、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝
分かれしたアルキル基である。〕【効果】本発明により、抗凝血作用を有する新規な化
合物が提供される。本発明化合物はその活性から、血液
凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、心筋梗塞等血栓を原
因とする疾患の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なω−グアニジノ
−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学的に許
容される酸付加塩に関する。本発明化合物は抗凝血作用
を有し、その活性から血液凝固阻止剤として高血圧、脳
血栓、心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤とし
て有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、体内の血液が凝固するために起こ
る血栓症により、高血圧、脳血栓、心筋梗塞等の重篤な
疾患が発生している。これらの疾患に対し、臨床では通
常血液凝固阻止剤が用いられる。血液凝固阻止剤には、
血液凝固因子であるカルシウムイオンを除去するエデト
酸ナトリウム（ＥＤＴＡ−Ｎａ）やクエン酸ナトリウ
ム、血液凝固因子であるフィブリノーゲンを活性化させ
るトロンビンと拮抗することにより凝結を防ぐヘパリン
誘導体、及び血液凝固因子であるプロトロンビンを減少
させるクマリン誘導体やインダンジオン誘導体が挙げら
れる。しかしながら、これらの薬剤は投与量のコントロ
ールが困難であり、時として出血傾向の増大（溶血）等
の副作用を発生することもあり、容易に扱うことができ
る血液凝固阻止剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗凝血作用
を有する新規な化合物を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前述の実情
に鑑み鋭意研究の結果、ウサギ血漿を用いたトロンビン
誘発血漿凝固に対して優れた阻害活性を有する新規な化
合物を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、次の一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は−Ｎ
ＨＲ₃(Ｒ₃はアルキル基、アリール基、アラルキル基
又はアルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で
置換されたアルキル基を表す。）又は次式：

【０００７】

【化４】

【０００８】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メ
チレン基−ＣＨＲ₄−（Ｒ₄はアルキル基、アルコキシ
カルボニル基もしくはカルボキシル基を表す。）から選
択される２以上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−
Ｓ−、フェニレン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択
される０又は１以上の基が任意の順序に結合した２価基
を表す。］を表し、Ｒ₂は、水素原子又は、Ｃ₁〜Ｃ₅
の直鎖又は枝分かれしたアルキル基である。〕で示され
るω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体及び
その薬理学的に許容される酸付加塩である。

【０００９】式（Ｉ）で示される本発明のω−グアニジ
ノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体の具体例として以下
の化合物を挙げることができる。（１）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイルグ
リシン及びその酸付加塩（２）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- アラニン及びその酸付加塩（３）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- バリン及びその酸付加塩（４）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- ロイシン及びその酸付加塩（５）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- フェニルアラニン及びその酸付加塩（６）N-n-プロピル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩（７）N-i-プロピル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩（８）N-n-ブチル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノ
酪酸アミド及びその酸付加塩（９）N-t-ブチル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノ
酪酸アミド及びその酸付加塩（１０）N-n-アミル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１１）N-i-アミル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１２）N-シクロヘキシル 4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4
-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2
-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１３）N-（4-メチル）シクロヘキシル 4-グアニジノ
-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- ス
ルホニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１４）N-（1-アダマンチル）4-グアニジノ-N²-(1,2,
3,4-テトラヒドロ-3-メチルキノリン-8- スルホニル)-L
-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１５）N-（2-フェネチル）4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4
-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2
-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１６）N-（4-メトキシ）フェニル 4-グアニジノ-N²-
(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホ
ニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１７）N- (4-クロロ) フェニル 4-グアニジノ-N²-
(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホ
ニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩（１８）N-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-2- アミノ安息香酸及びその酸付加塩（１９）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕ピペリジン及びその酸付加塩（２０）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- メチルピペリジン及びその酸付加塩（２１）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- エチルピペリジン及びその酸付加塩（２２）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕ピペリジン-2- カルボン酸及びその酸付加塩（２３）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- メチルピペリジン-2- カルボン酸及びその酸付
加塩（２４）4-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕モルホリン及びその酸付加塩（２５）2-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸及びその酸付加塩（２６）1-〔4-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メ
チルピペリジン及びその酸付加塩（２７）1-〔3-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-4- メチルピペリジン及びその酸付加塩（２８）1-〔3-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-4- メチルピペリジン-2- カルボン酸及びその酸
付加塩（２９）2-〔3-グアニジノ-N²-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-3- カルボ
ン酸及びその酸付加塩本発明に係わる化合物は、以下の方法により製造するこ
とができる。以下に本反応の反応式を示す。

【００１０】

【化５】

【００１１】上記式中、ｎ、Ｒ₁は前述と同意義を表
し、Ｑは少なくとも一つのＣ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝分か
れしたアルキル基で置換されていてもよい８−キノリル
基を表す。Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^'はベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のω
−アミノ基の保護基を表す。即ち、ω−グアニジノ−N²
−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−α−アミノ酸アミド（Ｉ）は、ω−グア
ニジノ−N²−（キノリン−８−スルホニル）−Ｌ−α−
アミノ酸アミド誘導体（VII)を有機溶媒中、水素活性触
媒の存在下、還元することにより製造される。この還元
反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、例えばメタノール、エタノー
ル、i-プロパノール、n-ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、及びジメチルホルムアミド等が挙げられる。又、水
素活性触媒としてはラネーニッケル、コバルト、又はパ
ラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム等の貴金属触媒
が挙げられる。反応時間は触媒、水素圧、反応温度によ
り異なるが、一般に３０分から１２０時間の範囲から選
択され、水素圧は一般に１から２００kg/cm²の範囲から
選択される。又、反応は室温から溶媒の還流温度までの
範囲で行われる。還元反応は、化学量論的に完全に水素
が吸収されるまで続ける必要がある。酢酸、プロピオン
酸等の有機酸、或いは塩酸などの無機酸の添加は還元反
応を促進し、又、酢酸等の有機酸は、単独で溶媒として
用いることができる。

【００１２】本還元反応で原料として用いられるω−グ
アニジノ−N²−（キノリン−８−スルホニル）−Ｌ−α
−アミノ酸アミド誘導体（VII)は、Ｌ−グルタミン（ｎ
＝２）又は、Ｌ−アスパラギン（ｎ＝１）（II）と少な
くとも一つのＣ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝分かれしたアルキ
ル基で置換されていてもよいキノリン−８−スルホニル
ハライドＱＳＯ₂Ｘとの縮合反応によって得られたN²-
(キノリン−８−スルホニル）−Ｌ−α−アミノ酸誘導
体（III)をホフマン転位反応に付し、ω−アミノ基をベ
ンジルオキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル
化等によって保護し、得られたN(ω)-置換−ω−アミノ
−N²−（キノリン−８−スルホニル）−Ｌ−α−アミノ
酸誘導体（IV）を対応するアミンＲ₁−Ｈと酸塩化物
法、酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、カ
ルボジイミド法等の常法に従って縮合させた後、得られ
たN(ω)-置換−ω−アミノ−N²−（キノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体（Ｖ）のω−
アミノ基の保護基を脱離させることにより得られたω−
アミノ−N²−（キノリン−８−スルホニル）−Ｌ−α−
アミノ酸アミド誘導体（VI）のω−アミノ基をO-メチル
イソ尿素、O-メチルイソチオ尿素、3,5-ジメチルピラゾ
ール-1- カルボキサミジン、カルボジイミド等のグアニ
ジノ化剤を用いてグアニジノ基へと変換することにより
得られる。

【００１３】このようにして得られた本発明化合物
（Ｉ）を単離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等、通常の単離精
製に用いられる操作を適宜利用して行うことができる。
本発明化合物であるω−グアニジノ−N²−アリールスル
ホニル−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体（Ｉ）は、必要
に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸と
しては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭酸
等の無機酸、又、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。

【００１４】本発明化合物は抗凝血作用を有し、ヒト及
び動物に対し、医薬品として経口的及び非経口的に安全
に投与される。製剤として、例えば注射剤、錠剤、散
剤、顆粒剤及びカプセル剤等が挙げられる。これらの製
剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に
許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び着色剤
等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に
用いる担体や賦形剤として例えば乳糖、ブドウ糖等の糖
類、デンプン類、炭酸カルシウム等の無機物、カンゾウ
末等の植物末及び結晶セルロース等、結合剤として例え
ばデンプン糊液、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラ
チン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、カルメロース、エチルセルロース及び結晶セルロ
ース等、崩壊剤として例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウ
ム、結晶セルロース、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナト
リウム等、滑沢剤として例えばステアリン酸マグネシウ
ム及びタルク等、着色剤として例えば医薬品に添加する
ことが許容されているものを、各々適宜用いることがで
きる。錠剤、顆粒剤及びカプセル剤は矯味或いは除放化
製剤として、糖類、ヒドロキシメチルセルロースフタレ
ート及び酢酸フタル酸セルロース等適当なコーティング
物質をもちいてコーティングしても良い。又、注射剤を
調製する場合には、主薬の必要に応じ適当なｐＨ調製
剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤等を用いて、常法により
各注射剤とする。又、本発明化合物のラットに対する致
死量は、静脈注射で１３０ｍｇ／ｋｇ体重以下である。

【００１５】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。

【００１６】実施例１Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−
グルタミンＬ−グルタミン（96.0ｇ,0.7mol)を２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、３−メチルキノリン−８−スルホ
ニウムクロリド(150.0g, 0.7mol)のベンゼン：ジオキサ
ン＝１：１（1.5 リットル）溶液を加えた。４規定水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、１時間毎に反応液をｐＨ
８に調整しながら４時間室温で攪拌した。反応液をベン
ゼン（1.0 リットル）で洗浄し、水層を濃塩酸でｐＨ２
とし、４℃で２時間静置した。生成した結晶を濾取して
次の物性を有する標題化合物210.7g（収率88.4％）を得
た。融点：108 〜110 ℃ FAB-MS：352 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1715, 1650, 1330, 1170, 78
0, 580.

【００１７】実施例２Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−
２，４−ジアミノ酪酸・3/2 水和物氷冷下、２規定水酸化ナトリウム水溶液（1.5 リット
ル) に臭素（39.8ml) を滴下し、５分後、10％水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解したＮ²−（３−メチルキノリン
−８−スルホニル）−Ｌ−グルタミン(200.0g, 0.6mol)
を添加した。直ちに80℃に加熱して15分間攪拌したの
ち、放冷した。反応液を濃塩酸で中和したのち減圧濃縮
して得た残渣をメタノール(400.0ml) に溶解した。不溶
物を濾別し、濾液を４℃で16時間静置して生成した結晶
を濾取して次の物性を有する標題化合物168.2g（収率9
1.4％）を得た。融点：181 〜182 ℃ FAB-MS：324 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1630, 1380, 1320, 1160, 11
30, 600.

【００１８】実施例３Ｎ⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ²−（３−メ
チルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノ酪酸Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−
２，４−ジアミノ酪酸・3/2 水和物(168.0g, 0.5mol)を
水(420.0ml) 、トリエチルアミン(145.4ml, 1.0mol) に
溶解し、ジオキサン(420.0ml) を加えて、５℃で二炭酸
ジ−tert−ブチル（113.5g, 0.5mol) のジオキサン(1
20.0ml) 溶液を滴下した。室温で14時間攪拌したのち反
応液を約300ml まで減圧濃縮し、水(700.0ml) を加えて
酢酸エチル(400.0ml×2)で洗浄した。水層を10％クエン
酸水溶液でｐＨ４とし、酢酸エチル(500.0ml×3)で抽出
した。酢酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸エチル(20
0.0ml) を加え、60℃に加熱して溶解した。４℃で１時
間静置して析出した結晶を濾取して、次の物性を有する
標題化合物130.9g（収率59.4％）を得た。融点：152 〜153 ℃ FAB-MS：424 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1730, 1690, 1530, 1170, 77
0, 690.

【００１９】実施例４Ｎ⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ²−（３−メ
チルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノブチリル−Ｄ−アラニンエチルエステルＮ⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ²−（３−メ
チルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノ酪酸(5.0g, 11.8mmol)をクロロホルム (40.0ml) に溶
解し、室温でベンゾトリアゾール−１−イロキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェイト(Bop試薬) (5.8g, 13.0mmol)を加えたのち、
Ｄ−アラニンエチルエステル塩酸塩(1.8g, 11.8mmo
l)、トリエチルアミン(3.3ml, 23.6mmol) を順次添加し
た。室温で16時間攪拌したのち、反応液にクロロホルム
(160.0ml) を加え、10％クエン酸水溶液(100.0ml×2)、
水(100.0ml×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100.0
ml×2)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (シリカゲル60.0ｇ、クロロホル
ム：酢酸エチル＝１：１）で精製して次の物性を有する
標題化合物5.8g（収率94.2％）を無晶型固体として得
た。 FAB-MS：523 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3360, 1740, 1680, 1530, 11
70.

【００２０】実施例５Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−
２，４−ジアミノブチリル−Ｄ−アラニンエチルエス
テルＮ⁴−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ²−（３−メ
チルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノブチリル−Ｄ−アラニンエチルエステル (3.0g, 5.
7mmol)を酢酸エチル(7.0ml) に懸濁し、５℃で攪拌しな
がら塩化水素飽和酢酸エチル溶液(100.0ml) を滴下し
た。５℃で1.5時間攪拌したのち反応溶媒を減圧留去し
て得た残渣に水(150.0ml) を加えて溶解して、濃アンモ
ニア水でｐＨ10とし、酢酸エチル(100.0ml×2)で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒
を減圧留去して次の物性を有する標題化合物2.0g（収率
82.9％）を無晶型固体として得た。 FAB-MS：423 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 1640, 1540, 1400, 1320, 11
60, 1140.

【００２１】実施例６４−グアニジノ−Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−ス
ルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−アラニン・
1/2 水和物Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−
２，４−ジアミノブチリル−Ｄ−アラニンエチルエス
テル(2.4g, 5.7mmol) をメタノール(3.5ml) に溶解し、
Ｓ−メチルイソチオウレア・１／２硫酸塩(0.8g, 5.8mm
ol) を添加した。これに、１規定水酸化ナトリウム水溶
液(6.1ml) を加えて溶解し、室温で11日間静置した。生
成した結晶を濾取し、水（30.0ml) で洗浄して得た粗結
晶をメタノール (30.0ml) から再結晶して、次の物性を
有する標題化合物1.3g（収率 53.0 ％）を得た。融点：218 〜221 ℃ FAB-MS：437 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 3680, 1640, 1570, 15
40, 1400, 1160, 1140,820, 770

【００２２】実施例７４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−
アミノブチリル−Ｄ−アラニン・水和物４−グアニジノ−Ｎ²−（３−メチルキノリン−８−ス
ルホニル）−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｄ−アラニン・
1/2 水和物(1.0g, 2.2mmol) の酢酸（60.0ml)溶液に酸
化白金（IV）(0.1g)を加え、水素雰囲気下室温で16時間
攪拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄して、濾液
と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
(50.0ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5
0.0ml) を加えたときに生じた結晶を濾取し、酢酸エチ
ル (50.0ml) で洗浄して次の物性を有する標題化合物0.
5g（収率51.5％）を得た。融点：194 〜198 ℃ FAB-MS：441 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 3180, 1630, 1515, 14
60, 1420, 1300, 1140,1080, 740.

【００２３】その他各種のω−グアニジノ−Ｌ−α−ア
ミノ酸アミド誘導体を上記実施例の方法に従って合成し
た。その物性値の測定結果を以下に示す。

【００２４】実施例８４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−
アミノブチリルグリシン融点：195 〜199 ℃ FAB-MS：428 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1420, 1400, 1300,1270, 1160.

【００２５】実施例９４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−
アミノブチリル−Ｄ−バリン融点：191 〜203 ℃ FAB-MS：469 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1600, 1515, 14
60, 1400, 1270, 1160,1120.

【００２６】実施例１０４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−
アミノブチリル−Ｄ−ロイシン融点：188 〜189 ℃ FAB-MS：483 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1400, 1300, 1270,1160, 1120, 580.

【００２７】実施例１１４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−
アミノブチリル−Ｄ−フェニルアラニン融点：181 〜182 ℃ FAB-MS：517 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1400, 1300, 1270,1160, 1120, 580.

【００２８】実施例１２Ｎ−ｎ−プロピル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：155 〜157 ℃ FAB-MS：411 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3440, 1680, 1610, 1310, 11
30, 920, 690.

【００２９】実施例１３Ｎ−ｉ−プロピル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：158 〜164 ℃ FAB-MS：411 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3410, 1710, 1630, 1280, 11
30, 590.

【００３０】実施例１４Ｎ−ｎ−ブチル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：197 〜201 ℃ FAB-MS：425 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1610, 1520, 14
60, 1310, 1280, 1130,で910, 690, 580.

【００３１】実施例１５Ｎ−ｔ−ブチル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：225 〜226 ℃ FAB-MS：425 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3350, 1670, 1610, 1540, 15
20, 1460, 1310, 1280,1130, 1080, 920.

【００３２】実施例１６Ｎ−ｎ−アミル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：144 〜148 ℃ FAB-MS：439 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3430, 1680, 1610, 1130, 92
0, 690.

