JPH01113364A - 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤 - Google Patents

非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤

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JPH01113364A
JPH01113364A JP63247294A JP24729488A JPH01113364A JP H01113364 A JPH01113364 A JP H01113364A JP 63247294 A JP63247294 A JP 63247294A JP 24729488 A JP24729488 A JP 24729488A JP H01113364 A JPH01113364 A JP H01113364A
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benzyl
phenyl
methyl
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Gunnar J Hanson
グンナー　ジェームス　ハンソン
John S Baran
ジョン　スタニスラウス　バラン
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GD Searle LLC
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 レニン阻害化合物は、高血圧のコントロール用として知
られている。本発明は、レニン阻害剤として有用な非ペ
プチジル化合物を提供するものである。
発明の背景 レニンは、腎臓の傍系球体細胞によって産生され、血流
中に分泌されるタンパク分解酵素である。
血流中で、レニンは、血清タンパク質、アンギオテンシ
ノーデン中のペプチド結合を切断し、アンギオテンシン
ｌとして知られたデカペプチドを生成する。アンギオテ
ンシン変換酵素として知られる第二の酵素がアンギオテ
ンシン■を切断して、アンギオテンシン■として知られ
るオクタペプチドを生成する。アンギオテンシン■は血
管収縮と心脈管系の圧力を上昇させることによる強力な
昇圧物質である。レニンの活性ｅ−１断することにより
、またアンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤で生体内に
おけるアンギオテンシン■の生成を遮断することにより
高血圧をコントロールする試みが行われてきた。
アンイオテンシノーデンに対するレニン活性の阻害剤と
して報告されてきた化合物群には、レニン抗体、ペプス
タチンおよびその類縁体、ホスホリぎド、アンギオテン
シノーデン類縁体、プロレニン関連類縁体およびペプチ
ドアルデヒドがある。
放線菌から単離されたペプチドが、ペプシン、カテズシ
ンＤｊ？よひレニンのようなアスパルチルプロテアーゼ
の阻害剤として報告されている〔　Ｕｍｅｚａｗａ　　
ら　：　　Ｊ、　　Ａｎｚｉｂｏｃｉｃｓ　　（Ｔｏｋ
ｙｏ　　）　　ｓ　　２　３：２５９〜２６２．１９７
０　）。ペプスタチンとして知られるこのペプチドは、
腎摘除ラットにブタレニンを注射したのちの血圧をｉｎ
　ｖｉｖｏで低下させることが明らかにされた（　Ｇｒ
ｏｓｓら：５ｃｉｅｎｃｅ　、　１７５　：　６５６　
、１９７１　）。ペプスタチンには、浴解度が低いこと
、またレニンのは□　かに酸性プロテアーゼを阻害する
ことの欠点がある。他の生理学的に１喪な酵素よりもヒ
トレニンに対する特異性を高める試みとして、改良ペプ
スタチンも合成されてきた。ある程度の特異性は達成さ
れたが、このアプローチでは、ヘプタおよびオクタペプ
チドと分子量が大きくなる傾向があった（　Ｂｏｇｅｒ
ら：　Ｎａｚｕｒｅ　、　３０３　：　８１　、１９８
３）。
高分子量のペプチドは一般的に、胃腸管からの吸収が阻
害され、血漿円安定性が損われるので、薬剤としては望
ましくない。
短いペプチドアルデヒドもレニン阻害剤とし報告されて
いる（　Ｋｏｋｕｂｕら：　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１１８　：　９２９　、
１９８４　ｔＣａｓｔ、ｒｏら：　ＦＥＢＳ　Ｌｅｃｚ
、、　　１６７　：　２７３　。
１９８４）。この化合物は反応性のＣ末端アルデヒド基
を有し、ｉｎ　ｖｉｖｏでは不安定と思われる。
ほかにもペプチジル化合物がレニン阻害剤として報告さ
れている。ＥＰ出願＋１２８，７６２１（１９８４年１
２月１８日公告）には、ジペプチドおよびトリペプチド
グリコール含有化合物がレニン阻害剤として記載されて
いる（　Ｈａｎｓｏｎら　：Ｂｉｏｃｈｅｃｎ、　　Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｍｍｕｎ　、、　
　１　　　ろ　２　　二　　１５５〜１６１．１９８５
；１４６　：　９５９〜９６３゜１９８７も参照）。Ｅ
Ｐ出願１１８１，１１０号（１９８６年５月１４日公告
）にはレニン阻害剤としてジペプチドヒスチジン誘導体
が記載されている。ＥＰ出願＋　１８９，２０３号（１
９８６年７月６０日公告）にはレニン阻害剤としてペプ
チジルアミノジオールが記載されている。ＥＰ出願＃２
００．４’０６号（１９８（１５年１２月１０日公告）
には、レニン阻害剤として、アルキルナフチルメチルゾ
ロピオニル−とスチジルアミノヒドロキシアルカノエー
トが記載されている。
レニン阻害剤の創製のためのこれまでの研究が記載され
ている他の文献には、Ｍａｒｓｈａｌｌ　：　Ｆｅｄ。
Ｐｒｏｃ、、３５　：２４９４〜２５０１．１９７６；
ＢｕｒｔＯｎら：　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ
、　Ｓｃｉ、　Ｕ　Ｓ　Ａ　＊７７　：　５４７６〜５
４７９　＋　１９８０　；　５ｕｋｅｔａら：　ＢＩＯ
Ｃｋｌｅｆｌｌｉ８ｔｒｙ＋　１４　：　３１８８　＋
　１９７５　；Ｓｗａｌｅｓ　：　Ｐｈａｒｍａｃ、　
Ｔｈ５ｒ、、　　７　：　１７３〜２０　Ｌｌ　９７９
　；　Ｋｏｋｕｂｕら：　Ｎａｃｕｒｅ、、　　２１７
　：　４５６〜４５７　ｅ　１９８６　；　Ｍａｔｓｕ
ｓｈｉｔａら：Ｊ、　Ａｎｔ、１ｂｉｏｃｉｃｓ、　２
８　：　１０１６〜１０１８　。
１９７５　；　Ｌａｚａｒら：　Ｂｉｏｃｈｅｍ＋Ｐｈ
ａｒｍａｃｏ１．。
２３：２７７６〜２７７８　　、　１　９７４　　；　
Ｍｉｌｌｅｒら：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｋｌａｒｍａ
ＣＯｌ、＋　２１　：　２９４１〜２９４４　．１　９
　７２　　；　　Ｈａｂｅｒ　　：　　Ｃ１１ｎ、Ｓｃ
ｉ、。
５９　：　７ｓ〜１９ｓ　、　１９８０　；Ｒｉｃｈら
：Ｊ。
Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、、　　４３　　：　　３６　２
４　　、　１　９　７８　　；　　Ｊ。
Ｍｅｄ、　ｃｈｅｍ、、　２３　：　２７　＋　１９８
０　；とくにＢａｒｂｅｒ　　　二　Ｃ１１ｎ、　　Ｅ
ｘｐ、　　Ｈ７ｐ８ｒ−＋　　Ａ　　５　　（７＆　　
８　　　）　　　＋１１９３．１９８３；およびヨーロ
ッパ特許出願第１７２，３４６　Ａ号および第１７２，
３４７Ａ号。
１９８６年２月２６日公告、がある。
発明の説明 本発明は、哺乳動物の高血圧の治療にレニン阻害剤とし
て有用性を有する非ビリゾルβ−コハク酸アミドアシル
アミノゾオール化合物に関し、−能代Ｉで示される化合
物群を包含するものである。
すなわち、本発明は式 〔式中、Ｘは式 （式中、ＹおよびＱはＣＨ２＊　ＣＨ＋　ＯＨＳ　ｒ　
Ｓｏ　＊ＯＲ。
Ｓｏ２およびＮＲ１０から選ばれ、Ｒ９はＨまたは低級
アルキルであり％　ＲＩＯはＨ１フェニルおよびＣＲ１
１から選ばれ、Ｒ１１はＨまたは低級アルキルであり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から４までの整数であり
、ｒ、ｃ、ｕおよびＶはそれぞれ独立にＯから２までの
整数であり、ｐｉｉｌから６までの整数であシ、ａから
ｄ″！ではそれぞれ独立に０から３までの整数であり、
ＴはＨ１直鎖状もしくは分枝状低級アルキル、アルコキ
シ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルおよびシアンから選ばれる１個または２個
以上の基である）から選ばれ； Ｒ１は■、直鎖状もしくは分枝状低級アルキル、ハロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアル
ケニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ； Ｒ２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよびベンジ
ルから選ばれ； Ｒ３ハ低級アルキル、アシルアミノアルキル、ベンジル
、ナフチルメチル、アリールおよびフェニル部分がハロ
もしくは低級アルキルまたはその両者によって置換され
ているベンジルから選ばれ；Ｒ，！？よひＲ５はそれぞ
れ独立にＨまたは低級アルキルから選ばれ； Ｒ６は置換または非置換シクロアルキル、フェニル、シ
クロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ば
れ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから
選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよ
〈：Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に■、低級アルキル
、シクロアルギル、フェニル、ペンシル、ナフチルおよ
びナフチルメチルから選ばれ、これらの中で置換可能な
位置を有する基は１個または２個以上の低級アルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアル
キル、シアンおよびフェニルで置換されていてもよく、
Ｒ，およびＲ８の少なくとも一方はアリール基である〕
で示される。
弐Ｉの範囲内に包含される好ましい化合物は、式■ で示される特異的立体的コンフィギユレーションを有す
る化合物である。
式Ｈに含１れる好ましい化合物は、ＹおよびＱがＯ＊　
ＣＨ２ｒ　Ｓ　、　ＮＲ１０から選ばれ、ＲＩＯはＨま
たはＣＲＩ　ｌであり、　Ｐ工、はＨまたは低級アルキ
ルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から３までの
整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびＶはそれぞれ独立に０ま
たは１の整数であり、ｐは１または２であり、ａからｄ
まではそれぞれ独立に０から２２個以上の基であり； Ｒ１ｕ　Ｈ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
よびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ２は低級アル
キルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ３は低級アルキル、
アシルアミノアルキル、ペンシル、ナフチルメチル、ア
リールおよびフェニル部分か−・口もしくは低級アルキ
ルまたはその両者によって置換されているベンジルから
選ばれ；Ｒ４はＨおよび低級アルキルから選ばれｙ　Ｒ
５はＨおよび低級アルキルから選ばれ； Ｒ６はシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ
ｐ　Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨ１フェニル、ナ
フチルならびに１個または２個以上の低級フル＊ル、ア
ルコキシ、アルケニル、ハロ、シアノおよびフェニルで
置換されたフェニルであるが、Ｒ７およびＲ８の少なく
とも一方はフェニルである化合物である。
上述の好ましい化合物群は、４つの亜群の好ましい化合
物に分けることができる。第一の亜群は式■において、
Ｘが 甲 （式中、ＹはＯ、ＣＨ２−１たはＳであり、ｍは２であ
り、ｎは２であり、Ｔは１個または２個以上のＨまたは
低級アルキルである）で示され：Ｒ１はＨもしくはメチ
ルまたは低級アルキルであり；Ｒ２は低級アルキルであ
’）　ｐ　Ｒ３はベンシルでありｓ　Ｒ４はＨであシｐ
　Ｒ５はＨであシ；Ｒ６はシクロヘキシルメチルである
化合物群である。この第一の亜群中、最も好ましい化合
物は、Ｙが０であり、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｔ
が１個または２個以上のＨまたはメチルであり；Ｒ１は
メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ；Ｒ２ｔ：
ｔインブチルでありｐ　Ｒ３はペンシルおよびナフチル
メチルから選ばれ：Ｒ４はＨまたはメチルであり；Ｒ５
はＨまたはメチルであり；Ｒ６はシクロヘキシルメチル
である化合物である。
式Ｉで示されるｘ＃置換基例としては、以下の基を挙げ
ることができる。
モルホリノ　　　　　　　　チアゾリゾニル２．６−ジ
メチルモルホリノ　　　　ピペリジンピロリジノ　　　
　　　　　　オキサシリジノろ−フェニルモルホリノ　
　　２−フェニルモルホリノ３−チアピペリジノ　　　
　　６−アルコキシピロリジノ２−アルコキシメチルビ
ロリゾノ 好ましい化合物の第二の亜群は、式■において（式中、
ＹはＯ、ＣＨ２、Ｓ　、　ＳｏおよびＳＯ２から選ばれ
、ｒ、ｔ、ｕおよびＶはそれぞれ独立ＫＯまたは１であ
り、ｐは１または２であり、Ｔは１個または２個以上の
Ｈ１低級アルキルおよびアルコキシである）で示され：
Ｂ１は低級アルキルでありｐ　Ｒ２は低級アルキルであ
りｔ　Ｒ３はベンジルでありｐ　Ｒ４はＨまたはメチル
であり；Ｒ５はＨであす；Ｒ６はシクロヘキシルメチル
である化合物群である。式■の置換基は、式■の二環構
造内の置換可能な任意の位置に置換できる。式■で示さ
れるＸ置換基の例としては、以下の基を挙げることがで
きる。
好ましい化合物の第三の亜群は、Ｘが式（式中、０は０
またはＳであり、ａはＯであり、ｂは１であシ、Ｃは１
であシ、ｄは０であり、Ｔはそれぞれ独立に１個または
２個以上のＨまたは低級アルキルである）で示されｐ　
Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり；Ｒ２ｔｉ２メチル
キルであり；Ｒ３はペンシルでありｙ　Ｒ４はＨまたは
メチルであり；Ｒ５はＨまたはメチルであシ；Ｒ６はシ
クロヘキシルメチルである化合物群である。
この第三の亜群に含まれるさらに好ましい式■の化合物
は、Ｑが０であり、Ｒ１がＨ１メチル、エチルおよびイ
ンブチルから選ばれ、Ｒ２がイソブチルである化合物で
ある。とくに好ましい化合物としては、Ｒ１がイソブチ
ルであり、Ｒ６がシクロヘキシルメチルである化合物を
挙げることができる。この第三の亜群に含まれる別の好
ましい化合物には、ＱがＳであり、　Ｒ１がＨ１メチル
およびイソブチルから選ばれ、　Ｒ２がインブチルであ
る化合物がある。とくに好ましい化合物としてはＲ１が
イソブチルであり、Ｒ６がシクロヘキシルメチルである
化合物を挙げることができる。式■で示されるＸ置換基
の例としては、以下の基を挙げることができる。
ベンズ−４−チオモルホリノ ベンズモルホリノ　　　　　　　　　　インインドリル
瓢 ＼ テトラヒドロキノリル　　　　　　ジヒドロインドリル
ペンゾジアゼビニル　　　　　ベンゾジアゼビニル式１
．ＴＶおよび■として例示した基中、置換基Ｒは、１個
から約１０個までの炭素原子、好ましくは１個から約５
個までの炭素原子を有する直鎖状または分校状アルキル
基である。
式■で示される化合物中、好ましい第四の亜群は、Ｘが
式 （式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、基Ｈ１低級
アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフ
チルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの中で置
換可能な位置を有する基は１個または２個以上の低級ア
ルヤル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、
ハロアルキル、シアンおよびフェニルで置換されていて
もよ＜％Ｒ７およびＲ日の少なくとも一方はアリール基
である）で示される化合物群である。
この第四の亜群中、さらに好ましい化合物はＲ１がイソ
ブチル、Ｒ２がイソブチル、Ｒ３がベンジル、Ｒ４がＨ
またはメチル、Ｒ５がＨまたはメチル、Ｒ６がシクロヘ
キシルメチルであす、ＲフおよびＲ８はそれぞれ独立に
■、低級アルキルおよびフェニルから選ばれ、Ｒ６およ
びＲ８の少なくとも一方はフェニルである化合物である
。とくに好ましい化合物は、Ｒ９がＨであシ、Ｒ８がフ
ェニルの化合物である。
とくに指示がない限り、本明細書において列挙される化
学基は以下の意味を有する。すなわち、「低級アルキル
」は、直鎖状もしくは分枝状に１個から約１０個までの
炭素原子を含有するアルキル基を意味し、その例にはメ
チル、エチル、ｎ−ゾロぎル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、　５ｅｃ−ブチル、イソブチル、　ｔｒｅｒｓ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１
−メチルヘキシル、ｎ−ヘフチル、２−エチルヘプチル
、ｎ−オクチル、６−プロピルオクチル、ｎ−ノニル、
４−ブチルノニル、ｎ−デシル等が包含される。
「低級アルケニル」および「低級アルキニル」の語は、
それぞれ「低級アルキル」の語に包含される種類のアル
キル基に結合した少なくとも１個の炭素−炭素二重結合
および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する
２個から約１０個までの炭素原子を有する炭化水素基で
あり、たとえば２−ブテニルおよび２−ペンチルを挙げ
ることができる。「ハロアルキル」は、１個または２個
以上の置換可能な位置が１個または２個以上のハロ基で
置換されたアルキル基を意味する。好ましいハロアルキ
ル基は、少なくとも１個の位置が１゜２または６個のハ
ロ基たとえばフルオロまたはクロロで置換された低級ア
ルキル基であり、特別の例としてはトリフルオロメチル
基を挙げることができる。「アルキルシクロアルキル」
は４個から約９個までの環炭素原子を有し、置換可能な
任意の１個または２個以上の環炭素原子がアルキル基好
ましくは低級アルキル基で置換されていてもよい環状ア
ルキルを意味する。「アルキルシクロアルケニル」は、
４個から約９個までの環炭素原子を有し、少なくとも１
個ただし完全な不飽和環系を形成するのに必要な数を越
えない二重結合を含有し、置換可能な任意の１個または
２個以上の環炭素原子がアルキル基好ましくは低級アル
キル基で置換されていてもよい環状炭化水素基を意味す
る。「アルコキシカルボニル」は、アルキル好ましくは
低級アルキル基が酸素原子に結合したオキシカルボニル
基を意味する。「アリール」は、同素環または複素環系
によって与えられる芳香族炭化水素基を意味し、たとえ
ばフェニル、ナフチルおよびピリジルを挙げることがで
きる。「アシル」は、アルキルまたはアリール基に結合
したカルボニル基を意味する。
以上の定義に基づき、以下の語、すなわち「アシルアミ
ノアルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル
アルキル」、「フェニルアルキル」および、「アルコキ
シ」の意味は明瞭であろう。
置換基Ｔが示されている式１．ＩＶおよび■の環状構造
においては、その環状構造の任意の置換可能な位置に結
合する１個または２個以上の置換基を衣す。
式Ｉの化合物は、不斉部位を与える１個または２個以上
の炭素原子を有する場合があり、これが活性の付与に重
要である。好ましい化合物は３個の不斉炭素を有し、こ
れによって活性が改良される傾向がある。このような化
合物はその純粋な異性体型でもまたジアステレオ−マー
混合物でも、本発明の式■および■に包含される。活性
の高いレニン阻害剤は特異的な立体的コンフィギユレー
ションをもつ化合物によって与えられる場合が多い。式
Ｉおよび■において、Ｎ末端からＣ末端の方向に読んで
（ジオール残基に終わる）不斉炭素１７）好’ｌ　Ｌい
コンフィギユレーションＨ１Ｒ，Ｓ。
Ｓ、Ｒ，Ｓである。
式Ｉの化合物は、哺乳動物においてアンギオテンシン■
の産生を阻害することが明らかにされた。
アンギオテンシン■は強力な血管収縮物質であり、哺乳
動物におけるナトリウム／水平衡を調節するアルドステ
ロンの生成に関与している。したがって、式Ｉの化合物
は、その治療的有効量を高血圧患者に投与することによ
る高血圧の処置方法において治療的に有用である。
これらの化合物は、任意の数のよく知られた担体または
希釈剤によって、医薬的に許容される剤型に処方するこ
とができる。本発明の化合物は、医薬的に許容される酸
付加塩を用いて、あるいは適当な水利型として処方に使
用することができる。
処方化合物は経口投与用剤型たとえば錠剤、カプセル、
丸剤、散剤または顆粒剤として投与することができる。
これらの化合物は、また、農薬技術においてよく知られ
た剤型を用いて、筋肉内に投与することもできる。一般
的に、好ましい投与剤型は経口投与剤型である。これら
の化合物の治療的に有効な量で、非毒性量が、哺乳動物
の高血圧の処置に使用される。式Ｉの化合物による高血
圧の予防または処置における投与量は、様々な因子、対
象の種類、年令、体ｌ、性別および医学的状態、高血圧
の重症度、投与経路、ならひに使用する特定の化合物を
考慮して選択される。これらの化合物の投与量は通常、
約０．５〜約１００η／ユ（活性化合物Ｘ量／体ｖＬ）
の範囲であり、好ましくは約１．０〜約２０■／ｋｌｉ
＋が経口的にまたは注射により投与される。
式Ｉの化合物ｆ′ｉまた、レニンの過剰による高血圧の
同定のための診断薬としても有用である。
式Ｉの化合物はプロドラッグとして投与することもでき
る。式■の化合物の１個または２個以上のヒドロヤシル
基のエステル化を行うことが好ましく、たとえばアミノ
酸でアミノエステルを、コハク酸でコハク酸エステルを
、またリン酸でリン酸エステルを作ることができる。式
Ｉの化合物のアミンエステルはとくに好ましい。
式Ｉの化合物の製造方法は、ます、以下の一般的反応式
に従って説明し、次に例１〜９により特定の製造方法に
ついて説明する。これらの説明中置換基ＸおよびＲ１−
Ｒ６は、式Ｉの置換基について上述したとンりの意味で
ある。
一般的合成方法■ 反応式に示されるように、適当に置換され、適当に保護
されたアリルアルコール酢酸エステルを出発原料として
使用する。この物質、および類似の物質は、標準条件下
（低温、メタノール−メチレンクロリド溶液として）に
オゾン化し、オシニドのアルデヒドへの還元をジメチル
フィトによって実施する。得られたこの型のアルデヒド
を、アルデヒ、ドにアルキル基を付加できる有機金属試
薬で処理すると、反応式に示すようなジオールが生成す
る。これらのジオールを、標準的なペプチドカップリン
グ方法を用い、反応式に示した一般式の酸にカップリン
グさせることにより、レニン阻害剤に変換する。最初に
得られたジオールはまた、飽和シクロヘキサンジオール
に水素添加し、同様にして再び反応式に一般式として与
えた酸にカップリングさせることもできる。
ジオールは前述のようにして得るが、この方法を用いて
段階的カップリングを行う。ペプチド合成のために開発
された標準方法を用いて、反応式に示したようにレニン
阻害剤が得られる。
以下の合成操作は上述の一般的合成方法Ｉおよびｎｔ−
さらに特定して説明するものである。以下の実施例１〜
９の特定の化合物の製造について合成操作を説明する。
以下の実施例は本発明を例示するものであって本発明の
範囲を限定するものではない。本技術分野の熟練者であ
れば、以下の製造操作に対し、条件および過程の公知の
様々な変化を用いて本発明の化合物が製造できることは
容易に理解できるところであろう。実施例中、温度はす
べて摂氏で衆示しである。以上の合成方法の一般的説明
および以下の実施例において用いられる略号の意味は次
のとおりである。
ＢＯＣ＝ブチルオキシカルボニル １−Ｂｕ＝イソブチル Ｌｅｕ　＝ロイシン Ａｃ　　＝アシル Ｍｅ　　＝メチル ＴＦＡ　＝　）リフルオロ酢酸 ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン 例１ （３８ｒ　４８　）　−Ｎ　−Ｃ（ｃｓｒｒ、−ブチル
オキシ）カルビニル〕−４−アミノ−６−アセトキシ−
５−フェニルペンテン 上記中間体の製造は、Ｈａｎｓｏｎら（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｒｎ、、５０：５３９９．１９８５）によって記
載されている操作を用いて実施した。
例２ （２Ｒ，３８）−Ｎ−［（ｃｅｒｚ−ブチルオキシ）カ
ルボニル〕−３−アミノー２−アセトキシ−４−フェニ
ルブタナール 上記中間体の製造は、上述したと同じく、Ｈａｎｓｅｎ
らの記載に従って実施した。例１のアリルアルコール酢
酸エステル２．５５　ｇ（８，Ｏｎｎｍｏｌ）のメチレ
ンクロリド１００Ｎ俗液に一７０℃ですシン／酸累を、
深い青色が持続するようになるまで通じた。青色が完全
に褪色するまで酸素を通じ、ついでＭｅ２８３．０厄を
加え、ｆ６液の温度を０〜５゜に上昇させ、−夜装置し
た。溶媒を００で真空下に除去すると標記化合物が粘稠
な黄色油状物として得られ、これを精製することなくそ
のまま以下の工程に使用した。
例６ （２Ｓ　＋　３　Ｒ＋　４　Ｓ　）　−Ｎ　−Ｃ（ｚｅ
ｒｚ−ブチルオキシ）カルボニル］−２−アミノー１−
フェニル−６，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン
例２で得られた油状物を窒素気相下に乾燥ＴＨＦ１００
成に浴解し、−７００に冷却した。この溶液にエーテル
中２．０Ｍのインブチルマグネシウムクロリド溶液１３
ｍ１（２６ｍｍｏｌ　）を加え、この混合物を攪拌しな
がら温度を室温まで上昇させ、２時間攪拌した。Ｍｅ　
ＯＨ／　Ｈ２０で分解したのち、混合物をエーテルで希
釈し、飽和ＮＨ，ｃｔ　浴液で２回洗浄し、ついで乾燥
して真空下に溶媒を除去した。
残留物を過剰の水酸化アンモニウムを含有する８０％Ｍ
ｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中に一夜放置した。ＭｅＯＨｆ除去し、
混合物をエーテルで抽出した。これらの抽出液を合し、
水、希ＫＨ８Ｏ，で洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させる
と黄色のガラス状物質２．３６１１が得られ、これはペ
ンタン５ＯＮ中に放置すると結晶化した。得られた黄白
色の粉末をエーテル／ヘキサンから再結晶すると、標記
化合物（０，４１ｇ）が、白色の毛状針状晶として得ら
れた。融点１６４〜１３６°、　Ｒｆ　（エーテル）：
単一スポット、０．６゜母液をクロマトグラフィーに付
し、適当な分画を結晶化すると、さらに生成物０．２２
．９が得られた。融点１６８〜１３９°。
元素分析’　Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ４（３３７，４５）とし
て、計算値ｃ　６７．６２　、　Ｈ９，２６、Ｎ　４．
１５　、分析値Ｃ６７，５１、Ｈ９，４３，Ｎ４．２４
例４ （２８＋　３Ｒｙ　４８　）−Ｎ−［（ｚｅｒｚ−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−２−アミノ−１−シクロヘキ
シル−６，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン 例６のジオールＯ−２７ｇ’ｋ　ＨｅＯＨ中、６０　ｐ
ｓｉＨ２で５％Ｒｈ　／　Ｃ触媒を用いてろ時間還元し
た。
ｌ′Ｍ過後、溶媒を蒸発させ、０．２７．９の白色結晶
をＣＨ２ＣＨ２−ヘキサンから再結晶すると、標記化合
物が小さな針状晶として得られる。０．１９　ｇ、融点
１２６〜１２８°、もう１回再結晶すると、融点１２８
．５〜１２９．５°を示す。Ｒｆ（エーテル）：単一ス
ポット、０．８ 元素分析”　Ｃ１９Ｈ３７ＮＯ４（３４３，５Ｄ　）と
して、計算値ｃ　６６．４３　、　Ｈ１０，８６、Ｎ　
４．０８　、分析値Ｃ６６，４３、Ｈｌ　１．０１　、
　Ｎ４．Ｉｊｓ例５ ンアミド Ｈａｎｓ　ｏｎら（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｔ　　５０
：５３９９〜５４００．１９８５　’）の方法によって
製造された（　２８　、３　Ｒ）　−Ｎ　−Ｂｏｃ　−
２−アミノ−１−フェニル−３，４−ゾヒドロキシプタ
ンヲ用い、例４の操作を行い、結晶性の１−シクロヘキ
シル誘導体を得た。
元素分析”　Ｃ１５”２９ＮＯ４として計算値Ｃ６２，
６９゜Ｈ１０，１７、Ｎ　４．８７　、分析値Ｃ６２，
６９。
Ｈｌ　　０．５１　　、Ｎ４．９１ この化合物をＴＦＡで処理し、例９のカップリング操作
を用いてＢｏｃ　−Ｌ−ロイシンにカップリングさせる
と、標記化合物が得られた。
例６ Ｄ、Ｌ−２−（１−ナフチルメチル）コハク酸モノメチ
ルエステル 乾燥ＴＨＦ　（２００１Ｍ　）中にジイソプロピルアミ
ン（３６，６Ｆｉ　、　３６２　ｍｍｏｌ　）を溶解し
、この溶液を一７８°Ｃに６０分間冷却した。この溶液
に、ＴＨＦ　（２００ｒｕｂ　）中コハク酸モノメチル
エステル（２３，８ｇ、１８０　ｍｍｏｌ　）を６０分
を要して添加し、反応混合物を一７８°０１時間撹拌し
た。この混合物に、ＴＨＦ　２２０　Ｍ）中１−（ブロ
モメチル）ナフタレ７　（４０ｊｉ　、　１９１　ｍｍ
ｏｌ　）を６０分を袂して加え、この溶液を一７８℃で
１時間、ついで室温で１８時間攪拌した。この混合物を
エーテルで希釈し、水で抽出した。水相を合し、１０％
塩酸水浴液でｐｉ（１の酸性とし、エーテルで抽出し、
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し、溶媒を
蒸発させた。黄色の固体残留物を熱トルエンに溶かし、
溶液が白濁するまでヘキサンを加えた。この溶液を冷却
し、１遇すると、標記化合物が淡黄色の固体として単離
された（２１ｇ）。
元素分析’　Ｃ１６’ｈ６０４として計算値Ｃ７０，５
８゜Ｈ５，９２、分析値Ｃ６９，０３、Ｈ５，９９例７ Ｄ、Ｌ−３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロピオン酸メチルエステル 例６の標記化合物（６９、２２ｍｍｏｌ　）をメチレン
クロリド（５０ＩＩＬｌ）に溶解し、この溶液を００に
冷却した。塩化チオニル（１０，５９、８８ｍｍｏｌ　
）を２分間を賛して加えた。この溶液の温度をついで室
温まで上昇させ、２時間攪拌した。
溶媒と過剰の塩化チオニルを真空下に除去し、残留物を
メチレンクロリドに溶解した。この浴液にモルホリン（
５，７５Ｌ　６６　ｍｍｏｌ　）のメチレンクロリド（
５０μ）浴液を１５分を喪して添加した。
混合物を室温で１８時間攪拌し、１０％塩酸水溶液、つ
いで飽和炭酸水素カリウム水浴液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付
し、３０／７０酢酸エチル−メチレンクロリドで溶出す
゛ると、標記化合物（４，４８ｇ）が得られた、 元素分析’　Ｃ２０Ｈ２３０４として計算値Ｃ７１，２
０゜Ｈ５，６８、Ｎ　４．１５　、分析値Ｃ６９，１２
。
Ｈ７，０３、Ｎ　３．７９ 例８ ＤＬ−３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−（１−
す７テルメチル）プロピオン酸例７の標記化金物（４，
３８９、８ｍｍｏｌ　）　　をメタノール（２５Ｉ！Ｌ
ｌ）に浴解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ　、１２
．８７ｄ）を加えた。得られた浴液を室温で１６時間攪
拌し、ついで真空中において容量を少量に減量し、残留
物を水に嘔った。
濃塩酸水浴液を−が１になるまで摘部し、混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させると、標記化金物が固体として得
られた（　４．１５　＆　）。
元素分析’　０１９Ｈ２１０４として計算値Ｃ６９，７
１゜Ｈ６，４７、Ｎ　４．２８　、分析値０６８．４７
　。
Ｈ６，７４、Ｎ　３．９６ 例９ （２８，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−６
，４−ジヒドロキシブタンの３−（Ｎ−モルホリノカル
ボニル）−２−（Ｒ，５）−（１−ナフチルメチル）ｆ
ロビオニルーＬ−ロイシンアミド 例５の標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理してＢｏｃ
基を除去し、この塩（９６■〕をメチレンクロリドに溶
解し、Ｎ−メチルピペリジン（２３■）を加えて溶ｉＡ
を形成させた。例８の標記化合物（１０９ｍ９）をメチ
レンクロリドに浴解し、Ｎ−メチルピペリジン（３６■
）を加え、−１０゜に冷却した。この溶液にクロルギ酸
イソブチル（４３１ｎ９）を加え、４分後に、溶液Ａを
加えた。
この混合物を一１０°で４時間攪拌し、ついで溶媒を蒸
発させると、油状の残留物が得られた。これをメタノー
ルに取り、１Ｎ水酸化カリウムを加えた。５分後に０．
５Ｍクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を５％炭酸カリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥すると、標記化合物が白色の泡状物（９
７■）として得られ、４００　ＭＨｚ　”ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２　）は提案された構造と一致した。
元素分析’　Ｃｓ５Ｈ５１ＮｓＯ６＋　０．７５　Ｈ２
Ｏとして計算値Ｃ６７，４４、Ｈ８，４８、Ｎ　６．７
４　、分析値Ｃ６７，３７、Ｈ８，２５、Ｎ　６．４２
生物学的評価 式Ｉの化合物は、ｉｎ　ｖｉｃｒｏアッセイによりヒト
レニンの阻害剤として評価した。このヒトレニン阻害試
験の詳細はＰａｐａ　１ｏａｎｎｏｕらにより、Ｃ１１
ｎｉｃａｌ　＆　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｃａｌ　Ｈｙｐｅ
ｒｉｅｎｓｉｏｎ、　Ａ　７　（９）。
１２４３〜１２５７．１９８５に記載されている。
ヒトレニンはＮａｔｌｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔ、１ｚｕｔ
、ｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉ−ｃａｌ　５ｃａｎｄａ
ｒｄｓ、　Ｌｏｎｄｏｎから入手した。１００ｍＭＴｒ
ｉｓ−酢酸塩緩衝液（ｐｉ−１７，４）、２．５Ｘ１０
−’ＧＯ１ｄｂｌａｔＴ、単位のレニン、経口避妊薬を
服用しているヒト志願者の血漿０．０５　ａｔ　、　６
．０　ｍＭ　ＥＤＴＡナトリウム、２．４ｍＭフェニル
メチルスルホニルクロリド、１．５ｍＭ５−ヒドロキシ
キノリン、０．４■／ｒＩＬｌＢＳＡおよび０．０２４
１Ｒ９／ＩＩＬｌ硫酸ネオマイシンを含む総容量０．２
５１１１７中にレニン阻害剤を加・えまたは加えないで
、３７°Ｃにおいて２時間インキュベーションした。生
成したアンイオテンシン■をラジオイムノアッセイによ
り定量した（　ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ
キット）。検定した化合物はエチルアルコールまたはＤ
Ｍ８０のいずれかに浴解し、１００　ｍＭ　Ｔｒｔｓ−
酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）で適当な濃度に希釈した。反
応混合物中における有機溶媒の最終濃度は１％未満であ
った。レニン活性に対する有機溶媒の作用を補正するた
め、３７℃における対照インキュベーションを使用した
。
ブタレニン阻害の検定は、ヒトレニンの検定の場合とほ
ぼ同様に、以下の変更を加えて実施した。
ブタレニンはＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　
　から購入し、合成テトラデカペプチド基質はＰｅｎ１
ｎｓｕｌａ　ＬａｂｓＩｎｃ　、　　から入手した。１
００　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−酢酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）、
０．１２５ｍ単位ブタレニン、２０μＭテトラデカペプ
チド、６　ｍＭ　ＥＤＴＡニナトリウム、３．２ｍＭフ
ェニルメチルスルホニルフルオライド、３ｍＭ５−ヒド
ロキシキノリン、１．２ｍｇ　／　Ｎ　ＢＳＡおよび０
．０２４＃／ＩＮ硫酸ネオマイシンを含む最終容量０．
２５１Ｌｌの液を、レニン阻害剤の存在下または非存在
下に、６７°Ｃで１時間インキュベーションした。生成
したアンギオテンシンの量はヒトレニン阻害剤の検定の
場合と同様にして定量した。
第１表 化合物　　　　ヒトレニンエＣ５ｏ　　　ブタレニン１
０５０例９　　７．４　ｘ　１０−’　Ｍ　　２．８　
ｘ　１０−’　Ｍ以上、本発明を特定の態様に関して説
明したがこれらの態様についての詳細な説明は本発明を
限定するものではない。本発明の精神および範囲から逸
脱することなく、様々な均等置換、変災、修飾が可能な
ことは自明であり、このような均等な態様は本発明に包
含されるものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹおよびＱはＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
    があります▼、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２およびＮＲ＿１
    ＿０から選ばれ、Ｒ＿９はＨまたは低級アルキルであり
    、Ｒ＿１＿０はＨ、フェニルおよび▲数式、化学式、表
    等があります▼から選ばれ、Ｒ＿１＿１はＨまたは低級
    アルキルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から４
    までの整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立
    に０から２までの整数であり、ｐは１から３までの整数
    であり、ａからｄまではそれぞれ独立に０から３までの
    整数であり、ＴはＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキ
    ル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニルおよびシアノから選ばれる１
    個または２個以上の基である）から選ばれ； Ｒ＿１はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキル、ハロ
    アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
    ルケニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿
    ２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよびベンジル
    から選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシルアミノアル
    キル、ベンジル、ナフチルメチル、アリールおよびフェ
    ニル部分がハロもしくは低級アルキルまたはその両者に
    よつて置換されているベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およ
    びＲ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選
    ばれ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フェ
    ニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキル
    から選ばれ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハ
    ロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシ
    アノから選ばれる１個または２個以上の基で置換されて
    いてもよく；Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立にＨ、
    低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
    ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの中
    で置換可能な位置を有する基は１個または２個以上の低
    級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハ
    ロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルで置換されて
    いてもよく、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一方はア
    リール基である〕で示される化合物 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿１までは先に定義したとお
    りである）で示される特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物 （３）ＹおよびＱはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＮＲ＿１＿０か
    ら選ばれ、Ｒ＿１＿０はＨまたはＣＲ＿１＿１であり、
    Ｒ＿１＿１はＨまたは低級アルキルであり、ｍおよびｎ
    はそれぞれ１から３までの整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよ
    びｖはそれぞれ独立に０から２までの整数であり、ｐは
    １または２であり、ａからｄはそれぞれ独立に０から２
    までの整数であり、ＴはＨ、低級アルキル、アルコキシ
    、オキソおよびハロから選ばれる１個または２個以上の
    基であり； Ｒ＿１はＨ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
    よびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿２は低級ア
    ルキルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキ
    ル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル
    、アリールおよびフェニル部分がハロもしくは低級アル
    キルまたはその両者によつて置換されているベンジルか
    ら選ばれ、Ｒ＿４はＨおよび低級アルキルから選ばれ；
    Ｒ＿５はＨおよび低級アルキルから選ばれ；Ｒ＿６はシ
    クロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ＿７
    およびＲ＿８はそれぞれ独立にＨ、フェニル、ナフチル
    ならびに１個または２個以上の低級アルキル、アルコキ
    シ、アルケニル、ハロ、シアノおよびフエニルで置換さ
    れたフエニルであるが、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくと
    も一方はフエニルである特許請求の範囲第２項に記載の
    化合物 （４）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ｍは２であ
    り、ｎは２であり、Ｔは１個または２個以上のＨ、低級
    アルキルおよびアルコキシである）で示され、Ｒ＿１は
    Ｈまたは低級アルキルから選ばれ、Ｒ＿２は低級アルキ
    ルであり、Ｒ＿３はベンジルであり、Ｒ＿４はＨまたは
    メチルであり、Ｒ＿５はＨまたはメチルであり、Ｒ＿６
    はシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物 （５）Ｙは０であり、ｍは２であり、ｒは２であり、Ｔ
    は１個または２個以上のＨまたはメチルであり、Ｒ＿１
    はＨ、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ、Ｒ
    ＿２はイソブチルであり、Ｒ＿３はベンジルおよびナフ
    チルメチルから選ばれ、Ｒ＿４はＨまたはメチルであり
    、Ｒ＿５はＨまたはメチルであり、Ｒ＿６はシクロヘキ
    シルメチルである特許請求の範囲第４項に記載の化合物 （６）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシ
    ル−３，４−ジヒドロキシブタンの３−（Ｎ−モルホリ
    ノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（１−ナフチルメチ
    ル）、プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミドである特許請
    求の範囲第５項に記載の化合物 （７）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
    ヘキシル−３，４−ジヒドロキシペンタンの３−（Ｎ−
    モルホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−１個ナフチ
    ルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミドである特
    許請求の範囲第５項に記載の化合物 （８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ
    ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン
    の３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）
    −（１−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシン
    アミドである特許請求の範囲第５項に記載の化合物 （９）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ＿２か
    ら選ばれ、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０また
    は１であり、ｐは１または２であり、Ｔは１個または２
    個以上のＨまたは低級アルキルである）で示され、Ｒ＿
    １は低級アルキルであり、Ｒ＿２は低級アルキルであり
    、Ｒ＿３はベンジルであり、Ｒ＿４はＨまたはメチルで
    あり、Ｒ＿５はＨまたはメチルであ９、Ｒ＿６はシクロ
    ヘキシルメチルである特許請求の範囲第５項に記載の化
    合物 （１０）Ｒ＿１はイソブチル、Ｒ＿２はイソブチル、Ｒ
    ＿６はシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲第９
    項に記載の化合物 （１１）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＱはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ａは０であ
    り、ｂは１であり、ｃは１であり、ｄは０であり、Ｔは
    それぞれ独立に１個または２個以上のＨまたは低級アル
    キルである）で示され、Ｒ＿１はＨまたは低級アルキル
    から選ばれ、Ｒ＿２は低級アルキルであり、Ｒ＿３はベ
    ンジルであり、Ｒ＿４はＨまたはメチルであり、Ｒ＿５
    はＨまたはメチルであり、Ｒ＿６はシクロヘキシルメチ
    ルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物 （１２）ＱはＯであり、Ｒ＿１はＨ、メチル、エチルお
    よびイソブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである
    特許請求の範囲第１１項に記載の化合物 （１３）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿６はシクロヘ
    キシルである特許請求の範囲第１２項に記載の化合物 （１４）ＱはＳであり、Ｒ＿１はＨ、メチルおよびイソ
    ブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである特許請求
    の範囲第１１項に記載の化合物 （１５）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿６はシクロヘ
    キシルメチルである特許請求の範囲第１２項に記載の化
    合物 （１６）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示され、Ｒ＿１はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アル
    キル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
    ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選
    ばれ；Ｒ＿２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよ
    びベンジルから選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシル
    アミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリール
    およびフェニル部分がハロもしくは低級アルキルまたは
    その両者で置換されたベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およ
    びＲ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選
    ばれ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フエ
    ニル、シクロアルキルおよびフエニルアルキルから選ば
    れ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキ
    ア、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノから
    選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよ
    く、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立に基Ｈ、低級ア
    ルキル、シクロアルキル、フエニル、ベンジル、ナフチ
    ルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの中で置換
    可能な位置を有する基は１個または２個以上の低級アル
    キル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハ
    ロアルキル、シアノおよびフェニルで置換されていても
    よく、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一方はアリール
    基である特許請求の範囲第２項に記載の化合物 （１７）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿２はイソブチ
    ルであり、Ｒ＿３はベンジルであり、Ｒ＿４はＨまたは
    メチルであり、Ｒ＿５はＨまたはメチルであり、Ｒ＿６
    はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＿７およびＲ＿８は
    それぞれ独立にＨ、低級アルキルおよびフェニルから選
    ばれるが、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一方はフェ
    ニルである特許請求の範囲第１６項に記載の化合物 （１８）治療有効量のレニン阻害化合物および医薬的に
    許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物におい
    て、レニン阻害化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹおよびＱはＣＨ＿２、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、
    ＳＯ＿２およびＮＲ＿１＿０から選ばれ、Ｒ＿９はＨま
    たは低級アルキルであり、Ｒ＿１＿０はＨ、フェニルお
    よびＲ＿１＿１から選ばれ、Ｒ＿１＿１はＨまたは低級
    アルキルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から４
    までの整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立
    に０から２までの整数であり、ｐは１から３までの整数
    であり、ａからｄまではそれぞれ独立に０から３までの
    整数であり、ＴはＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキ
    ル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低級ア
    ルケニル、低級アルキニルおよびシアノ基から選ばれる
    １個または２個以上の基である）から選ばれ； Ｒ＿１はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキル、ハロ
    アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
    ルケニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿
    ２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよびベンジル
    から選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシルアミノアル
    キル、ベンジル、ナフチルメチル、アリールおよびフェ
    ニル部分がハロもしくは低級アルキルまたはその両者に
    よつて置換されているベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およ
    びＲ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選
    ばれ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フェ
    ニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニルアルキル
    から選ばれ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハ
    ロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシ
    アノから選ばれる１個または２個以上の基で置換されて
    いてもよく；Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立にＨ、
    低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチ
    ルから選ばれ、これらの中で置換可能な位置を有する基
    は１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ア
    ルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノお
    よびフェニルで置換されていてもよく、Ｒ＿７およびＲ
    ＿８の少なくとも一方はアリール基である〕で示される
    化合物群から選ばれる医薬組成物 （１９）レニン阻害化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿１までは先に定義したとお
    りである）で示される化合物である特許請求の範囲第１
    ８項に記載の組成物 （２０）ＹおよびＱはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＮＲ＿１＿０
    から選ばれ、Ｒ＿１＿０はＨまたは▲数式、化学式、表
    等があります▼であり、Ｒ＿１＿１はＨまたは低級アル
    キルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から５まで
    の整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０
    から２１での整数であり、ｐは１または２であり、ａか
    らｄまではそれぞれ独立に０から２までの整数であり、
    ＴはＨ、低級アルキル、アルコキシ、オキソおよびハロ
    から選ばれる１個または２個以上の基であり、； Ｒ＿１はＨ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルお
    よびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿２は低級ア
    ルキルおよびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３は低級アルキ
    ル、アシルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル
    、アリールおよびフエニル部分がハロもしくは低級アル
    キルまたはその両者によつて置換されているベンジルか
    ら選ばれ、Ｒ＿４はＨおよび低級アルキルから選ばれ；
    Ｒ＿５はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ＿６はシクロ
    ヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ＿７およ
    びＲ＿８はそれぞれ独立にＨ、フェニル、ナフチルなら
    びに１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、
    アルケニル、ハロ、シアノおよびフェニルで置換された
    フェニルであるが、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一
    方はフェニルである特許請求の範囲第１９項に記載の組
    成物 （２１）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ｍは２であ
    り、ｎは２であり、Ｔは１個または２個以上のＨまたは
    低級アルキルである）で示され；Ｒ＿１はＨまたは低級
    アルキルであり；Ｒ＿２は低級アルキルであり；Ｒ＿３
    はベンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチルであり；Ｒ
    ＿５はＨまたはメチルであり；Ｒ＿６はシクロヘキシル
    メチルである特許請求の範囲第２０項に記載の組成物 （２２）Ｙは０であり、ｍは２であり、ｎは２であり、
    Ｔは１個または２個以上のＨまたはメチルであり；Ｒ＿
    １はＨ、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ；
    Ｒ＿２はイソブチルであり；Ｒ＿３はベンジルおよびナ
    フチルメチルから選ばれ；Ｒ＿４はＨメチルであり；Ｒ
    ＿５はＨであり；Ｒ＿６はシクロヘキシルメチルである
    特許請求の範囲第２１項に記載の組成物 （２３）化合物は（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シ
    クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタンの３−（Ｎ
    −モルホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（１−ナ
    フチルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミドであ
    る特許請求の範囲第２２項に記載の組成物 （２４）化合物は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタンの３
    −（Ｎ−モリホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（
    １−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミ
    ドである特許請求の範囲第２２項に記載の組成物 （２５）化合物は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
    ルヘプタンの６−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−
    （Ｒ，Ｓ）−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ
    −ロイシンアミドである特許請求の範囲第２２項に記載
    の組成物 （２６）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ＿２か
    ら選ばれ；ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０また
    は１であり、ｐは１または２であり、Ｔは１個または２
    個以上のＨまたは低級アルキルである）で示され；Ｒ＿
    １は低級アルキルであり；Ｒ＿２は低級アルキルであり
    ；Ｒ＿３はベンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチルで
    あり；Ｒ＿５はＨまたはメチルであり；Ｒ＿６はシクロ
    ヘキシルメチルである特許請求の範囲第２０項に記載の
    組成物 （２７）Ｒ＿１はイソブチル、Ｒ＿２はイソブチル、Ｒ
    ＿６はシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲第２
    ６項に記載の組成物 （２８）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＱはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ａは０であ
    り、ｂは１であり、ｃは１であり、ａは０であり、Ｔは
    それぞれ独立に１個または２個以上のＨまたは低級アル
    キルである）で示され；Ｒ＿１はＨまたは低級アルキル
    から選ばれ；Ｒ＿２は低級アルキルであり；Ｒ＿３はベ
    ンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチルであり；Ｒ＿５
    はＨまたはメチルであり；Ｒ＿６はシクロヘキシルメチ
    ルである特許請求の範囲第２０項に記載の組成物 （２９）ＱはＯであり、Ｒ＿１はＨ、メチル、エチルお
    よびイソブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである
    特許請求の範囲第２８項に記載の組成物（３０）Ｒ＿１
    はイソブチルであり、Ｒ＿６はシクロヘキシルメチルで
    ある特許請求の範囲第２９項に記載の組成物 （３１）ＱはＳであり、Ｒ＿１はＨ、メチルおよびイソ
    ブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである特許請求
    の範囲第２８項に記載の組成物 （３２）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿６はシクロヘ
    キシルメチルである特許請求の範囲第３１項に記載の組
    成物 （３３）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示され、Ｒ＿１はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アル
    キル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
    ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選
    ばれ；Ｒ＿２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよ
    びベンジルから選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシル
    アミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリール
    およびフエニル部分がハロもしくは低級アルキルまたは
    その両者で置換されたベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およ
    びＲ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選
    ばれ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フェ
    ニル、シクロアルキルアルキルおよびフエニルアルキル
    から選ばれ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハ
    ロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシ
    アノから選ばれる１個または２個以上の置換基で置換さ
    れていてもよく、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立に
    基Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
    ジル、ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これ
    らの中で置換可能な位置を有する基は１個または２個以
    上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
    ル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフエニルで置換
    されていてもよく、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一
    方はアリール基である特許請求の範囲第２０項に記載の
    組成物 （３４）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿２はイソブチ
    ルであり、Ｒ＿３はベンジルであり、Ｒ＿４はＨまたは
    メチルであり、Ｒ＿５はＨであり、Ｒ＿６はシクロヘキ
    シルメチルであり、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立
    に低級アルキルおよびフエニルから選ばれるが、Ｒ＿７
    およびＲ＿８の少なくとも一方はフエニルである特許請
    求の範囲第３３項に記載の組成物 （３５）高血圧の処置のため高血圧患者に投与する治療
    有効量の化合物を含有する医薬組成物において、化合物
    は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹおよびＱはＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
    があります▼、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２およびＮＲ＿１
    ＿０から選ばれ、Ｒ＿９はＨまたは低級アルキルであり
    、Ｒ＿１＿０はＨ、フエニルおよび▲数式、化学式、表
    等があります▼から選ばれ、Ｒ＿１＿１はＨまたは 低級アルキルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１か
    ら４までの整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ
    独立に０から２までの整数であり、ｐは１から３までの
    整数であり、ａからｄまではそれぞれ独立に０から３ま
    での整数であり、ＴはＨ、直鎖状もしくは分枝状低級ア
    ルキル、アルコキシ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、低
    級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノ基から選ば
    れる１個または２個以上の基である）から選ばれ；Ｒ＿
    １はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アルキル、ハロアル
    キル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケ
    ニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿２は
    直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよびベンジルから
    選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシルアミノアルキル
    、ベンジル、ナフチルメチル、アリールおよびフエニル
    部分がハロもしくは低級アルキルまたはその両者によつ
    て置換されているベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およびＲ
    ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選ばれ
    ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フエニル
    、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから
    選ばれ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロア
    ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシアノ
    から選ばれる１個または２個以上の基で置換されていて
    もよく；Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立にＨ、低級
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
    フェニル、ベンジル、ナフチルおよびナフチルメチルか
    ら選ばれ、これらの中で置換可能な位置を有する基は１
    個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロ、
    ハロアルキル、シアノおよびフェニルで置換されていて
    もよく、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一方はアリー
    ル基である〕で示される化合物群から選ばれる医薬組成
    物 （３６）レニン阻害化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１からＲ＿１＿１までは先に定義したとお
    りである）で示される化合物である特許請求の範囲第３
    ５項に記載の組成物 （３７）ＹおよびＱはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＮＲ＿１＿０
    から選ばれ、Ｒ＿１＿０はＨまたは▲数式、化学式、表
    等があります▼であり、Ｒ＿１＿１はＨまたは低級アル
    キルであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１から３まで
    の整数であり、ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０
    から１までの整数であり、ｐは１または２であり、ａか
    らｄまではそれぞれ独立に０から２までの整数であり、
    ＴはＨ、低級アルキル、アルコキシ、オキソおよびハロ
    から選ばれる１個または２個以上の基であり；Ｒ＿１は
    Ｈ、低級アルキル、アルキルシクロアルキルおよびアル
    コキシカルボニルから選ばれ；Ｒ＿２は低級アルキルお
    よびベンジルから選ばれ、Ｒ＿３は低級アルキル、アシ
    ルアミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリー
    ルおよびフエニル部分がハロもしくは低級アルキルまた
    はその両者によつて置換されているベンジルから選ばれ
    、Ｒ＿４はＨおよび低級アルキルから選ばれ；Ｒ＿５は
    Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ＿６はシクロヘキシル
    メチルおよびベンジルから選ばれ；Ｒ＿７およびＲ＿８
    はそれぞれ独立にＨ、フェニル、ナフチルならびに１個
    または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニ
    ル、ハロ、シアノおよびフェニルで置換されたフェニル
    であるが、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一方はフェ
    ニルである特許請求の範囲第３５項に記載の組成物 （３８）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ｍは２であ
    り、ｎは２であり、Ｔは１個または２個以上のＨ、低級
    アルキルおよびアルコキシである）で示され；Ｒ＿１は
    Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ＿２は低級アルキルで
    あり、Ｒ＿３はベンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチ
    ルであり；Ｒ＿５はＨまたはメチルてあり；Ｒ＿６はシ
    クロヘキシルメチルである特許請求の範囲第３７項に記
    載の組成物 （３９）Ｙは０であり、ｍは２であり、ｎは２であり、
    Ｔは１個または２個以上のＨまたはメチルであり；Ｒ＿
    １はＨ、メチル、エチルおよびイソブチルから選ばれ；
    Ｒ＿２はイソブチルであり；Ｒ＿３はベンジルおよびナ
    フチルメチルから選ばれ；Ｒ＿４はＨまたはメチルであ
    り；Ｒ＿５はＨまたはメチルであり；Ｒ＿６はシクロヘ
    キシルメチルである特許請求の範囲第３８項に記載の組
    成物 （４０）化合物は（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シ
    クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシブタンの３−（Ｎ
    −モルホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（１−ナ
    フチルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミドであ
    る特許請求の範囲第３９項に記載の組成物 （４１）化合物は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３、４−ジヒドロキシブタンの３
    −（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（
    １−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ−ロイシンアミ
    ドである特許請求の範囲第３９項に記載の組成物 （４２）化合物は（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−
    １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
    ルヘプタンの３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−２−
    （Ｒ，Ｓ）−（１−ナフチルメチル）プロピオニル−Ｌ
    −ロイシンアミドである特許請求の範囲第３９項に記載
    の組成物 （４３）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹはＯ、ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ＿２か
    ら選ばれ；ｒ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０また
    は１であり、ｐは１または２であり、Ｔは１個または２
    個以上のＨまたは低級アルキルである）て示され；Ｒ＿
    １は低級アルキルであり；Ｒ＿２は低級アルキルであり
    ；Ｒ＿３はベンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチルで
    あり；Ｒ＿５はＨまたはメチルであり；Ｒ＿６はシクロ
    ヘキシルメチルである特許請求の範囲第３７項に記載の
    組成物 （４４）Ｒ＿１はイソブチル、Ｒ＿２はイソブチル、Ｒ
    ＿６はシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲第４
    ３項に記載の組成物 （４５）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＱはＯ、ＣＨ＿２またはＳであり、ａは０であ
    り、ｂは１であり、ｃは１であり、ｄは０であり、Ｔは
    それぞれ独立に１個または２個以上のＨまたは低級アル
    キルである）で示され；Ｒ＿１はＨまたは低級アルキル
    から選ばれ；Ｒ＿２は低級アルキルであり；Ｒ＿３はベ
    ンジルであり；Ｒ＿４はＨまたはメチルであり；Ｒ＿５
    はＨまたはメチルであり；Ｒ＿５はシクロヘキシルメチ
    ルである特許請求の範囲第３７項に記載の組成物 （４６）ＱはＯであり、Ｒ＿１はＨ、メチル、エチルお
    よびイソブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである
    特許請求の範囲第４５項に記載の組成物（４７）Ｒ＿１
    はイソブチルであり、Ｒ＿５はシクロヘキシルメチルで
    ある特許請求の範囲第４６項に記載の組成物 （４８）ＱはＳであり、Ｒ＿１はＨ、メチルおよびイソ
    ブチルから選ばれ、Ｒ＿２はイソブチルである特許請求
    の範囲第４５項に記載の組成物 （４９）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿６はシクロヘ
    キシルメチルである特許請求の範囲第４８項に記載の組
    成物 （５０）Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示され、Ｒ＿１はＨ、直鎖状もしくは分枝状低級アル
    キル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキ
    ルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選
    ばれ；Ｒ＿２は直鎖状もしくは分枝状低級アルキルおよ
    びベンジルから選ばれ；Ｒ＿３は低級アルキル、アシル
    アミノアルキル、ベンジル、ナフチルメチル、アリール
    およびフェニル部分がハロもしくは低級アルキルまたは
    その両者で置換されたベンジルから選ばれ；Ｒ＿４およ
    びＲ＿５はそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルから選
    ばれ；Ｒ＿６は置換または非置換シクロアルキル、フェ
    ニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキル
    から選ばれ、これらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハ
    ロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびシ
    アノから選ばれる１個または２個以上の置換基で置換さ
    れていてもよく、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立に
    基Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
    ジル、ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これ
    らの中で置換可能な位置を有する基は１個または２個以
    上の低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
    ル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルで置換
    されていてもよく、Ｒ＿７およびＲ＿８の少なくとも一
    方はアリール基である特許請求の範囲第３７項に記載の
    組成物 （５１）Ｒ＿１はイソブチルであり、Ｒ＿２はイソブチ
    ルであり、Ｒ＿３はベンジルであり、Ｒ＿４はＨまたは
    メチルであり、Ｒ＿５はＨであり、Ｒ＿６はシクロヘキ
    シルメチルであり、Ｒ＿７およびＲ＿８はそれぞれ独立
    に低級アルキルおよびフェニルから選ばれるが、Ｒ＿７
    およびＲ＿８の少なくとも一方はフェニルである特許請
    求の範囲第５０項に記載の組成物
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