JPH0819152B2 - 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法Info
- Publication number
- JPH0819152B2 JPH0819152B2 JP61116293A JP11629386A JPH0819152B2 JP H0819152 B2 JPH0819152 B2 JP H0819152B2 JP 61116293 A JP61116293 A JP 61116293A JP 11629386 A JP11629386 A JP 11629386A JP H0819152 B2 JPH0819152 B2 JP H0819152B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- azabicyclo
- octene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ を有する二環式アミノ酸の新規誘導体ならびにそれらの
生理学的に受容しうる塩に関する。ここで上式中ｎは２
であり、Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R1は（C1〜C3）−アルキルまたは４−アミノブチルであ
り、R2は水素または（C1〜C4）−アルキルでありそして
Ｘはフェニル、シクロヘキシルまたはメチルであるもの
とする。
生理学的に受容しうる塩に関する。ここで上式中ｎは２
であり、Ｒは水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R1は（C1〜C3）−アルキルまたは４−アミノブチルであ
り、R2は水素または（C1〜C4）−アルキルでありそして
Ｘはフェニル、シクロヘキシルまたはメチルであるもの
とする。
塩としては特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、生理学的に受容しうるアミンとの塩および無機また
は有機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸またはフ
マル酸との塩が適当である。
塩、生理学的に受容しうるアミンとの塩および無機また
は有機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、マレイン酸またはフ
マル酸との塩が適当である。
アルキルは直鎖または分枝状でありうる。
二環式基のＣ−１およびＣ−５でのＨ−原子の好まし
い配置においては２種類のありうるカルボキシ基の配置
すなわちエキソ配置（部分式Ia）およびエンド配置（部
分式Ib）が適当である。
い配置においては２種類のありうるカルボキシ基の配置
すなわちエキソ配置（部分式Ia）およびエンド配置（部
分式Ib）が適当である。
Ｃ−３でのカルボキシル基のエンド位置はカルボキシ
ル基が二環の不飽和５員環の方向、すなわち二環の凹ん
だ側を向くことが定義される（部分式Ib）。
ル基が二環の不飽和５員環の方向、すなわち二環の凹ん
だ側を向くことが定義される（部分式Ib）。
これに相当してＣ−３位でのカルボキシル基のエキソ
位はカルボキシル基が当該橋頭Ｈ−原子の方を向くこと
が定義される（部分式Ia）。
位はカルボキシル基が当該橋頭Ｈ−原子の方を向くこと
が定義される（部分式Ia）。
式Ｉを有する化合物はＣ−１、Ｃ−３、Ｃ−５位なら
びに側鎖の星印Ｃ−原子においてキラール炭素原子を有
する。本発明はすべての中心におけるＲ−配置ならびに
Ｓ−配置のいずれにも関する。それゆえ式Ｉの化合物は
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態で存在しうる。しかしながら二環系
のＣ−３原子ならびに側鎖の星印（＊）で標識されたＣ
−原子がＳ−配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
びに側鎖の星印Ｃ−原子においてキラール炭素原子を有
する。本発明はすべての中心におけるＲ−配置ならびに
Ｓ−配置のいずれにも関する。それゆえ式Ｉの化合物は
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ
れらの混合物の形態で存在しうる。しかしながら二環系
のＣ−３原子ならびに側鎖の星印（＊）で標識されたＣ
−原子がＳ−配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒが水素であり、R1が
メチルであり、R2が水素またはエチルでありそしてＸが
メチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、橋頭Ｃ
−１およびＣ−５原子上の水素原子が相互に関しシス配
置を有しており、二環系の３−位にあるＣ−原子のカル
ボキシル基がエキソまたはエンド位、好ましくはエンド
位に配向されておりそして前記Ｃ−原子ならびに側鎖の
星印のついたＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する化合
物である。
メチルであり、R2が水素またはエチルでありそしてＸが
メチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、橋頭Ｃ
−１およびＣ−５原子上の水素原子が相互に関しシス配
置を有しており、二環系の３−位にあるＣ−原子のカル
ボキシル基がエキソまたはエンド位、好ましくはエンド
位に配向されておりそして前記Ｃ−原子ならびに側鎖の
星印のついたＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する化合
物である。
本発明はさらに式Ｉを有する化合物の製法にも関す
る。一つの方法は式II （式中ｎ、R1、R2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を
有する）を有する化合物を式III （式中Ｗは水素であるかまたは酸または塩基で除去され
うる残基特に第三ブチル基を意味する）を有する化合物
とペプチド化学に知られたアミド形成法に従い反応さ
せ、そして次に場合により基Ｗを酸処理することによ
り、そして場合により付加的に酸または塩基処理するこ
とにより基R2も除去してそれぞれ遊離のカルボン酸を得
ることからなる。
る。一つの方法は式II （式中ｎ、R1、R2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を
有する）を有する化合物を式III （式中Ｗは水素であるかまたは酸または塩基で除去され
うる残基特に第三ブチル基を意味する）を有する化合物
とペプチド化学に知られたアミド形成法に従い反応さ
せ、そして次に場合により基Ｗを酸処理することによ
り、そして場合により付加的に酸または塩基処理するこ
とにより基R2も除去してそれぞれ遊離のカルボン酸を得
ることからなる。
さらに、式Ｉの化合物はまた式IV （式中R1は式Ｉにおけると同じ意味を有しそしてＷは式
IIIにおけると同じ意味を有する）を有する化合物をJ.A
mer.Chem.Soc.93、2897（1971年）記載の方法に従い式
Ｖ （式中R2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を有する）
を有する化合物と反応させ、得られたシツフ塩基を還元
しそして次に場合により基Ｗおよび／またはR2を前記の
ようにして除去して遊離のカルボキシル基を形成させる
方法でも調製されうる。シツフ塩基の還元は電気分解に
より、または例えば水素化硼素ナトリウムまたは水素化
硼素シアノナトリウムのような還元剤を用いて行われう
る。
IIIにおけると同じ意味を有する）を有する化合物をJ.A
mer.Chem.Soc.93、2897（1971年）記載の方法に従い式
Ｖ （式中R2およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を有する）
を有する化合物と反応させ、得られたシツフ塩基を還元
しそして次に場合により基Ｗおよび／またはR2を前記の
ようにして除去して遊離のカルボキシル基を形成させる
方法でも調製されうる。シツフ塩基の還元は電気分解に
より、または例えば水素化硼素ナトリウムまたは水素化
硼素シアノナトリウムのような還元剤を用いて行われう
る。
式Ｉ（式中Ｒは水素である）を有する化合物は場合に
よりそれ自体知られた方法により式Ｉを有するそれらの
エステル（式中Ｒは（C1〜C6）−アルキルまたは（C7〜
C9）−アラルキルである）に変換されうる。
よりそれ自体知られた方法により式Ｉを有するそれらの
エステル（式中Ｒは（C1〜C6）−アルキルまたは（C7〜
C9）−アラルキルである）に変換されうる。
本発明はまた式III （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−CO2W基は二環
系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、そし
て式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）を有
する物にも関する。
しシス配置でありそしてＣ−３原子での−CO2W基は二環
系に対しエキソまたはエンド位に配向されており、そし
て式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である）を有
する物にも関する。
これら化合物は本発明に従い式Ｉの化合物合成する場
合の出発物質として用いられそして本発明により下記方
法で調製されうる。
合の出発物質として用いられそして本発明により下記方
法で調製されうる。
式VIおよびVII （式中Ｃ−１およびＣ−５原子での水素原子は相互に関
しシス配置でありそして式VIを有する化合物のＣ−３原
子でのニトリル基はエキソ位でありそして式VIIの化合
物のそれはエンド位を表わす）を有する化合物は文献に
記載されている〔D.A.Evans氏他、Tetrahedron Letters
26、1907（1985）〕。これらの化合物は酸性またはア
ルカリ性条件下に式III（式中Ｗは水素である）を有す
る化合物に加水分解される。
しシス配置でありそして式VIを有する化合物のＣ−３原
