JPH08325233A - ω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体 - Google Patents

ω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体

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JPH08325233A
JPH08325233A JP7152746A JP15274695A JPH08325233A JP H08325233 A JPH08325233 A JP H08325233A JP 7152746 A JP7152746 A JP 7152746A JP 15274695 A JP15274695 A JP 15274695A JP H08325233 A JPH08325233 A JP H08325233A
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JP
Japan
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guanidino
group
sulfonyl
methylquinoline
acid
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JP7152746A
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English (en)
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Shun Ishiguro
駿 石黒
Noboru Kawaguchi
昇 川口
Masamichi Nakakoshi
雅道 中越
Shinichi Shimada
信一 島田
Motohide Seya
元秀 瀬谷
Makoto Nomoto
信 野本
Masayuki Okue
雅之 奥江
Hidemori Tomizuka
英衛 富塚
Kenji Fukui
健司 福井
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Snow Brand Milk Products Co Ltd
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式(I)で示されるω−グアニジノ
−L−α−アミノ酸アミド誘導体またはその酸付加塩。 【化1】 〔式中、nは1又は2を表し、R1 は−NHR3 (R3
はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルコキ
シカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されたア
ルキル基を表す。)又は次式: 【化2】 [Xはメチレン基−CH2−、モノ置換メチレン基−C
HR4−(R4 はアルキル基、アルコキシカルボニル基
もしくはカルボキシル基を表す。)から選択される2以
上の基、並びにオキシ基−O−、チオ基−S−、フェニ
レン基及びカルボニル基−CO−から選択される0又は
1以上の基が任意の順序に結合した2価基を表す。]を
表し、R2 は、水素原子又は、C1 〜C5 の直鎖又は枝
分かれしたアルキル基である。〕 【効果】 本発明により、抗凝血作用を有する新規な化
合物が提供される。本発明化合物はその活性から、血液
凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、心筋梗塞等血栓を原
因とする疾患の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なω−グアニジノ
−L−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学的に許
容される酸付加塩に関する。本発明化合物は抗凝血作用
を有し、その活性から血液凝固阻止剤として高血圧、脳
血栓、心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤とし
て有用である。
【0002】
【従来の技術】従来、体内の血液が凝固するために起こ
る血栓症により、高血圧、脳血栓、心筋梗塞等の重篤な
疾患が発生している。これらの疾患に対し、臨床では通
常血液凝固阻止剤が用いられる。血液凝固阻止剤には、
血液凝固因子であるカルシウムイオンを除去するエデト
酸ナトリウム(EDTA−Na)やクエン酸ナトリウ
ム、血液凝固因子であるフィブリノーゲンを活性化させ
るトロンビンと拮抗することにより凝結を防ぐヘパリン
誘導体、及び血液凝固因子であるプロトロンビンを減少
させるクマリン誘導体やインダンジオン誘導体が挙げら
れる。しかしながら、これらの薬剤は投与量のコントロ
ールが困難であり、時として出血傾向の増大(溶血)等
の副作用を発生することもあり、容易に扱うことができ
る血液凝固阻止剤の開発が望まれていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗凝血作用
を有する新規な化合物を提供することを課題とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前述の実情
に鑑み鋭意研究の結果、ウサギ血漿を用いたトロンビン
誘発血漿凝固に対して優れた阻害活性を有する新規な化
合物を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、次の一般式(I)
【0005】
【化3】
【0006】〔式中、nは1又は2を表し、R1 は−N
HR3 (R3 はアルキル基、アリール基、アラルキル基
又はアルコキシカルボニル基もしくはカルボキシル基で
置換されたアルキル基を表す。)又は次式:
【0007】
【化4】
【0008】[Xはメチレン基−CH2−、モノ置換メ
チレン基−CHR4−(R4 はアルキル基、アルコキシ
カルボニル基もしくはカルボキシル基を表す。)から選
択される2以上の基、並びにオキシ基−O−、チオ基−
S−、フェニレン基及びカルボニル基−CO−から選択
される0又は1以上の基が任意の順序に結合した2価基
を表す。]を表し、R2 は、水素原子又は、C1 〜C5
の直鎖又は枝分かれしたアルキル基である。〕で示され
るω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体及び
その薬理学的に許容される酸付加塩である。
【0009】式(I)で示される本発明のω−グアニジ
ノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体の具体例として以下
の化合物を挙げることができる。 (1)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイルグ
リシン及びその酸付加塩 (2)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- アラニン及びその酸付加塩 (3)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- バリン及びその酸付加塩 (4)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- ロイシン及びその酸付加塩 (5)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メ
チルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブタノイル-D
- フェニルアラニン及びその酸付加塩 (6)N-n-プロピル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (7)N-i-プロピル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (8)N-n-ブチル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノ
酪酸アミド及びその酸付加塩 (9)N-t-ブチル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノ
酪酸アミド及びその酸付加塩 (10)N-n-アミル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (11)N-i-アミル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テト
ラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2-アミ
ノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (12)N-シクロヘキシル 4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4
-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2
-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (13)N-(4-メチル)シクロヘキシル 4-グアニジノ
-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- ス
ルホニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (14)N-(1-アダマンチル)4-グアニジノ-N2-(1,2,
3,4-テトラヒドロ-3-メチルキノリン-8- スルホニル)-L
-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (15)N-(2-フェネチル)4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4
-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホニル)-L-2
-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (16)N-(4-メトキシ)フェニル 4-グアニジノ-N2-
(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホ
ニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (17)N- (4-クロロ) フェニル 4-グアニジノ-N2-
(1,2,3,4-テトラヒドロ-3- メチルキノリン-8- スルホ
ニル)-L-2-アミノ酪酸アミド及びその酸付加塩 (18)N-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-2- アミノ安息香酸及びその酸付加塩 (19)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕ピペリジン及びその酸付加塩 (20)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- メチルピペリジン及びその酸付加塩 (21)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- エチルピペリジン及びその酸付加塩 (22)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕ピペリジン-2- カルボン酸及びその酸付加塩 (23)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-4- メチルピペリジン-2- カルボン酸及びその酸付
加塩 (24)4-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕モルホリン及びその酸付加塩 (25)2-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノブチリ
ル〕-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン
酸及びその酸付加塩 (26)1-〔4-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-8- スルホニル)-L-2-アミノブチリル〕-4- メ
チルピペリジン及びその酸付加塩 (27)1-〔3-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-4- メチルピペリジン及びその酸付加塩 (28)1-〔3-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-4- メチルピペリジン-2- カルボン酸及びその酸
付加塩 (29)2-〔3-グアニジノ-N2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-
3- メチルキノリン-8-スルホニル)-L-2-アミノプロピオ
ニル〕-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-3- カルボ
ン酸及びその酸付加塩 本発明に係わる化合物は、以下の方法により製造するこ
とができる。以下に本反応の反応式を示す。
【0010】
【化5】
【0011】上記式中、n、R1 は前述と同意義を表
し、Qは少なくとも一つのC1 〜C5の直鎖又は枝分か
れしたアルキル基で置換されていてもよい8−キノリル
基を表す。Xはハロゲン原子を表し、R' はベンジルオ
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のω
−アミノ基の保護基を表す。即ち、ω−グアニジノ−N2
