CS237328B2 - Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů - Google Patents
Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS237328B2 CS237328B2 CS821342A CS134282A CS237328B2 CS 237328 B2 CS237328 B2 CS 237328B2 CS 821342 A CS821342 A CS 821342A CS 134282 A CS134282 A CS 134282A CS 237328 B2 CS237328 B2 CS 237328B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- radical
- substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 107
- -1 acyl radical Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZMKKXVFZVKII-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 HNZMKKXVFZVKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002541 vasodepressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného
vzorce I
SP
O R| R3 R/, R5 O
II I I I I II
R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R6 (I)
I II II
r2 o r7
a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky
účinného isomeru, spočívající v
reakci derivátu aminokyseliny obecného
vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny
obecného vzorce III.
Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory
konvertujícího enzymu a jako- hypertensiva
Description
(54) Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů
Ϊ
Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I
SP
O R| R3 R/, R5 O
II I I I I II
R_C~-C-NH-~CH-C-N_C-C-R6 (I)
I II II r2 o r7 a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru, spočívající v reakci derivátu aminokyseliny obecného vzorce II s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III.
Látky vzorce I jsou použitelné jako inhibitory konvertujícího enzymu a jako- hypertensiva.
Vynález se týká způsobu přípravy karboxyalkyldipeptidů obecného vzorce I
O R] R;; R4 R5 O
R—C—C—NH—CH—C—N—C—C—Rc (II
I II I r2 o r7 kde
R a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo' substituovanou aralkoxyskupinu s až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen, nebo methoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoekupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu,
Ri je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rovětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkojxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy- uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen nebo ditiaxogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,
R2 a R7 znamenají vodík, nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R;i je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminométhyí-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až .6 atomy uhlíku, acetylamino alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíkp, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazúlylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíků, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,., hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až Θ atomy uhlíku v alkylovém zbytku, R4 a R5 jsou popřípadě spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovanéjío hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného isomeru.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butýl, pentyl, isopentyl, hexyl nebo vinyl, allyl, bu237328 tenyl apod. Aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy unhlíku v arylovém zbytku zahrnují například benzyl, p-methoxybenzyl apod.
Halogen znamená chlor, brom, jód nebo fluor. Aryl představuje fenyl nebo· naftyl. Heteroarylové skupiny zahrnují například pyrldyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl a thiazolyl.
Substituované alkylové zbytku substituentu RI; R3 a Rc se znázorní skupinami jako
H
Crho—ch2—, hs—ch2—, H2N-(CH2]z-, ch3-s-(ch2)2-, h2n-(ch2)3NH
H2N—C—NH— (CH2]3— a podobně.
R4 a R5, když jsou spojeny atomem uhlíku a dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4- až 6členný kruh, který může obsahovat jeden atom síry nebo dvojnou vazbu.
Výhodné kruhy mají obecný vzorec
kde Y je CH2, S nebo CHOCH;>, nebo vzorec
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, v alkylovém zbytku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina,
R6 je hydroxyskupina nebo aminoskupina,
R2 a R7 je vodík,
R3 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a R5 jsou spojeny a tvoří výhodné kruhy jak uvedeno výše, kde Y je CH2, S nebo CH—OCH3,
Ri má výše definovaný význam.
Výhodnější sloučeniny jsou takové výhodné sloučeniny obecného· vzorce I, kde
Rj je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaný alkyl ' · až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kde substituentem (y j je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
Re je hydroxyskupina,
R2 a R7 je vodík,
R3 je methyl nebo aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rz, a R5 jsou spojeny atomem uhlíku a atomem dusíku a tvoří prolin, 4-thiaprolin, nebo 4-methoxyprolin,
Rt je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je aminoskupina, arylthioskupina s alespoň 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupina a alespoň 6 atomy uhlíku nebo indolylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako· indolylethyl, nebo substituovaný aralkyl (fenylalkyl nebo naftylalkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a substituovaný indolylethyl, kde substituentem (yj je halogen, dihalogen, aminoskupina, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodné, výhodnější a nejvýhodnější sloučeniny také zahrnují farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitel237328 né jako inhibitory konvertujícího enzymu a íako antihypertensiva.
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se provádí tak, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce II
Ri
R—C—C—NH2 (II)
II I o r2 kde
Ri má výše uvedený význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv, reaktivní skupiny a R a R2 má výše uvedený význam, s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III
R3 O R4 RX—CH—C—N—C—CORe (III), r7 kde X je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a R3 a R5 mají výše definovný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R1( R6 a R7 mají výše uvedený význam a popřípadě se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a Rg mají výše uvedený význam kromě hydroskupiny a Rb R2, R3, R4, R5 a R7 mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R6 hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a popřípadě se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizací.
Aminokyselina nebo derivát vzorce II se alkyluje příslušně substituovanou «-halogenacetyl- nebo a-sulfonyloxyacetylaminokyselinou vzorce III při zásaditých podmínkách ve vodě nebo jiném rozpouštědle a získají se sloučeniny vzorce I.
Popřípadě se mohou ochranné skupiny známými způsoby odstranit.
Jestliže R a R6 je karhoxylová ochranná skupina, jako alkoxy- nebo benzyloxyskupina něho podobně, může se přeměnit známými způsoby, jako hydrolýzou nebo hydrogenací, na sloučeninu obecného vzorce I, kde R a nebo Rg je hydroxyskupina.
Výchozí látky, které se požadují pro výše uvedený postup, jsou známé v literatuře nebo se mohou připravit známými způsoby ze známých výchozích materiálů.
V produktech obecného vzorce I mohou být atomy uhlíku, ke kterým jsou Rf, R3 a R5 připojeny, asymetrické. Tudíž existují sloučeniny v diastereomerních formách nebo jejich směsích. Ve výše popsané syntéze se mohou použít racemáty, enantiomery nebo diastereomery jako výchoz! látky. Když se získají při syntetických postupech diástereomerní produkty, mohou se tyto dělit běžnými chromatografickými metodami nebo metodami frakční krystalizaee. Obecně jsou v S-konfiguraci výhodné částečné struktury, tj.
O R,
II Γ
R—C—C—NH—, r2
R:í —NH—CHCO— a r3 r5 o —N—C—C—
R7 aminokyseliny vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a zásadami, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli alkalického kovu, jako sodné a drasené, které jsou výhodné, soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukamin, soli s aminokyselinami, jako arginin, lysin apod. Také se mohou připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami, například HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrsulfonovou kyselinou. Výhodné jsou netoxické fyziologicky vhodné soli, ačkoliv jsou také použitelné jiné soli, například při izolaci nebo čištění produktu.
Soli se mohou vytvořit běžnými způsoby, jako reakcí volné kyseliny nebo volné báze produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné báze nebo kyseliny v rozpouštědle nebo· prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako vodě, které se potom odstraní ve vakuu nebo sublimačním sušením neím výměnou kationtů přítomné soli za jiný kation na vhodném iontoměniči.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují enzym konvertující angiotensin a tak blokují konverzi dekapeptidu angiotensinu I, na angiotensin II. Angiotensin II je účinná látka zvyšující krevní tlak. Účinek snižující krevní tlak se může odvozovat od inhibice jeho biosyntézy obzvláště u zvířat a lidí, jejichž hypertenze je ovlivněna angiotensinem II. Dále odbourává konvertující enzym vasodepresorickou látku bradyklnin. Proto inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin mohou snižovat krevní tlak také poteneiací bradykininu. Ačkoliv se musí relativní význam těchto· a dalších mechanismů potvrdit, jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin účinné antihypertensní látky na různých modelech zvířat a jsou použitelné klinicky, například u mnohých pacientů v humánní terapii s renovaskulární, maligní a esenciální hypertenzí. Viz například D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).
Zhodnocení inhibitorů konvertujícího enzymu je provedeno ve zkoušce in vitro· inhibice enzymu. Například použitelnou metodu uvedl Y. Piquilloud, A. Reinharz a M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), podle které se měří hydrolýza karbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucinu.
Hodnocení in vivo se například provádějí u krys s normálním tlakem, kterým se podává angiotensin I, podle techniky J. R. Weeks a J. A. Jones, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (1960) nebo na modelu krys s vysokým obsahem reninu, jak uvádí S. Koletsky et al., Proč. Soc. Exp. Biol, Med. 125, 96 (1967).
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antihypertensiva při léčení hypertensních savců, včetně lidí, a mohou se podávat k dosažení snížení krevního tlaku formováním do směsí, jako tablet, kapslí nebo elixírů pro parenterální podání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientům (zvířatům a lidem) při potřebě tohoto léčení v dávkovém rozmezí 5 až 500 miligramů na pacienta při podávání několikrát za den, celková denní dávka je v rozmezí 5 až 2000 mg. Dávka se mění v závislostí na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které určí lékař.
Také se mohou podávat sloučeniny podle vynálezu ve směsi s dalšími diuretiky nebo antihypertensivy. Typické jsou směsi, je jichž individuální denní dávky se pohybují od jedné pětiny minimálně doporučených klinických dávek do maximálně doporučených hladin pro stav, kdy jsou podávány jednotlivě. K ilustraci těchto směsí se může jedna antihypertensní látka podle vynálezu klinicky účinná v rozmezí 15 až 200 mg na den účinně smísit při hladině v rozmezí 3 až 200 mg na den s následujícími antihypertensivy a diuretiky v daném rozmezí dávek na den:
hydrochlorthiazid (15 až 200 mg), chlorothiazid (125 až 200 mg), ethakrynová kyselina (15 až 200 mg), amilorid (5 až 20 mg), furosemid (5 až 80 mg), propanolol (20 až 480 mg), timolol (5 až 50 mg) a methyldopa (65 až 2000 mg). Kromě toho· jsou směsi s třemi léky, jako hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) plus amilorid (5 až 20 miligramů) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg) nebo hydrochlorthiazid (15 až 200 mg) + timo·lol (5 až 50 mg) + inhibitor konvertujícího enzymu podle vynálezu (3 až 200 mg), účinné směsi při léčení vysokého· krevního tlaku u hypertensních pacientů, Výše uyede1B né rozmezí dávek se adjustuje na jednotkovém základě podle potřeby k dosažení rozdělení denní dávky.
Dávka se mění v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které zhodnotí lékař.
Výše uvedené směsi se formují do farmaceutických přípravků, jak uvedeno dále.
Asi 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin vzorce I nebo fyziologicky vhodné soli se smísí s fyziologicky vhodným vehikulem, nosičem, pomocnou látkou, pojivém, konzervační látkou, stabilizátorem, aromatickou látkou, atd. v jednotkové dávkové formě podle přijaté farmaceutické praxe. Množství účinné látky v těchto· směsích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodných dávek v daném rozmezí.
Příkladem adjuvantů, které se mohou včlenit do tablet, kapslí apod., jsou následující látky: pojivo, jako tragant, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina, pomocná látka, jako mikrokrystalická celulóza, rozvolňovadlo·, jako kukuřičný škrob, předem želatinový škrob, kyselina alginová apod., kluzná látka, jako stearan horečnatý, sladidla, jako sacharóza, laktóza nebo sacharin, aromatická látka, jako silice z máty peprné, libavková silice nebo třešňová silice. Klyž se použije jako· jednotková dávková forma kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených látek tekutý nosič, jako mastný olej. Různé další materiály mohou být obsaženy jako povlak nebo mohou jiným způsobem modifikovat fyzikální formu dávkové jednotky. Například mohou být tablety potaženy šelakem, cukrem nebo· obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako· konzervační látku, barvivo a aromatickou látku, jako třešňovou nebo pomerančovou silici.
Sterilní směs pro injekce se může formovat podle běžné farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky ve vehikulu, jako· vodě pro injekci, přírodně se vyskytujícím rostlinném oleji, jako sezamovém oleji, kokosovém oleji, podzemnicovém oleji, bavlníkovém oleji atd. nebo· syntetickém mastném vehikulu, jako· ethyloleanu nebo· podobně. Podle potřeby se mohou včlenit pufry, konzervační látky, antioxiidační látky apod.
Způsob podle vynálezu objasňuje následující příklad:
Výhodné diastereomery se izolují sloupcovou chromatografií nebo trakční krystalizací.
Příklad
N-αι [ 1-(S j-karboxy-3-p-chlorf enylpropyl]-L-lysyl-L-prolin
Roztok £-3o-butoxykarbonyl-L-lysyl-L-prolinu (0,36 g) a 4-p-chlorfenyl-2-oxomáselné kyseliny (1,1 g) v 5 ml vody se upraví zředěným hydroxidem sodným na pH 7 a během několika hodin se nechá působit 0,07 gramů kyanoborohydridu sodného v 1 ml vody. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a produkt se adsorbuje na silně kyselém iontoměniči a eluuje se 2% pyridinem ve vodě a získá se 0,058 g produktu. NMR spektrum indikuje, že terč.-Boc ochranná skupina není úplně odstraněna. K produktu se přidá 4,5 N HC1 v ethylacetátu, potom následuje izolace na inotoměníči a získá se 0,048 g N-,a-(l-karboxý-3-p-chlorfenylpropyl) -L-lysyl-L-prolinu.
NMR spektrum a hmotové spektrum potvrzují strukturu. Vrchol při 584 je nalezen pro silylovaný molekulový iont., Chromatografií se získá žádaný isomer.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy karboxyalkyldipeptldů obecného vzorce IO Rj R3 R4 Rg OR—C—C—NH—CH—C—N—C—C—R6 (I)I II II r2 o r7 kdeR a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, acyloxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovanou aryloxyskupinu s alespoň 6 atomy uhlíku nebo substituovanou aralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo hydroxyaminoskupinu, Rj je vodík, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, který zahrnuje rozvětvené acyklické skupiny, allyl, substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituentem je halogen, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aryloxyskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, arylaminoskupina s alespoň 6 atomy uhlíku, a guanidinoskupina, imidazolyl, indolyl, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylthioekupina s alespoň 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxamidoskupina, karbalkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl, vynalezu kde substituentem je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogen, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylalkyl s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný aralkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, substituovaný indolylethyl, substituovaný aralkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku, kde substituentem je halogen, nebo dihalogen, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupina, aminomethyl, acylaminoskupina se 2 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku v alkylovém zbytku, alkylaminoskupina s 1 až 3 ato-my uhlíku, karboxyl, halogenalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupina, nebo sulfonamidoskupina, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alespoň 6 atomy uhlíku v arylovém zbytku nebo indolylethyl, substituovaný na alkylové části aminoskupinou nebo acylaminoskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku,R2 a R7 znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R3 je vo-dík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminomethyl-fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acetylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 2 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, dimethylaminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R5 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyfenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, guanidinoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, imidazolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, indolylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,RZ) a R5 jsou případně spojeny dohromady k vytvoření alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenového můstku se 2 až 3 atomy uhlíku a jedním atomem síry, alkylenového můstku se 3 až 4 atomy uhlíku obsahujícího dvojnou vazbu nebo alkylenového můstku se 2 až 4 atomy uhlíku substituovaného' hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a biologicky účinného' isomerů, vyznačený tím, že se nechá reagovat derivát aminokyseliny obecného vzorce IIRj.IR—C—C—NH2 (Π) o r2Ri má výše definovaný význam, přičemž zahrnuje vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R a R2 má výše uvedený význam s derivátem «-substituované acylaminokyseliny obecného vzorce III r3 o r4 r5X-CH-C-N—C-COR6 (III),R7 kdeX je chlor, brom, jód nebo sulfonyloxyskupina a Ra a R5 mají výše definovaný význam, přičemž mohou zahrnovat vhodnou ochranu jakékoliv reaktivní skupiny a R4, R6 a R7 mají výše uvedený význam a případně se odstraní ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R6 mají výše uvedený význam kromě hydroxyskupiny a Rb R2, R3, R4, R5 a R7 mají výše uvedený význam a případně se přemění R a/nebo R6 hydrolýzou nebo hydrogenaci vhodné výchozí látky na hydroxyskupinu a popřípadě se připraví její sůl a případně se izoluje biologicky účinnější isomer chromatografií nebo frakční krystalizaci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS821342A CS237328B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96824978A | 1978-12-11 | 1978-12-11 | |
| CS798645A CS237311B2 (en) | 1978-12-11 | 1979-12-11 | Processing of carboxyalkyldipeptide |
| CS821342A CS237328B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS237328B2 true CS237328B2 (cs) | 1985-07-16 |
Family
ID=25746598
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821341A CS237327B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821342A CS237328B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821340A CS237326B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821339A CS237325B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821341A CS237327B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821340A CS237326B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |
| CS821339A CS237325B2 (cs) | 1978-12-11 | 1982-02-26 | Způsob přípravy knrbexyalkylciipeptidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS237327B2 (cs) |
-
1982
- 1982-02-26 CS CS821341A patent/CS237327B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821342A patent/CS237328B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821340A patent/CS237326B2/cs unknown
- 1982-02-26 CS CS821339A patent/CS237325B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS237326B2 (cs) | 1985-07-16 |
| CS237327B2 (cs) | 1985-07-16 |
| CS237325B2 (cs) | 1985-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254545B1 (en) | Diamine compounds | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| EP0183398B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals | |
| CS237311B2 (en) | Processing of carboxyalkyldipeptide | |
| NZ226930A (en) | Phosphorus derivatives and compositions containing them | |
| SK68694A3 (en) | Peptides phosphinyloxymethylketones as inhibitors of enzyme converting interleukin-1-beta | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
| EP0068173B1 (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same | |
| US5587375A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| EP0065301A1 (en) | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4587238A (en) | Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives | |
| EP0046292B1 (en) | Substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives, process for preparing and pharmaceutical composition comprising them | |
| EP0158947B1 (en) | Amino thiol dipeptides | |
| CS237328B2 (cs) | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů | |
| US4634715A (en) | Aza analogs of carboxyalkyl dipeptide derivatives as antihypertensives | |
| EP0059966B1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| EP0058918B1 (en) | Aza analogs of aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| CS266599B2 (en) | Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production | |
| IE65571B1 (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| JPH0745453B2 (ja) | アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類 | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| JPS584770A (ja) | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| US4482572A (en) | 1-Acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids |