JPS5890536A - レニン抑制ペプチド類 - Google Patents
レニン抑制ペプチド類Info
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- JPS5890536A JPS5890536A JP57177476A JP17747682A JPS5890536A JP S5890536 A JPS5890536 A JP S5890536A JP 57177476 A JP57177476 A JP 57177476A JP 17747682 A JP17747682 A JP 17747682A JP S5890536 A JPS5890536 A JP S5890536A
- Authority
- JP
- Japan
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- hydrogen
- methyl
- peptide
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S530/86—Renin inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はレニン（ｒｅｎｉｎ ）を抑制する新規ペプチ
ド類に関する。
ド類に関する。
本発明は又、本発明の新規ペプチド類を活性成分として
有する医薬組成物、レニン関連高血圧及び高アルドステ
ロン症の治療方法、本発明の新規ペプチド類を利用する
診断方法及び本発明の新規ペプチド類を製造する方法に
関する。
有する医薬組成物、レニン関連高血圧及び高アルドステ
ロン症の治療方法、本発明の新規ペプチド類を利用する
診断方法及び本発明の新規ペプチド類を製造する方法に
関する。
レニンは腎臓により生産され、分泌される分子量が約４
０．０００の蛋白質分解酵素である。それは傍系球体細
胞により分泌され、血漿基質、アンギオテンシノゲンに
作用し、デカペプチドアンギオテンシンｆを分裂形成し
、アンギオテンシンｌは強力な昇圧剤アンギオテンシン
に転換される。この様に、レニンーアンギオテンシン系
統は正常な心血管の生体恒常状態及び高血圧のある形態
において重要な役割を果たす。
０．０００の蛋白質分解酵素である。それは傍系球体細
胞により分泌され、血漿基質、アンギオテンシノゲンに
作用し、デカペプチドアンギオテンシンｆを分裂形成し
、アンギオテンシンｌは強力な昇圧剤アンギオテンシン
に転換される。この様に、レニンーアンギオテンシン系
統は正常な心血管の生体恒常状態及び高血圧のある形態
において重要な役割を果たす。
従来、レニンーアンギオテンシン系統ヲ変調或いは操作
する試みはアンギオテンシン１転換酵素の抑制剤の使用
において成功をおさめている。この成功に鑑み、最終的
にアシギオテンシンの製造、その基質へのレニンの作用
を制御する制限的な酵素工程の特別の抑制剤が少なくと
も″同様に成功をおさめるであろうと結論することはも
っともであるように思われる。かように、レニンの有効
な抑制剤は、治療薬及び研究手段の両者として永く探索
されてきている。
する試みはアンギオテンシン１転換酵素の抑制剤の使用
において成功をおさめている。この成功に鑑み、最終的
にアシギオテンシンの製造、その基質へのレニンの作用
を制御する制限的な酵素工程の特別の抑制剤が少なくと
も″同様に成功をおさめるであろうと結論することはも
っともであるように思われる。かように、レニンの有効
な抑制剤は、治療薬及び研究手段の両者として永く探索
されてきている。
有用なレニン抑制剤については何十年もの間実質的に関
心がもたれている。次の表はこれまでに研究された主な
種類のレニン抑制剤並びにその抑制定数（Ｋｉ）を掲げ
るものである。
心がもたれている。次の表はこれまでに研究された主な
種類のレニン抑制剤並びにその抑制定数（Ｋｉ）を掲げ
るものである。
種類 Ｋｉ（Ｍ）
レニン抗体 おそら＜１０’ペプスタチン
１０ 〜１゜リン脂質類 １０
−３ 基質類似体 テトラペプチド類 １ｏ−３ オクタ乃至トリデカペプチド類 １ｏ−５〜１ｏ−６
梅沢等はＪ、Ａｎｔｉｂｉｏ’ｔ、 （Ｔｏｋｙｏ ）
２３ ：２５９〜２６２．１９７ｏにペプシン、カセ
グレンＤ及びレニンなどの７スバルチルプロテアーゼの
抑制剤であるペプチドの放線菌からの単離を報告してい
る。このペプチドは、ペプスタチンとして知られ、Ｇｒ
ｏｓｓ等（５ｃｉｅｎｃｅ １７５ ： ６５６．１９
７．１年）によりブタのレニンを腎摘除されたラットに
注射した後にｉｎ ｖｉｖｏにおいて血圧を減少させる
ことが見出された。しかしながら、ペプスタチンはその
制限された溶解度及びレニンの他に各種のその他の酸プ
ロテアーゼ類を抑制するために実験試薬としては広い用
途を見出してはいない。ペプスタチンの構造は下記の通
りである： これまで基質類似性に基づいて特異なレニン抑制剤を製
造する多くの努力がなされている。例えば、チロシン−
１３を介してヒスチジン−６から延長するオクタペプチ
ド配列は全テトラデカペプチドレニン基質のそれと実質
的に同一の動力学的パラメーターを有している。オクタ
ペプチドのアミノ酸配列は下記の通りである： ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３−１ｉ ５−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｖａ
ｌ −Ｔｙｒ −レニンはこの基質をＬｅｕ”とＬｅ
ｕ” の間で切断する。
１０ 〜１゜リン脂質類 １０
−３ 基質類似体 テトラペプチド類 １ｏ−３ オクタ乃至トリデカペプチド類 １ｏ−５〜１ｏ−６
梅沢等はＪ、Ａｎｔｉｂｉｏ’ｔ、 （Ｔｏｋｙｏ ）
２３ ：２５９〜２６２．１９７ｏにペプシン、カセ
グレンＤ及びレニンなどの７スバルチルプロテアーゼの
抑制剤であるペプチドの放線菌からの単離を報告してい
る。このペプチドは、ペプスタチンとして知られ、Ｇｒ
ｏｓｓ等（５ｃｉｅｎｃｅ １７５ ： ６５６．１９
７．１年）によりブタのレニンを腎摘除されたラットに
注射した後にｉｎ ｖｉｖｏにおいて血圧を減少させる
ことが見出された。しかしながら、ペプスタチンはその
制限された溶解度及びレニンの他に各種のその他の酸プ
ロテアーゼ類を抑制するために実験試薬としては広い用
途を見出してはいない。ペプスタチンの構造は下記の通
りである： これまで基質類似性に基づいて特異なレニン抑制剤を製
造する多くの努力がなされている。例えば、チロシン−
１３を介してヒスチジン−６から延長するオクタペプチ
ド配列は全テトラデカペプチドレニン基質のそれと実質
的に同一の動力学的パラメーターを有している。オクタ
ペプチドのアミノ酸配列は下記の通りである： ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３−１ｉ ５−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −Ｈｉ ５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ｖａ
ｌ −Ｔｙｒ −レニンはこの基質をＬｅｕ”とＬｅ
ｕ” の間で切断する。
国分等はＢｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ２
．２ ：３２１７〜３２２３．１９７３年において、残
渣ｌＯ〜１３の間に見出される多くのテトラペプチドの
類似体を合成したが、抑制は示されるものの、抑制定数
はわずかに１０ Ｍのオーダにすぎなかった。
．２ ：３２１７〜３２２３．１９７３年において、残
渣ｌＯ〜１３の間に見出される多くのテトラペプチドの
類似体を合成したが、抑制は示されるものの、抑制定数
はわずかに１０ Ｍのオーダにすぎなかった。
レニン基質のより多くのセグメントの類似体も又合成さ
れた（ Ｂｕｒｔｏｎ 等Ｂｉｏトｈｅｍｉ ５ｔｒ
ｙ１４二３８９２〜３８９８．１９７５年及びＰｏｕｌ
ｓｅｎ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２ ： ３８７
７〜３８８２．１９７３年）。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて
有用である有効なレニン抑制剤を得るために克服されね
ばならなかった主な障害の二つは溶解度の欠除及び弱い
結合（大きな抑制定数）であった。溶解度を増大する修
正によりペプチド類の抑制特性は各種アミノ酸残渣の疎
水性に顕著に依存し、親油性アミノ酸を親水性等配体の
残渣で置換することにより溶解度を増大させることは逆
効果となることが判明した。その他の溶解度を増大させ
る手法も限られた成功をおさめたにすぎない。レニンに
対する結合力を増大させる各種試みもなされたが、しか
し、ここにおいても又僅かに限られた成功が得られたに
すぎない。従来の有効なレニンの抑制剤を製造する努力
のより詳細な説明については１（ａｂｅｒ及びＢｕｒｔ
ｏｎ Ｆｅｄ、 Ｐｒｏｃ。
れた（ Ｂｕｒｔｏｎ 等Ｂｉｏトｈｅｍｉ ５ｔｒ
ｙ１４二３８９２〜３８９８．１９７５年及びＰｏｕｌ
ｓｅｎ等Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２ ： ３８７
７〜３８８２．１９７３年）。ｉｎ ｖｉｖｏにおいて
有用である有効なレニン抑制剤を得るために克服されね
ばならなかった主な障害の二つは溶解度の欠除及び弱い
結合（大きな抑制定数）であった。溶解度を増大する修
正によりペプチド類の抑制特性は各種アミノ酸残渣の疎
水性に顕著に依存し、親油性アミノ酸を親水性等配体の
残渣で置換することにより溶解度を増大させることは逆
効果となることが判明した。その他の溶解度を増大させ
る手法も限られた成功をおさめたにすぎない。レニンに
対する結合力を増大させる各種試みもなされたが、しか
し、ここにおいても又僅かに限られた成功が得られたに
すぎない。従来の有効なレニンの抑制剤を製造する努力
のより詳細な説明については１（ａｂｅｒ及びＢｕｒｔ
ｏｎ Ｆｅｄ、 Ｐｒｏｃ。
Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、３８ ：
２７６８〜２７７３．１９７９年を参照。
２７６８〜２７７３．１９７９年を参照。
その他のレニン抑制剤を工夫する従来の研究を説明する
文献としては下記の文献を参照：マーシャル（Ｍａｒｓ
ｈａｌｌ）、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ。
文献としては下記の文献を参照：マーシャル（Ｍａｒｓ
ｈａｌｌ）、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ。
３５：２４９４−２５０１．１９７６年；バートン等（
Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ、）、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ
、 Ａｃａｄ。
Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ、）、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ
、 Ａｃａｄ。
５ｃｉ−ＵＳＡ ７７ ： ５４７６−５４７９．１９
８０年９月；スケグ等（５ｕｋｅｔａ ｅｔ ａｌ、
）、生化学（Ｂｉｏｈｅｍｊｓｔｒｙ ） １４ ：
３１８８．１９７５年；スツールス（Ｓｗａｉｅｓ）、
Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｔｈｅｒ。
８０年９月；スケグ等（５ｕｋｅｔａ ｅｔ ａｌ、
）、生化学（Ｂｉｏｈｅｍｊｓｔｒｙ ） １４ ：
３１８８．１９７５年；スツールス（Ｓｗａｉｅｓ）、
Ｐｈａｒｍａｃ、 Ｔｈｅｒ。
７：１７３−２０１．１９７９年；コクブ等（Ｋｏｋｕ
ｂｕ ａｔ ａｌ、）、ネーチュア（Ｎａｔｕｒｅ ）
２１７：４５６−４５７．１９６８年２月３日；ラーザ
ー等（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ、 ）、サイエンス（５
ｃｉｅｎｃｅ ） １７５ ： ６５６．１９７１；マ
ツシタ等（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ、 ）、
ジエー。
ｂｕ ａｔ ａｌ、）、ネーチュア（Ｎａｔｕｒｅ ）
２１７：４５６−４５７．１９６８年２月３日；ラーザ
ー等（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ、 ）、サイエンス（５
ｃｉｅｎｃｅ ） １７５ ： ６５６．１９７１；マ
ツシタ等（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ、 ）、
ジエー。
アンティビオティックス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
）２８：１０１６−１０１８．１９７５年１２月；ラー
ザー等（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ、 ）、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ。
）２８：１０１６−１０１８．１９７５年１２月；ラー
ザー等（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ、 ）、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ。
Ｐｈａｒｍａ、 ２３ ： ２７７６−２７７８．１９
７４年；ミラー等（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ、 ）、
ＢｉｏｈｅｚＰｈａｒｍａ、 ２１：２９４１−２９４
４．１９７２年；及びリッチ等（Ｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ
、 ｌ、Ｊ、Ｏｒｇ、 −Ｃｈｅｍ、 ４３ ： ３６
２４．１９７８年、ａｎｄＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ２
３ ： ２７．１９８０年。
７４年；ミラー等（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ、 ）、
ＢｉｏｈｅｚＰｈａｒｍａ、 ２１：２９４１−２９４
４．１９７２年；及びリッチ等（Ｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ
、 ｌ、Ｊ、Ｏｒｇ、 −Ｃｈｅｍ、 ４３ ： ３６
２４．１９７８年、ａｎｄＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ２
３ ： ２７．１９８０年。
本発明によれば、下記一般式で表わされるペプチド及び
その薬学的に許容可能な塩が提供される： ３ 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチルＲ１はＣ３−６
直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、或いはヒドロキシノ呟 フルオロ、クロロ
、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換
されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
Ｂは０Ｒ１ＮＨＲ或いはＮ Ｒｚ（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣｌ−４アルキル基である
） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
その薬学的に許容可能な塩が提供される： ３ 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチルＲ１はＣ３−６
直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、或いはヒドロキシノ呟 フルオロ、クロロ
、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換
されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
Ｂは０Ｒ１ＮＨＲ或いはＮ Ｒｚ（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣｌ−４アルキル基である
） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
本発明の抑制効果を有するペプチド類は次のテトラペプ
チド或いはその類似体として示すことができる： Ｌｅｕ −Ｓｔａ −Ｖａｔ −Ｐｈｅ（１） ここに１フエノキシアセチル基はテトラペプチドのＮ−
末端に結合してもよく、スタチンはデルタ−位に更にア
ルキル或いはフェニル置換基を有してもよく、バリンは
ロイシンでもよく、−フェニルアラニンはチロシンでも
よく、テトラペプチドのＣ−末端は酸でも或いはそのエ
ステル或いはアミドでもよい。この様に、本発明の抑制
効果を有するペプチド類は実質的にテトラペプチド基質
類似体である。
チド或いはその類似体として示すことができる： Ｌｅｕ −Ｓｔａ −Ｖａｔ −Ｐｈｅ（１） ここに１フエノキシアセチル基はテトラペプチドのＮ−
末端に結合してもよく、スタチンはデルタ−位に更にア
ルキル或いはフェニル置換基を有してもよく、バリンは
ロイシンでもよく、−フェニルアラニンはチロシンでも
よく、テトラペプチドのＣ−末端は酸でも或いはそのエ
ステル或いはアミドでもよい。この様に、本発明の抑制
効果を有するペプチド類は実質的にテトラペプチド基質
類似体である。
本発明の好ましいペプチドとしては次のものを挙げるこ
とができる： Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−（３８，４８
）−スタチルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニン； Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−（３８，４８
）−スタチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニルアラニン； Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニン； Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４８）−スタチル−Ｌ−バリル
−し−フェニルアラニン； Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４８）−スタチルーＬ−ロイシ
ル−し一フェニルアラニン；Ｌ−ロイシル−４（Ｓ）−
アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノ
イル−Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニン；及び上記
ペプチド類のアミド及びＣｌ−４アル牛ルエステル形態
の化合物。
とができる： Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−（３８，４８
）−スタチルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニン； Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−（３８，４８
）−スタチルーＬ−ロイシルーＬ−フェニルアラニン； Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイ
ル−Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニン； Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４８）−スタチル−Ｌ−バリル
−し−フェニルアラニン； Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４８）−スタチルーＬ−ロイシ
ル−し一フェニルアラニン；Ｌ−ロイシル−４（Ｓ）−
アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノ
イル−Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニン；及び上記
ペプチド類のアミド及びＣｌ−４アル牛ルエステル形態
の化合物。
本発明の特徴は、次式で表わされる特別のアミノ酸スタ
チン（Ｓｔａ ）の存在である：（璽） スタチンの位置は必須のものと考えられる。
チン（Ｓｔａ ）の存在である：（璽） スタチンの位置は必須のものと考えられる。
何故ならば次の配列：
Ｓｔａ −Ｌｅｕ −Ｖａｌ −Ｐｈｅは本発明
の新規ペプチド類よりもレニン抑制強度が相当に少ない
からである。
の新規ペプチド類よりもレニン抑制強度が相当に少ない
からである。
更に、本発明の範囲内に入るのは、スタチンセグメント
を全ペプチドの抑制活性を維持するに必要な疎水性に従
って変成したものである。即ち、デルタ−位のイソプロ
ピル置換基はより高級なアルキル基、シクロアルキル基
、フェニル或いは前記の如キ置換フェニル基で置換され
てもよい。この位置におけるフェニル基の置換は特に好
ましい。
を全ペプチドの抑制活性を維持するに必要な疎水性に従
って変成したものである。即ち、デルタ−位のイソプロ
ピル置換基はより高級なアルキル基、シクロアルキル基
、フェニル或いは前記の如キ置換フェニル基で置換され
てもよい。この位置におけるフェニル基の置換は特に好
ましい。
更に又驚くべきことに、テトラペプチドのＮ−末端に結
合したフェノキシアセチル基はレニン抑制強度を劇的に
増大させることが見出された。
合したフェノキシアセチル基はレニン抑制強度を劇的に
増大させることが見出された。
弐■の化合物は無機又は有機の酸から誘導される塩の形
態で使用することができる。その様な塩には次の様なも
のが包含される；酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩
、アスパラ、ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、シュ
ウ素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩
、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ ）、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、（シル酸塩、及びウンデカン酸塩。
態で使用することができる。その様な塩には次の様なも
のが包含される；酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩
、アスパラ、ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、シュ
ウ素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩
、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ ）、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、（シル酸塩、及びウンデカン酸塩。
又、塩基性窒素含有基は低級ハロゲン化アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロ
マイド及びヨウダイト）、ジアルキルサルーフエ−ｒ＜
例、ジメチル、ジエチＪ呟ジブチル及びジアリルサルフ
ェート）、長鎖ハロゲン化物（例、デシル、ラウリル、
ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及び
ヨウダイト）、アラルキルハロゲン化物（例、ベンジル
及びフェネチルブロマイド）などによって四級化するこ
とができる。水或いは油溶性或いは分散可能な生成物が
その際に得られる。
メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロ
マイド及びヨウダイト）、ジアルキルサルーフエ−ｒ＜
例、ジメチル、ジエチＪ呟ジブチル及びジアリルサルフ
ェート）、長鎖ハロゲン化物（例、デシル、ラウリル、
ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及び
ヨウダイト）、アラルキルハロゲン化物（例、ベンジル
及びフェネチルブロマイド）などによって四級化するこ
とができる。水或いは油溶性或いは分散可能な生成物が
その際に得られる。
本発明の新規ペプチド類はレニン−関連高血圧及び高ア
ルドステロン症の治療において優れた程度の活性を有す
るものである。
ルドステロン症の治療において優れた程度の活性を有す
るものである。
これらの目的のためには、本発明の化合物は非経口的に
吸入スプレーにより或いは直腸的に通常の非毒性の薬学
的に許容可能な担体、補薬及び稀釈液を含有する投与単
位配合物として投与することができる。ここにおいて用
いられる非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨肉注射或いは注入技術を包含するものである。
吸入スプレーにより或いは直腸的に通常の非毒性の薬学
的に許容可能な担体、補薬及び稀釈液を含有する投与単
位配合物として投与することができる。ここにおいて用
いられる非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨肉注射或いは注入技術を包含するものである。
マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコなどの温血動物の治
療の他に、本発明の化合物はヒトの治療においても有効
である。
療の他に、本発明の化合物はヒトの治療においても有効
である。
本発明の医薬組成物は無菌の注射可能な調剤、例えば無
菌の注射可能な水性或いは油性の懸濁液としての形態で
あり得る。この懸濁液は適当な分散剤或いは湿潤剤及び
懸濁剤を用いて公知の方法に従って配合することができ
る。無菌の調剤は又非毒性の非経口的に許容可能な稀釈
剤或いは溶媒、例えば１．３−ブタンジオール中の溶液
のような無菌の注射可能な溶液或いは懸濁液であり得る
。使用することのできる許容可能な稀釈剤及び溶媒とし
ては水、リンゲル溶液及び生理食塩水などが挙げられる
。更に無菌の不揮発性油が通常溶媒或いは懸濁媒体とし
て使用され得る。この目的のためには、合成のモノ−或
いはジグリセリドなどの任意のマイルドな不揮発性油を
使用することができる。更にオレイン酸のような脂肪酸
も又注射用調剤に有用であることが見出された。
菌の注射可能な水性或いは油性の懸濁液としての形態で
あり得る。この懸濁液は適当な分散剤或いは湿潤剤及び
懸濁剤を用いて公知の方法に従って配合することができ
る。無菌の調剤は又非毒性の非経口的に許容可能な稀釈
剤或いは溶媒、例えば１．３−ブタンジオール中の溶液
のような無菌の注射可能な溶液或いは懸濁液であり得る
。使用することのできる許容可能な稀釈剤及び溶媒とし
ては水、リンゲル溶液及び生理食塩水などが挙げられる
。更に無菌の不揮発性油が通常溶媒或いは懸濁媒体とし
て使用され得る。この目的のためには、合成のモノ−或
いはジグリセリドなどの任意のマイルドな不揮発性油を
使用することができる。更にオレイン酸のような脂肪酸
も又注射用調剤に有用であることが見出された。
本発明の化合物は又薬物の直腸投与用に座薬の形態で投
与することもできる。、これらの組成物は常温において
固体であるが直腸温度において液体となる、即ち直腸に
おいて溶融して薬品を放出する適当彦非刺戟性の賦形剤
と混合することにより調製することができる。
与することもできる。、これらの組成物は常温において
固体であるが直腸温度において液体となる、即ち直腸に
おいて溶融して薬品を放出する適当彦非刺戟性の賦形剤
と混合することにより調製することができる。
その様な材料としては、ココアバター及びポリエチレン
グリコール類などがある。
グリコール類などがある。
レニン−関連高血圧及び高アルドステロン症は化合物を
９６〜７．２ｆ／Ｋｇ体重／日投与することにより有効
に治療することができる。
９６〜７．２ｆ／Ｋｇ体重／日投与することにより有効
に治療することができる。
単一の投与形態を製造するために担体材料と組合わされ
る活性成分の量は治療される患者及び特別の投与形態に
応じて異る。
る活性成分の量は治療される患者及び特別の投与形態に
応じて異る。
しかしながら、如何なる特別の患者に対する特別の投与
量も使用される化合物の活性、年令、体重、一般的健康
状態、性、食事制限、投与時間、投与経路、分泌速度、
薬品の組合せ、及び治療を行っている特別の病気の重さ
々どの各種要因に応じて異るものである。
量も使用される化合物の活性、年令、体重、一般的健康
状態、性、食事制限、投与時間、投与経路、分泌速度、
薬品の組合せ、及び治療を行っている特別の病気の重さ
々どの各種要因に応じて異るものである。
この様に、本発明によれば更に、薬学用担体及び治療的
に有効量の下記一般式で表わされるペプチド及びその薬
学的に許容可能な塩を含んでなることを特徴とするレニ
ン−関連高血圧を治療するための医薬組成物を提供する
：Ｒ３ （ＩＩ） 〔式中人は水素又はフェノキシアセチル基、Ｒ１はＣ３
−６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
ＢはＯＲ，ＮＨＲ１或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣビ、アルキル基である）
、 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
に有効量の下記一般式で表わされるペプチド及びその薬
学的に許容可能な塩を含んでなることを特徴とするレニ
ン−関連高血圧を治療するための医薬組成物を提供する
：Ｒ３ （ＩＩ） 〔式中人は水素又はフェノキシアセチル基、Ｒ１はＣ３
−６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
ＢはＯＲ，ＮＨＲ１或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣビ、アルキル基である）
、 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
又、本発明によれば、レニン関連高血圧の治療方法にお
いて、その様な治療を必要とする患者に治療的に有効量
の下記一般式のペプチド及びその薬学的に許容可能な塩
を投与することを特徴とする方法を提供する： ３ （Ｉｔ） 〔式中人は水素又はフェノキシアセチル基、Ｒ１はＣ３
−６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換゛されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ。
いて、その様な治療を必要とする患者に治療的に有効量
の下記一般式のペプチド及びその薬学的に許容可能な塩
を投与することを特徴とする方法を提供する： ３ （Ｉｔ） 〔式中人は水素又はフェノキシアセチル基、Ｒ１はＣ３
−６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換゛されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び
ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ。
（各Ｒは同種又は異種であってもよく、水素或いはＣｌ
−４アルキル基である） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
−４アルキル基である） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
本発明のレニン抑制新規ペプチド類はある特別の患者に
おけるレニンの高血圧或いは高アルドステロン症に原因
或いは寄与要因としての優位性を確立する目的のために
診断方法において利用することができる。この目的のた
めに、本発明の新規ペプチド類は単一投与において１〜
１０ｖ／Ｋｆ体重で投与される。
おけるレニンの高血圧或いは高アルドステロン症に原因
或いは寄与要因としての優位性を確立する目的のために
診断方法において利用することができる。この目的のた
めに、本発明の新規ペプチド類は単一投与において１〜
１０ｖ／Ｋｆ体重で投与される。
生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）及び試験管内（１ｎｖｉｔ
ｒｏ ）の両方法を使用することができる。
ｒｏ ）の両方法を使用することができる。
ｉｎ ｖｉｖｏ法においては、本発明の新規ペプチドは
患者に、好ましくは静脈内注射によって投与されるが、
非経口投与も又適当であり、これらの投与は低血圧投与
量において且つ単一投与として行われる。従って一時的
に血圧の低下が生じ得る。この様な血圧の低下が起こる
場合には、正常以上の血漿レニンの量を示すものである
。
患者に、好ましくは静脈内注射によって投与されるが、
非経口投与も又適当であり、これらの投与は低血圧投与
量において且つ単一投与として行われる。従って一時的
に血圧の低下が生じ得る。この様な血圧の低下が起こる
場合には、正常以上の血漿レニンの量を示すものである
。
使用することのできるｉｎ ｖｉｔｒｏ 法は、体液
好ましくは血漿に本発明の新規ペプチドをインキュベー
トさせ、脱蛋白質後に腎摘除されたベントリニウム−処
理ラット内に産生じたアンギオテンシンの量を測定する
ことにより行われる。もう一つのｉｎ ｖｉｔｒｏ
法は血漿その他の体液を本発明の新規ペプチドと混合し
、この混合物を試験動物に注射する。ペプチドを添加し
た場合及び添加しない場合の昇圧応答の相違が血漿のレ
ニン含量の目安となる。
好ましくは血漿に本発明の新規ペプチドをインキュベー
トさせ、脱蛋白質後に腎摘除されたベントリニウム−処
理ラット内に産生じたアンギオテンシンの量を測定する
ことにより行われる。もう一つのｉｎ ｖｉｔｒｏ
法は血漿その他の体液を本発明の新規ペプチドと混合し
、この混合物を試験動物に注射する。ペプチドを添加し
た場合及び添加しない場合の昇圧応答の相違が血漿のレ
ニン含量の目安となる。
上記方法において活性対照物としてペプスタチンを使用
することができる。この種の診断方法におけるペプスタ
チンの使用については、例えば米国特許第３．７８４．
６８６号明細書、及び同第３．８７３．６８１号明細書
を参照。
することができる。この種の診断方法におけるペプスタ
チンの使用については、例えば米国特許第３．７８４．
６８６号明細書、及び同第３．８７３．６８１号明細書
を参照。
本発明の新規ペプチド類は公知のペプチド類の製造方法
に従ってそれらの構成アミノ酸から調製することができ
る。特別のアミノ酸スタチンはＲｉｃｈ 等のＪ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ 、 ４３ ：３６２４ （１９７
８年）に記載の方法に従って製造することができる。
に従ってそれらの構成アミノ酸から調製することができ
る。特別のアミノ酸スタチンはＲｉｃｈ 等のＪ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ 、 ４３ ：３６２４ （１９７
８年）に記載の方法に従って製造することができる。
フェノキシアセチル置換基は、テトラペプチドを無水フ
ェノキシ酢酸で処理することにより製造することができ
る。
ェノキシ酢酸で処理することにより製造することができ
る。
以下、実施例によシ本発明の好ましい新規ペプチド類の
製造を例示する。
製造を例示する。
実施例Ｉ
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−口イシル−（３
８，４８）スータチルーし一バリルＡ、Ｌ−フェニルア
ラニルメチルエステル塩酸塩 ２００−の無水メタノール中の１６．５２９（１００ミ
リモル）のＬ−フェニルアラニンの懸濁液を氷−塩浴内
で冷却した。塩化チオニル（２３，８ｆ、２００ミリモ
ル）を３０分にわたって滴下した。添加完了後、冷却を
停止し、反応混合物を２５°において２０時間攪拌した
。３０分間加熱還流後溶液を冷却し、溶媒を減圧下にロ
ータリーエバポレーター上で除去し、２１．２９９ （
９８％）のＬ −Ｐｈｅ−ＯＭｅ −Ｈαを得た。
８，４８）スータチルーし一バリルＡ、Ｌ−フェニルア
ラニルメチルエステル塩酸塩 ２００−の無水メタノール中の１６．５２９（１００ミ
リモル）のＬ−フェニルアラニンの懸濁液を氷−塩浴内
で冷却した。塩化チオニル（２３，８ｆ、２００ミリモ
ル）を３０分にわたって滴下した。添加完了後、冷却を
停止し、反応混合物を２５°において２０時間攪拌した
。３０分間加熱還流後溶液を冷却し、溶媒を減圧下にロ
ータリーエバポレーター上で除去し、２１．２９９ （
９８％）のＬ −Ｐｈｅ−ＯＭｅ −Ｈαを得た。
ＴＬＣ：Ｒ（０，８７（ＣＨＱ！ａ １０％ＭｅＯＨ，
数滴のＮＨ４０Ｈ）。
数滴のＮＨ４０Ｈ）。
Ｂ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−バリン
Ｂｏｃ −ＯＮ （１３，５ＦＭ、５５ミリモル）をＬ
−バリン（５，８６９，５０ミリモル）、トリエチルア
ミン（７，５９ｆ、１０．４ｍｌ、７５ミリモル）、Ｈ
ｚＯ（３０−）及びｐ−ジオキサン（３０ｍＡりの混合
物に分割して添加した。この懸濁液を２５°において１
時間攪拌後に透明溶液（黄色）を得た。更に４時間攪拌
後、水（７５ｍ／）及び酢酸エチル（１０〇−〕を添加
した。水層を分離し酢酸エチル（１５０ｍ）で洗浄した
。無色の水相を冷ＩＮＨα でｐＨ３に酸性化した。Ｂ
ｏｃ −Ｖａｔを酢酸エチル（３Ｘ７５ｍ／）で抽出し
た。抽出液を合わせ、飽和Ｎａαで洗浄し次いで乾燥し
た（ Ｎ ａ２Ｓ ０４ ／Ａ４ｉ Ｓ Ｏ４）。減圧
下にロータリーエバポレーター上で溶媒除去後、高真空
下に乾燥して高度に粘稠な油を得た：１０．５１９（９
６，８チ）。
−バリン（５，８６９，５０ミリモル）、トリエチルア
ミン（７，５９ｆ、１０．４ｍｌ、７５ミリモル）、Ｈ
ｚＯ（３０−）及びｐ−ジオキサン（３０ｍＡりの混合
物に分割して添加した。この懸濁液を２５°において１
時間攪拌後に透明溶液（黄色）を得た。更に４時間攪拌
後、水（７５ｍ／）及び酢酸エチル（１０〇−〕を添加
した。水層を分離し酢酸エチル（１５０ｍ）で洗浄した
。無色の水相を冷ＩＮＨα でｐＨ３に酸性化した。Ｂ
ｏｃ −Ｖａｔを酢酸エチル（３Ｘ７５ｍ／）で抽出し
た。抽出液を合わせ、飽和Ｎａαで洗浄し次いで乾燥し
た（ Ｎ ａ２Ｓ ０４ ／Ａ４ｉ Ｓ Ｏ４）。減圧
下にロータリーエバポレーター上で溶媒除去後、高真空
下に乾燥して高度に粘稠な油を得た：１０．５１９（９
６，８チ）。
Ｃ，Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−パリ）ルー
Ｌ−フェニルアラニルメチルエ８−の塩化メチレン中の
攪拌したＰｈｅ ＯＭｅＨα（４３１１１１ｖ）２ミリ
モル）の懸濁液に２２０１１１（２，２ミリモル）のト
リエチルアミンをθ°において添加した。５分間攪拌後
、Ｂｏａ−Ｖａｌ （４３５”Ｗｓ ２ミリモル）及び
ＨＯＢｔ（２９７１１９，２，２ミリモル）を添加した
。次いで反応溶液に２−のＣＨ，α２中のＤＣＣ（４１
−３ｑｓ ２ミリモル）を添加した。
Ｌ−フェニルアラニルメチルエ８−の塩化メチレン中の
攪拌したＰｈｅ ＯＭｅＨα（４３１１１１ｖ）２ミリ
モル）の懸濁液に２２０１１１（２，２ミリモル）のト
リエチルアミンをθ°において添加した。５分間攪拌後
、Ｂｏａ−Ｖａｌ （４３５”Ｗｓ ２ミリモル）及び
ＨＯＢｔ（２９７１１９，２，２ミリモル）を添加した
。次いで反応溶液に２−のＣＨ，α２中のＤＣＣ（４１
−３ｑｓ ２ミリモル）を添加した。
４Ｃにおいて２０時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し
た。エーテル（３０ｄ）を添加し、混合物を水浴中にお
いて冷却した。固形分を次いで吸引濾過により除去した
。固体の冷却及び除去は二回繰返した。Ｐ液を次いで順
次飽和ＮａＨＣＯｓ 、冷ＩＮＨα及び飽和Ｎ ａ Ｃ
ｌ溶液で洗浄した。エーテル層金乾燥後 （Ｎ１３８０４−Ｍｇ５Ｏ４）溶媒をロータリーエバポ
レーター上で減圧下に除去し、５９７〜（７９チ収率）
の白色固体を得た。
た。エーテル（３０ｄ）を添加し、混合物を水浴中にお
いて冷却した。固形分を次いで吸引濾過により除去した
。固体の冷却及び除去は二回繰返した。Ｐ液を次いで順
次飽和ＮａＨＣＯｓ 、冷ＩＮＨα及び飽和Ｎ ａ Ｃ
ｌ溶液で洗浄した。エーテル層金乾燥後 （Ｎ１３８０４−Ｍｇ５Ｏ４）溶媒をロータリーエバポ
レーター上で減圧下に除去し、５９７〜（７９チ収率）
の白色固体を得た。
Ｔ Ｌ Ｃ％ ＲｆＯ，６７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨαａ
ＨＯＡｃ）単一スポット。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．
９０．０．９６（６Ｈ，ｄ、 ｄ比１：３、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、Ｖａｌ ＣＨ３）、１．５１ （９Ｈ，Ｓ、
Ｂｏｃ）、２．１３ （ＩＨ，ｂｑ。
ＨＯＡｃ）単一スポット。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．
９０．０．９６（６Ｈ，ｄ、 ｄ比１：３、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、Ｖａｌ ＣＨ３）、１．５１ （９Ｈ，Ｓ、
Ｂｏｃ）、２．１３ （ＩＨ，ｂｑ。
Ｊ−８Ｈｚ 、 Ｖａｔ ＣＨ）、３．１８．（２Ｈ，
ｍ、 Ｐｈｅ ＣＨ２）、３．７９ （３Ｈ，Ｓ、 ０
ＣＨ３）、３．９８ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ＶａｌαＣＨ）
、４．９８ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ−７４Ｈｚ、 Ｐｈｅα
ＣＨ）、５．１３ （ＩＨ，ｂｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、
ＢｏｃＮＨ）、６．４６（ＩＨ，ｂｓ、 ＮＨ）、７
．２４．７．５９ （５Ｈ，ｍ、芳香族ＣＨ）。
ｍ、 Ｐｈｅ ＣＨ２）、３．７９ （３Ｈ，Ｓ、 ０
ＣＨ３）、３．９８ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ＶａｌαＣＨ）
、４．９８ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ−７４Ｈｚ、 Ｐｈｅα
ＣＨ）、５．１３ （ＩＨ，ｂｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、
ＢｏｃＮＨ）、６．４６（ＩＨ，ｂｓ、 ＮＨ）、７
．２４．７．５９ （５Ｈ，ｍ、芳香族ＣＨ）。
元素分析値
計算値（Ｃ２０Ｈ３ＯＮ２０Ｓとして）：Ｃ６３，４７
；Ｈ７，９９； Ｎ ７．４０測定値： Ｃ６３，５７
； Ｈ８，０８； Ｎ ７．３７Ｄ、 Ｌ−バリル−
フェニルアラニルメチルよりｏＣ−Ｖａｔ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ （５００”ｔ ｌをジオキサン中−において
１０ゴの無水４ＮＨαで処理した。溶液を次いで２５°
において３０分間攪拌した。ＴＬＣによシ追跡を行い、
保護基脱離が完結した。溶液除去後得られた油をエーテ
ルですりつぶし、析出物を形成し、それを濾過によシ集
めた。この固体を数回エーテルで洗浄後高真空下に乾燥
して４０２岬（９７チ収率）の目的化合物を吸湿性固体
として得た： ４ ［α］ ＋２７．９４°（Ｃ＝ ０．９３ＭｅＯＨ）
。
；Ｈ７，９９； Ｎ ７．４０測定値： Ｃ６３，５７
； Ｈ８，０８； Ｎ ７．３７Ｄ、 Ｌ−バリル−
フェニルアラニルメチルよりｏＣ−Ｖａｔ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ （５００”ｔ ｌをジオキサン中−において
１０ゴの無水４ＮＨαで処理した。溶液を次いで２５°
において３０分間攪拌した。ＴＬＣによシ追跡を行い、
保護基脱離が完結した。溶液除去後得られた油をエーテ
ルですりつぶし、析出物を形成し、それを濾過によシ集
めた。この固体を数回エーテルで洗浄後高真空下に乾燥
して４０２岬（９７チ収率）の目的化合物を吸湿性固体
として得た： ４ ［α］ ＋２７．９４°（Ｃ＝ ０．９３ＭｅＯＨ）
。
Ｅ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（３Ｓ。
４８）−スタチルーＬ−バリルーＬ−フトリエチルアミ
ン（２５０〜、２．４７ミリモル）を１０−のＣＨ２α
２中のＪ（リルーフェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩（７１７■、２．２７ミリモル）の攪拌した懸濁液に
添加した。この透明溶液をＯＣに冷却し、次のものを記
載した順序で添加した： Ｂｏｃ−（Ｓ、 Ｓ）−スタ
チン（５６４ｑ、２．０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３８
６■、２．５２ミリモル）、５−のＣＩ（＋Ｃ１２中の
ＤＣＣ（４６７ａｙ１２．２７ミリモル）。５°におい
て１０分間攪拌後混合物をドライアイス上で冷却した。
ン（２５０〜、２．４７ミリモル）を１０−のＣＨ２α
２中のＪ（リルーフェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩（７１７■、２．２７ミリモル）の攪拌した懸濁液に
添加した。この透明溶液をＯＣに冷却し、次のものを記
載した順序で添加した： Ｂｏｃ−（Ｓ、 Ｓ）−スタ
チン（５６４ｑ、２．０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３８
６■、２．５２ミリモル）、５−のＣＩ（＋Ｃ１２中の
ＤＣＣ（４６７ａｙ１２．２７ミリモル）。５°におい
て１０分間攪拌後混合物をドライアイス上で冷却した。
Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル尿素の析出物を真空濾過
により除去した。Ｆ液を再びドライアイス上で冷却し、
Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し
た。Ｐ＠を水冷却０．５ ＮＮａＯＨ，ＩＮ Ｈα及び
飽和Ｎａαで洗浄した。この塩化メチレン溶液を次いで
乾燥（ＭｉＳ０４）し、真空蒸発させて白色固体（１，
４０ｒ ）を得た。この粗製生成物をシリカゲルカラム
（ｘｏｏｒ、２．５ ｃｍ内径）上で５００ｍ７！のＣ
ＨＣｌ５、次いで５００ｍｊ！のＣＨα３中５チＭｅＯ
Ｈ溶液で溶離して精製した。目的トリペプチドを含有す
る画分を合わせ、蒸発させてｔ、ｏｏｒ（９０，６チ）
の目的化合物を得た。
により除去した。Ｆ液を再びドライアイス上で冷却し、
Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し
た。Ｐ＠を水冷却０．５ ＮＮａＯＨ，ＩＮ Ｈα及び
飽和Ｎａαで洗浄した。この塩化メチレン溶液を次いで
乾燥（ＭｉＳ０４）し、真空蒸発させて白色固体（１，
４０ｒ ）を得た。この粗製生成物をシリカゲルカラム
（ｘｏｏｒ、２．５ ｃｍ内径）上で５００ｍ７！のＣ
ＨＣｌ５、次いで５００ｍｊ！のＣＨα３中５チＭｅＯ
Ｈ溶液で溶離して精製した。目的トリペプチドを含有す
る画分を合わせ、蒸発させてｔ、ｏｏｒ（９０，６チ）
の目的化合物を得た。
ＴＬＣ： Ｒｆ Ｏ，５２（１０％ Ｍｅｎｕ／ＣＨＣ
ｊａ）、Ｒｆ（Ｃ＝ ０．９８５、Ｍｅ ＯＨ）。
ｊａ）、Ｒｆ（Ｃ＝ ０．９８５、Ｍｅ ＯＨ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ ）δ０．８７−１．０２（１２Ｈ
，ｄＪ−１０ＨｚＸＳｔａ及びＶａｌ−ＣＨｓ ）、Ｌ
、３２−１．７６（１３Ｈ，ｍ；δ１．４７含む、Ｓ；
δ１．７６、Ｓ。
，ｄＪ−１０ＨｚＸＳｔａ及びＶａｌ−ＣＨｓ ）、Ｌ
、３２−１．７６（１３Ｈ，ｍ；δ１．４７含む、Ｓ；
δ１．７６、Ｓ。
交換可能）、２．１３ （ＩＨ，ｂｑ、 Ｊ＝ ８ Ｈ
ｚ。
ｚ。
ＶａｌＣＨ）、２．３４−２．５４ 、（２Ｈ，ｍ、
ｓｔａ ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）、３．１７ （２Ｈ，ｔ、
Ｊｚ５Ｈｚ、 Ｐｈｅ ＣＨｚ ）、３．６７（ＩＨ
，ｍ）、３．７８ （３Ｈ，Ｓ、 ＣＯ２ＣＨｓ ）、
４．０２ （ＩＨ，ｂｍ、 ＶａｌαＣＨ）、４．１３
（ＩＩ（、ｄ。
ｓｔａ ＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）、３．１７ （２Ｈ，ｔ、
Ｊｚ５Ｈｚ、 Ｐｈｅ ＣＨｚ ）、３．６７（ＩＨ
，ｍ）、３．７８ （３Ｈ，Ｓ、 ＣＯ２ＣＨｓ ）、
４．０２ （ＩＨ，ｂｍ、 ＶａｌαＣＨ）、４．１３
（ＩＩ（、ｄ。
Ｊｚ Ｉ ＨＺ、交換可能）、４．３１（ＩＨ，ｂｔ。
Ｊ二８Ｈｚ ）、４−８８ （Ｉ Ｈｌｄ、Ｊ−１０Ｈ
ｚ ％交換可能）、４．９６ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ二８Ｈ
ｚ、 ＰｈｅαＣＭ）、６．６４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
１０Ｈ１ＸＮＨ）、６．７０（Ｉ Ｈ−ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、Ｎ、Ｈ）、７．２３．７．３７ （５Ｈ，ｍ、芳香
族ＣＨ）。
ｚ ％交換可能）、４．９６ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ二８Ｈ
ｚ、 ＰｈｅαＣＭ）、６．６４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
１０Ｈ１ＸＮＨ）、６．７０（Ｉ Ｈ−ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、Ｎ、Ｈ）、７．２３．７．３７ （５Ｈ，ｍ、芳香
族ＣＨ）。
Ｆ、 （３８，４８）スタチルーし一バリルーし一フ
よりｏｃ −（Ｓ、Ｓ ）−５ｔａ−Ｖａｌ −
Ｐｈｅ −ＯＭｅ（８００＋ｖ、１．５ミリモル）を
１５ｍ７！の無水４、５ Ｎ ＨＣｌｐ−ジオキサンで
処理した。
よりｏｃ −（Ｓ、Ｓ ）−５ｔａ−Ｖａｌ −
Ｐｈｅ −ＯＭｅ（８００＋ｖ、１．５ミリモル）を
１５ｍ７！の無水４、５ Ｎ ＨＣｌｐ−ジオキサンで
処理した。
２５°で４５分間攪拌後、ＴＬＣの分析は保護基脱離が
完結したことを示した。溶媒除去後に得られた残留油を
エーテルを用いてすりつぶし、この目的化合物の析出物
を真空濾過により集めた。高真空下に乾燥させ−て７０
１ｑ（９２，７％）の目的化合物を白色固体として得た
： Ｇ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−口イシル−
（３８，４８）スタチルーし一バリルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル トリエチルアミン（１２０ａｖ、１．２ミリモル）を１
０−のＣＨ２α２中の（３Ｓ、４Ｓ）スタチルーＬ−バ
リル−し一フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５
６６■、１．２ミリモル）の攪拌された懸濁液に０°に
おいて添加した。次いで）（ＯＢｔ（１８４ｍｇ、１．
２ミリモル）及びＢｏａ−ロイシン水和物（３００■、
１．２ミリモル）を添加した。５分後に５−のＣＨ２α
２中中のＤＣＣ（２４８ｗ１！、１．２ミリモルンを反
応液に添加した。攪拌を５°において２３時間継続した
後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液をド
ライアイス上で冷却し、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル
尿素の析出物を濾過により除去した。冷却及びν過操作
は二回繰返された。Ｆ液を２５１１Ｉ１０ＣＨ，α２で
稀釈し、水冷却０．５ Ｎ ＮａＯＨ。
完結したことを示した。溶媒除去後に得られた残留油を
エーテルを用いてすりつぶし、この目的化合物の析出物
を真空濾過により集めた。高真空下に乾燥させ−て７０
１ｑ（９２，７％）の目的化合物を白色固体として得た
： Ｇ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−口イシル−
（３８，４８）スタチルーし一バリルーＬ−フェニルア
ラニンメチルエステル トリエチルアミン（１２０ａｖ、１．２ミリモル）を１
０−のＣＨ２α２中の（３Ｓ、４Ｓ）スタチルーＬ−バ
リル−し一フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５
６６■、１．２ミリモル）の攪拌された懸濁液に０°に
おいて添加した。次いで）（ＯＢｔ（１８４ｍｇ、１．
２ミリモル）及びＢｏａ−ロイシン水和物（３００■、
１．２ミリモル）を添加した。５分後に５−のＣＨ２α
２中中のＤＣＣ（２４８ｗ１！、１．２ミリモルンを反
応液に添加した。攪拌を５°において２３時間継続した
後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液をド
ライアイス上で冷却し、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル
尿素の析出物を濾過により除去した。冷却及びν過操作
は二回繰返された。Ｆ液を２５１１Ｉ１０ＣＨ，α２で
稀釈し、水冷却０．５ Ｎ ＮａＯＨ。
ＩＮＨα及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ｋＩｇＳ
０４）シ、真空濃縮した。残渣（白色固体）をシリカゲ
ル（６０ｆ ｓ ２ 儒内径）上で５００ ｍｌ ＣＨ
Ｃｌ５、次いで５００−の７チＭｅＯＨ／ＣＨα３で溶
離させるクロマトグラフによシ精製して６５０町（８３
チ収率）の目的化合物を得た：ＴＬＣ，単一スポット０
、５３ （１０ｆｂ Ｍｅ ＯＨ／ ＣＨＣｌ５ ）。
０４）シ、真空濃縮した。残渣（白色固体）をシリカゲ
ル（６０ｆ ｓ ２ 儒内径）上で５００ ｍｌ ＣＨ
Ｃｌ５、次いで５００−の７チＭｅＯＨ／ＣＨα３で溶
離させるクロマトグラフによシ精製して６５０町（８３
チ収率）の目的化合物を得た：ＴＬＣ，単一スポット０
、５３ （１０ｆｂ Ｍｅ ＯＨ／ ＣＨＣｌ５ ）。
ＮＭＲ（ＣＤα３ ）δ０．８−１．０８ （１８Ｈ，
ｍ）、１．３−２．７５ （１８Ｈ，含むδ１．４７．
Ｓ）、３，０９（２Ｈ，ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．４７
（ＩＨ，ｂｍ）、３．６７ （３ＨｌＳ、ＯＣＨａ
）、３．８０−４．２４（３Ｈ。
ｍ）、１．３−２．７５ （１８Ｈ，含むδ１．４７．
Ｓ）、３，０９（２Ｈ，ａ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．４７
（ＩＨ，ｂｍ）、３．６７ （３ＨｌＳ、ＯＣＨａ
）、３．８０−４．２４（３Ｈ。
ｍ） 、 ４．７５−５．２８ （３Ｈ，ｍ） 、
６．９０（ＩＨ。
６．９０（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＩ（）、７．１−７．３ （５Ｈ，
ｍ、芳香族ＣＨ）、７．４６（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ２８Ｈｚ
、ＮＨ）、７．７０ （ＩＨ，ｂｄ、に８Ｈｚ、ＮＨ）
。
ｍ、芳香族ＣＨ）、７．４６（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ２８Ｈｚ
、ＮＨ）、７．７０ （ＩＨ，ｂｄ、に８Ｈｚ、ＮＨ）
。
質量スペクトルＭ 計算値６４８．３０９８゜測定値
６４８．４０１２゜ｍ／ｅ （チ相対強度）６５１ （
０，０６）、６５０（０，４１）、６４９（１，９８）
、６４８（４，２９）、５７５ （３，２）、４４２
（４，１）、３９６ （５，１）、３８６ （５，７１
，３６９（７，７）、３６８（２５，５）、３５０（１
５，２）、３４９（２７，９）、３４２（３５，６）、
３００（３５，９）、２４４（５７，６）、１８０（６
５，７）、１５８（３６，４）、１４０（３１）、１３
０（３６，９）、１２０（４１，４）、８６（１００）
、７２（８６，９）。
６４８．４０１２゜ｍ／ｅ （チ相対強度）６５１ （
０，０６）、６５０（０，４１）、６４９（１，９８）
、６４８（４，２９）、５７５ （３，２）、４４２
（４，１）、３９６ （５，１）、３８６ （５，７１
，３６９（７，７）、３６８（２５，５）、３５０（１
５，２）、３４９（２７，９）、３４２（３５，６）、
３００（３５，９）、２４４（５７，６）、１８０（６
５，７）、１５８（３６，４）、１４０（３１）、１３
０（３６，９）、１２０（４１，４）、８６（１００）
、７２（８６，９）。
元素分析値
計算値（Ｃ３４Ｈｓｓ Ｎ４０ｇとして）：Ｃ６２，９
４； Ｈ８，７０； Ｎ ８．６４実測値 Ｃ６
２，８８； Ｈ８，７１； Ｎ ８．５６実施例２ Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４Ｓ
）−スタチルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル Ｂｏｃ−Ｌｅｕ −（３Ｓｏ ４８ ） −’Ｓｔａ
−Ｖａｔ−Ｐｈｅ −ＯＭｅ（２６０Ｗ、 ０．４ミ
リモル）とジオキサン（約８ｍ７り中の４ＮＨαとの反
応によシ得られた塩酸塩を８ゴの塩化メチレン及び０．
５ ｍ／中のジメチルホルムアミド中で溶解した。トリ
エチルアミン（０，０５６ｍｌ、 ０．４ミリモル］
及び無水フェノキシ酢酸（０，１３７ｆ、０．４９ミリ
モル）を次いで０°においてこの溶液に添加した。反応
混合物をθ〜４゜において２０時間、及び室温において
３時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を０、２
Ｎ ＮａＯＨ，Ｉ Ｎ ＨＣ／及び塩水で洗浄した。
４； Ｈ８，７０； Ｎ ８．６４実測値 Ｃ６
２，８８； Ｈ８，７１； Ｎ ８．５６実施例２ Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−口イシル−（３Ｓ、４Ｓ
）−スタチルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル Ｂｏｃ−Ｌｅｕ −（３Ｓｏ ４８ ） −’Ｓｔａ
−Ｖａｔ−Ｐｈｅ −ＯＭｅ（２６０Ｗ、 ０．４ミ
リモル）とジオキサン（約８ｍ７り中の４ＮＨαとの反
応によシ得られた塩酸塩を８ゴの塩化メチレン及び０．
５ ｍ／中のジメチルホルムアミド中で溶解した。トリ
エチルアミン（０，０５６ｍｌ、 ０．４ミリモル］
及び無水フェノキシ酢酸（０，１３７ｆ、０．４９ミリ
モル）を次いで０°においてこの溶液に添加した。反応
混合物をθ〜４゜において２０時間、及び室温において
３時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を０、２
Ｎ ＮａＯＨ，Ｉ Ｎ ＨＣ／及び塩水で洗浄した。
有機層を乾燥（Ｎａ２８０４ ） Ｌ／、蒸発乾固した
。
。
粗製生成物をクロロホルム中のＯ−５％勾配のメタノー
ルで溶離してシリカゲル上のクロマトグラフにより精製
して目的化合物を約７０％９収率で得た。
ルで溶離してシリカゲル上のクロマトグラフにより精製
して目的化合物を約７０％９収率で得た。
元素分析値
計算値（Ｃ３７Ｈ５４Ｎ４ ｏ、として）：Ｃ６５，０
８；Ｈ７，９７； Ｎ ８．２１実測値 Ｃ６５，１７
；Ｈ８，０２； Ｎ ８．１９実施例３ Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−口イシル−（３８，４Ｓ
）−スタチルーＬ−ロイシル−Ｌｅｕ −３Ｓ ＊ ４
Ｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −ｐｈｅ −ＯＭｅ ＨＣ
ｌ （４８！Ｉｖ、 ０．０８ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（０，７ｍ５ ）中の溶液をＮ−メチルモ
リホリン（８，１μｔ、ｏ、ｏｓミリモル）で中和させ
、次いで無水フェノキシ酢酸（３４■、０．１２ミリモ
ル）で４°において処理した。反応液をＯ〜４°で２６
時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し得られた残渣を酢
酸エチル中に取った。酢酸エチル層を次いで順次水冷却
０．Ｉ Ｎ ＮａＯＨ，Ｉ Ｎ Ｈα、及び塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下で乾燥した。粗製生成物をシリカゲル上において
調製ＴＬＣにシラクロロホルム中の８チメタノール中で
溶離させ（目的化合物を７３チ収率で得た。
８；Ｈ７，９７； Ｎ ８．２１実測値 Ｃ６５，１７
；Ｈ８，０２； Ｎ ８．１９実施例３ Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−口イシル−（３８，４Ｓ
）−スタチルーＬ−ロイシル−Ｌｅｕ −３Ｓ ＊ ４
Ｓ −Ｓｔａ −Ｌｅｕ −ｐｈｅ −ＯＭｅ ＨＣ
ｌ （４８！Ｉｖ、 ０．０８ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（０，７ｍ５ ）中の溶液をＮ−メチルモ
リホリン（８，１μｔ、ｏ、ｏｓミリモル）で中和させ
、次いで無水フェノキシ酢酸（３４■、０．１２ミリモ
ル）で４°において処理した。反応液をＯ〜４°で２６
時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し得られた残渣を酢
酸エチル中に取った。酢酸エチル層を次いで順次水冷却
０．Ｉ Ｎ ＮａＯＨ，Ｉ Ｎ Ｈα、及び塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
真空下で乾燥した。粗製生成物をシリカゲル上において
調製ＴＬＣにシラクロロホルム中の８チメタノール中で
溶離させ（目的化合物を７３チ収率で得た。
ＴＬＣ（溶媒Ｂ）；Ｒ，０，３２；（溶媒Ｃ）Ｒ，０，
６２゜ ＮＭＲ２７０ＭＨｚ（ＣＤα３）、δ０．８７−１．０
（ｍ、１８Ｈ，ＣＨ３）、１．４４−１．８５ （ｍ、
９Ｈ）、２．２０ （ｍ、 ＩＨ）、２．６８ （ｍ
、 ＩＨ）、３．１３（ｄｏ Ｊ ｌ−６ＨＺ＋ ２
Ｈ９Ｐｈｅβ）、ａ、４２（ｂ。
６２゜ ＮＭＲ２７０ＭＨｚ（ＣＤα３）、δ０．８７−１．０
（ｍ、１８Ｈ，ＣＨ３）、１．４４−１．８５ （ｍ、
９Ｈ）、２．２０ （ｍ、 ＩＨ）、２．６８ （ｍ
、 ＩＨ）、３．１３（ｄｏ Ｊ ｌ−６ＨＺ＋ ２
Ｈ９Ｐｈｅβ）、ａ、４２（ｂ。
ＩＨ）、３．６６−３．８３ （ｍ、 ４Ｈ，−重線を
δ３．７３に含む）、４．１（ｍ、ＩＨ）、４．３３（
ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６５ （ｍ、 ３Ｈ，二重
線をδ４．５５に含む、Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ ）、４．
９４ （ｍ。
δ３．７３に含む）、４．１（ｍ、ＩＨ）、４．３３（
ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．６５ （ｍ、 ３Ｈ，二重
線をδ４．５５に含む、Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ ）、４．
９４ （ｍ。
Ｉ Ｈ）、６−６２ （ｄ、Ｊ ＝７．５ Ｈｚ−Ｉ
ＨｌＮＨ）、７．００ （ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ，
Ｎ１（）、７．２１（ｄ。
ＨｌＮＨ）、７．００ （ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ，
Ｎ１（）、７．２１（ｄ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２９−７．４８ （ｍ、
ＩＯＨ。
ＩＯＨ。
Ａｒ）、７．９２ （ｂ、 ＩＨ，ＮＨ）。
元素分析値
計算値（Ｃａｓ Ｈｓｓ Ｎ４０ｇとして）：Ｃ６５，
４９；）（８，１０；Ｎ ８．０４実測値 Ｃ６５，
５７；Ｈ８，１９；Ｎ ７．９８実施例４ Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイ
ル−し−口イシル−Ｌ−フエニＡ、Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ〜ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルトリメチルアミノ（１，８５ｄ、ｔ ３．３ミリモ
ル）を５０−の塩化メチレン中の実施例１の工程Ａで調
製した）エニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２，８
７？、１３．３ミリモル）の攪拌した懸濁液に添加した
。得られた透明溶液をＯＣに冷却し、次のものを添加し
た：Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３，３２Ｆ、１３．３ミリ
モル）、ＨＯＢｔ（３，０５ｆ、２０ミリモル）、及び
ＤＣＣ（２，７４ｆ、１３．３ミリモル）。
４９；）（８，１０；Ｎ ８．０４実測値 Ｃ６５，
５７；Ｈ８，１９；Ｎ ７．９８実施例４ Ｎ−フェノキシアセチル−し−口イシル−４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイ
ル−し−口イシル−Ｌ−フエニＡ、Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ〜ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルトリメチルアミノ（１，８５ｄ、ｔ ３．３ミリモ
ル）を５０−の塩化メチレン中の実施例１の工程Ａで調
製した）エニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２，８
７？、１３．３ミリモル）の攪拌した懸濁液に添加した
。得られた透明溶液をＯＣに冷却し、次のものを添加し
た：Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３，３２Ｆ、１３．３ミリ
モル）、ＨＯＢｔ（３，０５ｆ、２０ミリモル）、及び
ＤＣＣ（２，７４ｆ、１３．３ミリモル）。
反応及び後処理をＲｉｃｈ 、 ＪｏＭｅｄ、 Ｃｈｅ
ｒｎ、、２３．２７ （１９８０）の操作Ｂに従った。
ｒｎ、、２３．２７ （１９８０）の操作Ｂに従った。
粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフにより、ク
ロロホルム中２チメタノールで溶離して４．８２９＜９
２％）目的保護ジペプチドを得た。〔α）２３−２６．
０８ （ｃ＝１．０９、メタノール）ＴＬＣ（Ｄ）：Ｊ
−０，６１゜ ＮＭＲ（ＣＤα３）δ０．９１ （ｄ、 Ｊ−５，５Ｈ
ｚ、 ６Ｈ。
ロロホルム中２チメタノールで溶離して４．８２９＜９
２％）目的保護ジペプチドを得た。〔α）２３−２６．
０８ （ｃ＝１．０９、メタノール）ＴＬＣ（Ｄ）：Ｊ
−０，６１゜ ＮＭＲ（ＣＤα３）δ０．９１ （ｄ、 Ｊ−５，５Ｈ
ｚ、 ６Ｈ。
Ｌｅｕ ＣＨ３）、１．１９−１．８５ （ｍ、 １２
Ｈ，Ｌｅｕβ及びｒ １δ １．４３に一重線を含む（
ＢｏＣＣＨｓ）、３．１０ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、
２Ｈ，Ｐｈｅβ）、３．６６ （Ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨ
ｓ ）、４．０６ （ｂｍ、 ＩＨ。
Ｈ，Ｌｅｕβ及びｒ １δ １．４３に一重線を含む（
ＢｏＣＣＨｓ）、３．１０ （ｄ、 Ｊ＝５．６Ｈｚ、
２Ｈ，Ｐｈｅβ）、３．６６ （Ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨ
ｓ ）、４．０６ （ｂｍ、 ＩＨ。
Ｌｅｕα）、４．６４−５．００ （ｍ、 ２Ｈ，Ｐｈ
ｅαＢｅｅＮＨ）、６．４５ （ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ、
ＩＨ，ＰｈｅＮＨ）、７．００−７．３０ （ｍ、 ５
Ｈ，芳香族）。
ｅαＢｅｅＮＨ）、６．４５ （ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ、
ＩＨ，ＰｈｅＮＨ）、７．００−７．３０ （ｍ、 ５
Ｈ，芳香族）。
元素分析値
計算値（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２０５ として）：Ｃ６４，２
６；）（８，２２；Ｎ ７．１４実測値 Ｃ６４，４
９；Ｈ８，３４；Ｎ ７．２０Ｂ、Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンタノイル−し−口イシル−Ｌ−
ＲｉｃｈＸＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．２７（１９
８０）の操作Ａに従って、Ｂｏｃ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ（１，０７ｆ、 ２．７３ミリモル）をジ
オキサン（約２５−）中４ＮＨαで処理した。得られた
塩酸塩を約３−のジメチルホルムアミド及び３０−の塩
化メチレンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，３ゴ
、２．７３ミリモル）、Ｂｏｃ −４（ｓ）−アミノ−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸或いは
Ｒｉ ａｈ、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
６；）（８，２２；Ｎ ７．１４実測値 Ｃ６４，４
９；Ｈ８，３４；Ｎ ７．２０Ｂ、Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンタノイル−し−口イシル−Ｌ−
ＲｉｃｈＸＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．２７（１９
８０）の操作Ａに従って、Ｂｏｃ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ
−ＯＭｅ（１，０７ｆ、 ２．７３ミリモル）をジ
オキサン（約２５−）中４ＮＨαで処理した。得られた
塩酸塩を約３−のジメチルホルムアミド及び３０−の塩
化メチレンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，３ゴ
、２．７３ミリモル）、Ｂｏｃ −４（ｓ）−アミノ−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸或いは
Ｒｉ ａｈ、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、、２３．２７ （１９８０）に記載された如
く調製された（ ３ Ｓ、 ４ Ｓ ） −ＡＨＰＰＡ
（０，８０６ｆ、２．７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（ｏ、
６ｚ６ｆ、４．０９ミリモル）及びＤＣＣ（０，５６２
Ｆ、２．７３ミリモル）と操作Ｂに従って反応させた。
く調製された（ ３ Ｓ、 ４ Ｓ ） −ＡＨＰＰＡ
（０，８０６ｆ、２．７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（ｏ、
６ｚ６ｆ、４．０９ミリモル）及びＤＣＣ（０，５６２
Ｆ、２．７３ミリモル）と操作Ｂに従って反応させた。
粗製生成物（２，２ｆ ）をシリカゲル上のクロマトグ
ラフによりクロロホルム中の１％メタノール中で溶離さ
せて精製し、■、２ｆ（７５％収率）の目的保護トリペ
プチドを得た。
ラフによりクロロホルム中の１％メタノール中で溶離さ
せて精製し、■、２ｆ（７５％収率）の目的保護トリペ
プチドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）δ０．７７−０．９５ （ｂｍ、
６Ｈ）、１．３０ １．７８ （ｍ、 １２Ｈ，Ｂｏｃ
−重線をδ１．４０に含む）、２．００−２．６６ （
ｍ、 ２ Ｈ，ＡＨＰＰＡ。
６Ｈ）、１．３０ １．７８ （ｍ、 １２Ｈ，Ｂｏｃ
−重線をδ１．４０に含む）、２．００−２．６６ （
ｍ、 ２ Ｈ，ＡＨＰＰＡ。
２．８０−３．２０ （４Ｈ，ペンシル）、３．６０−
３．７５）（ｍ、４Ｈ，ＡＨＰＰＡ、メチルエステル−
重線をδ３．７０に含む）、３．９０ （ｍ＝ Ｉ Ｈ
，ＡＨＰＰＡ−Ｃ３）、４．２０ ４．４９（ｍ、２Ｈ
，Ｌｅｕ γＨ，ＯＨ）、４．７０−５．００ （ｍ、
２Ｈ，Ｐｈｅα、ＢｏｃＮＨ）、６．２０ 。
３．７５）（ｍ、４Ｈ，ＡＨＰＰＡ、メチルエステル−
重線をδ３．７０に含む）、３．９０ （ｍ＝ Ｉ Ｈ
，ＡＨＰＰＡ−Ｃ３）、４．２０ ４．４９（ｍ、２Ｈ
，Ｌｅｕ γＨ，ＯＨ）、４．７０−５．００ （ｍ、
２Ｈ，Ｐｈｅα、ＢｏｃＮＨ）、６．２０ 。
（ｄ、Ｊ＝８１（ｚ、ＩＨ，ＮＨ）、６．５１（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、７．００−７．５０ （
ｍ、 １０Ｈ。
＝７．５Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、７．００−７．５０ （
ｍ、 １０Ｈ。
芳香族Ｈ）。
Ｃ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−口イシル−
４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニ
ルペンタノイル−Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル Ｒｉｃｈ、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ２３．２７
（１９８０）の操作Ａに従って、Ｂｏｃ （３Ｓ、
４Ｓ）−ＡＨＰＰＡ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −ＯＭｅ
（０，７１，１，２ミリモル）、をジオキサン中の約１
０１ｎｌの４ＮＨαで処理した。溶媒を真空中において
２５Ｃにおいて除去し、残渣を高真−空下に５時間乾燥
させた。かようにして得られた（３Ｓ。
４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニ
ルペンタノイル−Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル Ｒｉｃｈ、 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ２３．２７
（１９８０）の操作Ａに従って、Ｂｏｃ （３Ｓ、
４Ｓ）−ＡＨＰＰＡ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −ＯＭｅ
（０，７１，１，２ミリモル）、をジオキサン中の約１
０１ｎｌの４ＮＨαで処理した。溶媒を真空中において
２５Ｃにおいて除去し、残渣を高真−空下に５時間乾燥
させた。かようにして得られた（３Ｓ。
４ Ｓ ） ＡＨＰＰＡ−Ｌｅｕ −Ｐｈｅ −ＯＭ
ｅ ＨｔＪを約１５−中の塩化メチレンに溶解し、Ｎ−
メチルモルホリン（０，１３２ｍ、１．２ミリモル）Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ −（０，２７８ｆ、１．２ミリモル）、
Ｈｏ５ｔ （０，２７り、１．８ミリモル）及びＤＣ
Ｃ（０，２５９，１，２ミリモル）で操作ＢＫ従って処
理した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフに
よりクロロホルム中のロー５チ勾配のメタノールで溶離
して目的化合物を８７チ収率で得た。
ｅ ＨｔＪを約１５−中の塩化メチレンに溶解し、Ｎ−
メチルモルホリン（０，１３２ｍ、１．２ミリモル）Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ −（０，２７８ｆ、１．２ミリモル）、
Ｈｏ５ｔ （０，２７り、１．８ミリモル）及びＤＣ
Ｃ（０，２５９，１，２ミリモル）で操作ＢＫ従って処
理した。粗製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフに
よりクロロホルム中のロー５チ勾配のメタノールで溶離
して目的化合物を８７チ収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤα３）δ０．７１−０．９２（ｍ、１２Ｈ
）、１．２６−１．８７ （ｍ、 １５Ｈ，Ｂｏｃ−重
線をδ１．４５に含む） ２．０−２．３３ （ｍ、
Ｉ Ｔ（、ＡＨＰＰＡＣ２）、２．６０−２．９３ （
ｍ、 ＩＨ，ＡＨＰＰＡ Ｃ２）、３．０２−３．１”
９ （ｍ、 ４ Ｈ，ベンジル）、３．４６−３．６７
（ｍ、４ Ｈ９ＡＨＰ Ｐ Ａ Ｃ’４ 、及びδ３
．６１にメチルエステル−重線）、３．７７（ｍ、 Ｉ
Ｈ。
）、１．２６−１．８７ （ｍ、 １５Ｈ，Ｂｏｃ−重
線をδ１．４５に含む） ２．０−２．３３ （ｍ、
Ｉ Ｔ（、ＡＨＰＰＡＣ２）、２．６０−２．９３ （
ｍ、 ＩＨ，ＡＨＰＰＡ Ｃ２）、３．０２−３．１”
９ （ｍ、 ４ Ｈ，ベンジル）、３．４６−３．６７
（ｍ、４ Ｈ９ＡＨＰ Ｐ Ａ Ｃ’４ 、及びδ３
．６１にメチルエステル−重線）、３．７７（ｍ、 Ｉ
Ｈ。
ＡＨＰＰＡ Ｃａ ）、４．０３−４．５１（ｍ、２Ｈ
）、４．６８−５．ＯＤ （ｍ、 ２Ｈ，１個交換可能
）、５．４２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ交換可能）、
６．５０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、７．１６−
Ｔ、３０ （ｍ、 １０Ｈ，芳香族）、７．２’４ （
ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、ＩＨ。
）、４．６８−５．ＯＤ （ｍ、 ２Ｈ，１個交換可能
）、５．４２ （ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ交換可能）、
６．５０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、７．１６−
Ｔ、３０ （ｍ、 １０Ｈ，芳香族）、７．２’４ （
ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＮＨ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、ＩＨ。
ＮＨ）。 これらの他に次の小共鳴がδ６．ｏ７に）、
６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３７ （ｄ、 Ｊ−
７，５Ｈ）＝（おそらく異った立体配座から生ずるもの
）におけるＮＨｓ に対してみられる。
６．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．３７ （ｄ、 Ｊ−
７，５Ｈ）＝（おそらく異った立体配座から生ずるもの
）におけるＮＨｓ に対してみられる。
元素分析値
計算値（ＣＣ５５ＨｓｓＮ４０ として）：Ｃ６５，４
９；Ｈ８，１０；Ｎ ８．０４実測値 Ｃ６５，３９
；Ｈ８，０９；Ｎ ７．９６Ｄ、 Ｎ−フェノキシ
アセチル−Ｌ−口イシル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）
ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル−Ｌ−ロ、−イ
シルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル Ｂｏｃ−Ｌｅｕ −（’３ Ｓ、 ４ Ｓ ） −Ａ
ＨＰＰＡ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ−ＯＭｅ （０，２３
７ｑ、 ｏ、ａ ４ミリモル）をＲｉｃｈ、 Ｊ、
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 ２３．２７ （１９８０）の
操作Ａに従ってジオキサン中の４ Ｎ ＨＣ１！（約５
１ｎｌりと反応させた。得られた塩酸塩を約５−の塩化
メチレンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，０３７
ｍ、０．３４ミリモル）で中和した。反応液をＯＣに冷
却し、無水フェノキシ酢酸（０，１４６ｒ、０．５１ミ
リモル）を添加した。混合物をＯ〜４Ｃにおいて１８時
間攪拌した後、次いで室温において２時間攪拌した。酢
酸エチルを反応液に添加し、溶液を冷０．２Ｎ ＮａＯ
Ｈ，ＩＮ Ｈα及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ
Ｃ２Ｓ ０４ ） Ｌ、蒸発乾固した。微量の不純物
を粗製生成物からシリカゲル上でクロマトグラフにより
クロロホルム中の１チメタノールで溶離させて除去して
目的化合物を８２チ収率で得た。
９；Ｈ８，１０；Ｎ ８．０４実測値 Ｃ６５，３９
；Ｈ８，０９；Ｎ ７．９６Ｄ、 Ｎ−フェノキシ
アセチル−Ｌ−口イシル−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）
ヒドロキシ−５−フェニルペンタノイル−Ｌ−ロ、−イ
シルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル Ｂｏｃ−Ｌｅｕ −（’３ Ｓ、 ４ Ｓ ） −Ａ
ＨＰＰＡ −Ｌｅｕ −Ｐｈｅ−ＯＭｅ （０，２３
７ｑ、 ｏ、ａ ４ミリモル）をＲｉｃｈ、 Ｊ、
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 ２３．２７ （１９８０）の
操作Ａに従ってジオキサン中の４ Ｎ ＨＣ１！（約５
１ｎｌりと反応させた。得られた塩酸塩を約５−の塩化
メチレンに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，０３７
ｍ、０．３４ミリモル）で中和した。反応液をＯＣに冷
却し、無水フェノキシ酢酸（０，１４６ｒ、０．５１ミ
リモル）を添加した。混合物をＯ〜４Ｃにおいて１８時
間攪拌した後、次いで室温において２時間攪拌した。酢
酸エチルを反応液に添加し、溶液を冷０．２Ｎ ＮａＯ
Ｈ，ＩＮ Ｈα及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ
Ｃ２Ｓ ０４ ） Ｌ、蒸発乾固した。微量の不純物
を粗製生成物からシリカゲル上でクロマトグラフにより
クロロホルム中の１チメタノールで溶離させて除去して
目的化合物を８２チ収率で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ ）δ０．７５−０．９２ （ｍ、
’１２ＨＬｅｕメチル基）、１．２８ １．７６ （
ｍ、 ６Ｈ，Ｌｅｕβ及びγ）、２．０５−２．３５
（ｍ、 ＩＨ，ＡＨＰＰＡＣ２）、２．５１−２．９３
（ｍ、ＩＨ，ＡＨＰＰＡ Ｃ２）、３．０２−３．
２０ （ｍ、 ４Ｈ，φベンジル）、３．４９−３．８
３ （ｍ、、４Ｈ，ＡＨＰＰＡ Ｃ４）及びδ３．６２
にメチルエステル−重線を含む）、４．０１−４．４０
（ｍ、 ５Ｈ，ＡＨＰＰＡ Ｃａ 、 ２Ｉ、ｅｕα
δ４．４９．φ−０−ＣＨに一重線を含む）、４．６６
−４．９２ （ｍ、 ＩＨ，Ｐｈｅα）、５．１５（ｄ
、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ，交換可能ＯＨ）、６．５８（ｄ
。
’１２ＨＬｅｕメチル基）、１．２８ １．７６ （
ｍ、 ６Ｈ，Ｌｅｕβ及びγ）、２．０５−２．３５
（ｍ、 ＩＨ，ＡＨＰＰＡＣ２）、２．５１−２．９３
（ｍ、ＩＨ，ＡＨＰＰＡ Ｃ２）、３．０２−３．
２０ （ｍ、 ４Ｈ，φベンジル）、３．４９−３．８
３ （ｍ、、４Ｈ，ＡＨＰＰＡ Ｃ４）及びδ３．６２
にメチルエステル−重線を含む）、４．０１−４．４０
（ｍ、 ５Ｈ，ＡＨＰＰＡ Ｃａ 、 ２Ｉ、ｅｕα
δ４．４９．φ−０−ＣＨに一重線を含む）、４．６６
−４．９２ （ｍ、 ＩＨ，Ｐｈｅα）、５．１５（ｄ
、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ，交換可能ＯＨ）、６．５８（ｄ
。
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、６．７１−７．４６（ｍ。
１７Ｈ，２ＮＨ，１５芳香族）、７．８６（ｄ。
Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）。
出願人 メルク エンド カムパニーインコーポレ
ーテツド
ーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされるペプチド及びその薬学的に
許容可能な塩： （Ｉｔ） 〔式中、Ａは水素又はフェノキシアセチル、Ｒ１はＣ３
−６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣｌ−４アルキル基である
） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。 ２ ペプチドがＮ−フェノキシアセチル−し−口イシル
−（３Ｓ、４Ｓ）−スタチルーＬ−バリル−し一フエニ
°ルアラニン或いはそのアミド或いはＣ１−４アルキル
エステルの形態である特許請求の範囲第１項記載のペプ
チド。 ３ ペプチドがＮ−フェノキシアセチル−し−口イシル
−（３８，４８）−スタチルーＬ−ロイシル−し一フェ
ニルアラニン２、或いはそのアミド或いはＣｌ−４アル
キルエステルの形態である特許請求の範囲第１項記載の
ペプチド。 ４ ペプチドがＮ−フェノキシアセチル−し−口イシル
−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェ
ニルペンタノイル−Ｌ−口イシルーし一フェニルアラニ
ン、或いはそのアミド或いはｃ、−４アルキルエステル
の形態である特許請求の範囲第１項記載のペプチド。 ５ ペプチドがＬ−口イシル−（ａｓ、４Ｓ）−スタチ
ルーＬ−バリルーＬ−フェニルアラニン、或いはそのア
ミド或いはＣｌ−４アルキルエステルの形態である特許
請求の範囲第１項記載のペプチド。 ６ 薬学用担体及び治療的に有効量の下記一般式で表わ
されるペプチド及びその薬学的に許容可能な塩を含んで
なることを特徴とするレニン関連高血圧を治療するため
の医薬組成物： （Ｉｔ） 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチル基Ｒ１はＣ３−
６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基
、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロロ
、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換
されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び ＢはＯＲ，ＮＩ（Ｒ，或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異
種であってもよく、水素或いはｃｔ−４アルキル基であ
る）、 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。 ７ レニン関連血圧の治療方法において、その様な治療
を必要とする患者に治療的に有効量の下記一般式のペプ
チド及びその轡学的に許容可能な塩を投与することを特
徴とする方法： （１） 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチルＲ１はＣ３−６
直鎖又は分岐アルキル基、Ｃｌ−ｙ シクロアルキル基
、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロロ
、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換
されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ，（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはＣｌ−４アルキル基である
） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。 ８ 薬学用担体及び治療的に有効量の下記一般式で表わ
されるペプチド及びその薬学的に許容可能な塩を含んで
なることを特徴とするレニン関連高アルドステロン症を
治療するための医薬組成物： ３ （ＩＩ） 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチＪしＲ１はＣ３−
６直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７−シクロアルキル
基、フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置
換されたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び Ｂは０秒、ＮＨＲ，或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはｃＩ−４アルキル基である
）、 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。 ９ レニン関連高アルドステロン症の治療方法において
、その様な治療を必要とする患者に治療的に有効量の下
記一般式のペプチド及びその薬学的に許容可能な塩を投
与することを特徴とする方法： ３ （Ｉｔ） 〔式中人は水素又はフェノキシアセチルＲ１はＣ３−６
直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換さ
れたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基 Ｒ３はメチル基又はイソテロビル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ２（各Ｒは同種又は異種
であってもよく、水素或いはｃｔ−４アルキル基である
） 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。 １０ 患者内にレニン関連高血圧の存在を決定する方法
において、その様な患者に低血圧投与量において且つ単
一°投与として下記一般式で表わされるペプチド及びそ
の薬学的に許容可能な塩を投与した後膣患者の血圧を監
視することを特徴とする方法： ３ （［Ｉ） 〔式中Ａは水素又はフェノキシアセチルＲ１はＣ３−６
直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、或いはヒドロキシル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、メチル或いはトリフルオロメチルでモノ置換さ
れたフェニル基、 Ｒ２は水素又はメチル基、 Ｒ３はメチル基又はイソプロピル基、 Ｒ４はフェニル基又は４−ヒドロキシフェニル基、及び ＢはＯＲ，ＮＨＲ，或いはＮＲ２（各Ｒレキ同種又は異
種であってもよく、水素或いは自−４アルキル基である
）、 但し、全ての不斉炭素はＳ立体配置を有する〕。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/309,854 US4384994A (en) | 1981-10-08 | 1981-10-08 | Renin inhibitory peptides |
| US309854 | 2002-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5890536A true JPS5890536A (ja) | 1983-05-30 |
Family
ID=23199956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57177476A Pending JPS5890536A (ja) | 1981-10-08 | 1982-10-08 | レニン抑制ペプチド類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4384994A (ja) |
| EP (1) | EP0077029B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5890536A (ja) |
| AT (1) | ATE15053T1 (ja) |
| DE (1) | DE3265634D1 (ja) |
| DK (1) | DK444582A (ja) |
| ES (1) | ES516293A0 (ja) |
| GR (1) | GR77714B (ja) |
| PT (1) | PT75652B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5006511A (en) * | 1981-10-14 | 1991-04-09 | Merck & Co., Inc. | Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa |
| US4479941A (en) * | 1981-12-10 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having PHE13 delection |
| US4650661A (en) * | 1982-09-15 | 1987-03-17 | Aktiebolaget Hassle | Enzyme inhibitors |
| US4595677A (en) * | 1982-12-03 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted tetrapeptides |
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| US4853463A (en) * | 1985-09-04 | 1989-08-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
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| US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
| DE3638425A1 (de) * | 1986-11-11 | 1988-05-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
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| US4804743A (en) * | 1987-01-29 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Copmany | Proline-containing renin inhibitors |
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| GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
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-
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