FI83523C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av bicykliska aminosyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av bicykliska aminosyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83523C FI83523C FI862136A FI862136A FI83523C FI 83523 C FI83523 C FI 83523C FI 862136 A FI862136 A FI 862136A FI 862136 A FI862136 A FI 862136A FI 83523 C FI83523 C FI 83523C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- octene
- carboxylic acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 83523
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten bisyklisten aminohappo johdannaisten valmistami
seksi, joilla on kaava I
H
10 L ^ (n N/ ^N^CO.R H | 2 ^c\*
o CH-NH-CH-(CH-) -X
I. I , 15 R co2r2 jossa n on 0, 1 tai 2; R on vety tai (C^-CgJ-alkyyli; 20 R1 on (Ci-CeJ-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä amino- tai Boc-aminoryhmällä; R2 on vety tai (C^-CjJ-alkyyli; ja X on (Ci-CgJ-alkyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli tai fenyyli; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen 25 valmistamiseksi.
Suoloina tulevat kyseeseen erityisesti alkali- tai maa-alkalisuolat, fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa muodostettavat suolat ja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, HBr:n, H2S04:n, male-30 iinihapon, fumaarihapon jne. kanssa muodostettavat suolat.
Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut. H-atomien edullisena pidetyssä konfiguraatiossa bi-syklin C-atomissa 1 ja 5 tulevat kyseeseen kaksi mahdollista karboksiryhmän konfiguraatiota, nimittäin karboksi-35 ryhmän ekso-asema (kaava Ia) ja endo-asema (kaava Ib).
2 83523
Karboksiryhmän endo-asema C-atomissa 3 on määritelty siten, että karboksiryhmä on kääntynyt bisyklin tyydyttämättömän viisirenkaan suuntaan, ts. bisyklin koveralle puolelle (kaava Ib).
5 Karboksiryhmän ekso-asema C-atomissa 3 on määritel ty vastaavasti siten, että karboksiryhmä on orientoitunut kyseessä olevien sillanpää-H-atomien suntaan (kaava Ia).
H
10 Γ 11 l3 I—p-1 ^t^ν42« 15 (7 ^ a) (Ib)
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisest C-atomit asemissa C-l, C-3 ja C-5 sekä sivuketjun tähdellä merkityissä C-atomeissa. Kaikissa keskuksissa esiintyvät . 20 sekä R- että myös S-konfiguraatiot kuuluvat keksinnön piiriin. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat tämän johdosta esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rase-maatteina tai niiden seoksina. Edullisina pidetään kuitenkin niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa bisyklises- 25 sä rengassysteemissä olevalla C-atomilla 3 sekä sivuketjun tähdellä (*) merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.
Erityisen edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa n on 2; 30 R on vety tai 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli; R1 on (C1-C3)-alkyyli tai 4-aminobutyyli; R2 on vety tai (C1-C4)-alkyyli ja Xon metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli.
Erityisen edulliset ovat ne kaavan I mukaiset yh-: 35 disteet, jossa n on 2, R on vety, R1 on metyyli, X on fe- 3 83523 nyyli, metyyli tai sykloheksyyli ja R2 on vety tai etyyli; bisyklillä on cis-konfiguraatio, karboksyyliryhmä on ekso-tai endo-orientoitunut ja kiraalisilla, tähdellä (*) merkityillä C-atomeilla ja C-atomilla 3 on S-konfiugraatio.
5 Bisyklisten aminohappojen johdannaisia on kuvattu esimerkiksi FI-hakemusjulkausssa 824 474 ja FI-patentti-julkaisussa 76 559. Nämä yhdisteet ovat kuitenkin terapeuttiselta teholtaan heikompia kuin kaavan I mukaiset yhdisteet.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais
ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on kaava II
H02C-CH-NH-CH- (CH2 )n-X (II) 15 R1 C02R2
jossa n, R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
V. 20 H
ζχχι
, C0-W
H I
H
. 25 jossa W on vety tai happamesti lohkaistava ryhmä, ja lopuksi mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R2 vapaiden karboksiryh-mien muodostamiseksi, ja haluttaessa saadut kaavan I mu-30 kaiset yhdisteet, joissa R on vety, muutetaan kaavan I mukaisiksi estereiksi, joissa R on (C^-C^-alkyyli, ja/tai saadut yhdisteet muutetaan niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 35 mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen vai- 4 83523 mistamiseksi tapahtuu jonkin peptidikemiassa tunnetun ami-dinmuodostusmenetelmän tai kondensaatioreaktion mukaisesti, jolloin kondensaatioaineena lisätään esimerkiksi di-sykloheksyylikarbodi-imidiä ja 1-hydroksi-bentsotriatsolia 5 tai n-propaanifosfonihappoanhydridiä tai metyyli-etyyli-fosfiinihappoanhydridiä.
Lopuksi ryhmä W mahdollisesti lohkaistaan happokä-sittelyllä, jolloin happona edullisesti käytetään trifluo-rietikkahappoa tai kloorivetyä. Mahdollisesti suoritetaan 10 lisäksi happo- tai emäskäsittely ryhmän R2 lohkaisemiseksi, jolloin kulloinkin saadaan vapaita karboksyylihappoja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, voidaan muuttaa mahdollisesti sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden estereik-15 si, joissa R on (C1-C6-alkyyli.
Keksintö koskee myös yhdisteitä, joilla on kaava m
H
5 • ‘20 ( \ 1 (m) H | H 1 2 3 4 5 6 : 35 joissa C-atomeissa 1 ja 5 olevat H-atomit ovat toisiinsa 2 nähden cis-konfiguraatiossa ja C-atomissa 3 oleva ryhmä 3 -C02W on orientoutunut ekso- tai endo-asemaan bisykliseen 4 rengassysteemiin nähden ja jossa W on vety tai happamesti 5 lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten tert.-butyyli.
6 Nämä yhdisteet toimivat keksinnön mukaisesti lähtö aineina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa ja niitä voidaan valmistaa seuraavan menetelmätavan mukaisesti:
Kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä 5 83523
[5 H
5 ζτ^οΗ i
H | i f CN
""'"O »,%-Q
10 »> (m, joissa C-atomeissa 1 ja 5 olevat vetyatomit ovat toisiinsa 15 nähden cis-konfiguraatiossa, kaavan VI mukaisen yhdisteen C-atomissa 3 oleva nitriiliryhmä on ekso-asemassa ja kaavan VII mukaisen yhdisteen C-atomissa 3 oleva nitriiliryhmä on endo-asemassa, on kuvattu kirjallisuudessa [D. A. Evans et ai.; Tetrahedron Letters Voi. 26 (1985) 1907].
. 20 Nämä yhdisteet saippuoidaan happamissa tai emäksisissä olosuhteissa kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W on vety.
Niinpä esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste saippuoidaan tarkoituksenmukaisesti konsentroidulla bromivety-25 hapolla palautusjäähdyttäen yhdisteeksi, jolla on kaava Ula
H H H H
35 (Ula) (111¾) 6 83523 jossa W on vety, ja C-atomeissa 1 ja 5 olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiossa ja C-atomissa 3 oleva C02W-ryhmä on ekso-asemassa olefUniseen viisiren-kaaseen nähden. Vastaavasti muodostuu yhdisteestä VII kaa-5 van Illb mukainen yhdiste, jossa W on vety ja C-atomeissa 1 ja 5 olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiossa ja C-atomissa 3 oleva C02W-ryhmä on endoase-massa olefiiniseen viisirenkaaseen nähden.
Saippuointi voidaan suorittaa myös konsentroidulla 10 tai vedellä tai alkoholilla laimennetulla suolahapolla. Myös laimennettu rikkihappo on käyttökelpoinen. Emäksisissä olosuhteissa tapahtuva saippuointi suoritetaan edullisesti vesipitoisella tai alkoholipitoisella, vesipitoisella natronlipeällä tai kalilipeällä.
15 Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa julkaisussa
Tetrahedron Letters Publication 26 (1985) 1907 kuvatun menetelmän mukaisesti muita kaavojen Via ja Vila mukaisia N-asyylijohdannaisia, joissa R3 on (Ci-CgJ-alkyyli, (C5-C9 )-sykloalkyyli, (C2-C6)-alkenyyli, (Cj-C^-alkoksi, aryy-20 li, aryylioksi, aryyli-(Cx-C4)-alkyyli tai aryyli-(Cj-C,)-alkoksi, ja jotka voidaan hydrolysoida emäksisissä tai happamissa olosuhteissa kaavojen lila tai Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W on vety.
25 H H
C N φ, H | & | 30 COR5 COR^ (Via) (Vila)
Niinpä voidaan esimerkiksi valmistaa kaavojen Via 35 ja Vila [R3 on -0-C(CH3)3) mukaisia N-tert.-butoksikarbonyy- 7 83523 liyhdisteitä, jotka saippuoidaan happamissa olosuhteissa (esim. kons. bromivetyhapolla) kaavan lila ja Illb mukaisiksi yhdisteiksi, joissa W on vety.
Endo-cis-yhdisteet Illb ja ekso-cis-yhdisteet lila 5 esiintyvät kulloinkin rasemaatteina. Aminohapot voidaan mahdollisesti esteröidä. Edullisena pidettyjä kaavan III mukaisten aminohappojen (W on tert.-butyyli) tert.-butyy-liestereitä saadaan peptidikemiassa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi antamalla happojen rea-10 goida isobutyleenin kanssa inertissä orgaanisessa liuot-timessa (esim. dioksaanissa) happojen läsnäollessa (kuten esim. rikkihapon läsnäollessa). Erityisen edulliseksi on osoittautunut seuraava menetelmä: Vastaava aminohappo asy-loidaan emäksisesti lohkaistavalla ryhmällä, kuten esim. 15 metyylisulfonyylietoksikarbonyyliryhmällä (MSC), [Tesser,
Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res 7 (1975) 295] tai 9-fluorenyylimetyyli-oksikarbonyyliryhmällä (FMOC).
Karboksyylihapon annetaan reagoida neutraalilla tai heikosti emäksisellä pH-alueella tert.-butanolin kanssa 20 orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. pyridiinissä n- propyylifosfonihappoanhydridin läsnäollessa vastaavaksi tert.-butyyliesteriksi. Tert.-butyyliesteriä voidaan saada myös antamalla esim. FMOC-karboksyylihappojohdannaisen reagoida tert.-butanolin kanssa fosforioksikloridin läsnä-25 ollessa. Lohkaisemalla MSC- tai FMOC-suojaryhmä voimak kaasti emäksisellä pH-alueella emäksellä vesipitoisessa liuottimessa tai orgaanisella emäksellä orgaanisessa liuottimessa saadaan kaavan III mukainen tert.-butyylies-teri (W on tert.-butyyli).
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa läh töaineina käytetyt, kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, R1 on metyyli ja R2 on metyyli tai etyyli ja X on fenyyli, ovat tunnettuja (EP-hakemusjulkaisu 37 231). Samoin tunnetaan kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 35 2, R1 ja X on CH3 ja R2 on C2H5 [Tetrahedr. Lett. 23 (1982) 1677], Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa eri 8 83523
menetelmätapoja käyttäen. Yksi synteesivaihtoehto lähtee seuraavassa esitetyn kaavan VIII mukaisesta ketonista, jonka annetaan reagoida tunnettujen menetelmien mukaisesti Mannich-reaktiolla kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa 5 yhdessä aminohappoesterien kanssa, joilla on kaava X
x-co-ch3 ohc-co2r2 h2n-ch-co2w R1 10 (VIII) (IX) (X) * * W'0~C-CH-NH-CH-CH«-C0-X 2 I 1 | 22
R C02R
15 (XI) jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja W’ on hydrogeno-lyyttisesti tai happamesti lohkaistava ryhmä, erityisesti 20 bentsyyli- tai tert.-butyy li ryhmä, kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1, R2, X ja W merkitsevät samaa kuin — edellä, sillä rajoituksella, että jos W on hydrogenolyyt- tisesti lohkaistava ryhmä, erityisesti bentsyyli, niin R2:lla ei saa olla W':n merkitystä. Jos W lohkaistaan hyd-25 rogenolyyttisesti esimerkiksi palladiumin avulla, saadaan kaavan II mukaiset yhdisteet sen jälkeen, kun reaktioon on käytetty 3 mooliekvivalenttia vetyä.
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada kaavan XII mukaisen yhdisteen Michael-reaktiolla 30 R202C - CH = CH - COX (XII) kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa tunnettuja menetelmätapo ja käyttäen. Tämä menetelmä soveltuu edullisesti sel-35 laisten kaavan XI mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa R1 on metyyli, R2 on etyyli ja X on aryyli.
9 83523
Kaavan XI mukaiset yhdisteet muodostuvat diaste-reomeeriseoksina. Edullisena pidettyjä kaavan XI mukaisia diastereomeerejä ovat sellaiset, joissa tähdellä merkityillä kiraalisilla C-atomeilla on kulloinkin S-konfigu-5 raatio. Nämä voidaan erottaa esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografioimalla esim. silikageelillä. Lohkaistaessa tämän jälkeen ryhmä W’, säilyy kiraalisten C-atomien konfiguraatio.
Edellä kuvatuissa reaktiossa kaavojen III ja I mu-10 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi säilyvät kulloinkin välituotteiden konfiguraatiot sillanpää-C-atomeissa 1 ja 5.
Kaavan lii mukaiset yhdisteet muodostuvat raseemi-sina seoksina ja niitä voidaan käyttää sellaisinaan muis-15 sa edellä kuvatuissa synteeseissä. Mutta niitä voidaan myös käyttää puhtaina enantiomeereinä sen jälkeen kun ra-semaatit on erotettu tavanomaisia menetelmiä käyttäen, esim. muodostamalla suola optisesti aktiivisten emästen tai happojen kanssa optisiksi antipodeiksi. Myös puhtaita 20 enantiomeerejä voidaan saada. Jos kaavan I mukaiset yhdisteet muodostuvat rasemaatteina, voidaan myös nämä lohkaista tavanomaisten menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten emästen tai happojen kanssa niiden enantiomeereiksi tai ne voidaan erot-. 25 taa kromatografioimalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät (jos R on vety) sisäisinä suoloina. Amfoteerisinä yhdisteinä ne voivat muodostaa suoloja happojen tai emästen kanssa. Näitä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla antamalla 30 yhdisteen reagoida ekvivalentin happoa tai emästä kanssa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä tehokas verenpainetta alentava vaikutus. Ne estävät voimakkaasti angiotensiiniä muuttavan entsyymin vaikutuksen (ACE-inhibiittoreita). Niitä voidaan 35 käyttää erilaisista syistä johtuvan kohonneen verenpaineen hoitoon. Myös niiden yhdistäminen muiden verenpainetta 10 83523 alentavien, verisuonia laajentavien tai diureettisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa on mahdollista. Tämän vai-kutusluokan tyypillisiä edustajia on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, 5 Weinheim, 1972. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää eri syistä johtuvan sepelvaltimoiden toiminnanvajavuuden hoitoon. Anto voi tapahtua ruiskeena laskimoon tai ihonalaiseen kudokseen tai suun kautta.
Annostus on oraalisessa annostelussa 1-100 mg, 10 edullisesti 1-40 mg kutakin kerta-annosta kohti normaalipainoisella potilaalla. Sitä voidaan vaikeissa tapauksissa myös kohottaa, koska toksisia sivuvaikutuksia ei ole tähän mennessä havaittu. Myös annoksen alentaminen on mahdollista ja tarkoituksenmukaista ennen kaikkea silloin, 15 kun samanaikaisesti annostellaan diureetteja eli virtsaneritystä lisääviä aineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti vastaavassa farmaseuttisessa valmisteessa. Suun kautta tapahtuvaa annostelua .20 varten aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan tavanomaisia lisäaineita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimennusaineita, ja ne saatetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen sopiviksi annostelumuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, piilokapseleiksi, vesi- tai .25 alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi suspensioiksi tai vesi- tai alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esim. arabiku-mia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia, magnesiumstearyylifumaraattia tai tärkke-30 lystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että kosteagranulaattina. öljy-mäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten auringonkukkaöljy ja kalanmaksaöljy.
35 Subkutaanisessa tai intravenöösissä annostelussa aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttä- il 83523 vät suolat, saatetaan liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi mahdollisesti käyttämällä tähän tarkoitukseen tavanomaisia aineita, kuten liuotinvälittäjiä, emulgaatto-reita tai muita apuaineita. Uusia aktiivisia yhdisteitä ja 5 vastaavia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja varten käytettävinä liuottimina tulevat kyseeseen esim. vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alkoholit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseriini, näiden ohella myös sokeri-liuokset kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös 10 mainituista eri liuottimista koostuva seos.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen teho on tutkittu määrittämällä ANG I:llä indusoitujen painevas-teiden inhibitio pentobarbitaalilla nukutetuilla rotilla. Tulokset on myös verrattu tunnettujen yhdisteiden antamiin 15 tuloksiin. Kokeet tuloksineen selostetaan seuraavassa.
Spraque- Dawley- urosrottia, joiden paino oli 250-280 g, nukutettiin antamalla 70 mg/kg pentobarbitalia int-raperitoneaalisena ruiskeena. Henkitorvi preparoitiin esille ja siihen lisättiin kanyyli, jonka kautta rotalle 20 annettiin huoneilmaa pumpulla (Starling respirator pump, Fa. Braun, Melsungen). Kokeiltavat aineet annettiin joko intravenöösisesti tai intraduodenaalisesti. Kirurgisten toimenpiteiden jälkeen rotat käsiteltiin pentoliniumilla (5 mg/kg i.m.). Verenpaine mitattiin suoraan päävaltimosta 25 paineenmuuntajan avulla (Statham P 23 Db). Tulokset rekisteröitiin Hellige-laitteistolla.
Enimmäisvastetta pienempää painevastetta indusoitiin ruiskuttamalla 310 ng/kg ANG I intravenöösisesti 5 min välein. Kun vähintään kaksi toisinnettavaa vastetta 30 oli havaittu, annettiin eläimelle kokeiltavaa ainetta joko intravenöösisti tai intraduodenaalisesti. Kokeiltavat aineet liuotettiin TRIS-puskuriin, pH 9, 0,05 mol/1, ja/tai etanoliin ja lopulliset liuokset valmistettiin TRIS-puskuriin. 10 min annon jälkeen rekisteröitiin ANG I- vaste, ja 35 sitä jatkettiin 10 tai 20 min väliajoin 60 min ajan.
i2 83523
Yhdisteiden vaikutus ANG I:llä indusoituun vasteeseen määritettiin painevasteen prosentuaalisena inhibitions määrättyinä ajankohtina aineen annon jälkeen kontrolli-vasteeseen verrattuna.
5 Tutkitut yhdisteet olivat seuraavat: (S) (*) / DE-A-3 151 690, esimerkki 18
\ I A— COOH
\ IjL 2/ (vastaa FI-hakemusjulkaisua ^ 82 4474)
10 R
(II) /^(S)^ /T^V<R>
( >- COOH
DE-A-3 151 690
15 <S> \R
<m> ^—COOH EP-A-89 637, esimerkki 2 20 ^^^(S) *1 (vastaa FI-patentti julkaisua \ 76 559) (IV) Λ (S, 25 /. \— COOH Tämän keksinnön mukainen N yhdiste R = -C-CH-NH-CH-CH.-CH,-^-^
Il I I 2 2\=/ 30 0 CH3 COOC2H5
Yhdisteen 1 katsotaan esiintyvän (1R,3R,5R)-konfi-guraatiossa ja yhdisteen II (2R,4aS,7aS)-konfiguraatiossa sen perusteella, että yhdisteen I aktiivisuus on suurempi kuin yhdisteen II.
35 Tulokset esitetään alla olevassa taulukossa.
13 83523
Taulukko. ANG l:llä indusoitujen painevasteiden keskimääräinen prosentuaalinen inhibitio nukutetuissa rotissa (n = käytettyjen rottien lukumäärä) 60 minuuttia tutkittavan yhdisteen intradouodenaalisen annon jälkeen.
5 annos (pg/kg) 10 30 60_100_300_1000
Yhdiste I - 6(n:1) 23(n:l) 69(n:l)
Yhdiste II 8(n:1) 5(n:l) 65(n:l)
Yhdiste III - - 5(n:2) 70(n:2) 77(n:l) 10 Yhdiste IV - 55(n:2) - 80(n:5)
Tuloksista ilmenee, että kaikki tutkitut yhdisteet ovat tehokkaita ACE-inhibiittoreita. Yhdiste IV on kuitenkin tehokkaampi kuin sekä cis,ekso- diastereomeeriyh-15 disteet I ja II että yhdiste III ja on näin ollen selvästi keksinnöllinen näihin nähden.
Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut ^-NMR-arvot määritettiin CDCl3:ssa, jos ei toisin ole esitetty ja ne on ilmoitettu 6:nä (ppm).
20 Esimerkki 1 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo a) lSR,3SR,5SR-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-25 karboksyylihappo(cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni- 3-karboksyylihappo) 1 g N-bentsyylioksikarbonyyli-lSR,3SR,5SR-2-atsabi-syklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihapponitriiliä kuu mennetaan 10 ml:n kanssa kons. bromivetyhappoa 60-70°C:ssa. 30 Saippuionnin päätyttyä haihdutetaan vakuumissa ja lopuksi haihdutetaan kaksi kertaa tolueenillä Rotavapor® pyörö-haihduttimessa. Jäännös liuotetaan veteen ja ioninvaihta-jaa (esim. IRA 93) käyttäen saatetaan pH-arvoon 4. Ionin-vaihtajan erottamisen jälkeen vesipitoinen liuos haihdu-35 tetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelillä käyttäen 14 83523 metyleenikloridi/metanoli/jääetikka/vettä (20:10:0,5:0,5) tai etyyliasetaatti/metanolia (1:1) ja sitten metanolia. Saanto: 0,4 g , sp. 254-256°C (hajoten). Rf: 0,05 (Si02; etikkaesteri/metanoli 1:1) 1H-NMR (270 MHz; D20; ppm): 1,8 5 - 2,0 (m, 1H); 2,2 - 2,4 (m, 1H); 2,1 - 2,3 (m, 2H); 3,1 - 3,25 (m, 1H); 4,1 - 4,2 (dd, 1H); 4,8 - 4,9 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,1 (m, 1H).
b) N-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli-lSR,3SR,5SR- 2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo 10 1,5 g esimerkin la happoa liuotetaan 22 ml:aan ve- si/dioksaania (1:1), sitten lisätään 1,5 g NaHC03:a ja 3,7 g 9-fluorenyylimetyylisukkinimidyylikarbonaattia (FMOC-ONSuc). Sekoitetaan 2 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Lämpötila voidaan kohottaa 35°C:seen reaktion kiihdyttämi-15 seksi. Reaktion päätyttyä dioksaani poistetaan vakuumissa ja vesipitoinen liuos saatetaan happameksi pH-arvoon 3,5. Uutetaan etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiliuos kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Saanto: 3,2 g. Rf: 0,64 (Si02; etyyliasetaatti/metanoli 1:1; J2), 1H-NMR (270 MHz, 20 CDjOD; ppm): 1,6 - 3,0 (m, 5H); 4,0 - 4,9 (m, 5H); 5,45 - 6,0 (m, 2H); 7,25 - 7,9 (m, 8H).
c:) N-fluorenyylimetyylioksikarbonyy1i-1SR,3SR,5SR- 2-atsabisyklo(3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 25 3,0 g:aan esimerkin Ib happoa lisätään -10°C:ssa 8 ml pyridiiniä ja 20 ml tert.-butanolia ja siihen lisätään vielä 0,85 ml fosforioksikloridia. 30 minuutin kuluttua poistetaan jäähdytys ja sitten sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen 30°C:ssa. Reaktion päätyttyä seos 30 kaadetaan vesipitoiseen natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, uute kuivataan ja lopuksi haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan Si02:1-la käyttäen sykloheksaani/etyyliasetaattia (4:1).
Saanto: 1,2 g. Rf: 0,6 (Si02; sykloheksaani/etyyliasetaatti '35 1:1; J2-värjäytyminen).
is 83523 c2) 10 ml isobutyleeniä kondensoidaan, ja siihen lisätään 270 mg esimerkin Ib) yhdistettä liuotettuna 2 ml:aan metyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään 0,1 ml kons. rikkihappoa. Pidetään 48 tuntia 10 bar*in typpipai-5 neessa ja huoneen lämpötilassa autoklaavissa. Reaktion päätyttyä seos liuotetaan metyleenikloridiin, lisätään 5 %:ista vesipitoista Na2C03-liuosta ja metyleenikloridifaasi haihdutetaan vakuumissa. Jäännös laimennetaan pienellä määrällä vettä, vesipitoinen liuos uutetaan 3 kertaa etyy-10 liasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan MgS04:llä ja suo dattamisen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etyyli-asetaattia (85:15).
Saanto: 170 mg. Rf: 0,78 (Si02; metyleenikloridi/metanoli 15 4:1, J2).
1H-NMR (CDC13; ppm): 1,35 (m, 9H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,82 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,37 (m, 2H); 4,7 + 4,9 (d, 1H); 5,65 + 5,95 (d, 2H); 7,2 7,7 (m, 8H).
20 d) lSR,3SR,5SR-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3- karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 3 g esimerkin le tertiääristä butyyliesteriä sekoitetaan 60 ml:ssa "v 2,5 n dietyyliamiinia dimetyylifor-mamidissa huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktion 25 päätyttyä (DC-kontrolli) haihdutetaan korkeavakuumissa ja trituoidaan di-isopropyylieetterin kanssa. Jäännös kroma-tografioidaan Si02:lla käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:1).
Saanto: 0,7 g tert.-butyyliesteriä (m/e: 209).
30 1H-NMR (270 MHz, CDC13; ppm): 1,4-1,6 (m,HH); 2,25-2,9 (m,3H); 3,6 (dd, 1H); 4,25-4,35 (m, 1H); 5,6-5,75 (m,2H).
e)2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli]-(1SR,3SR,5SR)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni- 3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 35 0,28 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala- niinia liuotetaan 4 ml:aan dimetyyliformamidia. Huoneen i6 83523 lämpötilassa lisätään 0,15 g hydroksibentsotriatsolia ja 0,22 g disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Lopuksi lisätään 0,24 g esimerkin Id tert.-butyyliesteriä ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen läm-5 pötilassa. Laimennetaan etikkaesterillä, imusuodatetaan erilleen ureasta ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja etikkaesteriliuos pestään bikar-, bonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.
Saanto: 0,4 g öljyä (m/e: 470).
10 f) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- li] -L-alanyyli] -(IS, 3S, 5S )-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-oktee-ni-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri
Esimerkin le öljymäinen jäännös (0,4 g) erotetaan silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (2:1) 15 tai petrolieetteri/asetonia (2:1) eluointiaineena, diaste- reomeereiksi.
Saadaan 0,15 g tert.-butyyliesteriä, jolla on 3-S-endo-konfiguraatio.
Rf: 0,43; m/e 470. [a]*°: +23,4° (c=3, CHC13).
.20 ^-NMR-arvot (270 MHz, CDC13; ppm): 1,4 (s, 9H), 0,8 - 3,8 (m, 18H), 4,0 - 4,6 (m, 2H), 4,9 - 5,2 (m, 1H), 5,4 - 6,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H).
Vastaavalla R,R,R,S,S-isomeerillä [a]*° on -51,4° (c=5, CHC13).
25 g) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- li] - L-alanyyli] -(1SR, 3SR, 5SR)-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-ok-teeni-3-karboksyylihappo 0,15 g esimerkin le tert.-butyyliesteriä liuotetaan 1 ml:aan trifluorietikkahappoa 0°C:ssa ja tässä lämpö-30 tilassa sekoitetaan 3 tunnin ajan. Trifluorietikkahappo haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään di-isopro-pyylieetteristä.
Saanto: 0,08 g trifluoriasetaattia.
Trifluoriasetaatti muutetaan emäksisellä ioninvaih-‘35 tajalla (ΟΗ'-muoto) metanoli/vedessä (60:40) aminohapoksi.
Saanto: 0,06 g (m/e: 486; silyloinnin jälkeen).
83523 h) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy- li]-L-alanyyli]-( 1S,3S, 5S )-2-atsabisyklo[ 3.3.0]-7-okteeni- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa on 0,5 g esimerkin lf tert.-butyyli-5 esteriä 5 mlrssa metyleenikloridia kyllästetään kuivalla kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°C:s-sa. Liuos haihdutetaan vakuutnissa. Jäännöstä trituroidaan di-isopropyylieetterin kanssa ja imusuodatetaan.
Saanto: 0,4 g.
10 Hydrokloridi muutetaan emäksisellä ioninvaihtajalla (Amberlite® 7 ra 93) pH-arvossa 4,0 - 4,5 betaiiniksi. Saanto: 0,3 g [m/e: 486 silyloinnin jälkeen 415 (FAB)]. 1H-NMR (270 MHz, CDC13; ppm): 0,8 - 1,5 (m, 6H); 1,7 - 3,2 (m, 9H); 3,6 - 5,2 (m, 6H); 5,6 - 6,1 (m, 2H); 7,1 -15 7,3 (m, 5H). Vastaavan R,R,R,S,S-isomeerin [a]j;0 on -38,3° (c=3,5; CHC13).
Esimerkki 2 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli]-(1R-3S,5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-20 3-karboksyylihappo a) lRS,3SR,5RS-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni- 3-karboksyylihappo-(cis-ekso-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-ok-teeni-3-karboksyy1ihappo) 1 g N-bentsyylioksikarbonyyli-lRS,3RS.5RS-2-atsa-25 bisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihapponitriiliä saippuoidaan kuten esimerkissä la.
Saanto: 0,5 g.
1H-NMR (270 MHz, D20; ppm): 2,1 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,92 (leveä d, 30 1H); 5,75 (m, 1H); 6,23 (m, 1H).
b) N-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli-lRS,3SR,5RS- 2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo 1,5 g esimerkin 2a happoa saippuoidaan kuten esimerkissä Ib.
35 Saanto: 3,0 g. Rf: 0,54 (Si02; etyyliasetaatti/metanoli (1:1); J2) is 83523 c) N-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli-lRS,3SR,5RS- 2- atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 3,0 g:n esimerkin 2b happoa annetaan reagoida 5 kuten esimerkissä lc2).
Saanto: 1,8 g (m/e: 431).
1H-NMR (270 MHz, CDC13; ppm); 1,45 (d, 9H); 1,87 (m, 1H); 2.2 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 4,15 - 4,6 (m, 4H); 4,82 + 5,0 (d, 1H); 5,65 + 6,0 (m, 2H); 7,25 -10 7,8 (m, 8H).
d) IRS,3SR,5RS-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni- 3- karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 3 g:n esimerkin 2c tert.-butyyliesteriä annetaan reagoida esimerkissä Id kuvatun menetelmän mukai-15 sesti.
Saanto: 1,1 g (m/e: 209).
XH-NMR (270 MHz, CDC13; ppm): 1,45 (s, 9H); 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,88 (s, 1H); 2,53 - 2,68 (m, 1H); 2,7 - 2,9 (m, 1H); 3,5 - 3,58 (dd, 1H); 4,52 (m, 1H); :.:.20 5,57 (m, 1H); 5,72 (m, 1H).
e) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-li] -L-alanyyli] - (1R, 3S, 5R) -2-atsabisyklo [3.3.0] -7-okteeni- 3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 0,3 g:n tert.-butyyliesteriä esimerkistä 2d anne-.25 taan reagoida vastaavasti kuten esimerkeissä le ja lf.
Saanto: 0,25 g. [a]*° = -98° (c=l, CH30H) 1H-NMR (270 MHz, CDC13; ppm): 1,45 (s, 9H); 1.2 - 3,7 (m, 18H); 4,0 - 5,1 (m, 4H); 5,65- 6,0 (m, 2H); 7,1 - 7,3 (s, 5H) 30 Isomeerisen yhdisteen 2- [N-[ (S)-l-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyli] - L-alanyyli] -(IS, 3R, 5S)-2-atsabisyklo- [3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesterin [a] 1° = +86,4° ( c=l, CHjOH).
f) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-35 li]-L-alanyyli]-(1R,3S,5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7okteeni- 3-karboksyylihappo is 83523 Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä lh kuvatun menetelmän mukaisesti 0,4 g:sta esimerkin 2e tert.-butyyliesteriä.
Saanto: 0,25 g (m/e: 486 silyloinnin jälkeen). [a]p° = 5 -161,8° ( c=l, 5; CH30H).
1H-NMR (270 MHz, DMS0-d6; ppm): 1,0 - 1,3 (m, 6H); 1,6 - 3,73 (m, 9H); 4,0 - 4,15 (m, 3H); 4,3 (d, 1H); 4,8 (leveä t,1H); 5,7 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 5H).
Isomeerisen yhdisteen 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-10 3-fenyylipropyyli] -L-alanyyli] -(IS, 3R, 5S)-2-atsabisyklo- [3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihapon [a]*0 = +110,3° (c= 2,5; CH30H).
Esimerkki 3 2- [N- [ ( S )-l-karboksi-3-fenyylipropyyli] -L-alanyy-15 li] -(1SR, 3SR, 5SR)-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-okteeni-3-karbok-syylihappo
Liuokseen, jossa on 0,1 g esimerkissä lg valmistettua etyyliesteriä 2 ml:ssa vettä lisätään yksi ekvivalentti kaliumhydroksidia ja 10-%:inen ylimäärä 4N ka-20 liumhydroksidiliuosta. Sen jälkeen kun on seosta sekoitettu 4 tuntia 20-25°C:ssa, saatetaan reaktioliuoksen pH 2N suolahapolla arvoon 4 ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja erottunut suola suodatetaan erilleen. Etikkaesteriliuos haihdutetaan, jäännöstä tritu-25 roidaan di-isopropyylieetterin kanssa ja imusuodatetaan.
Saanto: 0,08 g.
^-NMR-arvot (H/D-vaihdon jälkeen): 1,1 (d, 3H); 1.0 - 3,8 (m, 9H); 3,9 - 4,8 (m, 4H); 5,6 - 6,0 (m, 2H); 7.1 - 7,3 (m, 5H) 30 Esimerkki 4 2- [N- [ (S)-l-karboksi-3-fenyylipropyyli] -L-alanyy-li] — (1S,3S, 5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyy-lihappo 0,1 g:n esimerkin lh etyyliesteriä annetaan rea-35 goida kuten esimerkissä 3.
Saanto: 0,08 g (m/e: 386; MG-H20).
2o 83523 1H-NMR (DMS0-d6; ppm); 1,2 (d, 3H); 1,7 - 3,3 (m, 9H); 3.6 - 5,2 (m, 4H); 5,6 - 6,0 (m, 2H); 7,1 - 7,3 (m, 5H).
Esimerkki 5 2- [N- [ (S)- l-karboksi-3-fenyylipropyyli]-L-alanyy-5 li]-( 1R,3S, 5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyy- lihappo 0,1 g:n esimerkin 2f etyyliesteriä annetaan reagoida kuten esimerkissä 3.
Saanto: 0,07 g (m/e: 368; MG-H20).
10 ^-NMR (DMS0-d6; ppm): 1,1 (d, 3H); 1,5 - 3,5 (m, 9H); 3.7 - 5,2 (m, 4H); 5,6 + 6,1 (m, 2H); 7,1 - 7,3 (m, 5H).
Esimerkki 6 2-[Na-[(S)-l -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-lysyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-15 karboksyylihappo-dihydrokloridi a ) Na-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-N -tert.-butoksikarbonyyli-L-lysiini 0,42 g (0,0002 moolia) D-2-hydroksi-4-fenyylivoi-happoetyyliesteriä ja 0,16 ml kuivaa pyridiiniä liuotetaan 20 10 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 0,62 g trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 3 ml:ssa abs. metyleenikloridia. Sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan 25 kuivaa metyleenikloridia ja tiputetaan liuokseen, jossa on N -tert.-butoksikarbonyyli-L-lysiinibentsyyliesteriä ja 0,27 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen pestään vedellä ja metyleenikloridiliuos kuivataan 30 MgS0<:llä ja lopuksi MgS0«:n poistamisen jälkeen haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja hydrataan Pd/C:llä normaalipaineessa. Sen jälkeen kun katalysaattori on imusuodatettu, liuos haihdutetaan vakuumissa. Saanto: 0,6 g.
35 'H-NMR (D20): 1,4 (s, 9H); 1,0 - 1,4 (tr, 3H); 1,0 - 2,5 2i 83523 (m, 9H); 2,5 - 4,4 (m, 9H); 3,9 - 4,4 (g, 2H); 4,6 - 5,0 (m, 1H); 7,1 - 7,3 (m, 5H).
b) 2-[Na-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-N-tert.-butoksikarbonyyli-L-lysyyli]-(IS,3S,5S )-2-atsabi-5 syklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappotert.-butyylies- teri 0,6 g esimerkin 6a happoa, 1 ekvivalentti esimerkin Id tertiääristä butyyliesteriä ja 4 ekvivalenttia trietyy-liamiinia liuotetaan 10 ml:aan metyleenikloridia. Jäällä 10 jäähdyttäen lisätään 0,9 ml 50-%:ista n-propaanifosfoni- happoanhydridiliuosta metyleenikloridissa ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Pestään peräkkäin vedellä, vesipitoisella KHS04-liuoksella, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja vedellä. Tämän jälkeen kuivataan ja 15 ha i hdu l o t .i.m vnkuumissa. Saanto: 0,9 g kahden diastereo- meerisen yhdisteen öljyä. Diastereomeeriseos erotetaan pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen syklohek-saani/etikkaesteriä (2:1). Ensiksi eluoitu isomeeri on otsikon yhdiste. Saadaan 0,4 g öljyä, (m/e: 627).
20 c) 2-[Na-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]- L-lysyyli]-(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo-dihydrokloridi 0,3 g:n esimerkissä 6b saatua yhdistettä annetaan reagoida kuten esimerkissä lh.
25 Saanto: 0,15 g.
1H-NMR (H/D-vaihdon jälkeen): 0,9 - 2,5 (m, 18H); 2,6 - 4,6 (m, 8H); 4,6 - 5,1 (m, 2H); 7,2 (s, 5H).
Esimerkki 7 2- [Na- [ ( S )-l-karboksi-3-fenyylipropyyli] -L-lysyy-30 Ii]-(1S,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karbok- syylihappo 0,1 g:n esimerkissä 6c saatua yhdistettä annetaan reagoida kuten esimerkissä 3.
Saanto: 0,08 g (m/e: 425; MG-H20).
35 22 83523
Esimerkki 8 2- [N- [ ( S ) -1-etoksikarbonyylibutyyli]-L-alanyyli]-(1SR,3SR,5SR)-2-atsabisyklo[3·3.0]-7-okteeni-3-karboksyy-lihappohydrokloridi 5 a) 2-[N-[(S)-1-etoksikarbonyylibutyyli]-L-alanyy li] -(1SR, 3SR, 5SR)-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-okteeni-3-karbok-syylihappo-tert.-butyyliesteri 2,9 g N-[(S)-1-etoksikarbonyylibutyyli]-L-alaniinia [Tetrahedron Letters 23 (1982) 1677] ja 1 ekvivalentti 10 (1SR,3SR,5SR)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyy- lihappo-tert.-butyyliesteriä esimerkistä Id liuotetaan 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia. Jäillä jäähdyttäen tiputetaan 5,5 ml trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisätään 6,7 ml 50 %:ista n-propaanifosfonihappoanhydridiliuosta mety-15 leenikloridissa. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja edelleen 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 6b kuvattiin.
Jäännös: 5,0 g Öljyä.
^-NMR: 0,9 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 20 0,9 - 3,8 (m, 12H); 3,9 - 4,7 (m, 5H); 5,4 - 6,2 (m, 2H) .
Jäännös koostuu diastereomeeriseoksesta: 2-[N-[(S)- 1- etoksikarbonyylibutyyli]-L-alanyyli]-(1S,3S,5S)-2-atsa-bisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappotert.-butyyli- 25 esteristä ja 2- [N-[(S)-1-etoksikarbonyylibutyyli]-L-alanyyli]-(1R,3R, 5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä, joka voidaan erottaa silikageelil-lä käyttäen eluointiaineseoksena sykloheksaani/etikkaeste- 30 riä (1:1).
b) 2-[N-[(S)-1-etoksikarbonyylibutyyli]-L-alanyyli] -(1SR, 3SR, 5SR)-2-atsabisyklo[ 3.3.0] -7-okteeni-3-karbok-syy1ihappohydrokloridi 1,0 g:n esimerkin 8a jäännöstä annetaan reagoida 35 kuten esimerkissä lh kuvattiin.
Saanto: 0,8 g (m/e: 352).
23 83523
Esimerkki 9 2-[N-[(S)-l-karboksi-butyyli]-L-alanyyli]- (1SR, 3SR, 5SR )-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo 0,5 g:n esimerkin 8b yhdistettä annetaan reagoida 5 kuten esimerkissä 3 kuvattiin.
Saanto: 0,3 g (m/e: 306, MG-H20).
Esimerkki 10 2- [N-[ ( S)-l-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipro-pyyli] -L-alanyyli] -(1R, 3S, 5R)-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-ok-10 teeni-3-karboksyylihappo a) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyyli-propyyli] -L-alanyyli]-(1R,3S, 5R)-2-atsablsyklo[3.3.0] -7-okteeni-3-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteri 1,0 g:n esimerkin 2d tert.-butyyliesteriä annetaan 15 reagoida kuten esimerkissä le kuvattiin 1,3 g:n kanssa N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyylipropyyli-S-alaniinia. Saanto 2,0 g diastereomeeriseosta, joka erotetaan pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen petrolieette-ri/asetonia (2:1).
20 Otsikossa mainitun yhdisteen saanto: 0,9 g; [a]*0 = -98° (c=6, etikkaesteri).
Isomeerisen yhdisteen, 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyy-li-3-sykloheksyylipropyyli] -L-alanyyli] -(IS, 3R, 5S)-2-atsa-bisyklo [ 3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappotert.-butyyli-25 esterin, [a] 1° = +75° (c=5, etikkaesteri).
b) 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyyli-propyyli] - L-alanyyli] -(1R, 3S, 5R)- 2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo 0,5 g:n esimerkin 10a yhdistettä, jolla on 30 S,S,S,S,S-konfiguraatio, annetaan reagoida kuten esimerkissä lh kuvattiin.
Saanto: 0,2 g; [a]*0 = -84,6° (c=l, CH3OH).
Isomeerisen yhdisteen, jolla on S,R,S,S,S-konfiguraatio, ts. 2-[N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-sykloheksyy-35 lipropyyli]-L-alanyyli]-(1S,3R, 5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]- 7-okteeni-3-karboksyylihapon [a]p° = +84° (c=3, CH3OH).
24 8 3 5 2 3
Esimerkki 11 2- [N- [ ( S )-l-karboksi-3-sykloheksyylipropyyli]-L-alanyyli] -(1R, 3S, 5R)-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-okteeni-3-kar-boksyylihappo 5 0,1 g:n esimerkin 10b yhdistettä (kokonaan S-kon- figuraatio) annetaan reagoida kuten esimerkissä 3 kuvattiin.
Saanto: 0,6 g (m/e: 392).
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bi-syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava I H l J (i)
10 C07R H | 2 ^C\*
0 CH-NH-CH-(CH0) -X I I n R1 C07R2 15 2 jossa n on 0, 1 tai 2; R on vety tai (Cj-C^-alkyyli; R1 on (C^-CjJ-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu 20 yhdellä amino- tai Boc-aminoryhmällä; R2 on vety tai (C^-Ce)-alkyyli; ja X on (Ci-Ce)-alkyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli tai fenyyli; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, 25 jolla on kaava II H02C-CH-NH-CH-(CH2)„-X (II) R1 C02R2 30 jossa n, R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III H ^ .. JL (III) . , C0.W H I ^ H 26 83523 jossa W on vety tai happamesti lohkaistava ryhmä, ja lopuksi mahdollisesti lohkaistaan W ja/tai R2 vapaiden karboksiryh-mien muodostamiseksi, ja haluttaessa saadut kaavan I mu-5 kaiset yhdisteet, joissa R on vety, muutetaan kaavan I mukaisiksi estereiksi, joissa R on (C1-C6)-alkyyli, ja/tai saadut yhdisteet muutetaan niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa bisyklisen systeemin C-atomissa 3 oleva karboksiryhmä on orientoitunut ekso- tai endo-ase-maan, edullisesti endo-asemaan ja edellä mainitulla C-ato-milla sekä sivuketjun tähdellä merkityillä C-atomeilla on
15 S-konfiguraatio, n on 2, R on vety, R1 on metyyli, R2 on etyyli ja X on fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{N-[(S)-l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli}- 20 (1S,3S, 5S )-2-atsabisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyyli- happo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{N-[(S)-l-karboksi-3-fenyylipropyyli]-L-alanyyli}-( 1S,3S, 5S)-2-atsa- . 25 bisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{Na-[ (S)-1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli]-L-lysyyli}- (IS, 3S, 5S )-2-atsabisyklo[3.3.0] -7-okteeni-3-karboksyyli- 30 happo-dihydrokloridi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{Na-[(S)-1-karboksi-3-fenyylipropyyli]-L-lysyyli}-(IS,3S,5S)-2-atsa-bisyklo[3.3.0]-7-okteeni-3-karboksyylihappo. 35 27 83523
7. Yhdisteet, joilla on kaava III (m> Y CO-W H I H 10 jossa C-atomeissa 1 ja 5 olevat H-atomit ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiossa ja C-atomissa 3 oleva ryhmä -C02W on orientoitunut ekso- tai endo-asemaan bisykliseen rengassysteemiin nähden ja jossa W on vety tai happamesti 15 lohkaistava ryhmä, kuten tert.-butyyli. 28 83523
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3518514 | 1985-05-23 | ||
| DE19853518514 DE3518514A1 (de) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862136A0 FI862136A0 (fi) | 1986-05-21 |
| FI862136A FI862136A (fi) | 1986-11-24 |
| FI83523B FI83523B (fi) | 1991-04-15 |
| FI83523C true FI83523C (fi) | 1991-07-25 |
Family
ID=6271426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862136A FI83523C (fi) | 1985-05-23 | 1986-05-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av bicykliska aminosyror. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920144A (fi) |
| EP (1) | EP0203450B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0819152B2 (fi) |
| KR (1) | KR930008630B1 (fi) |
| AR (1) | AR246954A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74366T1 (fi) |
| AU (1) | AU592565B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310794C (fi) |
| DE (2) | DE3518514A1 (fi) |
| DK (1) | DK171893B1 (fi) |
| ES (3) | ES8800151A1 (fi) |
| FI (1) | FI83523C (fi) |
| GR (1) | GR861316B (fi) |
| HU (1) | HU200784B (fi) |
| IE (1) | IE59185B1 (fi) |
| IL (1) | IL78865A (fi) |
| NO (1) | NO172940C (fi) |
| NZ (1) | NZ216246A (fi) |
| PH (2) | PH24307A (fi) |
| PT (1) | PT82631B (fi) |
| ZA (1) | ZA863824B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| CN108191969B (zh) * | 2018-01-19 | 2021-01-01 | 渤海大学 | 两种来源于大西洋鳟鱼胶原蛋白的ace抑制肽 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
-
1985
- 1985-05-23 DE DE19853518514 patent/DE3518514A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-05-14 EP EP86106515A patent/EP0203450B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 AT AT86106515T patent/ATE74366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 DE DE8686106515T patent/DE3684636D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-21 ES ES555169A patent/ES8800151A1/es not_active Expired
- 1986-05-21 FI FI862136A patent/FI83523C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 AR AR86304048A patent/AR246954A1/es active
- 1986-05-21 HU HU862156A patent/HU200784B/hu unknown
- 1986-05-21 GR GR861316A patent/GR861316B/el unknown
- 1986-05-21 IL IL78865A patent/IL78865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 NZ NZ216246A patent/NZ216246A/xx unknown
- 1986-05-22 JP JP61116293A patent/JPH0819152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-22 IE IE136186A patent/IE59185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 KR KR1019860003998A patent/KR930008630B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DK DK238786A patent/DK171893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 AU AU57804/86A patent/AU592565B2/en not_active Expired
- 1986-05-22 ZA ZA863824A patent/ZA863824B/xx unknown
- 1986-05-22 NO NO862043A patent/NO172940C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 CA CA000509785A patent/CA1310794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-23 PT PT82631A patent/PT82631B/pt unknown
-
1987
- 1987-04-30 ES ES557520A patent/ES8802424A1/es not_active Expired
- 1987-04-30 ES ES557519A patent/ES8801629A1/es not_active Expired
- 1987-10-23 PH PH35976A patent/PH24307A/en unknown
-
1988
- 1988-05-21 PH PH33799A patent/PH24277A/en unknown
-
1989
- 1989-04-03 US US07/332,338 patent/US4920144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-16 JP JP7208656A patent/JP2579744B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0471920B2 (fi) | ||
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| JP2001322974A (ja) | ４−アミノメチル−１−アミジノベンゼン化合物 | |
| NZ229281A (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| CA2152205A1 (fr) | Derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2000501382A (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
| HU190486B (en) | Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| FR2577557A1 (fr) | Peptides et derives peptidiques, leur preparation, leur utilisation en therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| HU200474B (en) | Process for producing renin-inhibiting di- and tripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU201961B (en) | Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU205770B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH05222005A (ja) | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 | |
| JP4023554B2 (ja) | アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法 | |
| FI83523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av bicykliska aminosyror. | |
| US5608045A (en) | Preparation of phosphoramidon | |
| JPH0559105B2 (fi) | ||
| CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| JPH02202899A (ja) | 酵素阻害作用を有するジペプチド誘導体 | |
| EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| JP3282821B2 (ja) | トロンビン阻害剤のプロドラッグ | |
| HU204070B (en) | Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1310972C (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |