JPH08500116A - 高血圧治療用ピペリジニル／キノリニル−末端化アルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般にピペリジニル／キノリニル−末端化アルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール誘導体として特徴づけられる化合物は、高血圧治療のためのレニン阻害剤として有用である。特に興味ある化合物は、式（Ｉ）を有するもので、ここにおいてＡは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選択され；Ｂは、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、クロロキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびオキソ−置換テトラヒドロキノリニルから選択され；Ｒ₁は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂は、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅はそれぞれヒドリドであり；Ｒ₄は、式（α）から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｒ₅は、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇は、イソブチル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑは、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎは、０から３までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】 高血圧治療用ピペリジニル／キノリニル−末端化アルキル アミノエチニルアラニンアミノジオール化合物発明の分野 レニン阻害化合物は高血圧を調節することで知られている。ここにおいて特に 興味あるものは、レニン阻害剤として有用な化合物である。発明の背景 レニンは、腎臓の傍糸球体細胞によって産生され、血流中に分泌される蛋白質 分解性酵素である。血流中において、レニンは血清蛋白質であるアンジオテンシ ノーゲンのペプチド結合を切断し、アンジオテンシンＩとして知られているデカ ペプチドを生じる。アンジオテンシン変換酵素として知られている第２の酵素は 、アンジオテンシンＩを切断し、アンジオテンシンIIとして知られているオクタ ペプチドを生じる。アンジオテンシンIIは、血管収縮および心臓血管圧力の上昇 の原因となる有力な昇圧剤である。レニンの作用を阻害することにより、または アンジオテンシンＩ変換酵素の阻害剤を用いて体内でのアンジオテンシンIIの形 成を阻害することにより高血圧を調節する試みがなされてきた。 アンジオテンシノーゲンに対するレニン作用の阻害剤として文献に記述される 種々の化合物は、レニン抗体、ペプスタチンおよびその類似体、リン脂質、アン ジオテンシノーゲン類似体、プローレニン関連類似体ならびにペプチドアルデヒ ドを含む。 アクチノマイセスから単離されたペプチドは、ペプシン、カテプシンＤおよび レニン等のアスパルチルプロテアーゼの阻害剤として報告されている〔Umezawa ら、J. Antibiot. (Tokyo)，２３，２５９−２６２）〕。ペプスタチンとして知 られているこのペプチドは、腎摘出したラットへのブタレニンの注射後に、イン ビボにおいて血圧を低下させることが見い出された〔Gross ら、Science，１７ ５ ，６５６（１９７１〕。ペプスタチンは、低い溶解性およびレニンに加えて酸 プロテアーゼを阻害するという不利な点を有する。他の生理学的に重要な酵素 に対するよりもヒトレニンに対する特異性を増大させる試みにおいて、修飾ペプ スタチンが合成されている。ある程度の特異性は達成されたが、この方法は、か なり高分子量のヘプターまたはオクタペプチドを誘導した〔Boger ら、Nature，３０３ ，８１（１９８３）〕。一般的に高分子量のペプチドは、消化管での吸収 が損なわれ、また血漿安定性で譲歩することとなるために好ましくないものと考 えられている。 短いペプチドアルデヒドが、レニン阻害剤として報告されている〔Kokubuら、Biochim．Biophys．Res．Commun ，１１８，９２９（１９８４）；Castroら、FEB S Lett. ，１６７，２７３（１９８４）〕。そのような化合物は、反応性のＣ− 末端アルデヒド基を有し、インビボにおいて不安定であろう。 他のペプチド性化合物がレニン阻害剤として記述されている。１９８４年１２ 月１８日に発行されたＥＰ特許出願＃１２８，７６２は、レニン阻害剤としてジ ペプチドおよびトリペプチドの糖含有化合物を記述している〔Hansonら、Biochm ．Biophys. Res. Comm.，１３２，１５５−１６１（１９８５）１４６，９５９ −９６３（１９８７）も参照〕。１９８６年５月１４日に発行されたＥＰ特許出 願＃１８１，１１０は、レニン阻害剤としてジペプチドヒスチジン誘導体を記述 している。１９８６年７月９日に発行されたＥＰ特許出願＃１８６，９７７は、 Ｎ−末端とＣ−末端との間の主鎖に結合するアルキニル残基、特にプロパルギル グリシン残基を含む、Ｎ−〔４（Ｓ）−〔（Ｎ）−〔ビス（１−ナフチルメチル ）アセチル〕−ＤＬ−プロパルギルグリシルアミノ〕−３（Ｓ）−ヒドロキシ− ６−メチルヘプタノイル〕−Ｌ−イソロイシノール等のレニン阻害化合物を記述 している。１９８６年７月３０日に発行されたＥＰ特許出願＃１８９，２０３は 、レニン阻害剤としてペプチジルアミノジオールを記述している。１９８６年１ ２月１０日に発行されたＥＰ特許出願＃２００，４０６は、レニン阻害剤として アルキルナフチルメチルプロピオニル−ヒスチジルアミノヒドロキシアルカノエ ートを記述している。１９８７年４月１日に発行されたＥＰ特許出願＃２１６， ５３９は、レニン関連高血圧の治療用に経口的に投与されるレニン阻害剤として 、アルキルナフチルメチルプロピオニルアミノアシルアミノアルカノエー卜を記 述している。１９８７年７月２２日に発行されたＥＰ特許出願＃２２９，６６７ は、 Ｎ−アミノ酸末端にピペラジニルカルボニルまたはアルキルアミノアルキルカル ボニル末端基を有する、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｒ），４ （Ｓ）−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタンの２（Ｓ）−｛〔（１−ピペラジニ ル）カルボニル〕−オキシ〕−３−フェニルプロピオニル｝−Ｐｈｅ−Ｈｉｓア ミド等のアシルα−アミノアシルアミノジオール化合物を記述している。１９８ ７年７月３０日に発行されたＰＣＴ特許出願ＷＯ８７／０４３４９は、アルキル アミノ−含有末端置換基を有するアミノカルボニルアミノアシルヒドロキシエー テル誘導体を記述しており、またこれは高血圧治療に使用されるレニン−阻害活 性を有するものとして記述されている。１９８９年１月２５日に発行されたＥＰ 特許出願＃３００，１８９は、アルキルアミノ−アルキルアミノＮ−末端および Ｎ−末端とＣ−末端との間の主鎖に結合するβ−アラニン−ヒスチジンまたはサ ルコシル−ヒスチジンを有するアミノ酸一水素性誘導体を記述しており、これら の誘導体が高血圧治療に有用であることが述べられている。１９９０年２月１３ 日に発行された米国特許４，９０２，７０６は、レニン阻害剤として使用するた めのヒスチジンアミド−含有アミノアルキルアミノカルボニル−Ｈ−末端アミノ ジオール誘導体系を記述している。１９９１年７月１６日に発行された米国特許 ５，０３２，５７７は、一連のヒスチジンアミド−アミノジオール−含有レニン 阻害剤を記述している。 複素環−末端化アミノジオール化合物がレニン阻害剤として記述されている。 例えば、１９９１年１月３０日に発行されたＥＰ特許出願＃４１０，２６０は、 抗高血圧剤としての有用性をもった一連の複素環−末端化ペプチジルアミノジオ ールレニン阻害化合物を記述しており、ここにおいて特異的化合物は、（２Ｓ， ３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６− メチルヘプタンの（２Ｒ）−２−ベンジル−３−〔２−（４−メチルピペラジン −１−イルエチル）メチルアミノカルボニル〕プロピオニル−Ｌ−（４−チアゾ リル）Ａｌａアミドを含んで、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル 、イミダゾリル、ピペラゾリルおよびインドリル基等の種々の末端複素環式基を 有するものとして記述されている。１９９１年１１月１３日に発行されたＥＰ特 許出願＃４５６，１８５は、抗高血圧剤としての有用性をもった一連の複素環− 末 端化スルホンアミド−含有ペプチジルアミノジオールレニン阻害化合物を記述し ており、ここにおいて特異的化合物は、ピペラジニル、オキソ−置換ピペラジニ ルおよびモルホリノ基等の種々の末端複素環式基を有するものとして記述されて いる。発明の記述 一つの課題において、高血圧治療のためのレニン阻害剤としての有用性を有す るピペリジニル／キノリニル−末端化アルキルアミンエチニルアラニンアミノジ オール化合物は、一般式Ｉ： 式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアル キル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前 記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいず れの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される １個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立 してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、 から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよび フェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよ いアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロ キシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択 される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎ は、０から５までの内から選択される数である； を有する化合物の群またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。 好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およ びメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが 、１個の環構成原子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であ り、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合しても よく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のい ずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位 置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリ フルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基に よって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ− オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチ ルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シク ロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロ キシ、 アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていて もよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択さ れ：Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許 容される塩を含んでなる。 更に好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子 およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピ ルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソ キノリニルから選択される複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベン ゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系 上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可 能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ 、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上 の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合し てＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニ ルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル 、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、 ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置 換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチ ルから選択され；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である式Ｉの化合物、またはその医薬的に許 容される塩を含んでなる。 更に増して好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸 素原子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソ プロピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシ クロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数で あり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である式Ｉの化合物、 またはその医薬的に許容される塩を含んでなる。 極めて好ましい化合物群は、Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原 子およびメチレンから選択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロ ピルおよびｎ−プロピルから選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およ びＲ₅のそれぞれが、ヒドリドであり；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である式Ｉの化合物、ま たはその医薬的に許容される塩を含んでなる。 “ヒドリド”なる用語は、単一の水素原子（Ｈ）を示す。このヒドリド基は、 一例として酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよく：他の例として は１個のヒドリド基が炭素原子に結合して、 ＞ＣＨ−基 を形成してもよく；また別の例としては２個のヒドリド基が炭素原子に結合して -CH₂-基を形成してもよい。“アルキル”なる用語が、単独で、または“ハロア ルキル”および“ヒドロキシアルキル”等の他の用語の内に使用される場合、“ アルキル”なる用語は１〜約２０個の炭素原子、好ましくは１〜約１２個の炭素 原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１ 〜約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましくは、１ 〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。“シクロアルキル”なる用 語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等 の３〜約１０個の環上炭素原子、好ましくは３〜約６個の環上炭素原子を有する 環式基を包含する。“アルケニル”なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ま しくは３〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結 合を含む直鎖または分枝鎖の基を包含し、ここにおいて炭素−炭素二重結合は、 該アルケニル残基内にシスまたはトランス幾何のいずれかを有していてもよい。 “アルキニル”なる用語は、２〜約２０個の炭素原子、好ましくは２〜約１０個 の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または 分枝鎖の基を含む。“アルコキシ”なる用語は、メトキシ基等の１〜約１０個の 炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ−含有基を包含する 。“アルコキシ”基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等の１個以上のハロゲン原子 によって更に置換されて、ハロアルコキシ基を与えることもできる。“スルホニ ル”なる用語は、単独または他の用語と結合して使用される場合にも、２価の基 SO₂を包含する。“アシル”なる用語は、単独で、またはアシルオキシ基等の用 語中に使用されるいずれの場合にも、有機酸からヒドロキシル基を除去した後の 残基によって与えられる基を示し、このような基の例は、アセチルおよびベンゾ イルである。“低級アルカノイル”は、アシルのより好ましい下位群の一例であ る。“アルケニルアルキル”なる用語は、２個の炭素間に不飽和部位を有する基 を意味し、このような基は、２個の炭素のみから成るものでもよく、あるいは場 合により更に二重結合を含むアルキル基により置換されていてもよい。“複素環 式系”なる用語により包含される基は、式Ｉの骨格に該複素環式系の炭素原子を 介して置換基として結合してもよく、または複素環構成炭素原子上に置換する残 基の炭素原子を介して結合してもよい。上記に定義したいずれの基についても好 ましい基は、１〜約１５個の炭素原子を含むものである。 アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ ソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルである。典型的 なアルケニルおよびアルキニル基は、アリル基のように１個の不飽和結合を有し ていてもよく、あるいは複数個の不飽和結合を有していてもよく、このような不 飽和結合は、アレン型構造の様に隣接するか、または共役するか、または数個の 飽和炭素によって分離されている。 同様に、式Ｉの化合物群に包含されるものは、ジアステレオ異性体を含む異性 体形態、およびその医薬的に許容される塩類である。“医薬的に許容される塩類 ”なる用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の 付加塩を形成するために通常に使用されている塩類を含む。塩の性質は、それが 医薬的に許容されるものである限り臨界的なものではない。式Ｉの化合物の好適 な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。この ような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およ びリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香族−脂肪 族、複素環式、カルボキシルおよびスルホン類の有機酸から選択され、それらの 例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸 、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、 フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタール酸、安息香酸、アントラニ ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エン ボン酸（パモイン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、 スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、 アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン 酸である。式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩は、アルミニウ ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛か ら形成される金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ ロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ− メチルグルカミン）およびプロカインから形成される有機塩を含む。更に“医薬 的に許容される塩”なる句に包含されるものは、“４級”塩類またはアンモニウ ム、モルホリニウムおよびピペラジニウム陽イオン等の“オニウム”陽イオンの 塩類、ならびに窒素原子の不対電子に塩が形成されるこれらの陽イオンの任意の 置換誘導体である。これらの全ての塩類は、例えば適切な酸または塩基を式Ｉの 化合物と反応させることにより、対応する式Ｉの化合物から慣用の手段によって 調製されてよい。 式Ｉの化合物は、種々の循環器−関連疾患の治療のために有用であろう。ここ において使用されるように、“循環器−関連”疾患なる用語は、心臓血管疾患お よび循環器系の疾患、ならびに緑内障を含む眼性疾患等の循環器系に関連する疾 患を包含することを意図するものである。特に、式Ｉの化合物は、アンジオテン シノーゲンのアンジオテンシンＩへの酵素的変換を阻害するために有用であろう 。経口的に投与される場合、式Ｉの化合物は、血漿レニン活性を阻害し、従って 、哺乳動物対象（例えばヒト対象）等の患者の血圧を低下させるものと期待され る。従って、式Ｉの化合物は、高血圧対象に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投 与することによって、高血圧の治療方法において治療的に有用であろう。“高血 圧対象”なる句は、この内容において、高血圧の影響に患っているか、もしくは 苦しんでいる対象、またはそのような高血圧を防止または調節すべく治療されな い場合に高血圧に感受性であるような対象を意味する。本発明の化合物によって 治療されうる循環器系関連疾患の他の例は、うっ血性心臓疾患、腎臓疾患および 緑内障を含む。 式中、Ｒ₁−Ｒ₇、Ｘ、Ａ、Ｂおよびｎは、上述の定義に同じである。 合成スキーム１ （式Ｉの化合物の調製） 好適に保護されたアミノアルデヒド１を、グリニヤール試薬または他の有機金 属試薬、好ましくはビニルマグネシウムブロマイドを用いて処理し、ビニルカル ビノール２を得る。好適に保護されたこの材料を好ましくはオゾンを用いて酸化 し、引き続いてジメチルスルフィドまたは亜鉛処理によって中間体３を得る。前 述の工程は、HansonらのJ. Org. Chem. ５０，５３９９（１９８５）に例示され ている。このアルデヒドを、イソブチルマグネシウムクロライド等の有機金属試 薬と反応させて中間体４を得る。その他の好適な有機金属は、エチルマグネシウ ムブロマイド、ビニルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブ ロマイド、およびアリルマグネシウムブロマイドを含むが、選択はこれらの試薬 に限定されるものではない。４の形成の後、次に示した工程に進む前に、付加さ れた側鎖を更に変換することが許容される。例えば、アリルマグネシウムブロマ イドの付加によって誘導された化合物４は、ジアゾメタンおよび酢酸ロジウムに よりシクロプロパン化され、シクロプロピルメチル側鎖を与えることができる。 化合物４を脱保護し、次いで標準的なアミド／ペプチドカップリング法を使用し て保護された三重結合−含有（エチニル）アミノ酸誘導体５にカップリングさせ て化合物６を得る。カルボジイミド、活性化エステル（Ｎ−ヒドロキシスクシン イミド）、および混合無水炭酸法等のこれらの標準的カップリング手法は、 Benoitonら、J. Org. Chem. ４８，２９３９（１９８３）およびBodanskyら、 “Peptide Synthesis”，Wiley （１９７６）に示されている。エチニル含有ア ミノ酸誘導体は、Schollkopf、 Tetrahedron ３９，２０８５（１９８３）に見 い出されるような方法を使用して調製され得る。次いで、中間体６を脱保護し、 標準的アミド／ペプチドカップリング方法を使用して中間体７にカップリングさ せ、式Ｉの化合物を与える。好適な保護基は、R. Geiger, “The Peptide”， Academic Press N.Y. vol. ２（１９７９）に総説が示されるものの内から選択 されてよい。例えば、Ｐ₁およびＰ₃は、ＢｏｃまたはＣｂｚであってよく； Ｐ₂はアセチル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の典型的な酸素保護基であってよ い。 式中、Ｒ₁−Ｒ₇、Ｘ、Ａ、Ｂおよびｎは、上述の定義に同じである。 合成スキーム２ （式Ｉの化合物の調製） 中間体７は、合成スキーム２のスキームに従って調製されてよい。中間体７は 、複素環式アルキルアミン８をモノ−保護カルボン酸９にカップリングすること によって調製される。カルボン酸またはスルホン酸９は、限定されるものではな いが、クロライド、ブロマイド、フルオライド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはイソブチルオキシカルボニルオキシであ ってよい好適な脱離基Ｑによるモノ−活性化残基である。カップリング後、保護 基Ｐ₄が除去され（Ｐ₄がベンジル基の場合には炭素上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）に よる水素添加分解）、中間体アミノ酸７を与える。 使用される略号： Ｐ₁はＮ−保護基；Ｐ₂はＨまたは酸素保護基；Ｐ₃はＮ−保護基；Ｐ₄はベンジ ルまたはメチル等の酸素保護基：Ｑは脱離基；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカ ルボニル；Ｃｂｚはカルボベンゾキシである。 以下の工程は、前述の一般的合成スキームに包含される出発材料および中間体 の調製方法の特定の例示を構成する。当業者は、以下の調製手法の条件および方 法の既知の変更が、該工程の化合物の調製のために使用され得ることを容易に理 解するであろう。全ての温度は摂氏にて表される。 工程１（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−３−アミノ−２ −アセトキシ−４−フェニルブタナール オゾン／酸素を、−７０℃にて、１００mLのメチレンクロライド中の（３Ｓ， ４Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−４−アミノ−３−アセト キシ−５−フェニルペンテン（２．５５ｇ，８．０mmol）〔Hansonら、J. Org. Chem. ５０，５３９９（１９８５）の方法に従って調製〕の溶液に深青色が残存 するまでバブリングした。酸素を、青色が完全に消えるまで導入し、次いで３． ０mLのMe₂Sを添加し、該溶液を０−５℃まで昇温して一夜静置した。溶媒を０° Ｃにて真空下で除去し、標記化合物を濃い黄色油状物として得、これを更に精製 することなく使用した。 工程２（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−２−アミ ノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 工程１の標記化合物を窒素下にて１００mLの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７０℃ま で冷却した。この溶液に、エーテル中のイソブチルマグネシウムクロライドの２ ．０Ｍ溶液１３mL（２６mmol）を添加し、該撹拌溶液を室温まで昇温させて２時 間撹拌した。MeOH/H₂Oによる分解後、該混合物をエーテルにて希釈し、飽和NH₄C l溶液にて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発 させた。残渣を、過剰量の水酸化アンモニウムを含む８０％MeOH-H₂O中で一夜静 置した。MeOHを除去し、該混合物をエーテルにて抽出した。抽出物を合わせ、水 および希釈KHSO₄にて洗浄し、次いで乾燥および蒸発させて２．３６ｇの黄色ガ ラス状物質を得、これを５０mLのペンタンから一夜静置して結晶化させた。得ら れた黄白色の粉末を、エーテル−ヘキサンから再結晶し、標記化合物（０．４１ ｇ）を白色、毛状針状結晶、ｍｐ１３４−１３６℃、Ｒｆ（エーテル）：単一ス ポット０．６として得た。母液のクロマトグラフィーおよび適切な分画の結晶化 により、更に０．２２ｇの生成物、ｍｐ１３８−１３９℃を得た。 元素分析：C₁₉H₃₁NO₄について理論値：Ｃ、６７．６２；Ｈ、９．２６：Ｎ、４ ．１５。実験値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、９．４３；Ｎ、４．２４。 工程３（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−〔（tert−ブチルオキシ）カルボニル〕−２−アミ ノ− １−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン 工程２の標記化合物（０．２７ｇ）を、５％Ｒｈ／Ｃ触媒を使用し、MeOH中に て６０psi Ｈ₂ 下、６０℃にて３時間還元した。濾過後、溶媒を除去し、白色結 晶をCH₂Cl₂−ヘキサンから再結晶して標記化合物（０．１９ｇ、ｍｐ１２６−１ ２８℃）を小さい針状結晶として得た；更なる再結晶はｍｐ１２８．５−１２９ ．５℃を与えた。Ｒｆ（エーテル）：単一スポット、０．８。 元素分析：C₁₉H₃₇NO₄について理論値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１０．８６；Ｎ、 ４．０８。実験値：Ｃ、６６．４３；Ｈ、１１．０１；Ｎ、４．０３。 工程４（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタン 工程３の標記化合物（１０ｇ）をジオキサン（３００mL）中の６．９N HClに 溶解した。該混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣 にpH１４になるまで５％水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）を加えた。この混合 物をエーテルにて抽出し、該エーテル抽出物を水および食塩水で洗浄し、次いで 溶媒を蒸発させて標記化合物（７．３ｇ、収率１００％）を得た。３００MHz ¹H NMR ：提案される構造に一致。 元素分析：C₁₄H₂₉NO₂について理論値：Ｃ、６９．０７；Ｈ、１２．０１；Ｎ、 ５．７８。実験値：Ｃ、６９．１９；Ｈ、１２．３４；Ｎ、５．７８。 工程５Ｌ−Ｂｏｃ−Ｃ−プロパルギルグリシン Ｌ−Ｃ−プロパルギルグリシン（１０ｇ）〔Schwyzerらの、Helv. Chim. Acta , ５９ ，２１８１（１９７６）の方法により調製〕を、テトラヒトロフラン（３０ mL）に懸濁した。水（３０mL）、炭酸カリウム（３６．７ｇ）およびジ−tert− ブチル−ジカルボネート（２１．９ｇ）を添加した。更に水を加えて溶液とし、 これを室温にて１２時間撹拌した。次いで有機溶媒を蒸発させ、水溶液をエーテ ルにて洗浄し、次いで１Ｎ クエン酸水溶液にてpH３に酸性化した。該溶液をメ チレンクロライドにて抽出し、溶媒を蒸発させて標記化合物（１８．９ｇ、収率 ９７％）を得、これを更に精製すること無く使用した。 工程６（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＢｏｃ Ｌ−Ｃ−プロパルギルグリシンアミド Ｂｏｃ Ｌ−Ｃ−プロパルギルグリシン（１．２ｇ）をメチレンクロライド（ ５mL）に溶解し、Ｎ−メチルピペリジン（０．５７ｇ）を添加した。該混合物を ０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．７８ｇ）を添加した。該混合 物を１０分間撹拌し、ここにおいてメチレンクロライド（５mL）中の工程４の標 記化合物（１．４ｇ）を添加し、０℃にて１５分間、および４℃にて１２時間撹 拌した。該反応混合物を、１Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食 塩水にて順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発乾固させ た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を無色油状物 として得た。３００MHz ¹H NMR：提案される構造に一致。 工程７（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキ シ−６−メチルヘプタンのＬ−Ｃ−プロパルギルグリシンアミド 工程６の標記化合物（０．７６ｇ）を、トリフルオロ酢酸（４．９mL）および メチレンクロライド（４．９mL）の混合物に溶解し、室温にて３０分間撹拌した 。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取った。有機相を飽和炭酸水素 ナトリウム、水および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発 させて標記化合物を得た。３００MHz ¹H NMR：提案される構造に一致。 工程８２Ｒ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸 １−（フェニルメチル）エステル ジシクロヘキシルアンモニウム塩 トルエン（２５０mL）中の４−（４−メトキシベンジル）イタコネート〔米国 特許第４，９３９，２８８中のTalleyの方法により調製〕（５０ｇ）のスラリー に、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３０ ．４ｇ）を一度に添加した。次いでトルエン（５０mL）中のベンジルブロマイド （３４．２ｇ）の溶液を０．５時間にて滴々加えた。該反応混合物を室温にて０ ．５時間撹拌し、次いで分液ロートに注入した。該混合物を、３N HCl、重炭酸 ナトリウム水溶液、および食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた 。溶媒を留去して透明な流動性液体（６８ｇ）を得た。１００％ヘキサンから２ ５％酢酸エチルまでを用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーは、 純粋な１−（ベンジル）−４−（４−メトキシベンジル）イタコネート（５５ｇ 、収率８１％）を与えた。大型のフィッシャー−パーターボトルに、このイタコ ネート（４１ｇ）、トリエチルアミン（３２６ｇ）、酢酸パラジウム（３８０ｍ ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．０４ｇ）およびヨウ化ベンゼン（２４ ．７ｇ）を充填した。ボトルを封止し、窒素にて掃気し、油浴内に設置して７０ 分間加熱した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、より低極性の 不純物が溶出されるまで１００％ヘキサンにて溶出した。ヘキサン中の１０％酢 酸エチルによる溶出は、純粋なフェニルイタコネートを与えた。この化合物（２ ３．８ｇ）をトルエン（２００mL）と混合し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸 （３０mL）にて処理した。該溶液を室温にて１．５時間撹拌し、次いで蒸発させ た。残渣をエーテル（１５０mL）中に取り、ジシクロヘキシルアミン（１５０mL ）にて処理し、０℃にて撹拌して塩を沈殿させた。これを濾過により単離し、ヘ キサンにて洗浄し、乾燥させて純粋な１−ベンジル ２−ベンジリデンスクシノ エート ジシクロヘキシルアンモニウム塩（２１．２４ｇ、収率７８％）を得た 。このベンジリデン化合物（２０ｇ）をフィッシャー−ポーターボトルに入れ、 更に脱気したメタノール（２００mL）およびロジウム（Ｒ，Ｒ）DiPAMP（６００ mg）を加えた。ボトルを封止し、窒素、次いで水素にて掃気した。該反応物を４ ０psigにて室温で１５時間水素添加した。次いで内容物を丸底フラスコ（５００ mL）に注入し、溶媒を留去して暗色の固体を得た。残渣を沸騰イソオクタンに 取り、放置して、いくらかの標記化合物（７．３４ｇ）を結晶化させた。不溶残 渣を沸騰ジメトキシエタンに取った。この溶液を１２時間冷却して、ここで標記 化合物の結晶（６．０５ｇ）が形成された。２つの回収物を合わせて１３．３９ ｇ、収率６６％、ｍｐ１２２−１２５℃を得た。３００MHz ¹H NMR：提案される 構造に一致。 工程９２Ｒ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸 １−（フェニルメチル）エステル 工程８の標記化合物（９．３ｇ）を水（８４mL）およびメタノール（８．５mL ）の混合物に懸濁した。固体の重硫酸ナトリウム（６．１２）を添加し、該混合 物を５分間撹拌した。該混合物をメチレンクロライドにて抽出し、合わせた抽出 物を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のク ロマトグラフィーにかけ、メタノール−クロロホルム−酢酸（５：９５：０．５ ）で溶出して純粋な標記化合物（４．３ｇ、収率７４％）を得た。 工程１０フェニルメチル αＲ−〔２−〔メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ ノ〕−２−オキソエチル〕ベンゼンプロパノエート メチレンクロライド（３mL）中の、工程９の標記化合物（０．２ｇ、０．６７ mmol）およびピリジン（０．１１ｇ、１．４３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジス クシンイミジルカルボネート（ＤＳＣ、０．１８３ｇ、０．７１mmol）およびジ メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５mg）を添加した。３時間後に、２−（２− メチルアミノエチル）ピリジン（０．０９７ｇ、０．７１４mmol）を添加し、該 溶液を一夜撹拌した。該反応混合物を、CH₂Cl₂にて希釈し、次いで５％K₂CO₃水 溶液（２ｘ５mL）、H₂O （１０mL）および食塩水（１０mL）にて洗浄した。有機 相をMgSO₄にて乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣を中圧カラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル、CHCl₃中の５％エタノールにて溶出）により精製して標記化合 物（０．２１８ｇ、収率７８％）を透明な無色油状物として得た。プロトン分光 データは、提案される構造に一致した。 工程１１αＲ−〔２−〔メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−２−オキソ エチル〕ベンゼンプロパン酸 EtOH（３．７mL）中の工程１０の標記化合物（０．２１９ｇ、０．５２６mmol ）および４％Ｐｄ−Ｃ（０．０２６ｇ）の混合物を、室温にて水素雰囲気下に置 いた。該反応物を薄層クロマトグラフィー〔NH₄OH-EtOH-CHCl₃（１：５：９４） 〕により監視した。４時間後に、反応はわずかに一部のみ完了した。追加の４％ Ｐｄ−Ｃ（０．０５２ｇ）を添加し、混合物を一夜攪拌した。反応混合物を濾過 し、濃縮して標記化合物（０．１８３ｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た 。プロトンＮＭＲ分光データは、提案される構造に一致した。 以下の実施例は、本発明の化合物１−１２の合成を例示するために提供される もので、発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下の 調製手法の条件および方法の既知の変更が、例の化合物の調製のために使用され 得ることを容易に理解するであろう。全ての温度は摂氏にて表される。 例１ Ｎ¹−〔１Ｒ^*−〔〔〔１Ｓ，１Ｒ^*−（シクロヘキシルメチル）−２Ｓ^*，３Ｒ^* −ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕アミノ〕カルボニル〕−３−ブチニル〕 −Ｎ⁴−メチル−２Ｓ^*−（フェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（２−ピリジニル） エチル〕ブタンジアミド 工程１１の標記の酸を工程１０に記述される方法を使用して、工程７の標記ア ミンとカップリングさせた。この方法は、シリカゲル上のグラフィー（メチレン クロライド−メタノール（９：１）にて溶出）を引き続き行い、標記化合物を淡 黄色の泡状物（収率６６％）として得た。¹H NMR：提案される構造に一致。 C₃₈H₅₄N₄O₅＋０．６H₂Oについての元素分析： 理論値：Ｃ、６９．４０：Ｈ、８．４６：Ｎ、８．５２ 実験値：Ｃ、６９．１７；Ｈ、８．７０；Ｎ、８．４７ 下記の表Ｉに示されるように、化合物＃２−１２は、式Ｉの化合物を調製する ための前述の特定の、および一般的手法を参照して合成されうる。 生物学的評価 インビトロにおけるヒトレニンの阻害 式Ｉの化合物を、インビトロアッセイにおいてヒトレニンの阻害剤として以下 のように評価した： このヒトレニン阻害試験は、従前に詳細に記述されている〔Papaioannouら、Cli nical and Experimental Hypertension ，Ａ７（９），１２４３−１２５７（１ ９８５）〕。ヒトレニンは、National Institute for Biological Standards, Londonから入手した。インキュベート混合物は、以下の成分を含んで調製された ：全体積０．２５mLにおいて：pH７．４の１００mMトリス−酢酸塩緩衝溶液、２ ５ｘ１０^-6 Goldblatt単位のレニン、経口避妊薬を服用するヒト提供者からの０ ．０５mLの血漿、６．０mM Na−ＥＤＴＡ、２．４mM フェニルメチル スルホニ ルフルオライド、１．５mM ８−ヒドロキシキノリン、０．４mg／mLウシ血清ア ルブミン（ＢＳＡ）、および０．０２４mg／mLネオマイシンスルフェートを含む 。この混合物を、レニンの存在下または不在下で、３７℃にて２時間インキュベ ートした。生成されたアンジオテンシンＩを、放射免疫アッセイ（New England Nuclear キット）により測定した。アッセイされる試験化合物は、ＤＭＳＯに溶 解され、０．５％のＢＳΛを含むpH７．４の１００mMトリス酢酸塩緩衝溶液を用 いて適切な濃度に希釈された。反応混合物中における有機溶媒の最終濃度は、１ ％未満であった。３７℃における対照のインキュベートが、レニン活性に対する 有機溶媒の影響を補正するために使用された。アンジオテンシノーゲンのアンジ オテンシンＩへのインビトロにおける酵素的変換は、下記の表IIに示されるよう に、本発明の試験化合物によって阻害された： 同様に本発明に包含されるものは、式Ｉの１種以上の化合物を、１種以上の非 毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバン ト（ここにおいて集合的に“担体”物質と称する）ならびに所望により他の活性 成分と共に含んでなる医薬組成物の群である。本発明の化合物は、任意の適当な 経路で、好ましくはそのような経路に適用される医薬組成物の形態で、かつ所望 の治療のために有効な投与量をもって投与されうる。医学的症状を阻害するかま たは進行を止めるために要求される本発明の化合物の治療的に有効な投与量は、 当業者によって容易に確認されるであろう。該化合物および組成物は、例えば血 管内的、腹膜内的、皮下的、筋肉内的または局所的に投与されてよい。 経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液 剤の形態であってよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有 する投与単位の形態で作られる。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセ ルである。これらは、約１から２５０mg、好ましくは約２５から１５０mgの活性 成分を有利に含んでよい。哺乳動物のための好適な１日投与量は、患者の症状お よびその他の因子に依存して広範囲に変化しうる。しかしながら、約０．１から ３０００mg／kg・体重、特に約１から１００mg／kg・体重の投与量が適切であろ う。 活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水が適当な担体として使用 され得る組成物として、注射により投与されてもよい。治療されるべき疾患に依 存して複数回投与により１日あたりに注射される約０．１から１００mg／kg・体 重が、適当な１日投与量である。好ましい１日投与量は、約１から３０mg／kg・ 体重であろう。予防的治療のために処方される化合物は、好ましくは、一般に体 重１キログラムあたり約０．１mgから１００mgまでの範囲で投与されるであろう 。 より好ましい投与量は体重１キログラムあたり約１mgから１００mgまでの範囲で あろう。最も好ましくは、体重１キログラムあたり約１mgから約５０mgまでの範 囲の投与量である。好ましい投与量は、１日あたりに複数回の副投与量をもって 投与されうる。これらの副投与量は、単位投与形態をもって投与されてもよい。 典型的には、投与または副投与は、単位投与形態あたりに、約１mgから約４００ mgまでの活性化合物を含みうる。より好ましい投与は、単位投与形態あたりに約 ２mgから約２００mgまでの活性化合物を含むであろう。最も好ましくは、単位投 与形態あたりに約３mgから約１００mgまでの活性化合物を含む投与形態である。 本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患症状治療のための投与療法 は、患者の型、年齢、体重、性および病状、疾患の重篤度、投与経路、使用され る特定の化合物を含む種々の因子によって選択され、従って広範囲に変化しうる 。 治療目的のため、本発明の化合物は、通常は指示される投与経路に適当な１種 以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与される場合には、該化合物は 、ラクトース、しょ糖、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロー スアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化 マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、 アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／または ポリビニルアルコールと予め混合され、次いで慣用の投与のために錠剤化、また はカプセル化されてよい。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供されうる放出制御剤型を含 んでもよい。非経口投与のための剤型は、水性または非水性の等張滅菌注射用溶 液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用 の剤型において使用されるものとして述べた１種以上の担体または希釈剤を含ん だ滅菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレング リコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、 ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤に 溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術において広く周 知である。 本発明を特定の実施態様について記述したが、これらの実施態様の詳細は、限定 として解釈されるべきものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年５月２５日 【補正内容】 ヨ一ロッパ特許出願ＥＰ−Ａ０３４３６５４は、アミノ−置換末端２−ブチニ ル残基および飽和複素環式−末端基を有するジオール−含有ペプチドを他のもの と共に開示している。これらの化合物は、レニン−関連高血圧、心臓障害、高ア ルドステロン症ならびにＨＴＬＶ−ＩおよびIIを含むレトロウイルスによる疾患 の治療に有用である。 治療目的のため、本発明の化合物は、通常は指示される投与経路に適当な１種 以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与される場合には、該化合物は 、ラクトース、しょ糖、デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロー スアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化 マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、 アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／または ポリビニルアルコールと予め混合され、次いで慣用の投与のために錠剤化、また はカプセル化されてよい。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース中に活性化合物を分散させて提供されうる放出制御剤型を含 んでもよい。非経口投与のための剤型は、水性または非水性の等張滅菌注射用溶 液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与用 の剤型において使用されるものとして述べた１種以上の担体または希釈剤を含ん だ滅菌粉末または顆粒から調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレング リコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、 ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤に 溶解されてよい。他のアジュバントおよび投与態様は、医薬技術において広く周 知である。 請求の範囲 １．一般式Ｉ： 式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂は、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチル メチルから選択され、ここにおいて前記シクロヘキシルメチル、フェニルメチル およびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ およびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃ およびＲ₅のそれぞれは、独立してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄ は、 から選択され；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選 択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよ びフェニルメチルから選択され；Ｒ₇は、アルキル、シクロアルキルおよびシク ロアルキルアルキルから選択され；ｑは、０から３までの内から選択される数で あり；ならびにｎは、０から５までの内から選択される数である； を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、また式Ｉの構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前 記複素環式系上のいずれかの置換可能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの 任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケニル、アル キニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニルから選択さ れる１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒素原子は、 酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメ チル、フェニルメチルおよびナフチルメチルから選択され、ここにおいて前記フ ェニルメチル、シクロヘキシルメチルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部 分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の 基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリ ドおよびメチルから選択され；Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびア ルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよいシクロヘキ シルメチルおよびフェニルメチルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアル キルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；ｑが、０から３までの内から 選択される数であり；ならびにｎが、０から５までの内から選択される数である 請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ３．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、 シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３まで の内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される 数である請求の範囲第２項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ４．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シク ロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内 から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数で ある請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ５． である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ６． である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ７． である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ８． である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ９． である請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 10．次の化合物： からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第４項に記載の化合物。 11．治療的に有効量のレニン阻害化合物および医薬的に許容される担体または 希釈剤を含んでなる医薬組成物であって、前記レニン阻害化合物が、請求の範囲 第１項に記載の一般式Ｉの化合物群から選択される医薬組成物。 12．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可 能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によ りアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換され ていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成 していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチ ルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ シおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ，のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以 上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチ ルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびに ｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許 容される塩を含む請求の範囲第１１項に記載の医薬組成物。 13．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、 シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３まで の内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される 数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１２項に 記載の医薬組成物。 14．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シク ロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内 から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される 数である化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１３項に 記載の医薬組成物。 15．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物 。 16．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物 。 17．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物 。 18．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物 。 19．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物 。 20．前記レニン阻害化合物が、 からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。 21．循環器系関連疾患治療用医薬の調製のための請求の範囲第１項に記載の式 Ｉの化合物の使用。 22．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可 能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によ りアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換され ていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成 していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチ ルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ シおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく： Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₆が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以 上の基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチ ルから選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアル キルから選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびに ｎが、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許 容される塩である請求の範囲第２１項に記載の使用。 23．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく：Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、 シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３まで の内から選択される数であり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される 数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２２項に 記載の使用。 24．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₆が、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シク ロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内 から選択される数であり：ならびにｎが、０から３までの内から選択される 数である化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２３項に 記載の使用。 25．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の使用。 26．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の使用。 27．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の使用。 28．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の使用。 29．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２４項に記載の使用。 30．前記レニン阻害化合物が、 からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第２４項に記載の使用。 31．前記循環器関連疾患が、心臓血管疾患である請求の範囲第２１項に記載の 使用。 32．前記心臓血管疾患が、高血圧である請求の範囲第３１項に記載の使用。 33．前記心臓血管疾患が、うっ血性心臓障害である請求の範囲第３１項に記載 の使用。 34．前記循環器関連疾患が、緑内障である請求の範囲第２１項に記載の使用。 35．前記循環器関連疾患が、腎臓障害である請求の範囲第２１項に記載の使用 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/12 7019−4Ｃ 215/18 7019−4Ｃ 217/16 7019−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 マンニング，ロバート イー. アメリカ合衆国 63019 ミズーリ州セン ト ルイス，サウス メイソン ロード 1298

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： 式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂは、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアル キル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前 記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいず れの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される １個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立 してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、 から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよび フェニルから独立して選択される基であり：Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよ いアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロ キシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択 される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎ は、０から５までの内から選択される数である； を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｂが、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチル メチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチル およびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ およびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であり：ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である請求の範囲第１項に記載の化合物、ま たはその医薬的に許容される塩。 ３．Ａが、COおよびSO₂から選択され：Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可 能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によ りアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換され ていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成 していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチ ルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ シおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₄ が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である請求の範囲第２項に記載の化合物、ま たはその医薬的に許容される塩。 ４．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく：Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され：Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である請求の範囲第３項 に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ５．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシ クロプロピルメチルから選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数で あり；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である請求の範囲第４ 項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ６． である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ７． である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ８． である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 ９． である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 10． である請求の範囲第５項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 11．次の化合物： からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第５項に記載の化合物。 12．治療的に有効量のレニン阻害化合物および医薬的に許容される担体または 希釈剤を含んでなる医薬組成物であって、前記レニン阻害化合物が、一般式Ｉ： 式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｂは、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアル キル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前 記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいず れの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される １個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立 してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、 から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよび フェニルから独立して選択される基であり：Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよ いアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロ キシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択 される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり：ならびにｎ は、０から５までの内から選択される数である； を有する化合物の群、またはその医薬的に許容される塩から選択される医薬組成 物。 13．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチル メチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチル およびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ およびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容され る塩を含む請求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。 14．Ａが、COおよびSO₂から選択され：Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可 能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によ りアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換され ていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成 していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチ ルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ シおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され：Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容され る塩を含む請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。 15．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され：Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり：Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはそ の医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。 16．Ａが、COおよびSO2から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され：Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはそ の医薬的に許容される塩を含む請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。 17．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物 。 18．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物 。 19．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物 。 20．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物 。 21．前記レニン阻害化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物 。 22．前記レニン阻害化合物が、 からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。 23．循環器関連疾患の治療方法であって、かかる疾患に感受性であるかまたは 苦しむ対象に治療的に有効量の一般式Ｉ： 式中、Ａは、COおよびSO₂から選択され；Ｘは、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁は、ヒドリドおよびアルキルから選択され：Ｂは、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシルアミノアル キル、フェニルアルキルおよびナフチルアルキルから選択され、ここにおいて前 記フェニルアルキル、シクロアルキルアルキルおよびナフチルアルキル基のいず れの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される １個以上の基によって置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれは、独立 してヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₄は、 から選択され、ここにおいてＶは、ヒドリド、アルキル、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、またＲ₈およびＲ₉は、ヒドリド、アルキル、アルケニルおよび フェニルから独立して選択される基であり；Ｒ₆は、いずれもアルキル、ヒドロ キシおよびアルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよ いアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルから選択され；Ｒ₇ は、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロ キシアルキルおよびアルケニルから選択され；ｐは、０から５までの内から選択 される数であり；ｑは、０から５までの内から選択される数であり；ならびにｎ は、０から５までの内から選択される数である； を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む循環器関 連疾患の治療方法。 24．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｂが、１個の環構成原 子が窒素原子である６個の環構成原子の不飽和複素環式系であり、ここにおいて 前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキサン環と融合してもよく、また式Ｉの 構造の骨格に対するＢの結合点は、Ｂの前記複素環式系上のいずれかの置換可能 な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合により アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、 オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換されて いてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成し ていてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチル メチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチル およびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ およびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され； Ｒ₆ が、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の 基によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルか ら選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル から選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが 、０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容さ れる塩である請求の範囲第２３項に記載の治療方法。 25．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択さ れる複素環式系であり、ここにおいて前記環式系は、ベンゼンまたはシクロヘキ サン環と融合してもよく、Ｂの結合点は、前記複素環式系上のいずれかの置換可 能な位置への結合を介していてもよく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によ りアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル 、オキソ、シアノおよびフェニルから選択される１個以上の基によって置換され ていてもよく、また前記複素環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成 していてもよく：Ｒ₂が、シクロヘキシルメチル、フェニルメチルおよびナフチ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル、シクロヘキシルメチ ルおよびナフチルメチル基のいずれの環状部分も、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ シおよびアルキルから選択される１個以上の基によって置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメチルから選択され； Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ₆が 、いずれもアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１個以上の基 によって置換されていてもよいシクロヘキシルメチルおよびフェニルメチルから 選択され；Ｒ₇が、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルか ら選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であり；ならびにｎが、 ０から５までの内から選択される数である化合物、またはその医薬的に許容され る塩である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。 26．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｂが、 よりなる群から選択される複素環式系であり、ここにおいて、式Ｉの構造の骨格 に対するＢの結合点は、波線によって２分される各Ｂ基上の結合を介していても よく、Ｂの任意の置換可能な位置は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルケ ニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、オキソ、シアノおよびフェニル から選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、また前記複素環窒 素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成していてもよく：Ｒ₂が、フェニ ルメチルから選択され、ここにおいて前記フェニルメチル基の環状部分は、ハロ 、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される１個以上の基によって 置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、独立してヒドリドおよびメ チルから選択され：Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され：ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはそ の医薬的に許容される塩である請求の範囲第２５項に記載の治療方法。 27．Ａが、COおよびSO₂から選択され；Ｘが、酸素原子およびメチレンから選 択され；Ｒ₁が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピル から選択され；Ｒ₂が、フェニルメチルであり；Ｒ₃およびＲ₅のそれぞれが、ヒ ドリドであり；Ｒ₄が、 から選択され、ここにおいてＶはヒドリドおよびメチルから選択され；Ｒ₆が、 シクロヘキシルメチルであり；Ｒ₇が、イソブチル、シクロプロピルおよびシク ロプロピルメチルから選択され；ｑが、０から３までの内から選択される数であ り；ならびにｎが、０から３までの内から選択される数である化合物、またはそ の医薬的に許容される塩である請求の範囲第２６項に記載の治療方法。 28．前記化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 29．前記化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 30．前記化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 31．前記化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 32．前記化合物が、 またはその医薬的に許容される塩である請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 33．前記化合物が、次の化合物： からなる群、それらのトートマー、および医薬的に許容される塩類から選択され る請求の範囲第２７項に記載の治療方法。 34．前記循環器関連疾患が、心臓血管疾患である請求の範囲第２３項に記載の 治療方法。 35．前記心臓血管疾患が、高血圧である請求の範囲第３４項に記載の治療方法 。 36．前記心臓血管疾患が、うっ血性心臓障害である請求の範囲第３４項に記載 の治療方法。 37．前記循環器関連疾患が、緑内障である請求の範囲第２３項に記載の治療方 法。 38．前記循環器関連疾患が、腎臓障害である請求の範囲第２３項に記載の治療 方法。