CZ280776B6 - Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280776B6 CZ280776B6 CS873323A CS332387A CZ280776B6 CZ 280776 B6 CZ280776 B6 CZ 280776B6 CS 873323 A CS873323 A CS 873323A CS 332387 A CS332387 A CS 332387A CZ 280776 B6 CZ280776 B6 CZ 280776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- glutamyl
- atom
- optionally substituted
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- -1 cyclohexyl alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 126
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 175
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 96
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 12
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VMZGZADTNVCZDY-VLEAKVRGSA-N (2s,3as,7as)-1-[(4r)-4-amino-4-carboxybutanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 VMZGZADTNVCZDY-VLEAKVRGSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WVWBRWURYGFKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-hydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VNYWLZQNCWMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CWBHSNGMXKJGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOERZTCUTMUXOJ-IEAZIUSSSA-N (2S,3aS,7aS)-1-[(4R)-4-carboxy-4-[(2-carboxybenzoyl)amino]butanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)N[C@H](CCC(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@H]12)C(=O)O)C(=O)O ZOERZTCUTMUXOJ-IEAZIUSSSA-N 0.000 description 1
- FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C(=O)C2=C1 FEFFSKLJNYRHQN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- JNQYYJMIBOQAFC-GFCCVEGCSA-N (4r)-5-ethoxy-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNQYYJMIBOQAFC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNQAPUQXVQANQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O BNNQAPUQXVQANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxooxan-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)OC1=O ICDLEMPZXFCQEB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GJGAWIUYNAKTAP-SECBINFHSA-N 2-[[(3R)-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)N[C@@H]1CCC(=O)OC1=O GJGAWIUYNAKTAP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000004077 D-glutamic acid group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISPUTPAKVZNBI-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1 KISPUTPAKVZNBI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TWGKMVURZNPDDC-PUBMXKGKSA-N ethyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC[C@@H]2N[C@H](C(=O)OCC)C[C@@H]21 TWGKMVURZNPDDC-PUBMXKGKSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Derivát tripeptidu obecného vzorce I, kde znamená R.sub.1.n. cykloalkylovou skupinu, cyklohexyl alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenyl alkylovou skupinu, přičemž je benzenové jádro popřípadě substituováno substituenty ze souboru halogen, methyl, methoxy, fenyl, methylendioxy, amino a hydroxy, dále naftylovou skupinu nebo naftyl alkylovou skupinu, přičemž ja naftalenový kruh popřípadě substituován hydroxyskupinou, heterocyklickou nebo heterocyklo-alkylovou skupinu, přičemž je heterocyklický podíl nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh s 1 nebo 2 atomy dusíku, 1 atomem kyslíku nebo 1 atomem síry, jakožto heteroatomy a je popřípadě substituován substituentem ze souboru atom halogenu, oxoskupina, alkoxyskupina a může být dále popřípadě napojen na benzenový kruh nebo znamená imidazolylvinylovou skupinu, R.sub.2.n. atom vodíku, R.sub.3.n. 2/S/karboxyindolin-1-ylovou skupinu nebo 2-karboxy-/2S.3aS,7aS/oktahydroindol-1-ylovou skupinu, W jednoduchou vazbu nebo skupinu -O- nebo -ŕ
Description
Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu tripeptidu, způsobu jeho přípravy a jeho použití v lékařství zvláště jakožto prostředku, snižujícího vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
G.M.Ksander a kol. popsali l-/L-lysyl-gamma-D-glutamyl/indolin-2/S/karboxylovou kyselinu a 1-/N2,N6-dibenzyloxykarbonyl-L-lysyl-gamma-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylovou kyselinu jakožto inhibitory enzymu, konvertujícího angiotensin /ACE/ /Journal of Medicinal Chemistry, 1985, sv. 28, číslo 11, strana 1606 až 1611/. Tato publikace uvádí, že tyto známé sloučeniny vykazují in vitro inhibici ACE. Výzkumy však ukázaly, že v testu in vivo na krysách tyto známé sloučeniny při orálním podání nevykazují žádný významný antihypertenzivní účinek.
Nyní byly objeveny těmto sloučeninám podobné deriváty tripeptidu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty tripeptidu obecného vzorce I (CH2)m-NH2
CHOCOOR
I 2!
R-^W-CO-NH-CH-CO-NH-CH- (CH2 ) 2~CO-R3/1/ kde znamená
R^ cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž benzenové jádro je popřípadě substituováno 1 až 3 substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, fenylovou skupinu, methylendioxyskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu, dále znamená naftylovou skupinu nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je naftalenový kruh popřípadě substituován hydroxyskupinou, dále znamená heterocyklickou skupinu nebo heterocykloC^-C2-alkylovou skupinu, přičemž heterocyklický podíl je nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry jakožto heteroatom a je popřípadě substituován jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, oxo- a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a dále může být popřípadě napojen na benzenový kruh na atomech
-1CZ 280776 B6 uhlíku heterocyklického kruhu, nebo znamená imidazolylvinylovou skupinu,
R2 atom vodíku
R3 2/S/-karboxyindolin-l-ylovou skupinu nebo 2-karboxy-/2S-3aS,7aS/oktahydroindol-l-ylovou skupinu,
W jednoduchou vazbu, skupinu -O- nebo -NH- a m číslo 2 nebo 3, nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a jejich použití jakožto léčiva, zvláště jakožto prostředku proti vysokému krevnímu tlaku.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou tedy novými sloučeninami, které se ve své struktuře liší od shora uvedených známých sloučenin tím, že aminová skupina v poloze N2 bázického aminokyselinového zbytku je monosubstituována specifickým substituentem a že aminová skupina v postranním řetězci je nesubstituována. Dále je zcela neočekávané, že tripeptidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich soli podle vynálezu na rozdíl od známých sloučenin nevykazují pouze aktivitu, inhibující ACE, ale také vynikající antihypertenzivní aktivitu při orálním podávání. Tripeptidové deriváty obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu se tedy mohou používat jako léčiva, zvláště jako antihypertenzivní činidla.
Cykloalkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklobutylovou a cyklopentylovou skupinu.
Pojem atom halogenu a jodu, s výhodou atom chloru znamená atom fluoru, chloru, bromu a fluoru.
Příklady fenyl s 1 až jsou benzylová a fenethylová vé a fenylalkylové skupině podílu může být popřípadě vybranými ze skupiny, skupiny, methoxyskupiny, aminové skupiny a fenylové a fenylalkylové skupiny s 1 vém podílu jsou 4-chlorfenylová, vá, 2-methylfenylová, 2-methyl-6-hydroxyfenylová lová, 4-methoxyfenylová, methoxy-4-hydroxyfenylová, nylová,4-hydroxyfenylová, 2-fluorbenzylová, 2-chlorbenzylová, 4-methylbenzylová, benzylová, 4-methoxyfenethylová, 4-fenylbenzylová, dioxybenzylová a 4-hydroxyfenethylová skupina.
atomy uhlíku v alkylovém podílu skupina. Benzenový kruh ve fenylos 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém substituován 1 až 3 substituenty, sestávající z atomu halogenu, methylové fenylové skupiny, methylendioxyskupiny, hydroxylové skupiny. Příklady substituované až 2 atomy uhlíku v alkylo4-fluorfenylová, 4-methylfenylo, 2-methoxyfeny-
3- methoxy-4-hydroxyfenylová, 3,5-di-
4- fenylfenylová, 3-amino-4-hydroxyfe2-hydroxyfenylová, 4-chlorbenzylová,
2-methyl3,4-methylenPříklady naftylalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu jsou alfa-naftylmethylová a alfa-naftylethylová skupina. Naftalenový kruh v naftylové skupině a v naftylalkylové skupině s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu může být popřípadě substituován hydroxylovou skupinou. Příklady substituované naftylové skupiny jsou 3-hydroxy-naftalen-2-ylová, 6-hydroxynaftalen-2-ylová skupina.
-2CZ 280776 B6
Jakožto příklady nasycené nebo nenasycené 5- či 6-členné heterocyklické skupiny, obsahující jako heteroatomy 1 až 2 atomy dusíku, 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry se uvádí skupina 2-furylová, 2-pyrrolidinylová, 3-pyridylová, 2-pyridylová, 4-pyridylová, 2-thienylová a 2-pyrazinylová skupina. Mezi příklady heterocykloalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu patří 2-pyridylethylová, 3-pyridylmethylová a morfolinoethylová skupina.
Heterocyklus v těchto heterocyklických a heterocykloalkylových skupinách s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu může být popřípadě substituován substituentem ze skupiny, sestávající z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a oxyskupiny. Příklady takových substituovaných heterocyklických nebo heterocykloalkylových skupin š 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu jsou 2-chlorpyridin-5-ylová, 2-chlorpyridin-3-ylová, 2-methoxypyridin-5-ylová, 2-ethoxypyridin-5-ylová, 2-n-propyloxypyridin-5-ylová, 2-isopropoxypyridin-5-ylová, 2-pyrrolidon-5-ylová, [/3— -methoxypyridin-2-yl/methylová a 2-chlorpyridin-6-ylmethylová] skupina. Ke shora uvedenému heterocyklu může být popřípadě napojen benzenový kruh. Příkladem takového napojeného kruhu jsou chinolin-3-ylová skupina, indolin-2-ylová skupina, thionaftalen-2-ylová, chinoxalin-2-ylová a isochinolin-2-ylová skupina.
Výhodná skupina tripeptidových derivátů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je skupina derivátů obecného vzorce 1-1 (CH2)m-NH2
CH, COOH
I I Rll-W'-CO-NH-CH-CO-NH-CH-(CH2)2~CO-R3 /1-1/, v němž R13-W'- znamená cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylmethyloxyskupinu, cyklohexylethyloxyskupinu,fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty /s výhodou jedním substituentem/, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methoxyskupiny, atomu halogenu a hydroxylové skupiny, benzyloxyskupinu nebo fenethyloxyskupinu, v nichž benzenový kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty /s výhodou jedním substituentem/, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z methoxyskupiny, methylendioxyskupiny a hydroxylové skupiny, pyridylovou skupinu, která může být popřípadě v poloze dvě nebo šest substituována substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z atomu halogenu, z alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, pyridylmethyloxyskupinu nebo pyridylethyloxyskupinu, v nichž pyridinový kruh může být popřípadě substituován s výhodou v poloze 3 nebo 6 substituentem, který je vybrán ze skupiny, sestávající z methoxyskupiny, 2-indolinylovou skupinu, 2-pyrolidinylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo 3-chinolylovou skupinu, nebo 4-imidazolylvinylovou skupinu;
R3 má shora uvedený význam a m znamená číslo 2 nebo 3.
-3CZ 280776 B6
Výhodnější skupinou tripeptidových derivátů obecného vzorce I podle tohoto vynálezu je skupina derivátů obecného vzorce 1-2 (ch2)3-nh2
CH9 COOH
I I R12W''-CO-NH-CH-CO-NH-CH-(CH2)2-C0-R3 /1-2/, v němž R-^^-W'1- znamená cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklobutyloxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu, fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována v poloze dvě nebo čtyři substituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů, sestávající z methoxyskupiny a z hydroxylové skupiny, fenethyloxyskupinu, která popřípadě může být substituována hydroxyskupinou v poloze čtyři benzenového kruhu, nebo pyridylovou skupinu, která může být popřípadě, s výhodou v poloze 2 nebo 6, substituována atomem halogenu /s výhodou atomem chloru/ nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a R3 má shora uvedený význam, a jejich soli.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu mají dvě karboxylové skupiny. Proto mohou existovat ve formě solí, jako jsou například sodné, draselné a vápenaté, amonné soli, nebo soli s bázickými aminokyselinami. Výhodnými solemi jsou farmaceuticky přijatelné soli.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu mohou existovat také jako hydráty nebo solváty, jako je například solvát s dioxanem. Je tomu třeba rozumět tak, že tripeptidové deriváty podle tohoto vynálezu zahrnují také tyto hydráty a solváty.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I mají alespoň tři asymetrické atomy uhlíku, t.j. atom uhlíku v alfa-poloze zbytku bázické aminokyseliny, atom uhlíku v alfa-poloze zbytku kyseliny glutamové a atom uhlíku v poloze dvě 2/S/-karboxyindolin-l-ylové skupiny nebo 2-karboxy/2S, 3aS, 7aS/oktahydroindol-l-ylové skupiny.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu existují proto jako stereoisomery nebo jako stereoisomerní směs, které jsou rovněž zahrnuty v tomto vynálezu. S výhodou je konfigurace alfa atomu uhlíku zbytku bázické aminokyseliny L a alfa-atomu uhlíku zbytku kyseliny glutamové D.
Výhodným tripeptidovým derivátem obecného vzorce 1-2 je /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-hydroxybenzoyl/-L-lysyl-gamma-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina a /2S, 3aS, 7aS/-l[N2-nikotinoyl-L-lysyl-gamma-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
-4CZ 280776 B6
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II
Rj-W-COOH /11/ kde Rj a W mají shora uvedený význam, nebo jejího reaktivního derivátu na karboxylové skupině, se sloučeninou obecného vzorce III (CH2)m-HH-R5
CH, COOR,1
I I h2n-ch-co-nh-ch-(ch2)2-CO-R3' /111/ kde znamená
R2' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R3' má stejný význam jako R3, dále znamená alkylester s 1 až 10 atomy uhlíku skupiny R3 nebo benzylester skupiny R3,
R5 skupinu, chránící aminoskupinu, ze souboru, zahrnujícího terč.-butoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, a 3-nitro-2-pyridinsulfenylovou skupinu a m má shora uvedený význam, a popřípadě se z výsledné sloučeniny odstraní chránící skupina a/nebo se výsledná sloučenina převede na sůl.
Reakce, které se používají ve shora uvedeném způsobu, jsou peptidizační reakce. Tyto reakce se provádějí konvenčními způsoby, které se používají při syntéze peptidů [viz příklad: Methoden der Organischen Chemie/vyd. Houben-Weyl/, díl 15, část I, část II /1974/.]. Jestliže se karboxylové kyseliny obecného vzorce II ve formě volné karboxylové kyseliny nechají reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce III, pak se tyto reakce vhodně provádějí za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimidu, karbonyl-diimidazol, difenylfosforyl-azíd, nebo diethylkyanofosfát. Jestliže se jako kondenzační činidlo používá karbodiimidu, pak se k reakčnímu systému pro inhibici racemizace může popřípadě přidat například 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysukcinimid nebo N-hydroxy-5-norbo:rnen-2,3-dikarboxamid.
Místo aby se použilo takové kondenzační činidlo, lze sloučeniny obecného vzorce II nechat reagovat ve formě jejich reaktivních derivátů na karboxylové skupině s aminovými sloučeninami obecného vzorce III. Příklady reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce II jsou jsou halogenidy kyselin, azidy kyselin, smíšené anhydridy kyselin, aktivní estery a aktivní amidy.
-5CZ 280776 B6
Reakce se při způsobu přípravy obvykle provádějí v rozpouštědle za teploty -40 až 40 C. Příklady rozpouštědel, která lze používat, jsou: tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, dichlormethan, ethylacetát, aceton, methylethylketon, dimethylformamid, acetonitril, ethanol, methanol nebo voda. Tato rozpouštědla lze používat jednotlivě nebo v kombinacích. Jestliže vedlejším produktem je kyselina, nebo jestliže sloučenina obecného vzorce III má volnou karboxylovou skupinu, pak se reakce s výhodou provádí za přítomnosti báze, která slouží jako akceptor kyseliny. Příkladem báze, kterou lze použít, je hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organická báze, jako je například triethylamin, Ň-methylmorfolin, dicyklohexylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Ve shora uvedených reakcích lze využít výchozí sloučeniny, v nichž je chráněna aminoskupina nebo karboxylové skupina, což je v syntéze peptidů obvyklé. Pro chráněné aminové nebo karboxylové skupiny lze používat všechny chránící skupiny, známé z oblasti syntézy peptidů, s výhodou by však měly být vybrány podle účelu /viz shora citovaná Methoden der Organischen Chemie./. Jako příklady chránící skupiny R5 aminové skupiny lze uvést benzyloxykarbonylovou skupinu, terč, butoxykarbonylovou skupinu a 3-nitro-2-pyridinsulfenylovou skupinu. Po reakci se chránící skupiny mohou odstranit obvyklým způsobem. Napříklkad alkylestery s 1 až 10 atomy uhlíku a benzylestery, jako chránící skupiny karboxylové skupiny, lze odstranit hydrolýzou zředěnými alkáliemi, například 1 až 2N hydroxidem sodným nebo draselným. Benzyloxykarbonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu benzylesteru lze vhodně odstranit katalytickou redukcí za přítomnosti palladia na uhlí, nebo systémem palladium na uhlí/mravenčan amonný, nebo systémem palladium na uhlí/cyklohexan, nebo působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové. Terč.butoxykarbonylová skupina nebo terč.butoxyskupina terč.butoxyesteru se může odstranit působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctové, za teploty místnosti nebo za chlazení ledem.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu, které se připraví shora uvedeným postupem, se mohou popřípadě převádět na shora uvedené soli obvyklým způsobem.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich soli, které se připraví shora uvedeným postupem, se izolují a čistí známým způsobem, jako je například extrakce, zahušťování, neutralizace, filtrace, rekrystalizace, chromatografie na koloně, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, nebo pomocí iontoměničové pryskyřice ve vhodné kombinaci.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich soli podle vynálezu mají výtečné farmakologické účinky, zvláště antihypertenzivní účinek, a jsou užitečné jako činidla při prevenci a léčení kardiovaskulárních onemocnění, jako je hypertenze, nebo náhlé srdeční selháni.
Výtečnou antihypertenzivní účinnost tripeptidových derivátů obecného vzorce I nebo jejich solí podle tohoto vynálezu lze
-6CZ 280776 B6 demonstrovat následujícím testem in vivo antihypertenživní účinnosti za použití renálních hypertenzivních krys. Výsledky testu inhibiční účinnosti ACE in vitro jsou také uvedeny níže.
Antihypertenzivní účinnost se testuje následujícím způsobem. Krysám Sprague Dawley /samci ve stáří 5 týdnů/ se zúží levá renální arterie stříbrnou sponkou /vnitřní průměr 0,22 mm/ za lehké anestezie etherem. Pravá ledvina a renální arterie se nechají neporušeny. Asi 6 až 10 týdnů po zúžení se použijí myši s krevním tlakem vyšším než 24 kPa. Tyto krysy se nazývají renální hypertenzivní krysy dvouledvinového Goldblattova typu. Jsou považovány za typický model hypertenze, závislé na reninangiotensinu.
Krevní tlak se měří způsobem ocasní manžety pomocí programovaného elektrosfygmomanometru /PE-300, Narco-Biosystem, USA/ za 10-minutového zahřívání na teplotu 38 °C v ohřívacím boxu. Antihypertenzivní účinnost testovaných sloučenin se vyhodnocuje po jednotlivém orálním podání u renálních hypertenzivních krys /3 až 5 krys na skupinu/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Účinnost in vitro inhibice ACE se testuje následujícím způsobem. Testované médium obsahuje ACE prostředek /králičí plíce/, syntetický substrát /hippuryl-L-histidyl-L-leucin, 5 mM/, chlorid sodný /300 mM/ a fosforečnanový pufr /100 mM, pH 8,3/. Vše se namíchá na konečný objem 0,300 ml a inkubuje se 30 minut při teplotě 37 °C za přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaných sloučenin. Potom, co se reakce ukončí přidáním 300 μΐ IN kyseliny chlorovodíkové, vytvořená kyselina hippurová se extrahuje dvěma objemy ethylacetátu. Ethylacetát se odpaří, přidá se destilovaná voda a kyselina hippurová se stanoví spektrofotometrem /Hitachi 100-41/ na základě absorbance u 228 nm.
Stupeň inhibice ACE se vypočte z účinnosti média s a bez testovaných sloučenin. Hodnota IC50 /molární koncentrace, potřebná pro 50% inhibici účinnosti ACE/ se získá z křivky vzájemné závislosti inhibice na dávce. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 1.
Tabulka 1 /CH2/m-NH2 CH- COOR,
I I
R1-W-CO-NH-CH-CO-NH-CH-(CH2)2~CO-R3
-7CZ 280776 B6
| sloučenina z příkladu | RrW- | m | r2 | R3 | změna v krevním tlaku 9 hodin po podání v mm Bg+1 | účinnost inhibice ACE (IC50, M) |
| 1 | N---a—CH=CH V 1 H | 3 | B | Μγί™ | -23 | 9,5xl0~8 |
| 2 | 0 | 3 | H | COOH | -45 | 6,4xl0~9 |
| 3 | 3 | B | OsŽkoCH 1 | -21 | l,3xl0-8 | |
| 4 | 1 H | 3 | B | w | -24 | 2,1x1ο-8 |
| 5 | 3 | H | 1 | -42 | 7,5xl0’9 | |
| 7 | a | 3 | B | It | -37 | 6,8xl0-9 |
| 13 - 1 | 3 | H | > | -42 | 5,4xl0-9 | |
| 14 m< | O—---(CHjJjO- | _ 3 | B | 1 | -29 | Ι,ΙχΙΟ-8 |
| 15 | 3 | B | -38 | 7,2xl0-9 | ||
| 16 | 3 | H | -38 | 5,8xl0-9 | ||
| 17 | o- | 3 | H | R | -23 | 5,0xl0-9. |
| 18 | —L_ o - | 3 | H | ÍXk_ 1 | -26 | 4,6xl0-9 |
-8CZ 280776 B6
Tabulka 1 /pokračování/
| sloučenina z příkladu | RrW- | m | r2 | R3 | změna v krevním , tlaku 9 hodin po podání v mm Bg+1 | účinnost inhibice ACE (IC50' M) |
| 19 | N | 3 | H | ux 1 | -40 | 1,4xl0*8 |
| 20 | --(CH^O— | 3 | H | w | -24 | 8,0xl0~9 |
| 21 | 3 | H | N | -38 | Ι,ΙχΙΟ*8 | |
| 22 | 3 | B | N | -23 | 2,2xl0~8 | |
| 23 | O° | 3 | H | Μ | -23 | 5,1x10*5 |
| 24 | X V^CH^O- | 3 | H | M | -27 | l,2xl0*8 |
| 25 | 3 | H | uu_ 1 | -27 | Ι,ΙχΙΟ*8 | |
| 37 | 3 | H | 1 | -52 | 5,2x10*5 | |
| 38 | a | 3 | H | a | -29 | 4,5x10*5 |
| 39 | ©Oř | 3 | B | « | -27 | 4,6x10*5 |
| 40 | ©ζ | 3 | H | -41 | 5,9x10*5 | |
| 41 | 3 | H | -25 | 6,2x10*5 |
-9CZ 280776 B6
Tabulka 1 /pokračování/
| sloučenina z příkladu | RrW- | m | r2 | R3 | změna v krevním tlaku 9 hodin po podání v mm Hg+1 | účinnost inhibice ACE (IC50' |
| 42 | UkA 1 H | 3 | H | -22 | 8,2xl0~9 | |
| 54 | Cr | 3 | H | -27 | l,6xl0-8 | |
| 55 | θ' | 3 | H /monosodná/ sůl | -44 | 7,8xl0“9 | |
| 56 | 3 | H | w | -38 | 5,4xl09 | |
| 57 | o | 3 | H | 1 | -30 | 2,7xl0-8 |
| 60-1 | Wx | 3 | H | N | -32 | 6,6xl0“9 |
| 60-2 | 2 | H | -24 | 4,9xl0-9 | ||
| l-/L-lysyl-r-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina 3 | -3 *3 | l,88xl0-8 | ||||
| 1-/N ,N -dibenzyloxykarbonyl-L-lysyl-r-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina 3 | -2 *3 | δ,ΙχΙΟ-9 |
+1 Hodnoty byly získány při orálním podání dávky 10 mg/kg.
+2 Sloučeniny popsané v J.Med.Chem. 28/11/, 1606-11 /1985/.
+3 Hodnoty byly získány při orálním podání dávky 30 mg/kg. Antihypertenživní účinek byl pozorován nejen po devíti hodinách, ale také po 1, 3, 5, 7 a 24 hodinách po orálním podání .
Toxicita se stanovuje následujícím způsobem. Používají se myší samci /kmen STD-ddy/ o hmotnosti asi 22 až 25 gramů. Bylo zjištěno, že u myší jsou orální LD50 hodnoty testovaných slouče-10CZ 280776 B6 nin /příklady 2 a 37/ vyšší než 3 000 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Tyto výsledky ukazují, že toxicity sloučenin jsou velmi slabé.
Následující experimentální výsledky ukazují, že tripeptidové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují výtečnou antihypertenzivní účinnost s dlouhým trváním a slabou toxicitou a že tedy se mohou používat jako léčiva pro léčení hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění, jako je náhlé srdeční selhání.
Tripeptidové deriváty obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně nebo intrarektálně, s výhodou se však podávají orálně. Dávka tripeptidových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí závisí na typu takové antihypertenzivně účinné sloučeniny, na způsobu podávání a na stavu, tělesné hmotnosti, věku atd. pacienta. Obvyklou dávkou je 0,001 až 5,0 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti na den, s výhodou 0,01 až 3,0 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Jelikož účinný tripeptidový derivát obecného vzorce I podle vynálezu má dlouhotrvající účinek, je postačující, aby droga byla podávána jednou nebo dvakrát denně v uvedených celkových dávkách.
Tripeptidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se pacientovi podává ve formě prostředku, který obsahuje terapeuticky efektivní netoxické množství takové sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Farmaceutický prostředek se připravuje tak, že se tripeptidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Vhodnými nosiči nebo ředidly jsou takové nosiče a taková ředidla, která se obvykle používají při přípravě farmaceutických prostředků a která nereaguji s tripeptidovými deriváty obecného vzorce I nebo s jeho solemi. Specifickými příklady takových nosičů jsou laktóza, škrob, cukr, mikrokrystalické celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearan hořečnatý, talek, oxid titaničitý, estery sorbitu a mastných kyselin, glyceridy nasycených mastných kyselin, makrogol, propylenglykol a voda. Farmaceutické prostředky mohou existovat v různých dávkových formách, jako jsou například tablety, tobolky, granule, jemné granule, prášky, sirupy, čípky a injekce, které se připravují obvyklými způsoby. Kapalné prostředky mohou být v takové formě, která umožňuje jejich rozpuštění nebo suspendování ve vodě nebo v jiných vehikulech bezprostředně před použitím. Tablety mohou být známým způsoben potahovány. Popřípadě může farmaceutický prostředek obsahovat příkladně barviva, aromatická činidla, ochranná činidla, pufry a soli, které způsobují isotoničnost prostředku.
Farmaceutický prostředek jako účinnou látku může obsahovat obvykle alespoň 0,5 %, s výhodou 1 až 60 %, tripeptidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Prostředek může obsahovat také jiné terapeuticky účinné sloučeniny, jako jsou např. diuretická činidla, například hydrochlorthiazid, triamteren, sporonolakton, furosemid atd.
-11CZ 280776 B6
V posledně zmíněném farmaceutickém prostředku se na 5 až 10 mg tripeptidového derivátu obecného vzorce I mohou používat diuretická činidla v množství např. 25 až 50 mg hydrochlorthiazidu, 50 až 100 mg triamterenu, 50 až 100 mg spironolaktonu nebo 10 až 160 mg furosemidu. V tomto prostředku lze používat stejné nosiče a stejná ředidla, jako jsou ta, která byla výše popsána. Tento prostředek může existovat v jakékoliv formě, která byla shora popsána.
Tripeptidový derivát obecného vzorce I a diuretické činidlo se pacientovi mohou podávat v každé ze shora popsaných dávkových forem.
Následující příklady vynález podrobně objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-[N2-[3-/4-lmidazolyl/-propenoyl]-L-lysyl-gama-D-glutamyl]-indolin-2/S/karboxylová kyselina
Ethyl-l-/01-ethyl-gamma-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylát /označovaný jako diester A; 1,5 g/, 1,97 g N2-benzyloxykarbonyl-N6-t-butoxykarbonyl-L-lysinu a 0,99 g l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimidhydrochloridu /označovaný jako ve vodě rozpustný karbodiimidhydrochlorid/ se nechávají reagovat přes noc při teplotě místnosti v methylenchloridu za míchání. Reakční směs se pak promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% kyselinou citrónovou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelové koloně /eluent:chloroform/. Překrystalováním z n-hexanu a filtrací se získá 2,7 g ethyl-l-/N2zr ί
-benzyloxykarbonyl-N-t-butoxykarbonyl-L-lysyl-O-ethylgamma-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylátu.
Amoniumformiát /0,56 g a 0,4 g 10% palladia na uhlí se přidá do ethanolového roztoku 2,1 g ethyl-l-/N2-benzyloxy-karbonyl-N6t-butoxykarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-gamma-D-glutamyl/indolin-2/S/karboxylátu, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se pak odstraní odfiltrováním a matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá ethylacetát a směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným, čímž se získá 1,7 g ethyl-1-/N6-t-butoxykarbonyl-L-lysyl-01-ethyl-gamma-D-glutamyl/índolín-2/S/-karboxylátu /o teplotě tání 114-117 °C/. Do roztoku 1,4 g produktu a 0,4 g urokanové kyseliny v systému dimethylformamid (DMF)/methylenchlorid se přidá 1,17 g ve vodě rozpustného karbodiimidhydrochloridu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se pře-12CZ 280776 B6 krystaluje z vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se oddělí filtrací. Krystaly se promyjí vodou a přesrážejí se ze systému ether/ethanol, čímž se získá 1,4 g prášku. Prášek se čistí chromatografií na silikagelové koloně methanol/chloroform = 1/9/, čímž se získá 1,0 g prášku. Aliquot /0,9 g/ získaného prášku se rozpustí ve 20 ml dioxanu a přidá se 3,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, neutralizuje se vodným roztokem hydrogensíranu draselného a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě. Hodnota pH roztoku se upraví na 5 vodným roztokem hydrogensíranu draselného a chromátografuje se na koloně CHP20P /gradient acetonitrilu s vodou od 0 do 60 %/, čímž se získá 0,65 g prášku. Alikvot /0,55 g/ tohoto prášku se nechá stát spolu s 20 ml kyseliny trifluoroctové za zchlazení ledem po dobu 30 minut a pak se kyselina trifluoroctová odpaří za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Zbytek se chromatografuje na koloně CHP20P /gradient acetonitrilu s vodou od 0 do 60 %/ a získané vyčištěné frakce se zkoncentrují. Zbytek se lyofilizu* 9 S je, čímž se získá 0,33 g žadane sloučeniny. [α]β: -43,1° /lN-NaOH/ Elementární analýza pro C26H32N6O7.3H2O: vypočteno/%/: C:52,52, H: 6,44, N: 14,13, nalezeno /%/: C:52,38, H: 6,50, N: 14,14.
Příklad 2 /2S,3aS,7aS/-l-/N2-Nikotinoyl-L-lysyl-gamma-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Způsob a/
Ve vodě rozpustný karbodiimidhydrochlorid /15,8 g/ se přidá do methylenchloridového roztoku, obsahujícího 24,5 g N-benzyloxykarbonyl-01-ethyl-D-glutamové kyseliny, 17,5 g ethyl /2S, 3aS, 7aS/oktahydro-lH-indol-2-karboxylát hydrochloridu a 7,58 g triethylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 34,1 g olejovité látky. Olejovitá látka se rozpustí ve 400 ml ethanolu a přidá se 3 g 10% palladia na uhlí. Směs se míchá při teplotě místnosti, přidá se 12 g amoniumformiátu ve třech dávkách. Po jedné hodině se katalyzátor oddělí filtraci a filtrát se okyselí chlorovodíkovou kyselinou a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 23,5 g ethyl-/2S,3aS, 7aS/01-ethyl-gamma-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylátu /označovaného jako diester B/ ve formě olejovité látky. Alikvot /23 g/ diesteru B se rozpustí ve 150 ml ethanolu a přidá se 210 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodin, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbylý roztok se čistí
-13CZ 280776 B6 chromatografií na koloně /kolona CHP20P, gradient směsi acetonitrilu s vodou od 0 do 30 %/. Vyčištěné frakce se odpaří k suchu za sníženého tlaku, čímž se získá 6,31 g produktu. Nedostatečně vyčištěné frakce se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným a opět se čistí chromatografií na koloně /kolona CHP20P; gradient směsi acetonitrilu vody od 0 do 30 %/, čímž se získá 8,70 g produktu. Produkty se spojí, čímž se získá 15,01 g /2S,3aS,7aS/-l-/gamma-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny /teplota tání 191 až 192 °C/.
Ke směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody se přidá 4,42 g N -benzyloxykarbonyl-N^-terc.butoxykarbonyl-L-lysinu ve formě N-hydroxysukcinimidového esteru, 2,89 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/gama-D-glutamyl/-oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a 2,6 ml triethylaminu. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se smíchá s vodným roztokem chloridu sodného a tento roztok se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Získá se 5,19 g odparku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně /kolona CHP20P, gradientově eluce 0 až 60 % acetonitrilu ve vodě/. Výsledné frakce se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve směsi dioxanu s vodou a lyofilizuje se. Získá se tak 4,7 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N^-benzyloxykarbonyl-N2-terc.butoxykarbony1-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Část /2,27 g/ tohoto produktu se rozpustí v 50 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se nechá stát 15 minut za chlazení ledem. Potom se roztok za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve vodě, pH roztoku se upraví na 4 a chromatografuje se na koloně CHP20P /eluce směsí acetonitrilu s vodou s gradientem od 0 do 50 %/. Žádané frakce se za sníženého tlaku odpaří. Získá se tak 1,15 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N6-benzyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny jako sklovité látky. Část /1,0 g/ této sklovité látky se rozpustí ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a tetrahydrofuranu, přidá se 0,5 ml triethylaminu a 0,39 g N-/nikotinoyloxy/-sukcinimidu a směs se míchá pře nos za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Výsledná sklovitá látka se rozpustí ve 25 ml ethanolu. Přidá se 0,6 g mravenčanu amonného a 0,3 g 10% palladia na uhlí. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Katalyzátor se odfiltruje. Matečné louhy se zahustí odpařením za sníženého tlaku dosucha. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P /eluce směsí acetonitrilu s vodou v gradientu od 0 do 60 %/. Žádané frakce se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,5 g žadané sloučeniny, [α]θ - 27,2° /voda/. Pro C26H37N5°7·2'25 H20 vypočteno: 54,58 % C, 7,31 % H, 12,24 % N, nalezeno: 54,62 % C, 7,25 % H, 12,20 % N.
-14CZ 280776 B6
Způsob b/
D-Glutamová kyselina /18 g/ a uhličitan sodný /31,75 g/ se rozpustí ve 200 ml vody. Potom se za chlazení ledem přidá 37,5 g N-karboethoxyfťalimidu. Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Roztok se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a nechá se stát přes noc při teplotě 4 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studenou vodou a vysuší. Získá se tak 33,2 g N-ftaloyl-D-glutamové kyseliny /teplota tání 162 až 164 °C/. Část /30 g/ této sloučeniny se přidá k 90 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá při teplotě 55 C do rozpuštění. Ihned po rozpuštění se roztok ochladí a přidá se směs 150 ml bezvodého etheru s hexanem /v poměru 2 : 1/. Vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 18,2 g anhydridu N-ftaloyl-D-glutamové kyseliny /teplota tání 203 až 206 °C/. Ve 40 ml pyridinu se rozpustí 6,13 g /2S, 3aS, 7aS/-oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a k tomuto roztoku se přidá 9,39 g anhydridu kyseliny N-ftaloyl-D-glutamové. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát a směs se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří a odparek se překrystaluje z malého množství ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Získá se tak 13,1 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N-ftaloyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny /teplota tání 194 až 198 °C/. Výsledná sloučenina se rozpustí ve 200 ml ethanolu. K roztoku se přidá 6,13 g monohydrátu hydrazinu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Přidá se 60 ml vody. pH roztoku se přidáním 12 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 4 až 5. Vysrážená látka se odfiltruje. Matečné louhy se zahusti. Odparek se chromatografuje na koloně HP-20 /produkt firmy Mitsubishi Chemical Co., Ltd./. Kolona se promyje vodou a eluuje se 70% methanolem. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 6,13 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny /teplota tání 191 až 192 °C/. Část /1,8 g/ této sloučeniny a 1,28 g uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 40 ml acetonitrilu a 30 ml vody. Roztok se ochladí na -10 °C a za chlazení a míchání se přidá 2,1 g N6-benzyloxykarbonyl-L-lysinu-N-karboxylové kyseliny jako anhydridu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě -10 ’C. Reakční směs se rozdělí na dvě vrstvy. Vodná vrstva se promyje studeným acetonitrilem. Přidá se 200 ml ethanolu. Sraženina se odfiltruje. Matečné louhy se zahustí a chromatografují se na koloně CHP20P /eluce gradientem acetonitrilu ve vodě od 0 do 60 %/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Získá se tak 1,9 g /2S, 3aS, 7aS/-/N6-benzyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Tento produkt se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Ke směsi se přidá 0,9 g mravenčanu amonného a 0,5 g palladia na uhlí. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Katalyzátor se odfiltruje. Matečné louhy se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P /eluce gradientem acetonitrilu s vodou od 0 do 30 %/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se tak 1,05 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydrolH-indol-2-karboxylové kyseliny, [a]D 30 - 5,4 o /voda/. Část
-15CZ 280776 B6 /1,0 g/ výsledné karboxylové kyseliny a 0,46 g uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody. Za intenzivního míchání za chlazení ledem se přidá 0,39 g hydrochloridu nikoninoyl-chloridu. Směs se míchá další dvě hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí, pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 až 3 a roztok se chromatografuje na koloně CHP20P, eluce gradientem od 0 do 60 % acetonitrilu ve vodě. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku zahustí dosucha a lyofilizují se. Získá se tak 0,15 g žádané sloučeniny.
Příklad 3 až 9
Stejným způsobem jako podle příkladu 2 /způsob podle odstavce a)/ se připraví následující sloučeniny:
l-/N2-cyklohexylmethoxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 3/, teplota tání 186 až 191 °C, [a]D 27 - 84,4’ /IN hydroxid sodný/.
Pro C28H40N4O8.1,5 H20 vypočteno: 57,23 % C, 7,38 % H, 9,53 % N, nalezeno: 57,33 % C, 7,67 % H, 9,64 % N, l-/D-propyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 4/, teplota tání 209 až 216 °C /rozkl./, [a]D 30- 66,3° /IN hydroxid sodný/.
Pro C25H35N5O7.3,5 H2O vypočteno: 51,71 % C, 7,29 % H, 12,06 % N, nalezeno: 51,58 % C, 7,40 % H, 12,08 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-cyklobutankarbonyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 5/; [a]D 23- 46,8° /IN hydroxid sodný/.
Pro C25H40N5O7.2 H20.0,25 C4HgO2 vypočteno: 55,11 % C, 8,18 % H, 9,89 % N, nalezeno: 55,16 % C, 7,98 % H, 9,78 % N, l-/L-pyroglutamyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 6/, [a]D 25- 81,0° /IN hydroxid sodný/. Pro C25H33N5°8·3'25 H2O vypočteno: 50,88 % C, 6,75 % H, 11,87 % N, nalezeno: 50,85 % C, 6,56 % H, 11,96 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-pyridin-2-karbonyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 7/; [a]D25- 19,2° /voda/. Pro C26H37N5O7.1,75 H2O vypočteno: 55,45 % C, 7,25 % H, 12,44 % N, nalezeno: 55,74 % C, 7,05 % H, 12,42 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 8/; [a]D26- 15,2° /voda/. Pro c28H40°8N4’3'5 H2O vypočteno: 53,92 % C, 7,60 % H, 8,98 % N, nalezeno: 53,77 % C, 7,33 % H, 9,13 % N,
-16CZ 280776 B6 /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotioyl-D-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahvdro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 9/;
[a]D 28- 26,5’ /IN hydroxid sodný/. Pro C26H37N5O7.2,25 H2O vypočteno 54,58 % C, 7,31 % H, 12,24 % N, nalezeno: 54,37 % C, 7,39 % H, 12,29 % N.
Příklad 10 /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-Benzylkarbamoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina
V 5 ml pyridinu se rozpustí 0,56 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N6-benzyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a 0,15 g benzylisokyanatanu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Ke směsi se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí 10% kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Získá se 0,66 g prášku. 0,65 g výsledného prášku se rozpustí v 15 ml methanolu, přidá se 0,3 g mravenčanu amonného a 0,1 g palladia na uhlí a směs se míchá 40 minut při teplotě 60 °C. Katalyzátor se odstraní a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P / gradientem 0 až 50 % acetonitrilu ve vodě/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,109 g titulní sloučeniny, [a]D 32- 32,0° /IN hydroxid sodný/. Pro C28H41N5°7’2 H2O vypočteno: 56,46 % C, 7,61 % H, 11,76 % N, nalezeno: 56,39 % C, 7,32 % H, 11,41 % N.
Příklad 11 až 12
Stejným způsobem jako podle příkladu 10 se syntetizují následující sloučeniny:
/2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-cyklohexylkarbamoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 11/; [a]D 29- 31,1° /IN hydroxid sodný/.
Pro C27H45N5O7.1,25 H2O.0,25 C4HgO vypočteno: 56,41 % C, 8,37 % H, 11,75 % N, nalezeno: 56,23 % C, 8,07 % H, 11,67 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-fenylkarbamoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 12/ [a]D32- 42,0° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H3gN5O7.1,5 H20 vypočteno: 56,63 % C, 7,39 % H, 12,23 % N, nalezeno: 56,80 % C,
7,23 % H, 12,03 % N.
Přiklad 13-1 /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-Benzoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina
-17CZ 280776 B6 /1/ Uhličitan sodný /2,0 g/ se rozpustí v 10 ml vody. K tomuto roztoku se přidá 4,83 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Po rozpuštění se přidá 40 ml tetrahydrofuranu. Za míchání /intenzivně/ se postupně přidá o z:
7,46 g N -benzyloxykarbonyl-N -terc.butoxykarbonyl-L-lysinu ve formě svého N-hydroxysukcinimidového esteru. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí na polovinu, okyselí se 10% kyselinou citrónovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Získá se tak 9,17 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-benzyloxykarbonyl-N6-terc.butoxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
/2/ Část /6,2 g/ výsledné karboxylové kyseliny se rozpustí v ethanolu /60 ml/. K roztoku se přidá 1,0 g 10% palladia na uhlí. Za míchání se velmi pomalým přidáním přidá 2,5 g mravenčanu amonného. Směs se míchá 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje. Matečné louhy se zahustí dosucha a ke zbytku se přidá ethylacetát. Výsledný prášek se odfiltruje. Získá se 3,9 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N6-terc.butoxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
/3/ Část /1,0 g/ této výsledné kyseliny se rozpustí v 7 ml vody. K roztoku se přidá 0,55 g hydrogenuhličitanu sodného s 12 ml tetrahydrofuranu. Za intenzivního míchání se přidá 0,46 g N-benzoyloxysukcinimidu a směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí na polovinu, okyselí se kyselinou citrónovou a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se oddestiluje dosucha.
/4/ K odparku se přidá 20 ml trifluoroctové kyseliny za chlazení ledem. Směs se míchá 15 minut. Za sníženého tlaku se odpaří kyselina trifluoroctové. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P gradientem acetonitrilu ve vodě od 0 do 50 %. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,50 g titulní sloučeniny, [α]θ25- 23,1° /voda/. Pro C27H38N4°7'2'25 H2O vypočteno: 56,78 % C, 7,50 % H, 9,81 % N, nalezeno: 56,91 % C, 7,29 % H, 10,03 % N.
Příklad 13-2 /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-Benzoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-IH-indo1-2-karboxylové kyselina
Opakuje se způsob podle příkladu 13-1, použije se však anhydridu kyseliny benzoové místo N-benzoyloxysukcinimidu, čímž se získá stejný výsledný produkt jako podle příkladu 13-1.
-18CZ 280776 B6
Příklad 14 až 36
Stejným způsobem jako v příkladu 13-1 byly syntetizovány následující sloučeniny:
1-[N2-/methoxyfenylethoxykarbonyl/-L-lysy1-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 14/, teplota tání 197 až 202 ’C, [a]D31 - 74,2° /IN hydroxid sodný/. Pro C30H37N4O9.H2O vypočteno: 58,53 % C, 6,39 % H, 9,10 % N, nalezeno: 58,53 % C, 6,43 % H, 9,14 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-isonikotinoyl-L-lysyl-gama-Dglutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 15/, [a]D25- 29,8° /voda/. Pro C26H37N5°7·2'5 H20 vypočteno: 54,16 %
C, 7,34 % H, 12,15 % N, nalezeno: 54,25 % C, 7,06 % H, 12,23 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-cyklopentyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-Dglutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 16/, [a]D25- 37,1° /voda/. Pro C26H42N4°8*1'5 H2O vypočteno: 55,21 % C, 8,02 % H, 9,90 % N, nalezeno: 55,05 % C, 7,77 % H, 10,05 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-cyklohexyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-Dglutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 17/, [a]D25- 31,9° /voda/. Pro C27H44N4°8’1'75 H2O vypočteno: 55,51 % C, 8,20 % H, 9,59 % N, nalezeno: 55,53 % C, 8,42 % H, 9,55 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/cyklobutyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-Dglutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 18/, [a]D25- 40,7° /voda/. Pro C25H40N4Og.2 H20 vypočteno: 53,56 % C, 7,91 % H, 9,99 % N, nalezeno: 53,57 % C, 7,60 % H, 9,93 % N, l-/N2-/cyklobutyloxykarbonyl/-L-lysy1-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 19/, teplota tání 197 až 204 °C, [a]D27 - 84,0° /IN hydroxid sodný/. Pro C25H34N4O8.1,75
H2O vypočteno: 54,49 % C, 7,12 % H, 9,78 % N, nalezeno: 54,67 % C, 7,40 % H, 9,53 % N, l-/N2-cyklohexylethoxykarbonyl-L-lysy1-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 20/, teplota tání 192 až 195 °C, [a]D 31 - 78,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C29H42N4°8.1,5
H2O vypočteno: 57,89 % C, 7,54 % H, 9,31 % N, nalezeno: 57,82 % C, 7,74 % H, 9,36 % N, l-/N2-nikotinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/karboxylová kyselina /příklad 21/, teplota tání 218 až 222 °C, [a]D31 - 66,6° /IN hydroxid sodný/. Pro C26H31N5O7.2,25 H20 vypočteno: 55,16 % C, 6,32 % H, 12,37 % N, nalezeno: 55,24 % C, 6,57 % H, 12,24 % N,
-19CZ 280776 B6 l-/N2-cyklobutankarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 22/, teplota tání 209 až 215 °C, [a]D 24 - 96,6° /IN hydroxid sodný/. Pro C25H34N4°7’1/5
H2O vypočteno: 56,70 % C, 7,04 % H, 10,58 % N, nalezeno: 56,64 % C, 7,06 % H, 10,46 % N,
O
1-/N -cyklopentyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 203 °C, [a]D 24 - 79,3° /IN hydroxid
23/, teplota tání: 198 až sodný/. Pro C26H36N4°8* 2'25
H20 vypočteno: 54,49 % C, 7,12 % H,
9,78 % N, nalezeno: 54,67 %
C, 7,40 % H, 9,53 % N,
1-[N-/pyridinethoxykarbonyl/-L-lysy1-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 24/, [α]θ28 - 69,3° /IN hydroxid sodný/. Pro C28H3 5N5°8* 2'25H2° vypočteno: 55,12 % C, 6,53 % H, 11,48 % N, nalezeno: 54,91 % C, 6,37 % H, 11,33 % N, l-/N2-benzoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/karboxylová kyselina /příklad 25/, teplota tání: 202 až 208 °C, [a]D24 - 77,2° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H32N4°7'2 H2O vypočteno: 57,85 % C, 6,47 % H, 9,99 % N, nalezeno: 57,97 % C, 6,32 % H, 10,20 % N,
1-[N -/4-morfolinethoxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 26/, [a]D 25 - 57,4° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H35N5O8.2,25 H20 vypočteno: 48,57 % C, 7,40 % H, 10,49 % N, nalezeno: 48,70 % C, 7,23 % H, 10,45 % N,
1-[N2-/3-pyridinmethoxykarbonyl/-L-lysyl-gaina-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 27/, [a]D 25 - 64,2’ /IN hydroxid sodný/. Pro C27H33N5O8.2,75H2O vypočteno: 53,59 % C, 6,41 % H, 11,57 % N, nalezeno: 53,41 % C, 6,14 % H, 11,56 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/chlorbenzyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 28/, [a]D32- 30,8° /1N hydroxid sodný/. Pro C28H39C1N4O8.1,5 H2O vypočteno: 54,06 % C, 6,81 % H, 9,01 % N, 5,70 % Cl, nalezeno: 53,95 % C, 6,65 % H, 8,80 % N, 5,56 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-methylbenzyloxykarbonyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 29/, [a]D 32- 31,9° /IN hydroxid sodný/. Pro C29H42N4°8*1'75 H2° vypočteno: 57,46 % C, 7,57 % H, 9,24 % N, nalezeno: 57,35 % C, 7,51 % H, 9,07 % N,
-20CZ 280776 B6 /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-chlorbenzyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 30/, [α]θ32- 32,8° /IN hydroxid sodný/.
Pro C28H3gClN40g.1,25 H2O vypočteno: 54,45 % C, 6,77 % H, 9,07 % N, 5,74 % Cl, nalezeno: 54,55 % C, 6,81 % H, 8,90 % N, 5,60 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-methylbenzyloxykarbonyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 31/, [a]D32- 35,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C2gH42N4O8.1,75 H2O vypočteno: 57,46 % C, 7,57 % H, 9,24 % N, nalezeno: 57,68 % C, 7,63 % H, 9,01 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-fluorbenzyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 32/, [a]D 32- 32,5° /IN hydroxid sodný/.
Pro C28H39FN40g.1,5 H2o . 0,5 C4H8O2 vypočteno: 55,46 % C,
7,14 % H, 8,62 % N, 2,92 % F, nalezeno: 55,63 % C, 7,08 % H, 8,54 % N, 3,01 % F, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/a-naftylmethoxykarbonyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 33/, [a]D32- 36,3° /IN hydroxid sodný/. Pro C32H42N4O8.1,5
H20 . 0,25 C4H8O2 vypočteno: 60,08 % C, 7,18 % H, 8,49 % N, nalezeno: 59,78 % C, 7,41 % H, 8,37 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/a-naftylethoxykarbonyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 34/, [a]D32- 38,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C33H44N4Og.2
H2O . 0,5 C4HgO2 vypočteno: 59,64 % C, 7,44 % H, 7,95 % N, nalezeno: 58,87 % C, 7,17 % H, 7,91 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-fenylbenzyloxykarbonyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 35/, [a]D27- 39,1° /IN hydroxid sodný/. Pro C34H44N4O8.1,5
H20 . 0,5 C4H8O2 vypočteno: 61,09 % C, 7,26 % H, 7,92 % N, nalezeno: 61,23 % C, 7,26 % H, 7,85 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/fenoxykarbonyl/-L-lysyl-gama-Dglutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 36/, [α]θ29- 17,7° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H38N4°8*1'5 H2O . 0,5 C4H8°2 vypočteno: 57,22 % C, 7,29 % H, 9,20 % N, nalezeno: 56,95 % C, 7,13 % H, 9,49 % N,
-21CZ 280776 B6
Příklad 37 /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-hydroxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-ΙΗ-indol-2-karboxylové kyselina
V pěti mililitrech vody se rozpustí 1,30 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N -benzyloxykarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny 0,25 g uhličitanu sodného. Ke směsi se přidá 10 ml tetrahydrofuranu. Za intenzivního míchání se přidá 0,7 g N-/4-hydroxybenzoyloxy/sukcinimidu a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se zahustí na polovinu, okyselí se 10% kyselinou citrónovou a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí k suchu. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P /o průměru 2,5 cm a délce 40 cm/. Eluce gradientem 30 až 70 % acetonitrilu ve vodě. Frakce, které obsahuji žádaný produkt, se spojí a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získá se 0,6 g odparku. Odparek se rozpustí ve 25 % kyseliny bromovodíkové v kyselině octové /10 ml/ a směs se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se přidá 100 ml etheru a výsledná bílá sraženina se odfiltruje, chromatograf uje na koloně CHP20P / průměr 2,5 cm, délka 40 cm/, eluce gradientem acetonitrilu s vodou od 0 do 40 %. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se zahustí za sníženého tlaku dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,3 g titulní sloučeniny, [a]D 27-17,4° /voda/. Pro C27H38N4O8.1,5 H2O vypočteno: 56,53 % C, 7,20 % H, 9,77 % N, nalezeno: 56,71 % C, 7,09 % H, 9,95 % N.
Příklad 38 až 53
Stejným způsobem jako v příkladu 37 se syntetizují následující sloučeniny:
/2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-thiofenkarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 38/, [α]θ26- 23,1’ /voda/. Pro C25H36N4°7S' H20 vypočteno: 54,14 % C, 6,91 % H, 10,10 % N, 5,78 % S, nalezeno: 54,09 % C, 6,74 % H, 10,14 % N, 5,99 % S, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/3-chinolinkarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 39/, [α]θ24- 25,8’ /IN hydroxid sodný/. Pro c30H39N5°7*2 H2O vypočteno: 58,33 % C, 7,02 % H, 11,34 % N, nalezeno: 58,46 % C, 7,30 % H, 11,24 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-chlornikotinoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 40/, [a]D26- 42,6° /voda/ . Pro C26H38C1N5°7.1,5 H2O vypočteno:
52,66 % C, 6,63 % H, 11,81 % N, 5,98 % Cl, nalezeno: 52,75 % C,
6,88 % H, 11,76 % N, 5,89 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-chlorbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 41/,
-22CZ 280776 B6 [ct]D 25- 25,9° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H37C1N4O7.1,5 H2O vypočteno: 54,77 % C, 6,81 % H, 9,46 % N, 5,99 % Cl, nalezeno:
55,07 % C, 7,09 % H, 9,26 % N, 5,79 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/indolin-2/S/-karbonyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 42/, [a]D25-64,3° /IN hydroxid sodný/. Pro C2gH41N50g.2,25 H2O vypočteno: 56,90 % C, 7,47 % H, 11,44 % N, nalezeno: 56,99 % C, 7,61 % H, 11,15 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-thianaftenkarbonyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 43/, [a]D26- 16,5° /IN hydroxid sodný/ . Pro C29H38N4°7S·2 H20 vypočteno: 55,93 % C, 6,80 % H, 9,00 % N, 5,15 % S, nalezeno:
56,08 % C, 6,63 % H, 8,87 % N, 4,94 % S, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-chinoxalinkarbonyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 44/, [a]D26- 15,3° /IN hydroxid sodný/ . Pro C2gH38N6O7.1,25 H20 vypočteno: 57,56 % C, 6,75 % H, 13,89 % N, nalezeno: 57,48 % C, 7,00 % H, 13,96 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-isochinolinkarbonyl/-L-lysyl-gainaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 45/, [a]D26-51,8° /IN hydroxid sodný/ . Pro C30H3gN5O7.H20 vypočteno: 60,09 % C, 6,89 % H, 11,68 % N, nalezeno: 59,89 % C,
6,66 % H, 11,61 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/6-methoxynikotínoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 46/, [a]D27- 18,0° /voda/ . Pro C27H3gN5O8.1,5 H20 vypočteno: 55,09 % C, 7,19 % H, 11,90 % N, nalezeno: 55,09 % C, 7,44 % H, 11,77 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/6-ethoxynikotinoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 47/, [a]D27-16,4° /voda/ . Pro C28H41N50g.2 H20 vypočteno: 54,98 % C, 7,42 % H, 11,45 % N, nalezeno: 55,00 % C, 7,70 % H, 11,27 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/6-chlornikotinoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 48/, [a]D27-21,4° /voda/. Pro C26H36C1N5O7.2 H2O vypočteno:
51,87 % C, 6,70 % H, 11,63 % N, 5,89 % Cl, nalezeno: 51,78 % C, 6,44 % H, 11,86 % N, 6,05 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxybenzoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad
49/, [a]D 28-21,0° /voda/. Pro C27H38N40g.1,25 H2O vypočteno:
-23CZ 280776 B6
56,98 % C, 7,17 % H, 9,84 % N, nalezeno: 56,83 % C, 7,26 % H,
9.89 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/6-propoxynikotinoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 50/, [a]D31-25,2° /IN. hydroxid sodný/. Pro C2gH43N5Og.1,5 H2O vypočteno: 56,48 % C, 7,52 % H, 11,36 % N, nalezeno: 56,56 % C,
7,22 % H, 11,36 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-isopropoxynikotinoyl/-L-lysylgama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 51/, [a]D31-26,4° /1N hydroxid sodný/. Pro C2gH43N50g.2 H2O vypočteno: 55,67 % C, 7,57 % H, 11,19 % N, nalezeno: 55,41 % C, 7,80 % H, 11,05 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/3-hydroxybenzoyl/-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-índol-2-karboxylová kyselina /příklad 52/, [a]D31-29,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H38N4°8’1'25 H2O vypočteno: 56,98 % C, 7,17 % H, 9,84 % N, nalezeno: 57,07 % C,
7,16 % H, 9,79 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-hydroxy-3-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-1/, [a]D27-17,9° /voda/. Pro c28H40N4°9·2 H20 vypočteno:
54.89 % C, 7,24 % H, 9,14 % N, nalezeno: 54,95 % C, 7,26 % H, 9,04 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/3-hydroxy-4-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-2/, [a]D 31-40,0° /IN hydroxid sodný/. Pro c28H40N4°9*3'25 H2° vypočteno: 52,95 % C, 7,38 % H, 8,82 % N, nalezeno: 52,86 % C, 7,07 % H, 8,97 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/6-hydroxy-beta-naftoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-4/, [a]D31- 2,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C31H40N4Og.2,5 H2O vypočteno: 58,02 % C, 7,07 % H, 8,73 % N, nalezeno: 57,90 % C, 7,09 % H, 8,85 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-4-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-3/, [a]D25+37,4° /lN-NaOH/. Pro C28H40N4Og.l H2O vypočteno: 58,12 % C, 7,32 % H, 9,68 % N, nalezeno: 57,92 % C, 7,12 % H, 9,46 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/3,5-dímethoxy-4-hydroxy-benzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-5/, [a]D 26-4,l° /IN hydroxid sodný/. Pro C29H42N4°10*2'5 H2° vypočteno: 53,45 % C, 7,27 % H, 8,60 % N, na-24CZ 280776 B6 lezeno: 53,57 % C, 7,24 % H, 8,77 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/3-hydroxy-2-naftoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /přiklad 53-6/, [a]D26+15,6° /IN hydroxid sodný/. Pro C31H40N4O8.2,5 H2O vypočteno: 58,02 % C, 7,07 % H, 8,73 % N, nalezeno: 57,82 % C, 6,74 % H, 8,47 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2.hydroxy-5-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutaInyl ]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-7/, [a]D 26 +22,1° /IN hydroxid sodný/. Pro c28h40N4°9·1'5 h2° vypočteno: 55,71 % C, 7,18 % H, 9,28 % N, nalezeno: 55,56 % C, 7,09 % H, 9,31 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/4-hydroxy-3-aminobenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-8/, [a)D26-15,3° /voda/. Pro C27H3gN50g.1,75 H2O vypočteno: 54,67 % C, 7,22 % H, 11,81 % N, nalezeno: 54,81 % C, 7,31 % H, 11,79 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-5-brombenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina ,/příklad 53-9/, [α]θ26+10,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H37N4OgBr.1,75
H2O vypočteno: 49,36 % C, 6,21 % H, 8,53 % N, 12,16 % Br, nalezeno: 49,42 % C, 6,25 % H, 8,50 % N, 12,01 % Br, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-5-methylbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-10/, [α]θ28 +23,20° /IN hydroxid sodný/. Pro c30H42N4°9*1'25 h2° vypočteno: 57,63 % C, 7,17 % H, 8,96 % N, nalezeno: 57,51 % C, 7,20 % H, 8,88 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-6-methylbenzoyl/-L-lysyl-gaina-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-11/, [ct]D 28 +45,2° /IN hydroxid sodný/. Pro c30H42N4°9·1'5 H2° vypočteno: 57,22 % C, 7,20 % H, 8,90 % N, nalezeno: 57,18 % C, 7,25 % H, 8,81 % N, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-4-chlorbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-12/, [ct]D 30 +29,3° /1N hydroxid sodný/. Pro C27H37C1N4°8·1'5 H2° vypočteno: 53,33 % C, 6,63 % H, 9,21 % N, 5,83 % Cl, nalezeno: 53,41 % C, 6,72 % H, 9,18 % N, 5,79 % Cl, /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-hydroxy-5-chlorbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 53-13/, [a]p30 +17,2’ /IN hydroxid sodný/. Pro
-25CZ 280776 B6 C27H37C1N4°8·1'5 H2° vypočteno: 53,33 % C, 6,63 % H, 9,21 % N, 5,83 % Cl, nalezeno: 53,21 % C, 6,75 % H, 9,23 % N, 5,65 % Cl.
Příklad 54
1-[N2-Pyrazinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl]indolin-2-/S/-karboxylová kyselina /1/ Ve směsi 3 ml dimethylformamidu a 20 ml methylenchloridu se rozpustí 0,26 g pyrazinové kyseliny. Přidá se 0,84 g hydrochloridu l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimidu a 1,1 g ethylesteru 1- [ N6-terc. butoxykarbonyl-L-lysyl-O-^-ethyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylové kyseliny. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se nahustí k suchu. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu /2 % methanolu v chloroformu/. Získá se 0,8 g ethylesteru l-/N6-terc.butoxykarbonyl-N-pyrazinoyl-L-lysyl-O-ethyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylové kyseliny jako viskózní olejovitá sloučenina .
/2/ Sloučenina, která se získá podle odstavce /1/, se rozpustí /0,8 g sloučeniny/ v dioxanu. K roztoku se přidá 3,5 ml IN hydroxidu sodného. Směs se míchá za chlazení ledem 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí, okyselí se 10% kyselinou citrónovou a chromatografuje se na koloně CHP20P směsí acetonitrilu s vodou /gradient od 0 do 60 %/. Frakce, která obsahuje žádaný produkt, se za sníženého tlaku zahustí dosucha. Odparek se přesráží opakovaně ze směsi petrolether/ethylacetát. Filtrací se získá 0,55 g / O l-/N°-terc.butoxy-karbonyl-N -pyrazinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylové kyseliny.
/3/ K části /0,45 g/ konečného produktu, který byl získán v odstavci /2/, se přidá kyselina trifluoroctové /10 ml/. Směs se míchá za chlazení ledem 20 minut. Kyselina trifluoroctové se odpaří a odparek se chromatografuje na koloně CHP20P, eluce gradientem od 0 do 30 % acetonitrilu ve vodě. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se zahustí za sníženého tlaku dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,27 g titulní sloučeniny, [a)D 25-74,4° /IN hydroxid sodný/. Pro C25H30N6O7.2,5 H2O vypočteno: 53,53 % C, 6,17 % H, 14,70 % N, nalezeno: 52,52 % C, 6,27 % H, 14,54 % N.
Příklad 55
Monosodná sůl /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/-oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
V 5 ml vody se rozpustí 0,57 g /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/-oktahydro-lH-indol-2-karboxylově kyseliny /viz příklad 2/ a 1 ml IN hydroxidu sodného. Výsledný vodný roztok se chromatografuje na koloně CHP20P, /gradientem 0 až
-26CZ 280776 B6 % acetonitrilu ve vodě/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku zahustí dosucha. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,25 g titulní sloučeniny, [a]D 26 -24,6’ /voda/.
Příklad 56 /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-/2-methoxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /1/ O-Anyzová kyselina /1,0 g/, N-hydrosukcinimid /0,76 g/ a ve vodě rozpustný hydrochlorid karbodiimidu /1,39 g/ se rozpustí v methylenchloridu /15 ml/. Roztok se nechá stát přes noc za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje. Matečné louhy se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se tak 1,47 g N-/2-methoxybenzoyloxy/sukcinimidu /teplota tání 180 až 182 ’C/.
V 6 ml vody se rozpustí /2S, 3aS, 7aS/-l-/N6-benzyloxykarbony1-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. K roztoku se přidá 10 ml tetrahydrofuranu a uhličitan sodný. Za intenzivního míchání se přidá N-/2-methoxybenzoyloxy/sukcinimid. Reakční směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Po okyselení 10% kyselinou citrónovou se produkt extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí. Odparek se chromatograf uje na koloně CHP20P gradientovou elucí směsí acetonitrilu s vodou od 30 do 70 %. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku zahustí dosucha. Získá se 1,0 g /2S, 3aS, 7aS/-l-[N6-benzyloxykarbonyl-N2-/2-methoxy-benzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]-oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
/2/ V 10 ml ethanolu se rozpustí 1,0 g /2S, 3aS, 7aS/-l-[N6-benzyloxykarbonyl-N2-/2-methoxy-benzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a 1,18 g cyklohexanu se spolu s 0,2 g 10% palladia na uhlí přidá k tomuto roztoku. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě 60 ’C. Katalyzátor se odfiltruje. Matečné louhy se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na koloně CHP20P, /gradientem acetonitrilu ve vodě od 0 do 50 %/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se lyofilizuje. Získá se 0,34 g titulní sloučeniny, [ct]D 25 -14,9° /voda/. Pro C28H40N4O8’2 H2° vypočteno: 56,36 % C, 7,43 % H, 9,39 % N, nalezeno: 56,63 % C, 7,18 % H, 9,33 % N.
Příklad 57 až 59
Stejným způsobem jako podle příkladu 56 se syntetizují následující sloučeniny:
l-/N2-cyklohexylkarbonyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/-indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 57/, teplota tání 207 až 212 °C [a]D26 -90,3° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H3gN4O7.2 H2O
-27CZ 280776 B6 vypočteno: 57,23 % C, 7,47 % H, 9,89 % N, nalezeno: 57,42 % C, 7,52 % H, 9,94 % N, /2S, 3aS, 7aS/- l-[N2-/4-fenylbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 58/, [a]D26 -11,6° /IN hydroxid sodný/. Pro C33H42N4O7.1,5 H20.0,5 C4HQO2 vypočteno: 62,06 % C, 7,29 % H, 8,27 % N, nalezeno: 61,98 % C,
7,15 % H, 8,35 % N, /2S, 3aS, 7aS/- l-[N2-/4-fluorbenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina /příklad 59/, [a]D29 -31,8° /IN hydroxid sodný/. Pro C27H37N4O7F.2 H2O vypočteno: 55,47 % C, 7,07 % H, 9,58 % N, 3,25 % F, nalezeno: 55,59 % C, 7,36 % H, 9,46 % N, 3,03 % F.
Příklad 60-1
1-[N2-/3,4-methylendioxybenzyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina.
V methylenchloridu se rozpustí 2,5 g N2-terc.butoxykarbonyl-N -/3-nitro-2-pyridinsulfenyl/-L-lysinu a 2,2 g ethylesteru l-/01-ethyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylové kyseliny. K roztoku se přidá hydrochlorid /2,0 g/ l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimidu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Odparek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,6 g ethylesteru 1-[N2-terc.butoxykarbonyl-l-N6-/3-nitro-2-pyridinsulfenyl/-L-lysyl-O^-ethyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylové kyseliny, [α]θ27 -28,2’ /dimethylformamid/.
3,5 g tohoto esteru se spolu s 30 ml kyseliny trifluoroctové míchá 30 minut za chlazení ledem. Kyselina trifluoroctová se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a 5% uhličitan draselný. Směsí se intenzivně míchá. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi etheru s ethanolem. Získá se tak 2,6 g ethylesteru 1-[N6-/3-nitro-2-pyridinsulfenyl/-L-lysyl-O1-ethy1-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylové kyseliny, teplota tání 95 až 102 ’C, [a]D 27 -39,6’ /dimethylformamid/.
Část tohoto výsledného esteru /1,0 g/ se rozpustí ve 30 mililitrech methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,21 g N-methylmorfolinu a 1,07 g N-/3,4-methylendioxybenzyloxykarbonyloxy/sukcinimidu. Směs se míchá tři hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5% vodným roztokem hydrogensíranu draselného,
-28CZ 280776 B6 vodou, vysuší nad síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu s methanolem. Získá se 1,1 g ethylesteru l-[N2-/3,4-methylendioxybenzyloxykarbonyl/-N6-/3-nitro-2-pyridinsulfenyl/-L-lysyl-01-ethyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylové kyseliny, teplota tání 130 až 135 °C, [a]D 27 -23,2° /dimethylformamid/.
Část /1,0 g/ tohoto produktu se zpracuje stejným způsobem jako v druhém stupni příkladu 54. Získá se 0,8 g l-[N2-/3,4-methylendioxybenzyloxykarbonyl/-N6-/3-nitro-2-pyridinsulfenyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylové kyseliny, teplota tání 100 až 110 °C, [a]D 27 -70,5° /IN hydroxid sodný/.
Část /0,74 g/ tohoto produktu se rozpustí v 10 ml dioxanu. K roztoku se přidá 0,5N kyselina chlorovodíková /10 ml/. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě 45 °C, potom se reakčni směs zneutralizuje a zahustí. Odparek se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a podrobí se chromatografii na koloně CHP20P /eluce gradientem acetonitrilu s vodou od 0 do 60 %/. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se zahustí a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se tak 45 mg titulní sloučeniny, teplota táni 198 až 202 C, [a]D 27 -67,3° /IN hydroxid sodný/. Pro C29H34N4°0·2 H2° vypočteno: 54,88 % C, 6,04 % H, 8,83 % N, nalezeno: 55,16 % C, 6,14 % H, 8,83 % N.
Příklad 60-2 a 60-3
Stejným způsobem jako podle přikladu 60-1 se připravují následující sloučeniny:
/2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-Benzyloxykarbonyl-L-ornithyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina ,/příklad 60-2/: [α]θ26: -39,4° /lN-NaOH/. Pro C27H38N4°8'2 H2O: vypočteno:
55,66 % C, 7,27 % H, 9,62 % N, nalezeno: 55,39 % C, 7,08 % H, 9,49 % N, l-/N2-benzyloxykarbonyl-L-ornithinyl/-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylová kyselina /příklad 60-3/, teplota tání 204 až 211 °C /za rozkladu/, [a]D 27: -79,0° /lN-NaOH/.
Pro C27H32N4O8.1,25 H2O vypočteno: 57,59 % C, 6,18 % H, 9,95 % N, nalezeno: 57,58 % C, 6,10 % H, 9,81 % N.
Příklad 60-4
1-[N2-/3,4-Methylendioxybenzyloxykarbonyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]indolin-2/S/-karboxylová kyselina
Postupuje se způsobem jako podle příkladu 60-1, použije se
-29CZ 280776 B6 však benzyl-l-/01-benzyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylátu místo l-01-ethyl-gama-D-glutamyl/indolin-2/S/-karboxylátu, čímž se získá stejný produkt jako podle příkladu 60-1.
Příklad 61 /2S, 3aS, 7aS/-l-[N2-nikotinoyl-L-lysyl-gamaD-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina 25 g kukuřičný škrob 28 g laktóza 60 g mikrokrystalická celulóza 30 g hydroxypropylcelulóza 5 g lehká bezvodá kyselina křemičitá 1 g stearan hořečnatý 1 g
Shora uvedené složky se smíchají a granulují. Konvenčním způsobem se z nich vylisuje 1000 tablet, každá z nich o hmotnosti 150 mg. Tablety se dále obvyklým způsobem potáhnou hydroxypropylmethylcelulózou, talkem, oxidem titaničitým a esterem sorbitu s mastnou kyselinou. Získá se tak 1000 potahovaných tablet.
Příklad 62 na 1000 kapslí /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotinoyl-L-lysylgama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2 karboxylová kyselina 100 g kukuřičný škrob 66 g laktóza 50 g mikrokrystalická celulóza 30 g lehká bezvodá kyselina křemičitá 2 g stearan hořečnatý 2 g
Shora uvedené složky se smíchají konvenčním způsobem, granulují a naplní do 1000 kapslí.
Příklad 63
Zopakují se stejné postupy jako v příkladech 61 a 62 s tím, že se místo /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotinoyl-L-lysyl-gama-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylové kyseliny použije /2S, 3aS, 7aS/- 1-[N2-/4-hydroxybenzoyl/-L-lysyl-gama-D-glutamyl]oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina. Připraví se tak tablety nebo kapsle.
Průmyslová využitelnost
Deriváty tripeptidu, připravené způsobem podle vynálezu, jsou použitelné jakožto účinné látky farmaceutických prostředků pro snižování vysokého krevního tlaku.
Claims (18)
1. Derivát tripeptidu obecného vzorce I (ch2)_-nh2
I 2 2/1/
CH,COOR,
II
R-L-W-CO-NH-CH-CO-NH-CH- ( ch2 ) 2-co-r3 kde znamená
a jeho soli.
2. Derivát tripeptidu podle nároku 1, obecného vzorce I, přičemž konfigurace atomu uhlíku v α-poloze zásaditého aminokyselinového podílu je L a konfigurace atomu uhlíku v α-poloze glutamové kyseliny je D, přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam. 3
3. Derivát tripeptidu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde znamená R^ cyklohexylovou skupinu, cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kde benzenové jádro je popřípadě substituováno methoxyskupinou, pyridylo-31CZ 280776 B6 vou skupinu nebo imidazolylvinylovou skupinu, W znamená jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát tripeptidu podle nároku 3, obecného vzorce I, přičemž konfigurace atomu uhlíku v α-poloze zásaditého aminokyselinového podílu je L a konfigurace atomu uhlíku v α-poloze glutamové kyseliny je D, přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
5. Derivát tripeptidu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde znamená R·^ cyklobutylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo pyrrolidon-5-ylovou skupinu, W znamená jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku, m číslo 3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
6. Derivát tripeptidu podle nároku 5, obecného vzorce I, přičemž konfigurace atomu uhlíku v α-poloze zásaditého aminokyselinového podílu je L a konfigurace atomu uhlíku v α-poloze glutamové kyseliny je D, přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
7. Derivát tripeptidu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R-j^ znamená cyklopentylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou,
3,4-methylendioxyfenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, nebo pyridylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, W jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku, m číslo 3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Derivát tripeptidu podle nároku 7, obecného vzorce I, přičemž konfigurace atomu uhlíku v α-poloze zásaditého aminokyselinového podílu je L a konfigurace atomu uhlíku v α-poloze glutamové kyseliny je D, přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
9. Derivát tripeptidu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde znamená R^ benzylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, methylovou nebo fenylovou skupinou, fenylovou skupinu substituovanou popřípadě jedním nebo dvěma substituenty, volenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu, dále znamená naftylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, naftylaikylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyridylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyridylmethylovou skupinu, morfolinethylovou skupinu, indolinylovou skupinu, thianafthenylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu nebo isochinolinylovou skupinu, W znamená jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku nebo skupinu -NH-, m číslo 3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
-32CZ 280776 B6
10. Derivát tripeptidu podle nároku 9, obecného vzorce I, přičemž konfigurace atomu uhlíku v α-poloze zásaditého aminokyselinového podílu je L a konfigurace atomu uhlíku v α-poloze glutamové kyseliny je D, přičemž jednotlivé symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
11. Derivát tripeptidu podle nároku 4, obecného vzorce I, kterým je /2S, 3aS, 7aS/-l-/N2-nikotinoyl-L-lysyl-gamma-D-glutamyl/oktahydro-lH-indol-2-karboxylová kyselina nebo její sůl.
12. Způsob přípravy derivátu tripeptidu podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I nebo jeho soli, (CH2)m-NH2
CH0 COORo
I I
Rf-W-CO-NH-CH-CO-NH-CH-(CH2)2~CO-R3 /1/ kde znamená
Rj cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž benzenové jádro je popřípadě substituováno 1 až 3 substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, fenylovou skupinu, methylendioxyskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu, dále znamená naftylovou skupinu nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je naftalenový kruh popřípadě substituován hydroxyskupinou, dále znamená heterocyklickou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž heterocyklický podíl je nasycený nebo nenasycený 5 nebo 6 členný kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry jakožto heteroatomy a je popřípadě substituován jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, oxoskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a může dále být popřípadě napojen na benzenový kruh na atomech dusíku heterocyklického kruhu, nebo znamená imidazolylvinylovou skupinu,
R2 atom vodíku
R3 2/S/-karboxyindolin-l-ylovou skupinu nebo 2-karboxy-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-l-ylovou skupinu,
W jednoduchou vazbu, skupinu -0- nebo -NH- a m číslo 2 nebo 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Rf-W-COOH /11/
-33CZ 280776 B6 kde Rj a W mají shora uvedený význam, nebo jejího reaktivní derivát na karboxylové skupině, vybraný ze souboru, zahrnujícího halogenid, směsný anhydrid, aktivní ester a aktivní amid, se sloučeninou obecného vzorce III (CH2)m-NH-R5
CH, COOR,’
I I h2n-ch-co-nh-ch-(ch2)2-CO-R3’ /111/ kde znamená
R2' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R3' skupinu R3, alkylester s 1 až 10 atomy uhlíku skupiny R3 nebo benzylester skupiny R3,
R5 skupinu, chránící aminoskupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího terč.-butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou a 3-nitro-2-pyridinsulfenylovou skupinu a m má shora uvedený význam, a popřípadě se odstraní chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce I hydrolýzou za použití zředěné alkalie, katalytickou redukcí v přítomnosti palladia na uhlí nebo systému palladium na uhlí/amoniumformiát nebo palladium na uhlí/ cyklohexen, působením systému bromovodík/kyselina octová nebo působením silné kyseliny ze souboru, zahrnujícího kyselinu trifluoroctovou a/nebo popřípadě převedením získané sloučeniny na její sůl použitím zředěné alkalie.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rf skupinu cyklohexylovou, cyklohexylalkylovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je benzenové jádro popřípadě substituováno methoxyskupinou, pyridylovou skupinu nebo imidazolylvinylovou skupinu, W jednoduchou vazbu nebo -O-.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rf cyklobutylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo 2-pyrrolidon-5-ylovou skupinu a W jednoduchou vazbu nebo -O- a m číslo 3.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rf cyklopentylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, 3,4methylendioxyfenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, thienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu substituovanou
-34CZ 280776 B6 atomem halogenu, nebo pyridylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, W jednoduchou vazbu nebo -oa m číslo 3.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rj benzylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, methylovou nebo fenylovou skupinou, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou dvěma až třemi substituenty ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu, naftylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, naftylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pyridylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s I až 3 atomy uhlíku, pyridylmethylovou skupinu, morfolinoethylovou skupinu, indolinylovou skupinu, thianafthenylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu nebo isochinolinylovou skupinu a W znamená jednoduchou vazbu nebo -O- a nebo -NH- a m číslo 3.
17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R^ 3-pyridylovou skupinu, a R3 v připravované sloučenině znamená 2-karboxy/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-l-ylovou skupinu, W jednoduchou vazbu a m číslo 3.
18. Farmaceutický prostředek pro snižování vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje derivát tripeptidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 11 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl jakožto účinnou látku, a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10739486 | 1986-05-09 | ||
| JP15669386 | 1986-07-03 | ||
| JP1636187 | 1987-01-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ332387A3 CZ332387A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ280776B6 true CZ280776B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=27281373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873323A CZ280776B6 (cs) | 1986-05-09 | 1987-05-08 | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826814A (cs) |
| EP (1) | EP0244836B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63295597A (cs) |
| KR (1) | KR870011152A (cs) |
| AU (1) | AU595309B2 (cs) |
| CA (1) | CA1318461C (cs) |
| CZ (1) | CZ280776B6 (cs) |
| DE (1) | DE3787042T2 (cs) |
| DK (1) | DK171402B1 (cs) |
| ES (1) | ES2058074T3 (cs) |
| FI (1) | FI87794C (cs) |
| HU (1) | HU202884B (cs) |
| MX (1) | MX174530B (cs) |
| NZ (1) | NZ220173A (cs) |
| SK (1) | SK278137B6 (cs) |
| SU (1) | SU1743356A3 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500886A (ja) * | 1987-11-16 | 1991-02-28 | ジ・アップジョン・カンパニー | アミノ酸およびヒドロキシジカルボン酸を含有するレニン抑制ペプチド類 |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5391705A (en) * | 1991-03-15 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors |
| US6764693B1 (en) | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| US5925452A (en) * | 1994-05-27 | 1999-07-20 | Cubic Co., Ltd. | Decorated shaped product having source expression applied thereto, method for manufacturing same and shaped base material therefor |
| AU5514496A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Purifying methods |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| JP2005519098A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 変形性関節症の治療方法 |
| CN114920676B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-04-05 | 四川国康药业有限公司 | 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215110A (en) * | 1978-09-22 | 1980-07-29 | Merck & Co., Inc. | Method of treating hypertension |
| DE3381378D1 (de) * | 1982-01-23 | 1990-05-03 | Ajinomoto Kk | Derivate von aminosaeuren und antihypertensive arzneimittel diese enthaltend. |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4678800A (en) * | 1984-06-15 | 1987-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | Gamma-r-glutamoyl derivatives |
| US4616002A (en) * | 1984-11-09 | 1986-10-07 | Ciba-Geigy Corporation | Dihydro pyridine compounds, compositions and use |
| DE3619633A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Hoechst Ag | Peptide mit einfluss auf die diurese und natriurese, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3640535A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-01 | Merck Patent Gmbh | Peptide |
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
-
1987
- 1987-05-01 AU AU72416/87A patent/AU595309B2/en not_active Ceased
- 1987-05-01 NZ NZ220173A patent/NZ220173A/xx unknown
- 1987-05-05 CA CA000536368A patent/CA1318461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-05 US US07/046,189 patent/US4826814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-06 EP EP87106526A patent/EP0244836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 ES ES87106526T patent/ES2058074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 DE DE87106526T patent/DE3787042T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-08 HU HU872089A patent/HU202884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 SU SU874202607A patent/SU1743356A3/ru active
- 1987-05-08 CZ CS873323A patent/CZ280776B6/cs unknown
- 1987-05-08 JP JP62112831A patent/JPS63295597A/ja active Pending
- 1987-05-08 FI FI872041A patent/FI87794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 DK DK235787A patent/DK171402B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-08 SK SK3323-87A patent/SK278137B6/sk unknown
- 1987-05-09 KR KR870004583A patent/KR870011152A/ko not_active Withdrawn
- 1987-05-11 MX MX642487A patent/MX174530B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI872041A0 (fi) | 1987-05-08 |
| NZ220173A (en) | 1990-01-29 |
| ES2058074T3 (es) | 1994-11-01 |
| MX174530B (es) | 1994-05-24 |
| FI872041A7 (fi) | 1987-11-10 |
| CA1318461C (en) | 1993-05-25 |
| AU595309B2 (en) | 1990-03-29 |
| SU1743356A3 (ru) | 1992-06-23 |
| DE3787042D1 (de) | 1993-09-23 |
| SK332387A3 (en) | 1996-02-07 |
| MX6424A (es) | 1993-09-01 |
| CZ332387A3 (en) | 1995-11-15 |
| US4826814A (en) | 1989-05-02 |
| HUT45268A (en) | 1988-06-28 |
| HU202884B (en) | 1991-04-29 |
| DK171402B1 (da) | 1996-10-14 |
| EP0244836B1 (en) | 1993-08-18 |
| JPS63295597A (ja) | 1988-12-01 |
| FI87794C (fi) | 1993-02-25 |
| DE3787042T2 (de) | 1994-01-27 |
| KR870011152A (ko) | 1987-12-21 |
| AU7241687A (en) | 1987-11-12 |
| EP0244836A2 (en) | 1987-11-11 |
| EP0244836A3 (en) | 1989-11-23 |
| FI87794B (fi) | 1992-11-13 |
| DK235787D0 (da) | 1987-05-08 |
| DK235787A (da) | 1987-11-10 |
| SK278137B6 (en) | 1996-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| CZ258496A3 (en) | Antithrombotic preparations | |
| HU201329B (en) | Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them | |
| JPH07196658A (ja) | 縮合多環式ラクタム含有化合物 | |
| EA009051B1 (ru) | О-замещенные гидроксиарильные производные | |
| JPS63295588A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| EP3838901B1 (en) | Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies | |
| EP0217519B1 (en) | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| HU200191B (en) | Process for production of new dipeptides | |
| PT1279665E (pt) | Processo de preparação de perindopril, seus compostos análogos e seus sais utilizando 2,5-dioxo--oxazolidinas como compostos intermediários | |
| US4244871A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives | |
| CZ280776B6 (cs) | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5798377A (en) | Thrombin inhibitors | |
| CZ322092A3 (en) | N-(alpha-substituted pyridinyl)carbonyl dipeptides, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| JPH06329678A (ja) | 多環式化合物及びその製造方法 | |
| US4678800A (en) | Gamma-r-glutamoyl derivatives | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| KR960003549B1 (ko) | 글루타민산 유도체 | |
| EP4104902A1 (en) | Compound and drug containing same | |
| US4711882A (en) | Octahydro-6-azaindole compounds, compositions and use | |
| CS237325B2 (cs) | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů | |
| JPS6141355B2 (cs) |