CS237325B2 - Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů - Google Patents
Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS237325B2 CS237325B2 CS821339A CS133982A CS237325B2 CS 237325 B2 CS237325 B2 CS 237325B2 CS 821339 A CS821339 A CS 821339A CS 133982 A CS133982 A CS 133982A CS 237325 B2 CS237325 B2 CS 237325B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- radical
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 118
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- OHSUBFICYOMCRJ-WDSKDSINSA-N (3s,4s)-3-amino-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N OHSUBFICYOMCRJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PHOSIPAPQZMRBD-WDSKDSINSA-N (3s,4s)-3-azido-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N=[N+]=[N-] PHOSIPAPQZMRBD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPFULGKNWIBQZ-ZRNAQANOSA-N benzyl 2-[[(2S,3S)-2-(2-methylpropyl)-4-oxoazetidin-3-yl]amino]propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(N[C@@H]1C(N[C@H]1CC(C)C)=O)C)=O KGPFULGKNWIBQZ-ZRNAQANOSA-N 0.000 description 1
- CNNBRFOPQDCGFV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxopropanoate Chemical compound CC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CNNBRFOPQDCGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů
obecného vzorce 1
O Rl R3 Ri Rs 0
- II II I I II
R—C—C—ΝΉ—CH—C—·N—C—C—Re (I)
.1. II I. ....-v.
Rž O R7
a jejích farmaceuticky vhodných solí a biologicky
účinného isomeru, spočívající v reakci
ketonu obecného vzorce II s aminokyselinou
nebo chráněnou aminokyselinou obecného
vzorce III.
Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory
konvertujícího enzymu a jako antihypertensiva
Description
Vynález se týká způsobu přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I
O Ri R3 Rd Rd O
R—C—-C—NH—CH—C—N—C—C—Re (I)
R2 O R7 kde
R a Re jsou stejná nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu,
Ri je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rozvětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karboalkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen nebo dihalogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,
Rz znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 je vodík,
R3 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až Θ atomy uhlíku, aminomethyl-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku s 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
Rt je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rg je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
Rra Rs jsou popřípadě spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaného hydroxy-, alkolxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl nebo vinyl, allyl, butenyl apod. Aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku zahrnují například benzyl, p-methoxybenzyl apod. Halo237325 gen znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Aryl představuje fenyl nebo naftyl. Heteroarylové skupiny zahrnují například pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl a thiazolyl.
Substituované alkylové zbytky substituentu Ri, R3 a Rs se znázorní skupinami jako
HO-CH2-, HS-CH2-, H2N-[CH2)4-, CH3-S-ÍCH2]2-, H2N- (CH2 )3-,
NH
II
H2N—C—NH“(CH2)3— a podobně.
R4 a Rs, když jsou spojeny atomem uhlíku a dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4ař 6členný kruh, který může obsahovat jeden atom síry nebo dvojnou vazbu.
Výhodné kruhy mají obecný vzorec
COOH kde
Y je CH2, S nebo CHOCH3, nebo vzorec
COOH
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupina s í až 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acy lamin oalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acy loxy skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina,
R6 je hydroxy- nebo amínoskupina,
R2 a R7 je vodík,
R3 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a Rs jsou spojeny a tvoří výhodné kruhy, jak uvedeno výše, kde Y je CH2, S nebo
CH-OCHs,
Ri má výše uvedený význam.
Výhodnější sloučeniny jsou takové výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde
Ri je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je amínoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 torny uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo nafty 1alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde substituentem (yj je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs je hydroxyskupina,
R2 a R7 je vodík,
R3 je methyl nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a Rs jsou spojeny atomem uhlíku a atomem dusíku a tvoří prolin, 4-thiaprolin nebo 4-methoxyprolin,
Ri je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je amínoskupina, arylthíoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako indolylethyl, nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylethyl, kde substituentem (yj je halogen, dihalogen, amínoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 ato-my uhlíku.
Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější sloučeniny také zahrnují farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako anf hypertenstva.
