JPS61271299A - 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式ｌ ｔ有する二環式アミノ酸の新規誘導体ならびにそれらの
生理学的に受容しうる塩に関する。ここで上式中ｎは０
．１または２であり、Ｂは水素、（０１〜Ｃ６）−アル
キルま九は７〜９個の炭素原子を有するアラルキルであ
り、Ｂ１は水素であるかま几は場合によりアミノ、（０
１〜Ｃ４）−アシルアミノま九はベンゾイルアミノによ
り置換されていることができる（０１〜Ｃ６）−アルキ
ルであるか、（０２〜Ｃ６）−アルケニルであるか、（
０５〜Ｃ？）−シクロアルキルであるか、（０５〜Ｃ９
）−シクロアルケニルであるか、（ＣｓＮＯ３）−シク
ロアルキル−（０１〜Ｃ４）−アルキルであるか、それ
ぞれ（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−
アルコキシま几はハロゲンにより置換されていることが
できるアリールまｔは部分的に水素化されたアリールで
あるか、いずれも前記定義され友ようにしてアリール基
において置換されていることができるアリール−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルｔ７ｔはアロイル−Ｃ１−アルキル
であるか、その１〜２個の環原子が硫黄または酸素原子
でありそして／１文はその１〜４個の環原子が窒素原子
である５〜７まｔは８〜１０個の環原子？有する単環式
または二環式複素環基であるか、または天然に存在する
アミノ酸の側鎖であり、Ｂ２は水素、（０１〜Ｃ６）−
アルキル、（Ｃ２〜Ｃｂ）−アルケニルまｔはアリール
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、そしてＸｔ＠　（
Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−フルケニル
、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキル、７１Ｊ−ル（これ
は（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１
〜Ｃａ）−アルキルアミノ、ノー（Ｃｔ〜Ｃａ）−アル
キル−アミノ１ｍはメチレンツオキシによってモノ−、
ジーまたはトリー置換されていることができる）または
３−インドリルであるものとする。

塩としては特にアルカリ金属ま友はアルカリ土類金属塩
、生理学的に受容しうるアミンとの塩および無機ま九は
有機酸例えばＨＣｔ、　ＨＢｒ　。

Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸ま友はフマル酸との塩が適当で
ある。

アリールとしてはここでは場合にエワ置換されていても
よいフェニルま友はナフチルが理解されるべきである。

アルキルは１鎖ま友は分校状でありうる。

二環式基のＣ−１およびＣ−５でのＨ−原子の好ましい
配置においては２種類のありうるカルゲキシ基の配置す
なわちエキソ配置（部分式Ｉａ、）およびエキソ配置（
部分式１ｂ　）が適当である。

Ｃ−３でのカルボキシル基の二／ド位置はカルボキシル
基が二環の不飽和５員環の方向、すなわち二環の凹んだ
側ｒ向くことが定義される（部分式１ｂ）。

これに相当してＣ−５位でのカルボキシル基のエキン位
はカルボキシル基が当該橋頭Ｈ−原子の方勿向くことが
定義される（部分式１ａ）。

ＨＨ （Ｉａ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）式１に有
する化合物はＣ−１、Ｃ−３、Ｃ−５位ならびに側鎖の
星印Ｃ−原子においてキラール炭素原子？有する。本発
明はすべての中心におけるＢ−配置ならびにＳ−配置の
いずれにも関する。それゆえ式Ｉの化合物は光学異性体
、ジアステレオマー、ラセミ化合物まｔはそれらの混合
物の形態で存在しうる。しかしながら二環系のＣ−３原
子ならびに側鎖の星印（−で標識されたＣ−原子がＳ−
配置勿有する式■の化合物が好ましい。

特に好ましい式Ｉの化合物は、ｎが２であり、Ｐが水素
、ま九は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｂ１が水素
、（０１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ２ま九はＣ５）−フ
ルケニル、ペンシル、フェネチル、４−アミノ−ブチル
ま几はベンゾイルメチルであり、Ｂ２が水素、（０１〜
Ｃ４）−″アルキルま友はベンジルであり、Ｘがメチル
、シクロヘキシルま几はフェニル〔これは（ｃｌまたは
Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシ、
とドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミン、（Ｃ１〜Ｃａ
）−アルキルアミノ、ノー（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルア
ミン、ニトロまたはメチレンツオキシによってモノまた
はジ置換されるか、またはメトキシの場合にはトリ置換
されていることができる〕である化合物、特にｎが２で
あり、Ｂが水素であり、Ｂ１がメチルでありそしてＸが
フェニル、メチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２が
水素ま友はエチルであり、二環系がシス配置ｒ有してお
り、カルボキシル基がエキソま几はエンド配向されてお
りそして星印（→のついたキラールＣ−原子、およびＣ
−３原子がＳ−配置勿有する化合物である。

本発明はさらに式！’に有する化合物の製法にも関する
。一つの方法は式■ （式中ｎ、Ｂ’、Ｂ２お工びＸは式■におけると同じ意
味を有する）？有する化合物を式ｍ（式中Ｗは水素であ
るがま友は酸または塩基で除去されうる残基特に第三ブ
チル基勿意味するンを有する化合物とペプチド化学［ｑ
られたアミド形成法に従い反応させ、そして次に場合に
より基ｗ２酸処理することにより、そして場合により付
加的に酸まｔは塩基処理することにより基Ｂ２も除去し
てそれぞれ遊離のカルボン酸？得ることからなる。

さらＫ、式■の化合物はま文武■ ■ （式中Ｂ１は式Ｉにおけると同じ意味勿有しそしてＷは
式■におけると同じ意味を有する）を有する化合物ｆ　
Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　９５．２８
９７（１９７１年）記載の方法に従い式■ （式中Ｂ２およびＸは式Ｉにおけると同じ意味を有する
）を有する化合物と反応させ、得られ九シップ塩基ケ還
元しそして次に場合ｖｃ工り基Ｗおよび／またはＢ２２
前記のようにして除去して遊離のカルゲキシル基を形成
させる方法でも調製されうる。シック塩基の還元は電気
分解により、または例えば水素化硼素ナトリウムま九は
水素化硼素シアツナ）　ＩＪウムのような還元剤を用い
て行われうる。

式ｌ（式中Ｂは水素である）を有する化合物は場合によ
りそれ自体知られ九方法により式Ｉを有するそれらのエ
ステル（式中Ｐは（０１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ
７〜Ｃ？）−アラルキルである）に変換されうる。

本発明はまた式■ （式中Ｃ−１お工びＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
しシス配置で、Ｓ９そしてＣ−３原子での−Ｃ’０２Ｗ
基は二環系に対しエキソま九はエンド位に配向されてお
り、そして式中Ｗは水素まｍは酸で除去しうる残基であ
る）を有する化合物にも関する。

これら化合物は本発明に従い式ｌの化合物を合成する場
合の出発物質として用いられそして本発明により下記方
法で調製されうる。

式■お工び■ （■　　　　　　　（■） （式中Ｃ−１およびＣ−５原子での水素原子は相互に関
しシス配置でおりそして式Ｍｋ有する化合物のＣ−３原
子でのニトリル基はエキソ位でありそして式■の化合物
のそれはエンド位を表わす）ｒ有する化合物は文献に記
載されている（　Ｄ、Ａ、　Ｅｖａｎｓ氏他、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｒｉ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２６．１９０７（
１９８５））。これらの化合物は酸性ま友はアルカリ性
条件下に式■（式中Ｗは水素である）を有する化合物に
加水分解される。

従って例えば、式■の化合物は好都合には還流下に濃臭
化水素酸で加水分解されて式Ｉ［［ａ（ｎｌａ）　　　
　　　　　（ｎｉｂ）（式中Ｗは水素でありそしてＣ−
１およびＣ−５原子での水素原子は相互に関しシス配置
でありそしてＣ−３原子でのＣ０２Ｗ基はオレフィン性
５員環に対しエキソ位である）勿有する化合物ｒ生ずる
。これに相当して化合物■からは式１１ｂ（式中Ｗは水
素でおり、Ｃ−１およびＣ−Ｓ原子での水素原子は相互
に関しシス配置でありセしてＣ，５原子でのＣ０２Ｗ基
はオレフィン性５員環に対しエンド位である）？有する
化合物が生成する。

加水分解はまた濃塩酸または水またはアルコールで希釈
された塩酸を用いて実施することもできる。希硫酸も使
用されうる。塩基性条件下での加水分解は好ｌしくは水
性ｔたはアルコール／水性の水酸化ナトＩＪウムまたは
水酸化カリウム溶液？用いて行なわれる。

同様な方法でＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　２６．１９０７（１９８５）記載の操作に従いさらに
式Ｖ［ａおよび■ａのＮ−アシル誘導体 Ｍａ　　　　　　　　　　Ｖｌｌａ （式中Ｅｔ３＆工（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃｓ−
Ｃ９）−シクロアルキル、（０２〜Ｃ６）−アルケニル
、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルま友はアリ
ール−（０１〜Ｃａ）−アルコキシを表わす）ｗｙ４Ｈ
することができ、これらは塩基性′１几は酸性条件下に
加水分解されて式Ｉ［１ａお工びＩｂ（式中Ｗは水素で
ある）を有する化合物を生成しうる。

従って例えば式■ａおよび■ａ　（Ｂ’＝　−０−Ｃ（
ＣＨｓ）ｓ）を有するＮ−第三ブトキシカルボニル化合
物が調製でき、これは酸性条件下に（例えば濃臭化水累
［ｋ用いて）式１１１ａおよび１１ｂ（’ｗ＝水素）を
有する化合物に加水分解される。

エンド−シス化合物ｌｌＩｂお工びエキンーシス化合物
ｍａはそれぞれラセミ化合物の形態で存在する。アミノ
酸は場合にＬリエステル化されることもできる。式■勿
有するアミノ酸の好ましい第三ブチルエステル（Ｗ＝第
三ブチル）はペプチド化学に慣用の方法、例えば酸ｒ不
活性有機溶媒（例えばジオキサン）中で［（例えば硫酸
）の存在下にインブチレンと反応させることにより得ら
れる。下記の方法が特に好ましいことが判明し几。

適当なアミノ酸は塩基で除去しうる基、例えハ、メチル
スルホニルエトキシカルボニル基（＝ＭＳＣ）　（Ｔｅ
５ｓｅｒ　、　Ｂａ１ｖｅｒｔ−Ｇｅｅｒｓ氏のＩｎｔ
、　Ｊ。

Ｐｅｐｔ、　Ｐｒｏｔｓｉｎ　Ｂｅｓ。７．２９５（１
９７５））または９−フルオレニルメチル−オキシカル
ボニル基（＝ＦＭＯＣ）　ｉ用いて窒素原子上でアシル
化される。

カルボン酸は中性ないし弱塩基性癖範囲でｎ−プロビル
ホスホン酸無水物の存在下に例えばピリジンのような有
機溶媒中第三ブタノールと反応して相当する第三ブチル
エステルを生成する。第三ブチルエステルはま九オキシ
塩化燐の存在下に例えばＦＭＯＣ−カルボン醗酵導体を
第三ブタノールと反応させることによっても得られうる
。ＭＳＣま九はＦＭＯＣ保護基保護基溶水性溶媒中カリ
ま九は有機溶媒中の有機塩基【用い強アルカリ性−範囲
中で除去することにより式■の第三ブチルエステル（Ｗ
＝第三ブチル）が得られる。

式Ｉの化合物′Ｉｔｉ造する九めの出発物質として使用
される式Ｈの化合物（ｎ＝２、Ｒ１＝メチル　Ｉ（２＝
メチルまたはエチルセしてＸ＝フェニル）は知られてい
る（ヨーロツーン特許出願第３７、２３１号）。同様に
式■の化合物（ｎ＝２、Ｂ１およびＸ　＝　ＣＲ２そし
てＲ２＝　Ｃ２Ｅ５　）も知られている（　Ｔｅｔｒａ
ｂ、ｅｄｒ、　Ｌｅｔｔ−２３、１６７７（１９８２）
　）。

式Ｈの化合物は種々の方法にエフ調製されうる。

ある合成法では下記式■を有するケトンから出発し、こ
れ？既知方法に従いマンニッヒ反応で下記式Ｄｌ−有す
る化合物および式Ｘｋ有するアミノ酸エステル ０の　　　　　　　　（如　　　　　　　　　　■ン閃 （上式中Ｒ１は前記し友意味ｒ有しそしてＷ′は水素添
加分解的にまたは酸で除去されうる基特にベンジルま几
は第三ブチル基を表わす）と反応させて式Ｍ（式中Ｒ１
、Ｂ２、ＸおよびＷ′は前記し九意床を有するが、但し
Ｗ′が水素添加分解により除去されうる基特にベンノル
である場合はＢ２はＷ′と同じ意味を有しえないものと
する＞１有する化合物となす、Ｗ′基を例えばバラソウ
ムを用いる水素添加分解により除去する場合は、３モル
当量の水素吸収により式■の化合物が得られる。

式Ｘの化合物もまた式■ Ｆ１２０２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＸ　　　　　　　（Ｘ
Ｌｉ）を有する化合物を前記式Ｘの化合物を用いてミカ
エル付加することにより既知方法に従い得られうる。こ
の方法は好ましくは式ＸＩＣ式中Ｂ１はメチルであり、
Ｂ２はエチルでｂつそして又はアリールである〕を有す
る化合物の良法に適する。

式Ｘの化合物はノアステレオマ−混合物として得られる
。式Ｘの好ましいノアステレオマ−は星印で標識された
キラールＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する化合物で
ある。これらは例えば結晶化まｔは例えばシリカゲルで
のクロマトグラフィーに＝９分離されうる。続く基Ｗ′
の除去においてはキラールＣ−原子の配置が保有され九
−！ま得られる。

式Ｉの化合物製造のための出発物質として用いられる前
記式■の化合物は前記式■を有する化合物から既知方法
に従い式Ｘ■ Ｖ−’ｆ（Ｎ−ＣＨ−ＣＯ２Ｈ（Ｊ） （式中■は保護基でおりセしてＢ１は前記した意味ｒ有
する〕勿有するＮ−保護され几２−アミノカルボン酸と
反応させることにより得られる。

反応終了後に再び除去される保護基Ｖとしては、例えば
第三ブトキシカルボニルが適当である。

式■の化合物勿製造するための式■の化合物と式■の化
合物との反応はペプチド化学に知られ九縮合反応に従っ
て遂行され、その際縮合剤として例えばジシクロへキシ
ルカルボソイミドおよび１−ヒドロキシペンシトリアゾ
ールま九はｎ−プロパ／ホスホ／酸無水物を尺はメチル
エチルホスフィン酸無水物が添加される。続く基Ｗの酸
除去は酸として好ましくはトリフルオロ酢酸または塩化
水素が用いられる。

式■、■およびＩｋ有する化合物を製造する友めの前記
し九反応において中間体の橋頭Ｃ−１およびＣ−５原子
での配置はそれぞれ保有されたままで得られる。

式■の化合物はラセミ混合物として得られそしてそのま
ま前記し文それ以後の合成に使用されうる。しかしまた
これらは例えＶｉ元学活性な塩基または酸との塩形成勿
経る慣用の方法でラセミ化合物ｒ元学対掌体に分割した
のち純粋な鏡像異性体として使用されることもできる。

純粋な鏡像異性体も得られうる。式Ｉの化合物がラセミ
化合物として得られる場合は、これらも例えば光学活性
な塩基または酸との塩形成？介するような慣用の方法に
従いそれらの鏡像異性体に分割されるかまたはクロマト
グラフィーにより分離されうる。

本発明による式Ｉの化合物はＰが水素である場合は内部
塩の形態で存在する。両性化合物であるのでこれらは酸
または塩基と塩？形成しうる。これらの塩は慣用の方法
で当量の酸または塩基と反応させることにより調製され
る。

式■の化合物およびそれらの塩は長期持続性の強力な血
圧降下作用ｒ有する。これらはアンギオテンシン変換酵
素の強力な阻害剤（ＡＣＥ　−阻害剤）である。これら
は種々の原因による高血圧の制御に用いられうる。それ
らと他の血圧降下作用性、血管拡張性または利尿作用性
化合物との組み合せも可能である。これらの活性化合物
類の代表例は例えばｇｒｈａｒｄｔ　−Ｒｕｓｃｈｉｇ
氏のＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　（Ｄｒｕｇｓ　）第２
版、Ｗ６ｉｎｈｅｉｍ、　１９７２年、に記載されてい
る。式Ｉの化合物はまｆｃ、ａｔ種の原因による冠状性
心不全の治療にも使用されうる。投与は静脈から、皮下
からまたは仕口により遂行されうる。

経口投与における薬用量は通常の体重を有する患者で１
回量当０１〜１００ｑ、好ましくは１〜４０１１ＩＩＩ
である。これは重症の場合は増量することもできる、と
いうのはこれまで有毒な性質は観察されていないからで
ある。薬用量を減少させることも可能で６９そしてなか
んずく同時に利尿剤が投与される場合は適切である。

本発明による化合物は適当な医薬展剤中にて経口ま几は
非経口により投与されうる。経口投与形態には、活性化
合物をその目的に慣用の伶加剤例えば担体物質、安定剤
ま几は不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法により
錠剤、糖衣１＝、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコール性
まｔは油性の溶液のような適当な投与形態となす。不活
性担体としては例えはアラビアゴム、炭酸マグネシラ÷
、燐酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリン酸、フ
マル酸マグネシウム、または澱粉、特にとうもろこし澱
粉が用いられうる。その際、調製は乾式顆粒または湿式
顆粒として遂行されうる。油性担体物質または溶媒とし
ては例えばヒマワリ油お工び魚肝油の：うな植物性また
は動物性油状物が適当である。

皮下または静脈投与するには、活性化合物ま７’Ｃはそ
れらの生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに慣
用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助剤
を用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活性
化合物および相当する主理学的に受容しうる塩に対する
溶媒としては例えは水、生理食塩浴ｇまたはアルコール
、例１−１’エタノール、プロパンジオールまたはグリ
セリン、それらと並んでまた糖浴液例；ｌｃ−ハク＃コ
ースまたはマンニトール浴液、あるいはまた前記し九種
々の溶媒の混合物が適当である。

以下の実施例において示されるＩＨ−ＮＭＲデータは別
に断わりなければＣＤＣＬＢ中で測定されそしてδ（ｐ
ｐｍ）で示される。

実施例　１ ２−（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　（１８，３８゜５
８）−２−アゾビシクロ（３，３，ＯＪ　−７−オクテ
ン−３−カルボン酸 ａ）　　Ｉ　５Ｒ２５ＢＢ、　５８Ｂ　−２−アザピシ
クＥ：＋　（３，３，ＤＪ−７−オクテン−６−カルボ
ン酸（シス−エンド−２−アゾビシクロ（３，３，０）
　−７−オクテン−６−カルボン酸 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＩＳＦｌ、　３ＳＲ。

５Ｓ’ＥＩ　−２−アゾビシクロ（３，３，Ｏ，）　−
７−オクテン−６−カルボニトリル１Ｆ７濃臭化水素酸
１０ゴと６０〜７０℃に加熱する。加水分解完了後、こ
の混合物を真空下に蒸発させそして次に回転蒸発器（Ｂ
ｏｔａｖａｐｏｒ■）で２回蒸発させる。残留物を水中
にとりそしてイオン交換体（例えばＩＲＡ９３）を用い
てｐＨ４に調整する。イオン交換体を除去しｔのち、水
溶液を蒸発させそして残留物をシリカゲル上メチレンク
ロライＰ／メタノール／氷酢ｒ１１／水（２０二１０：
［１５：０．５）まタハ酢酸エチル／メタノール（１：
１）、次にメタノールを用いて精製した。収量α４１、
融点２５４〜２５６℃（分解）、Ｂｆ：　ｎｏ　５　（
ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール（１：１））。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０：ｐｐｍ）：　１
．８〜２．０（ｍ。

ＩＢ）：Ｉ２〜２．４（ｍ、ＩＢ）：２．１〜２．３（
ｍ、２ＨＣ！Ｌ１〜！Ａ、２５（ｍ、１Ｂ）：４．１〜
４．２（ｄｄ、ＩＨ）：４．８〜４．９（ｍ、　ｌＮ５
）　：５．８（ｍ、　ＩＨ）　；６．１　（ｍ、ＩＨ）
。

ｂ）Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−ＩＳＲ
，３３Ｒ，５ｉ　−２−アザビシクロ（３，！１．０）
−７−オクテン−５−カルゲン酸 実施例１ａで得られた酸１．５　？　’（水／ノオキサ
ン（１：１）２２−中に溶解させ、ＮａＨＣＯｓ　１．
５？および９−フルオレニルメチルースクシンイミジル
ー力ルケネート（ＦＭＯＣ−ＯＮＳｕｃ　）　ｉ　７　
ｆｔ加える。この混合物全室温で２日間攪拌する。

温度は反応を促進させるために３５℃まで高められうる
。反応後ノオキサンｋＸ空下に除去し、水溶液＠ｐＨ＆
５に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を
乾燥しそして真空下に蒸発させる。収量５．２９％Ｂ、
：１６４（ＳｉＯ２：酢酸エチル／メタノール１：１、
Ｉ２） ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ５ＯＤ：ｐｐｍ
　　）　　二　１．＋５−ＡＤ（ｍ。

５Ｈ）　：４．Ｏ〜４．９（ｍ、　５Ｂ）　：５．４５
〜６．０（ｎｏ、２Ｂ）ニア、２５〜７．９　（ｍ　、
　８Ｈ） Ｃ１）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルゼ
ニル−１ＳＲ，３８Ｒ，５８Ｆｌ　−２−アザビシクロ
（５，３，０）　−７−オクテン−３−カルボキシレー
ト 実施例１ｂで得られ７’ｊｌ！３．Ｏｒに一１０’Ｃで
ピリジン８−および第三ブタノール２０ｄ’に加えそし
てこれにオキシ塩化燐ａ８５ｄ’に加、する。

６０分後冷却？はずしそしてこの混合物を室温で次に３
０℃で攪拌する。反応後反応混合物？炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出欲勿乾
燥しそして次にＸ９下に蒸発させる。残留物’ｘ　５１
０２上シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）ｒ用いて
クロマトグラフィーする。収量１．２　ｊ’　％Ｂｆ：
　（Ｉ６　（ＳｉＯ２ニジクロヘキサン／酢酸エチル（
１：１）、工２呈色）。

Ｃ２）イソブチレン１０ｍＡ２縮合させ、実施例１ｂで
得られ文化合物２７０■勿メチレンクロリＰ２ゴ中に溶
解して加え、そして浸硫ｒＲα１ｍｚ２加える。窒素１
０パールおよび室温でオートクレーブ中４８時間放置し
た。反応後メチレンクロリド中にとり、５チＮａ２ＣＯ
３水溶液？加えそしてメチレンクロリド相を真空下に蒸
発させる。

残留物？少量の水で希釈し、水溶液勿酢酸エチルで６回
抽出し、有機相τＭｇＳＯ４で乾燥し濾過したのち真空
下に蒸発させる。残留物盆シリカゲル上シクロヘキサン
／酢酸エチル８５：１５２用いて精製する。収量１７０
１ｖ、　Ｂｆ：ｃＬ７ＢＳｉＯ２：メチレンクロリド／
メタノール４　：　Ｉ　Ｉ２）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３；ｐｐｍ）　：　１．３５　
（ｍ、　９Ｈ）　；　１．８　（ｍ。

ＩＨ）；Ｚｌ　（ｍ、ＩＢ）：２．４５（ｍ、２Ｈ）：
２．８２（ｍ、ＩＨ）；４．１８（ｍ、２Ｂ）；４．３
７（ｍ、２Ｈ）：４．７＋４．９（それぞれｄ、ＩＨ）
：５．６５＋５．９５（それぞれｄ、２Ｉ（）ニア、２
〜スフ（ｍ、８Ｈ）ｄ）第三ブチル　Ｉ　ＳＢ、　６８
ＢＪ　５８Ｒ−２−アゾビシクロ（３，３，０〕−７−
オクテン−３−カル〆キシレート 実施例１Ｃで得られ几第三ブチルエステル６ｔをジメチ
ルホルムアミド中の２．５ｎ　ジエチルアミン６０１１
１中室温で１時間攪拌する。反応終了（ＴＬＣ検査）後
、高真空下に蒸発させ、そして残留物をツインプロピル
エーテルとすりつぶす。残留物を８１０２上浴離剤とし
て酢酸エチル／シクロヘキサン１：１を用いてクロマト
グラフィーする。収量第三ブチルエステル０．７　ｔ　
（ｍ／ｅ：’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５
　：　Ｉ）ｐｍ　）　：　１．４〜１．６　（ｍ。

１１Ｈ）：２．２５〜２．９（コ、　３Ｉ（）　：五６
（ｄｄ、ＩＨ）：４．２５〜４．５５　（ｍ　、　Ｉ　
Ｈ）　：５．６〜５．７５　（ｍ、　２Ｈ）ｅ）第三ブ
チル２−（Ｎ−（＋８１−１−エトキシカルボ二に−５
−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニル）　−（ＩＳＢ、
！ｌｓＩ’ｌ、５８１’ｌ）　−２−アゾビシクロ（３
，３，０）　−７−オクテン−３−カルボキシレート Ｎ−（１−８−カルゼエトキシ−６−）二ニル−プロピ
ル）−８−アラニン　α２８ｆをジメチルホルムアミＦ
ＩＩＩＪ中に溶解させる。室温でヒドロキシベンゾトリ
アゾール　ｃＬ１５ｆおよびノシクロへキシルカルボジ
イミド　Ｑ、２２ｆを加える。

室温で４時間攪拌する。続いて実施例１ｄで得られｔ第
三ブチルエステル　Ｑ、２４ｔを加えそして室温で２０
時間攪拌する。酢酸エチルで希釈し、尿素を吸引−過し
そしてＦ液を真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル
中にとり、酢酸エチル溶層を重炭酸塩浴辰で洗い、乾燥
しそして蒸発させる。収量、油状物ＣＬ　４　Ｙ　（ｍ
／ｅ　：ｆ）第三ブチル２−（Ｎ−Ｑｓ）−１−エトキ
シ力ルメニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニル
）　−（１８，３８，５８）−２−アブビシクロ（３，
！１．０）　−７−オクテン−６−カルボキシレート 実施例１ｅで得られｔ油状の残留物（Ｃｌ３Ｆ）をシリ
カゲル上溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン２：
１、または石油エーテル／アセトン２：１を用いてノア
ステレオマ−に分離する。５−８−エンド配置を有する
第三ブチルエステルａ、１５Ｆが得られる。Ｒｆ：　Ｑ
、４５　（ｍ／ｅ　：４７０）、〔α〕６０：＋２五４
°（Ｃ＝３　、　ｃｎｃｚ３　）　。

”Ｈ−ＮＭＥデータ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ｐｐ
ｍ）　：１．４（ｓ。

９Ｈ）：１８〜５．８（ｍ、１８Ｈ）；４．０〜４．６
（ｍ、２ＢＣ４，９〜５．２（ｍ、ＩＨ）：５．４〜６
．０（ｍ、２Ｈ）；７．１〜７．３（ｍ、５１（） 対応するＲ、Ｅｌ、Ｒ，Ｓ、Ｓ異性体は〔α〕乙０ニー
５１．４゜（ｃ　＝５　、０ＨＣｔｓ　）を示す。

ｇ）　　２−（Ｎ−１ｍｔＳｌ−１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）　−Ｌ　−７５ニル〕−（
１８Ｆｌ、３８Ｅ’！、５８Ｒ）−２−アザビシクロ〔
６，３，０〕−７−オクテン−３−カルボン酸 実施例１ｅで得られ几第三ブチルエステルα１５９をト
リフルオロ酢酸１ｒｌＬｌ！中に０℃で溶解させそして
この温度で３時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を真空下
に蒸発除去しそして残留物をツインプロピルエーテルか
ら結晶化させる。

トリフルオロアセテートの収量ｏ、　ｏ　ｓ　ｔ。

このトリフルオロアセテートをメタノール／水６０：４
０中塩基性イオン交換体（ＯＨ−型）を用いアミノ酸に
変換する。収量Ｑ、０６ｒ（シリル化後でｍ／ｅ　：　
４８６　）。

ｈ）２−（Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルダニルー３
−フェニルプロビル〕−Ｌ−７５＝ル〕−（ＩＳ、３Ｓ
、５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０）−７−オ
クテン−６−カルボン酸 メチレンクロライド５１中の実施例１ｆで得られ九第三
ブチルエステル０．５ｆの溶液に乾燥塩化水素がスを飽
和しそして２０〜２５℃で１６時間放置する。この浴液
を真空下に濃縮する。

残留物をジイソプロビルエーテルですりつぶしそして吸
引濾過する。収量０．４ｆ。

この塩酸塩を塩基性イオン交換体（アンバーライト（Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅの）７ＲＡ９３）を用いＰＨ４，０〜
４．５でベタインに変換する。収量１３　ｆ　（ｍ／ｅ
：シリル化後　４８６）。

１Ｅ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ６５：ｐｐｍ）　
：１８〜１．５　（ｍ。

６Ｈ）：１．７〜五２（田、９Ｅ）：３．６〜５．２Ｃ
田、６ＨＣ５，６〜？！１．１　（ｍ　、　２Ｂ　）　
：　７．１〜７．３　（ｍ　、　５Ｂ）対応するＲ、Ｆ
ｌ、Ｅｔ、Ｓ、Ｓ異性体は〔α）、　、−３ａ３゜（ｃ
　＝　５．５　、　ＣＨＣ！、ｓ　）を示す。

実施例　２ ２−　（Ｎ　−（（ｓ）　−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル］−Ｌ−７ラニル］−（ＩＲ。

３８．５Ｂ　）　−２−アザビシクロ（３，３，０）　
−７−オクテン−３−カルボン酸 ａ）　　ＩＢ８，３８Ｒ，５Ｒ８−２−アザビシクロ（
３，３，０１−７−オクテン−５−カルボン酸（シス−
エキソ−２−アザビシクロ（３，３，０）　−７−オク
テン−３−カルボンｒＲ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＩＲｓ、３ＳＲ，５Ｒ
８−２−アザビシクロ（３，３，ｑ）　−７−オクテン
−６−カルボン酸ニトリル１１を実施例１ａの記載と同
様にして加水分解する。

ＩＨＣ３，１８（ｍ、ＩＨ）：　４．０５（ｄｄ、ＩＢ
）；　４．９２（巾広ｄ。

ＩＨ）；　５．７５（ｍ、　ＩＨ）：　６２３（ｍ、　
１Ｈ）−ｂ）　　Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル−ＩＢ８，３ＳＲ，５Ｒ８−２−アザビシクロ（３
，３，０）−７−オクテン−６−カルボン酸 実施例２で得られた酸１．５ｇを実施例１ｂの記載と同
様にして反応させる。収ｉ１１０　Ｊｉ’　：　Ｒｆ＝
　０．５４　（５ｉｏ２　；酢酸エチル／メタノール１
：１；工２） Ｃ）第三ブチルＮ−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル−ＩＢ８，３ＳＲ，５Ｒ８−２−アザビシクロ［：５
．３．０３−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｂで得られたｆｉ　３．０．９を実施例１Ｃ２
）の記載と同様にして反応させる。

収ｉｌｌ　ｔ　８　、Ｆ　（ｍ／θ：４３１）。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５：　ｐｐｍ
）：　１．４５（ｄ、　９Ｈ）；１．８７（ｍ、　ＩＨ
）：　２．２（ｍ、　２Ｈ）；　２．５５（ｍ、　ＩＨ
）：２；９（ｍ。

ＩＦｉ）：　４゜１５−４．６（ｍ、　　４Ｈ）；４．
８２〜５．０（それぞれｄ　、　１Ｂ）　：ｄ）第三ブ
チルＩＲ８，３ＳＲ，５Ｒ８−２−アザビシクロ（３，
３，０）　−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２Ｃで得られた第三ブチルエステル３Ｉを実施例
１ｄの記載と同様にして反応させる。

収量ｔ　１１　（ｍ／ｅ　：　２０９）ＩＨ−ＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３：　ｐｐｍ）：　１４５（
ｓ、　９Ｈ）：ｔ８〜２．０（ｍ、　２Ｈ）；２．１〜
２．２（ｍ、　ＩＨ）８２．８８（ｓ、ｊＨ）；２．５
３〜２．６８（ｍ、　ＩＨ）：　２．；’〜２．９（ｍ
、　ＩＨ）：　３．５〜３．５８（ｄｄ、　ＩＨ）：　
４５２（ｍ、　ｔＨ）：　！５５７（ｍ、ＩＨ）：　５
．７２（ｍ。

１Ｈ）。

ｅ）第３ブチル２−（Ｎ−（（Ｓ）−１−ｚトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル］　−
（ＩＲ，３Ｂ、ＳＲ）　−２−アザビシクロ（３，３，
０）　−７−オクテン−６−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル０．３ｙを実
施例１ｅおよび１ｆの記載と同様にして反応させる。

収ｉ１０．２５ｇ：Ｃα〕せニー９８°（ｃ＝　ｔ　、
　ＣＨ５＝Ｈ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３：ｐｐｍ）
：　１．４５（ｓ、　９Ｈ）：１．２〜５．７（ｍ、　
２８Ｈ）：　４．０〜５．１（ｍ、　４Ｈ）；　５．６
５−６．０（ｍ。

２Ｈ）：　７．１〜７．５（ｍ、　５Ｈ）。

異性体化合物である第三ブチル２−ｒ：Ｎ−（：（ｓ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニル］　−（１８，！ＩＲ，５８）−２−アザ
ビシクロ（３，３，０：ｌ　−７−オクテン−３−カル
ボキシレートは〔α〕’ｄ：＋ｓ６．４°（ｃ　＝１　
ｙ　ＣＨ３０Ｈ）を示す。

ｒ）　　２−　ＣＮ−（（ｓ）−１−エトキシカルボニ
ル−５−フェニルプロピル）−Ｌ〜アラニル〕−（ＩＲ
，３８，５Ｒ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）−
７−オクテ／−６−カルボン酸 この化合物は実施例１ｈの記載と同様の方法で実施例２
ｅの第三ブチルエステル０．４　、！ｉ＋から調製され
る。

収（ｉｏ、２５Ｆ（ｍ／ｅ：シリル化’＆４８６）：Ｃ
α〕ｔ０ニー１６ｔ８°（Ｃ”　１．５　、　ＣＨ３０
Ｈ）。

ＩＨ−Ｎｌａ　（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳｏ−ｄ６：　
ｐｐｍｃ　１．０〜１．３（ｍ。

６Ｈ）：　ｔ６−５．７５（ｍ、　９Ｈ）：　４．０〜
４．１５（ｍ、　５Ｈ）：　４．５（ｄ、　　１）１）
；　　４．８（巾広ｔ、ＩＨＣ５，７（ｍ、ＩＨ）：　
　５．８４（ｍ、　ＩＨＣ７，１〜７．３（ｍ、　５Ｈ
）。

異性体化合物である２−（Ｎ−Ｃ（ｓ）−１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アシエル］
　−（１８，３Ｒ，５８）−２−アザビシクロ（３，！
１−０）　−７−オクテン−６−カルボン酸は〔α〕ｔ
０：＋１１α３°（Ｃ＝２．５．　ＣＨ３０Ｈ）を示す
。

実施例　３ ２−　（Ｎ　−Ｃ（ｓ）　−１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル：ｌ　−（ＩＳＲ，３Ｓ
Ｒ，５ＳＲ）−２−アザビシクロ（３，３，０）　−７
−オクテン−５−カルボン酸 水２−中の実施例ＩＩ！で調製されたエチルエステルＱ
ｌ！ｉの溶液に１当量の水酸化カリウムおよび１０チ過
剰の４ｎ水酸化カリウム溶液を加える。２０〜２５℃で
４時間攪拌後反応溶液を２ｎ塩酸を用いてｐｌ（４に調
整しそして真空下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル中
にとりそして沈殿した塩を濾過する。酢酸エチル溶液を
蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルですりつぶ
しそして吸引濾過する。収量０．０８．９゜ＩＨ−ＮＭ
Ｒデータ（Ｈ／′Ｄ交換後）１．１（ｄ、　３Ｂ）：　
１０−３．８（ｍ、　９Ｈ）：３．９〜４．８（ｍ、　
４ＨＣ５，６〜６．０（ｍ、２Ｈ）：　７．１〜７．３
（ｍ、　５Ｈ）実施例　４ ２−　ＣＮ　−（：　（ｓ）　−１−カルボキシ−３−
７二二ルブロビル〕−Ｌ−アラニル）　−（ＩＳ、３Ｓ
、５Ｓ）−２−アザビシクロ［：３．３．０］　−７−
オクテン−３−カルボン酸 実施例１ｈで得られるエチルエステル０．１１１を実施
例３と同様に反応させる。収ｔ　０．０８　Ｆ（ｍ／ｅ
　３８６　＝ＭＷ−Ｈ２０） ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４：　ｐｐｍ）：　ｊ、２
（ｄ、　３Ｈ）：　１．７〜３．３（ｍ、　９Ｈ）；３
．６〜５．２（ｍ、　４Ｈ）；５．６〜６．０（ｍ、　
２Ｈ）ニア、１〜７．３（ｍ、　５Ｈ）。

実施例　５ ２−　［Ｎ　−［：　（Ｓ）　−１−カルボキシル−３
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）　−（ＩＲ，３
８，５Ｒ）−２−アザビシクロ（３，３，０）　−７−
オクテン−３−カルボン酸 実施例２ｆで得られるエチルエステル０．１１を実施例
６と同様に反応させる。収量０．０７．９（ｍ／ｅ　：
　３６８　＝ＭＷ−Ｈ２０）ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６：　ｐｌ）ｍ）　１．１（ｄ、　３Ｈ）：　１．５
〜５．５（ｍ。

９Ｈ）　：　５−７〜５．２Ｃｍ−４Ｈ）　：　５．６
〜６．１　（ｍ、　２Ｉ（）　：　Ｚ１〜７．３（ｍ、
５Ｈ）。

実施例　６ ２−　（ＮｃＬ−Ｃ（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル〕−（Ｉｓ、３８
゜５８）　−２−アザビシクロ（３，３，０：１−７−
オクテ／−６゛−カルボン酸ジ塩酸塩 ａ）　　Ｎａ−（（１３）　−１−エトキシカルボニル
−６−フェニルプロピル］−Ｎ、−第三ブトキシカルボ
ニルーＬ−リジン Ｄ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル
α４２Ｉｌ（０，０００２モル）および乾燥ピリジン［
１１６−を乾燥メチレンクロリド１〇−中に溶解させ、
０℃に冷却しそして無水メチレンクロリド３−中のトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物０．６２．９を加える
。これを次に室温で２時間攪拌する。この溶液を水洗し
、乾燥しそして真空下に蒸発させる。残留物を乾燥メチ
レンクロリド５　ｍｌ中に溶解させそして乾燥メチレン
クロライド１〇−中のＮ、−第三ブトキシ力ルポニルー
Ｌ−リジンベンジルエステルオヨヒトリエチルアミンα
２７ゴの溶液に滴下する。それを室温で２時間攪拌する
。次に水沈しそしてメチレンクロリド溶液をＭｇＳＯ４
で乾燥しそして次にＭｇＳＯ４を除去したのち真空下に
蒸発させる。残留物をエタノール中にと９そしてｐａ／
ｃを用い常圧下に水素添加する。触媒を吸引濾過したの
ち溶液を真空下に蒸発させる。収量０．６．Ｐ。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：　ｔ４（ｓ、　９Ｈ）：　１
．０〜ｔ４（ｔｒ、３Ｈ）；　１．０〜２．５（ｍ、　
９Ｈ）：　２．５−４．４（ｍ、　９Ｈ）：　３．９〜
４．４（ｇ、２Ｈ）：４．６〜５．０（ｍ、　ＩＨ）：
　７．１〜７．３（ｍ、　５Ｈ）。

ｂン　第三ブチル２−〔〜−（（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）　−Ｎ　。

−第三ブトキシカルボニルーＬ　−＋）ジル〕−（ＩＳ
、３８．５８）−２−アザビシクロ［”３．３．０：］
−］７−オクテ／−５−カルボキシレート実施例６で得
られた酸０．６　Ｊ　、実施例１ｄで得られた第三ブチ
ルエステル１自量およびトリエチルアミン４当量をメチ
レンクロライド１〇−中に溶解させる。水冷下にメチレ
ンクロリド中の５０％ｎ−プロパンホスホン酸無水物０
．９−を加えそして室温で一夜放置する。これを水。

ＫＢＳ　Ｏ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３浴液および水で
逐次的に洗う。次にこの溶液を乾燥しそして真空下に蒸
発させる。収量、２種類のジアステレオマー化合物であ
る油状物０．９　＆　、このジアステレオマー混合物を
シリカゲル上シクロヘキサン／酢酸エチル２：１を用い
てカジムクロマトグラフイーすることにより分離する。

初めに溶出する化合物が上記化合物である。油状物０．
４ｇが得られる（　ｒＶ／ｅ　：　６２７　）。

ｃ）　　２−　（Ｎ（Ｅ−（（Ｓ）　−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リジル〕−Ｃ
Ｉｓ、３８．５８）−２−アザビシクロＩ：３．３．０
）−７−オクテン−３−カルボン酸ジ塩酸塩実施例６ｂ
で得られる化合物ａ３１ｉを実施例１ｈと同様に反応さ
せる。収ｉｉ０．１５．９゜ＩＨ−ＮＭＲ（Ｈ／Ｄ交換
後）：　０．９〜２．５（ｍ、　１８Ｈ）；　２．６〜
４．６（ｍ、　８ＨＣ４，６〜５．１（ｍ、　２ＨＣ７
，２（ｓ、　５Ｈ）。

実施例　７ ２−　（Ｎａ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−６−フエニ
ルブロピル］−Ｌ−リジル：ｌ　−（１８，ｔ８，５８
）　−２−アザビシクロ〔６，３゜０〕−７−オクテン
−６−カルボン酸 実施例６Ｃで得られる化合物Ｑ、ＩＪを実施例６と同様
に反応させる。収量ｏ、０８Ｊｊ（ｍ／ｅ’４２５；頭
−Ｈ２Ｏ）。

実施例　８ ２−　（Ｎ　−Ｃ（ｓ）　−１−エトキシカルボニルブ
チル）−Ｌ−アラニル）　−（ＩＳＲ，３ＳＲ，５ＳＲ
）　−２−アザビシクロ（３，３，０）　−７−オクテ
／−３−カルボン酸塩酸塩 ａ）第三ブチル２−（Ｎ　−（（Ｓ）　−１−エトキシ
カルボニルブチル）−Ｌ−７ラニル〕−（ＩＳＲ，３Ｓ
Ｒ，５８Ｒ）　−２−アザビシクロ［：３．３．０）−
７−オクテン−６−カルボキシレートＮ　−（（Ｓ）　
−１−エトキシカルボニルブテル〕−Ｌ−アラニン（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２３゜１＋５
７７　（１９Ｂ２）　）　２．９１１および実施例１ｄ
で得られた１当量の第三ブチル（ＩＳＲ，３ＳＲ，５Ｓ
Ｒ）　−２−アザビシクロＩｊ、３．０）　−７−オク
テン−６−カルボキシレートを乾燥メチレンクロライド
６〇−中に溶解させる。水冷下にトリエチルアミン５．
５−を滴下する。次にメチレンクロリド中の５０％ｎ−
プロパンホスホン酸無水物溶准６．７−を加える。これ
を０℃で１時間そしてさらに室温で１４時間攪拌する。

これを実施例６ｂの記載と同様にして処理する。残留物
油状物５．０ｇ。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ：α９（ｔ、　！ＩＨ）：　１２５（ｔ
、　３Ｂ）：　１．４（ｓ、　９Ｈ）：Ｃｌ３−５．８
（ｍ、　１２Ｈ）：　３．９〜４．７（ｍ、　５ＨＣ５
，４〜６．２（ｍ。

２Ｈ）。

残留物はジアステレオマーである第三ブチル２−　（Ｎ
　−（（ｓ）　−１−エトキシカルボニルブデル〕−Ｌ
−アラニル）　−（１８，３８，５８）−２−アザビシ
クロ（３，５，０）　−７−オクテン−３−カルボキシ
レートおよび第３ブチル２−（Ｎ　−（（Ｓ）　−１−
エトキシカルボニルブチル］−Ｌ−アラニル］　−（Ｉ
Ｒ，ＳＲ，ＳＲ）　−２−７ザビシクロ１：３．！１．
０：１−７−オクテンー５−カルボキシレートの混合物
からなり、これらはシリカゲル上溶媒混合物シクロヘキ
サン／酢酸エチル１：１を用いて分離されうる。

ｂ）２−（Ｎ−Ｃ（Ｓ）−１−エトキシカルボニルブチ
ル）−Ｌ−アラニル：ｌ　−ＣＩＳＲ，！＋ＳＲ，５８
Ｒ）−２−アザビシクロ（３，３，０）　−７−オクテ
ン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例８ａで得られた残留物ｔＯｇを実施例１ｈ記載の
ようにして反応させる。収ｉｏ、８　Ｉｉ（ψ：　３５
２）。

実施例　９ ２−　（Ｎ　−（（Ｓ）　−１−カルボキシブチル）−
Ｌ−アラニル］　−（ＩＳＲ，３ＳＲ，５ＳＲ）　−２
−アザビシクロ（３，３，０：ｌ　−７−オクテン−３
−カルボン酸実施例８ｂで得られた化合物ｏ、ｓ１ｉを
実施例３の記載と同様にして反応させる。収ｔＱ、３　
Ｊ（ｍ／ｅ　：　３０６　、　ＭＷ−Ｈ２Ｏ）。

実施例　１０ ２−　（Ｎ　−（（Ｓ）　−１−エトキシカルボニル−
３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−ｙ９ニル〕−（Ｉ
Ｒ，３Ｂ、５Ｒ）　−２−アザビシクロ（３，３，０，
ｌ　−７−オクテン−６−カルボン酸 ａ）第三ブチル２−　（Ｎ　−（（Ｓ）　−１−エトキ
シカルボニル−３−シクロヘキシルプロピルツーアラニ
ル）　−（ＩＲ，３Ｂ、５Ｒ）−２−アザビシクロ（３
，３，０）　−７−オクテン−３−カルボキシレート 実施例２ｄで得られた第三ブチルエステル１．ＯＩを実
施例１Ｃの記載と同様にしてＮ−（１−８−エトキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルプロピル−Ｌ−アラニン
ｉ、３１１と反応させる。

収量、ジアステレオマー混合物２．ＯＩＩ、これは石油
エーテル／アセトン２：１を用いシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーすることによシ分離される。標記化合
物の収量二α９９、〔α〕賃エニー９８°　ｃ＝６．酢
酸エチル）。

異性体化合物である第三ブチル２−（Ｎ−（（８）−１
−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｌ−アシエル：］　−（Ｉｓ、３Ｒ，５８）　−２−
７ザビシクロ（３，３，０）　−７−オクテン−３−カ
ルボキシレートは〔α）Ｄ　：＋７５°（ｃ＝５．酢酸
エチル）を示す。

ｂ）２−（Ｎ−Ｃ（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−アラニル）　−（Ｉ
Ｒ，３８，５Ｒ）−２−７ザビシクロ［：３．３．０）
　−７−オクテン−３−カルボン酸実施例１０ａ）で得
られたｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ配置を有する化合物０．５Ｉ
ｉを実施例１．ｈ）記載の操作に従い反応させる。収ｔ
ｏ、２．！’：（α〕廿ニーｅ４．６°（Ｃ＝１．　Ｃ
Ｈ３０Ｈ）。

Ｓ、Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｓ配置を有する異性体化合物すなわち
２−　ＣＮ　−（（ｓ）　−１＋、エトキシカルボニル
−３−シクロヘキシルプロピル〕−Ｌ−ア之ニル〕−（
１Ｂ、３Ｒ，５Ｂ）−２−７ザビシクロ（３，３，０）
　−７−オクテン−３−カルボン酸は〔α）背：＋　８
４９（Ｃ＝３　、　ＣＨ３０Ｈ）を示す。

実施例　１１ ２−（Ｎ　−Ｃ（ｓ）　−１−カルボキシ−５−シクロ
ヘキシルプロピル］−Ｌ−アラニル：ｌ　−（ＩＲ，３
８゜５Ｒ）　−２−アザビシクロ（３，３，０”ｌ　−
７−オクテン−３−カルボン酸 実施例１０ｂ）で得られる化合物０．１　Ｎ　（すべて
Ｓ配Ｉｔ）を実施例３記載の操作に従い反応させる。収
量α６ｊｉＣψ：　５９２）。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物ならびにその生理学的に受容しうる塩、
   ここで上式中ｎは０、１または２であり、Ｒは水素、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは７〜９個の炭素原子
   を有するアラルキルであり、Ｒ＾１は水素であるかまた
   は場合によりアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アシルアミ
   ノまたはベンゾイルアミノにより置換されていることが
   できる（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルであるか、（Ｃ＿
   ２〜Ｃ＿６）−アルケニルであるか、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９
   ）−シクロアルキルであるか、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シ
   クロアルケニルであるか、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロ
   アルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるか、そ
   れぞれ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１または
   Ｃ＿２）−アルコキシまたはハロゲンにより置換されて
   いることができるアリールまたは部分的に水素化された
   アリールであるか、いずれも前記定義されたようにして
   アリール基において置換されていることができるアリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはアロイル−Ｃ
   ＿１−アルキルであるか、その１〜２個の環原子が硫黄
   または酸素原子でありそして／またはその１〜４個の環
   原子が窒素原子である５〜７または８〜１０個の環原子
   を有する単環式または二環式複素環基であるか、または
   天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＾２は水素、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−
   アルケニルまたはアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルであり、そしてＸは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿５−Ｃ＿９
   ）−シクロアルキル、アリール（これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル−アミノまたはメチレンジオキシによつてモノ−、
   ジ−またはトリ−置換されていることができる）または
   ３−インドリルであるものとする。 ２）橋頭Ｃ−１およびＣ−５原子上の水素原子が相互に
   関しシス配置である前記特許請求の範囲第１項記載の式
   I を有する化合物。 ３）二環系の３−位のＣ−原子ならぴに側鎖の星印のつ
   いたＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有する前記特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の式 I を有する化合物
   。 ４）ｎが２であり、Ｒが水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルであり、Ｒ＾１が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
   −アルキル、（Ｃ＿２またはＣ＿３）−アルケニル、ベ
   ンジル、フェネチル、４−アミノ−ブチルまたはベンゾ
   イルメチルであり、Ｒ＾２が水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルまたはベンジルであり、Ｘがメチル、シクロ
   ヘキシルまたはフェニル〔これは（Ｃ＿１またはＣ＿２
   ）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシ、
   ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ、ニトロまたはメチレンジオキシによつて
   モノまたはジ置換されるか、またはメトキシの場合には
   トリ置換されていることができる〕である前記特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の式 I を有する
   化合物。 ５）Ｒが水素であり、Ｒ＾１がメチルでありそしてＸが
   フェニル、メチルまたはシクロヘキシルでありそして／
   またはＲ＾２が水素またはエチルである前記特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 ６）二環系の３−位にあるＣ−原子のカルボキシル基が
   エキソまたはエンド位、好ましくはエンド位に配向され
   ており、そして前記Ｃ−原子ならびに側鎖の星印のつい
   たＣ−原子がそれぞれＳ−配置を有し、ｎが２であり、
   Ｒが水素であり、Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾２がエチ
   ルでありそしてＸがフェニルである前記特許請求の範囲
   第２項記載の式 I を有する化合物。 ７）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載
   の式 I を有する化合物を製造するに当り、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは式 I に記載され
   る意味を有する）を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｗは水素または酸で除去されうる残基を意味する
   ）を有する化合物と反応させ、そして次に場合によりＷ
   および／またはＲ＾２を除去して遊離のカルボキシル基
   を形成させるか、または ｂ）式 I の化合物を製造するために ｂ１）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１は式 I におけると同じ意味を有しそして
   Ｗは式IIIにおけると同じ意味を有す る）を有する化合物を式ＸII Ｒ＾２Ｏ＿２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｘ（ＸII）（式中
   Ｒ＾２およびＸは式 I におけると同じ意味を有する）
   を有する化合物と反応させそ して次に場合によりＷおよび／またはＲ＾２を除去して
   遊離のカルボキシル基を形成させ るか、または ｂ２）前記ｂ１）項記載の式IVを有する化合物を一般式
   IX（式中Ｒ＾２は式 I におけると同じ意味を有する化
   合物および一般式VIII（式中 Ｘは式 I におけると同じ意味を有する）を 有する化合物 ＯＨＣ−ＣＯ＿２Ｒ＾２（IX）Ｘ−ＣＯ−ＣＨ＿３（V
   III）と反応させそして次に場合によりＷおよび ／またはＲ＾２を除去して遊離のカルボキシル基を形成
   させるか、または ｃ）式 I を有する化合物を製造するために前記ｂ１）
   項記載の式IVを有する化合物を式Ｖ▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾２およびＸは式 I におけると同じ意味を有
   する）を有する化合物と反応させ、得られたシッフ塩基
   を還元しそして次に場合によりＷおよび／またはＲ＾２
   を除去して遊離のカルボキシル基に形成させそして前記
   ａ）〜ｃ）項のいずれかの方法により得られた式 I （
   式中Ｒは水素である）を有する化合物を場合により式
   I 〔式中Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまたは（Ｃ
   ＿７〜Ｃ＿９）−アラルキルである〕を有するエステル
   に変換しそして得られた化合物を所望によりそれらの生
   理学的に受容しうる塩に変換することからなる方法。 ８）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載
   の化合物の薬剤としての使用。 ９）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載
   の化合物を含有する薬剤。 １０）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
   しシス配置でありそしてＣ−３原子での−ＣＯ＿２Ｗ基
   は二環系に対しエキソまたはエンド位に配向されており
   、そして式中Ｗは水素または酸で除去しうる残基である
   ）を有する化合物。 １１）前記特許請求の範囲第１０項記載の式IIIを有す
   る化合物を製造するに当り、式VIａまたはVIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼VIａ　▲数式、化学
   式、表等があります▼VIIａ （式中Ｃ−１およびＣ−５原子でのＨ−原子は相互に関
   しシス配置であり、そしてＣ−３原子でのニトリル基は
   二環系に対してエキソまたはエンド位に配向されており
   、そして式中Ｒ＾３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
   （Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ６）−アルケニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ、
   アリール、アリールオキシまたはアリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルまたはアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシを表わす）を有する化合物を場合により
   ラセミ化合物として酸またはアルカリ加水分解して式I
   IIａまたはIIIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）　▲数式
   、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中Ｗは水素でありそしてＣ−１およびＣ−５原子で
   の水素原子は相互に関しシス配置でありそしてＣ−３原
   子でのＣＯ＿２Ｗ基はオレフィン性５員環に対しエキソ
   位（IIIａ）またはエンド位（IIIｂ）である）を有する
   化合物となしそして得られるラセミ化合物を場合により
   予め鏡像異性体に分離したのち反応させて式IIIａまた
   はIIIｂ（式中Ｗは酸で除去されうる残基を表わす）を
   有する化合物となすことからなる方法。 １２）利尿剤と組み合せて前記特許請求の範囲第１〜６
   項のいずれか１項記載の化合物を含有する薬剤。