KR910002694B1 - 작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 레닌(renin)을 억제하는 하기 일반식의 신규 유기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 제조방법, 이 방법에서 사용된 합성 중간체 및 이러한 화합물을 사용하여 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 A는 수소 ; 저급 알킬 ; 아릴 알킬 ; OR8또는 SR8(여기서, R8은 수소, 저급 알킬 또는 아미노 알킬이다) ; NR9R10(여기서, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 아미노 알킬, 시아노 알킬 또는 하이드록시 알킬이다)
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
[여기서, B는 NH, 알킬 아미노, S, O, CH2또는 CHOH이고 R11은 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 디하이드록시알콕시, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (하이드록시알킬) (알킬)아미노, (디하이드록시알킬) (알킬)아미노, 카복실산-치환 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, N-보호된 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, (N-보호된)-(알킬)아미노알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 라디칼이다]이고, R1은 저급 알킬, 사이클로알킬메틸, 벤질, α-메틸벤질, α,α-디메틸벤질, 4-메톡시벤질, 할로벤질, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (4-이미다졸릴)메틸, 펜에틸, 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노이고, 단, R1이 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노인 경우, B는 CH2또는 CHOH이거나 A는 수소이며, R3는 저급 알킬, 벤질 또는 헤테로사이클릭 환-치환 메틸이고, R4는 저급 알킬, 사이클로알킬메틸 또는 벤질이고, R2, R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, X는 산소, NH 또는 S이고, R7는 수소, 저급 알킬, 알카노일, 알킬설포닐, 또는
Figure kpo00004
(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, n은 0 내지 2이고, R14는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 라디칼이다)이거나, XR7는 함께 저급 알킬설포닐, N3또는 C1을 나타낸다.
레닌은 사구체 부근장치(juxtaglomerular apparatus)라 불리우는 신장의 특정부에서 주로 합성되고 저장되는 단백질 분해효소이다. 3가지 다른 생리학적 상황중 어떤 경우나 레닌을 순환계내에 방출하는 원인이 될 수 있는데, 즉 (a) 신장 자체내에 들어가는 혈압의 감소, (b) 체내 혈량의 감소, 또는 (c) 신장의 원위 세뇨관내에 나트륨 농도의 저하일 수 있다.
레닌이 신장으로부터 혈액내로 방출될 경우, 레닌-안지오텐신 시스템은 나트륨의 혈관수축 및 보존되도록 활성화되며, 이들은 둘다 혈압을 증가시키게 한다. 레닌은 순환 단백질인 안지오텐시노겐상에 작용하여 안지오텐신 I(AI)이라 불리우는 단편을 개열시킨다. AI 자체는 단지 약간의 약리활성을 갖지만, 제 2 효소인 안지오텐신 전환효소(ACE)에 의해 추가로 개열된 후 강력한 분자 안지오텐신 Ⅱ(AⅡ)를 형성한다. AⅡ의 주요 약리효과는 알도스테론, 즉 나트륨을 보유시키는 호르몬을 방출시키기 위한 부신피질의 혈관수축 및 자극이다. AⅡ는 아미노 펩티다제에 의해 개열되어 안지오텐신 Ⅲ(AⅢ)을 형성하며, AⅢ은 AⅡ에 비해서 덜 강력한 혈관수축제이지만 알도스테론 방출의 더욱 강한 유발물질이다.
고혈압 치료용 약제로서, 또한 과량의 레닌에 의한 고혈압 확인용 진단제로서 레닌 억제제가 조사되어 왔다.
이러한 목적상, 레닌-안지오텐신 시스템은 과거에는 ACE 억제제로 조절 또는 조작되어 왔다. 그러나 ACE는 안지오텐신 I(AI)이외의 여러가지 기질상에서 작용하며, 가장 현저하게는 예를 들면 "누수" 모세관, 프로스타글랜딘 방출성 및 다양한 거동 및 신경 효과와 같은 바람직하지 않은 효과를 유발시키는 키닌의 경우이다. 또한, ACE를 억제시키면 AI이 축적되게 한다. AI는 AⅡ보다 혈관수축이 훨씬 더 작지만, 그의 존재는 AⅡ 합성 봉쇄의 강압효과를 약간 제거할 수 있다.
사라라신과 같은 화합물을 갖는 AⅡ와 같이 레닌-안지텐신 시스템내에 다른 표적을 억제시키면 AⅡ활성을 봉쇄할 수 있지만, 손상되지 않은 상태로 유지하며 또한 아마 AⅢ의 고혈압 효과를 증가시킨다.
다른 한편, 레닌이 그의 기질상에 작용을 억제시킬 경우에 생기는 효과에 대하여는 알려져 있지 않다. 따라서, 레닌의 유용한 억제제를 개발하기 위해 상당한 연구 노력이 수행되어 왔다. 과거의 연구 노력은 레닌 항체, 펩스타틴, 포스포리피드 및 기질동족체 예를 들어 테트라펩티드 및 옥타펩티드 내지 트리데카펩티드에 관한 것이었다. 이들 억제제는 레닌 생산을 억제하는데 있어 활성이 낮거나 또는 레닌만 억제시키는 특성이 나쁜 것으로 밝혀졌다. 그러나, 보거등은 스타틴-함유 펩티드가 강력하고 특이적인 레닌-억제활성을 가지고 있다고 보고하고 있다(참고 : Nature, Vol.303, p.81, 1983). 그외에, 스젤케(Szelke) 및 공동연구자는 강력한 레닌 억제의 원인이 되며 또한 이 효소에 대해 높은 특이성을 보여주는 비-펩티드 결합-함유 폴리펩티드 동족체를 기술하고 있다(참조 : Nature, Vol.299, p.555, 1982).
본 발명 화합물의 키랄 중심은 "R" 또는 "S" 배위를 가질 수 있지만 명시된것 외에는 "S" 배위를 갖는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 "N-보호그룹"이란 용어는 합성공정중 바람직하지 않은 반응에 대하여 N-말단을 보호하거나 또는 최종 화합물상에 엑소펩티다제의 공격을 방지하거나 또는 최종 화합물의 용해도를 증가시키려고 하는 그룹을 말하며, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아실, 아세틸, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 3급-부틸옥시카보닐(Boc), ,카보벤질옥시카보닐 또는 벤조일 그룹 또는 자체가 유사하게 N-보호될 수 있는 L-또는 D-아미노아실잔기가 있다.
본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이 있으며 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬라디칼에 부착된 비치환 또는 치환된 방향족환을 말하며, 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸, 할로벤질 및 알콕시벤질이 있으며 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 " 사이클로알킬알킬"이란 용어는 알킬라디칼에 부착된 지환족 잔기를 말하며, 사이클로헥실메틸 및 사이클로펜틸메틸이 있으며 이로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 -NH2를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "시아노알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 -CN을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "하이드록시알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 -OH를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬아미노"란 용어는 NH라디칼에 부착된 저급 알킬 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 4 내지 7의 지방족환을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬메틸"이란 용어는 메틸 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 말하며, 비제한적으로 사이클로헥실메틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 치환 또는 비치환된 방향족환을 말하며, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 할로페닐 및 알콕시페닐이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시" 및 "티오알콕시"란 용어는 각각 R15O- 및 R15S-를 말하며, 여기서 R15는 저급 알킬 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐옥시"란 용어는 R16이 불포화 알킬 그룹인 R16O-를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "하이드록시알콕시"란 용어는 알콕시 라디칼에 부착된 -OH를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "디하이드록시알콕시"란 용어는 -OH 라디칼로 이치환된 알콕시 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴알콕시"란 용어는 알콕시 라디칼에 부착된 아릴을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "디알킬아미노"란 용어는 R17및 R18이 저급 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된 -NR17R18을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "(하이드록시알킬) (알킬)아미노"란 용어는 R19가 하이드록시알킬이고 R20이 저급알킬인 -NR19R20을 말한다.
"N-보호된 아미노알킬"이란 용어는 저급 알킬 그룹에 부착된 NHR21을 말하며, 여기서 R21은 N-보호그룹이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬아미노알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 NHR22를 말하며, R22는 저급 알킬 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는 "(N-보호된) (알킬)아미노알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 NR21R22를 말하며, R21및 R22는 상기한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 "디알킬아미노알킬:이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 NR23R24를 말하며, R23및 R24는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 "(헤테로사이클릭)알킬"이란 용어는 저급 알킬 라디칼에 부착된 헤테로사이클릭 그룹을 말하며, 이미다졸릴알킬을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "O-보호그룹"이란 용어는 하이드록시 그룹을 보호하는 치환기를 말하며 비제한적으로 치환된 메틸에테르, 예를 들면, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 ; 치환된 에틸에테르, 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸, 벤질 및 트리페닐메틸 ; 실릴에테르, 예를 들면, 트리메틸실릴 ; 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴 ; 사이클릭아세탈 및 케탈, 예를 들면, 메틸렌 아세탈, 아세토니드 및 벤질리덴아세탈 ; 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸렌 ; 사이클릭카보네이트 ; 및 사이클릭 보로네이트가 있다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 함유하고 ; 여러 불포화도를 가지며 ; 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고 ; 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있으며 ; 헤테로사이클릭 환중 어느 것이 벤젠환에 융합되는 비사이클릭 그룹으로 5-, 6-, 9- 또는 10-원 환을 나타낸다. 질소가 헤테로원자인 헤테로사이클릭이 바람직하다. 또한, 완전 포화된 헤테로사이클릭이 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클릭으로는 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 파라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 몰풀리디닐, 티아졸릴, 타아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐 및 벤조티에닐이 있다.
포화된 헤테로사이클릭은 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 저급 알킬로 일치환될 수 있다. 불포화 헤테로사이클릭은 비치환되거나 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 저급 알킬로 일치환될 수 있다.
가장 바람직한 헤테로사이클릭은 하기와 같다 ;
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(여기서, n은 1 또는 2이고, X는 N, NH, 산소, S이고, 단, X가 N인 경우 X는 결합점이다).
Figure kpo00007
(여기서, Y는 NH, N-저급 알킬, 산소, S, 또는 SO2이다), 또는
Figure kpo00008
(여기서, Z1은 N, 산소, 또는 S이고, 결합점이 아니며 Z2는 결합점인 경우에 N이고, 결합점이 아닌 경우에는 NH, 산소 또는 S이다).
본 명세서에 사용된 "Ala", "His", "Leu", "Phe" 및 "Tyr"은 각각, 알라닌, 히스티딘, 류신, 페닐알라닌 및 티로신을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명의 신규 화합물의 제조방법을 상세히 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
4(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-5-사이클로헥실-3(R,S)-하이드록시-1-펜텐
무수 톨루엔(60㎖)중의 Boc-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르(10.2g, 35.8밀리몰)의 교반된 -78℃용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 1.5M용액 34㎖)를 첨가한다. 0℃에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올로 주의깊게 급냉시키고, 로셸(Rochelle)염(H2O 140㎖중의 포화수용액 22㎖)으로 처리한 다음, 여과한다. 에틸 아세테이트로 고형분을 5회 추출한 후, 추출물 및 여과액을 합하고 유기상을 염수로 세척하여 건조시킨 다음 여과하여 오일(10.2g)로 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카겔상에서의 크로마토그라피에 의해 목적생성물6.1g(60%)를 수득한다.
C16H29NO31/4H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 66.8, H ; 10.3, N ; 4.9
실측치 : C ; 66.9, H ; 10.2, N ; 4.7
[실시예 2]
4(S)-사이클로헥실메틸-5(R,S)-비닐-2-옥사졸리디논
무수 디메틸포름아미드(DMF) (50㎖)중의 실시예 1의 최종 생성물(2.80g, 9.88밀리몰)을 무수 DMF (50㎖)중의 NaH(오일중의 60% 분산액 593㎎, 14.8밀리몰, 헥산세척)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 3시간 후, 혼합물을 급냉시키고 (물 750㎖+염수 100㎖)에테르(5×100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 염수 (3×50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 오일(2.23g)로 증발시킨다. 조생성물의 NMR스펙트럼은 5S : 5R 부분입체이성체의 82 : 18 혼합물을 나타내었다. 실리카겔 크로마토그라피에 의해 순수 부분입체이성체를 80% 회수하였다.
5S : C12H19NO2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 68.9, H ; 9.1, N ; 6.7
실측치 : C ; 68.4, H ; 9.2, N ; 6.5
질량 스펙트럼 : (M+1)+=210
5R : 질량 스펙트럼 : (M+1)+=210
[실시예 3]
(3S,4S)-3-하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실-1-펜텐
디옥산(180㎖) 및 물(120㎖)중의 실시예 2로부터 생성된 5S-부분입체이성체에 수산화바륨 8수하물(6.24g, 19.8밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, 여과하고, 농축시킨 후 물중에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적생성물(융점 59 내지 61℃) 1.64g(91%)을 수득한다.
C11H21NO2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 72.08, H ; 11.55, N ; 7.64
실측치 : C ; 71.67, H ; 11.68, N ; 7.36
[실시예 4]
(3S,4S)-3-하이드록시-4-3급-부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실-1-펜텐
염화메틸렌(20㎖)중의 실시예 3으로부터 생성된 화합물(1.62g, 8.84밀리몰)에 디-3급-부틸디카보네이트(1.93g, 8.84밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 0.5M H3PO4, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적화합물 2.51g(100%)을 수득한다.
[실시예 5]
(3S,4S)-3-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-3급-부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실-1-펜텐
DMF(4㎖)중의 실시예 4로부터 생성된 화합물(0.264g, 0.932밀리몰)에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.300g, 1.99밀리몰) 및 이미다졸(0.269g, 3.95밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 부은 후, 0.5M H3PO4, 포화된 NaHCO3용액 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4상에서 증발시켜 목적화합물 0.355g(96%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)＋=398
[실시예 ６]
(２ＲS,３Ｒ，4S)-3-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-3급-부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실-1,2-옥소펜탄
염화메틸렌(8㎖)중의 실시예 5로부터 생성된 화합물(0.355g, 0.893밀리몰)을 m-클로로퍼벤존산(0.758g, 3.51밀리몰)로 처리하고 실온에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후, 차가운 10% Na2SO3수용액, 포화된 NaHCO3용액 및 염수로 연속 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적화합물 0.374g(100%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)＋=414
[실시예 7]
(2RS, 3RS, 4S)-3-하이드록시-4-3급 -부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실-1,2-옥소펜탄
실시예 6으로부터 생성된 화합물(2.10g, 5.07)을 테트라하이드로푸란(10㎖)중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 부은 후, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 실리카겔상의 크로마토그라피(클로로포름중의 0.5% 메탄올)에 의해 목적화합물 1.13g(74%)을 수득한다.
매스 스펙트럼 : (M+H)＋=300
[실시예 8]
(2S, 3R, 4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-3급 -부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
실시예 7로부터 생성된 화합물(1.12g, 3.74밀리몰), 염화암모늄(0.374g, 6.98밀리몰) 및 나트륨 아지드(0.580g, 8.92밀리몰)를 메탄올(25㎖) 중에서 12시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 실리카겔상의 크로마토그라피(헥산중의 20% 에테르)에 의해 목적화합물 0.461g(36%)을 수득하고 후속하여 2-R 이성체 0.323g(25%)를 수득한다.
융점(2S-부분입체이성체) : 93 내지 94℃
질량 스펙트럼 (2S-부분입체이성체) : (M+H)＋=343
[실시예 9]
(2S, 3R, 4S)-1-아미노-2,3-디하이드록시-4-3급 -부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
실시예 8로부터 생성된 화합물(107㎎, 0.313밀리몰) 및 에탄올(10㎖)중의 탄소상 10% 팔라듐(110㎎)을 수소 대기하에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 목적화합물 94.6㎎(96%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)＋=317
[실시예 10]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-3급 -부틸옥시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
0℃의 염화메틸렌(5㎖)중의 실시예 9로부터 생성된 화합물(94.6㎎, 0.299밀리몰)에 4-메틸펜티노일 클로라이드(52㎕, 0.37밀리몰) 및 트리에틸아민(71㎕, 0.51밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 90분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 0.5M H3PO4용액, 2M NaOH용액 및 염수로 연속 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적하는 화합물(융점 : 179 내지 183°) 0.118g(95%)를 수득한다.
C22H43N2O5에 대한 원소분석 정확한 질량
계산치 : 415.3172
실측치 : 415.3166
[실시예 11]
(2S,3R,4S)-1-(이소부틸설포닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-3급-부톡시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
실시예 10의 방법을 사용하고 4-메틸펜타노일 클로라이드 대신 이소부틸설포닐 클로라이드를 사용하여 목적하는 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=437
[실시예 12]
Boc-Phe-d, ℓ-3-파라졸릴알라닌 메틸 에스테르
-10℃의 DMF(10㎖)중의 dl-3-피라졸릴알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(2.05g, 8.5밀리몰)에 Boc-Phe N-하이드록시 석신이미드 에스테르(2.50g, 6.90밀리몰) 및 N-메틸몰폴린(2.8㎖, 25밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 NaHCO3용액사이에 분배하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적생성물 2.75g(95%)을 수득한다.
C21H28N4O5,0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 59.92, H ; 6.82, N ; 13.31
실측치 : C ; 59.82, H ; 6.75, N ; 13.13
[실시예 13]
Boc-Phe-d, ℓ-3-파라졸릴알라닌
디옥산(1.5㎖) 및 물(1.0㎖)중의 Boc-Phe-dl-3-피라졸릴알라닌 메틸 에스테르(0.210g, 0.505밀리몰)를 수산화리튬 일수화물(0.0272g, 0.648밀리몰)로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반한 다음 2M HCl 0.32㎖로 급냉시킨다. 혼합물을 클로로포름에 붓고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 목적화합물 0.184g(91%)을 수득한다.
C20H26N4O5,0.25H2O에 대한 원소분석
계산치:C;59.03, H:6.56, N;13.77
실측치:C;58.66, H;6.70, N;13.13
[실시예 14]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 10으로부터 생성된 화합물(57.0㎎, 0.138밀리몰)을 4M HCl/디옥산(1.5㎖)중에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드(0.9㎖)중에 용해시키고 N-메틸몰폴린(33㎕, 0.30밀리몰)로 처리한다.
-23℃의 디메틸포름아미드(0.8㎖)중의 Boc-Phe-His-OH(59.1㎎, 0.147밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(58.0㎎, 0.429밀리몰)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC, 28.7㎎, 0.150밀리몰)를 첨가한다. -23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아민 용액을 첨가하고 반응물을 -23℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 NaHCO3용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(클로로포름중의 3% 메탄올)시켜 목적화합물(융점 : 194 내지 196℃) 21.5㎎(22%)을 수득한다.
[실시예 15]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-d, ℓ-3-파라졸릴알라닌 아미드
실시예 14의 방법을 사용하고 Boc-Phe-His-OH 대신 Boc-Phe-d, ℓ-3-파라졸릴알라닌-OH를 사용하여 목적하는 화합물(융점 : 111 내지 115℃)을 수득한다.
C37H58N6O7,0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C ; 62.78, H : 8.40, N ; 11.87
실측치: C ; 62.51, H ; 8.17, N ; 11.52
[실시예 16]
(2S,3R,4S)-1-(이소부틸설포닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 14의 방법을 사용하고 실시예 11로부터 생성된 화합물을 사용하여 목적하는 화합물(융점 : 94 내지 97℃)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=721.
[실시예 17]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 14의 방법을 사용하고 실시예 8로부터 생성된 화합물을 사용하여 목적하는 화합물(융점 : 158 내지 163℃)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=627.
[실시예 18]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-His 아미드
실시예 14의 방법을 사용하고 실시예 8로부터 생성된 화합물을 사용하며 Boc-Phe-His-OH 대신 Boc-His-OH를 사용하여 목적 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=480.
[실시예 19]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-(O-메틸) Tyr-His 아미드
실시예 14의 방법을 사용하고 실시예 18로부터 생성된 화합물을 사용하며 Boc-Phe-His-OH 대신 Boc-(O-메틸) Tyr-OH를 사용하여 목적 화합물(융점 : 171 내지 173℃)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=657.
[실시예 20]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-Ala-OH 아미드
실시예 8로부터 생성된 화합물(53.0㎎, 0.155밀리몰)을 1시간 동안 4M HCl/디옥산 중에 용해시키고 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란(3㎖)중에 용해시키고 N-메틸몰폴린(18㎕, 0.16밀리몰)으로 처리하여 0℃로 냉각시킨다.
N-메틸몰폴린(19㎕, 0.17밀리몰)을 -12℃에서 테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 Boc-Phe-Ala-OH (58.0㎎, 0.172밀리몰)에 가한 다음 이소부틸클로로포르메이트(22㎕, 0.17밀리몰)를 가한다. 3분 후, 아민 용액을 가하고 혼합물을 -12℃에서 15분 동안 교반시키며 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5M H3PO4, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 이어서 Na2SO4상에서 건조시키며 증발시킨다. 실리카겔(클로로포름 중의 3% 메탄올) 상에서 잔사를 크로마토그라피시켜 목적 화합물(융점 90 내지 94℃) 86.8㎎(100%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=561.
[실시예 21]
4(S)-사이클로헥실메틸-5(R)-[1(R,S), 2-옥소에틸]-2-옥사졸리디논
3-클로로퍼옥시벤조산(500M%)을 디클로로메탄(13㎖)중의 실시예 2의 (5R) 부분입체이성체(0.40g, 1.9밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 5일 후, 혼합물을 에테르로 희석시키고 1M NaSO3, 포화 K2CO3및 염수로 세척한다. 건조 및 증발시켜 목적 생성물(0.34g, 80%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : M+=225.
[실시예 22]
4(S)-사이클로헥실메틸-5(R)-[1(R,S)-하이드록시-2-(이소프로필머캅토)에틸]-2-옥사졸리디논
메탄올중의 실시예 21의 생성물(0.31g, 1.38밀리몰)의 교반된 용액에 트리에틸아민(0.19㎖) 및 이소프로필머캅탄(105㎎)을 가한다. 혼합물을 밤새 50 내지 60℃에서 가열하고 증발시키며 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출하고 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 1(R) 이성체(110㎎, 27%), 1(S) 이성체(70㎎, 17%) 및 혼합된 분획(110㎎, 27%)을 수득한다.
1(R) 이성체의 질량 스펙트럼 : M+=301.
1(S) 이성체의 질량 스펙트럼 : M+=301.
[실시예 23]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(R,S),3(R)-디하이드록시-1-이소프로필머캅토펜탄
실시예 22의 1(R,S) 혼합물(100㎎, 0.33밀리몰) 및 Ba(OH)2,8H2O(209㎎, 0.66밀리몰)를 7시간 동안 1/1 디옥산/물(8㎖, 탈개스화)중에 환류시킨다. 혼합물을 이어서 디옥산으로 희석시키고 여과하여 증발시키고 디클로메탄 중에 용해시키며 여과하고 증발시킨다. 실리카겔 크로마토그라피하여 86㎎(96%)의 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 24]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(R),3(R)-디하이드록시-1-이소프로필머캅토펜탄의 Boc-Phe-His 아미드 및 4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(S),3(R)-디하이드록시-1-이소프로필머캅토펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
아민 하이드로클로라이드 및 N-메틸몰폴린 대신에 실시예 23의 생성물을 사용하고 EDAC 대신에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DDC)를 사용함을 제외하고는 실시예 14의 Boc-Phe-His 커플링 방법을 사용한다. 실리카겔(9/1, CH2Cl2/CH3OH)상에서 분리하여 목적 화합물을 20% 수율로 수득한다.
2(R) 이성체(C34H53N5O6S 3/4 H2O)에 대한 원소분석
계산치: C ; 60.7, H : 8.2, N ; 10.4
실측치: C ; 60.8, H ; 8.2, N ; 9.8
FAB 질량 스펙트럼 : (M+1)+=660
2(S) 이성체 (C34H53N5O6S 1/2 H2O)에 대한 원소분석
계산치 : C ; 61.0, H ; 8.1, N ; 10.4
실측치 : C ; 60.9, H ; 8.3, N ; 10.0
FAB 질량 스펙트럼 : (M+1)+=660
[실시예 25]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(R),3(R)-디하이드록시-1-(이소프로필설포닐)펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
디클로로메탄중의 실시예 24로부터의 2(R) 이성체(10mg, 0.015밀리몰)의 용액을 3시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산(5.2mg, 200M%)으로 처리한다. 목적 화합물을 실리카겔 크로마토그라피(9/1, 디클로로메탄/ 메탄올) 후에 92% 수율로 분리시킨다. FAB 질량 스펙트럼 : (M+1)=692.
[실시예26]
4(S)-사이클로헥실메틸-5(R)-[1(R,S)-하이드록시-2-(이소프로필옥시)에틸]-2-옥사졸리디논
디메틸포름아미드(DMF, 1.0㎖)중의 실시예 21의 생성물(0.22g, 1.0밀리몰)의 용액을 DMF(9.0㎖)중의 나트륨 이소프로폭사이드(2.0밀리몰)의 교반된 용액에 가한다. 24시간 동안 가온시킨 다음 혼합물을 증발시키고 이어서 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 수성 NaHCO3및 염수로 세척한다. 건조 및 증발시켜 수율 62%로 목적 알코올을 수득한다.
[실시예 27]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(R),3(R)-디하이드록시-1-이소프로필옥시펜탄의 Boc-Phe-His 아미드 및 4(S)-아미노-5-사이클로헥실메틸-2(S),3(R)-디하이드록시-1-이소프로필옥시펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 26의 1(R,S) 혼합물을 실시예 23의 방법에 따라 가수분해시키고 실시예 24의 방법에 따라 Boc-Phe-His에 커플링화 반응시켜 목적하는 아민을 수득한다. 분리를 실리카겔(9/1, CH2Cl2/CH3OH)상에서 수행하여 22% 수율로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 28]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실-3(R,S)-하이드록시-1-펜탄의 에톡시카보닐-Leu-Leu 아미드
실시예 1의 생성물(1.05g, 3.70밀리몰)을 무수 2.2M HCl/CH3OH (70㎖)중에 용해시킨다. 16시간 후 증발시켜 상응하는 아민 하이드로클로라이드를 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란(37㎖)중의 에톡시카보닐-Leu-Leu-OH(1.17g, 3.70밀리몰)의 -13℃에서 교반시킨 용액에 N-메틸몰포린(NMM, 0.41㎖)및 이소부틸 클로로포르메이트(0.50g)를 가한다. 3분 후, NMM(0.41㎖)과 상기 아민 하이드로클로라이드의 -13℃ THF 용액을 가한다. 혼합물을 6시간 동안 실온으로 가온시키고 이어서 에틸 아세테이트(60㎖) 및 1M H3PO4(15㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 물, 수성 NaHCO3및 염수로 세척한다. 건조 및 증발시켜 1.76g (99%)의 목적 생성물을 수득한다. 질량 스펙트럼 : M+=481.
C26H47N3O5에 대한 원소분석
계산치: C ; 64.8, H : 9.8, N ; 8.7
실측치: C ; 64.6, H ; 10.1, N ; 8.5
[실시예 29]
4(S)-아미노-5-사이클로헥실-3(R,S)-하이드록시-1,2(R,S)-옥소펜탄의 에톡시카보닐-Leu-Leu 아미드
디클로로메탄(12㎖)중의 실시예 28의 생성물(350㎎, 0.727밀리몰)의 교반된 용액의 3-클로로퍼옥시 벤조산을 가한다. 48시간 후, 용액을 에테르(28㎖) 및 1M Na2SO3(3㎖) 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 유기상을 1M Na2SO3, 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 추가로 정제하지 않고 사용하는 하이드록시 에폭사이드 혼합물 0.341g을 수득한다.
[실시예 30]
4(S)-아미노-1-클로로-5-사이클로헥실-2(R,S),3(R,S)-디하이드록시펜탄의 에톡시카보닐-Leu-Leu 아미드
실시예 29의 생성물 200㎎(0.402밀리몰)에 무수 디옥산 중의 4M HCl(5㎖)을 가한다. 1시간 후, 균질용액을 진공하에 증발시킨다. 크로마토그라피하여 60% 혼합 수율로 디올을 수득한다.
[실시예 31]
(2S,3R,4S)-1,4-디아미노-2,3-디하이드록시-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-Ala 아미드(4-아미노)
메탄올(4㎖)중의 실시예 20의 생성 화합물(59.3㎎, 0.106밀리몰)의 용액을 16시간 동안 대기압(10% Pd/c)에서 수소화시킨다. 여과 및 증발시켜 목적 화합물(융점 105 내지 108℃) 49㎎(87%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=535.
[실시예 32]
(2RS,3RS,4S)-아미노-5-사이클로헥실-1,2,3-트리하이드록시펜탄의 에톡시카보닐-Leu-Leu 아미드
THF(10㎖)중의 실시예 28의 생성 화합물(200㎎, 0.415밀리몰), N-메틸몰폴린 N-옥사이드(112㎎) 및 OsO4(3급-부탄올 중의 2.5W/V % 용액 0.13㎖)의 교반된 용액에 물을 가한다. 16시간 후, 염수를 가하고 혼합물을 에테르로 완전히 추출한다. 결합된 유기상을 10% 수성 Na2SO3, 1M H3PO4및 염수로 연속적으로 세척한다. 용액을 건조(Na2SO4) 시키고 여과하며 증발시켜 유리상 고체(glassy solid)로서 목적생성물 205㎎(96%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=516.
[실시예 33]
2(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-사이클로헥실-3(R,S)-하이드록시-6-메틸-4-헵틴
n-부틸 리튬(헥산 중의 0.91M 용액 51.2㎖)의 -78℃ 용액에 30초에 걸쳐 3-메틸부틴(3.52g, 51.8밀리몰)을 가한다. 무수 THF(10㎖)를 가하고 냉욕을 30분 동안 제거한다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시킨 다음, 무수 THF(5㎖)중의 Boc-사이클로헥실 알라니날[스윈 산화법에 의해 제조됨(Mancuso, A.J. : Huang, S-L ; and swern, D.J. Org. Chem. 1978, 43, 2480)] 5.3g(20.7밀리몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 1시간 후 반응을 물(30㎖)중의 NH4Cl(4.01g, 75밀리몰)를 가하여 중단시킨다. 생성 혼합물을 에테르(50㎖) 및 물(30㎖) 사이에 분배시킨다. 유기상을 물(15㎖), 포화 NaHCO3및 염수로 세척한다. 건조 및 증발시켜 오일을 수득하고 이를 SiO2(에틸 아세테이트/헥산, 15/85)상에서 크로마토그라피하여 하이드록시 부분입체이성체의 2 :1 혼합물로서 4.52g(68%)의 목적 생성물을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=324.
C19H33NO3에 대한 원소분석
계산치: C ; 70.5, H : 10.3, N ; 4.3
실측치: C ; 70.1, H ; 10.6, N ; 4.3
[실시예 34]
2(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-사이클로헥실-3(R,S)-하이드록시-6-메틸-3(Z)-헵탄
에틸 아세테이트(20㎖)중의 실시예 4의 생성물(0.510g, 1.70밀리몰) 및 퀴놀린(0.425㎖)을 5시간 동안 10% Pd/BaSO4(31.8㎎) 상에서 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 촉매를 에틸 아세테이트로 세척하며 유기상을 합하여 1M HCl(10㎖, 0℃), 물(10㎖), 포화 NaHCO3및 염수(10㎖)로 연속적으로 세척한다. 건조(Na2SO4) 및 진공하에 증발시켜 목적 생성물 0.510g(99%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=326.
C19H35NO3에 대한 원소분석
계산치: C ; 70.1, H : 10.8, N ; 4.3
실측치: C ; 70.3, H ; 11.2, N ; 4.3
[실시예 35]
2(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-사이클로헥실-6-메틸-3,4,5-트리하이드록시헵탄
실시예 32의 방법을 따르지만 실시예 28의 생성물 대신에 34의 혼합물을 사용하고 온도를 증가시켜 환류시키고 시간을 10일로 연장시켜 4개의 부분입체이성체의 혼합물로서 목적 생성물을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 다음과 같은 순서로 용출되는 순수한 부분입체이성체 3개를 수득한다. 이성체 A : 융점 178 내지 179℃ ; 질량 스펙트럼 : M+=359.
C19H37NO5에 대한 원소분석
계산치: C ; 63.5, H : 10.4, N ; 3.9
실측치: C ; 63.4, H ; 10.1, N ; 3.8
이성체 B : 융점 148 내지 149℃ ; 질량 스펙트럼 : M+=359.
실측치: C ; 63.3, H ; 10.2, N ; 3.8
이성체 C : 융점 151 내지 152℃ ; 질량 스펙트럼 : M+=359.
실측치: C ; 63.5, H ; 10.1, N ; 3.8
[실시예 36]
2(S)-아미노-1-사이클로헥실-6-메틸-3,4,5-트리-하이드록시헵탄의 에톡시카보닐-Phe-Leu 아미드 ; 이성체 A,B 및 C
실시예 20의 방법을 따르지만 Boc-Phe-Ala 대신에 에톡시카보닐-Phe-Leu를 사용하고 실시예 8의 화합물 대신에 실시예 35로부터의 이성체 A,B 및 C를 사용하여 목적 생성물을 수득한다. 이성체 A : 질량 스펙트럼 : (M+H)+=592.
C32H53N3O7에 대한 원소분석
계산치: C ; 65.0, H : 9.0, N ; 7.1
실측치: C ; 65.0, H ; 8.9, N ; 6.9
이성체 B : 질량 스펙트럼 : (M+H)+=592
이성체 C : 질량 스펙트럼 : (M+H)+=592
실측치: C ; 65.2, H ; 9.1, N ; 7.0
[실시예 37]
(4S)-2,8-디메틸-4-[(톨루엔설포닐)아미노]-5-노나논
무수 THF(240㎖)중의 Ts-Leu (15g, 53밀리몰)의 교반된 -78℃ 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 0.91M용액 57.8㎖)을 가하고 15분 후 이소펜틸 브롬화 마그네슘(THF중의 0.8M 용액 185㎖)을 가한다. 혼합물을 3일간 환류하에 가열시킨 다음 냉각시키고 0℃ 1M HCl(500㎖)에 붓는다. 층을 분리하고 수성상을 에테르(3×150㎖)로 추출한다. 결합된 유기층을 NaHCO3(2×150㎖) 및 염수(150㎖)로 세척한다. 건조 및 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 목적 생성물 7.43g(41%)을 수득한다. 질량 스펙트럼 : (M+H)+=340.
계산치: C ; 63.7, H : 8.6, N ; 4.1
실측치: C ; 64.0, H ; 8.6, N ; 4.1
[실시예 38]
(4S)-2,8-디메틸-5-하이드록시-4-[(톨루엔설포닐)-아미노]-비닐노난
생성된 실시예 37의 화합물(79㎎, 0.23밀리몰)을 무수 THF(8㎖)중에 용해시킨 교반된 0℃ 용액에 비닐 마그네슘 브로마이드(THF중 1.0M 용액 1.5㎖)를 적가한다. 혼합물을 가온시키고(실온, 10시간), 급냉시켜(8㎖의 물+2㎖의 염수), 0.1M의 H3PO4로 산성화(pH=7)시키고 에테르(3×4㎖)로 추출한다. 혼합 에테르상을 4㎖의 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후 여과시키고 증발시키면 81㎎(95%)의 목적 생성물이 부분입체이성체의 4 : 1 혼합물로서 수득된다.
[실시예 39]
(4S)-아미노-2,8-디메틸-5-하이드록시-5-비닐노난의 Boc-Phe-Ala 아미드, 이성체 A
실시예 38의 생성 화합물(400㎎, 1.09밀리몰)을 액체 암모니아(80㎖)중에 용해시킨 용액에 나트륨(150㎎, 6.5밀리몰)을 가한다. 6시간 후 암모니아를 질소기류하에 서서히 증발시킨다. 벤젠(50㎖) 및 에탄올 : 물(1 : 1, 20㎖)을 교반시키면서 가한다. 층을 분리시키고 수성상을 에테르로 추출한다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시키면 85㎎(37%)의 목적 생성물이 수득된다.
실시예 20의 방법에 따라서 아민 하이드로클로라이드 및 N-메틸몰폴린을 상기 생성된 생성물로 치환시키고 크로마토그라피시키면 목적하는 주요 부분입체 이성체가 35%의 수율로 수득된다. FAB 질량 스펙트럼 : (M+K)+=570.
C30H49N3O5에 대한 원소분석
계산치: C ; 67.8, H : 9.3, N ; 7.9
실측치: C ; 67.7, H ; 9.6, N ; 7.3
[실시예 40]
(4S)-아미노-2,8-디메틸-5-하이드록시-5-비닐노난의 Boc-Phe-Ala 아미드, 이성체 B
실시예 38의 방법에 따라 크로마토그라피시키면 소량의 부분입체이성체가 순수하게 분리된다. 실시예 39에서와 같이 처리하면 실시예 39의 생성물의 목적 이성체가 제공된다.
[실시예 41]
(4S)-아미노-3-이소펜틸-6-메틸-1,2,3-트리하이드록시헵탄의 Boc-Phe-Ala 아미드, 이성체 A
실시예 32의 절차에 따르면서, 실시예 28의 생성화합물을 실시예 39의 생성 화합물로 대체시키면 목적생성물이 수득된다.
[실시예 42]
(4S)-아미노-3-이소펜틸-6-메틸-1,2,3-트리하이드록시헵탄의 Boc-Phe-Ala 아미드, 이성체 B
실시예 32의 절차에 따르면서, 실시예 28의 생성화합물을 실시예 40의 생성 화합물로 대체시키면 실시예 41의 생성물의 목적하는 부분입체이성체가 수득된다.
[실시예 43]
2(S)-아미노-1-사이클로헥실-6-메틸-3,4,5-트리하이드록시헵탄의 에톡시카보닐-Phe-Leu 아미드, 이성체 D,E,F 및 G
실시예 39의 Na/NH3환원 방법에 따르면서, 실시예 38의 생성 화합물을 실시예 33의 생성 화합물로 대체시키면 실시예 34의 생성 화합물의 상응하는 3(E)-헵텐 이성체가 수득되며, 이를 실시예 35의 절차에 따라 산화시킨다. 이러한 식으로 4개의 2(S)-3급-부틸옥시카보닐-아미노-1-사이클로헥실-6-메틸-3,4,5-트리하이드록시헵탄 이성체를 분리시키고 실시예 36의 절차에 따라 목적 생성물로 전환시킨다.
[실시예 44]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-His-아미드
실시예 18의 절차에 따르면서 실시예 8의 생성 화합물을 실시예 10의 생성 화합물로 대체시키면 목적하는 화합물이 제조된다.
[실시예 45]
(2S,3R,4S)-1-아지드-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 디벤질아세틸 His 아미드
실시예 18로부터의 생성 화합물, 및 Boc-Phe-His-OH 대신 디벤질아세트산으로부터 실시예 14의 방법을 사용하면 목적하는 화합물이 수득된다.
[실시예 46]
이소부티릴(O-메틸)티로신
디옥산(3㎖) 중의 (O-메틸)티로신(126㎎, 0.647밀리몰)에 물(3㎖)중 NaOH(52㎎, 1.3밀리몰)을 가한다. 이소부티르산 무수물(0.11㎖, 0.66밀리몰)을 가하고 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시키고 포화 NaHCO3용액 중에 붓고 에테르로 추출한다.
수성상을 농염산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 이를 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 가열 에틸 아세테이트로 처리하면 목적 생성물이 고체로 수득된다(132㎎, 77%).
C14H19NO40.25H2O에 대한 원소분석
계산치: C ; 62.32, H : 7.28, N ; 5.19
실측치: C ; 62.68, H ; 7.29, N ; 5.18
[실시예 47]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 이소부티릴-(O-메틸)-Tyr-His-아미드
실시예 18의 생성 화합물로부터 실시예 14의 방법을 사용하고 Boc-Phe-His-OH 대신에 46으로 부터의 생성 화합물을 사용하면 목적 화합물(융점 : 201 내지 204℃)이 수득된다.
C31H47N8O6의 정확한 질량
계산치: 627.3618
실측치: 627.3611
[실시예 48]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-1-Nal-His 아미드
실시예 18의 생성 화합물로부터 실시예 14의 방법을 사용하고 Boc-Phe-His-OH 보다는 차라리 Boc-1-나프틸알라닌(Boc-1-Nal)을 사용하면 목적하는 화합물이 제조된다.
[실시예 49]
이소부티릴(페닐메틸)알라닌
실시예 46의 방법에 따라 페닐메틸알라닌으로부터 오일로서 목적하는 생성물이 수득된다.
[실시예 50]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 이소부티릴(페닐메틸)알라닌-His아미드
실시예 18의 생성 화합물, 및 Boc-Phe-His-OH 대신 이소부티릴(페닐메틸)알라닌을 사용하여 실시예 14의 방법을 사용하면 목적 화합물(융점 200 내지 205℃)이 수득된다.
C31H47N8O5(M+H)의 정확한 질량
계산치: 611.3669
실측치: 611.3649
[실시예 51]
이소부티릴(O-벤질)트레오닌
이 화합물은 (O-벤질)트레오닌으로부터 실시예 46의 방법에 따라 제조되며, 목적 생성물이 고체로서 수득된다.
C15H21NO4에 대한 원소분석
계산치: C ; 64.50, H : 7.58, N ; 5.01
실측치: C ; 64.65, H ; 7.51, N ; 4.75
[실시예 52]
(2R,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 이소부티릴(O-벤질) Thr-His-아미드
실시예 18의 생성 화합물, 및 Boc-Phe-His-OH 대신 이소부티릴(O-벤질)트레오닌을 사용하여 실시예 14의 방법을 수행하면 목적 화합물(융점 : 185 내지 188℃)이 수득된다.
C32H49N8O6(M+H)의 정확한 질량
계산치: 641.3775
실측치: 641.3777
[실시예 53]
1-벤질옥시카보닐아미노-2,3-프로판디올
물(70㎖)중의 1-아미노-2,3-프로판디올(15.2g, 167밀리몰) 및 NaOH(8.1g, 204밀리몰)을 -10℃에서 에테르(30㎖) 중 벤질 클로로포르메이트(28.5㎖, 200밀리몰)을 사용하여 20분간에 걸쳐 적가 처리한다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반시킨후 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 2M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 이를 0.5M H3PO3및 염수로 세척한후 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 벤젠으로부터 재결정화시키면 16.59g(44%)의 목적 생성물이 백색분말로서 수득된다.
NMR(300MHz, CD3OD, ppm) : 3.12(dd,1H), 3.28(dd,1H), 3.50(m,2H), 3.68(m,1H), 5.08(s,2H), 7.35(m,5H).
[실시예 54]
1-메틸아미노-2,3-프로판디올
테트라하이드로푸란(THF,300㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(7.20g, 189밀리몰)를 환류 가열시키고 실시예 53의 생성 화합물(17.0g, 75.5밀리몰)의 THF(150㎖)중 혼합물을 10분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 냉각시킨후 연속적으로 물(10㎖), 3M NaOH(40㎖) 및 물(200㎖)로 급냉시킨 후, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 이를 에테르로 세척하고 증발시킨다. 잔사를 벌브-벌브 증류시키면 2.0g(25%)의 목적 화합물이 오일로서 수득된다.
NMR(300MHz, CDCl3, ppm) : 2.45(s,3H), 2.68(dd,1H), 2.77(dd,1H), 3.61(dd,1H), 3.72(dd,1H), 3.78(m,1H).
[실시예 55]
(N-메틸-2,3-디하이드록시프로필아미노)카보닐-(O-메틸)티로신 메틸 에스테르
디옥산(5㎖)중 실시예 62의 생성 화합물(1.53,g, 6.5밀리몰)에 실시예 54의 생성 화합물(0.684g, 6.5밀리몰)을 0℃에서 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨후 실온에서 1시간동안 교반시키고, 증발시키며, 실리카겔상에서 클로로포름중 5%의 메탄올을 사용하여 크로마토그라피시키면 1.855g(84%)의 목적 생성물이 오일로서 수득된다.
NMR(300MHz, CDCl3, ppm) : 2.88, 2.89(s,3H 정체), 3.05(m,2H), 3.26-3.60(m,5H), 3.73(s,3H), 3.80(s,3H), 4.70(m,1H), 5.07(브로드 t, 1H), 6.83(dd,1H), 7.02(dd,1H).
[실시예 56]
(N-메틸-2,3-디하이드록시프로필아미노)카보닐-(O-메틸)티로신
디옥산(4㎖) 및 물(2㎖)중 실시예 55의 생성화합물(114㎎, 0.355밀리몰)을 0℃에서 LiOH 일수화물(42.0㎎, 1밀리몰)로 처리한다. 90분후, 2M HCl(0.6㎖, 1.2밀리몰)을 가하고 혼합물을 포움으로 증발시키고, 이는 추가 정제하지 않고 사용한다. DCI-MS : (M+H)=327.
[실시예 57]
디메틸아미노카보닐-(O-메틸)티로신 메틸 에스테르
디메틸아민 및 실시예 62의 생성 화합물로부터 실시예 55의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 58]
디메틸아미노카보닐-(O-메틸)-티로신
실시예 57의 생성 화합물로부터 실시예 56의 방법에 따라 반응 혼합물을 2M HCl중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 생성물을 분리시키고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킴으로써 제조한다. EI-MS : M+=266.
C13H18N2O4에 대한 원소분석
계산치: C ; 58.64, H : 6.81, N ; 10.52
실측치: C ; 58.44, H ; 6.87, N ; 9.95
[실시예 59]
3,3-디메틸글루타르산 모노 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란(THF, 5㎖)중 3,3-디메틸글루타르산(455㎎, 3.2밀리몰)을 승화된 칼륨 3급-부톡사이드(395㎎, 3.5밀리몰)로 처리한다. 30분후 용액을 농축시키고 포화 NaHCO3용액중에 붓고 에테르로 세척한다. 수성상을 0.5M H3PO4에 의해 pH 4로 산성화시키고 클로로포름으로 추출시키고 Na2SO4상에서 건조시킨후 증발시키면 179㎎(26%)의 목적 생성물이 오일로서 수득된다.
NMR(300MHz, CDCl3, ppm) : 1.13(s,6H), 1.47(s,9H), 2.33(s,2H), 2.45(s,2H).
[실시예 60]
(4-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸)부타노일-페닐알라닌 벤질 에스테르
실시예 59의 생성 화합물 및 페닐알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔설폰산염으로부터 실시예 20의 방법에 따라 제조한다.
NMR(300MHz, CDCl3, ppm) : 0.96(s,3H), 1.00(s,3H), 1.44(s,9H), 2.16(d,1H), 2.25(d,1H), 2.29(d,1H), 3.03(dd,1H), 3.17(dd,1H), 4.92(m,1H), 5.12(d,1H), 5.16(d,1H), 7.10-7.40(m,10H).
[실시예 61]
(4-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸) 부타노일페닐알라닌
실시예 60으로부터 생성된 화합물과 메탄올중의 탄소에 대한 10% Pd 동량을 수소기류하에 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 여과하고 증발시키면 오일로서 목적 생성물이 제공된다.
NMR(300MHz, CDCl3, ppm) : 0.93(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.77(d, 1H), 2.10(d, 1H), 2.19(d, 1H), 2.25(d, 1H), 3.02(dd, 1H), 3.33(dd, 1H), 4.72(m, 1H), 7.25(m, 5H).
[실시예 62]
α-이소시아네이토-L-(O-메틸)티로신
톨루엔(125㎖)중의 (O-메틸)티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6g)의 현탁액을 포스겐이 100℃로 가열시키고, 이때 포스겐을 반응 혼합물로 버블링시킨다. 2시간후 혼합물이 균일하게 포스겐을 15분간 더 버블링 시킨다. 혼합물을 냉각하고 여러개의 벤젠으로 증발시켜 목적 생성물을 제조한다.
[실시예 63]
몰폴린-(O-메틸)티로신 메틸 에스테르
실시예 55의 방법에 따라 실시예 62로부터의 생성 화합물과 몰폴린으로 부터 목적 생성물을 제조한다.
[실시예 64]
몰폴리노-(O-메틸)티로신
실시예 63으로부터 생성 화합물과 실시예 58로부터의 방법을 사용하여 목적 생성물을 제조한다.
C15H20N2O5.0.25H2O에 대한 원소분석
계산치: C ; 57.59, H : 6.66, N ; 8.95
실측치: C ; 57.79, H ; 6.57, N ; 8.93
[실시예 65]
Boc-6-아미노헥사노산
1 : 1 H2O/테트라하이드로푸란 160㎖의 6-아미노헥사노산 3.0g(0.02몰), 디-3급-부틸디카보네이트 5.04g(0.02몰) 및 NaHCO33.84g(0.05밀리몰)의 혼합물을 2시간동안 격렬하게 교반시킨다. 용매를 농축시킨후, 혼합물을 HCl로 산성화시키고, NaCl로 포화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 목적 생성물(Rf 0.48,9 : 1 클로로포름/메탄올)을 수득한다.
[실시예 66]
Boc-6-아미노헥사노일-Phe 벤질 에스테르
테트라하이드로푸란 150㎖ 중, 실시예 65의 생성 화합물 1.50g(6.5밀리몰), 페닐알라닌 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트염 2.77g(6.5밀리몰), 1-하이드록시 벤조트리아졸 수화물 0.87g(6.5밀리몰), 트리에틸아민 1.19㎖(8.4밀리몰) 및 디사이클로헥실 카보디이미드 1.74g(8.4밀리몰)의 용액을 주위온도에서 18시간 교반시킨다. 진공하에 농축후, 그 잔사를 에틸 아세테이트 300㎖중에 용해시키고, 여과하여, 1M HCl, H2O, 포화 NaHCO3, H2O 및 포화 Nacl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 4 : 1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하면 2.35g(77%)의 목적 화합물(Rf 0.21, 4: 1 클로로포름/에틸 아세테이트)이 수득된다.
[실시예 67]
Boc-6-아미노헥사노일-Phe-OH
메탄올 50㎖중 실시예 66의 생성된 화합물(0.5g, 1.07밀리몰)과 10% 탄소상 팔라듐(30㎎)의 혼합물을 H2대기하에서 3.5시간동안 교반시킨다. 셀라이트로 여과한후, 진공중에서 농축시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 68]
(2S,3R,4S)-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 (N-메틸-2,3-디하이드록시프로필아미노)카보닐(O-메틸)Tyr-His 아미드
Boc-Phe-His-OH 대신 실시예 56의 생성된 화합물을 사용하고, 실시예 14의 방법 및 실시예 18의 생성된 화합물을 사용하여, 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 69]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 디메틸아미노카보닐(O-메틸) Tyr-His 아미드
Boc-Phe-His-OH 대신 실시예 58의 생성된 화합물을 사용하고, 실시예 14의 방법 및 실시예 18의 생성된 화합물을 사용하여, 목적 화합물(융점 : 113 내지 117℃)을 수득한다.
[실시예 70]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 (4-3급-부틸옥시카보닐-3,3-디메틸)부타노일 Phe-His 아미드
Boc-Phe-His-OH 대신 실시예 61의 생성 화합물을 사용하고, 실시예 14의 방법 및 실시예 18의 생성된 화합물을 사용하여, 목적 화합물(융점 95 내지 100℃)을 수득한다.
[실시예 71]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄 트리플루오로아세트산염의 (4-하이드록시카보닐-3,3-디메틸)부타노일 Phe-His 아미드
실시예 70의 생성 화합물 35㎎을 메틸렌 클로라이드 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 1㎖중에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 에테르로 잔사를 연마하여, 고체로서 목적 생성물 21㎎(56%)을 수득한다.
C33H49N8O7(M+H)의 정확한 질량
계산치: 669.3724
실측치: 669.3746
[실시예 72]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 몰폴리노카보닐(O-메틸) Tyr-His 아미드
Boc-Phe-His-OH 대신 몰폴리노카보닐-(O-메틸)티로신을 사용하고, 실시예 14의 방법 및 실시예 18의 생성 화합물을 사용하여, 목적 화합물을 수득한다. 융점 : 85 내지 90℃, FAB-MS : M+H=670
[실시예 73]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-6-아미노헥사노일 Phe-His 아미드
Boc-Phe-His-OH 대신 실시예 67의 생성 화합물을 사용하고, 실시예 14의 방법 및 실시예 18의 생성된 화합물을 사용하여, 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 74]
(2S,3R,4S)-1-아지도-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄 디-HCl염의 6-아미노헥사노일-Phe-His 아미드
실시예 73의 생성 화합물을 4M HCl/메탄올중 0℃에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시켜, 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 75]
3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸 부타노산
2,2-디메틸-3-카보메틸옥시프로피온산[참조예 : LeMaul, Bull, Soc, Chim, Fr., 828(1965), 20g, 0.125mol], 디페닐포스포릴아지드(34.3g, 0.125mol) 및 트리에틸아민의 용액을 톨루엔(150㎖)중 100℃에서 2시간동안 가열한다. 5℃로 냉각시킨후, 톨루엔 용액을 0.5M HCl, 수성 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척한다. 무수 용액을 증발시켜 잔사를 수득하고, 60/40 헥산-에테르로 용출시켜 실라카겔 상에서 크로마토그라피하여, 유동액인 메틸 3-이소시아네이토-3-메틸부타노에이트 13g을 수득한다. 톨루엔(20㎖)중 이 물질의 용액을 벤질 알코올(13㎖)로 처리하고, 생성된 혼합물을 40시간동안 환류 가열한다. 톨루엔을 증발시키면 잔사가 남는데, 이 잔사를 메탄올(125㎖)에 용해시킨후, 물 22㎖중 NaOH(6.6g, 0.165mol)의 용액으로 처리한다. 5시간후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 에테르로 세척하고 6N 염산으로 산성화시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 증발시켜, 목적 생성물 21g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.42(s, 6H), 2.78(s,2H), 5.08(s.2H).
[실시예 76]
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OCH3
실시예 20에 기술된 혼합 무수물 공정을 사용하여, 3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸부타노산 샘플 4.0g을 페닐 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.43g)에 커플링 시킨다. 65/35 에테르-헥산으로 용출시켜 섬광 크로마토그라피에 의해 조생성물을 정제하여, 생성물(86%)을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.32(s,3H), 1.34(s,3H), 2.46(d.1H), 2.63(d,1H), 2.98(dd,1H), 3.09(dd,1H), 3.70(s,3H), 4.86(dd,1H), 4.97(d,1H), 5.2(d,1H), 5.3(s.1H), 6.13(d,1H).
[실시예 77]
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH
디옥산(15㎖)중 Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OMe(1.5g, 3.63밀리몰)의 0℃ 용액에 물(7.5㎖)중 주산화 리듐(0.174g, 4.15밀리몰)의 용액을 가한다. 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 반응혼합물을 냉수로 희석시키고, 에테르로 2회 추출한다. 수성 부분을 6N HCl로 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 증발시켜, 점성액인 생성물(87%)을 수득한다.
[실시예 78]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-His 아미드
실시예 44의 생성 화합물(0.138 밀리몰)을 1시간 동안 4M HCl/디옥산(1.5㎖)중에서 교반시키고, 증발시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드(0.9㎖)에 용해시키고, N-메틸몰폴린(33㎕, 0.30밀리몰)으로 처리한다. -23℃에서 디메틸포름아미드(0.8㎖) 중 Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH(0.147밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(58.0㎎, 0.429밀리몰)에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC, 28.7㎎, 0.150밀리몰)를 가한다. -23℃에서 1시간동안 교반시킨후, 아민 용액을 가하고 반응물을 2시간동안 -23℃에서, 그후 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 물 및 염수로 세척한후, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실라카겔상(클로로포름중 3% 메탄올)에서 크로마토그라피하여, 목적 화합물(22%)을 수득한다.
[실시예 79]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-His 아미드
아세트산(10㎖)중 실시예 78의 생성 화합물(0.12밀리몰)을 3시간동안 1기압하에서 10% Pd/c(0.05g)으로 수소화시킨다. 여과시킨 다음, 촉매를 아세트산으로 추출하고, 합한 아세트산 용액을 증발시켜 잔사를 수득하고, 물(25㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜, 목적하는 생성물(91%)을 수득한다.
[실시예 80]
3-벤질옥시카보닐아미노-2,2-디메틸프로피온산
3-카보메톡시-3-메틸부타노산[참고예 : Bull, Soc, Chim, Fr., 828(1965), 7.85g, 0.049mol]을 실시예 75에 기술된 바와 같이 디페닐포스포릴아지드 및 트리에틸아민과 반응시킨다. 톨루엔 용액을 1.5시간동안 가열한 후, 벤질 알코올(8g)을 반응 혼합물에 직접 가하고, 20시간동안 환류 가열한다. 실시예 75와 같이 후처리하고 정제하여 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-2,2-디메틸프로피오네이트를 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.2(s, 6H), 3.3(d,2H), 3.68(s.3H), 5.1(s,2H), 5.22(m,1H).
메틸 에스테르 샘플(6.21g, 0.23mol)을 48시간동안 실온에서 에탄올 100㎖/H2O 10㎖중 NaOH(3.1g, 0.78mol)로 비누화시킨다. 실시예 75와 같이 후처리하여, 액체인 목적 생성물을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.23(s, 6H), 3.32(d,2H), 5.10(s.2H), 5.27(m,1H).
[실시예 81]
Cbz-[(α,α-디-Me)-β-Ala]-Phe-OCH3
메틸렌 클로라이드(13㎖)중 3-벤질옥시카보닐아미노-2,2-디메틸프로피온산(1.5g, 5.97밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.757g, 5.97밀리몰)와 디메틸포름아미드(30㎕)를 가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각한 다음, 연속하여 페닐알라닌 메틸 에스테르 HCl(1.29g, 5.97밀리몰)과 N-메틸몰폴린(1.81g, 17.9밀리몰)로 처리한다. 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반한 다음, CH2Cl2와 0.5N HCl 사이에 분배한다. 유기상을 수성 NaHCO3와 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 크로마토그라피로 잔사를 정제한다. 액체로서 생성물(수율 69%)을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.11(s,3H), 1.12(s,3H), 3.05(dd.1H), 3.18(dd,1H), 3.23(dd,1H), 3.24(d,1H), 3.75(s,3H), 4.82(dd,1H), 5.08(s,2H), 5.37(브로드 t,1H), 6.04(d.1H).
[실시예 82]
Cbz-[(α,α-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH
실시예 75에 기재된 방법으로 실시예 81에 기재된 에틸 에스테르를 가수분해하여 점성액으로 목적 생성물(수율 90%)을 수득한다.
[실시예 83]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-[(α,α-디-Me)-β-Ala]-Phe-His 아미드
실시예 78 및 79에 기재된 방법을 사용하여 Cbz-[(α,α-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH를 목적 생성물로 전환시킨다.
[실시예 84]
2(S)-[[(4-몰폴리닐)카보닐]옥시]-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르
L-페닐락트산 메틸 에스테르(3.2g)에 톨루엔중 12.5% 포스겐 150㎖와 디메틸포름아미드 25방울을 가한다. 실온에서 16시간동안 교반한 후, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 벤젠으로 수회 추출한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 다음, 몰폴린 3.86g(0.044mol)으로 적가 처리한다.
반응 혼합물을 0내지 5℃에서 2시간동안 교반한 다음, 0.5N HCl과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기상을 수성 NaHCO3와 염수로 세척한 다음, 잔사를 증발시킨다. 2/1 에테르-헥산으로 용출하면서 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 생성물(수율 65%)을 수득한다.
NMR(300MHz) : 3.08(dd.1H), 3.20(dd,1H), 3.8(s,3H), 5.19(dd,1H).
[실시예 85]
2(S)-[(4-몰폴리닐)카보닐]옥시-3-페닐프로피온산
실시예 77의 가수분해 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수율 90%로 수득한다.
[실시예 86]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(S)-[(4-몰폴리닐)카보닐]옥시-3-페닐프로피오닐-His 아미드
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH를 실시예 85의 생성물로 대체하는 것 외에는 실시예 78의 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
[실시예 87]
2(R,S)-(4-몰폴리닐카보닐메틸)-3-페닐-프로피온산
문헌[참조 : Cohen, S.G. and Milovanovic, A.Biochemistry 1968, 3495]에 보고된 바와 같이 에틸 α-카복시메틸신나메이트를 제조한 다음, 메탄올중에서 5시간동안 10% Pd/C를 사용하여 수산화반응시킨다(1기압 H2). 생성된 디하이드로신나메이트를 실시예 20의 방법을 사용하여 몰폴린과 커플링 반응시킨다. 실시예 77의 방법에 따라 에스테르 가수분해하여 목적 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 : (M+H)+=278
C15H19NO4, 1/8H2O에 대한 원소분석
이론치: C ; 64.4, H : 6.9, N ; 5.0
실측치: C ; 64.4, H ; 6.8, N ; 4.9
[실시예 88]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(R,S)-(4-몰폴리닐카보닐메틸)-3-페닐프로피오닐-His 아미드
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH를 2(R,S)-(4-몰폴리닐카보닐메틸)-3-페닐 프로피온산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 78의 방법으로 사용하여 R과 S 부분입체 이성체의 혼합물로서 목적 생성물을 수득한다.
실리카겔 상에서 크로마토그라피(디클로로메탄/메탄올 95/5 내지 90/10)하여 극성이 적은 부분입체 이성체(이성체)와 극성이 많은 부분입체이성체(이성체 B)를 수득한다.
[실시예 89]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(S)-(이소부틸옥시)-3-페닐프로피오닐-His 아미드
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH를 O-이소부티릴-L-3-페닐락트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 78의 방법을 사용하여 목적하는 생성물을 수득한다.
[실시예 90]
(2S,3R,4S)-1-(4-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Cbz-Phe-His 아미드
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH를 Cbz-Phe-OH로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 78의 방법을 사용하여 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 91]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-Phe-His 아미드
메탄올(50㎖)중 실시예 90에서 수득한 생성물(0.273 밀리몰)의 용액을 파르 장치(Parr Apparatus) 속에서 20% Pd/C 90㎎과 수소 4기압을 사용하여 수소화 분해시킨다. 수소 흡수가 정지된 후, 촉매를 여과한 다음, 여액을 증발시켜 목적 생성물을 수율 68%로 수득한다.
[실시예 92]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 α-아미노이소부티릴-Phe-His 아미드
디메틸포름아미드(3㎖)중 α-아미노이소부티르산 N-카복시 무수물(10.9㎎, 0.085밀리몰)과 실시예 91로터의 생성물(0.085밀리몰)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 진공하에 디메틸포름아미드를 증발시킨 다음, 잔사를 클로로포름과 물 사이에 분배한다. 유기상을 건조시킨 다음, 메탄올-클로로포름 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 잔사를 증발시킨다. 43% 수율로 생성물을 수득한다.
[실시예 93]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(S)-[(2-벤질옥시 카보닐아미노-2-메틸)프로필]옥시-3-페닐프로피오닐-His 아미드
2(S)-[2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸)프로필]옥시-3-페닐프로피온산을 문헌[참고 : E.D. Nicolaides, et al., J. Med, Chem 29,959(1986)]에 기술된 방법으로 제조한다. 이러한 산을 Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH 대신에 사용하여 실시예 85의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 94]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(S)-[(2-아미노-2-메틸)프로필]옥시-3-페닐프로피오닐-His 아미드
실시예 79의 방법을 사용하고 실시예 93의 생성물을 가수소 분해하여 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 95]
에틸 하이드로겐[α,α-디메틸벤질)말로네이트
디에틸(α,α-디메틸벤질)말로네이트를 문헌[참고 : C. Holmberg, Liebigs Ann, Chem., 748(1981)]에 기술된 바와 같이 디에틸 이소프로필리덴 말로네이트에 페닐마그네슘 브로마이드를 가하여 제조한다. 에탄을(100㎖)에 용해된 이러한 디에스테르(42.1g, 0.15몰)의 용액을 에탄올 100㎖에 용해된 수산화칼륨(8.48g, 0.13몰)의 용액을 이러한 디에스테르(42.1g, 0.15몰)의 용액에 에탄올 100㎖에 용해된 수산화칼륨(8.48g, 0.13몰)의 용액을 적가하여 처리한다. 90℃에서 1시간 및 50℃에서 20시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발 건고시킨다. 잔사를 물로 희석하고 에테르로 추출하여 미반응 출발물질을 제거한다. 수성상을 5℃로 냉각시키고, 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 액체 생성물 27.3g(84%0을 수득한다.
NMR(CDCl3) : 1.05(3H,t), 1.6(6H,S), 3.78(1H,S), 3.96(2H,m), 7.2-7.4(5H,m).
[실시예 96]
에틸 2(R,S),-[[(4-몰폴리닐)카보닐]아미노]-3,3-디메틸-3-페닐프로피오네이트
톨루엔에 용해된 에틸 하이드로겐(α,α-디메틸벤질)말로네이트(4g,0.016몰)의 용액에 트리에틸아민(2.23㎖, 0.016몰)과 디페닐포스포릴아지드(4.4g, 0.016몰)를 가한다. 반응 혼합물은 100℃에서 2.5시간동안 가열하고, 5℃로 냉각시킨 다음, 1.4㎖(0.016몰)의 몰폴린으로 처리한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 톨루엔 용액을 1N 염산과 중탄산나트륨 수용액으로 계속하여 세척한다. 건조시킨 유기용액을 증발 건고시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한다. 헥산으로 연마한 후, 융점이 93 내지 94℃인 생성물 3.7g(69%)을 수득한다.
C18H26N2O4에 대한 원소분석
계산치: C ; 64.65, H : 7.84, N ; 8.38
실측치: C ; 64.72, H ; 7.95, N ; 8.33
[실시예 97]
2(R,S)-[[(4-몰폴리닐)카보닐]아미노]-3,3-디메틸-3-페닐프로피온산
디옥산(10㎖)에 용해된 실시예 96으로부터의 생성물(2g, 5.99밀리몰)의 용액을 물 5㎖에 용해된 수산화나트륨 0.26g(6.5밀리몰)으로 처리한다. 35℃에서 16시간동안 교반한 후, 실시예 77에 기술된 바와 같이 반응을 진행하여 생성물을 93% 수득율로 수득한다.
[실시예 98]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 2(R,S)-[[(4-몰폴리닐)카보닐]아미노]-3,3-디메틸-3-페닐프로피오닐-His 아미드
Cbz-[(β,β-디-Me)-β-Ala]-Phe-OH 대신에 실시예 97의 생성물을 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 99]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Cbz-D-Ala-Phe-His 아미드
실시예 77의 화합물 대신에 Cbz-D-Ala-Phe를 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 100]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-D-Ala-Phe-His 아미드
실시예 8의 화합물 대신에 실시예 99의 생성 화합물을 사용하고 실시예 9의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 101]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-Ser-Phe-His 아미드
실시예 77의 화합물 대신에 Cbz-Ser-Phe를 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 102]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Cbz-Ser-Phe-His 아미드
실시예 8의 화합물 대신에 실시예 101의 생성 화합물을 사용하고 실시예 9의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 103]
(N-부틸, 4-OCH3)-페닐알라닌
메탄올(10㎖)중 (4-OCH3)-페닐알라닌(1.00g, 5.12밀리몰)과 부티르알데하이드(0.406g, 110M%)의 교반된 0℃ 현탁액에 수소화 사아노붕소나트륨(241㎎, 75M%)을 가한다. 혼합물을 23시간동안 실온으로 가온하고 여과한다. 고체를 메탄올로 세척하고 흡인여과로 건조시켜 목적 생성물 1.07g(83%)을 수득한다.
질량 스펙트럼 : M+=251
C14H21NO3. 1/3H2O에 대한 원소분석 :
계산치: C ; 65.3, H : 8.5, N ; 5.4
실측치: C ; 65.1, H ; 8.3, N ; 5.6
[실시예 104]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 (N-부틸, 4-OCH3)-Phe-His 아미드
실시예 77의 화합물 대신에 실시예 103의 생성물을 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 105]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Cbz-이소니페코틸-Phe-His 아미드
실시예 77의 화합물 대신에 Cbz-이소니펙토일-Phz을 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 106]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 H-이소니페코닐-Phe-His 아미드
실시예 8의 화합물 대신에 실시예 105의 생성 화합물을 사용하고 실시예 9의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 107]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 (피리진-2-일-카보닐)-Phe-His 아미드
실시예 77의 생성물 대신에 (피리진-2-일-카보닐)-Phe을 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 108]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 (이미다졸-4-일-아세틸)-Phe-His 아미드
실시예 77의 생성물 대신에 (이미다졸-4-일-아세틸)-Phe을 사용하고 실시예 78의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 109]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 알릴옥시카보닐-Phe-Leu 아미드
Boc-Phe-Ala 대신에 알릴옥시 카보닐 -Phe-Leu를 실시예 8의 화합물 대신에 실시예 10의 생성물을 사용하고, 실시예 33의 방법으로 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 110]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 3-하이드록시프로필 옥시카보닐-Phe-Leu 아미드
교반된 0℃의 무수 테트라하이드로푸란(THF, 50㎖)중의 실시예 109에서 생성된 화합물 용액(2.13밀리몰)에 9-보라비사이클로[3,3,1]-노난(9-BBN,THF중의 0.5M 용액 25.5㎖)을 가한다. 혼합물을 12시간동안 실온으로 가온한 후 0℃로 냉각시킨다. 물(15㎖) 및 3M NaOH(4.5㎖) 가하고 2분 후에 30% N2O2(5㎖)를 가한다. 혼합물을 염수(20㎖)와 에틸 아세테이트(100㎖) 사이로 분리한다. 유기상을 세척(염수)하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 여과하고 증발시켜 농후한 오일을 얻는다. 2회 재결정시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 111]
실시예 110의 생성 화합물(3-하이드록시프로필옥시 그룹)의 Cbz-Gly 에스테르
디클로로메탄(10㎖)중의 실시예 110의 생성 화합물(0.099몰), Cbz-Gly-OH(20.7㎎, 0.099밀리몰), 및 4-디메틸아미노피리딘(60㎎, 0.495밀리몰)의 교반된 0℃의 현탁액에 에틸디메틸아미노 프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(38㎎, 0.198밀리몰)을 가한다. 혼합물을 15시간 동안 실온으로 가온한 다음 디클로로메탄으로 희석하고, 1MH3PO4,포화 NaHCO3및 염수로 차례로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시키고 여과증발시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
[실시예 112]
실시예 110의 생성 화합물(3-하이드록시프로필옥시 그룹)의 H-Gly-에스테르
실시예 111의 생성 화합물(0.016밀리몰)을 메탄올 중에서 3시간 동안 10% Pd/C(4㎎)으로 수소화 반응(H2l 기압)시킨다. 여과 증발시키고 실리카 중에서 크로마토그라피(디클로로메탄/메탄올, 95/5 내지 90/10)하여 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 113]
실시예 110의 생성 화합물(3-하이드록시프로필옥시 그룹)의 리신 에스테르
디아세트산 염
Cbz-Gly-OH대신 a,e-디-Cbz-Lys-OH를 사용한 외에는 실시예 111의 방법으로 목적하는 보호된 펩타이드를 수득한다. 메탄올을 아세트산으로 대체한 외에는 실시예 112의 방법에 따라 수소화 반응시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 114]
실시예 110의 생성 화합물(3-하이드록시프로필옥시 그룹)의 헤미석시네이트 에스테르
Cbz-Gly대신 벤질 석시네이트를 사용한 외에는 실시예 111의 방법을 사용하여 보호된 생성물을 수득한다. 실시에 9의 방법에 따라 탈보호 반응시켜 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 115]
실시예 110의 생성 화합물(3-하이드록시프로필옥시 그룹0의 포스페이트에스테르
Cbz-Gly대신 디벤질-포스페이트를 사용한 외에는 실시예 111의 방법을 사용하여 보호된 생성물을 수득한다. 실시예 9의 방법에 따라 탈보호를 수행하여 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 116]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-(N-메틸) His(im-Boc) 아미드
Boc-Phe-His 대신에 Boc-Phe-(N-메틸) His(im-Boc) (후버의 미합중국 특허 제 4,599,198호)를 사용한 외에는 실시예 14의 방법을 사용하여 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 117]
(2S,3R,4S)-1-(3-메틸부틸카보닐아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-(N-메틸) His아미드
실시예 116의 생성 화합물을 THF/H2O/아세트산(1/13)중에 용해시킨다. 10시간후, 혼합물을 증발시키고 잔사를 포화 수성 NaHCO3및 에틸 아세테이트 사이에서 분리한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.
[실시예 118]
벤조일류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 HCl 및 염화 벤조일로부터 실시예 10의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
[실시예 119]
2-피리딜 아세틸류신 메틸 에스테르
L-류신 메틸 에스테르 HCl 및 2-피리딜 아세트산으로부터 실시예 14의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
[실시예 120]
벤조일류신
실시예 118의 생성 화합물로부터 실시예 13의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, CDCl3,ppm) : 0.98(d,3H), 1.01(d,3H), 4.77(m,1H).
[실시예 121]
2-피리딜아세틸류신
실시예 119의 생성 화합물로부터 실시예 13의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
원소분석 : C13H18N2O3,0.15H2O
계산치: C ; 61.92, H : 7.27, N ; 11.12
실측치: C ; 61.72, H ; 7.29, N ; 11.07
[실시예 122]
(2S,3R,4S)-1-(벤즈옥실류실아미노)-2,3-디하이드록시-4-3급-부틸옥시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
실시예 9 및 실시예 120의 생성 화합물로부터 실시예 14의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
[실시예 123]
(2S, 3R, 4S)-1-(2-피리딜아세틸류실아미노)-2, 3-디하이드록시-4-3급-부틸옥시카보닐아미노-5-사이클로헥실펜탄
실시예 9 및 실시예 121의 생성 화합물로부터 실시예 14의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
[실시예 124]
(2S,3R,4S)-1-(벤즈일류실아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 122의 생성물을 사용하여 실시예 14의 방법에 따라 목적 화합물(융점 153 내지 157℃)을 제조한다.
원소분석 : C44H63N7O8. 1.5H2O
계산치: C ; 62.53, H : 7.87, N ; 11.60
실측치: C ; 62.28, H ; 7.60, N ; 11.87
[실시예 125]
(2S,3R,4S)-1-(2-피리딜-아세틸류실아미노)-2,3-디하이드록시-4-아미노-5-사이클로헥실펜탄의 Boc-Phe-His 아미드
실시예 123의 생성물을 사용하여 실시예 14의 방법에 따라 목적 화합물(융점 197 내지 199℃)을 제조한다.
원소분석 : C44H64N8O8.0.5H2O
계산치: C ; 62.76, H : 7.78, N ; 13.31
실측치: C ; 62.54, H ; 7.67, N ; 12.95
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염 형태로 사용할 수 있다. 이들 염은 다음과 같으나 이들로 한정되지 않는다 : 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 벤조에이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 도데실설페이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵토네이트, 헤미설페이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼셀페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트, 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 및 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 시약으로 4급화 시킬 수 있다. 이와 같이 하여 수-용성 또는 유-용성 또는 분산 가능 생성물을 수득한다.
본 발명의 신규한 화합물은 숙주의 레닌-관여된 고혈압의 치료시 탁월한 활성 및 특이성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 인체 신장 레닌을 억제하는 활성은 각종 농도의 선택된 화합물을 산 단백질 분해 활성이 없는 인체 신장 레닌 및 레닌 기질(인체 혈관장력제)과 37℃, pH 6에서 반응시킴으로써 시험관 내에서 입증할 수 있다. 배양 말기에, 형성된 안지오텐신 I의 양을 방사선 면역 검정법으로 측정하고, 50% 억제하는데 필요한 몰 농도(IC50)를 계산한다. 상기한 방법에 따라 시험한 결과, 본 발명 화합물의 IC50은 표 I에 나타난 바와 같이 10-5내지 10-10M 범위내이다.
[표 1]
Figure kpo00009
단일 또는 분할 용량으로 숙주에 투여되는 1일 총 투여량은, 예를 들어, 1일 체중 ㎏당 0.001 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1㎎일 수 있다. 단일 투여량 조성물은 1일 용량을 채우기 위하여 상기 투여량의 부분량을 함유할 수 있다.
단일 투여량 형태를 제공하기 위하여 담체 물질과 혼합할 수 있는 활성성분의 양은 치료할 숙주 및 투여형태에 따라 변할 수 있다.
그러나, 특정 환자에 투여하기 위한 특정 투여량은 사용된 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별 및 식사, 투여시간, 투여 경로, 배설률, 병용 약물, 치료하는 특정 질환의 정도 등을 포함하는 제반 조건에 따라 변화된다.
본 발명의 화합물은, 경우에 따라서 통상적인 비독성 약제학적 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 형태로서, 경구, 비경구, 분무액을 통한 흡입, 직장내 또는 국소 투여할 수 있다. 본 명세서에서 "비경구적"이라함은 피하주사, 정맥내 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 방법을 의미한다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균시킨 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산체 또는 습윤제 및 현탁 화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 비히클 및 용매로는 물, 링거(Ringer)의 용액, 및 등장성 식염수가 있다. 또한 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적에는 합성 모노-또는 디글리세라이드를 포함하는 유화된 비휘발성 오일을 사용할 수도 있다. 또한, 주사용 제제으 제조에 올레산 등의 지방산을 사용할 수 있다.
약물을 직장내 투여하기 위한 좌제는, 상온에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체 상태가 됨으로써 직장내에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 용량 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 분제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 용량 형태에서, 활성 화합물을 적어도 1종 이상의 불활성 희석제(예 : 슈크로즈, 락토즈 또는 전분)와 혼합할 수 있다. 또한 이러한 용량형태는 통상적으로 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량 형태는 완충제를 함유할 수도 있다. 정제 및 환제는 장용 피복제로 피복할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량 형태는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 물 등의 불활성 희석제를 함유하는, 약제학적으로 허용가능한 유제, 시럽제, 용액제, 현탁제 및 엘릭서제 등이 있다. 이러한 조성물은 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 함유할 수도 있다.
상기 설명은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 언급된 화합물로서 제한하려는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 분야의 숙련가에게 자명한 변형 및 수정된 방법도 첨부된 특허청구의 범위에 정의된 본 발명의 범주 및 특성에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00010
    상기 일반식에서 A는 수소 ; 저급 알킬 ; 아릴알킬 ; OR8또는 SR8(여기서, R8은 수소, 저급알킬 또는 아미노알킬이다) ; NR9R10(여기서, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 저급알킬, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 하이드록시알킬이다) ;
    Figure kpo00011
    또는
    Figure kpo00012
    (여기서, B는 NH, 알킬아미노, S, O, CH2또는 CHOH이고 R11은 저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 디하이드록시알콕시, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (하이드록시알킬) (알킬)아미노, (디하이드록시알킬) (알킬)아미노, 카복실산-치환된 알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, N-보호된 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, (N-보호된)-(알킬)아미노알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로 사이클릭 라디칼이다)이고, R1은 저급알킬, 사이클로알킬메틸, 벤질, α-메틸벤질, α,α-디메틸벤질, 4-메톡시벤질, 할로벤질, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (4-이미다졸릴)메틸, 펜에틸, 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노이고, 단, R1이 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노인 경우, B는 CH2또는 CHOH이거나 A는 수소이며, R3는 저급알킬, 벤질, 또는 헤테로 사이클릭 환-치환된 메틸이고 R4는 저급알킬, 사이클로알킬-메틸 또는 벤질이고, R2,R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, X는 산소, NH 또는 S이고 R7는 수소, 저급알킬, 알카노일, 알킬설포닐, 또는
    Figure kpo00013
    (여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, n은 0 내지 2이고 R14는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 사이클릭 라디칼이다)이거나, XR7는 함께 저급알킬설포닐, N3또는 Cl를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, B가 NH이고, R1이 벤질, 4-메톡시벤질 또는 이소부틸이며, R3가 저급알킬, (4-이미다졸릴) 메틸 또는 (3-피라졸릴)메틸이고, R4가 저급 알킬 또는 사이클로알킬메틸이며, R5및 R6가 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, A가 BocNH이고, R1이 벤질이며, R3가 (4-이미다졸릴)메틸이고, R4가 사이클로헥실메틸이며, XR7이 N3인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, A가 BocNH이고, R1이 4-메톡시벤질이며, R3가 (4-이미다졸릴)메틸이고, R4가 사이클로헥실메틸이며, XR7이 N3인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, A가 BocNH이고, R1이 벤질이며, R3가 (4-이미다졸릴)메틸이고, R4가 사이클로헥실메틸이며, R7이 이소프로필인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, A가 에톡시카보닐아미노이고, R1및 R3가 이소부틸이며, R4가 사이클로헥실메틸이고, XR7이 Cl인 화합물.
  10. 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량과 약제학적 담체를 포함함을 특징으로 하는 고혈압 치료에 유용한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00014
    상기 일반식에서 A는 수소 ; 저급 알킬 ; 아릴알킬 ; OR8또는 SR8(여기서, R8은 수소, 저급알킬 또는 아미노 알킬이다) ; NR9R10(여기서, R9및 R10은 독립적으로, 수소, 저급알킬, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 하이드록시알킬이다) ;
    Figure kpo00015
    또는
    Figure kpo00016
    (여기서, B는 NH, 알킬아미노, S, O, CH2또는 CHOH이고 R11은 저급알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 디하이드록시알콕시, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (하이드록시알킬) (알킬)아미노, (디하이드록시알킬) (알킬)아미노, 카복실산-치환된 알킬, 알콕시카보닐 알킬, 아미노알킬, N-보호된 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, (N-보호된)-(알킬)아미노알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로 사이클릭 라디칼이다)이고, R1은 저급알킬, 사이클로알킬메틸, 벤질, α-메틸벤질, α,α-디메틸벤질, 4-메톡시벤질, 할로벤질, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (4-이미다졸릴)메틸, 펜에틸, 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노이고, 단, R1이 페녹시, 티오페녹시 또는 아닐리노인 경우, B는 CH2또는 CHOH이거나 A는 수소이며, R3는 저급알킬, 벤질, 또는 헤테로사이클릭 환-치환된 메틸이고 R4는 저급알킬, 사이클로알킬-메틸 또는 벤질이고, R2,R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, X는 산소, NH 또는 S이고 R7는 수소, 저급알킬, 알카노일, 알킬설포닐, 또는
    Figure kpo00017
    (여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, n은 0 내지 2이고 R14는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 사이클릭 라디칼이다)이거나, XR7는 함께 저급알킬설포닐, N3또는 Cl를 나타낸다.
  11. 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00018
    상기식에서, P1은 수소 또는 N-보호 그룹이고 ; P2는 수소 또는 O-보호 그룹이며 ; R4는 저급알킬, 사이클로알킬메틸 또는 벤질이고 ; R6는 수소 또는 저급알킬이다.
  12. 제 11 항에 있어서, P1이 수소 또는 N-보호 그룹이고 ; P2가 수소 또는 O-보호 그룹이며 ; R4가 사이클로알킬메틸이고 ; R6가 수소인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, P1이 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, P2가 3급-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 벤질인 화합물.
  14. 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00019
    상기식에서, P1은 수소 또는 N-보호 그룹이고 ; P2는 수소 또는 O-보호 그룹이다.
  15. 제 14 항에 있어서, P1이 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고 P2가 3급-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸 또는 벤질인 화합물.
  16. 4-아미노-5-사이클로헥실-3-하이드록시-1,2-옥소펜탄 ; 3-하이드록시-4-3급-부톡시카보닐 아미노-5-사이클로헥실-1,2-옥소펜탄 ; 3-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-3급-부톡시카보닐 아미노-5-사이클로헥실-1,2-옥소펜탄 ; 및 5-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-벤질옥시카보닐아미노-5-사이클로헥실-1,2-옥소펜탄중에서 선택된 화합물.
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