【００３３】実施例１７Ｎ−ｉ−アミル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スル
ホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：138 〜140 ℃ FAB-MS：439 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3430, 1680, 1130, 920, 69
0, 580.

【００３４】実施例１８Ｎ−シクロヘキシル４−グアニジノ−Ｎ²−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン−８−
スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：143 〜145 ℃ FAB-MS：451 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1120, 730,580.

【００３５】実施例１９Ｎ−（４−メチル）シクロヘキシル４−グアニジノ−
Ｎ²−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキ
ノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：123 〜127 ℃ FAB-MS：465 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1650, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1130, 730,580.

【００３６】実施例２０Ｎ−（１−アダマンチル）４−グアニジノ−Ｎ²−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン
−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：178 〜179 ℃ FAB-MS：503 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3370, 1650, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1150, 730,590.

【００３７】実施例２１Ｎ−（２−フェネチル）４−グアニジノ−Ｎ²−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン
−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：154 〜158 ℃ FAB-MS：473 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1510, 1460, 14
20, 1270, 1120, 730,700, 590.

【００３８】実施例２２Ｎ−（４−メトキシ）フェニル４−グアニジノ−Ｎ²
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリ
ン−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド融点：184 〜185 ℃ FAB-MS：475 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1640, 1510, 14
60, 1250, 1230, 1160,830, 730, 590.

【００３９】実施例２３Ｎ−（４−クロロ）フェニル４−グアニジノ−Ｎ²−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−メチルキノリン
−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ酪酸アミド・1/2
水和物融点：149 〜150 ℃ FAB-MS：480 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3370, 1660, 1510, 1460, 14
00, 1160, 1090, 830,730, 590.

【００４０】実施例２４Ｎ−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−２−アミノ安息香酸融点：148 〜160 ℃ FAB-MS：489 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1660, 1510, 1450, 13
70, 1260, 1130, 1080,750.

【００４１】実施例２５１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕ピペリジン融点：128 〜131 ℃ FAB-MS：437 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1630, 1460, 1420, 12
70, 1160, 1130.

【００４２】実施例２６１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリジン・２水
和物融点：138 〜139 ℃ FAB-MS：451 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1640, 1460, 1420, 12
70, 1160, 1130.

【００４３】実施例２７１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−４−エチルピペリジン融点：109 〜120 ℃ FAB-MS：465 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3420, 1640, 1280, 1160, 11
40.

【００４４】実施例２８１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕ピペリジン−２−カルボン酸融点：193 〜197 ℃ FAB-MS：481 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1600, 1460, 14
20, 1380, 1280, 1160,1130.

【００４５】実施例２９１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリジン−２−
カルボン酸・水和物融点：185 〜188 ℃ FAB-MS：495 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3420, 1640, 1520, 1460, 14
20, 1380, 1270, 1160,1140.

【００４６】実施例３０４−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕モルホリン・塩酸塩融点：112 〜119 ℃ FAB-MS：439 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3410, 1710, 1650, 1460, 12
70, 1170, 1140, 1120,580.

【００４７】実施例３１２−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸・1/2 水和物融点：180 〜182 ℃ FAB-MS：529 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1650, 1380, 1270, 11
40.

【００４８】実施例３２１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−８−スルホニル）−Ｌ−２−アミノ
ブチリル〕−４−メチルピペリジン融点：147 〜148 ℃ FAB-MS：437 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1630, 1460, 1420, 13
00, 1140, 980.

【００４９】実施例３３１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリ−８−スルホニル）−Ｌ−
２−アミノプロピオニル〕−４−メチルピペリジン・水
和物融点：155 〜157 ℃ FAB-MS：437 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1640, 1460, 12
80, 1140, 1180.

【００５０】実施例３４１−〔３−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノプロピオニル〕−４−メチルピペリジン−
２−カルボン酸・1/2 水和物融点：184 〜187 ℃ FAB-MS：481 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3450, 1640, 1520, 1460, 12
70.

【００５１】実施例３５１−〔３−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノプロピオニル〕−１，２，３，４，−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸・1/2 水和物融点：185 〜188 ℃ FAB-MS：515 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1640, 1520, 1420, 13
80, 1280, 1130.

【００５２】得られたω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ
酸アミド誘導体を酸付加塩に変換した時の実施例を示す
が、これによって本発明は何ら限定されるものではな
い。

【００５３】実施例３６１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリジン塩酸塩
・二水和物１−〔４−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノブチリル〕−４−メチルピペリジン・２水
和物4.78ｇ（10.7mmol) をメタノール 20ml に溶解し、
塩化水素飽和メタノール 20ml を加えて、室温で３０分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をメタノー
ル 15ml に溶解し、ジエチルエーテル 200mlを加えて析
出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して次の
物性を有する標題化合物4.88g(収率 93.6 ％）を得た。融点：167 〜168 ℃ FAB-MS：451 (M+H)⁺

【００５４】実施例３７血液凝固阻害活性の測定式（Ｉ）のω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘
導体のin vitroでのウサギ血漿のトロンビン試薬誘発血
液凝固に対する阻害活性を、越山らの方法（日本薬理学
雑誌、84, 417 〜428 (1984)) に従い測定した。即ち、
日本白色種雄性ウサギ（体重2.7 〜2.8kg)の下大静脈よ
り3.8%クエン酸ナトリウム溶液１容に血液９容を採取
し、3000 rpm、10分間遠心し、血漿を採取した。血漿19
容に被験物質の5%ブドウ糖注射液 (溶媒１）溶液、又は
メタンスルホン酸：D-ソルビトール：水＝0.1:5:94.9
（溶媒２）溶液を１容添加し、これを検体として使用し
た。検体0.1ml を37℃で１分間加温後、トロンビン試薬
（サンアッセイFib トロンビン試薬：三光純薬製）0.2m
l を加え、血漿が凝固するまでの時間を全自動血液凝固
測定装置 KC-40 (アメルング社製) により測定した。こ
の場合、トロンビン試薬の力価は正常ヒト血漿 (オーソ
・凝固コントロールＩ) の凝固時間が約20秒となるよう
に調製した。尚、血漿に溶媒のみを添加したときの凝固
時間（対照）を１とし、被験物質の濃度と、そのとき対
照と比較して、どの程度凝固時間を延長したかを倍数で
示した。結果を表１に表す。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【化６】

【００５７】

【化７】

【００５８】

【化８】

【００５９】

【化９】

【００６０】

【化１０】

【００６１】

【化１１】

【００６２】

【化１２】

【００６３】

【化１３】

【００６４】

【化１４】

【００６５】

【化１５】

【００６６】

【発明の効果】以上の結果より、本発明により抗凝血作
用を有する新規な化合物が提供される。本発明化合物は
その活性から、血液凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、
心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤として有用
である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成７年７月５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４９】実施例３３１−〔３−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリ−８−スルホニル）−Ｌ−
２−アミノプロピオニル〕−４−メチルピペリジン・水
和物融点：155 〜157 ℃ FAB-MS：437 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1680, 1640, 1460, 12
80, 1140, 1180.

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５１】実施例３５１−〔３−グアニジノ−Ｎ²−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−メチルキノリン−８−スルホニル）−Ｌ
−２−アミノプロピオニル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸・1/2 水和物融点：185 〜188 ℃ FAB-MS：515 (M+H)⁺ ＩＲ：ν_max(KBr) cm^-1: 3400, 1640, 1520, 1420, 13
80, 1280, 1130.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者島田信一栃木県宇都宮市兵庫塚１−10−２県営住宅211 (72)発明者瀬谷元秀栃木県下都賀郡石橋町石橋773−３ＳＫマンション３−Ａ (72)発明者野本信栃木県河内郡南河内町祇園４−11 アトリエ５−102 (72)発明者奥江雅之栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者富塚英衛埼玉県加須市中央１−12−27 (72)発明者福井健司栃木県宇都宮市五代３−８−３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、ｎは１又は２を表し、Ｒ₁は−ＮＨＲ₃(Ｒ₃
はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルコキ
シカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されたア
ルキル基を表す。）又は次式：【化２】［Ｘはメチレン基−ＣＨ₂−、モノ置換メチレン基−Ｃ
ＨＲ₄−（Ｒ₄はアルキル基、アルコキシカルボニル基
もしくはカルボキシル基を表す。）から選択される２以
上の基、並びにオキシ基−Ｏ−、チオ基−Ｓ−、フェニ
レン基及びカルボニル基−ＣＯ−から選択される０又は
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表す。］を
表し、Ｒ₂は、水素原子又は、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖又は枝
分かれしたアルキル基である。〕で示されるω−グアニ
ジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学的
に許容される酸付加塩。