−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−スル
ホニル)−L−α−アミノ酸アミド(I)は、ω−グア
ニジノ−N2−(キノリン−8−スルホニル)−L−α−
アミノ酸アミド誘導体(VII)を有機溶媒中、水素活性触
媒の存在下、還元することにより製造される。この還元
反応で用いられる溶媒としては、反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、例えばメタノール、エタノー
ル、i-プロパノール、n-ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、及びジメチルホルムアミド等が挙げられる。又、水
素活性触媒としてはラネーニッケル、コバルト、又はパ
ラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム等の貴金属触媒
が挙げられる。反応時間は触媒、水素圧、反応温度によ
り異なるが、一般に30分から120時間の範囲から選
択され、水素圧は一般に1から200kg/cm2の範囲から
選択される。又、反応は室温から溶媒の還流温度までの
範囲で行われる。還元反応は、化学量論的に完全に水素
が吸収されるまで続ける必要がある。酢酸、プロピオン
酸等の有機酸、或いは塩酸などの無機酸の添加は還元反
応を促進し、又、酢酸等の有機酸は、単独で溶媒として
用いることができる。
【0012】本還元反応で原料として用いられるω−グ
アニジノ−N2−(キノリン−8−スルホニル)−L−α
−アミノ酸アミド誘導体(VII)は、L−グルタミン(n
=2)又は、L−アスパラギン(n=1)(II)と少な
くとも一つのC1 〜C5 の直鎖又は枝分かれしたアルキ
ル基で置換されていてもよいキノリン−8−スルホニル
ハライドQSO2Xとの縮合反応によって得られたN2-
(キノリン−8−スルホニル)−L−α−アミノ酸誘導
体(III)をホフマン転位反応に付し、ω−アミノ基をベ
ンジルオキシカルボニル化、tert−ブトキシカルボニル
化等によって保護し、得られたN(ω)-置換−ω−アミノ
−N2−(キノリン−8−スルホニル)−L−α−アミノ
酸誘導体(IV)を対応するアミンR1−Hと酸塩化物
法、酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、カ
ルボジイミド法等の常法に従って縮合させた後、得られ
たN(ω)-置換−ω−アミノ−N2−(キノリン−8−スル
ホニル)−L−α−アミノ酸アミド誘導体(V)のω−
アミノ基の保護基を脱離させることにより得られたω−
アミノ−N2−(キノリン−8−スルホニル)−L−α−
アミノ酸アミド誘導体(VI)のω−アミノ基をO-メチル
イソ尿素、O-メチルイソチオ尿素、3,5-ジメチルピラゾ
ール-1- カルボキサミジン、カルボジイミド等のグアニ
ジノ化剤を用いてグアニジノ基へと変換することにより
得られる。
【0013】このようにして得られた本発明化合物
(I)を単離精製するには、抽出、濃縮、結晶化、濾
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等、通常の単離精
製に用いられる操作を適宜利用して行うことができる。
本発明化合物であるω−グアニジノ−N2−アリールスル
ホニル−L−α−アミノ酸アミド誘導体(I)は、必要
に応じ、常法により酸付加塩とすることができる。酸と
しては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、炭酸
等の無機酸、又、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が利用できる。
【0014】本発明化合物は抗凝血作用を有し、ヒト及
び動物に対し、医薬品として経口的及び非経口的に安全
に投与される。製剤として、例えば注射剤、錠剤、散
剤、顆粒剤及びカプセル剤等が挙げられる。これらの製
剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤として薬理学的に
許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤及び着色剤
等と共に医薬組成物として投与される。これらの製剤に
用いる担体や賦形剤として例えば乳糖、ブドウ糖等の糖
類、デンプン類、炭酸カルシウム等の無機物、カンゾウ
末等の植物末及び結晶セルロース等、結合剤として例え
ばデンプン糊液、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラ
チン、シロップ、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、カルメロース、エチルセルロース及び結晶セルロ
ース等、崩壊剤として例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウ
ム、結晶セルロース、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナト
リウム等、滑沢剤として例えばステアリン酸マグネシウ
ム及びタルク等、着色剤として例えば医薬品に添加する
ことが許容されているものを、各々適宜用いることがで
きる。錠剤、顆粒剤及びカプセル剤は矯味或いは除放化
製剤として、糖類、ヒドロキシメチルセルロースフタレ
ート及び酢酸フタル酸セルロース等適当なコーティング
物質をもちいてコーティングしても良い。又、注射剤を
調製する場合には、主薬の必要に応じ適当なpH調製
剤、緩衝剤、安定剤、可溶化剤等を用いて、常法により
各注射剤とする。又、本発明化合物のラットに対する致
死量は、静脈注射で130mg/kg体重以下である。
【0015】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。
【0016】実施例12 −(3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−
グルタミン L−グルタミン(96.0g,0.7mol)を2規定水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、3−メチルキノリン−8−スルホ
ニウムクロリド(150.0g, 0.7mol)のベンゼン:ジオキサ
ン=1:1(1.5 リットル)溶液を加えた。4規定水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、1時間毎に反応液をpH
8に調整しながら4時間室温で攪拌した。反応液をベン
ゼン(1.0 リットル)で洗浄し、水層を濃塩酸でpH2
とし、4℃で2時間静置した。生成した結晶を濾取して
次の物性を有する標題化合物210.7g(収率88.4%)を得
た。 融点:108 〜110 ℃ FAB-MS:352 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 1715, 1650, 1330, 1170, 78
0, 580.
【0017】実施例22 −(3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−
2,4−ジアミノ酪酸・3/2 水和物 氷冷下、2規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5 リット
ル) に臭素(39.8ml) を滴下し、5分後、10%水酸化ナ
トリウム水溶液に溶解したN2 −(3−メチルキノリン
−8−スルホニル)−L−グルタミン(200.0g, 0.6mol)
を添加した。直ちに80℃に加熱して15分間攪拌したの
ち、放冷した。反応液を濃塩酸で中和したのち減圧濃縮
して得た残渣をメタノール(400.0ml) に溶解した。不溶
物を濾別し、濾液を4℃で16時間静置して生成した結晶
を濾取して次の物性を有する標題化合物168.2g(収率9
1.4%)を得た。 融点:181 〜182 ℃ FAB-MS:324 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 1630, 1380, 1320, 1160, 11
30, 600.
【0018】実施例34 −(tert−ブトキシカルボニル)−N2 −(3−メ
チルキノリン−8−スルホニル)−L−2,4−ジアミ
ノ酪酸2 −(3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−
2,4−ジアミノ酪酸・3/2 水和物(168.0g, 0.5mol)を
水(420.0ml) 、トリエチルアミン(145.4ml, 1.0mol) に
溶解し、ジオキサン(420.0ml) を加えて、5℃で二炭酸
ジ−tert−ブチル(113.5g, 0.5mol) のジオキサン(1
20.0ml) 溶液を滴下した。室温で14時間攪拌したのち反
応液を約300ml まで減圧濃縮し、水(700.0ml) を加えて
酢酸エチル(400.0ml×2)で洗浄した。水層を10%クエン
酸水溶液でpH4とし、酢酸エチル(500.0ml×3)で抽出
した。酢酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧留去して得た残渣に酢酸エチル(20
0.0ml) を加え、60℃に加熱して溶解した。4℃で1時
間静置して析出した結晶を濾取して、次の物性を有する
標題化合物130.9g(収率59.4%)を得た。 融点:152 〜153 ℃ FAB-MS:424 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 1730, 1690, 1530, 1170, 77
0, 690.
【0019】実施例44 −(tert−ブトキシカルボニル)−N2 −(3−メ
チルキノリン−8−スルホニル)−L−2,4−ジアミ
ノブチリル−D−アラニン エチルエステル4 −(tert−ブトキシカルボニル)−N2 −(3−メ
チルキノリン−8−スルホニル)−L−2,4−ジアミ
ノ酪酸(5.0g, 11.8mmol)をクロロホルム (40.0ml) に溶
解し、室温でベンゾトリアゾール−1−イロキシ−トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホ
スフェイト(Bop試薬) (5.8g, 13.0mmol)を加えたのち、
D−アラニン エチルエステル塩酸塩(1.8g, 11.8mmo
l)、トリエチルアミン(3.3ml, 23.6mmol) を順次添加し
た。室温で16時間攪拌したのち、反応液にクロロホルム
(160.0ml) を加え、10%クエン酸水溶液(100.0ml×2)、
水(100.0ml×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100.0
ml×2)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (シリカゲル60.0g、クロロホル
ム:酢酸エチル=1:1)で精製して次の物性を有する
標題化合物5.8g(収率94.2%)を無晶型固体として得
た。 FAB-MS:523 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3360, 1740, 1680, 1530, 11
70.
【0020】実施例52 −(3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−
2,4−ジアミノブチリル−D−アラニン エチルエス
テル4 −(tert−ブトキシカルボニル)−N2 −(3−メ
チルキノリン−8−スルホニル)−L−2,4−ジアミ
ノブチリル−D−アラニン エチルエステル (3.0g, 5.
7mmol)を酢酸エチル(7.0ml) に懸濁し、5℃で攪拌しな
がら塩化水素飽和酢酸エチル溶液(100.0ml) を滴下し
た。5℃で1.5時間攪拌したのち反応溶媒を減圧留去し
て得た残渣に水(150.0ml) を加えて溶解して、濃アンモ
ニア水でpH10とし、酢酸エチル(100.0ml×2)で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒
を減圧留去して次の物性を有する標題化合物2.0g(収率
82.9%)を無晶型固体として得た。 FAB-MS:423 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 1640, 1540, 1400, 1320, 11
60, 1140.
【0021】実施例64−グアニジノ−N2 −(3−メチルキノリン−8−ス
ルホニル)−L−2−アミノブチリル−D−アラニン・
1/2 水和物2 −(3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−
2,4−ジアミノブチリル−D−アラニン エチルエス
テル(2.4g, 5.7mmol) をメタノール(3.5ml) に溶解し、
S−メチルイソチオウレア・1/2硫酸塩(0.8g, 5.8mm
ol) を添加した。これに、1規定水酸化ナトリウム水溶
液(6.1ml) を加えて溶解し、室温で11日間静置した。生
成した結晶を濾取し、水(30.0ml) で洗浄して得た粗結
晶をメタノール (30.0ml) から再結晶して、次の物性を
有する標題化合物1.3g(収率 53.0 %)を得た。 融点:218 〜221 ℃ FAB-MS:437 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 3680, 1640, 1570, 15
40, 1400, 1160, 1140,820, 770
【0022】実施例74−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−2−
アミノブチリル−D−アラニン・水和物 4−グアニジノ−N2 −(3−メチルキノリン−8−ス
ルホニル)−L−2−アミノブチリル−D−アラニン・
1/2 水和物(1.0g, 2.2mmol) の酢酸(60.0ml)溶液に酸
化白金(IV)(0.1g)を加え、水素雰囲気下室温で16時間
攪拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄して、濾液
と洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣をクロロホルム
(50.0ml) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5
0.0ml) を加えたときに生じた結晶を濾取し、酢酸エチ
ル (50.0ml) で洗浄して次の物性を有する標題化合物0.
5g(収率51.5%)を得た。 融点:194 〜198 ℃ FAB-MS:441 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 3180, 1630, 1515, 14
60, 1420, 1300, 1140,1080, 740.
【0023】その他各種のω−グアニジノ−L−α−ア
ミノ酸アミド誘導体を上記実施例の方法に従って合成し
た。その物性値の測定結果を以下に示す。
【0024】実施例84−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−2−
アミノブチリルグリシン 融点:195 〜199 ℃ FAB-MS:428 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1420, 1400, 1300,1270, 1160.
【0025】実施例94−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−2−
アミノブチリル−D−バリン 融点:191 〜203 ℃ FAB-MS:469 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1600, 1515, 14
60, 1400, 1270, 1160,1120.
【0026】実施例104−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−2−
アミノブチリル−D−ロイシン 融点:188 〜189 ℃ FAB-MS:483 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1400, 1300, 1270,1160, 1120, 580.
【0027】実施例114−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L−2−
アミノブチリル−D−フェニルアラニン 融点:181 〜182 ℃ FAB-MS:517 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1600, 1520, 14
60, 1400, 1300, 1270,1160, 1120, 580.
【0028】実施例12N−n−プロピル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:155 〜157 ℃ FAB-MS:411 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3440, 1680, 1610, 1310, 11
30, 920, 690.
【0029】実施例13N−i−プロピル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:158 〜164 ℃ FAB-MS:411 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3410, 1710, 1630, 1280, 11
30, 590.
【0030】実施例14N−n−ブチル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:197 〜201 ℃ FAB-MS:425 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1680, 1610, 1520, 14
60, 1310, 1280, 1130,で910, 690, 580.
【0031】実施例15N−t−ブチル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:225 〜226 ℃ FAB-MS:425 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3350, 1670, 1610, 1540, 15
20, 1460, 1310, 1280,1130, 1080, 920.
【0032】実施例16N−n−アミル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:144 〜148 ℃ FAB-MS:439 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3430, 1680, 1610, 1130, 92
0, 690.
【0033】実施例17N−i−アミル 4−グアニジノ−N2 −(1,2,
3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スル
ホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:138 〜140 ℃ FAB-MS:439 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3430, 1680, 1130, 920, 69
0, 580.
【0034】実施例18N−シクロヘキシル 4−グアニジノ−N2 −(1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン−8−
スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:143 〜145 ℃ FAB-MS:451 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1120, 730,580.
【0035】実施例19N−(4−メチル)シクロヘキシル 4−グアニジノ−
2 −(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキ
ノリン−8−スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:123 〜127 ℃ FAB-MS:465 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1650, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1130, 730,580.
【0036】実施例20N−(1−アダマンチル) 4−グアニジノ−N2
(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン
−8−スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:178 〜179 ℃ FAB-MS:503 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3370, 1650, 1520, 1460, 14
20, 1270, 1150, 730,590.
【0037】実施例21N−(2−フェネチル) 4−グアニジノ−N2
(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン
−8−スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:154 〜158 ℃ FAB-MS:473 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1510, 1460, 14
20, 1270, 1120, 730,700, 590.
【0038】実施例22N−(4−メトキシ)フェニル 4−グアニジノ−N2
−(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリ
ン−8−スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド 融点:184 〜185 ℃ FAB-MS:475 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1680, 1640, 1510, 14
60, 1250, 1230, 1160,830, 730, 590.
【0039】実施例23N−(4−クロロ)フェニル 4−グアニジノ−N2
(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−メチルキノリン
−8−スルホニル)−L−2−アミノ酪酸アミド・1/2
水和物 融点:149 〜150 ℃ FAB-MS:480 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3370, 1660, 1510, 1460, 14
00, 1160, 1090, 830,730, 590.
【0040】実施例24N−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−2−アミノ安息香酸 融点:148 〜160 ℃ FAB-MS:489 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1660, 1510, 1450, 13
70, 1260, 1130, 1080,750.
【0041】実施例251−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕ピペリジン 融点:128 〜131 ℃ FAB-MS:437 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1630, 1460, 1420, 12
70, 1160, 1130.
【0042】実施例261−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−4−メチルピペリジン・2水
和物 融点:138 〜139 ℃ FAB-MS:451 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1640, 1460, 1420, 12
70, 1160, 1130.
【0043】実施例271−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−4−エチルピペリジン 融点:109 〜120 ℃ FAB-MS:465 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3420, 1640, 1280, 1160, 11
40.
【0044】実施例281−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕ピペリジン−2−カルボン酸 融点:193 〜197 ℃ FAB-MS:481 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1680, 1600, 1460, 14
20, 1380, 1280, 1160,1130.
【0045】実施例291−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−4−メチルピペリジン−2−
カルボン酸・水和物 融点:185 〜188 ℃ FAB-MS:495 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3420, 1640, 1520, 1460, 14
20, 1380, 1270, 1160,1140.
【0046】実施例304−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕モルホリン・塩酸塩 融点:112 〜119 ℃ FAB-MS:439 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3410, 1710, 1650, 1460, 12
70, 1170, 1140, 1120,580.
【0047】実施例312−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸・1/2 水和物 融点:180 〜182 ℃ FAB-MS:529 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1650, 1380, 1270, 11
40.
【0048】実施例321−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−8−スルホニル)−L−2−アミノ
ブチリル〕−4−メチルピペリジン 融点:147 〜148 ℃ FAB-MS:437 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1630, 1460, 1420, 13
00, 1140, 980.
【0049】実施例331−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリ−8−スルホニル)−L−
2−アミノプロピオニル〕−4−メチルピペリジン・水
和物 融点:155 〜157 ℃ FAB-MS:437 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1680, 1640, 1460, 12
80, 1140, 1180.
【0050】実施例341−〔3−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノプロピオニル〕−4−メチルピペリジン−
2−カルボン酸・1/2 水和物 融点:184 〜187 ℃ FAB-MS:481 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3450, 1640, 1520, 1460, 12
70.
【0051】実施例351−〔3−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノプロピオニル〕−1,2,3,4,−テト
ラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸・1/2 水和物 融点:185 〜188 ℃ FAB-MS:515 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1640, 1520, 1420, 13
80, 1280, 1130.
【0052】得られたω−グアニジノ−L−α−アミノ
酸アミド誘導体を酸付加塩に変換した時の実施例を示す
が、これによって本発明は何ら限定されるものではな
い。
【0053】実施例361−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−4−メチルピペリジン塩酸塩
・二水和物 1−〔4−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノブチリル〕−4−メチルピペリジン・2水
和物4.78g(10.7mmol) をメタノール 20ml に溶解し、
塩化水素飽和メタノール 20ml を加えて、室温で30分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をメタノー
ル 15ml に溶解し、ジエチルエーテル 200mlを加えて析
出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して次の
物性を有する標題化合物4.88g(収率 93.6 %)を得た。 融点:167 〜168 ℃ FAB-MS:451 (M+H)+
【0054】実施例37血液凝固阻害活性の測定 式(I)のω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘
導体のin vitroでのウサギ血漿のトロンビン試薬誘発血
液凝固に対する阻害活性を、越山らの方法(日本薬理学
雑誌、84, 417 〜428 (1984)) に従い測定した。即ち、
日本白色種雄性ウサギ(体重2.7 〜2.8kg)の下大静脈よ
り3.8%クエン酸ナトリウム溶液1容に血液9容を採取
し、3000 rpm、10分間遠心し、血漿を採取した。血漿19
容に被験物質の5%ブドウ糖注射液 (溶媒1)溶液、又は
メタンスルホン酸:D-ソルビトール:水=0.1:5:94.9
(溶媒2)溶液を1容添加し、これを検体として使用し
た。検体0.1ml を37℃で1分間加温後、トロンビン試薬
(サンアッセイFib トロンビン試薬:三光純薬製)0.2m
l を加え、血漿が凝固するまでの時間を全自動血液凝固
測定装置 KC-40 (アメルング社製) により測定した。こ
の場合、トロンビン試薬の力価は正常ヒト血漿 (オーソ
・凝固コントロールI) の凝固時間が約20秒となるよう
に調製した。尚、血漿に溶媒のみを添加したときの凝固
時間(対照)を1とし、被験物質の濃度と、そのとき対
照と比較して、どの程度凝固時間を延長したかを倍数で
示した。結果を表1に表す。
【0055】
【表1】
【0056】
【化6】
【0057】
【化7】
【0058】
【化8】
【0059】
【化9】
【0060】
【化10】
【0061】
【化11】
【0062】
【化12】
【0063】
【化13】
【0064】
【化14】
【0065】
【化15】
【0066】
【発明の効果】以上の結果より、本発明により抗凝血作
用を有する新規な化合物が提供される。本発明化合物は
その活性から、血液凝固阻止剤として高血圧、脳血栓、
心筋梗塞等の血栓を原因とする疾患の治療剤として有用
である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成7年7月5日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0049
【補正方法】変更
【補正内容】
【0049】実施例331−〔3−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリ−8−スルホニル)−L−
2−アミノプロピオニル〕−4−メチルピペリジン・水
和物 融点:155 〜157 ℃ FAB-MS:437 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1680, 1640, 1460, 12
80, 1140, 1180.
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0051
【補正方法】変更
【補正内容】
【0051】実施例351−〔3−グアニジノ−N2 −(1,2,3,4−テト
ラヒドロ−3−メチルキノリン−8−スルホニル)−L
−2−アミノプロピオニル〕−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−3−カルボン酸・1/2 水和物 融点:185 〜188 ℃ FAB-MS:515 (M+H)+ IR:νmax (KBr) cm-1: 3400, 1640, 1520, 1420, 13
80, 1280, 1130.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島田 信一 栃木県宇都宮市兵庫塚1−10−2 県営住 宅211 (72)発明者 瀬谷 元秀 栃木県下都賀郡石橋町石橋773−3 SK マンション3−A (72)発明者 野本 信 栃木県河内郡南河内町祇園4−11 アトリ エ5−102 (72)発明者 奥江 雅之 栃木県下都賀郡石橋町石橋405 (72)発明者 富塚 英衛 埼玉県加須市中央1−12−27 (72)発明者 福井 健司 栃木県宇都宮市五代3−8−3

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I) 【化1】 〔式中、nは1又は2を表し、R1 は−NHR3 (R3
    はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルコキ
    シカルボニル基もしくはカルボキシル基で置換されたア
    ルキル基を表す。)又は次式: 【化2】 [Xはメチレン基−CH2−、モノ置換メチレン基−C
    HR4−(R4 はアルキル基、アルコキシカルボニル基
    もしくはカルボキシル基を表す。)から選択される2以
    上の基、並びにオキシ基−O−、チオ基−S−、フェニ
    レン基及びカルボニル基−CO−から選択される0又は
    1以上の基が任意の順序に結合した2価基を表す。]を
    表し、R2 は、水素原子又は、C1 〜C5 の直鎖又は枝
    分かれしたアルキル基である。〕で示されるω−グアニ
    ジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体及びその薬理学的
    に許容される酸付加塩。
JP7152746A 1995-05-29 1995-05-29 ω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体 Pending JPH08325233A (ja)

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JP (1) JPH08325233A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030880A3 (de) * 2000-10-13 2002-10-03 Merck Patent Gmbh N-SUBSTITUIERTE AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR Xa INHIBITOREN)

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WO2002030880A3 (de) * 2000-10-13 2002-10-03 Merck Patent Gmbh N-SUBSTITUIERTE AMINOSÄUREDERIVATE (FAKTOR Xa INHIBITOREN)

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