JPH03505583A - 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘 導体関連出願 本出願は、１９８８年７月１日付で出願された米国特許出願ｓｅｒ、Ｎｎ０７／ ２１４，２３４の継続出願である。

発明の分野 レニン阻害化合物は高血圧のコントロールに適するものとして知られている。こ れらの中で、特に重要な化合物はレニン阻害剤として有用な非ペプチジル化合物 である。

発明の背景 レニンは腎臓の傍系球体細胞により生成され、血液流中に分泌されるタンパク質 分解酵素である。血流中において、レニンは血清タンパク質アンギオテンシノー ゲンのヘプチド結合を分解し、アンギオテンシンＩとして知られるデカペプチド を生成する。アンギオテンシン変換酵素として知られている第二の酵素はアンギ オテンシンエを分解し、アンギオテンシン■として知られるオクタペプチドを生 成する。アンギオテンシン■は血管収縮および心臓血管系圧力の上昇に関与でき る強力な昇圧剤である。レニンの作用を阻害することによって、あるいはアンギ オテンシンエ変換酵素の阻害体により体内におけるアンギオテンシン■の生成を 阻止することによって、高血圧をコントロールすることか試みられてきた。

レニンのアンギオテンシノーゲンに対する作用の阻害剤として開示されている化 合物の種類には、レニン抗体、ペプスタチンおよびその同族体、リン脂質、アン ギオテンシノーゲン同族体、ブローレニン関連同族体およびペプチド　アルデヒ ド化合物が含まれる。

アクチノマイシンから単離されたペプチドがペプシン、カテブシンＤおよびレニ ンのようなアスパラギン酸プロテアーゼの阻害体として報告されている（　Ｕｍ ｅｚａｗａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏ）、　２３　：　 ２５！ＩＪ−２６２頁（１９７０年））。

このペプチドはペプスタチンとして知られており、ブタレニンを腎摘出ラットに 注射した後に、インビボで血圧を降下させることが見い出された（　Ｇｒｏｓｓ 等による５ｃｉ−ｅｎｃｅ、　１７５．６５６頁（１９７１年）〕。ペプスタチ ンは低い溶解度およびレニンに加えて、酸プロテアーゼを阻害するという欠点を 有する。修飾レニンが、他の生理学的に重要な酵素に対するよりも人間レニンに 対する特異性を増大させるために、合成されている。成る程度の特異性は達成さ れたが、この方法はむしろ高分子量のへブタ−およびオクタペプチドを導いた（ Ｂｏｇｅｒ等による、Ｎａｔｕｒｅ。

３０３、８１頁（１９８３年）〕；高分子量ペプチドは一般に、医薬として望ま しくないものと考えられており、これは胃腸吸収が減じられ、血漿安定性が危く されるからである。

短鎖のペプチドアルデヒドはレニン阻害剤として報告されているＣＫｏｋｕｂｕ 等によるＢｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、　　２１８．９２９頁（１９８４頁）　；　Ｃａ５ｔｒｏ等に よるＦＢＢＳ応性のＣ−末端アルデヒド基を有し、インビボでまた不安定である 。

他のペプチジル化合物がレニン阻害剤として開示されている。１９８４年１２月 ８日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ｎα１２８、７６２にはレニン阻害剤と してジペプチドおよびトリペプチド　グリコール−含有化合物が開示されている （Ｈａｎｓｏｎ等によるＢｉｏｃｈｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ ｍ、、　１３２；１５５〜１６１頁（１９８５年）、　１４６：９５９〜９６３ 頁（１９８７年）も参照できる〕。１９８６年５月１４日付で公開されたＥＰ　 Ａｐｐｌ。

Ｎα１８１．１１０にはレニン阻害剤として、ジペプチド　ヒスチジン誘導体が 開示されている。１９８６年７月３０日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ｎα １８９．２０３にはレニン阻害剤として、ペプチジル−アミノジオール化合物が 開示されている。

１９８６年１２月ｌＯ日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ｎａ２００．４０６ にはレニン阻害剤として、アルキルナフチル−メチルプロピオニル−ヒスチジル 　アミノヒドロキシ　アルカノエート化合物が開示されている。１９８７年４月 １日付で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ｎα２１６．５３９にはレニン関連高血 圧症の処置に経口投与するレニン阻害剤として、アルキルナフチルメチルプロピ オニルアミノアシルアミノアルカノエート化合物が開示されている。１９８７年 ７月２２日で公開されたＥＰ　Ａｐｐｌ、　Ｎα２２９．６６７には、Ｎ−アミ ノ酸末端基にピペラジニルカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカルボニル 末端基を有するアシル　α−アミノアシルアミノジオール化合物、たとえば２（ Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｒ）、　４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタンの２（Ｓ）−（（（（１−ピペリジニル）カルボニル）オキシ クー３−フェニルプロピオニル）　−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−アミドが記載されている 。１９８７年７月３０日付で公開された、ＰＣＴ出願ＮαＷＯ３７１０４３４９ には、アルキルアミノ含有末端基を有するアミノカルボニルアミノアシルヒドロ キシエーテル誘導体が記載されており、この誘導体が高血圧の処置に使用するた めのレニン阻害活性を有するものとして記載されている。１９８９年１月２５日 付で公開されたＥＰＡｐｐｌ、　Ｎα３００．１８９には高血圧の処置に有用な ものとしてあげられている、アルキルアミノアルキルアミノＮ−末端を有するア ミノ酸−価誘導体が記載されている。

レニン阻害剤を見い出すための従来の業績を開示する、その他の文献としては下 記の刊行物を参照することができる：　ＭａｒｓｈａｌｌによるＦｅｄｅｒａｔ ｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、、３５．２４９４〜２５０１頁（１９７６年）：　Ｂｕｒｔ ｏｎ等によるＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

等によるＮａｔｕｒ、２１７．４５６〜４５７頁（［９８６年）　；　Ｍａｔｓ ｕｓｈｉｔａ等によるＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　２８．　１０１６〜１ ０１８頁（１９７５年）；しａｚａｒ等によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ 、　２３．２７７６〜２７７８頁（１９７４年）　＋Ｍｉ　１ｅｅｒ等によるＢ ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　２１．２９４１〜２９４４頁（１９７２年） ；　ＨａｂｅｒによるＣ１１ｎｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　５９゜７ｓ−１９ ｓ　（１９８０年′″；　Ｒｉｃｈ等によるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４ ３゜＆　８）、　１１９３頁（１９８３年）；および１９８６年２月２６日付で 公開されたヨーロッパ特許出願１７２３４６Ａおよび１７２３４７Ａ　０発明の 説明 哺乳動物における高血圧の処置のためのレニン阻害剤として有用性を有する非ペ プチジル　アミノアルキルアミノカルボニル　アミノジオール　アミノ酸誘導体 は下記の一般式Ｉで示される一群の化合物よりなる：〔式中、Ｘは酸素原子、メ チレンおよび：”ＮＲ＋。（Ｒ１゜は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ１およびＲｊはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコ キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、シクロアルキ ル、アルコキシアシル、ハロアルキルアシル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環ア ルキル、ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれ、これらの基のうちの置換で きる位置を有する基はそれぞれ、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、 アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェニルから選ばれる１個また は２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ３は一緒になって、窒素 、酸素およびイオウから選ばれる、１個または２個のへテロ原子を有する、飽和 、不飽和または部分的不飽和のへテロ環状基を形成することができ、このヘテロ 環状基は４〜１０個の環員を有し、そしてＲ，およびＲ８が上記式１に結合する 窒素原子を有し：Ｒ２は水素、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルア シルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選ばれ；Ｒ３はアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフ チルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルから選ばれ、このフェニルアルキ ル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキル中に存在する芳香族部分 はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはアルキルにより、あるいはその両 方により置換されていてもよく；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ア ルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選ばれ；Ｒ７は置換されているかま たは非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニ ルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロ アルキル、アルケニル、ナルキニルおよびシアノから選ばれる１個または２個以 上の基で置換されていてもよく；Ｒ，は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから 選ばれ、Ｒ１１およびＲ１，はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ジアルキ ルアミノアルキルおよびフェニルから選ばれ、そしてｍは０またはｌであり、そ してｎは０〜５から選ばれる整数であり； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ，は水素、アルキル、ベンジル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルへテロ環アルキルおよびア シルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ６は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ば れる〕。

式Ｉの中で、２種の異なる群のレニン阻害化合物が区別される；すなわち、これ らの群はｍの数値によって分けられる。第一群の化合物はｍがＯであるという条 件によって定められるα−アミノ酸誘導体からなる。第二群の化合物はｍが１で あるという条件によって定められるβ−アミノ酸誘導体からなる。

好ましい化合物の一群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよび：：Ｎ Ｒ，。（Ｒ，、は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ １およびＲ，がそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、アルコキシアシル、 ヘテロ環アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ＋およびＲ １は一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個 の窒素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のへテロ環状基を形成す ることができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立 して選ばれ；Ｒ３がフェニルアルキル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、シク ロへキシルアルキル、ピリジルエチルおよびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７ が置換されているかまたは非置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選 ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから 選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく：Ｒ，が水素、エチル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフルオロアルキルから選ばれ； Ｒ１１およびＲＩ２がそれぞれ独立して、水素および低級アルキルから選ばれ： ｍが０またはｌであり；そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり：ただしｍが ０である場合には、Ｒ，が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチ ル、ピリジルメチル、スルホニルイミダゾールメチルおよびアシルイミダゾール メチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、ア ルキルおよびイミダゾールメチルから選ばれる、相当する化合物またはその医薬 的に許容される塩よりなる。

好ましい化合物のもう一つの群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよ び：；ＮＲ＋ｏ　　（Ｒ，。は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）か ら選ばれ：ＲＩおよびＲ，がそれぞれ、水素、アルキル、アルコキシアシル、ヘ テロ環アルキルベンジルおよびアルコキシカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１ およびＲ１が一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個　 　　　　゛または２個の窒素を有する飽和、不飽和または部分的不飽和のへテロ 環状基を形成することができ；Ｒ，、Ｒ。

およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ：Ｒ３がベンジ ル、フェネチル、フェンプロピル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチルおよ び２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチ ルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロへキシルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ −プロピル、イソブチルおよびパーフルオロプロピルから選ばれ；Ｒ１およびＲ Ｉ２がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選ばれ；ｍがＯまたは１であり ；そしてｎが０〜５から選ばれる整数であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そし てさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒｓがメチルまたはエチルである、相当 する化合物またはその医薬的に許容される塩よりなる。

より好ましい化合物の群は、式Ｉにおいて、Ｘが酸素原子、メチレンおよび：； ＮＲ，。（Ｒ，、は水素およびメチルから選ばれる）から選ばれ：Ｒ１およびＲ １がそれぞれ、水素、低級アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアシル 、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ，が−緒 になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原 子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のへテロ環状基を形成することが でき；Ｒ１が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベン ジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジル エチルから選ばれ：Ｒ１およびＲ１がそれぞれ、水素およびメチルから独立して 選ばれ：Ｒｔがシクロヘキシルメチルであり；Ｒ１がエチル、ｎ−プロピルおよ びイソブチルから独立して選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素であり ；ｍがＯまたは１であり、モしてｎがθ〜５から選ばれる整数であり；ただしｍ が０である場合には、Ｒｓがイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソ ブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ８がメチルま たはエチルから選ばれる、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩より なる。

特に好ましい化合物の群は、式１において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選 ばれ：Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−　（ＩＨ−イミ ダゾール−２−イル）エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキシメチ ルカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ，が−緒になって、５〜７個の 環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽和、不 飽和または部分的不飽和のへテロ環状基を形成することができ；Ｒ３が、水素、 メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ８がベンジル、フェネチル、 ピリジルメチル、シクロヘキシルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ； Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒフがシク ロヘキシルメチルであり；Ｒ１がイソブチルであり；Ｒ１１およびＲＩ２がそれ ぞれ、水素であり：ｍが０または１であり；そしてｍが０〜５から選ばれる整数 であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ３がイミダゾールメチル、チアゾール メチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には 、Ｒｓがメチルまたはエチルである、相当する化合物またはその医薬的に許容さ れる塩よりなる。

さらに特に好ましい化合物の群は、式■において、Ｘが酸素原子およびメチレン から選ばれ；Ｒ７およびＲ１がそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、２ −（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよ びメトキシメチルカルボニルから独立して選ばれ：Ｒ１およびＲ，が−緒になっ て、５〜７個の環員を有し、そして環原子として、１個または２個の窒素原子を 有する飽和、不飽和または部分的不飽和のへテロ環状基を形成することができ； Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ：Ｒ８がベンジル、 フェネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ：Ｒ４および Ｒ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシル メチルであり；Ｒ，がイソブチルであり；　Ｒ１ｌおよびＲ１２がそれぞれ、水 素であり；ｍが０またはｌであり；そしてｎがＯ〜３から選ばれる整数であり； ただしｍがＯである場合には、Ｒ６がイミダゾールメチルおよびイソブチルから 選ばれ；そしてさらにまた、ｍ９月である場合には、Ｒ６がメチルまたはエチル である、相当する化合物またはその医薬的に許容される塩よりなる。

式１で示される最も好ましい化合物の群は下記の化合物よりなる： （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの０−　（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルｌ　−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ− ヒスチジンアミド： （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）− Ｎ−メチルアミノカルボニルｌ　−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジン アミド； （２８，３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの０−　（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル） −Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシン アミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）　−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイ シンアミド； （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−’アミノー１−シクロへキシル−３゜４−ジヒ ドロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−３−Ｌ−フェニルラクチル−α− （Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド：（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ− １−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ− （４−（Ｎ−メチル−Ｎ　−ｂｏｃ−アミノ）ブチル−Ｎ−メチルーアミノ力ル ボニル）　−２−（Ｒ）−フェネチルプロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β− アラニンアミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（Ｒ） −メチル−β−アラニンアミド；（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シ クロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−３− Ｌ−ベンジルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド；（２Ｓ、３ Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６− メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ− メチルアミノカルボニル）　−２−（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−プロピオ ニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド； （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−−ピペリジノ）エチル） −Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジン アミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−ピペリジノ）エチル）−Ｎ −メチルアミノカルボニル）　−２−（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−プロピ オニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド； （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−ベンジル−プロピオニル−α −（Ｒ）−メチル−β−アニリンアミド；（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミ ノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（ Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−イソプロピルアミノカル ボニル）　−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル）− Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル−α−（Ｒ ）−メチル−β−アラニンアミド；（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１ −シクロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの０−　（Ｎ− （２−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノ）エチル）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド； （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯｆＮ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル ）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（Ｒ）− メチル−β−アラニンアミド：（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シ クロへキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２− （Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏａ−アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル ）−２−Ｒ−フエネチループロビオニルーα−（Ｒ）−メチル−β−アラニンア ミド；（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３゜４−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタンの○−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｒｏ ｅ−アミノ）エチル）　−Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−３−Ｌ−フェニル ラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド；（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　 −２−アミノ−１−シクロヘキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタ ンの〇−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ ニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド ：および（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４− ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル −α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド三フッ化酢酸塩。

別設のことわりがないかぎり、本明細書に記載の化学基は下記の通りの意味を有 するものとする：「低級アルキル」は直鎖状または分枝鎖状配置で、炭素原子１ 〜約１０個を有するアルキル基を意味し、この例にはメチル、エチル、ｎ−プロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ チル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルヘキシル、ｎ− ヘプチル、２−エチルヘプチル、ｎ　−オクチル、３−プロピルオクチル、ｎ− ノニル、４−ブチルノニル、ｎ−デシルなどが包含される。「ハロアルキル」は 一つまたは二つ以上の置換位置で１個または２個以上のハロ基で置換されている アルキル基を意味する。

好ましいハロアルキル基は少なくとも一つの位置が１個、２個または３個のフル オロまたはクロロのようなハロ基で置換されている低級アルキル基により提供さ れる基で　　　　　。

あり、このような基の特別の例はトリフルオロメチルである。「アルキルシクロ アルキル」は４〜約９個の環炭素原子を有し、置換されうる環炭素原子のいずれ か１個または２個以上がアルキル基、好ましくは低級アルキル基で置換されてい る、環状アルキルを意味する。「アルコキシカルボニル」は酸素原子に結合した アルキル基、好ましくは低級アルキル基を有するオキシカルボニル基を意味する 。「アリール」はフェニル、ナフチルおよびピリジルのようなホモ環状またはへ テロ環状環系により提供される芳香族炭化水素基を意味する。「アシル」は炭化 水素部分、代表的にはアルキルまたは低級アルキル基、に結合したカルボニル基 を意味する。「ヘテロ環アルキル」は３〜約１０個の環員を有し、この環員のう ちの１個〜約３個か酸素、窒素およびイオウから選ばれるヘテロ原子であり、残 りの環員が炭素原子である環状基を意味し、この環状基は充分に不飽和であるか 、あるいは部分的に不飽和であるか、あるいは完全に飽和されており、そして環 窒素原子を除く、環員に結合したアルキル基を有し、このアルキル基によって、 ヘテロ環状環が式１の骨格に結合している。ヘテロ環アルキルの例には、（ＩＨ −イミダゾール−２−イル）メチル、２−　（ＩＨ−イミダゾールー２−イル） エチル、（ＩＨ−ピリミド−２−イル）メチル、２−　（ＩＨ−ピリミド−２− イル）エチル、（ＩＨ−ピリジン−２−イル）メチルおよび２−　（ＩＨ−ピリ ジン−２−イル）エチルがある。

前記にもとづいて、下記の用語の意味は容易に認識できるはずである、すなわち 、「アシルアミノアルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシアシル」、「 シクロアルキルアルキル」、「フェニルアルキル」および「アルコキシ」。

式Ｉで示される化合物は少なくとも５個の不斉炭素を有する。これらの化合物は それらの純粋な異性体形態またはジアステレオマー混合物としてにかかわらず、 本発明の式Ｉで示される化合物に包含される。多くのより活性なレニン阻害剤が 特別の立体的炭素配置を有する化合物によって提供される。Ｎ末端からＣ末端（ ジオール部分による末端）に至る式■の範囲内で、不斉炭素の好ましい配置は次 のとおりである： 式１で示される化合物は哺乳動物において、レニンを阻害し、従ってアンギオテ ンシン■の生成を制限し、これによりアンギオテンシン■の生成を制限すること が見い出された。アンギオテンシン■は強力な血管収縮体であり、哺乳動物にお けるナトリウムと水とのバランスを調整するアルドステロンの生成に関係する。

従って、式■で示される化合物は高血圧症の患者に治療有効量の式Ｉで示される 化合物を投与することによる高血圧症の処置に治療的に有用である。本明細書に おいて「高血圧症の患者」の用語は高血圧の症状を示しているか、あるいは高血 圧を防止またはコントロールをする処置を行なわないと、高血圧症状を呈しゃす い哺乳動物対象を意味する。

これらの化合物は多くの周知の担体または稀釈剤のいずれかを用いて、医薬的に 許容される投薬形態に調剤することができる。これらの化合物は医薬的に許容さ れる酸付加塩を用いて調剤することができ、また適当に水和された形態で使用す ることができる。調剤された化合物は錠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆粒な どの経口投薬形態で投与することができる。これらの化合物はまた、調剤技術で 知られている形態を使用して、筋肉内に投与することができる。一般に、好適な 投与方式は経口投与である。治療的に有効であるが、非毒性の量の化合物を哺乳 動物における高血圧の処置に使用する。式Ｉで示される化合物による高血圧の予 防または処置に係る投薬計画は患者の種類、年令、体重、性別および医療状態、 高血圧の重篤度、投与経路および使用する特定の化合物を包含する種々の因子を 考慮して選択される。これらの化合物の投薬量は通常、約０．５〜約ｓ　ｏ　ｏ 　ｍｇ／ｋｇ　（活性化合物対体重）であり、好ましくは経口により、または注 射により投与して、約１．０〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

式■で示される化合物はまた、レニン過剰による高血圧の確認用の診断剤として も有用である。

式１で示される化合物は医薬前駆体として投与することができる。好ましくは、 式Ｉで示される化合物中のヒドロキシル基の一つまたは二つ以上のエステル化を 、アミノ酸を用いてアミノエステルを形成するか、コハク酸塩を用いてコハク酸 エステルを形成するか、アルカン酸を用いて吉草酸エステルのようなカルボン酸 エステルを形成するか、あるいはリン酸塩を用いてリン酸エステルを形成するこ とにより行なう。式■て示される化合物のアミノエステルおよび吉草酸エステル は特に好ましい。

式Ｉで示される化合物の製造方法を例１〜３０に記載の特定の方法を引用して、 下記の一般的合成経路Ｉおよび■による反応経路およびその説明により示す。置 換基Ａ、　ＸおよびＲ５〜Ｒ１□は式Ｉの置換基について前記したとおりである 。

一般的合成経路■および■ 適当に保護されているアミノアルデヒドｌ　（経路Ｉ）をグリニヤール試薬、好 ましくはビニルマグネシウムブロマイドで処理し、ビニル　カルビノール２を得 る。

この適当に保護されている化合物を、好ましくはオゾンで、酸化し、引続いて、 硫化ジメチルで処理し、３を得る。このアルデヒドをイソブチルマグネシウム　 クロライドのような有機金属試薬と反応させ、化合物４を生成する。この中間体 化合物から保護基を分離し、次いで標準的アミド／ペプチドカップリング方法を 用いて、適当に保護されているアルファーまたはベーター−アミノ酸誘導体にカ ップリングさせ、化合物５を生成する。この中間体化合物から保護基を分離し、 次いで標準的アミド／ペプチド　カップリング方法を用いて、中間体化合物９（ 経路■に示されている）にカップリングさせ、レニン阻害化合物６を得る。合成 経路■には中間体化合物７と８との反応および引続く保護基の分離による中間体 ９への合成経路が示されている。種々のタイプの中間体化合物８（中間体１１． １３および１５としてさらに明確に示されている）がＸがＯ，ＣＨＩまたはＮＨ Ｒ、。であるかに対応して記述されている。Ｘ＝Ｏの場合には、適当に保護され てれいる乳酸誘導体をホスゲンまたはカルボニル　ジイミダゾールで処理し、中 間体化合物１１を生成する。Ｘ＝Ｃ）Ｉ２の場合には、適当に保護されているコ ハク酸誘導体を塩基／イソブチルクロロホーメートまたは他の標準的活性化剤で 処理することにより活性化し、中間体化合物１３を得る。Ｘ＝ＮＨＲ，、の場合 には、適当に保護されているアミノ酸誘導体をホスゲンまたは他の活性化剤で処 理することによって、中間体化合物１５を得る。

合成経路■ Ｐ＋はＮ−保護基である Ｐ２はＨまたはＮ−保護基である Ｐ、はＨまたは酸素保護基である 合成経路■ ８の合成： 次側は本発明を説明するために示すものであり、その範囲を制限しようとするも のではない。下記の製造方法の条件および処理の既知の変更がこれらの化合物の 製造に使用できることは当業者に容易に理解されることである。示されている温 度はいずれも摂氏度による。前記の合成に係る記載および下記の例において、略 語は下記に示す意味を有するものとする： ＢＯＣ＝ブチルオキシカルボニル Ｍｅ　　＝メチル ＴＦＡ　＝三フッ化酢酸 ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン （３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル〕−４−アミ ノー３−アセトキシ−５−フェニルペンテン 上記中間体化合物の製造はＨａｎｓｏｎ等による（１９８５年）。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５０．５３９９頁に記載の方法を使用して行（ ２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニルツー３−アミノ −２−アセトキシ−４−フェニルブタナル 上記中間体化合物の製造は上記のＨａｎｓｏｎ等による開示に従い行った。塩化 メチレン１００ｍｆ中の例１のアリル　アセテート化合物Ｚ５５ｇ（８，０ミリ モル）の溶液に、−７０°Ｃでオゾン／酸素を、深青色が持続するまで、泡立て て通した。酸素は青色が完全に消失するまで導入し、次いでＭｅ、Ｓ　３．０　 ｍｌを加え、溶液を０〜５°まで温めさせ、次いで一夜にわたり放置した。溶媒 を００で減圧の下に分離し、標題の化合物を濃厚な黄色油状物として得た。生成 物は精製することな（、次の工程で使用した。

例３ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル〕− ２−アミノー１−フェニル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン 例２で生成された油状物を窒素雰囲気の下で、乾燥ＴＨＦ１００ｎ＋ｆに溶解し 、−７０°に冷却させた。この溶液に、イソブチルマグネシウム　クロライドの エーテル中の２．０Ｍ溶液１３ｍｆ（２６ミリモル）を加え、撹拌した混合物を 室温まで温めさせ、次いで２時間撹拌した。ＭｅＯＨ／！（２０で分解した後に 、混合物をエーテルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、次いで乾燥さ せ、溶媒を次いで減圧の下に留去した。残留物を過剰の水酸化アンモニウムを含 有する８０％ＭｅＯＨ−Ｈ２０中で一夜にわたり放置した。ＭｅＯＨを留去し、 混合物を次いで、エーテルで抽出した。これらの抽出液を集め、水で洗浄し、Ｋ ＨＳＯ，で稀釈し、次いで乾燥させ、蒸発させ、黄色ガラス状物２．３６ｇを得 た。この生成物はペンタン５０ｍ１！中で一夜放置すると結晶化した。得られた 黄−白色粉末をエーテル−ヘキサンから再結晶させ、標題の化合物（０，４１ｇ ）を白色の毛状針状物として得た。融点：１３４〜１３６°。Ｒｆ（エーテル） ニシングル　スポット、０．６゜母液のクロマトグラフィおよび適当な留分の結 晶化により、追加の生成物０．２２　ｇを得た。融点二１３８〜１３９°。

元素分析：　Ｃ＋＊Ｈｓ＋Ｎ０ｉ（３３７，４５）に対して、計算値　：　Ｃ６ ７，６２，Ｈ９，２６：　Ｎ　４．１５実測値　：　Ｃ６７，５１；　Ｈ９，４ ３、Ｎ　４．２４例４ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−Ｎ　−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）− ２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン 例３のジオール化合物０．２７　ｇをＭｅＯＨ中で、５％Ｒｈ／Ｃ触媒を使用し 、６０６で３時間、６０ｐｓｉのＨ２を用いて還元した。濾過後に、溶媒を留去 し、白色結晶をＣＨ，Ｃｆ２−ヘキサンから再結晶させ、標題の化合物を薄い針 状物として得た。０．１９　ｇ、融点＝１２６〜１２８°　；さらに再結晶する と融点は１２８．５〜１２９．５°になった。Ｒｆ　（エーテル）ニシングル　 スポット、０．８゜元素分析：　Ｃ＋　５Ｈｓ７Ｎ（Ｌ（３４３，５０）に対し て、計算値　：　Ｃ６６，４３、Ｈ１０，８６；　Ｎ　４．０８実測値　：　Ｃ ６６，４３、Ｈ１１，０１、Ｎ　４．０３゜例５ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのし一ロイシンアミド 例４の標題の化合物を室温で３０分間、三フッ化酢酸（ＴＦＡ）で処理し、次い で溶媒を蒸発させた。残留物を炭酸カリウム水溶液で中和し、遊離のアミンは酢 酸エチルで抽出した。このアミンを次いで例６に記載の一般的方法に従いＢｏＣ −Ｌ−ロイシン−ＯＨにカップリングさせた。

生成するアミドを室温で３０分間、ＴＦＡで処理し、次いで溶媒を蒸発させた。

残留物を炭酸カリウム水溶液で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発後 に、標題の遊離塩基が得られた：　Ｒｆ＝０．４５　（シングル　スポット；９ ：１塩化メチレン−ＭｅＯＨ，シリカ）；４００ＭＨｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ） スペクトル：推定構造と一致。

元素分析：Ｃ２゜Ｈ４゜ＮｔＯｓ　＋　０．５ＨｔＯに対して、計算値　：　Ｃ ６５，７０、Ｈ１１，３１、Ｎ　７．６７実測値　：　Ｃ６５，６２；　Ｈ１１ ，０１、Ｎ　７．４９例６ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＢｏａ　−（ｉｎ−トシル）−Ｌ−ヒスチジン゛ア ミド 氷／塩浴で冷却させた塩化メチレン（５ミリ）中のＮ−Ｂｏａ　−（ｉｍ　−） シル）−Ｌ−ヒスチジン（８０９ｍｇ、１、６当量）の撹拌した溶液に、Ｎ−メ チルピペリジン（０，２４０ｍｉ！、１．６当量）を、次いでイソブチルクロロ ホーメート（０，２２４ｍｌ、１．４当量）を加えた。５分後に、例４の標題の 化合物を例５に記載されているようにして、三フッ化酢酸で、次いで炭酸カリウ ムで処理して予め生成させた、遊離の塩基化合物（３００ｍｇ、　１．２３ミリ モル）を塩化メチレン（５ミリ）に溶解して加え、反応混合物を００で一夜にわ たり、約１５時間撹拌した。

塩化メチレンを減圧で蒸発させ、得られた油状残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸 ナトリウムとに分配させた。有機層を分離採取し、ＫＨ３Ｏ，溶液（ＩＭ）で、 次いでＮａＨＣＯｓ（ＩＭ）でさらに洗浄した。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ，）、次いで減圧蒸発させ、得られた白色固形物をメタノール／ジエチル　 エーテルから再結晶させた。これにより、標題の化合物が得られブこ（５６０ｍ ｇ、収率７２％）　、　３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と完全に一致した 。

元素分析：　Ｃｓ２Ｈｆ。０ｔＮ４Ｓ＋　０．７５Ｈ２０に対して、計算値　： 　Ｃ５９，２８；　Ｈ８，０１、Ｎ　８．６４実測値　：　Ｃ５９，３１：　Ｈ ７，９８、Ｎ　８．６３例７ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの（ｉｍ−トシル）−Ｌ−ヒスチジンアミド 例６の標題の化合物（３，７８ｇ、５．９６ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍ ｊ７）およびメタノール（５ミリ）中の撹拌した溶液に、三フッ化酢酸（２５ｍ ｆ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸溶液上に 注ぎ入れた。溶液のｐＨを炭酸カリウムの添加により〉１２に調整し、次いで酢 酸エチルで抽出した。

有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させ、固形白色残留物を得た 。メタノール／ジエチル　エーテルから再結晶させ、標題の化合物を得た（２． ８ｇ、収率８８％）　　；　３００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトル：推定構造と 一致した。

元素分析：　Ｃｘ’ｔＨａ２ＮａＯ＊Ｓ＋０．７Ｈ２０１：対シテ、計算値　： 　Ｃ５９，２５：　Ｈ７，９９、Ｎ　１０．２４実測値　：　Ｃ５９，２９；　 Ｈ７，７５：　Ｎ　１０．１５例８ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチ ジンアミド 氷／塩浴中に入れた、Ｏ−（Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ カルボニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸（２２０ｍｇ、０．７５ミリモル）の塩化 メチレン（５ミリ）中の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（０，１０ｍｆ 、　　０．８２ミリモル）を、次いでイソブチルクロロホーメート（９４ｍｇ、 　０．６９ミリモル）を加えた。

５分後に、塩化メチレン（５ミリ）中の例７の標題の化合物（３９０ｍｇ、０． ６９ミリモル）を加え、反応混合物を００で約１５時間撹拌した。塩化メチレン を減圧で蒸発させ、得られた油状残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶 液とに分配した。有機層を分離し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発後に 、粗製残留物をメタノール（４ミリ）に溶解し、水酸化カリウム（１ｍｆ、ＩＭ ）残留物を酢酸エチル中に抽出した。′有機抽出液を水、クエン酸（ＩＭ）、お よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏａ上で乾燥させた。

溶剤を蒸発させ、得られた黄色残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理し く塩化メチレン／メタノール−ＮＨ＊１５：８５で溶出）、標題の化合物（６０ ｍｇ、収率１４％）を得た。

元素分析：　Ｃｓ５ＨｓｉＮｓ（ｈ　＋２．５Ｈ２０に対して、計算値　：　Ｃ ５９，８９；　Ｈ８，７６；　、Ｎ　１１．９７実測値　二Ｃ５９，７８；　Ｈ ８，４３：　Ｎ　１１．８５例９ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノエ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−（ｉ ｍ−トシル）−ヒスチジンアミド塩化メチレン（２ミリ）中のＯ−（Ｎ−（Ｎ− メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３− Ｌ−フェニル乳酸（３５５ｍｇ、　０．９３ミリモル）の溶液に、塩化メチレン （１ミリ）中のＮ−メチルピペリジン（１０１ｍｇ）を加えた。この溶液を００ に冷却させ、塩化メチレン（１ミリり中のイソブチルクロロホーメート（１３２ ｍｇ）を加えた。８．５分後に、例７の標題の化合物（５００ｍｇ、　０．９４ 　ミリモル）を固形物として一度に加えた。混合物をθ〜４°で５０時間放置し 、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り、水で、次いで０．５Ｍクエ ン酸（３ｘ２０　ｍＡ）　、５％ＮａＨＣＯｍ（３Ｘ　２０　ｍｉ）およびブラ インで洗浄し、乾燥させ（ＮａｔＳＯａ）　、次いで蒸発させ、標題の化合物を オフ−ホワイトの泡状物として得た（６１２ｍｇ、収率７３％）。

元素分析：　Ｃ４＊ＨｓｓＮａＯ＋ｏＳ＋０．２５８ｚＯに対して、計算値　： 　Ｃ６１，２７、Ｈ７，６５；　Ｎ　９．３２実測値　：　Ｃ６０，９６；　Ｈ ７，６１、Ｎ　８．９８２００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは予想構造と一致した。

例１Ｏ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−Ｃ２−ＣＮ−メチルアミノ）エチル） −Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジン アミド 例９の標題の化合物（５７７ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｆ）に溶解し、三フッ 化酢酸（８ｍｉ７）を加えた。溶液を室温で２５分間放置し、次いで油状物に蒸 発させた。

この油状物にエチルエーテルを加え、混合物を蒸発させ、白色の吸水性泡状物を 得た。この泡状物の一部（３００ｍｇ）をメタノール（２ｍｊ７）に溶解し、Ｉ ＮＫＯＨ水溶液（１，５ｍｊ７）を加えた。溶液を室温で２５分間撹拌し、メタ ノールを次いで蒸発させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄 し、乾燥させ（Ｎａ＊５Ｏａ）、次いで蒸発させ、泡状物（１４０ｍｇ）を生成 した。この生成物の試料をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理しく塩化メチレ ン−アンモニア含有メタノール８０／２０で溶出）、純粋な標題の化合物を得た 。

元素分析：　Ｃｓ４Ｈｓ４ＮｓＯｓ＋２ＨＪに対して、計算値　：　Ｃ６０，１ ５、Ｈ−８，６１；　Ｎ　１２．３７実測値　二Ｃ６０，１５：　Ｈ８，２６： 　Ｎ　１２．２４２００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

例１１ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル） −Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンア ミド 塩化メチレン（２ｍｆ）中のＯ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノエ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸（例１３Ｘ２６ ８ｍｇ）およびＮ−メチルピペリジン（６９ｍｇ）の溶液を００に冷却させ、次 いでイソブチルクロロホーメート（９１ｍｇ）を加えた。この溶液を００で８時 間撹拌し、次いで例５の標題の化合物（（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ− １−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのＬ−ロイシ ンアミド、２３８ｍｇ）のメタノール（０，２ｍｉり含有塩化メチレン（２＋ｎ ｉ）中の溶液を加えた。この混合物を０°で３時間、次いで室温で８時間撹拌し 、次いで蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、次いで室温で２０分間、Ｉ ＮＫＯＨで処理し、次いでメタノールを蒸発させた。残留物を水と塩化メチレン とに分配した。有機層を蒸発させ、泡状物（３９５ｍｇ）を得た。この泡状物を 室温で３０分間、三フッ化酢酸で処理し、次いで溶剤を蒸発させた。残留物を炭 酸カリウム水溶液で中和し、遊離のアミンを酢酸エチルで抽出し、標題の化合物 （２５４ｍｇ）を得た。

元素分析：　ＣｓａＨｓｓＮｉＯｓ＋３Ｈ２０に対して、計算値　：　Ｃ６０， ６８ 実測値　：　Ｃ６０，６３ ２００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

例１２ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミンＮ、Ｎ’−ジメチルーエチ レンジアミン（８，８ｇ）をテトラヒドロフラン２００ｍ１中に溶解し、ここに １０分間にわたって、テトラヒドロフラン３　ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボ ネート（４，３６ｇ）を加えた。７２時間後に、溶媒を蒸発させ、残留物をエー テルとＫＨＣＯｓとに分配させ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯｉ）、次いで蒸発 させ、標題の化合物１１．６ｇを得た（収率５８％）。３００　ＭＨｚ’ＨＮＭ Ｒは推定構造と一致した。

例１３ ０−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏａ−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸 メチルＬ−３−フェニルラクテート（５，７ｇ）を室温で、テトラヒドロフラン （２０２ｍｆ）に溶解し、ここにカルボニルジイミダゾール（５，５ｇ）を加え た。混合物を４時間、撹拌し、次いで例１２の標題のアミン化合物（７，１４ｇ ）を加え、混合物を一夜にわたり撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中に取り、稀Ｈｃｌおよび水で洗浄し、Ｍｇ ５Ｏｉ上で乾燥させ、次いで蒸発させ、油状のエステル（１２，３７ｇ）を得た 。このエステル化合物をメタノール（３２ｍｆ）に溶解し、次いで１．５ＮＮａ ＯＨ（３２ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶液の容積を５０％まで減 少させ、水を加え、次いでエーテルで洗浄する。水性相を６ＮＨＣ１で酸性にし 、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２） 、次いで蒸発させ、淡黄色油状物を得た（１０．３ｇ）。３００　ＭＨｚ　’Ｈ ＮＭＲは推定構造と一致した。

例１４ ０−　（Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３− Ｌ−フェニル乳酸ベンジルＬ−３−フェニルラクテート（１４，２８ｇ）をテト ラヒドロフラン（３５７ｍｌ）に溶解し、ここにカルボニル　ジイミダゾール（ ９，７８ｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。Ｎ、Ｎ、Ｎ’　−ｈリメ チルエチレン　ジアミン（６，８ｇ）を加え、混合物を８時間撹拌した。溶媒を 蒸発させ、残留物をエーテル中に取り、水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ、）、 次いで蒸発させ、黄色油状物を得た（１３ｇ、収率６１％）。３００　ＭＨｚ　 ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。このエステル化合物をテトラヒドロフラン中 において４％Ｐｄ−Ｃ上で約５ｐｓｉおよび室温で３．５時間水素添加した。標 題の化合物が白色固形物として得られ（１０ｇ）、メタノールから再結晶させた 。

元素分析：　Ｃ＋１ＨｚｔＮｔＯａ＋ＨｔＯに対して、計算値　：　Ｃ５７，６ ８：　Ｈ７，７５；　Ｎ　８．９８実測値　：　Ｃ５７，６０；　Ｈ７，８２： 　Ｎ　８．９４例１５ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−し−ロイシ ンアミド ０−　（Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−３ −Ｌ−フェニル乳酸（２００ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、０°に 冷却させ、次いでイソブチルクロロホーメート（９０ｍｇ）で処理する。生成す る溶液を００で１０分間撹拌し、ここで例５の標題のアミン化合物（２１０ｍｇ ）を加えた。混合物をθ°で３時間、次いで室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発 させ、残留物をメタノール（５ｍｊ７）に溶解し、次いで室温において１０分間 、Ｉ　Ｎ　ＫＯＨ（０，５ｍｌ１）で処理した。メタノールを蒸発させ、残留物 を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、次いで蒸発させ、標題の化合物 を泡状物として得た（３２２ｍｇ、収率８６％）。

元素分析：Ｃｓ５Ｈｓ。ＮａＯ＊　＋０．２５ＨｔＯに対して、計算値　：　Ｃ ６５，９５、Ｈ９，５６、Ｎ　８．７９実測値　：　Ｃ６５，７２、Ｈ９，７６ ；　Ｎ　８．５７２００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

例１６ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＮ−ＢｏＣ−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンア ミド塩化メチレンＣ４ｍ１）中のＮ−Ｂｏｃ　−ａ　−（Ｒ，Ｓ）　−メチル− β−アラニン（１３７ｍｇ、０．ロアミリモル）の溶液に、−１０℃でＮ−メチ ルピペリジン（６１ｍｇ。

０．６１ミリモル）を、次いでイソブチルクロロホーメート（７５ｍｇ、０．５ ５ミリモル）を加えた。５分間撹拌した後に、（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２− アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（１ ０１ｍｇ、０．４１ミリモル）〔この化合物は例４の標題の化合物から三フッ化 酢酸で処理し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理することにより製造される〕の 塩化メチレン（２ｍＪ２）中の溶液を加えた。生成する溶液を一１０℃で３時間 、次いで室温で２時間撹拌し、この時点で白色固形物を濾過により単離した（６ ０ｍｇ、収率３４％）。

Ｒｆ＝０．３（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン；シリカ）：融点：１９７〜２００ °　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｇ）は推定構造と一致した。

元素分析：　Ｃ１１Ｈ４４Ｎ！０１＋０．２５Ｈ！０に対して、計算値　：　Ｃ ６３，７７：　Ｈｔｏ、ｓｓ；　Ｎ　６．４６実測値　：　Ｃ６３，８４、Ｈ１ ０，５０、Ｎ　６．４５例１７ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのα−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 例１６の標題の化合物（５３ｍｇ、　０．１２ミリモル）を三フッ化酢酸とメタ ノールとの混合物（９：　１，５ｍｆ）とともに撹拌した。生成する溶液を室温 で２０分間放置し、次いで溶媒を蒸発させた。生成する油状物を炭酸カリウム水 溶液（５％、１０ｍｆ）とともに２時間撹拌した。この混合物を次いで、酢酸エ チルで抽出し、抽出液を乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させ、標題の化合物を得 た（４０ｍｇ、１００％）。Ｒｆ＝０．１０　（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン、 シリカゲル）。この生成物はさらに精製することな（使用した。

例１８ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ ）−メチル−β−アラニンアミド０−　（Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ− メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸（例１４の標題の化合物Ｘｉ 　３０ｍｇ、　０．４４ミリモル）およびＮ−ｉチルピペリジ：／　（４９ｍｇ 、　　０．４９ミリモル）をＣＨ２Ｃ１ｔ（＆Ｏｍｆ）に溶解し、塩／氷浴中で 一１Ｏ℃に冷却させた。この溶液にＣＨ２Ｃ１ｔ（ｚ　Ｏｍ１７）中のイソブチ ルクロロホーメート（６０ｍｇ、　０．４４ミリモル）を加え、生成する溶液を 一１０℃で５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ− １−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンのα−（Ｒ） −メチル−β−アラニンアミド（例１７の標題の化合物）Ｃｌ３６ｍｇ、０．４ １ミリモル）のＣＨｔＣｆ　２（Ｚ　５　ｍｌ　）中の溶液をピペットで加え、 この溶液を一１０℃で２時間、次いで５°Ｃで１７時間撹拌した。溶媒を次いで 、減圧で除去し、残留物を酢酸エチル／水に溶解した。分配させた後に、有機層 を０．５　Ｍクエン酸で２回、飽和ＮａＨＣＯｓで２回、次いでブラインで１回 、洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除 去し、黄色油状物１７４ｍｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィ処理する と、白色固形物２０ｍｇが得られた（５％ＣＨｓＯＨ／ＣＨｚＣｉ！２　　ＮＨ ｚで溶出）。ＮＭＲは推定構造と一致した。

元素分析：　Ｃｓ５ＨｓａＮ４θｇ＋０．５０　ＬＯに対して、計算値　：　Ｃ ６４，５７；　Ｈ９，３６、Ｎ　９．１２実測値　：Ｃ６４，７２；　Ｈ９，３ ３；　Ｎ　８．９１例１９ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−ベンジル−プロピオニル−α− （Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド例１８の方法に従い、例３０の標題の化合 物（９７０ｍｇ、３．３３ミリモル）を酸成分として使用した。粗生成物をシリ カゲル上で、溶出液として２０　：１：ｌのＣ！ｈｃｌｔ：ＭｅＯＨ：　ＥｔＪ を用いるフラッシュ　クロマトグラフィによって精製し、純粋な標題の化合物（ ５３０ｍｇ、収率３３％）を得た。’ＨＮＭＲ：　３００ＭＨｚスペクトルは推 定構造と一致した。

元素分析：　Ｃｓ４ＨｓｓＮｎＯｓ　＋　５Ｈ２０計算値　：　Ｃ６６，７４： 　Ｈ９，７２２；　Ｎ　９．１６実測値　：　Ｃ６６，６７；　Ｈ９，６７、Ｎ 　９．０６例２０ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−Ｉ−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル）−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）　−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ −ロイシンアミド 例１５の方法に従い、酸成分として、○−（Ｎ−〔２−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルア ミノ）エチル）−Ｎ−イソプロピル−アミノカルボニル）　＝３−Ｌ−フェニル 乳酸（例２９の標題の化合物）を使用した。粗生成物をシリカゲルにおいて、９ ：１塩化メチレン−メタノールで溶出してクロマトグラフィ処理し、標題の化合 物を得る（収率４０％）。

元素分析：　Ｃｓ　７Ｈ，ＪＬ　Ｏｓ　＋　０．５ＨｚＯに対して計算値　：　 Ｃ６６，３３；　Ｈ９，７７；　Ｎ　８．３６実測値　：　Ｃ６６，２９，Ｈ９ ，６５：Ｎ　８．１５例２１ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ア ミノ）ブチルツーＮ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−フェネチル−プロピ オニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン（８４ミリモル）のテトラヒドロ フラン（３５ａ＋４）中の溶液に、テトラヒドロ７ラン（３５ｍＩり中の（Ｂｏ ｘ）ｔＯを加え、この混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残留物を水中に取った。この水性混合物をｐＨに酸性にし、酢酸エチルで洗浄し 、ｐＨ１１に塩基性にし、塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥させ、濾過し、 次いで蒸発させ、油状物を生成した（１．７８ｇ、収率４・０％）。

このアミン生成物を例６のカップリング方法に従い、（３Ｒ）−３−（２−フェ ニルエチル）−３−カルボメトキシ−プロピオン酸にカップリングさせ、メチル エステルを得た（収率６０％）。このエステル生成物をＩ　Ｎ　ＫＯＨ−メタノ ールで加水分解し、酸を得た（収率９１％）。

この酸を使用し、例１８の方法に従って、粗製の標題の化合物を得た。生成物は シリカ　クロマトグラフィ（９：１塩化メチレン−メタノールで溶出）により精 製し、標題の化合物を得た（油状物、収率３０％）。２００　ＭＨｚ’ＨＮＭＲ ：推定構造と一致。

元素分析：Ｃ４１Ｈ？。ＮａＯ□に対して、計算値　：　Ｃ６７，３６：　Ｈ９ ，６５、Ｎ　７．６６実測値　：　Ｃ６３，１６、ｆ（９，２０：　Ｎ　７．０ ７例２２ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル）− Ｎ−メチル−アミノカルボニル）　−２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル−α− （Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド例２１の標題の化合物を室温で３０分間、 三フッ化酢酸で処理した。残留物を炭酸カリウム水溶液で処理し、標題の化合物 を得た。２００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

元素分析：　ＣｓｇＨｓＪ４０ｓ 計算値　：　Ｃ６８，５４；　Ｈ９，９０、Ｎ　８．８８実測値　：　Ｃ６７， ５７、Ｈ９，５６：　Ｎ　８．４８例２３ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ− アミノ）エチルツーＮ−メチル−アミノカルボニルｌ　−３−Ｌ−フェニルラク チル−Ｌ−ヒスチジンアミド 例９の標題の化合物をメタノールに溶解し、ＩＮＫＯＨ水溶液を加えた。４５分 後に、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出し、この有機層を５％炭酸カ リウム水溶液で洗浄し、標題の化合物を無色泡状物として得た（収率７５％）。

元素分析：　Ｃｓ　ＩＨ＊　２Ｎ＊ｏｓ　＋　１．５Ｈ２０計算値　：　Ｃ６０ ，８３；　Ｈ８，５０実測値　：　Ｃ６０，５０、Ｈ８，０３例２４ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−ｌ−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド（＋）−α−アミノ−４−フェニル酪酸（５ ｇ）をＩＮＨＣｆ　　２７．７　ｍｉ、水７．１ｍｆおよびＩＮ硫酸２８４ｍ１ に溶解し、次いで水浴中で冷却させる。水８５ｍ１中の亜硝酸ナトリウム１９． ４５　ｇを１時間にわたって加え、次いで０°でさらに４時間、撹拌した。固形 ＮａＣｉを加えて飽和し、次いでエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、 ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸留乾燥させ、得ら れた淡黄色固形物を空気乾燥させた（１．７ｇ淡黄色固形物、収率３４％）。

この酸生成物１．６ｇをＤＭＦ　Ｉ　Ｏｍｉに溶解し、次いで炭酸セシウム２． ９４ｇを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ベンジル　ブロマイド１．６ ｇを加え、混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。水を加え、次いでエーテルで 抽出した。エーテル抽出液を乾燥させ、溶媒を減圧の下で除去した。残留物をク ロマトグラフィ処理し、生成物５５１ｍｇを得た（収率２２％）　、　３００Ｍ Ｈｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。このエルステを乾燥ＴＨＦ　１４ｍｌ に溶解し、生成する溶液に１．１“−カルボニルジイミダゾール３６５ｍｇを加 え、次いで２時間撹拌した。Ｎ。

Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン２０８ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌 した。溶媒を減圧で除去し、残留物に水を加え、次いでエーテルで抽出した。エ ーテル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、カルバメート生成物７ １４ｍｇを黄色油状物を得た（収率：８９％）。

この油状物を水素添加し、溶媒を蒸発させ、固形残留物を酢酸エチルから２回、 再結晶させ、酸２１４ｍｇを白色固形物として得た（収率３９％）。この酸を酸 成分として使用し、例１８の方法に従い、標題の化合物を得た（収率８８％）　 、　４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ：推定構造と一致。

元素分析：　（＋０，２５Ｈ２０）： 計算値　：　Ｃ６５，２３：　Ｈ９，４７；　Ｎ　８．９５実測値　：　Ｃ６５ ，６１：　）ｒ　９．７７　、　Ｎ　８．５２例２５ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−ア ミノ）エチルツーＮ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−フェネチル−プロピ オニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 例１８の方法に従い、酸成分として３−　（Ｎ−（２−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ− アミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミ使用し、標題の化合物を得た（収率５５％） 。４００ＭＨｚ’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

元素分析： 計算値　：　Ｃ６６，６３；　Ｈ９，４６；　Ｎ　７．９７実測Ｍ　　：　Ｃ６ ６，２０：　Ｈ９，４６；　Ｎ　７．８０例２６ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの○−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−ア ミノ）エチルツーＮ−メチルアミノカルボニル）　−３−Ｌ−フェニルラクチル −α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド例１８の方法に従い、酸成分として 〇−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｂｏｃ−アミノ）エチル）−Ｎ−メチル アミノカルボニルｌ　−３−Ｌ−フェニル乳酸を使用し、標題の化合物を得た（ 収率４２％）　。４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造と一致した。

元素分析： 計算値　：　Ｃ６３，４９、Ｈ９，０７、Ｎ　８．００実測値　：　Ｃ６３−２ ４：　Ｈ８，９６；　Ｎ　７．８９例２７ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］ 　−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）− メチル−β−アラニンアミド 例２６の標題の化合物を室温で３０分間、三フッ化酢酸で処理し、次いで蒸発さ せる。残留物を５％炭酸カリウムとともに撹拌し、次いで塩化メチレンで抽出し た。

有機層を蒸発させ、恵題の化合物を得た。４００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構造 と一致した。

元素分析： 計算値　：　Ｃ６３，１２；　Ｈ９，２７、Ｎ　９．２０実測値　：　Ｃ６２， ９９：　Ｈ９，１０；　Ｎ　８．８６例２８ （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）− Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−フェネチルプロピオニル−α−（Ｒ） −メチル−β−アラニンアミド三フッ化酢酸塩 例２７の方法に従い、基質として例２５の標題の化合物を使用し、炭酸カリウム による処理を省き、標題の化合物を得た。４００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲは推定構 造と一致した。

例２９ ０−　（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルゴーＮ−イソプロピル− アミノカルボニル）−３−Ｌ−フェニル乳酸 Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２５ｇを５％Ｐｔ／Ｃ上で、６０ｐｓｉ、室 温において、過剰のアセトンとともに１時間、撹拌した。溶媒を減圧で除去し、 残留物はさらに精製することなく使用した。ベンジル３−Ｌ−フ工ニルラクテー ト４ｇをトルエン中のホスゲンの２０％溶液１２１ｍ１に溶解し、次いで水浴中 で冷却させた。トリエチルアミン３．１５　ｇを５分にわたって加え、混合物を １８時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をエーテル中に取り、次いで濾 過した。濾液に、上記アミン６、０５　ｇを加え、室温で１８時間再度、撹拌し た。エーテルを混合物に加え、次いで重炭酸カリウムで洗浄し、次いで硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。溶液を蒸留乾燥させ、シリカ上でクロマトグラフィ処 理し、生成物１．６ｇを黄色油状物として得た（収率２５％）。この黄色油状物 を水素添加し、生成物をメタノールから再結晶させ、標題の化合物８４０ｍｇを 白色固形物として得た（収率８６．７％）。

例３０ ３−　（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツーＮ−メチルアミノカ ルボニルｌ−２−Ｒ−ベンジルプロピオン酸塩酸塩 ２（Ｒ）−ベンジル−３−カルボキシ−プロピオン酸メチル（１，２ｇ、５．３ ５ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍ１）中の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピ ペリジン（０，６５ｍＡ’、５．３５ミリモル）を加えた。反応フラスコを一１ Ｏ℃に冷却させた後に、イソブチルクロロホーメー）　（０，７ｍ１．５．３５ ミリモル）を加え、反応混合物を一１Ｏ℃で５分間撹拌し、この時点で、Ｎ、Ｎ 、Ｎ’　−）−リメチルエチレンジアミン（０，７ｍｌ、６ミリモル）を導入し た。

溶液を３０分の期間にわたって０℃まで温め、次いで０℃で１５時間維持した。

反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。溶液を乾燥 させ（ＮａｔＳＯ４）　、次いで蒸発させた。残留物をメタノール（１６ｍｌ） とＩＮ　ＫＯＨ（８ｍｌ＞との混合物に溶解し、室温で一夜にわたり撹拌した。

溶媒を蒸発させた後に、残留物を水（３０ｍｌ）に溶解した。この水溶液を酢酸 エチルで洗浄し、次いでｌＮＨＣｌでｐＨ６，５に酸性にした。溶媒を蒸発させ 、残留物を塩化メチレンで抽出し、有機溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た（ ９７０ｍｇ。

収率６２％）　、　’ＨＮＭＲ：　３００ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致し た。

元素分析：　Ｃ＋＠Ｈｔ４Ｎ２０ｓ＋　Ｉ　ＨＣ１＋１．５８２０に対して、計 算値　：　Ｃ５４，００、Ｈ７，９３、Ｎ　７．８７実測値　：　Ｃ５３，８８ 、Ｈ８，２１；　Ｎ　７．６１例３１ （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ−ベンジルプロピオニル−ヒス チジンアミド 例８のカップリング方法に従い、酸成分として、例１４の標題の化合物の代りに 、例３０の標題の化合物（９７０ｍｇ、　３．３３　ミリモル）を使用し、標題 の化合物を得た。Ｒｆ＝０．２８（クロロホルム−エタノール−水酸化アンモニ ウム８４：１５：１）；’ＨＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトルは推定構造と一致 した。

前記の一般的および具体的方法に従い製造することができる式Ｉで示される他の 化合物には下記の化合物がある： （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−−ジヒ ドロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ） 　−１−（Ｒ，Ｓ）−メチルエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）　−３− Ｌ−ホモフェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド （２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒド ロキシ−６−メチルへブタンのＯ−（Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）− エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−Ｌ−ホモフェニルラクチル−α −（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド（２Ｓ、　３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ −１−シクロヘキシル−３゜４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ −（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル ）−２−（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル −β−アラニンアミド （２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）　−２−アミノ−１−シクロへキシル−３゜４−ジヒドロ キシ−６−メチルへブタンの３−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−イ ミダゾ−ノリエチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−Ｒ −ベンジルプロピオニル−ヒスチジンアミ　ド 生物学的評価 式■で示される化合物を下記の通りのインビボ検定で、人間レニンの阻害剤とし て評価した：この人間レニン阻害試験は以前に詳細に記載されている（Ｐａｐａ ｉｏａｎｎｏｕ等によるＣ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ 　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ａ７（９）。

１２４３〜１２５７頁（１９８５年）〕。人間レニンはＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓ ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎｄａｒｄｓ、　Ｌｏｎ ｄｏｎから入手した。総容量で、ｐＨ７，４の］　ＯＯｍＭ　　Ｔｒｉｓ−アセ テート緩衝剤０．２５ｍｆ、レニン２５　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’　Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ 単位、経口避妊薬を摂取した人間協力者からの血漿０．０５ｍｆｆ１、ナトリウ ムＥＤＴＡ６．０　ｍＭ、フェニルメチル　スルホニルフルオライドＺ４ｍＭ、 ８−ヒドロキシキノリン１．５　ｍＭ。

ＢＳＡ　０．４　ｍｇ／　ｍｉおよびネオマイシン硫酸塩０．０２４ｍｇ／ｍｉ を含有するインキュベーション混合物を調製した。

この混合物を３７′Ｃでレニン阻害剤の存在または不存在の下で２時間インキュ ベートした。生成されたアンギオテンシンＩをラジオイムノアッセイ（Ｎｅｗ　 Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ−１ｅａｒキツト）により測定した。検定する試験化合 物はＤＭＳＯのどちらかに溶解し、０．５％牛血清アルブミンを含有するｐＨ７ ，４の１００ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−アセテート緩衝液で、必要濃度に稀釈した。こ の反応混合物中の有機溶剤の最終濃度は１％より小さい。レニン活性に対する有 機溶剤の作用を補正するために、３７℃における対照インキュベーションを使用 した。

例１０　　　　　１．５　ｎＭ 例１１　　　　　７．７　ｎＭ 例１５　　　　　５．４　ｎＭ 例１８　　　　　１７０　　ｎＭ 例１９　　　　　４８　　ｎＭ 例２０　　　　　１９　　ｎＭ 例２１　　　　　１３５０　　ｎＭ 例２２　　　　　６Ｔ　　ｎＭ 例２３　　　　　０．４５　ｎＭ 例２４　　　　　２３０　　ｎＭ 例２５　　　　　１０　　ｎＭ 例２６　　　　　８．３　ｎＭ 例２７　　　　　１００　　ｎＭ 前記の方法に従いマーモセット　サルにおいて、インビボで、式Ｉで示される化 合物の経口活性を評価した：普通のマーモセット（Ｃａ１ｌｉｔｈｒｉｘ　ｊａ ｃｃｈｕｓ、　ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）に、１〜２週間、改良高タンパク質 低ナトリウム餌（Ｐｕｒｉｎａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）を与えた。試 験当日に、動物をイソフルランで麻酔し、血圧測定用、静脈内サララシン注入用 および採血用に、大腿動脈および静脈にカニユーレを付けた。動物は２時間、手 術から回復させておき、サララシンを１マイクログラム／分で１５分間注入し、 動物の血圧がアンギオテンシン■レベルに依存することを確認した。サララシン 注入後３０分間、マーモセットは安静にしておいた。試験化合物は経口投与し、 血圧を２時間追跡した。血液試料を化合物の投与前、投与後の３０分、および投 与後の１時間に、血漿レニン活性を評価するために、Ｋ−ＥＤＴＡ中に採取した 。結果を表・πに示す。

表　　　　■ 被験化合物　　　　　　血漿レニン活性の減少％約１時間（投与量３　ｍｇ／　 ｋｇ　）例　　８　　　　　　　　　　　１００　％例１０　　　　１００％ 例１１　　　　１００％ 本発明を特別の態様に関して記述したが、これらの態様の詳細は制限することを 意図するものではない。種々の均等な変更および修飾が本発明の精神および範囲 から逸脱することなく行なうことができ、このような均等な態様も本発明の一部 であるものと理解する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび）＞ＮＲ１０（Ｒ１０は水素、アルキル およびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ■はそれぞれ独立して 、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアシル、アルコキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロアルキルアシル、フェニ ル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびナフチルメチルから選ばれ、 これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞれ、任意に、アルキル、 アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノおよびフェ ニルから選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ１および Ｒ９は一緒になって、窒素、酸素およびイオウから選はれる、１個または２個の ヘテロ原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を形成す ることができ、このヘテロ環状基は４〜１０個の現員を有し、そしてＲ１および Ｒ９が上記式に結合する窒素原子を有し；Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルア ミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジルおよびシクロアルキル から選ばれ；Ｒ３はアルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアルキル 、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびペテロ環アルキルから選 ばれ、このフェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキ ル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはアルキ ルにより、あるいはその両方により置換されていてもよく：Ｒ４およびＲ６はそ れぞれ独立して、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選ばれ； Ｒ７は置換されているかまたは非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロアル キルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル 、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノから 選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素、アルキ ル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルおよび アルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立して、 水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフェニルから選はれ、そして ｍは０または１であり、そしてｎは０〜５から選ばれる整数であり； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびア シルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ば れる〕で示される化合物。 ２．Ｘが酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１０（Ｒ１０は水素、アルキルおよび ベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、低級ア ルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、 低級アルカノイル、アルコキシアシル、ヘテロ環アルキル、フェニルおよびベン ジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９は一緒になって、５〜７個の現員を有 し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和また は部分的不飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６が それぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がフェニルアルキル、 ナフチルメチル、シクロヘキシルアルキル、ピリジルメチル、ピリジルエチルお よびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７が置換されているかまたは非置換のシク ロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、ア ルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基で置換 されていてもよく：Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ ルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ１１および１２はがそれぞれ独立して 、水素および低級アルキルから選ばれ；ｍが０または１であり；そしてｎが０〜 ５から選ばれる整数であり：ただしｍが０である場合には、Ｒ５が水素、アルキ ル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イミダゾールメチル 、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ピリジルメチル、スルホニルイミダ ゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルから選ばれ；そしてさらにまた、 ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチルから選 ばれる、化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｘが酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１０（Ｒ１０は水素、アルキルおよび ベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、アルキ ル、アルコキシアシル、ヘテロ環アルキルベンジルおよびアルコキシカルボニル から独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ８が一緒になって、５〜７個の環員を有し、 そして環原子として１個または２個の窒素を有する飽和、不飽和または部分的不 飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、 水素およびアルキルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フェネチル、シクロヘキシル メチル、フェンプロピル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ ：Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プロピル、イソブチ ルおよびパーフルオロプロピルから選ばれ：Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立 して、水素およびメチルから選ばれ；ｍが０または１であり；そしてｎが０〜５ から選ばれる整数であり；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメ チル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが １である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物またはその医薬的 に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｘが酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１０（Ｒ１０は水素およびメチルから 選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、低級アルキル、アル コキシカルボニル、アルコキシアシル、ヘテロ環アルキルおよびベンジルから独 立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９が一緒になって、５〜７個の現員を有し、そして 環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不 飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよび イソプロピルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、シク ロヘキシルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれ ぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであ り；Ｒ３がエチル、ｎ−プロピルおよびイソブチルから独立して選ばれ；Ｒ１１ およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎが０〜 ５から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾール メチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍ が１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物またはその医薬 的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素 、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、ｔ−ブチル オキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１お よびＲ９が一緒になって、５〜７個の現員を有し、そして環原子として１個また は２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を 形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ば れ；Ｒ２がベンジル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ピリジルメチルおよ び２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ４お よびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ２がイソブチル であり；Ｒ１１および１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり；そ してｎが０〜５から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５が イミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ：そしてさ らにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物ま たはその医薬的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、独立 して、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、 ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから独立して選ば れ；Ｒ１およびＲ９が一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子とし て、１個または２個の窒素原子を有する飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテ ロ環状基を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピ ルから選ばれ；Ｒ３がベンジル、フェネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジ ルエチルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ４およびＲ６がそ れぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ：Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ１ １およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり；そしてｎが０ 〜３から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾー ルメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合に は、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物またはその医薬的に許容される塩 である、請求項５に記載の化合物。 ７．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ チル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒス チジンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ８．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕 −Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジン アミドである、請求項６に記載の化合物。 ９．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒド ロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕 −Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンア ミドである、請求項６に記載の化合物。 １０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロ イシンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １２．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ− アミノ）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−ブロ ピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の 化合物。 １３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（ Ｒ）−エチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １５．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−（Ｒ）−（２−フェニルエチル ）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミドである、請求項６ に記載の化合物。 １６．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプロピオニル−α −（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １７．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル− Ｌ−ロイシンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １８．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル 〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル−α− （Ｒ）−メチル−β−アニリンアミドである、請求項６に記載の化合物。 １９．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ− アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル −Ｌ−ヒスチジンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ２０．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラクチル−α−（ Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ２１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ− アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−プロ ピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の 化合物。 ２２．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ− アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル −α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ２３．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル 〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）− メチル−β−アラニンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ２４．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル 〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル−α− （Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド三フッ化酢酸塩である、請求項６に記載の 化合物。 ２５．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプロピオニル−ヒ スチジンアミドである、請求項６に記載の化合物。 ２６．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒ ドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４ −イミダゾール）エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２ −Ｒ−ベンジルブロピオニル−ヒスチジンアミドである、請求項６に記載の化合 物。 ２７．治療有効量のレニン阻害性化合物および医薬的に許容される担体または稀 釈剤を含有する医薬組成物であって、レニン阻害性化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ ９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアシル、 アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロア ルキルアシル、フェニル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびナフチ ルメチルから選ばれ、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞれ 、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ ル、シアノおよびフェニルから選ばれる１個または２個以上の基で置換されてい てもよく；Ｒ１およびＲ９は一緒になって、窒素、酸素およびイオウから選ばれ る、１個または２個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和の ヘテロ環状基を形成することができ、このヘテロ環状基は４〜１０個の環員を有 し、そしてＲ１およびＲ９が上記式に結合する窒素原子を有し；Ｒ２は水素、ア ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジル およびシクロアルキルアルキルから選ばれ；Ｒ３はアルキル、アシルアミノアル キル、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環アルキルか ら選ばれ、このフェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘテロ環ア ルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以上のハロまたはア ルキルにより、あるいはその両方により置換されていてもよく：Ｒ４およびＲ６ はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロアルキルから選ば れ；Ｒ７は置換されているかまたは非置換のシクロアルキル、フェニル、シクロ アルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、この基はそれぞれ、アル キル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシアノ から選はれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８は水素、ア ルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニルお よびアルコキシカルボニルから選ばれ、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、独立し て、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフェニルから選ばれ、そ してｍは０または１であり、そしてｎは０〜５から選はれる整数であり； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびア シルヘテロ環アルキルから選はれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ば れる〕で示される化合物の群から選ばれる医薬組成物。 ２８．Ｘが酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１０（Ｒ１０は水素、アルキルおよ びベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、低級 アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル 、低級アルカノイル、アルコキシアシル、ヘテロ環アルキル、フェニルおよびベ ンジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９は一緒になって、５〜７個の現員を 有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和ま たは部分的不飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６ がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して選ばれ；Ｒ３がフェニルアルキル 、ナフチルメチル、シクロヘキシルアルキル、ピリジルメチル、ピリジルエチル およびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７が置換されているかまたは非置換のシ クロヘキシルメチルおよびベンジルから選ばれ、この基はそれぞれ、アルキル、 アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる１個または２個以上の基で置 換されていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブ チルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立し て、水素および低級アルキルから選はれ；ｍが０または１であり、そしてｎが０ 〜５から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５が水素、アル キル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、イミダゾールメチ ル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、ビリジルメチル、スルホニルイミ ダゾールメチルおよびアシルイミダゾールメチルから選ばれ；そしてさらにまた 、ｍが１である場合には、Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチルから 選ばれる、化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、請求項２７に記 載の化合物。 ２９．Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１ ０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９ がそれぞれ、水素、アルキル、アルコキシアシル、アルコキシカルボニル、ヘテ ロ環アルキルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ８が一緒になっ て、５〜７個の現員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有 する飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ ２，Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから選ばれ：Ｒ３がベンジ ル、フェネチル、フェンプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチルおよび シクロヘキシルメチルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８が エチル、ｎ−プロピル、イソブチルおよびパーフルオロプロピルから選ばれ；Ｒ １１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素およびメチルから選ばれ；ｍが０ま たは１であり；そしてｎが０〜５から選はれる整数である；ただしｍが０である 場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから 選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合にはＲ５がメチルまたはエチルで ある化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する請求項２８に記載の組成 物。 ３０．Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１ ０は水素およびメチルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、 水素、低級アルキル、アルコキシアシル、アルコキシカルボニル、ヘテロ環アル キルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９が−緒になって、５〜 ７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽 和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ現状基を形成することができ；Ｒ２が水 素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ばれ；Ｒ２がベンジル、フェネチ ル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチルおよびシクロヘキシルメチルから選ば れ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７が シクロヘキシルメチルであり；Ｒ９がエチル、ｎ−プロピルおよびイソブチルか ら独立して選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または １であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合 には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ば れ：そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルであ る；化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、請求項２９に記載の組 成物。 ３１．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ水素 、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、ｔ−ブチル オキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１お よびＲ９が一緒になって、５〜７個の現員を有し、そして環原子として１個また は２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を 形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選ば れ；Ｒ２がベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチルおよ び２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ４お よびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ８がイソブチル であり；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり； そしてｎが０〜５から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５ がイミダゾールメチル、チアゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そして さらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物 またはその医薬的に許容される塩を含有する、請求項３０に記載の組成物。 ３２．Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、独 立して、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル 、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカルボニルから独立して選 ばれ；Ｒ１およびＲ９が一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子と して、１個または２個の窒素原子を有する飽和、不飽和または部分的不飽和のヘ テロ環状基を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロ ピルから選ばれ；Ｒ２がベンジル、フェネチル、ピリジルメチルおよび２−ピリ ジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立 して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ １１およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが０または１であり；そしてｎが ０〜３から選ばれる整数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾ ールメチルおよびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合 には、Ｒ５がメチルまたはエチルである化合物またはその医薬的に許容される塩 を含有する請求項３１に記載の組成物。 ３３．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フ ェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、である請求項３２に記載の組成物。 ３４．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニル ラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、である請求項３２に記載の組成物。 ３５．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニル ラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、である請求項３２に記載の組成物。 ３６．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フ エニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、である請求項３２に記載の組成物。 ３７．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フ ェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求項３２ に記載の組成物。 ３８．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−（Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ホ モフェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求項 ３２に記載の組成物。 ３９．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ −メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２ −（Ｒ）−フェネチル−プロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミ ド、である請求項３２に記載の組成物。 ４０．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの０−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−べ ンジルラクチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミド、である請求項３２ に記載の組成物。 ４１．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−（Ｒ） −（２−フェニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニン アミド、である請求項３２に記載の組成物。 ４２．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベ ンジループロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求 項３２に記載の組成物。 ４３．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル｝−３− Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミド、である請求項３２に記載の組成物 。 ４４．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ −メチルアミノ）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチ ル−プロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求項３ ２に記載の組成物。 ４５．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３ −Ｌ−フェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミド、である請求項３２に記載の組 成物。 ４６．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベ ンジルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求項３２ に記載の組成物。 ４７．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチル〕−−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝− ２−Ｒ−フェネチル−プロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド 、である請求項３２に記載の組成物。 ４８．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３ −Ｌ−フェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請 求項３２に記載の組成物。 ４９．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニル ラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド、である請求項３２に記載 の組成物。 ５０．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチ ル−プロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド三フッ化酢酸塩、 である請求項３２に記載の組成物。 ５１．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベ ンジルプロピオニル−ヒスチジンアミド、である請求項３２に記載の組成物。 ５２．レニン阻害性化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロ ヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ −メチル−Ｎ−２−（４−イミダゾール）エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル アミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプロピオニルーヒスチジンアミド、であ る請求項３２に記載の組成物。 ５３．高血圧症を処置するための治療方法であって、治療有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、メチレンおよび▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ １０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１およびＲ ９はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキ シアシル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイ ル、ハロアルキルアシル、ベンジル、ヘテロ環アルキル、ナフチルおよびナフチ ルメチルから選ばれ、これらの基のうちの置換できる位置を有する基はそれぞれ 、任意に、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキ ル、シアノおよびフェニルから選ばれる１個または２個以上の基で置換されてい てもよく；Ｒ１およびＲ９は一緒になって、窒素、酸素およびイオウから選ばれ る、１個または２個のヘテロ原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和の ヘテロ環状基を形成することができ、このヘテロ環状基は４〜１０個の現員を有 し、そしてＲ１およびＲ９が上記式に結合する窒素原子を有し；Ｒ２は水素、ア ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシルアミノアルキル、ベンジル およびシクロアルキルから選ばれ；Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、 アシルアミノアルキル、フェニルアルキル、ナフチルメチル、アリールおよびヘ テロ環アルキルから選ばれ、このフェニルアルキル、ナフチルメチル、アリール およびヘテロ環アルキル中に存在する芳香族部分はそれぞれ、１個または２個以 上のハロまたはアルキルにより、あるいはその両方により置換されていてもよく ；Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ベンジルおよびシクロ アルキルから選ばれ；Ｒ７は置換されているかまたは非置換のシクロアルキル、 フェニル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選ばれ、この基 はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキ ニルおよびシアノから選ばれる１個または２個以上の基で置換されていてもよく ；Ｒ８は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシ クロアルケニルおよびアルコキシカルボニルから選はれ、Ｒ１１およびＲ１２は それぞれ、独立して、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフェニ ルから選ばれ、そしてｍは０または１であり、そしてｎは０〜５から選ばれる整 数である； ただし、ｍが０である場合には、Ｒ５は水素、アルキル、ベンジル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、ヘテロ環アルキル、スルホニルヘテロ環アルキルおよびア シルヘテロ環アルキルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ６は水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルおよびイミダゾールメチルから選ば れる〕で示される化合物を高血圧症の患者に投与することよりなる方法。 ５４．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび＞ＮＲ１ ０（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれる）から選ばれ；Ｒ１お よびＲ９がそれぞれ、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボ ニル、ベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、アルコキシアシル、ヘテ ロ環アルキル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９は 一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個または２個の窒 素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を形成するこ とができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキルから独立して 選ばれ；Ｒ３がフェニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、ピリジルメチル、 ナフチルメチル、ピリジルエチルおよびピリジルプロピルから選ばれ；Ｒ７が置 換されているかまたは非置換のシクロヘキシルメチルおよびベンジルから選はれ 、この基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ば れる１個または２個以上の基で置換されていてもよく；Ｒ８が水素、エチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびフルオロアルキルから選ばれ；Ｒ１ １およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素および低級アルキルから選ばれ：ｍが ０または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整数である；ただしｍが０で ある場合には、Ｒ５が水素、アルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チアゾールメチル、 およびピリジルメチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、 Ｒ５が水素、アルキルおよびイミダゾールメチルから選はれる−化合物またはそ の医薬的に許容される塩である、請求項５３に記載の方法。 ５５．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素、アルキルおよびベンジルから選ばれ る）から選ばれ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、アルキル、アルコキシアシ ル、ヘテロ環アルキルアルコキシカルボニルおよびベンジルから独立して選ばれ ；Ｒ１およびＲ９が一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として １個または２個の窒素を有する飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基 を形成することができ；Ｒ２，Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素およびアルキル から選ばれ：Ｒ３がベンジル、フェネチル、フェンプロピル、シクロヘキシルメ チル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ７がシクロヘキ シルメチルであり；Ｒ８がエチル、ｎ−プロピル、パーフルオロプロピルおよび イソブチルから選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して、水素およびメ チルから選ばれ；ｍが０または１であり；そしてｎが０〜５から選ばれる整数で ある；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメ チル、スルホニルイミダゾールメチル、およびアシルイミダゾールメチル、イソ ブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルま たはエチルである；化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項５４ に記載の方法。 ５６．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子、メチレンおよび▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｒ１０は水素およびメチルから選はれる）から選ば れ：Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、低級アルキル、アルコキシアシル、ヘテ ロ環アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから独立して選ばれ：Ｒ １およびＲ９が一緒になって、５〜７個の環員を有し、そして環原子として１個 または２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状 基を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから 選ばれ；Ｒ２がベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル および２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞれ、水素および メチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり；Ｒ８がエチル 、ｎ−プロピルおよびイソブチルから独立して選ばれ；Ｒ１１およびＲ１２がそ れぞれ、水素であり；ｍが０または１であり、そしてｎが０〜５から選ばれる整 数である；ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾー ルメチルおよびイソブチルから選はれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合に は、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物またはその医薬的に許容される塩 である、請求項５５に記載の方法。 ５７．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、水素、メチル、エチル、２−（１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキシメチルカル ボニルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ３が−緒になって、５〜７個の環員を 有し、そして環原子として１個または２個の窒素原子を有する、飽和、不飽和ま たは部分的不飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２が水素、メチル、 エチルおよびイソプロピルから毒はれ；Ｒ２がベンジル、フェネチル、シクロヘ キシルメチル、ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選ばれ；Ｒ４およ びＲ６がそれぞれ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシ ルメチルであり；Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水 素であり；ｍが０または１であり；そしてｍが０〜５から選ばれる整数である； ただしｍが０である場合には、Ｒ５がイミダゾールメチル、チアゾールメチルお よびイソブチルから選ばれ；そしてさらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５が メチルまたはエチルである；化合物またはその医薬的に許容される塩である、請 求項５６に記載の方法。 ５８．上記化合物が、上記式において、Ｘが酸素原子およびメチレンから選ばれ ；Ｒ１およびＲ９がそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル２−（１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル）エチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびメトキシメ チルカルボニルから独立して選ばれ；Ｒ１およびＲ９が一緒になって、５〜７個 の環員を有し、そして環原子として、１個または２個の窒素原子を有する飽和、 不飽和または部分的不飽和のヘテロ環状基を形成することができ；Ｒ２が水素、 メチル、エチルおよびイソプロピルから選はれ；Ｒ２がベンジル、フェネチル、 ピリジルメチルおよび２−ピリジルエチルから選はれ；Ｒ４およびＲ６がそれぞ れ、水素およびメチルから独立して選ばれ；Ｒ７がシクロヘキシルメチルであり ；Ｒ８がイソブチルであり；Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素であり；ｍが ０または１であり；そしてｎが０〜３から選ばれる整数である；ただしｍが０で ある場合には、Ｒ５がイミダゾールメチルおよびイソブチルから選ばれ′そして さらにまた、ｍが１である場合には、Ｒ５がメチルまたはエチルである；化合物 またはその医薬的に許容される塩である、請求項５７に記載の方法。 ５９．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘブタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラ クチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ６０，上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル −Ｌ−ヒスチジンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ６１．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘブタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル −Ｌ−ロイシンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ６２．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラ クチル−Ｌ−ロイシンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ６３．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−ｌ−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘブタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラ クチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記載の 方法。 ６４．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ−メチル −Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フ ェネチル−プロビオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請 求項５８に記載の方法。 ６５．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２アミノ−１−シクロヘキシル− ３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘブタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラク チル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記載の方 法。 ６６．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラ クチル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記載の 方法。 ６７．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−（Ｒ）−（２− フェニルエチル）−プロピオニル−α−（Ｒ）−エチル−β−アラニンアミドで ある、請求項５８に記載の方法。 ６８．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプ ロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記 載の方法。 ６９．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェ ニルラクチル−Ｌ−ロイシンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ７０．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔４−（Ｎ−メチル アミノ）ブチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−プロ ピオエル−α−（Ｒ）−メチル−β−アニリンアミドである、請求項５８に記載 の方法。 ７１．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル −Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フ ェニルラクチル−Ｌ−ヒスチジンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ７２．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−ベンジルラ クチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記載の 方法。 ７３．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル −Ｎ−Ｂｏｏ−アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フ ェネチル−ブロピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請 求項５８に記載の方法。 ７４．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル −Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フ ェニルラクチル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８ に記載の方法。 ７５．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンのＯ−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−３−Ｌ−フェニルラクチル −α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ７６．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル アミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−フェネチル−プロ ピオニル−α−（Ｒ）−メチル−β−アラニンアミド三フッ化酢酸塩である、請 求項５８に記載の方法。 ７７．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプ ロピオニル−ヒスチジンアミドである、請求項５８に記載の方法。 ７８．上記化合物が、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル −３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの３−｛Ｎ−〔２−（Ｎ−メチル −Ｎ−２−（４−イミダゾール）エチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル｝−２−Ｒ−ベンジルプロピオニル−ヒスチジンアミドである、請求項 ５８に記載の方法。