子でのニトリル基はエキソ位でありそして式VIIの化合
物のそれはエンド位を表わす）を有する化合物は文献に
記載されている〔D.A.Evans氏他、Tetrahedron Letters
26、1907（1985）〕。これらの化合物は酸性またはア
ルカリ性条件下に式III（式中Ｗは水素である）を有す
る化合物に加水分解される。
従つて例えば、式VIの化合物は好都合には還流下に濃
臭化水素酸で加水分解されて式IIIa （式中Ｗは水素でありそしてＣ−１およびＣ−５原子で
の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
子でのCO2W基はオレフイン性５員環に対しエキソ位であ
る）を有する化合物を生ずる。これに相当して化合物VI
Iからは式IIIb（式中Ｗは水素であり、Ｃ−１およびＣ
−５原子での水素原子は相互に関しシス配置でありそし
てＣ−３原子でのCO2W基はオレフイン性５員環に対しエ
ンド位である）を有する化合物が生成する。
臭化水素酸で加水分解されて式IIIa （式中Ｗは水素でありそしてＣ−１およびＣ−５原子で
の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
子でのCO2W基はオレフイン性５員環に対しエキソ位であ
る）を有する化合物を生ずる。これに相当して化合物VI
Iからは式IIIb（式中Ｗは水素であり、Ｃ−１およびＣ
−５原子での水素原子は相互に関しシス配置でありそし
てＣ−３原子でのCO2W基はオレフイン性５員環に対しエ
ンド位である）を有する化合物が生成する。
加水分解はまた濃塩酸または水またはアルコールで希
釈された塩酸を用いて実施することもできる。希硫酸も
使用されうる。塩基性条件下での加水分解は好ましくは
水性またはアルコール／水性の水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム溶液を用いて行なわれる。
釈された塩酸を用いて実施することもできる。希硫酸も
使用されうる。塩基性条件下での加水分解は好ましくは
水性またはアルコール／水性の水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム溶液を用いて行なわれる。
同様な方法でTetrahedron Letters 26、1907（1985）
記載の操作に従いさらに式VIaおよびVIIaのＮ−アシル
誘導体 （式中R3は（C1〜C6）−アルキル、（C5〜C9）−シクロ
アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C1〜C6）−アル
コキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（C1〜
C4）−アルキルまたはアリール−（C1〜C4）−アルコキ
シを表わす）を調製することができ、これらは塩基性ま
たは酸性条件下に加水分解されて式IIIaおよびIIIb（式
中Ｗは水素である）を有する化合物を生成しうる。
記載の操作に従いさらに式VIaおよびVIIaのＮ−アシル
誘導体 （式中R3は（C1〜C6）−アルキル、（C5〜C9）−シクロ
アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C1〜C6）−アル
コキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（C1〜
C4）−アルキルまたはアリール−（C1〜C4）−アルコキ
シを表わす）を調製することができ、これらは塩基性ま
たは酸性条件下に加水分解されて式IIIaおよびIIIb（式
中Ｗは水素である）を有する化合物を生成しうる。
従つて例えば式VIaおよびVIIa（R3＝−Ｏ−Ｃ(C
H3)3）を有するＮ−第三ブトキシカルボニル化合物が調
製でき、これらは酸性条件下に（例えば濃臭化水素酸を
用いて）式IIIaおよびIIIb（Ｗ＝水素）を有する化合物
に加水分解される。
H3)3）を有するＮ−第三ブトキシカルボニル化合物が調
製でき、これらは酸性条件下に（例えば濃臭化水素酸を
用いて）式IIIaおよびIIIb（Ｗ＝水素）を有する化合物
に加水分解される。
エンド−シス化合物IIIbおよびエキソ−シス化合物II
Iaはそれぞれラセミ化合物の形態で存在する。アミノ酸
は場合によりエステル化されることもできる。式IIIを
有するアミノ酸の好ましい第三ブチルエステル（Ｗ＝第
三ブチル）はペプチド化学に慣用の方法、例えば酸を不
活性有機溶媒（例えばジオキサン）中で酸（例えば硫
酸）の存在下にイソブチレンと反応させることにより得
られる。下記の方法が特に好ましいことが判明した。
Iaはそれぞれラセミ化合物の形態で存在する。アミノ酸
は場合によりエステル化されることもできる。式IIIを
有するアミノ酸の好ましい第三ブチルエステル（Ｗ＝第
三ブチル）はペプチド化学に慣用の方法、例えば酸を不
活性有機溶媒（例えばジオキサン）中で酸（例えば硫
酸）の存在下にイソブチレンと反応させることにより得
られる。下記の方法が特に好ましいことが判明した。
適当なアミノ酸は塩基で除去しうる基、例えば、メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基（＝MSC）（Tesser,
Balvert−Geers氏のInt.J.Pept.Protein Res.7,295（19
75））または９−フルオレニルメチル−オキシカルボニ
ル基（＝FMOC）を用いて窒素原子上でアシル化される。
ルスルホニルエトキシカルボニル基（＝MSC）（Tesser,
Balvert−Geers氏のInt.J.Pept.Protein Res.7,295（19
75））または９−フルオレニルメチル−オキシカルボニ
ル基（＝FMOC）を用いて窒素原子上でアシル化される。
カルボン酸は中性ないし弱塩基性pH範囲でｎ−プロピ
ルホスホン酸無水物の存在下に例えばピリジンのような
有機溶媒中第三ブタノールと反応して相当する第三ブチ
ルエステルを生成する。第三ブチルエステルはまたオキ
シ塩化燐の存在下に例えばFMOC−カルボン酸誘導体を第
三ブタノールと反応させることによつても得られうる。
MSCまたはFMOC保護基を水性溶媒中のアルカリまたは有
機溶媒中の有機塩基を用い強アルカリ性pH範囲中で除去
することにより式IIIの第三ブチルエステル（Ｗ＝第三
ブチル）が得られる。
ルホスホン酸無水物の存在下に例えばピリジンのような
有機溶媒中第三ブタノールと反応して相当する第三ブチ
ルエステルを生成する。第三ブチルエステルはまたオキ
シ塩化燐の存在下に例えばFMOC−カルボン酸誘導体を第
三ブタノールと反応させることによつても得られうる。
MSCまたはFMOC保護基を水性溶媒中のアルカリまたは有
機溶媒中の有機塩基を用い強アルカリ性pH範囲中で除去
することにより式IIIの第三ブチルエステル（Ｗ＝第三
ブチル）が得られる。
式Ｉの化合物を製造するための出発物質として使用さ
れる式IIの化合物（ｎ＝２、R1＝メチル、R2＝メチルま
たはエチルそしてＸ＝フエニル）は知られている（ヨー
ロツパ特許出願第37,231号）。同様に式IIの化合物（ｎ
＝２、R1およびＸ＝CH3そしてR2＝C2H5）も知られてい
る（Tetrahedr.Lett.23,1677（1982））。式IIの化合物
は種々の方法により調製されうる。ある合成法では下記
式VIIIを有するケトンから出発し、これを既知方法に従
いマンニツヒ反応で下記式IXを有する化合物および式Ｘ
を有するアミノ酸エステル （上式中R1は前記した意味を有しそしてＷ′は水素添加
分解的にまたは酸で除去されうる基特にベンジルまたは
第三ブチル基を表わす）と反応させて式XI（式中R1、
R2、ＸおよびＷ′は前記した意味を有するが、但しＷ′
が水素添加分解により除去されうる基特にベンジルであ
る場合はR2はＷ′と同じ意味を有しえないものとする）
を有する化合物となす。Ｗ′基を例えばパラジウムを用
いる水素添加分解により除去する場合は、３モル当量の
水素吸収により式IIの化合物が得られる。
れる式IIの化合物（ｎ＝２、R1＝メチル、R2＝メチルま
たはエチルそしてＸ＝フエニル）は知られている（ヨー
ロツパ特許出願第37,231号）。同様に式IIの化合物（ｎ
＝２、R1およびＸ＝CH3そしてR2＝C2H5）も知られてい
る（Tetrahedr.Lett.23,1677（1982））。式IIの化合物
は種々の方法により調製されうる。ある合成法では下記
式VIIIを有するケトンから出発し、これを既知方法に従
いマンニツヒ反応で下記式IXを有する化合物および式Ｘ
を有するアミノ酸エステル （上式中R1は前記した意味を有しそしてＷ′は水素添加
分解的にまたは酸で除去されうる基特にベンジルまたは
第三ブチル基を表わす）と反応させて式XI（式中R1、
R2、ＸおよびＷ′は前記した意味を有するが、但しＷ′
が水素添加分解により除去されうる基特にベンジルであ
る場合はR2はＷ′と同じ意味を有しえないものとする）
を有する化合物となす。Ｗ′基を例えばパラジウムを用
いる水素添加分解により除去する場合は、３モル当量の
水素吸収により式IIの化合物が得られる。
式XIの化合物もまた式XII R2O2C−CH＝CH−COX （XII） を有する化合物を前記式Ｘの化合物を用いてミカエル付
加することにより既知方法に従い得られうる。この方法
は好ましくは式XI（式中R1はメチルであり、R2はエチル
でありそしてＸはアリールである）を有する化合物の製
法に適する。
加することにより既知方法に従い得られうる。この方法
は好ましくは式XI（式中R1はメチルであり、R2はエチル
でありそしてＸはアリールである）を有する化合物の製
法に適する。
式XIの化合物はジアステレオマー混合物として得られ
る。式XIの好ましいジアステレオマーは星印で標識され
たキラールＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する化合物
である。これらは例えば結晶化または例えばシリカゲル
でのクロマトグラフイーにより分離されうる。続く基
Ｗ′の除去においてはキラールＣ−原子の配置が保有さ
れたまま得られる。
る。式XIの好ましいジアステレオマーは星印で標識され
たキラールＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する化合物
である。これらは例えば結晶化または例えばシリカゲル
でのクロマトグラフイーにより分離されうる。続く基
Ｗ′の除去においてはキラールＣ−原子の配置が保有さ
れたまま得られる。
式Ｉの化合物製造のための出発物質として用いられる
前記式IVの化合物は前記式IIIを有する化合物から既知
方法に従い式XIII （式中Ｖは保護基でありそしてR1は前記した意味を有す
る）を有するＮ−保護された２−アミノカルボン酸と反
応させることにより得られる。反応終了後に再び除去さ
れる保護基Ｖとしては、例えば第三ブトキシカルボニル
が適当である。
前記式IVの化合物は前記式IIIを有する化合物から既知
方法に従い式XIII （式中Ｖは保護基でありそしてR1は前記した意味を有す
る）を有するＮ−保護された２−アミノカルボン酸と反
応させることにより得られる。反応終了後に再び除去さ
れる保護基Ｖとしては、例えば第三ブトキシカルボニル
が適当である。
式Ｉの化合物を製造するための式IIの化合物と式III
の化合物との反応はペプチド化学に知られた縮合反応に
従つて遂行され、その際縮合剤として例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはｎ−プロパンホスホン酸無水物またはメ
チルエチルホスフイン酸無水物が添加される。続く基Ｗ
の酸除去は酸として好ましくはトリフルオロ酢酸または
塩化水素が用いられる。
の化合物との反応はペプチド化学に知られた縮合反応に
従つて遂行され、その際縮合剤として例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたはｎ−プロパンホスホン酸無水物またはメ
チルエチルホスフイン酸無水物が添加される。続く基Ｗ
の酸除去は酸として好ましくはトリフルオロ酢酸または
塩化水素が用いられる。
式III、IVおよびＩを有する化合物を製造するための
前記した反応において中間体の橋頭Ｃ−１およびＣ−５
原子での配置はそれぞれ保有されたままで得られる。
前記した反応において中間体の橋頭Ｃ−１およびＣ−５
原子での配置はそれぞれ保有されたままで得られる。
式IIIの化合物はラセミ混合物として得られそしてそ
のまま前記したそれ以後の合成に使用されうる。しかし
またこれらは例えば光学活性な塩基または酸との塩形成
を経る慣用の方法でラセミ化合物を光学対掌体に分割し
たのち純粋な鏡像異性体として使用されることもでき
る。純粋な鏡像異性体も得られうる。式Ｉの化合物がラ
セミ化合物として得られる場合は、これらも例えば光学
活性な塩基または酸との塩形成を介するような慣用の方
法に従いそれらの鏡像異性体に分割されるかまたはクロ
マトグラフイーにより分離されうる。
のまま前記したそれ以後の合成に使用されうる。しかし
またこれらは例えば光学活性な塩基または酸との塩形成
を経る慣用の方法でラセミ化合物を光学対掌体に分割し
たのち純粋な鏡像異性体として使用されることもでき
る。純粋な鏡像異性体も得られうる。式Ｉの化合物がラ
セミ化合物として得られる場合は、これらも例えば光学
活性な塩基または酸との塩形成を介するような慣用の方
法に従いそれらの鏡像異性体に分割されるかまたはクロ
マトグラフイーにより分離されうる。
本発明による式Ｉの化合物はＲが水素である場合は内
部塩の形態で存在する。両性化合物であるのでこれらは
酸または塩基と塩を形成しうる。これらの塩は慣用の方
法で当量の酸または塩基と反応させることにより調製さ
れる。
部塩の形態で存在する。両性化合物であるのでこれらは
酸または塩基と塩を形成しうる。これらの塩は慣用の方
法で当量の酸または塩基と反応させることにより調製さ
れる。
式Ｉの化合物およびそれらの塩は長期持続性の強力な
血圧降下作用を有する。これらはアンギオテンシン変換
酵素の強力な阻害剤（ACE−阻害剤）である。これらは
種々の原因による高血圧の制御に用いられうる。それら
と他の血圧降下作用性、血管拡張性または利尿作用性化
合物との組み合せも可能である。これらの活性化合物類
の代表例は例えばErhardt-Rusching氏のArzneimittel
（Drugs）第２版、Weinheim.1972年、に記載されてい
る。式Ｉの化合物はまた種種の原因による冠状性心不全
の治療にも使用されうる。投与は静脈から、皮下からま
たは経口により遂行されうる。
血圧降下作用を有する。これらはアンギオテンシン変換
酵素の強力な阻害剤（ACE−阻害剤）である。これらは
種々の原因による高血圧の制御に用いられうる。それら
と他の血圧降下作用性、血管拡張性または利尿作用性化
合物との組み合せも可能である。これらの活性化合物類
の代表例は例えばErhardt-Rusching氏のArzneimittel
（Drugs）第２版、Weinheim.1972年、に記載されてい
る。式Ｉの化合物はまた種種の原因による冠状性心不全
の治療にも使用されうる。投与は静脈から、皮下からま
たは経口により遂行されうる。
経口投与における薬用量は通常の体重を有する患者で
１回量当り１〜100mg、好ましくは１〜40mgである。こ
れは重症の場合は増量することもできる、というのはこ
れまで有毒な性質は観察されていないからである。薬用
量を減少させることも可能でありそしてなかんずく同時
に利尿剤が投与される場合は適切である。
１回量当り１〜100mg、好ましくは１〜40mgである。こ
れは重症の場合は増量することもできる、というのはこ
れまで有毒な性質は観察されていないからである。薬用
量を減少させることも可能でありそしてなかんずく同時
に利尿剤が投与される場合は適切である。
本発明による化合物は適当な医薬製剤中にて経口また
は非経口により投与されうる。経口投与形態には、活性
化合物をその目的に慣用の添加剤例えば担体物質、安定
剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によ
り錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコール性
または油性の溶液のような適当な投与形態となす。不活
性担体としては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリン酸、
フマル酸マグネシウム、または澱粉、特にとうもろこし
澱粉が用いられうる。その際、調製は乾式顆粒または湿
式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または溶媒と
しては例えばヒマワリ油および魚肝油のような植物性ま
たは動物性油状物が適当である。
は非経口により投与されうる。経口投与形態には、活性
化合物をその目的に慣用の添加剤例えば担体物質、安定
剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によ
り錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコール性
または油性の溶液のような適当な投与形態となす。不活
性担体としては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリン酸、
フマル酸マグネシウム、または澱粉、特にとうもろこし
澱粉が用いられうる。その際、調製は乾式顆粒または湿
式顆粒として遂行されうる。油性担体物質または溶媒と
しては例えばヒマワリ油および魚肝油のような植物性ま
たは動物性油状物が適当である。
皮下または静脈投与するには、活性化合物またはそれ
らの生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに慣用
の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤を
用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化
合物および相当する生理学的に受容しうる塩に対する溶
媒としては例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセリ
ン、それらと並んでまた糖溶液例えばグリコースまたは
マンニトール溶液、あるいはまた前記した種々の溶媒の
混合物が適当である。
らの生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに慣用
の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤を
用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化
合物および相当する生理学的に受容しうる塩に対する溶
媒としては例えば水、生理食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセリ
ン、それらと並んでまた糖溶液例えばグリコースまたは
マンニトール溶液、あるいはまた前記した種々の溶媒の
混合物が適当である。
以下の実施例において示される1H‐NMRデータは別に
断わりなければCDCl3中で測定されそしてδ（ppm）で示
される。
断わりなければCDCl3中で測定されそしてδ（ppm）で示
される。
実施例１ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕（1S,3S,5S）−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 ａ）1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボン酸（シス−エンド−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−1SR,3SR,5SR−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボニ
トリル1gを濃臭化水素酸10mlと60〜70℃に加熱する。加
水分解完了後、この混合物を真空下に蒸発させそして次
に回転蒸発器（Rotavapor ）で２回蒸発させる。残留
物を水中にとりそしてイオン交換体（例えばIRA93）を
用いてpH4に調整する。イオン交換体を除去したのち、
水溶液を蒸発させそして残留物をシリカゲル上メチレン
クロライド／メタノール／氷酢酸／水（20:10:0.5:0.
5）または酢酸エチル／メタノール（1:1）、次にメタノ
ールを用いて精製した。収量0.4g、融点254〜256℃（分
解）、Rf:0.05（SiO2、酢酸エチル／メタノール（1:
1））。1 H‐NMR（270MHz,D2O;ppm）:1.8〜2.0（m,1H）;2.2〜2.
4（m,1H）;2.1〜2.3（m,2H）;3.1〜3.25（m,1H）;4.1〜
4.2（dd,1H）;4.8〜4.9（m,1H）;5.8（m,1H）;6.1（m,1
H）。
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕（1S,3S,5S）−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 ａ）1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボン酸（シス−エンド−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−1SR,3SR,5SR−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボニ
トリル1gを濃臭化水素酸10mlと60〜70℃に加熱する。加
水分解完了後、この混合物を真空下に蒸発させそして次
に回転蒸発器（Rotavapor ）で２回蒸発させる。残留
物を水中にとりそしてイオン交換体（例えばIRA93）を
用いてpH4に調整する。イオン交換体を除去したのち、
水溶液を蒸発させそして残留物をシリカゲル上メチレン
クロライド／メタノール／氷酢酸／水（20:10:0.5:0.
5）または酢酸エチル／メタノール（1:1）、次にメタノ
ールを用いて精製した。収量0.4g、融点254〜256℃（分
解）、Rf:0.05（SiO2、酢酸エチル／メタノール（1:
1））。1 H‐NMR（270MHz,D2O;ppm）:1.8〜2.0（m,1H）;2.2〜2.
4（m,1H）;2.1〜2.3（m,2H）;3.1〜3.25（m,1H）;4.1〜
4.2（dd,1H）;4.8〜4.9（m,1H）;5.8（m,1H）;6.1（m,1
H）。
ｂ）Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−1SR,3S
R,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３
−カルボン酸 実施例1aで得られた酸1.5gを水／ジオキサン（1:1）2
2ml中に溶解させ、NaHCO3 1.5gおよび９−フルオレニル
メチル−スクシンイミジル−カルボネート（FMOC−ONSu
c）3.7gを加える。この混合物を室温で２日間攪拌す
る。温度は反応を促進させるために35℃まで高められう
る。反応後ジオキサンを真空下に除去し、水溶液をpH3.
5に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を
乾燥しそして真空下に蒸発させる。収量3.2g、Rf:0.64
（SiO2；酢酸エチル／メタノール1:1、I2）1 H‐NMR（270MHz,CD3OD;ppm）:1.6〜3.0（m,5H）;4.0〜
4.9（m,5H）;5.45〜6.0（m,2H）;7.25〜7.9（m,8H） c1）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 実施例1bで得られた酸3.0gに−10℃でピリジン8mlお
よび第三ブタノール20mlを加えそしてこれにオキシ塩化
燐0.85mlを加える。30分後冷却をはずしそしてこの混合
物を室温で次に30℃で攪拌する。反応後反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を乾燥しそして次に真空下に蒸発させる。残留物
をSiO2上シクロヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用いて
クロマトグラフイーする。収量1.2g、Rf:0.6（SiO2；シ
クロヘキサン／酢酸エチル（1:1）、I2呈色）。
R,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３
−カルボン酸 実施例1aで得られた酸1.5gを水／ジオキサン（1:1）2
2ml中に溶解させ、NaHCO3 1.5gおよび９−フルオレニル
メチル−スクシンイミジル−カルボネート（FMOC−ONSu
c）3.7gを加える。この混合物を室温で２日間攪拌す
る。温度は反応を促進させるために35℃まで高められう
る。反応後ジオキサンを真空下に除去し、水溶液をpH3.
5に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を
乾燥しそして真空下に蒸発させる。収量3.2g、Rf:0.64
（SiO2；酢酸エチル／メタノール1:1、I2）1 H‐NMR（270MHz,CD3OD;ppm）:1.6〜3.0（m,5H）;4.0〜
4.9（m,5H）;5.45〜6.0（m,2H）;7.25〜7.9（m,8H） c1）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 実施例1bで得られた酸3.0gに−10℃でピリジン8mlお
よび第三ブタノール20mlを加えそしてこれにオキシ塩化
燐0.85mlを加える。30分後冷却をはずしそしてこの混合
物を室温で次に30℃で攪拌する。反応後反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を乾燥しそして次に真空下に蒸発させる。残留物
をSiO2上シクロヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用いて
クロマトグラフイーする。収量1.2g、Rf:0.6（SiO2；シ
クロヘキサン／酢酸エチル（1:1）、I2呈色）。
c2）イソブチレン10mlを縮合させ、実施例1bで得られた
化合物270mgをメチレンクロリド2ml中に溶解して加え、
そして濃硫酸0.1mlを加える。窒素10バールおよび室温
でオートクレーブ中48時間放置した。反応後メチレンク
ロリド中にとり、５％Na2CO3水溶液を加えそしてメチレ
ンクロリド相を真空下に蒸発させる。残留物を少量の水
で希釈し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を
MgSO4で乾燥し過したのち真空下に蒸発させる。残留
物をシリカゲル上シクロヘキサン／酢酸エチル85:15を
用いて精製する。収量170mg、Rf:0.78 SiO2；メチレン
クロリド／メタノール4:1 I2）。1 H‐NMR（CDCl3;ppm）:1.35（m,9H）;1.8（m,1H）;2.1
（m,1H）;2.45（m,2H）;2.82（m,1H）;4.18（m,2H）;4.
37（m,2H）;4.7＋4.9（それぞれd,1H）;5.65＋5.95（そ
れぞれd,2H）;7.2〜7.7（m,8H） ｄ）第三ブチル1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例1cで得られた第三ブチルエステル3gジメチルホ
ルムアミド中の2.5nジエチルアミン60ml中室温で１時間
攪拌する。反応終了（TLC検査）後、高真空下に蒸発さ
せ、そして残留物をジイソプロピルエーテルとすりつぶ
す。残留物をSiO2上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘ
キサン1:1を用いてクロマトグラフイーする。収量第三
ブチルエステル0.7g（m/e:209）1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.4〜1.6（m,11H）;2.25
〜2.9（m,3H）;3.6（dd,1H）;4.25〜4.35（m,1H）;5.6
〜5.75（m,2H） ｅ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニン0.28gをジメチルホルムアミド4ml
中に溶解させる。室温でヒドロキシベンゾトリアゾール
0.15gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.22gを加
える。室温で４時間攪拌する。続いて実施例1dで得られ
た第三ブチルエステル0.24gを加えそして室温で20時間
攪拌する。酢酸エチルで希釈し、尿素を吸引過しそし
て液を真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に
とり、酢酸エチル溶液を重炭酸塩溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させる。収量、油状物0.4g（m/e:470） ｆ）第三ブチル ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例1eで得られた油状の残留物（0.4g）をシリカゲ
ル上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン2:1、ま
たは石油エーテル／アセトン2:1を用いてジアステレオ
マーに分離する。３−Ｓ−エンド配置を有する第三ブチ
ルエステル0.15gが得られる。Rf:0.43（m/e:470）、▲
〔α〕20 D▼：＋23.4°（ｃ＝3,CHCl3）。1 H‐NMRデータ（270MHz,CDCl3;ppm）:1.4（s,9H）;0.8
〜3.8（m,18H）;4.0〜4.6（m,2H）;4.9〜5.2（m,1H）;
5.4〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,5H） 対応するR,R,R,S,S異性体は▲〔α〕20 D▼：−51.4°
（ｃ＝5,CHCl3）を示す。
化合物270mgをメチレンクロリド2ml中に溶解して加え、
そして濃硫酸0.1mlを加える。窒素10バールおよび室温
でオートクレーブ中48時間放置した。反応後メチレンク
ロリド中にとり、５％Na2CO3水溶液を加えそしてメチレ
ンクロリド相を真空下に蒸発させる。残留物を少量の水
で希釈し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を
MgSO4で乾燥し過したのち真空下に蒸発させる。残留
物をシリカゲル上シクロヘキサン／酢酸エチル85:15を
用いて精製する。収量170mg、Rf:0.78 SiO2；メチレン
クロリド／メタノール4:1 I2）。1 H‐NMR（CDCl3;ppm）:1.35（m,9H）;1.8（m,1H）;2.1
（m,1H）;2.45（m,2H）;2.82（m,1H）;4.18（m,2H）;4.
37（m,2H）;4.7＋4.9（それぞれd,1H）;5.65＋5.95（そ
れぞれd,2H）;7.2〜7.7（m,8H） ｄ）第三ブチル1SR,3SR,5SR−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例1cで得られた第三ブチルエステル3gジメチルホ
ルムアミド中の2.5nジエチルアミン60ml中室温で１時間
攪拌する。反応終了（TLC検査）後、高真空下に蒸発さ
せ、そして残留物をジイソプロピルエーテルとすりつぶ
す。残留物をSiO2上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘ
キサン1:1を用いてクロマトグラフイーする。収量第三
ブチルエステル0.7g（m/e:209）1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.4〜1.6（m,11H）;2.25
〜2.9（m,3H）;3.6（dd,1H）;4.25〜4.35（m,1H）;5.6
〜5.75（m,2H） ｅ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニン0.28gをジメチルホルムアミド4ml
中に溶解させる。室温でヒドロキシベンゾトリアゾール
0.15gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド0.22gを加
える。室温で４時間攪拌する。続いて実施例1dで得られ
た第三ブチルエステル0.24gを加えそして室温で20時間
攪拌する。酢酸エチルで希釈し、尿素を吸引過しそし
て液を真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に
とり、酢酸エチル溶液を重炭酸塩溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させる。収量、油状物0.4g（m/e:470） ｆ）第三ブチル ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例1eで得られた油状の残留物（0.4g）をシリカゲ
ル上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン2:1、ま
たは石油エーテル／アセトン2:1を用いてジアステレオ
マーに分離する。３−Ｓ−エンド配置を有する第三ブチ
ルエステル0.15gが得られる。Rf:0.43（m/e:470）、▲
〔α〕20 D▼：＋23.4°（ｃ＝3,CHCl3）。1 H‐NMRデータ（270MHz,CDCl3;ppm）:1.4（s,9H）;0.8
〜3.8（m,18H）;4.0〜4.6（m,2H）;4.9〜5.2（m,1H）;
5.4〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,5H） 対応するR,R,R,S,S異性体は▲〔α〕20 D▼：−51.4°
（ｃ＝5,CHCl3）を示す。
ｇ）２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5S
R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−
カルボン酸 実施例1eで得られた第三ブチルエステル0.15gをトリ
フルオロ酢酸1ml中に０℃で溶解させそしてこの温度で
３時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を真空下に蒸発除去
しそして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せる。トリフルオロアセテートの収量0.08g。
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5S
R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−
カルボン酸 実施例1eで得られた第三ブチルエステル0.15gをトリ
フルオロ酢酸1ml中に０℃で溶解させそしてこの温度で
３時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を真空下に蒸発除去
しそして残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せる。トリフルオロアセテートの収量0.08g。
このトリフルオロアセテートをメタノール／水60:40
中塩基性イオン交換体（OH-型）を用いアミノ酸に変換
する。収量0.06g（シリル化後でm/e:486）。
中塩基性イオン交換体（OH-型）を用いアミノ酸に変換
する。収量0.06g（シリル化後でm/e:486）。
ｈ）２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 メチレンクロライド5ml中の実施例1fで得られた第三
ブチルエステル0.5gの溶液に乾燥塩化水素ガスを飽和し
そして20〜25℃で16時間放置する。この溶液を真空下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルですりつぶ
しそして吸引過する。収量0.4g。
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 メチレンクロライド5ml中の実施例1fで得られた第三
ブチルエステル0.5gの溶液に乾燥塩化水素ガスを飽和し
そして20〜25℃で16時間放置する。この溶液を真空下に
濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルですりつぶ
しそして吸引過する。収量0.4g。
この塩酸塩を塩基性イオン交換体（アンバーライト
（Amberlite ）7RA93）を用いpH4.0〜4.5でベタインに
変換する。収量0.3g（m/e:シリル化後486）。1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:0.8〜1.5（m,6H）;1.7〜
3.2（m,9H）;3.6〜5.2（m,6H）;5.6〜6.1（m,2H）;7.1
〜7.3（m,5H） 対応するR,R,R,S,S異性体は▲〔α〕20 D▼：−38.3°
（ｃ＝3.5,CHCl3）を示す。
（Amberlite ）7RA93）を用いpH4.0〜4.5でベタインに
変換する。収量0.3g（m/e:シリル化後486）。1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:0.8〜1.5（m,6H）;1.7〜
3.2（m,9H）;3.6〜5.2（m,6H）;5.6〜6.1（m,2H）;7.1
〜7.3（m,5H） 対応するR,R,R,S,S異性体は▲〔α〕20 D▼：−38.3°
（ｃ＝3.5,CHCl3）を示す。
実施例２ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２
−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸 ａ）1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボン酸（シス−エキソ−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−1RS,3SR,5RS−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸ニトリル1gを実施例1aの記載と同様にして加水分解す
る。
エニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２
−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸 ａ）1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボン酸（シス−エキソ−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−1RS,3SR,5RS−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸ニトリル1gを実施例1aの記載と同様にして加水分解す
る。
収量 0.5g1 H‐NMR（270MHz,D2O;ppm）:2.1（m,1H）;2.4（m,2H）;
2.8（m,1H）;3.18（m,1H）;4.05（dd,1H）;4.92（巾広
d,1H）;5.75（m,1H）;6.23（m,1H）． ｂ）Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−1RS,3S
R,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３
−カルボン酸 実施例２で得られた酸1.5gを実施例1bの記載と同様に
して反応させる。収量3.0g:Rf＝0.54（SiO2；酢酸エチ
ル／メタノール1:1;I2） ｃ）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 実施例2bで得られた酸3.0gを実施例1c2）の記載と同
様にして反応させる。
2.8（m,1H）;3.18（m,1H）;4.05（dd,1H）;4.92（巾広
d,1H）;5.75（m,1H）;6.23（m,1H）． ｂ）Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−1RS,3S
R,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３
−カルボン酸 実施例２で得られた酸1.5gを実施例1bの記載と同様に
して反応させる。収量3.0g:Rf＝0.54（SiO2；酢酸エチ
ル／メタノール1:1;I2） ｃ）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オ
クテン−３−カルボキシレート 実施例2bで得られた酸3.0gを実施例1c2）の記載と同
様にして反応させる。
収量1.8g（m/e:431）。1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.45（d,9H）;1.87（m,1
H）;2.2（m,2H）;2.55（m,1H）;2.9（m,1H）;4.15〜4.6
（m,4H）;4.82〜5.0（それぞれd,1H）;5.65〜6.0（それ
ぞれm,2H）;7.25〜7.8（m,8H）． ｄ）第三ブチル1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例2cで得られた第三ブチルエステル3gを実施例1d
の記載と同様にして反応させる。収量1.1g（m/e:20
9）。1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.45（s,9H）;1.8〜2.0
（m,2H）;2.1〜2.2（m,1H）;2.88（s,1H）;2.53〜2.68
（m,1H）;2.7〜2.9（m,1H）;3.5〜3.58（dd,1H）;4.52
（m,1H）;5.57（m,1H）;5.72（m,1H）． ｅ）第３ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例2dで得られた第三ブチルエステル0.3gを実施例
1eおよび1fの記載と同様にして反応させる。
H）;2.2（m,2H）;2.55（m,1H）;2.9（m,1H）;4.15〜4.6
（m,4H）;4.82〜5.0（それぞれd,1H）;5.65〜6.0（それ
ぞれm,2H）;7.25〜7.8（m,8H）． ｄ）第三ブチル1RS,3SR,5RS−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例2cで得られた第三ブチルエステル3gを実施例1d
の記載と同様にして反応させる。収量1.1g（m/e:20
9）。1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.45（s,9H）;1.8〜2.0
（m,2H）;2.1〜2.2（m,1H）;2.88（s,1H）;2.53〜2.68
（m,1H）;2.7〜2.9（m,1H）;3.5〜3.58（dd,1H）;4.52
（m,1H）;5.57（m,1H）;5.72（m,1H）． ｅ）第３ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例2dで得られた第三ブチルエステル0.3gを実施例
1eおよび1fの記載と同様にして反応させる。
収量0.25g;▲〔α〕20 D▼：−98°（ｃ＝1,CH3＝Ｈ）．1 H‐NMR（270MHz,CDCl3;ppm）:1.45（s,9H）;1.2〜3.7
（m,28H）;4.0〜5.1（m,4H）;5.65〜6.0（m,2H）;7.1〜
7.3（m,5H）． 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ
−アラニル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは▲〔α〕
20 D▼：＋86.4°（ｃ＝1,CH3OH）を示す。
（m,28H）;4.0〜5.1（m,4H）;5.65〜6.0（m,2H）;7.1〜
7.3（m,5H）． 異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ
−アラニル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは▲〔α〕
20 D▼：＋86.4°（ｃ＝1,CH3OH）を示す。
ｆ）２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 この化合物は実施例1hの記載と同様の方法で実施例2e
の第三ブチルエステル0.4gから調製される。
−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸 この化合物は実施例1hの記載と同様の方法で実施例2e
の第三ブチルエステル0.4gから調製される。
収量0.25g（m/e:シリル化後486）；▲〔α〕20 D▼：−1
61.8°（ｃ＝1.5,CH3OH）．1 H‐NMR（270MHz,DMSO−d6;ppm）:1.0〜1.3（m,6H）;1.
6〜3.73（m,9H）;4.0〜4.15（m,3H）;4.3（d,1H）;4.8
（巾広t,1H）;5.7（m,1H）;5.84（m,1H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 異性体化合物である２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７
−オクテン−３−カルボン酸は▲〔α〕20 D▼：＋110.3
°（ｃ＝2.5,CH3OH）を示す。
61.8°（ｃ＝1.5,CH3OH）．1 H‐NMR（270MHz,DMSO−d6;ppm）:1.0〜1.3（m,6H）;1.
6〜3.73（m,9H）;4.0〜4.15（m,3H）;4.3（d,1H）;4.8
（巾広t,1H）;5.7（m,1H）;5.84（m,1H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 異性体化合物である２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７
−オクテン−３−カルボン酸は▲〔α〕20 D▼：＋110.3
°（ｃ＝2.5,CH3OH）を示す。
実施例３ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 水2ml中の実施例1gで調製されたエチルエステル0.1g
の溶液に１当量の水酸化カリウムおよび10％過剰の4n水
酸化カリウム溶液を加える。20〜25℃で４時間攪拌後反
応溶液を2n塩酸を用いてpH4に調整しそして真空下に蒸
発させる。残留物を酢酸エチル中にとりそして沈殿した
塩を過する。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物をジ
イソプロピルエーテルですりつぶしそして吸引過す
る。収量0.08g。1 H‐NMRデータ（H/D交換後） 1.1（d,3H）;1.0〜3.8（m,9H）;3.9〜4.8（m,4H）;5.6
〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,5H） 実施例４ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例1hで得られるエチルエステル0.1gを実施例３と
同様に反応させる。収量0.08g（m/e386＝MW-H2O）1 H‐NMR（DMSO−d6;ppm）:1.2（d,3H）;1.7〜3.3（m,9
H）;3.6〜5.2（m,4H）;5.6〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 実施例５ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例2fで得られるエチルエステル0.1gを実施例３と
同様に反応させる。収量0.07g（m/e:386＝MW-H2O）1 H‐NMR（DMSO−d6;ppm）1.1（d,3H）;1.5〜3.5（m,9
H）;3.7〜5.2（m,4H）;5.6〜6.1（m,2H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 実施例６ ２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２
−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 ａ）Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジン Ｄ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチルエステ
ル0.42g（0.0002モル）および乾燥ピリジン0.16mlを乾
燥メチレンクロリド10ml中に溶解させ、０℃に冷却しそ
して無水メチレンクロリド3ml中のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物0.62gを加える。これを次に室温で２
時間攪拌する。この溶液を水洗し、乾燥しそして真空下
に蒸発させる。残留物を乾燥メチレンクロリド5ml中に
溶解させそして乾燥メチレンクロライド10ml中のＮε−
第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル
およびトリエチルアミン0.27mlの溶液に滴下する。それ
を室温で２時間攪拌する。次に水洗しそしてメチレンク
ロリド溶液をMgSO4で乾燥しそして次にMgSO4を除去した
のち真空下に蒸発させる。残留物をエタノール中にとり
そしてPd/Cを用い常圧下に水素添加する。触媒を吸引
過したのち溶液を真空下に蒸発させる。収量0.6g。1 H‐NMR（D2O）:1.4（s,9H）;1.0〜1.4（tr,3H）;1.0〜
2.5（m,9H）;2.5〜4.4（m,9H）;3.9〜4.4（g,2H）;4.6
〜5.0（m,1H）;7.1〜7.3（m,5H）． ｂ）第三ブチル２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキ
シカルボニル−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレ
ート 実施例6aで得られた酸0.6g、実施例1dで得られた第三
ブチルエステル１当量およびトリエチルアミン４当量を
メチレンクロライド10ml中に溶解させる。氷冷下にメチ
レンクロリド中の50％ｎ−プロパンホスホン酸無水物0.
9mlを加えそして室温で一夜放置する。これを水、KHSO4
水溶液、飽和NaHCO3溶液および水で逐次的に洗う。次に
この溶液を乾燥しそして真空下に蒸発させる。収量、２
種類のジアステレオマー化合物である油状物0.9g。この
ジアステレオマー混合物をシリカゲル上シクロヘキサン
／酢酸エチル2:1を用いてカラムクロマトグラフイーす
ることにより分離する。初めに溶出する化合物が上記化
合物である。油状物0.4gが得られる（m/e:627）。
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 水2ml中の実施例1gで調製されたエチルエステル0.1g
の溶液に１当量の水酸化カリウムおよび10％過剰の4n水
酸化カリウム溶液を加える。20〜25℃で４時間攪拌後反
応溶液を2n塩酸を用いてpH4に調整しそして真空下に蒸
発させる。残留物を酢酸エチル中にとりそして沈殿した
塩を過する。酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物をジ
イソプロピルエーテルですりつぶしそして吸引過す
る。収量0.08g。1 H‐NMRデータ（H/D交換後） 1.1（d,3H）;1.0〜3.8（m,9H）;3.9〜4.8（m,4H）;5.6
〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,5H） 実施例４ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例1hで得られるエチルエステル0.1gを実施例３と
同様に反応させる。収量0.08g（m/e386＝MW-H2O）1 H‐NMR（DMSO−d6;ppm）:1.2（d,3H）;1.7〜3.3（m,9
H）;3.6〜5.2（m,4H）;5.6〜6.0（m,2H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 実施例５ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシル−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例2fで得られるエチルエステル0.1gを実施例３と
同様に反応させる。収量0.07g（m/e:386＝MW-H2O）1 H‐NMR（DMSO−d6;ppm）1.1（d,3H）;1.5〜3.5（m,9
H）;3.7〜5.2（m,4H）;5.6〜6.1（m,2H）;7.1〜7.3（m,
5H）． 実施例６ ２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２
−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 ａ）Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジン Ｄ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチルエステ
ル0.42g（0.0002モル）および乾燥ピリジン0.16mlを乾
燥メチレンクロリド10ml中に溶解させ、０℃に冷却しそ
して無水メチレンクロリド3ml中のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物0.62gを加える。これを次に室温で２
時間攪拌する。この溶液を水洗し、乾燥しそして真空下
に蒸発させる。残留物を乾燥メチレンクロリド5ml中に
溶解させそして乾燥メチレンクロライド10ml中のＮε−
第三ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジルエステル
およびトリエチルアミン0.27mlの溶液に滴下する。それ
を室温で２時間攪拌する。次に水洗しそしてメチレンク
ロリド溶液をMgSO4で乾燥しそして次にMgSO4を除去した
のち真空下に蒸発させる。残留物をエタノール中にとり
そしてPd/Cを用い常圧下に水素添加する。触媒を吸引
過したのち溶液を真空下に蒸発させる。収量0.6g。1 H‐NMR（D2O）:1.4（s,9H）;1.0〜1.4（tr,3H）;1.0〜
2.5（m,9H）;2.5〜4.4（m,9H）;3.9〜4.4（g,2H）;4.6
〜5.0（m,1H）;7.1〜7.3（m,5H）． ｂ）第三ブチル２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル〕−Ｎε−第三ブトキ
シカルボニル−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレ
ート 実施例6aで得られた酸0.6g、実施例1dで得られた第三
ブチルエステル１当量およびトリエチルアミン４当量を
メチレンクロライド10ml中に溶解させる。氷冷下にメチ
レンクロリド中の50％ｎ−プロパンホスホン酸無水物0.
9mlを加えそして室温で一夜放置する。これを水、KHSO4
水溶液、飽和NaHCO3溶液および水で逐次的に洗う。次に
この溶液を乾燥しそして真空下に蒸発させる。収量、２
種類のジアステレオマー化合物である油状物0.9g。この
ジアステレオマー混合物をシリカゲル上シクロヘキサン
／酢酸エチル2:1を用いてカラムクロマトグラフイーす
ることにより分離する。初めに溶出する化合物が上記化
合物である。油状物0.4gが得られる（m/e:627）。
ｃ）２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 実施例6bで得られる化合物0.3gを実施例1hと同様に反
応させる。収量0.15g。1 H‐NMR（H/D交換後）:0.9〜2.5（m,18H）;2.6〜4.6
（m,8H）;4.6〜5.1（m,2H）;7.2（s,5H）． 実施例７ ２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例6cで得られる化合物0.1gを実施例３と同様に反
応させる。収量0.08g（m/e:425;MW-H2O）。
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カ
ルボン酸ジ塩酸塩 実施例6bで得られる化合物0.3gを実施例1hと同様に反
応させる。収量0.15g。1 H‐NMR（H/D交換後）:0.9〜2.5（m,18H）;2.6〜4.6
（m,8H）;4.6〜5.1（m,2H）;7.2（s,5H）． 実施例７ ２−〔Ｎα−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル〕−Ｌ−リジル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例6cで得られる化合物0.1gを実施例３と同様に反
応させる。収量0.08g（m/e:425;MW-H2O）。
実施例８ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチル〕
−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸塩酸塩 ａ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カル
ボキシレート Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ
−アラニル（Tetrahedron Letters 23,1677（1982））
2.9gおよび実施例1dで得られた１当量の第三ブチル（1S
R,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテ
ン−３−カルボキシレートを乾燥メチレンクロライド60
ml中に溶解させる。氷冷下にトリエチルアミン5.5mlを
滴下する。次にメチレンクロリド中の50％ｎ−プロパン
ホスホン酸無水物溶液6.7mlを加える。これを０℃で１
時間そしてさらに室温で14時間攪拌する。これを実施例
6bの記載と同様にして処理する。残留物油状物5.0g。1 H‐NMR:0.9（t,3H）;1.25（t,3H）;1.4（s,9H）;0.9〜
3.8（m,12H）;3.9〜4.7（m,5H）;5.4〜6.2（m,2H）． 残留物はジアステレオマーである第三ブチル２−〔Ｎ
−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
−７−オクテン−３−カルボキシレートおよび第３ブチ
ル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3R,5R）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートの
混合物からなり、これらはシリカゲル上溶媒混合物シク
ロヘキサン／酢酸エチル1:1を用いて分離されうる。
−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸塩酸塩 ａ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カル
ボキシレート Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ
−アラニル（Tetrahedron Letters 23,1677（1982））
2.9gおよび実施例1dで得られた１当量の第三ブチル（1S
R,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテ
ン−３−カルボキシレートを乾燥メチレンクロライド60
ml中に溶解させる。氷冷下にトリエチルアミン5.5mlを
滴下する。次にメチレンクロリド中の50％ｎ−プロパン
ホスホン酸無水物溶液6.7mlを加える。これを０℃で１
時間そしてさらに室温で14時間攪拌する。これを実施例
6bの記載と同様にして処理する。残留物油状物5.0g。1 H‐NMR:0.9（t,3H）;1.25（t,3H）;1.4（s,9H）;0.9〜
3.8（m,12H）;3.9〜4.7（m,5H）;5.4〜6.2（m,2H）． 残留物はジアステレオマーである第三ブチル２−〔Ｎ
−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕
−７−オクテン−３−カルボキシレートおよび第３ブチ
ル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3R,5R）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートの
混合物からなり、これらはシリカゲル上溶媒混合物シク
ロヘキサン／酢酸エチル1:1を用いて分離されうる。
ｂ）２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸塩酸
塩 実施例8aで得られた残留物1.0gを実施例1h記載のよう
にして反応させる。収量0.8g（m/e:352）。
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン酸塩酸
塩 実施例8aで得られた残留物1.0gを実施例1h記載のよう
にして反応させる。収量0.8g（m/e:352）。
実施例９ ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例8bで得られた化合物0.5gを実施例３の記載と同
様にして反応させる。収量0.3g（m/e:306,MW-H2O）。
ラニル〕−（1SR,3SR,5SR）−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例8bで得られた化合物0.5gを実施例３の記載と同
様にして反応させる。収量0.3g（m/e:306,MW-H2O）。
実施例10 ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−シ
クロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5
R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−
カルボン酸 ａ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−アラニル〕−
（1R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例2bで得られた第三ブチルエステル1.0gを実施例
1cの記載と同様にしてＮ−（１−Ｓ−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピル−Ｌ−アラニン1.3gと
反応させる。収量、ジアステレオマー混合物2.0g、これ
は石油エーテル／アセトン2:1を用いシリカゲルでカラ
ムクロマトグラフイーすることにより分離される。標記
化合物の収量:0.9g、▲〔α〕20 D▼＝−98°（ｃ＝6,酢
酸エチル）。
クロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5
R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−
カルボン酸 ａ）第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカル
ボニル−３−シクロヘキシルプロピル〕−アラニル〕−
（1R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オク
テン−３−カルボキシレート 実施例2bで得られた第三ブチルエステル1.0gを実施例
1cの記載と同様にしてＮ−（１−Ｓ−エトキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピル−Ｌ−アラニン1.3gと
反応させる。収量、ジアステレオマー混合物2.0g、これ
は石油エーテル／アセトン2:1を用いシリカゲルでカラ
ムクロマトグラフイーすることにより分離される。標記
化合物の収量:0.9g、▲〔α〕20 D▼＝−98°（ｃ＝6,酢
酸エチル）。
異性体化合物である第三ブチル２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは
▲〔α〕20 D▼：＋75°（ｃ＝5,酢酸エチル）を示す。
１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3R,5S）−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボキシレートは
▲〔α〕20 D▼：＋75°（ｃ＝5,酢酸エチル）を示す。
ｂ）２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3
S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−
３−カルボン酸 実施例10a）で得られたS,S,S,S,S配置を有する化合物
0.5gを実施例1h）記載の操作に従い反応させる。収量0.
2g▲〔α〕20 D▼：−84.6°（ｃ＝1,CH3OH）。
−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3
S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−
３−カルボン酸 実施例10a）で得られたS,S,S,S,S配置を有する化合物
0.5gを実施例1h）記載の操作に従い反応させる。収量0.
2g▲〔α〕20 D▼：−84.6°（ｃ＝1,CH3OH）。
S,R,S,S,S配置を有する異性体化合物すなわち２−
〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−シクロ
ヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3R,5S）−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カル
ボン酸は▲〔α〕20 D▼：＋84°（ｃ＝3,CH3OH）を示
す。
〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−シクロ
ヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1S,3R,5S）−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カル
ボン酸は▲〔α〕20 D▼：＋84°（ｃ＝3,CH3OH）を示
す。
実施例11 ２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシ−３−シクロヘキ
シルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 実施例10b）で得られる化合物0.1g（すべてＳ配置）
を実施例３記載の操作に従い反応させる。収量0.6g（m/
e:392）。
シルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−（1R,3S,5R）−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−７−オクテン−３−カルボン
酸 実施例10b）で得られる化合物0.1g（すべてＳ配置）
を実施例３記載の操作に従い反応させる。収量0.6g（m/
e:392）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/068 // Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＵ 38/55 ＡＥＤ
Claims (6)
- 【請求項１】式 〔式中ｎは２であり、Ｒは水素または（C1〜C4）−アル
キルであり、R1は（C1〜C3）−アルキルまたは４−アミ
ノブチルであり、R2は水素または（C1〜C4）−アルキル
であり、そしてＸはフェニル、シクロヘキシルまたはメ
チルである〕を有する化合物およびその生理学的に受容
しうる塩。 - 【請求項２】橋頭Ｃ−１およびＣ−５原子上の水素原子
が相互に関しシス配置である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項３】二環系の３−位のＣ−原子ならびに側鎖の
星印のついたＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する特許
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒが水素であり、R1がメチルでありそして
Ｘがメチル、シクロヘキシルまたはフェニルでありそし
て／またはR2が水素またはエチルである特許請求の範囲
第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】二環系の３−位にあるＣ−原子のカルボキ
シル基がエキソまたはエンド位、好ましくはエンド位に
配向されており、そして前記Ｃ−原子ならびに側鎖の星
印のついたＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有し、ｎが２
であり、Ｒが水素であり、R1がメチルであり、R2がエチ
ルでありそしてＸがフェニルである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。 - 【請求項６】式 〔式中ｎは２であり、R1は（C1〜C3）−アルキルまたは
４−アミノブチルであり、R2は水素または（C1〜C4）−
アルキルであり、そしてＸはフェニル、シクロヘキシル
またはメチルである〕の化合物を式 （式中Ｗは水素または酸で除去されうる残基を意味す
る）の化合物と反応させ、そして次に場合によりＷおよ
び／またはR2を除去して遊離のカルボキシル基を形成さ
せ、次いで得られた後記式Ｉ（式中Ｒは水素である）の
化合物を場合により式Ｉ〔式中Ｒは（C1〜C4）−アルキ
ルである〕のエステルに変換し、さらに得られた化合物
を所望によりそれらの生理学的に受容しうる塩に変換す
ることからなる、式Ｉ 〔式中ｎ、R1、R2およびＸは前述の定義を有しそしてＲ
は水素または（C1〜C4）−アルキルである〕を有する化
合物およびその生理学的に受容しうる塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853518514 DE3518514A1 (de) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3518514.7 | 1985-05-23 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7208656A Division JP2579744B2 (ja) | 1985-05-23 | 1995-08-16 | Ａｃｅ阻害剤の二環式アミノ酸誘導体の製造用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61271299A JPS61271299A (ja) | 1986-12-01 |
| JPH0819152B2 true JPH0819152B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=6271426
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61116293A Expired - Fee Related JPH0819152B2 (ja) | 1985-05-23 | 1986-05-22 | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 |
| JP7208656A Expired - Lifetime JP2579744B2 (ja) | 1985-05-23 | 1995-08-16 | Ａｃｅ阻害剤の二環式アミノ酸誘導体の製造用中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7208656A Expired - Lifetime JP2579744B2 (ja) | 1985-05-23 | 1995-08-16 | Ａｃｅ阻害剤の二環式アミノ酸誘導体の製造用中間体 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920144A (ja) |
| EP (1) | EP0203450B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0819152B2 (ja) |
| KR (1) | KR930008630B1 (ja) |
| AR (1) | AR246954A1 (ja) |
| AT (1) | ATE74366T1 (ja) |
| AU (1) | AU592565B2 (ja) |
| CA (1) | CA1310794C (ja) |
| DE (2) | DE3518514A1 (ja) |
| DK (1) | DK171893B1 (ja) |
| ES (3) | ES8800151A1 (ja) |
| FI (1) | FI83523C (ja) |
| GR (1) | GR861316B (ja) |
| HU (1) | HU200784B (ja) |
| IE (1) | IE59185B1 (ja) |
| IL (1) | IL78865A (ja) |
| NO (1) | NO172940C (ja) |
| NZ (1) | NZ216246A (ja) |
| PH (2) | PH24307A (ja) |
| PT (1) | PT82631B (ja) |
| ZA (1) | ZA863824B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| CN108191969B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-01-01 | 渤海大学 | 两种来源于大西洋鳟鱼胶原蛋白的ace抑制肽 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| AU581919B2 (en) * | 1984-07-30 | 1989-03-09 | Schering Corporation | Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate |
-
1985
- 1985-05-23 DE DE19853518514 patent/DE3518514A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-14 EP EP86106515A patent/EP0203450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 DE DE8686106515T patent/DE3684636D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 AT AT86106515T patent/ATE74366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 AR AR86304048A patent/AR246954A1/es active
- 1986-05-21 ES ES555169A patent/ES8800151A1/es not_active Expired
- 1986-05-21 NZ NZ216246A patent/NZ216246A/xx unknown
- 1986-05-21 FI FI862136A patent/FI83523C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 GR GR861316A patent/GR861316B/el unknown
- 1986-05-21 HU HU862156A patent/HU200784B/hu unknown
- 1986-05-21 IL IL78865A patent/IL78865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 CA CA000509785A patent/CA1310794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-22 DK DK238786A patent/DK171893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 ZA ZA863824A patent/ZA863824B/xx unknown
- 1986-05-22 IE IE136186A patent/IE59185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 AU AU57804/86A patent/AU592565B2/en not_active Expired
- 1986-05-22 NO NO862043A patent/NO172940C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 JP JP61116293A patent/JPH0819152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 KR KR1019860003998A patent/KR930008630B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-23 PT PT82631A patent/PT82631B/pt unknown
-
1987
- 1987-04-30 ES ES557520A patent/ES8802424A1/es not_active Expired
- 1987-04-30 ES ES557519A patent/ES8801629A1/es not_active Expired
- 1987-10-23 PH PH35976A patent/PH24307A/en unknown
-
1988
- 1988-05-21 PH PH33799A patent/PH24277A/en unknown
-
1989
- 1989-04-03 US US07/332,338 patent/US4920144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-16 JP JP7208656A patent/JP2579744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5053519A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-5-carboxylic acids | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| EP0517589B1 (fr) | Dérivés de tachykinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| NZ203461A (en) | Certain carboxyalkyl dipeptides carrying a sulphamyl containing moiety | |
| JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH0559105B2 (ja) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| JPH0819152B2 (ja) | 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 | |
| EP0046292A1 (en) | Substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives, process for preparing and pharmaceutical composition comprising them | |
| EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| JPH0379339B2 (ja) | ||
| CA1310972C (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use | |
| JPS584770A (ja) | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |