HU200784B - Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200784B
HU200784B HU862156A HU215686A HU200784B HU 200784 B HU200784 B HU 200784B HU 862156 A HU862156 A HU 862156A HU 215686 A HU215686 A HU 215686A HU 200784 B HU200784 B HU 200784B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
octene
azabicyclo
ethoxycarbonyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU862156A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42506A (en
Inventor
Reinhard Becker
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT42506A publication Critical patent/HUT42506A/hu
Publication of HU200784B publication Critical patent/HU200784B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű új, biciklusos aminosavszármazékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, továbbá a belőlük készített gyógyszerkészítmények előállítására.
A képletben n értéke 0, 1 vagy 2,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése metilcsoport vagy w-aminobutilcsoport, vagy w(terc-kentiloxikarbonil-amino)-butilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és a csillag-jelölések S,S- illetve S,L-konfigurációt jelentenek.
Sóként különösen szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, maleinsavval vagy fumársavval képzett sók jöhetnek számításba. A biciklusos gyűrű 1-es és 5-ős pozíciójában lévő hidrogénatomok előnyös konfigurációja esetén a karboxilcsoportok két konfigurációja lehetséges, nevezetesen az exo-állású [(la) képlet)] és az endo-állású [(Ib) képlet] karboxilcsoport.
A 3-as helyzetű karboxilcsoport endo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a biciklusos telítetlen ötös-gyűrűje irányába orientált, azaz a biciklusos konkáv oldala felé fordult [(Ib) képlet]. Fentiek értelmében a 3-as helyzetű karboxilcsoport exo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a biciklus anellációjánál (1-es és 5-ös pozíciójában) lévő hidrogénatomok felé orientálódik, illetve fordul [(la) képlet].
Az (I) általános képletű vegyületekben a biciklusos gyűrű 1-es, 3-as, 5-ös pozíciójában, valamint az oldallánc csillaggal jelölt helyén királis szénatomok vannak. A találmány szerinti eljárással a biciklusos gyűrűrendszer mindezen centrumainak az R-, az S-, valamint az RS-konfigurációjú vegyületei előállíthatók. igy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztomerek, racemátok vagy ezek keverékei lehetnek. Az eljárás előnyösen azon (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelyekben a biciklusos gyűrűrendszer 3-as pozíciójában lévő szénatom, valamint az oldalláncban csillaggal (*) jelölt szénatom S-konfigurációjúak.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a (II) általános képletben n, Rl, R2 és X jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben W jelentése savas közegben eltávolítható védőcsoport - reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben a W és/vagy R2 csoportot szabad karboxilcsoport keletkezése közben lehasitjuk és a kapott vegyületből kivánt esetben savaddíciós sót képzünk.
Az R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek önmagában ismert módon (I) általános képletű észterekké alakíthatók. Az észterekben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát a (III) általános képletü vegyületek alkotják. A (III) általános képletben a biciklusos gyűrű anellációjánál lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -CO2W csoport a biciklusos gyűrűrendszerhez exo- vagy endo-állásban van,
W jelentése hidrogénatom vagy sav hatására lehasítható védöcsoport.
Fenti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállításánál kiindulási anyagként szolgálnak.
Előállításuk a következő eljárással valósítható meg:
A (VI) és (VII) képletü vegyületek, amelyekben a biciklusos gyűrű anellációs helyein a hidrogénatomok egymáshoz, képest cisz-konfigurációjúak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó nitrilcsoport a (VI) képletű vegyületekben exo-állású és a (VII) képletü vegyületben endo-állású, az irodalomból ismertek [D. A. Evans és munkatsai, Tetrahedron Letters 26., 1907 (1985)]. Ezek a vegyületek savas vagy lúgos közegben olyan (III) általános képletü vegyületekké alakíthatók, amelyekben W hidrogénatomot jelent.
Fentiek értelmében a (VI) képletű vegyület például a legcélravezetőbben tömény hidrogénbromid-sav visszafolyató hütő alatt a (Illa) képletú vegyületté szappanosítható el, amelyben W hidrogénatomot jelent, a biciklusos gyűrű anellációs helyein lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-pozicióban vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -C02W-csoport a telítetlen öttagú gyűrűhöz exo-állásban van. Ennek megfelelően a fentiek szerint végzett elszappanositás során (VII) képletű vegyületből (Illb) képletű vegyület képződik, amelyben W hidrogénatomot jelent, a biciklusos gyűrű anellációs helyein lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-pozicióban vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -C02-W-csoport a telítetlen öttagú gyűrűhöz endo-állásban van.
Az elszappanositás koncentrált vagy vízzel, illetve alkohollal hígított sósavval is történhet. Hígított kénsav is alkalmazható.
A lúgos elszappanositás előnyösen vizes vagy alkoholos/vizes nátrium-hidroxid-, illetve kálium-hidroxid-oldattal kivitelezhető.
Analóg módon állíthatók elő a szakirodalomban fellelhető [Tetrahedron Letters Publication 26, 1907 (1985)] módszerrel a (Via) és (Vlla) általános képletű vegyületek N-acilszármazékai, amely képletekben az R3 1-6 szénatomos alkil-, 5-9 szénatomos cikloalkil-,
HU 200784 Β
2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-, aril-oxi-, az oldalláncban 1-4 szénatomot tartalmazó aralkil- vagy az oldalláncban 1-4 szénatomot tartalmazó arilalkoxicsoportot jelent. Ezek a vegyületek savas vagy lúgos hidrolízissel olyan (Illa) és (Illb) általános képletű vegyűletekké alakíthatók, amelyekben W hidrogénatomot jelent.
Fentiek szerint állíthatók eló például a (Via) és (Vlla) általános képletű vegyületek butoxikarbonil-származékai [R3 jelentése -0-C(CH3)3 csoport], amelyek savanyú közegben (például tömény hidrogénbromiddal) olyan (Illa) és (Illb) vegyületté szappanositható el, amelyekben W hidrogénatomot jelent.
Az endo-cisz konfigurációjú (IUb) és az exo-cisz konfigurációjú (Illa) általános képletű vegyületek racemátok. Az aminosavakat adott esetben észteresíthetjük. A (III) általános képletű aminosavak előnyösen alkalmazható tercier butilészterei (W jelentése tercier butilcsoport) a peptidkémiában szokásos módszerekkel állíthatók elő, így például a savakat izobutilénnel közömbös szerves oldószerben (például dioxánban) savak (például kénsav) jelenlétében reagáltatva. Különösen előnyősnek bizonyult az alábbi eljárás:
A megfelelő aminosavat a nitrogénatomon acilezzük egy bázissal lehasítható védőcsoporttal, például metilszulfoniletoxikarbonilcsoporttal (MSC-csoport) [Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Rés. 7. 295 (1975)] vagy 9-fluorenilmetil-oxikarbonilcsoporttal (FMOC-csoport).
A karbonsavat semleges vagy gyengén bázikus pH-tartományban szerves oldószerben, például piridinben, n-propilfoszfonsavanhidrid jelenlétében a megfelelő tercier-butilészterré alakítjuk. A tercier butilészter előállítható például FMOC-karbonsavszármazékból is tercier-butanollal foszforoxiklorid jelenlétében. Az MSC- vagy FMOC-védöcsoport erősen bázikus pH-tartományban vizes-oldószeres lúgoldattal vagy szerves bázissal szerves oldószerben eltávolítható és így előállíthatok a (III) általános képletű vegyületek tercier butilészterei (W jelentése tercier-butil).
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és X jelentése fenilcsoport, ismertek (37 231 sz. európai szabadalmi bejelentés). Ugyancsak ismertek a (II) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2, R1 és X jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport [Tetrahedr. Lett. 23, 1677 (1982)]. A (XI) általános képletű vegyületek előállítására különböző eljárások 'szolgálnak. Az egyik eljárásváltozat szerinti (VIII) általános képletű ketont ismert eljárással Mannich-reakcióval (IX) általános képletű vegyülettel és (X) általános képletű aminosavészterrel reagáltatunk, amely képletekben R1 jelentése a fen4 tiekben megadott, W jelentése hidrogenolitikus úton vagy savas közegben eltávolítható csoport, előnyösen benzil- vagy tercier-butilcsoport. A keletkező (XI) általános képletű vegyületben Rl, R2, X és W’ jelentése a fentiekkel egyezik, azzal a megkötéssel, hogy ha V jelentése hidrogenolitiküsan eltávolítható csoport, különösen benzilcsoport, akkor R2 jelentése W'-től eltérő. A W’-csoport hidrogénezéssel például palládium alkalmazásával eltávolítható, és 3 molekvivalens hidrogén felvételével (II) általános képletű vegyületek keletkeznek.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá (XII) általános képletű vegyületek és a fentebb említett (X) képletű vegyületek Michael-addíciójával az ismert eljárások szerint. Ez az eljárás különösen előnyös olyan (XI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 metiicsoportot, R2 etilcsoportot és X arilcsoportot jelent.
A (XI) általános képletű vegyületek diasztereomer-keverékként keletkeznek. Különösen előnyösnek tartjuk azokat a (XI) általános képletű diasztereomereket, amelyekben a csillaggal jelölt királis szénatomok mindig S-konfigurációt mutatnak. Ezeket például kristályosítással vagy . kromatográfiásan, például kovasavgélen különíthetjük el. A W’csoport ezt követő lehasítása során a királis szénatomok konfigurációja nem változik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló reakció, amely a (XI) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásából áll, a peptidkémiában ismert kondenzációs reakcióval valósítható meg. Kondenzálószerként például diciklohexilkarbodiiraidet vagy metil-etilfoszfinsavanhidridet alkalmazhatunk. A W-csoportnak ezt követően történő savas közegben végzett eltávolításához előnyösen trifluorecetsavat vagy sósavat használunk.
A fent leirt reakcióban, amely a (III), és (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, a köztitermékek konfigurációja a két gyűrű anellációjánál, azaz 1- és 5-ös helyzetben mindig állandó marad.
A (III) általános képletú vegyületek racém keverékként keletkeznek és ilyen állapotban használhatók fel a további reakciókban. Szétválaszthatjuk azonban a racémkeveréket optikai antipódjaira is szokásos módszerek igénybevételével, például optikailag aktív bázisokkal való sóképzés révén, és az így nyert tiszta enantiomerekkel is végezhetjük a reagáltatást. A tiszta enantiomereket izolálhatjuk is. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek racemátjait kapjuk meg, ezeket a szokásos módszerekkel például optikailag aktív bázisokkal vagy savakkal történő sóképzés révén szintén enantiomerjeikre bonthatjuk szét, vagy kromatográfiával választhatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom,
HU 200784 Β belső sók alakjában keletkeznek. Amfoter vegyületek lévén, savakkal vagy bázisokkal sóikat is előállíthatjuk. Ezen sókat szokásos módon ekvivalens mennyiségű savval, illetve bázissal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszú ideig tartó erőteljes vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az angiotenzin-átalakitó-enzimet erőteljesen gátolják (ACE-gátló). A különböző eredetű magas vérnyomás leküzdésében jól használhatók. Kombinálhatók más vérnyomáscsökkentő, véredénytágitó vagy diuretikus hatású vegyületekkel is. Az ilyen hatású anyagok tipikus képviselőinek összefoglalását találjuk Erhardt-Ruschig .Gyógyszerek' c. könyvében (2. kiadás, Weinheim, 1972). Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá különböző eredetű koronáriás szívelégtelenségek kezelésére is. Lehet intravénásán, szubkután vagy perorálisan alkalmazni. Az orális adagolásnál a dózis 1-100 mg, normál súlyú betegnél az egyszeri dózis 1-40 mg. Súlyosabb esetekben a dózis emelhető, mivel ez ideig toxikus hatást nem észleltünk. A dózist csökkenteni is lehet, ez különösen akkor tanácsos, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket megfelelő gyógyszerészeti kiszerelésben orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális készítmény előállítására az aktív vegyületeket a szokásos segédanyagokkal, például vivöanyagokkal, stabilizátorokkal vagy iners higitóanyagokkal összekeverjük, majd a szokásos módszerekkel alkalmas kiszerelési formába hozzuk, például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá szereljük ki. Iners hordozóként például gumiarabikumot, magnéziumkarbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, magnéziumsztearilfumarátot vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt alkalmazhatunk. A kikészitési művelet történhet száraz- vagy nedves granulálással. Olajos vivőanyagként számításba jöhetnek például növényi vagy állati eredetű olajok, mint a napraforgóolaj vagy halzsír.
Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz az aktív vegyületeket vagy azok fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben a szokásos anyagokkal például oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká dolgozzuk fel. Az új aktív vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóinak oldásához például a következő anyagok jönnek számításba: viz, fiziológiai konyhasóoldat, vagy alkoholok, például etilalkohol, propándiol vagy glicerin, emellett cukoroldatok, például glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsorolt különböző anyagok keveréke.
A következő példákban megadott ‘H-NMR-értékeket, ha más adatot nem adtunk meg CDCb-ban határoztuk meg és S/ppm értékben adtuk meg.
1. példa
2-{Ν-[(3)-1 -etoxikarbonil-3-fenUpropü]-L-alanil}-( IS, 3S, 5S )-2-aza biciklo[ 3.3.0]- 7-oktén-3-karbonsav előállítása
a) 1SR, 3SR, 5SR-2-aza biciklo-[3.3.0]- 7-oktén-3-karbonsav [ cisz-en do-azabiciklo[ 3.3.0)- 7-ok tén-3-kai— bansav] g N-benziloxikarbonil-lSR,3SR,5SR-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-kar bonsavnitrilt 10 ml koncentrált hidrogénbromiddal 60-70 °C hőmérsékletre melegítünk. A szappanosítás befejeztével az elegyet vákuumban bepároljuk és ezt kővetően Roravapor(B>-ban kétszer toluollal bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és ioncserélővel (például IRA 93 jelűvel) a pH-t 4 értékre állítjuk. Az ioncserélő elválasztása után a vizes oldatot bepároljuk és a maradékot kovasavgélen metilénklorid/metanol/jégecet/víz 20:10:0,5:0,5 arányú keverékében, illetve etilacetát/metanol 1:1 arányú keverékében, majd metanolban futtatva tisztítjuk.
Hozam: 0,4 g
Op.: 254-256 °C (bomlás közben)
Rf érték: 0,05 (szilikagélen, ecetsav/metanol 1:1 arányú keverékében) ‘H-MMR (270 MHz); DíO; ppm: 1,8-2,0 (m, IH); 2,2-2,4 (m, IH); 2,1-2,3 (m, 2H)
3,1-3,25 (m, IH); 4,1-4,2 (dd, IH); 4,8-4,9 (m, IH);
5,8 (m, IH); 6,1 (m, IH).
b) N-fluorenil-metiloxikarbonil-lSR,3SR,5SR-2-azabiciklo-[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
Az első (a) példa szerinti sav 1,5 g-ját ml víz/dioxán 1:1 arányú keverékében oldjuk, majd 1,5 g nátriumhidrogén-karbonátot és 3,7 g 9-fluorenilmetil-szukcinimidil-karbonátot (FMOC-ONSuc) adagolunk. A reakciókeveréket két napon át szobahőmérsékleten keverjük. A hőmérsékletet a reakció gyorsítása érdekében 35 °C-ra emelhetjük. A reakció lefutása után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldat pH-ját savanyítással 4 értékre állítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot megszorítjuk és vákuumban bepároljuk.
Hozam: 3,2 g
Re érték: 0,64 (szilikagélen etilacetát/metanol 1:1 arányú keverékében; Jj-szinezés) ‘H-NMR (270 MHz, CD3OD; ppm): 1,6-30 (m, 5H); 4,0-4,9 (m, 5H); 5,45-6,0 (m, 2H); 7,25-7,9 (m, 8H).
HU 200784 Β ci) N-fluorenilmetiloxikarbonil- 1SR, 3SR,5SR-2-azabiciklo-[ 3.3.0]-7-okté n-3-karbonsav-tercier-butilészter
Az lb) példa szerint nyert sav 3,0 g-ját
-10 °C hőmérsékleten 8 ml piridinnel és 20 ml tercier-butanollal reagáltatunk 0,85 ml foszforoxiklorid hozzáadásával. 30 perc elteltével a hűtést megszűntetjük, majd szobahőmérsékleten, ezt követően 30 °C hőmérsékleten továbbkeverjük a reakcióelegyet. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot megszáritjuk és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 4:1 arányú keverékében kromatográfiásan tisztítjuk.
Hozam: 1,2 g.
Rf érték: 0,6 (szilikagélen; ciklohexán/ /etilacetát 1:1 arányú keverékében futtatva; J2-oldatot használva előhívóként) ez) Az lb) példa szerinti nyert vegyület
270 g-ját 2 g metilén-kloridban oldva 10 ml előzetesen kondenzált izobutilénnel 0,1 tömény kénsav jelenlétében reagáltatunk. A reakciókeveréket 10 bar nitrogénnyomás mellett 48 órán át autoklávba tesszük szobahőmérsékleten. A reakció lefutása után a reakciókeveréket metilénkloridban oldjuk, 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és a metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés vízzel hígítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen ciklohexán/etilacetát 85:15 arányú oldószerelegyben futtatva tisztítjuk.
Hozam: 170 mg
Rf érték: 0,78 (kovasavgél; metilénklorid/ . /metanol 4:1, Jz előhívó) ‘H-NMR (CDCb; ppm); 1,35 (m, 9H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,45 (m, 2H) 2,82 (m, 1H);
4,18 (m, 2H); 4,37 (m, 2H);
4,7+4,9 {je d, 1H) 5,65+5,95 (je d, 2H); 7,2-7,7 (m, 8H).
d) 1SR, 3SR,5SR-2-aza biciklof 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter
Az le) példa szerint előállított tercier butilészter 3 g-ját ’ 60 ml 2,5 n dietilamin dimetilformamidos oldatában keverjük szobahőmérsékleten 1 órán. át. A reakció befejeztével (DC-ellenórzés) az elegyet nagyvákuumban bepároljuk, majd diizopropiléterrel eldőrzsöljük. A maradékot kovasavgélen etilacetát/ /ciklohexán 1:1 arányú keverékében kromatografáljuk.
Hozam: 0,7 g tercier-butilészter (m/e: 209) ‘H-NMR (270 MHz, CDCb; ppm): 1,4-1,6 (m, UH);
2,25-2,9 (m, 3H); 3,6 (dd, 1H); 4,25-4,35 (m, 1H);
5,6-5,75 (m, 2H).
e) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-(lSR-3SR,5SR)-azabiciklo[3.3.0J-7-oktán-3-karbonsav-tercier-butilészter
0,28 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanint 4 ml dimetilformamidban oldunk. Szobahőmérsékleten 0,15 g hidroxi-benzotriazolt és 0,22 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az ld) példa szerint előállított tercier-butilészter 0,24 g-ját adjuk a reakcióelegyhez és 20 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a karbamidot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, az etilacetátos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszáritjuk, majd bepároljuk.
Hozam: 0,4 g olaj (m/e: 470)
f) 2-{N-[(S)- 1-etoxikarbonil-3-fenilpropilJ-L-alanil}-( 1S,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-okt n-3-karbonsa v-tercier-bu tilészter
Az le) példában kapott 0,4 g olajos maradékot kovasavgélen etil-acetát/ciklohexán 2:1, illetve petroléter/aceton 2:1 arányú keverékében kromatografálva diasztereomerekké választjuk szét.
0,15 g 3-S-endo-konfigurációjú tercier-butilésztert nyerünk.
Rt érték: 0,43; m/e 470; [oC]d20: +23,4° (c=3,
CHCb) ‘H-NMR-értékek (270 MHz, CDCb; ppm):
1,4 (s, 9H)
0,8-3,8 (m, 18H)
4,0-4,6 (m, 2H)
4,9-5,2 (m, 1H)
5,4-6,0 (m, 2H)
7,1-7,3 (m, 5H).
A megfelelő R,R,R,S,S-izomer optikai forgatóképessége: [cfjo20: -51,4° (c=5, CHCb).
g) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-(1SR, 3SR, 5SR) -2-aza biciklo[3.3.0 ]- 7-oktén-3-karbonsav
Az le) példa szerint nyert tercier-butilészter 0,15 g-ját 0 °C hőmérsékleten 1 ml trifluorecetsavban oldjuk és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterból átkristályosítjuk.
Hozam: trifluoracetátra nézve: 0,08 g.
HU 200784 Β
A trifluoracetátot ioncserélővel (hidroxil-formájú) raetanol/viz 60:40 arányú keverékében a megfelelő aminosavvá alakítjuk. Hozam: 0,06 g (m/e: 486; szililezés után).
h) 2-(N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
Az lf) példa szerint nyert tercier-butilészter 0,5 g-jának 5 ml metilénkloriddal készített oldatát száraz sósavgázzal telítjük, majd 16 órán át 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldőrzsóljük és szűrjük.
Hozam: 0,4 g
A sósavas sót bázikus ioncserélővel (Amberlite(B) 7 RA 93) 4,0-4,5 pH értéken betainná alakítjuk.
Hozam: 0,3 g [m/e: 486 szililezés (415 FAB) után] ‘H-NMR (270 MHz, CDCb; ppm); 0,8-1,5 (m, 6H); 1,7-3,2 (m, 9H); 3,6-5,2 (m, 6H) 5,6-6,1 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 5H).
A megfelelő R,R,R,S,S-izomer optikai forgatóképessége:
[dCJd20: -38,3° (c=3,5; CHCb)
2. példa
a) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav g N-benzoiloxikarbonil-lRS,3RS,5RS-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsavnitrilt az la) példában megadott módszerrel elszappanosítunk.
Hozam: 0,5 g ‘H-MMR (270 MHz, D2O; ppm): 2,1 (m, 1H); 2,4 (ra, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,92 (széles d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,23 (m, 1H).
b) N-fluorenil-roetiIoxikarbonil-lRS,3SR,5RS-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
A 2a) példa szerint nyert sav 1,5 g-ját az lb) példában megadott módszerrel alakítjuk cím szerinti termékké.
Hozam: 3,0 g;
Rt érték: 0,54 (kovasavgél; etilacetát/metanol 1:1, előhívó J2)
c) ti-fluorenilmetiloxikarbonü-lRS,3SR,5RS-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter
A 2b) példa szerint nyert sav 3,0 g-ját az ld) példában megadott eljárás szerint alakítjuk cím szerinti termékké.
Hozam: 1,8 g (m/e: 431) ‘H-MMR (270 MHz, CDCb; ppm): 1,45 (d, 9H);
1,87 (m, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 4,15-4,6 (m, 4H); 4,82+5,0 (je d, 1H); 5,65+6,0 (je m, 2H); 7,25-7,8 (m, 8H).
d) 1RS, 3RS,5RS-2-azabiciklo[ 3.3.0]-oktén-3-karbonsa v- tercier- b u tilészter
A 2c) példa szerinti nyert tercier-butil15 észtert az ld) példában leírt eljárás szerint alakítjuk cím szerinti termékké.
Hozam: 1,1 ’g (m/e: 209) ‘H-MMR (270 MHz, CDCb; ppm) 1,45 (s, 9H); 1,8-2,0 (ra, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,53-2,68 (m,
1H);
2,7-2,9 (m, 1H); 3,5-3,58 (dd, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 5,72 (m, 1H).
e) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil J-(1R,3S, 5R)-2-aza biciklo[ 3.3.0)~7-oktén- 3-karbonsa v- tercier- butilészter
A 2d) példa szerint nyert tercier-butil30 észter 0,3 g-ját az le) és lf) példában leírt eljárás szerint alakítjuk át.
Hozam: 0,25 g; [cC]d20: -98° (c=l, CH3OH) ‘H-MMR (270 MHz, CDCb; ppm):
1,45 (s, 9H);
1,2-3,7 (m, 18H);
4,0-5,1 (m, 4H);
5,65-6,0 (m, 2H);
7,1-73 (s, 5H).
Az izomer 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil40 propil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter optikai forgatóképessége:
[oC]d2°: +86,4° (c=l, CH3OH).
f) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
Az lh) példa szerint eljárva a 2e) példa szerint kapott terc-butilészter 0,4 g-ját alakítjuk cim szerinti termékké.
Hozam: 0,25 g (m/e: 486, szililezés után), [(/10^=-161,8° (c=l,5 metanol) ‘H-NMR (270- MHz, DMSO-de, ppm): 1,0-1,3 (m, 6H), 1,6-3,73 (m, 9H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,3 (d, 1H); 4,8 (széles t, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,84 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H)
Az izomer 2-(N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav optikai forgatóképessége:
[oClo20: +110,3° (c—2,5, metanol).
-611
HU 200784 Β
3. példa
2-(N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(l SR, 3SR, 5SR)-2-aza biciklot 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
Az lg) példa szerinti előállított etilészter 0,1 g-ját 2 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot ekvivalens mennyiségű káliumhidroxiddal és 10%-nyi fölös mennyiségű 4n kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Négy órás 20-25 °C hőmérsékleten történő állás után a reakcióelegyet 2 n sósavval pH 4 értékre állítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és a kiváló sót kiszűrjük. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropiléterben eldörzsöljük, majd leszűrjük.
Hozam: 0,08 g
íH-NMR-adatok: 1,1 (d, 3H)
(H/D kicserélés után) 1,0-3,8 (m, 9H)
3,9-4,8 (m, 4H)
5,6-6,0 (m, 2H)
7,1-7,3 (m, ÓH)
4. példa
2-{N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil}-1S,3S, 5S)-2-aza biciklo[ 3.3.0]- 7-ok tén-3-karbonsav
Az lh) példa szerinti nyert etilészter 1 g-ját a 3. példa szerinti eljárással reagáltatjuk.
Hozam: 0,08 g (m/e 386=MG-HzO) 1NMR (DMSO-de; ppm): 1,2 (d, 3H); 1,7-3,3 (m, 9H); 3,6-5,2 (m, 4H); 5,6-6,0 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 5H).
5. példa
2-{N-[(S)-l-karboxi-3-fenilpropil]-L-alanil}-(1R,3S,5R)-2-aza b iciklo[ 3.3.0J-7-oktén-3-karbonsav
A 2f) példa szerint nyert etilészter 0,1 g-ját a 3. példában megadott eljárással reagáltatjuk.
Hozam: 0,07 g (m/e: 368=MG-H2O) XH-NMR (DMSO-de; ppm): 1,1 (d, 3H); 1,5-3,5 (m, 9H); 3,7-5,2 (m, 4H); 5,6-6,1 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 5H).
6. példa
2-{N£-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0 ]- 7-ok tén-karbonsav-dihidroklorid
a) N£-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-Na-tercier-butoxi-karbonil-L-lizin
0,42 g (0,0002 mól) D-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-etilésztert és 0,16 ml vízmentes piridint 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 3 ml abszolút diklór-metánban oldott 0,62 g trifluormetánszulfonsav-anhidridet adagolunk az oldathoz. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betőményitjük. A maradékot 5 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és az oldatot Nf-tercier-butoxikarbonil-L-lizin-benzilészter és 0,27 ml trietil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk és a diklórmetános oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, végül a magnézium-szulfát eltávolítása után vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és palládium/csontszén katalizátorral légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk.
Hozam: 0,6 g
1,4 (s, 9H);
1,0-1,4 (tr, 3H);
1,0-2,5 (m, 9H);
2,5-4,4 (m, 9H);
3,9-4,4 (g, 2H);
4,6-5,0 (m, 5H);
7,1-7,3 (m, 5H).
b) 2-{N^-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-N-- tercier butoxikar bonil-L-lizil]-(IS, 3S,5S)~ -2-azabiciklo[ 3.3.0 ]- 7-ok tén-3-kar bonsav-tercier-butilész tér
A 6a) példa szerint készített savat az ld) példa szerint nyert tercier-butilészter 1 ekvivalensnyi mennyiségével és 4 ekvivalens trietil-aminnal 10 ml diklór-metánban oldunk. Jéghütés mellett 0,9 ml n-propán-foszfonsav-anhidrid 50%-os diklór-metános oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakció befejeztével vizes, vizes-kálium-hidrogénszulfát oldatos, ezt követően telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatos, végül ismét vizes mosást alkalmazunk. Ezután az oldatot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.
Hozam: 0,9 g olaj, amely a két diasztereomer származék keveréke.
A diasztereomer-keveréket oszlopkromatográfiásan szilikagélen ciklohexa/etilacetát 2:1 arányú keverékével szétválasztjuk. Az elsőként eluált izomer a fenti származék. 0,4 g olajat nyertünk, (m/e: 627).
c) 2-{NsC-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil}-Í1S,3S, 5S )-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-dihidro-klorid
-713
HU 200784 Β
A 6b) példa szerinti eljárással kapott anyag 0,3 g-ját az lh) példában megadott módszer szerint reagáltatjuk.
Hozam: 0,15 g ‘H-NMR
(H/D kicserélés után): 0,9-2,5 (m, 18H)
2,6-4,5 (m, 8H)
4,6-5,1 (m, 2H)
7,2 (s, 5H)
7. példa
2-{N£-[{S)-karboxi-3-fenilpropil]-L-lizil}~(1S, 3S, 5S)-2-aza biciklo[3.3.0]- 7-ok tén-3-karbonsav
A 6c) példa szerint nyert vegyület 0,1 g-ját a 3. példa szerinti módszerrel alakítjuk cim szerinti termékké.
Hozam: 0,08 g (m/e: 425; MG-HzO).
8. példa
2-{N-[ (S)-l-e toxikarbonil- b u til]-L-alanil}- (lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-hidroklorid
a) 2-{N-[(S)-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}—(1 SR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[ 3.3.0J- 7-oktán-3-karbonsa v- tercier- butilészter
2,9 g N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanilt [Tetrahedron Letters 23, 1677 (1982)] és az ld) példa szerint előállított, ekvivalens mennyiségű (lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-karbonsav-tercier-butilésztert 60 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Jéghűtés mellett 5,5 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 6,7 ml diklór-metánban. oldott n-propánfoszfonsavanhidrid 50%-os oldatát adjuk hozzá. Egy órán át 0 °C-on, majd további 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A további feldolgozás a 6b) példában leirt módon történik. Maradék: 5,0 g olaj
‘H-NMR: 0,9 (t, 3H)
1,25 (t, 3H)
1,4 (s, 9H)
0,9-3,8 (m, 12H)
3,9-4,7 (m, 5H)
5,4-6,2 (m, 2H)
A maradék a kővetkező két vegyület di-
asztereomer-keveréke:
2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil)-L-alanil}-(lS,3S,SS)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butil-észter és
2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-(lR,3R,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter.
A diasztereomer-keverék kovasavgélen ciklohexan/etilacetát 1:1 arányú keverékében futtatva szétválasztható.
b) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanil}-(lSR,2SR,3SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-kar bonsav-hidroklorid
A 8a) példa szerint előállított 1,0 g maradékot az lh) példában alkalmazott módszer szerint reagáltatjuk.
Hozam: 0,8 g (m/e: 352).
9. példa
2- {R-[(S)~ 1 -karboxib u til]-L-alanil}- (1 SR.3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
A 8b) példa szerint nyert vegyület 0,5 g-ját a 3. példában leírt módszer szerint reagáltatjuk.
Hozam: 0,3 g (m/e: 306, MG-H2O)
10. példa
2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilJ-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
a) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil]-L-alanil}-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter
A 2d) példa szerint nyert butilészter 1,0 g-ját az le) példában leírtak szerint 1,3 g N-(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alaninnal reagáltatjuk.
Hozam: 2,0 g diasztereomer-keverék, amely kovasavgélen petroléter/aceton 2:1 arányú keverékével oszlopkromatográfiásan szétválasztható.
Hozam: 0,99 g cím szerinti termék.
Az izomer 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexilpropil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter optikai forgatóképessége [o(]dm: +75° (c=5, etilacetátban)
b) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil ]-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]- 7-oktén-3~karbonsav
A 10a) példában nyert vegyület 0,5 g-ját (konfigurációja S,S,S,S,S) az lh) példában leírt módszer szerint reagáltatjuk. Hozam: 0,2 g;
Optikai forgatóképesség: [oCId20: -84,6° (c=l, metanolban)
Az S,R,S,S,S-konfigurációjú izomer: 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-ciklohexilpropil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav optikai forgatóképessége:
(oC)d20: +84° (c=3, metanolban)
-815
HU 200784 Β
11. példa
2-{N-[(S)-l-karboxi-3-ciklohexilpropil]-L-alanil}-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav
A 10 b) példa szerinti előállított vegyület (minden optikai centrumban S-konfiguráció) 0,1 g-ját a 3. példában megadott módszerrel reagáltatjuk.
Hozam: 0,6 g (m/e: 392).

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű biciklusos aminosav-származékok előállítására - az (I) általános képletben n értéke 0, 1 vagy 2,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése metilcsoport, w-aminobutilcsoport, w-(terc-butiloxikarbonil-amino)-butilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és a csillag-jelölések S,S- illetve S,L-konfigurációt jelentenek - valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóinak, továbbá optikai izomerjeik, diasztereomerjeik elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben n, R1, R2 és X jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben W jelentése savas közegben eltávolítható védócsoport - reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben a W és/vagy R2 csoportot szabad karboxilcsoport keletkezése közben lehasítjuk és a kapott vegyületból kívánt esetben savaddiciós sót képzőnk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(N5 -((S)-l-etoxi-karbonil-3-fenilpropil]-L-alanil)-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy lSR,3SR,5SR-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsavat N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-pro0 pil)-S-alaninnal reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{N-[(S)-l-etoxi-karbonil-butil]-L-alanil)-(lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-kai— bonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy
    5 N-[(S)-l-etoxikarbonil-butil]-L-alanint és (lSR,3SR,5SR)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-terc-butilésztert reagáltatunk és a terc-butilcsoportot lehasitjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2θ -{[N-(S)-l-etoxi-karbonil-3-ciklohexil-propil]-L-alanil)-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (lRS,3RS,5RS)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-terc-butilésztert és N5 -(l-S-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propil)-S-alanint reagáltatunk és a terc-butilcsoportot lehasitjuk.
  5. 5. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal θ jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját [az (I) általános képletben n, R, R1, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadott], kívánt esetben
    5 az (I) általános képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató diuretikummal kombinálva, a gyógyszergyártásban alkalmazott töltő-, hígító- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Kiadja az Országos Találmányi.Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető
HU862156A 1985-05-23 1986-05-21 Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU200784B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853518514 DE3518514A1 (de) 1985-05-23 1985-05-23 Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42506A HUT42506A (en) 1987-07-28
HU200784B true HU200784B (en) 1990-08-28

Family

ID=6271426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862156A HU200784B (en) 1985-05-23 1986-05-21 Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4920144A (hu)
EP (1) EP0203450B1 (hu)
JP (2) JPH0819152B2 (hu)
KR (1) KR930008630B1 (hu)
AR (1) AR246954A1 (hu)
AT (1) ATE74366T1 (hu)
AU (1) AU592565B2 (hu)
CA (1) CA1310794C (hu)
DE (2) DE3518514A1 (hu)
DK (1) DK171893B1 (hu)
ES (3) ES8800151A1 (hu)
FI (1) FI83523C (hu)
GR (1) GR861316B (hu)
HU (1) HU200784B (hu)
IE (1) IE59185B1 (hu)
IL (1) IL78865A (hu)
NO (1) NO172940C (hu)
NZ (1) NZ216246A (hu)
PH (2) PH24307A (hu)
PT (1) PT82631B (hu)
ZA (1) ZA863824B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
CN108191969B (zh) * 2018-01-19 2021-01-01 渤海大学 两种来源于大西洋鳟鱼胶原蛋白的ace抑制肽

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
WO1986000896A1 (en) * 1984-07-30 1986-02-13 Schering Corporation NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE

Also Published As

Publication number Publication date
NZ216246A (en) 1989-08-29
PH24277A (en) 1990-05-29
CA1310794C (en) 1992-11-24
ZA863824B (en) 1986-12-30
US4920144A (en) 1990-04-24
DK238786D0 (da) 1986-05-22
NO172940B (no) 1993-06-21
FI83523C (fi) 1991-07-25
PT82631B (pt) 1988-08-17
JPS61271299A (ja) 1986-12-01
ES557519A0 (es) 1988-02-16
DK238786A (da) 1986-11-24
PT82631A (de) 1986-06-01
ES555169A0 (es) 1987-10-16
AU592565B2 (en) 1990-01-18
EP0203450A3 (en) 1989-07-26
FI83523B (fi) 1991-04-15
FI862136A (fi) 1986-11-24
IE59185B1 (en) 1994-01-26
DE3684636D1 (de) 1992-05-07
IE861361L (en) 1986-11-23
DE3518514A1 (de) 1986-11-27
EP0203450B1 (de) 1992-04-01
JPH0848668A (ja) 1996-02-20
GR861316B (en) 1986-09-19
ES557520A0 (es) 1988-06-01
IL78865A0 (en) 1986-09-30
ES8800151A1 (es) 1987-10-16
JPH0819152B2 (ja) 1996-02-28
HUT42506A (en) 1987-07-28
FI862136A0 (fi) 1986-05-21
AR246954A1 (es) 1994-10-31
EP0203450A2 (de) 1986-12-03
NO172940C (no) 1993-09-29
IL78865A (en) 1991-07-18
AU5780486A (en) 1986-11-27
DK171893B1 (da) 1997-08-04
KR860008974A (ko) 1986-12-19
NO862043L (no) 1986-11-24
KR930008630B1 (ko) 1993-09-11
JP2579744B2 (ja) 1997-02-12
PH24307A (en) 1990-05-29
ES8801629A1 (es) 1988-02-16
ATE74366T1 (de) 1992-04-15
ES8802424A1 (es) 1988-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
HU209413B (en) Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
JPH04217949A (ja) アミノ酸誘導体
JPH0587504B2 (hu)
JPH07121955B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製法
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
HU190486B (en) Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
FR2622581A1 (fr) Nouveaux derives de l-proline, leur preparation et leurs applications biologiques
EP0639586B1 (fr) Dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0559105B2 (hu)
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
HU200784B (en) Process for producing bicyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU201337B (en) Process for producing dipeptide-glycerides and pharmaceutical compositions containing them
EP1140981A1 (fr) Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes
JPS584770A (ja) 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体
JPH082916B2 (ja) ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法
JPS60204799A (ja) カルボキシアルキルジペプチド誘導体およびそれらの製法
CA1310972C (en) Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use