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se provádí tak, že se nechá reagovat keton obecného vzorce II
O Rl
R—C—C = O (II) kde
R má výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a
Rl má výše uvedený význam, přičemž může obsahovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny, s aminokyselinou nebo chráněnou aminokyselinou obecného vzorce III
HžNCH—COOH (III) kde
Rs má výše uvedený význom, přičemž může zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny, v přítomnosti redukčního činidla za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
O Ri R3
R—C—CH—NHCHCOOH (IV) kds
R, Ri a R3 mají výše uvedený význam, a potom se tento meziprodukt kopuluje s aminokyselinou nebo chráněným derivátem aminokyseliny obecného vzorce V
Rl Rs
I 1
HN—C—CO—Rs (V)
R7 kde
Rs má výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a
Rs má výše uvedený význam, přičemž může zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a
R7 a Ri mají výše uvedený význam a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R a Rs mají výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a Ri, Rz, R3, Rá, Rs a R7 mají výše uvedený význam, potom se ochranné skupiny odstraní a popřípadě se přemění R a/nebo Rs hydrolýzou nebo hydrogenací vhodného meziproduktu na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a popřípadě se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizaci.
Ketokyselina (nebo ester, amid nebo hydroxamová kyselina] vzorce II se kondenzuje s aminokyselinou vzorce III ve vodném roztoku, s výhodou téměř neutrálním, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle (například CH3CN) za přítomnosti kyanoborohydridu sodného a získá se sloučenina vzorce I (Rz=H).
Během kopulační reakce se reaktivní skupiny chrání například N-formylem, N-terc.butoxykarbonylem a N-karbobenzoylskupinou a potom se odstraní za vzniku sloučeniny vzorce I.
Kondenzační činidla v tomto postupu jsou taková, jako se používají v chemii peptidů, jako dicyklohexylkarbodiimid nebo difenylfosforylazid nebo se může sloučenina vzorce IV aktivovat přes přechodně vytvořené aktivní estery, takové, jaké se odvozují od 1-hydroxybenzotriazolu.
Jestliže R a R6 je karboxylová ochranná skupina, jako alkoxy- nebo benzyloxyskupina nebo podobně, může se přeměnit známými způsoby, jako hydrolýzou nebo hydrogenací na sloučeninu vzorce I, kde R a/nebo R6 je hydroxyskupina.
Výchozí látky, které se požadují pro výše uvedený postup, jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých výchozích materiálů.
V produktech obecného vzorce I mohou být atomy uhlíku, ke kterým jsou Ri, R3 a Rs připojeny, asymetrické. Tudíž existují sloučeniny v diastereomerních formách nebo jejich směsích. Ve výše popsané syntéze se mohou použít racernáty, enantiomery nebo diastereomery jako výchozí látky. Když se získají při syntetických postupech diastereomerní produkty, mohou se tyto dělit běžnými chromatografickými metodami nebo metodami frakční krystalizace. Obecně jsou v S-konfiguraci výhodné částečné struktury, tj.
O Ri R3
R—C—C—NH, —NH—CHCO—
R2 a
Rá Rs O —N—C—C —
R7 aminokyseliny vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a zásadami, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli alkalického kovu, jako sodné a draselné soli, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, soli s aminokyselinami, jako arginin, lysin apod. Také se mohou připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami, například HCI, HBr, H2SO4, H3PO4, methansulfoncvou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrsulfonovou kyselinou. Výhodné jsou netoxické fyziologicky vhodné soli, ačkoliv jsou také použitelné jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu,
37 3 2 S
Soli se mohou vytvořit běžnými způsoby, jako reakcí volné kyseliny nebo volné báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako vodě, které se potom odstraní ve vakuu nebo sublimačním sušením nebo výměnou kationtů přítomné soli za jiný katión na vhodném iontoměniči.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym konvertující angiotensin a tak blokují konverzi dekapeptidu angiotensinu I na angiotensin II. Angiotensin II je účinná látka zvyšující krevní tlak.
Účinek snižující krevní tlak se může odvozovat od ihibice jeho biosyntézy, obzvláště u zvířat a lidí, jejichž hypertense je ovlivněna angiotensinem II. Dále odbourává konvertující enzym vasodepresorickou látku bradykinin. Proto inhibitory enzymu konvertujícího angíotensm mohou snižovat krevní tlak také potenciací bradykininu. Ačkoliv se musí relativní význam těchto a dalších možných mechanismů potvrdit, jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin účinné antihypertensní látky na různých modelech zvířat a jsou použitelné klinicky, například u mnohých pacientů v humánní terapii s renovaskulární, maligní a esenciální hypertensí. Viz například D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).
Zhodnocení Inhibitorů konvertujícího enzymu je provedeno ve zkoušce in vitro inhibice enzymu. Například použitelnou metodu uvedl Y. Piquilloud, A. Reinharz a M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), podle které se měří hydrolýza karbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucinu. Hodnocení in vivo se například provádějí u krys s normálním tlakem, kterým se podává angiotensin I, podle techniky J. R Weeks a J. A. Jonese, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960) nebo na modelu krys s vysokým obsahem reninu, jak uvádí S. Koletsky et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 96 (1967).
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertensiva při léčení hypertensních savců, včetně lidí, a mohou se podávat k dosažení snížení krevního tlaku formováním do směsí, jako tablet, kapslí nebo elixírů pro parenterální podání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientům (zvířatům a lidem] při potřebě tohoto léčení v dávkovém rozmezí 5 až 500 mg na pacienta při podávání několikrát za den, celková denní dávka je v rozmezí 5 až 2000 mg. Dávka se mění v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které určí lékař.
Také se mohou podávat sloučeniny podle vynálezu ve směsi s dalšími diuretiky nebo antibypertensivy. Typické jsou směsi, jejichž individuální denní dávky se pohybují od jedné pětiny minimálně doporučených klinických dávek do maximálně doporučených hladin pro stav, kdy jsou podávány jednotlivě. K ilustraci těchto směsí se může jedna anťhypertensní látka podle vynálezu klinicky účinná v rozmezí 15 až 200 mg na den účinně smísit při hladině v rozmezí 3 až 200 mg na den s následujícími antihypertensivy a diuretiky v daném rozmezí dávek na den:
hydrochlorthiazid (15 až 200 mg), chlorthiazid (125 až 2G0 mg), ethakrynová kyselina (15 až 200 mg), amilorid (5 až 20 mg), furosemid (5 až 80 mg), propane lol (20 až 480 mg), timolol (5 až 50 mg) a metyldopa (65 až 2000 mgj. Kromě toho jsou směsi s třemi léky, jako hydrochlorthiazid (15 až 200 mgj plus amilorid (5 až 20 mg) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mgj nebo hydrochlorthiazid (15 až 200 mgj + timolol (5 až 50 mgj + 4- inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg), účinné směsi při léčení vysokého krevního tlaku u hypertensních pacientů. Výše uvedené rozmezí dávek se adjustuje na jednotkovém základě podle potřeby k dosažení rozdělení denní dávky.
Dávka, se mění v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které zhodnotí lékař.
Výše uvedené směsi se formují do farmaceutických přípravků, jak uvedeno dále.
Asi 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenm vzorce I nebo fyziologicky vhodné soii se smísí s fyziologicky vhodným vehikulcm, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervační látkou, stabilizátorem, aromatickou látkou, atd. v jednotkové dávkové formě podle přijaté farmaceutické praxe. Množství účinné látky v těchto směsích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodných dávek v daném rozmezí.
Příkladem .adjuvantů, které se mohou včlenit do tablet, kapslí apod., jsou následující látky: pojivo, jako tragant, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako nrkrokrystalická celulóza, rozvolíiovadlo, jako kukuřičný škrob, předem želaťnový škrob, kyselina alginová apod., kluzná látka, jako stearan horečnatý, sladidlo, jako sacharóza, laktóza nebo sacharin, aromatická látka, jako silice z máty peprné, libavková silice nebo třešňová silice. Když se použije jako jednotková dávková forma kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených látek tekutý nos'č, jako mastný olej. Různé další materiály mohou být obsaženy jako povlak nebo mohou jiným způsobem modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky. Například mohou být tablety potaženy šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační látku, barvivo1 a aromatickou látku, jako třešňovou nebo pomerančovou silici.
Sterilní směs pro injekce se může formovat podle běžné farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky ve vehikulu, jako vodě pro injekci, přírodně se vyskytujícím rozstlinném oleji, jako sezamovém oleji, kokosovém oleji, podzemnicovém oleji, bavlníkovém oleji atd., nebo syntetickém mastném vehikuiu, jako ethyloleanu nebo podobně. Podle potřeby se mohou včlenit pufry, konzervační látky, antioxidační látky apod.
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady. Výhodné diastereomery těchto příkladů se izolují sloupcovou chromatografií nebo frakční krystalizaci.
Příklad 1
N- (l-karboxy-3-f enylpropyl j-L-alanyl-L-prolin
Směs 4-fenyl-2-oxomáselné kyseliny (1,49 gramu) a L-alanyl-L-prolinu (0,31 g) ve vodě se upraví hydroxidem sodným na pH 7,5 a přes noc se nechá působit kyanoborohydrid sodný (0,32 g). Produkt se adsorbuje na silně kyselém iontoměniči a eluuje se 2% pyridinem ve vodě a získá se 0,36 g surového diastereomerního produktu, N- (1-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinu. Čistí se gelovou filtrací (LH-20) pno spektrografickou analýzu. NMR spektrum v DMSO ukazuje aromatický vodík při 7,20, široký siglet při 4,30, široké multiplety při 3,0-3,9, 2,67 a 1,94 a dublet při 1,23 a 1,15. Hmotové spektrum ukazuje molekulový iont při 492 m/e pro ditrimethylsilylovaný druh.
Příklad 2
N- [ l-karbo'xy-2- (S )-amino-3-f enylpropyl ] -D,L-alanyl-L-prolin
2-amino-4-fenyl-3- (S) -f taloylaminobutanová kyselina se kondenzuje s pyruvoyl-L-prolinem pomocí kyanohorohyridu sodného v methanolu v neutrálním prostředí a získá se N-(l-karboxy-3-fenyl-2-f taloylamino )-D,L-alanyl-L-prolin jako směs isomerů. Tento materiál se zahřívá v ethanolu pod zpětným chladičem s jedním ekvivalentem hydrazinu po dobu 1,5 hodiny, ochladí se, ftalhydrazid se odfiltruje a žádaný produkt se Izoluje chromatografickými metodami a získá se žádaná sloučenina. Chromatografie v tenké vrstvě na silikagelu se směsí 10 EtoAc: 5 pyridin :
: 1 HOAc : 3 HzO dává skvrnu s Rf ~ 0,15.
Příklad 3
N- [ l-kaťboxy-2- (S) -benzoylamino-3-f enylpropyl ] -D,L-alanyl-L-prolin
Roztok N-ftaloyl-3-amino-4-fenyl-2-hydroxybutyronitrilu v ethanolu nasyceném bezvodým amoniakem se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Odpaří se do sucha a zbytek se čistí na koloně iontoměniče Dowex-50 (H+), eluuje se postupně směsí voda-methanol 10 :1, voda-pyrídin 50 :1 a konečně 0,5 M roztokem hydroxidu amonného. Žádaná 2,3-diamino-4-fenylpropionové kyselina se izoluje z tohoto posledního eluentu koncentrací do sucha. Připraví se roztok komplexu mědi této aminokyseliny a benzoyluje se 3-aminoskupina in šitu benzoylchloridem za zásaditých podmínek, metodou, kterou popsal R. Roeske et al., J. Am. Chem. Soc·, 78, 5883 (1956).
Komplex mědi se štěpí sirovodíkem a získá se 2-amlno-3-(S)-benz©ylamino-4-fenylmáselná kyselina. Tento meziprodukt se kondenzuje s pyruvoyl-2-prolinem pomocí kyanoborohydridu sodného v methanolu v neutrálním prostředí a získá se žádaný N-jl-karboxy-2- (S j-benzoylamino-3-fenyl-propyl j -D,L-alanyl-L-prolin jako směs izomerů, které se může dělit případně chromatografickými metodami.
Hmotové spektrum ukazuje vrchol při 596 m/e pro disilylovaný molekulový ion minus 15. NMR spektrum ukazuje ahsorbanci pro dva fenyly při 7,0-7,5 <S a diastereomerní methyly při 1,1 8.
Příklad 4
N-(2-amino-l-karboxy-4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin
K roztoku 0,731 g trans-3-amino-4-(2-methylpropyl j-2-azetidinonu {připravený adicí chlorsulfonylisokyanatanu na 4-methyl-l-penten, získaný ,6-laktam se chrání jako terc.butyldhnethylsílylový derivát a potom se přidá dilsopropylamid lithný, déle tosylazid a chlortrimethylsilan. Kysele se zpracuje a chromatografií na silikagelu se získá trans-3-azído-4- (2-methylpropyl j-2-azetidinon, který se hydrogenuje (10% Pd/ethanol) na aminoderívát] a 4,58 g benzylpyruvátu ve 20 ml absolutního ethanolu obsahujícím 10 g práškovitého 4A molekulárního síta se přidá po kapkách roztok kyanoborohydridu sodného (0,65 gj v 8 ml absolutního ethanolu, dokud není reakce úplná. Reakčni směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a okyselí se 1 N HC1 na pH = 3. Směs se upraví 10% roztokem uhlič:tanu sodného na pH = 9,5. Vodný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (5 X 40 ml).
Spojené organické vrstvy se suší síranem sodným a koncentrují se za vzniku oleje (4,94 g). Chromatografií na silikagelu (ethylacetát) se získá 1,11 g produktu. NMR spektrum a hmotové spektrum souhlasí se strukturou benzylesteru N-[trans-4-( 2-methylpropyl j -2-oxo-3-azetidinyl j -D,L-alaninu. Debenzylace se provádí katalytickou hydrogenaci [10% Pd/C, 2:1 — etanol: voda]. Ke studenému roztoku (0°C) kyseliny (428 mg) a terc.butýlesteru L-prolinu (377 mg) v 5 ml dimethylformamidu se přidá roztok difenyl237325 fosforylazidu (650 mg) v 5 ml dimethylformamidu a potom roztok triethylaminu (223 miligramů v 5 mg dimethylformamidu) během 20 minut. Po 3 hodinách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě okolí. Přidá se 100 mililitrů ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 2 X 40 ml vody, 3 X 30 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a 1 X 50 ml vody, načež se suší síranem sodným. Koncentrací se získá 0,78 g oleje, jehož NMR spektrum a hmotové spektrum souhlasí se strukturou terc.butylesteru N- [trans-4- (2-methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinyl]-D,L-alanyl-L-prolinu. Surový produkt se rozpustí ve 25 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C. Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C a potom 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a ke zbytku se přidá při teplotě místnosti 30 ml 1 N hydroxidu sodného a nechá se působit 4,5 hodiny. Zásaditá směs se přidá pomalu k silně kyselému iontoměniči a produkt se získá 2% pyridinem ve vodě. Lyofilizaci se získá 0,30 g N-[2-amino-l-karboxy-4-methylpentyl]-D,L-alanyl-L-prolín, který obsahuje 4-diastereomery (S, S, S, S; S, S, R, S; R, R, R, S; R, R, S, S,j oddělitelné chromatograficky. NMR spektrum a hmotové spektrum potvrzuje strukturu. NMR spektrum ukazuje multiplety při 4,5, 3,85, 2,3, 1,79 a 1,16 ppm. Hmotový spektrogram ukazuje vrchol při 458 (disilylovaný molekulový iont-15).
Claims (3)
- pRedmEtZpůsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce IO Ri R3 R4 Rs OR—C—C—NH—CH—-C—N—C—C—Re (I)Rz O R7 kdeR á R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku,. arýloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, ařalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku, substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu,Ri je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rozvětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidaVYNÁLEZU zolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karboalkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je .alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskuplna s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovám zbytku a. alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen nebo dihalogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v al· kýlovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, halogenalkyl a 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, nebo sulfonamidoskuplna, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arýlovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku, R7 znamená vodík nebo- alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 je vodík, R3 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminomethyl-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až
- 2 373.25
- 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl. s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,Rd je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,Rs je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalíkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfemylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guaimidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atamy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,Rd a Rs jsou popřípadě spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaného hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, vyznačený tím, že se nechá reagovat keton obecného vzorce ΓΙΠΡ*''O RlR-—C—C = O (II) kdeR má výše uvedený význam kromě ihydroxyskupiny aRi má výše uvedený význam, přičemž může obsahovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny s aminokyselinou nebo chráněnou aminokyselinou obecného vzorce IIIR-3H2NCH—COOH (III) kdeRs má výše uvedený význam, přičemž může zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny, v přítomnosti redukčního činidla za vzniku meziproduktu obecného vzorce IVO Rl R3II I IR-C—CH—NHCHCOOR (IV) kdeR, Ri a R3 mají výše uvedený význam a potom se tento meziprodukt kopuluje s aminokyselinou nebo chráněným derivátem aminokyseliny obecného vzorce VRd RsHN—C—CO—Re (V)R7 kdeR6 má výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny aRs má výše uvedený význam, přičemž může zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny aR7 a R4 mají výše uvedený význam a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R a R6 mají výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a Rl, R2, R3, Rd, Rs a R7 mají výše uvedený význam, potom se ochranné skupiny odstraní a popřípadě se přemění R a/nebo R6 hydrolýzou nebo hydrogenací vhodného meziproduktu na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a popřípadě se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS821339A CS237325B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96824978A | 1978-12-11 | 1978-12-11 | |
| CS798645A CS237311B2 (en) | 1978-12-11 | 1979-12-11 | Processing of carboxyalkyldipeptide |
| CS821339A CS237325B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS237325B2 true CS237325B2 (cs) | 1985-07-16 |
Family
ID=25746598
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821342A CS237328B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821340A CS237326B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821339A CS237325B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů |
| CS821341A CS237327B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821342A CS237328B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821340A CS237326B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821341A CS237327B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS237328B2 (cs) |
-
1982
- 1982-02-26 CS CS821342A patent/CS237328B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821340A patent/CS237326B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821339A patent/CS237325B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821341A patent/CS237327B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS237326B2 (cs) | 1985-07-16 |
| CS237328B2 (cs) | 1985-07-16 |
| CS237327B2 (cs) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| CS237311B2 (en) | Processing of carboxyalkyldipeptide | |
| US5525723A (en) | Compounds containing a fused multiple ring lactam | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| US4626545A (en) | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors | |
| JPH07300479A (ja) | ベンゾ縮合ラクタム類 | |
| EP0315815A1 (en) | Branched backbone renin inhibitors | |
| JPH03386B2 (cs) | ||
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0728746B1 (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| KR890001146B1 (ko) | 아미도-아미노산 및 그의 제조 방법 | |
| US4568666A (en) | Carboxylalkyl peptide derivatives | |
| US4438031A (en) | N-(Alkylsulfonyl)-L-proline amide and N-(alkylsulfonyl)-2-carboxylic acid amide-indoline derivatives | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| EP0065301A1 (en) | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
| CZ280776B6 (cs) | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| US4634715A (en) | Aza analogs of carboxyalkyl dipeptide derivatives as antihypertensives | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| KR890004365B1 (ko) | 디플루오로사이클로스타틴 함유 폴리펩티드 유도체의 제조방법 | |
| CS237325B2 (cs) | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů | |
| US4703054A (en) | Nootropic imidazolidinones | |
| EP0058918B1 (en) | Aza analogs of aminoacid derivatives as antihypertensives |