SU1676454A3 - Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1676454A3
SU1676454A3 SU853987362A SU3987362A SU1676454A3 SU 1676454 A3 SU1676454 A3 SU 1676454A3 SU 853987362 A SU853987362 A SU 853987362A SU 3987362 A SU3987362 A SU 3987362A SU 1676454 A3 SU1676454 A3 SU 1676454A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
mmol
solution
formula
alkyl
Prior art date
Application number
SU853987362A
Other languages
English (en)
Inventor
Морисава Ясухиро
Ябе Юитиро
Катаока Мицуро
Идзима Ясутеру
Кокубу Тацуо
Хивада Кунио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1676454A3 publication Critical patent/SU1676454A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производства пептидов или их фармацевтически приемлемых солей общей ф-лы I- RiR2CH-C(0)-NH- CHR3-C(0)NH-CH(CH2R4)-CH(OH)-CH2-CH2-C

Description

Изобретение относитс  к способу получени  пептидов или их фармацевтически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могу г найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных пептидов, обладающих низкой токсичностью и более высокой ре- ннин-ингибирующей активностью
Пример 1. Бис(1-нафтилметил)уксус- на  кислота.
2,86 г (0,12 ммоль) натрич раствор ют в 250 мл безводного этанола и при охлаждении льдом к полученному раствору добавл ют 19,95 г (0,12 ммоль) диэтилмалоната. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч, после чего по капл м добавл ют 22,00 г (0,12 ммоль) 1-хлорметилнафталина и полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Выделившуюс  соль отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью жидкостной хроматографии среднего давлени  на колонке с силикагелем до получени  15.2 г
(Л
СО
(41,3%) диэтил(1-нафтилметил)малоната и 9.8 г (17,8%) диэтилди(1-нафтилметил)мало- ната.
9,8 г (22,2 г ммоль) диэтилди(1-нафтил- метил)малоната раствор ют в 100 мл смеси 1:1 по объему бутанолэ и воды, 10 г гидроокиси кали  добавл ют к полученному раствору и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником при 150°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, а затем добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 1. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают до получени  6,2 г (82%) указанного соединени  в виде белых кристаллов с т.пл, 172- 174°С.
Пример 2. 2-(1-Нафтилметил)-6-фе- нилгексанова  кислота.
1,3 г(57 ммоль) натри  раствор ют в 200 мл безводного этанола. Этот раствор смешивают с 14,8 г (50 ммоль) диэтил(1-нафтил- метил)малоната при охлаждении льдом и перемешивают в течение 1 ч. 11,7 г (55 ммоль) 4-фенилбутилбромида добавл ют затем по капл м и полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при 50°С. Выделившуюс  соль отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюиру  смесью 1:4 по объему этилацетата и гексана) до получени  15,4 г (71 %) диэтил- 2-(1-нафтилметил)-2-(4-фенилбутил)мало- ната.
Это соединение обрабатывают так же. как описано в примере 1, гидроокисью кали  в водном бутаноле до получени  6,8 г (58%) указанного соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества.
Пример 3. Диэтил-(1-нафтилме- тил)малонат.
Этилат натри , полученный из 2,3 г (0,1 грамм-атом) натри  суспендируют в 250 мл диметилформамида. Добавл ют 16,0 г диэ- тилмалоната при охлаждении льдом до получени  суспензии и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору добавл ют 100 мл диметилформамида, содержащего 17,6 г (0,1 ммоль) 1-хлорметилнафталина, в течение 2 ч. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют , выпарива  при пониженном давлении. После выпаривани  остатка при пониженном давлении получают 21,3 г указанного соединени  в виде бесцветной в зкой жидкости с т.кип. 210°С (5 мм рт.ст., 667 Па).
Пример 4. Диэтилбензил(1-нафтил- метил)малонат.
01,05 г (25 ммоль) 55 мас.%/мас. суспензии натрийгидрида в минеральном масле промывают трижды безводным гексаном, чтобы высушить ее, а затем смешивают с 100 мл диметилформамида. К этой суспен5 зии добавл ют 7,21 г (24 ммоль) диэтил(1- нафтилметил)малоната при охлаждении льдом. После того, как выделение водорода прекращаетс , реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавл 0 ют 4,10 г (24 ммоль) бензилбромида и полученную смесь перемешивают в течение еше 2 ч при комнатной температуре. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпарива  при пони5 женном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором н трийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри  и
0 концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагалем (элюиру  смесью 15:1 по объему гексана и этилацетата) до получени  7.3 г указанного
5 соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества.
Масс-спектр, гп/е: 390 (М1). Пример 5. Диэтил 2-(2-мегоксиэток- си)этил(1-нафтилметил)малонат.
0Повтор ют реакцию, описанную в примере 4. но используют 2,12 г (10 ммоль) 2-(2-метоксиэтокси)этилиодида и 2,0 г (6,7 ммоль) диэтил-(1-нафтилметил)малоната до получени  1,93 г указанного соединени  в
5 виде бесцветного масл нистого вещества после очистки на хроматографической колонке с силикагелем (элюиру  смесью 10:1 по объему гексзна и этилацетата). Масс-спектр, гг./е :402 (М4.
0П р (л мер 6. Диэтил 2-(2-бензилоксиэтокси )зтил(1-нафтилметил)малонат.
Повтор ют реакцию, описанную в примере 4, но используют 3,98 г (10 ммоль) 2-(2-бзкзилоксиэтокси)этилиодида и 3,0 г
5 (1C ммоль) дмзтил(1- -;афтилметил)малоната до лолучени  3,62 г указанного соединени  з виде бесцветного масл нистого вещества после очистки на хроматографической колонке с смликагелег (элюируют смесью 8:1 по объему гексана м этилацетата).
Масс-спектр, m/e: 478 (М4).
Пример 7. 1-Бензил-З-нафтилпро- пионова  кислота.
Смесь 7,3 г (18 ммоль) диэтилбензил(1- нафтилметил)малоната. 70 мл бутанола, 70 мл воды и 7 г гидроокиси кали  нагревают на масл ной бане (150°С) при кипении с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют, выпарива  при пониженном давлении, после чего ее подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат- ный слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют , выпарива  при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюиру  смесью 1:1 по объему гексана и этилацетата) и полученный твердый продукт перекристаллизовы- вают из смеси гексана и этилацетата до получени  3,29 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 119- 120°С.
Масс-спектр, m/e: 290 (М).
Пример 8. (2-Метоксиэток- си)(1-нафтил)прог1Ионова  кислота.
Повтор ют реакцию, описанную в примере 7, но используют 1,87 г (4,6 ммоль) диэтил 2-(2-метоксиэтокси)этил(1-нафтил - метил)малоната до получени  1,12 г указанного соединени  в виде бесцветного масл - нистого вещества после очистки на хроматографической колонке с силикагелем (элюируют этилацетатом).
Масс-спектр, m/e: 302 (М).
Пример 9. (2-Бензилоксиэток- си)(1-нафтил)пропионова  кислота.
Повтор ют реакцию, описанную в примере 7, но используют 2,50 г (5,2 ммоль) диэтил 2-(2-бензилоксиэтокси)этил(1-наф- тилметил)малоната до получени  1,76 г указанного соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества после очистки на хроматографической колонке с силикагелем (элюируют этилацетатом).
Масс-спектр, m/e: 378 (М4).
Пример 10. 4(5)(1-насг-гилме- тил)ацетил}-1 -гистидил-амино}-3(5) окси-6- метил-М- 2(5)-(-)-метил-бутил гепатане1Мид (соединение 1).
Перва  стади . 4(5)-(М-Бензилоксикар- бонил-1-гистидиламино) 3(5)-окси-6-метил- М-{2(5}-{-)-метил6утил гептанамид.
10 мл б н. раствора сол ной кислоты в диоксане добавл ют к 0,9 г (2,6 ммоль) (3S, 45)-4-трет-бутоксикарбонила-мино-3-окси- 6-метил-М- 2(3)- (-)-метилбутил гептанами- да. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего ее выпаривают досуха при пониженном давлении . Остаток раствор ют в 10 мл диметилформамида , а затем добавл ют 0,26 г (2,6 ммоль) N-метилморфолина при охлаждении льдом до получени  раствора (3S, 45)-4-ами- но-3-окси-6-метил-М-{2(5)- (-)-метилбутил геп- танамида. Этот раствор добавл ют к 10 мл
0 холодного раствора в диметилформами- де М-бензилоксикарбонил-1 -гистидиназида, полученного из 0,91 г (3 ммоль) N-бензилок- сикарбонил-1 -гистидингидразида путем обработки изопентилнитритом, и полученную
5 смесь перемешивают в течение 5 дней при 4°С. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а затем к остатку добавл ют насыщенный водный раствор карбоната кали  и полученную смесь экстрагируют эти0 лацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Получен5 ный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюиру  смесью 20:1 по обьему хлороформа и метанола. Нужные фракции концентрируют, выпарива  при пониженном давлении до получе0 ни  сиропообразного остатка. Сироп отверждают, добавл   диэтиловый эфир, остаток собирают фильтрованием, в результате чего получают 0,96 г указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл.
5 158-168°Г.
Вычислено, %: С 62,89; Н 8,01; N 13.58.
C27H41N505
Найдено, %: С 62.73; Н 7,94; N 13,67.
Втора  стади  4(5)(1-нафтилме0 тил)ацетил -1 -гистидиламино}-3(5)-окси- б- метил-М- 2(5)-(-)-метилбутил гептэнамид.
Бензилоксикарбонильную группу удал ют из соединени , полученного на первой стадии обрабатыва  его водородом при ком5 натной температуре в присутствии 5 мае %/мас. до паллади  на активированном угле. 91 мг (0,2 ммоль) полученного соединени . 66,5 мг(0,2 ммоль) бис(1-нафтилметил)ук- сусной кислоты и 39,4 мг (0,22 ммоль)
0 М-окси-5-норборнен-2,3-дикэрбоксиимида раствор ют в смешанном растворителе, состо щем из 1 мл диметилформамида и 6 мл метиленхлорида. и полученный раствор охлаждают на льду. К полученному раствору
5 добавл ют 44 мг (0,4 ммоль) N-метилморфолина и 45,4 мг (0,22 ммоль) дициклогексил- карбодиимида в указанном пор дке и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, а затем в течение 10 дней при комнатной температуре Выделившуюс  дициклогексилмочевину отфильтровывают , а полученный фильтрат конденсируют , выпарива  при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют 5 мас.% объем водного раствора бикарбоната натри , Выделившеес  масл нистое вещество экстрагируют зтилацетатом. Органический1 экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь 10:1 по объему хлороформа и метанола . Нужные фракции собирают и концентрируют , выпарива  при пониженном давлении. Остаток отверждают, добавл   диэтиловый эфир, и полученный твердый продукт собирают фильтрованием до получени  35 мг целевого соединени  в виде бледно-желтого порошка, т.пл. 130- 15°С.
-66° (С 0,1, меганол). Вычислено, %: С 71,54; Н 7,68 ; N 9,70. С43Н53М504 Н20
Найдено, %: С 71,78; Р7.61; N 10,00.
Получение соли.
722 мг (ммоль). 4(5)-{Г Ибис(1-нэфт1ллме- тил)ацетил -1 -гистидиламино}- 3(3)-окси-б- метил-Ы- 2(5)-метилбутил гаптанамид моногидрата раствор ют в 30 мл метанола. 10 мл холодной 4 н. сол ной кислоты в диок- сане добавл ют в метанольный раствор. Раствор вакуумируют, чтобы высушить, при пониженном давлении с получением 757 мг указанного соединени  в виде белого порошка .
Пример 11. 4(8)-{М-{Бис(1-нафтилме- тил)ацетил 1--лейциламино}-3(5)-окси- 6-ме- тил-М-этилгекптанамид (соединение 2).
Перва  стади . Этил-4(5НМ-трет-буток- сикарбонил-1 -лейциламимо)-3(5)-окси- 6- метилгептаноат.
Трет-бутоксикарбонильную группу удал ют из 3,06 (10,1 ммоль) этил-(35, 4S)-4- трет-бутоксикарбониламино-3-окси-6-мет- илгептаноата обычными способами (так же, как и на первой стадии примера 10). Полученный продукт раствор ют в метиленхло- риде и нейтрализуют триэтиламином при охлаждении льдом. К полученному раствору добавл ют 3,48 г (10,6 ммоль) N-трет-буток- сикарбонил-1 -лейцин-М-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавл ют 1,1 мл 3-(М,М-диметиламино)про- пиламина и полученную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Добавл ют этилацетат дл  растворени  остатка и этилацетатный раствор промывают 5 мас.%/объем водным раствором бикарбоната натри , 10 мае. %
объем водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором на- трйихлорида в указанном пор дке. Затем сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют при пониженном
0 давлении и полученный остаток перекриг сталлизовывают из смеси диэтилового эфира и гексана до получени  3,02 г указанного соединени  в виде бледно-красного порошка , т.пл. 113-114°С.
5Вычислено, %: С 60,55; Н 9,68; N 6,73.
C21H/10N206
Найдено, %; С 60,36; Н 9,70; N 6.66. Втора  стади , 4(5)-(М-трет-Бутоксикар- бонил-1-лейциламино)-3(5)-окси- бметил0 гептановой кислоты гидразид.
2,65 г (6,36 ммоль) соединени , синтезированного на первой стадии и 3,19 г (63,7 ммоль) моногидрата гидразина раствор ют в 80 мл диметилформамида и полученную
5 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, а затем еще 12,5 ч при 50°С. Реакционный раствор концентрируют , выпарива  при пониженном давлении. К остатку добавл ют воду и этилацетат. Выде0 лившийс  нерастворимый продукт отфильтровывают . Полученный фильтрат промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток
5 и нерастворимый продукт, который был выделен при фильтровании, объедин ют и суспендируют в кип щем диэтиловом эфире. Выделившеес  соединение собирают фильтрованием и сушат до получени  1,73 г ука0 занного соединени  в виде бесцветных призм, т.пл. 140-147°С.
Треть  стади . 4(5)-(М-трет-Бутоксикар- бонил-1 -лзйциламино)-3(5)-окси- б-метил-N- эти л гептана ми д.
5 402 мг (1,00 ммоль) соединени , синтезированного на второй стадии, раствор ют в 8 мл диметилформамида, а полученный раствор охлаждают до -60°С. К охлажденному раствору добавл ют 0,62 мл 6 н.раствора
0 сол ной кислоты в диоксане и 0,18 мл (1,35 ммоль) изопентилнитрита и полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при -2С°С, в затем снова охлаждают до -60°С. Затем раствор нейтрализуют, добавл   0,61
5 г N-метилморфолина, после чего добавл ют 108 мг (1,32 ммоль) этиламингидрохлорида и реакционную смесь перемешивают при 5°С Б течение 20,5 ч. Затем реакционную смесь вылизакэт в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацегатную фазу промывают 5 мае. % объем водным раствором бикарбоната натри , 10 мае. %/объем водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, собирают фильтрованием и сушат до получени  345 мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 193-197°С. Вычислено, %: С 60,69; Н 9,94; N 10.11.
C21H/MN305
Найдено, %: С 60.46; Н 10,04; N 10.13.
Четверта  стади . 4(5)(1-наф- тилметил)ацетил -1 -лейциламино}-3(5)- ок- си-6-метил-М-этилгептанамид.
трет-Бутоксикарбонильную группу удал ют из 99 мг (0,24 ммоль) соединени , полученного на третьей стадии. Полученный продукт раствор ют в диметилформамиде. К полученному раствору добавл ют 91 мг (0,24 ммоль) бис(1-нафтилметил)уксусной кислоты, 50 мг (0,28 ммоль) 90%-ного диэ- тилфосфороцианидата и 64 мг (0,63 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают в течение 14,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор последовательно обрабатывают , как описано в примере 10 (втора  стади ), и полученный продукт перекристал- лизовывают из смешанного растворител , состо щего из метиленхлорида и гексана, до получени  59 мг указанного соединени  в виде бесцветных иголок, т.пл. 93-96°С.
-157°С (С 0,1, метанол).
Вычислено, %: С 75.32; Н 8,06; N 6,59.
C4oH5iN304 1/2H20
Найдено. %: С 75,06; Н 8,08; N 6.60.
Пример 12. 4(5)(1-нафтилме- тил)эцетил -1 -лейциламино}-3(5) -окси-6-ме- тил-М-(2-метилбутил)гептанамид (соединение 3).
Перва  стади . 4(5)-(1 -трет-Бутокси- карбонил)-1 -лейцилэмино)-3(5)-окси -6-ме- тил-М-(2-Х-метилбутил)гептанамид.
344 мг (1.23 ммоль) (35, 45)-4-амино-3- окси-6-метил-М-(2-метилбутил)гепт.жамид моногидрохлорида раствор ют в метипенх- лориде. Этот раствор нейтрализуют триэти- ламином при охлаждении льдом, а затем к нему добавл ют 420 мг (1,28 ммоль) М-трет- 6утоксикарбонил-1 -лейцин М-оксисукцини- мида. Полученную смесь перемешивают в течение 22,5 ч при комнатной температуре, а затем добавл ют 0,2 мл 3-(М,1 1-диметила- ммно)пропиламина и полученную смесь перемешивают еще 1 ч. Затем реакционный
раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Добавл ют к остатку метиленхлорид и полученный раствор промывают 5 мас.%/объем водным раствором бикарбоната натри , 10 мас.%/обьем водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натри  в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении . Полученный остаток промывают этилацетатом, отфильтровывают и сушат до получени  328 мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 166-168°С.
Вычислено. %: С 62,99; Н 10,35; N 9,18.
C24H47N305
Найдено, %: С 62,92. Н 10,16; N 9,14.
Втора  стади . 4(5)-{М-{Бис(1-нафтилме- тил)ацетил -1 -лейциламино}-3(5)- окси-б-метил-М- (2-метилбутил)гептанамид.
трет-Бутоксикарбонильную группу удал ют из 100 мг (0,22 ммоль) 4(5)-(М-трет-бу- токсикарбонил- -лециламино)-3-(3)-окси- 6-метил-М-(2-метилбутил)гептзнамида, полученного на первой стадии, и полученный продукт раствор ют в диметилформамиде. К этому раствору добавл ют 77 мг (0,23 ммоль) бис(1-нафтилметил)уксусной кислоты . 42 мг(0,23 ммоль) 90%-ного ди этил фосфороцианидэта и 52 мг (0.54 ммоль) триэтилэмина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают а течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют выпаризанием при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат и полученный раствор промывают 5 мас.%/обьем водным раствором бикарбоната натри , 1 н. сол ной кислотой и насыщенным водным раствором
натрийхлорида в указанном пор дке, после чего его сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток перекристал- лизовывают изсмешанного растворител , состо щего из метиленхорида и гексанз. до получени  40 мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 98-100°С.
--143° (С 0,1, метанол). Вычислено, %: С 74,96; Н 8,49; N 6,10. C43H57N304 1/2 Н20 Найдено, %: С 75,10; Н 8,56; N 6,10.
Пример 13. 4(5)-{Ы-бис(1-нафтилме- тил)ацетил -1 -лейциламино}3(5)- окси-6-ме- тил-М-(2-этоксиэтил)гептанамид (соединение 4).
Перва  стади . 4(5)-(М-трет-Бутоксикар- бонил-1 -лейциламино)-3(5)-окси-6- метил-N- (2-этоксиметил)гептанамид.
трет-БутоксикарЬонильную группу удал ют из 539 мг (1,56 ммоль) (35, 45)-4-трет- бутоксикарбониламино-З-окси-6- метил-М-(2-этоксиэтил)гептанамида обычным способом, а затем полученный продукт раствор ют в метиленхлориде при охлаждении льдом, и нейтрализуют триэтиламином. К этому раствору добавл ют 534 мг (1,63 ммоль) N-трет -бутохсикарбонил-1 -лейцин- N-оксисукцинимида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем добавл ют 0,2 мл 3- (М,М-диметиламино)пропиламина и полученную смесь перемешивают еще в течение 1 ч.
Реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавл ют метиленхлорид и пол ученный раствор промывают 5 мас.%/объ- ем водным раствором бикарбоната натри , 10 мае.%/объем водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом мги- ни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смешанного растворител , состо щего из метиленхлори- да и этилацетата до получени  294 мг указанного соединени  в зиде бесцветных иголок, т.пл. 172-173°С.
Вычислено, %: С 60,10; Н 9,87; N 9,14
C23H45N306
Найдено, %: С 59,99; Н 9,96; N 9,09.
Втора  стади . 4(5)(1-нзфтилме- тил)ацетил -1 -лейциламино}-3(5)-окси- 6-ме- тил-Щ2-этоксиэтил)гептанамид.
трет-Бутоксикарбонильную группу удал ют из 105 мг (0,23 ммоль) 4(5)-(Ы-трет-бу- токсикарбонил-1 -лейциламино)-3(5)-окси- 6-метил-М-(2-этоксиэтил)гептанамида обычным способом, а затем полученный продукт раствор ют в диметилформамиде. К этому раствору добавл ют 78 мг (0,23 ммоль) бис(1-нафтилметил)уксусной кислоты, 43 мг (0,24 ммоль) 90%-ного диэтилфосфороцизни- дата и 50 мг (0,49 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают в течение 5,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор обрабатывают , как на второй стадии примера 12, а полученный продукт перекристаллизовывают из смешанного растворител , состо щего из метиленхлорида и диэтилового эфирв, до получени  58 мг указанного соединений в виде бесцветных иголок, т.пл. 168-169°С.
-168° (С 0,1, метанол). Вычислено, %; С 73.98; Н 8,13 N 6.16.
C42H55N305
Найдено, %: С 73,85; Н 8,24: N 6,14. Пример 14. 4(5)(1-нафтилме- тил)ацетил -1-лейциламино)-3(5)-окси- 6-ме- (3,4-диметоксифенэтил)гептанамид
(соединение 5).
Перва  стади . 4(5)-(М-трет-Бутоксикар- бонил-1 -лейциламино)-3(5)-окси-6-метил- N- (3,4-диметоксифенэтил)гептанамид.
0,74 г (1,7 ммоль) (3S, 45)-4-трет-буток0 сикарбонил-амино-3-окси-6-метил-Ы-(3,4-д . иметоксифенэтил)гептанамида раствор ют в 8 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в ди- оксане и полученную реакционную смесь после перемешизани  в течение 20 мин при
5 комнатной температуре выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 20 мл мзтиленхг.орида и при охлаждении льдом полученный раствор нейтрализуют, добавл   0.24 мл триэтила0 мина. Затем добавл ют 0,58 г (1,8 ммоль) -трет-бутоксикар6опил-1 -лейцин-Р -окси сукцинимида, растворенного в 5 мл мети- ленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной
5 температуре, после чего к смеси добавл ют 0,2 мл 3-(М,М-диметилэмино)пропиламина и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном
0 давлении, а затем к полученному остатку добавл ют воду и этилацетат. Выделившийс  остаток отфильтровывают и собирают органический слой. Этот органический слой промывают 10 мае.%/объем водным рас5 твором лимонной кислоты. 5 мае.%/объем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом магни . Раство0 ритель отгон ют при пониженном давлении . Остаток и осадок отфильтровывают, как описано, объедин ют и кристаллизуют из смешанного растворител , состо щего из метиленхлорида и этилацетата, до пол5 учений 0,69 г указанного соединени  в виде бесцветных иголок, т.пл. 192-193°С.
Вычислено, %: С 63,13; Н 8,95; N 7,62.
С29НадЫзОт
Найдено, %: С 63,06; Н 8,83; N 7,56.
0Втора  стади . 4(5)(1-нафтилметил )ацетил -Ь-лейциламино}-3(5)-окси- 6-ме- гил -(3,4-д /1метохсифенэтил)гептанамид.
153мг (0,28 ммоль) 4(5)-(М-трет-бутокси- кзрбонил- -лейциламино)-3(5)-окси-6- ме5 тил-М-(3,4-диметоксифекэтил)гептэнамида раствор ют з 1,4 мл 5 н. раствора сол ной кислоты ЕЗ диоксзне ы реакционный раствор перемешиеают в течение 20 мин при комнатном температуре, а затем выпаривают досуха пониженном давлении. Остаток
раствор ют в 3 мл диметилформамида и перемешивают при охлаждении льдом. К этому раствору добавл ют 93 мг (0,27 ммоль) бис(1-нафтилметил)уксусной кислоты, 49 мг (0,7 ммоль) 90%-ного диэтилфосфороциа- нилата и 59 мг (0,58 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, а затем перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилаце- тзт, полученный раствор промывают 5 мае. %/объем водным раствором бикарбоната натри . 1 н.сол ной кислотой и насыщенным водным раствором натрийх/юрида в указанном пор дке и сушат нам безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, а затем кристаллизуют из смешанного растворител , состо щего из метиленхлорида и диэтилового эфира до получени  128 мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 164-166°С.
а 23--104° (С 0,1, метанол).
Вычислено, %: С 74,49; Н 7,68; N 5,43.
С4вНмГМзОб
Найдено, %: С 74,32; Н 7,63; N 5,44.
Пример 15. N 4(5)(1-нафтил- мегил)ацетил -1 -норлейциламино}-3(5)- ок- с и 6-метилгептэноили-1 -изолейцинол (соединение 6).
Перва  стади . (5)-М-трет-Бутокси- карбонил- -норлейциламино-3(5)-окси- 6- метилгептаноил -1 -изолейцинол.
375 мг (1 ммоль) (5)-(М-трет-бутокси- карбониламино-3(5)-окси-6-метил гептаном L изолейцинола обрабатывают 6 н, раствором сол ной кислоты в диоксане до удалени  трет-бутоксикарбонильной группы и получают (3S, 45)-4-амино-3-окси-6-метил- гелтаноил-1 -изолейцинол гидрохлорида. 231 мг(1 ммоль) М-трет-бутоксикарбонил-L- норлейцина и 135 мг(1 ммоль) 1-оксибензот- риазола добавл ют к этому соединению и полученную смесь раствор ют в 5 мл диметилформамида . Добавл ют 101 мл (1 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом и 206 мг (1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, s затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавл ют воду, реакционную смесь экстрагируют диэтило- вым эфиром и нерастворимый остаток отфильтровывают , Органический экстракт промывают 1C- мае. %/объем водным раствором лимонной гислоты, 5 мас.%/обьем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом натри . Этот раствор концентрируют, выпарива  при пониженном давлении, а затем переосаждают,
добавл   смесь диэтилового эфира и гекса- на до получени  330 мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 139-144°С. Втора  стади . (5)(1-наф- тилметил)ацетил -1 -норлейциамино}-3(5)0 окси-6-метилгептаноил)-1 -изолейцинол.
163 мг (0.33 ммол ) (ЗНМ-трет-бу- токсикарбонил-и-нойролейциламино)-З(З)- окси-6-метилгептаноил -1 -изолейцинола обрабатывают так же, как на второй стадии
5 примера 12, до получени  110мг указанного соединени  в виде белого порошка, т.пл. 135-138°С.
-124° (С 0,1, мета иол).
Вычислено, %: С 73,81; Н 8,40; N 5,87. .
С-мНбэМзОб 1/3 Н20
Найдено, %: С 73,92; Н 8,36; N 5.94.
Пример 16. (5)(1-нафтил- метил)ацетил - -гистидилэмино}- 3(5)-окси- 6-метилгептаноил -1-изолейцинол
0
5
0
(соединение 7).
749 мг (2 ммоль) 4{5)-М-трет-бутоксикар- бонилэмино)-3(5)-окси-6-метилгептаноил -1 -изолейцинола обрабатывают 6 н раствором сол ной кислоты в диоксане дл  удалени  трет-бугоксикарбонильной группы и получени  (S, 45)-4-амино-3-окси-6- метилгептаноил -1 -изолейцинол гидрохлорида . К этому соединению добавл ют 819 мг(2 ммоль) №-трет-бутоксикарбонил-Мт-тозил- L-гистидина и 359 мг (2,2 ммоль) диэтилфос- фороцианидата, всю смесь раствор ют в 10, мл диметилформамида. При охлаждении льдом к реакционной смеси по капл м добавл ют 425 мл (4,2 ммоль) триэтиламина, а затем все перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь концентрируют , выпарива  при пониженном
0
5
0
5
давлении, а остаток смешивают с этилаце- татом. Этилацетатный раствор промывают 10 мае. %/объем водным раствором лимонной кислоты, 5 мае. %/объем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлоридз в указанном пор дке, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Масл нистый остаток обрабатывают трифторуксусной кислотой в присутствии анизола дл  удалени  трет-бутоксикарбонильной группы и получени  4(5)-(1 Пт-тозил-1 -гистидиламин)- 3(5)-окси-6-метилгепаноил-| -изолейцинолт- рифторацетата.
120 мг (0,35 ммоль) бис(1-нафтилме- тил)уксусной кислоты и 60 мг (0,35 ммоль) диэтилфосфороцианидэта добавл ют к этому соединению и всю смесь раствор ют в 2,5 мл диметилформамида. 70 мг (0,67 ммоль) триэтиламинз добавл ют по капл м при охлаждении льдом к реакционной смеси , которую перемешивают втечение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь концентрируют , выпарива  при пониженном давлении , а остаток смешивают с этилацетатом, Раствор этилацетата промывают 10 мае. %/объем раствором лимонной кислоты, 5 мас.%/обьем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. К остатку добавл ют 170 мг (1,28 ммоль) 1-оксибензотриазола, полученную смесь раствор ют в 5 мл тетрагид- рофурана. Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее концентрируют , выпарива  при пониженном давлении. Остаток смешивают с этилацетатом . Этилацетатный раствор промывают 5 мае. %/объем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (использу  смесь 8:1 по объему хлороформа и метанола в качестве про вл ющего растворител ) до получени  38,8 мг указанного соединени  в виде белых кристаллов , т.пл. 175-179°С.
-70° (С 0,1, метанол). Вычислено, %: С 69,45; Н 7.68; N 9,20.
C44H55N505 1.5H20
Найдено, %: С 69,34; Н 7,38; N 8,78.
Пример 17. ((1-нафтил- метил)ацетил -а-метиониламино}-3(5)-окси- 6-метилгептаноил - -изолейцинол (соединение 8J.
Перва  стади . (8)-(М Фет-Бутокси- карбонил-1 -метиониламино)-3(5)-окси-6- метилгептаноил -1 -изолейцинол.
2 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в диоксане добавл ют к 749 мг (2 ммоль) N- И НМ -трет-бутоксикарбонилэмино З З)- окси-6-метилгептаноил -1--изо ейцинола, Затем реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре , а затем концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Затем к остатку добавл ют 500мг (2 ммоль)трет-бутоксикарбонил-метионина и 270 мг (2 ммоль) 1-оксибе- зотриазола. Полученную реакционную смесь раствор ют в 30 мл диметилформамида , а затем добавл ют 412 мг (2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при 40°С. В конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Нерастворимый остаток отфильтровывают. Этилацетатный экстракт промывают 10 мае. %/объем водным раствором лимонной кислоты, 10 мас.%/объем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным
водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом натри . Этот раствор концентрируют , выпарива  при пониженном давлении , а затем остаток осаждают, добавл  
смесь хлороформа и гексана, в результате чего получают 600 мг указанного соединени  в виде белого порошка.
Втора  стади . (5)-{Ы(Бис(1-нафтил- метил)ацетил -1 -метиониламино}-3(5)- окси6-метилгептаноил -1 -изолейцинол .
2 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в диоксане добавл ют к 600 мг (1,19 ммоль) изолейцинола, полученного на первой стадии . Смесь перемешивают в течение 2 ч
при комнатной температуре, а затем полученный раствор концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. К остатку добавл ют403 мг(1,19 ммоль) бис(1-нафтил- метил)уксусной кислоты и полученную
смесь раствор ют в 20 мл диметилформамида . Добавл ют при охлаждении льдом 300 мг(1,84 ммоль) диэтилфосфороцианидата и 2 мл тризтиламина при перемешивании. Полученную смесь оставл ют реагировать в
тесание 1 ч при 40°С, а затем выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают 10 мас.%/обьем водным раствором лимонной кислоты, 10 мае. %/объем водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке. Затем экстракт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (использу  а качестве про вл ющего растворител  смесь хлороформа и метанола) и осаждают активную фракцию, добавл   смесь хлороформа и гексана, в результата чего получают 520 мг указанного соединени  в виде белого порошка т.пл. 76-.
80°С.
И23 -133° (С 0,1. метанол). Пример 18. М-{4(5НЩБис(1-нафтил- метил)ацетил -3-(4-тиазолил) алениламино}-3 (5)-окси-6-метилгептаноил - -изол - ейцинол (соединение 9).
Перва  стади . Метиловый сложный эфир (1-нафтилметил)ацетил -3-(4-ти- )-0.-аланин,
511 мг (1,50 ммоль) бис(1-нафтилме- пп)у«-сусной кислоты v 389 мг (1.50 ммоль) метилового сложного эфира 3-(4-тиазолил)- DL-аланиндигидрохлорида суспендируют в 20мл безводного тетрагидрофурана, 0,25 мл (1,65 ммоль) диэтилфосфороцианидата и 0,69 мл (4,95 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом добавл ют затем к этой суспензии и пол ученную смесь перемешивают р течение ночи при комнатной тгмперз iype в атмосфере азота. D конце этою промежутка времени растворитель отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматог- рафической колонке ссиликагалем (элюиру  смесью 2:1 по объему этилэцетатэ и гексана) до получени  630 мг указанною соединени  т.п.. 110- 112°С.
Втора  стади . (1 -нзфтилме- тил)aцeти;l -3-(4-тиaзoлил)-DL-aлaнинa гид- раз ид
620 мг (1,22 ммоль) метилового сложного чфира (1-нэфтилметил) цетил -3-(4- т л-эзолил).1Нина растрор ют в 8 мл безводного диметилформамида. Этот рас- т пор смешивают с 310 мг (6,19 ммоль) гидра- зитнгидрэта, перемешивают в течение 5 ч при 40 С. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют воду . Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, промывают смешанным растворителем, состо щим из гексана и ди- этилового эфира, и сушат до получени  408 мг указанного соединени , т.пл. 118-121 °С.
Треть  стади . (3)(1-нафтил- мегил)ацетил -3-(4-тиазолил) аланила- мино}-3(5)-окси-6-метил-геп ганоил - -изол - ейцинол.
393 мг (0,77 ммоль) (1-нафтилме- тил)ацетил -3-(4-тиазолил)-01-аланингидраз- ида суспендируют в 10 мл безводного диметилформамида . К этой суспензии при -60°С добавл ют 0,66 мл 4 н.раствора сол  ои кислоты tj диоксане, а затем температуру оеакци- онной смеси повышают до -20 С. Зту суспензию смешивают с 0,13 мл (0.97 ммоль) изопентилншрита и перемешивают в течение 10 мин. После того, как подтверждено исчезновение гидразида, температуру реакции снооо снижают до -60°С. Дл  нейтрали- зации добас,-1 ют 0,33 мл (3.00 ммоль) N-метилморфопина. а затем 328 мг (1,02 ммоль) N-(35, 45)-4-ами||0-3-окси-6-метил- гептзмоил -1 -игюлейцинолгидрсхлорида и
0,12 мг (0.09 ммоль) N-метилморфслина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 4°С. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (использу  смесь 10:1 по обьему хлороформа и метанола в качестве про вл ющего растворител ) до получени  310 мг указанного соединени  в виде белых кристаллов, т.пл. 94-98°С.
Пример 19. (5Н2(К8НБис(1-наф- тилметил)ацетил аминононаноил}-амино-3 (5)-окси-6-метилгептаноил -1.-изолейцинол (соединение 10).
3 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в диоксане добавл ют к 58,6 мг (0,156 ммоль) (5)-трет-бутоксикарбониламино-3(5)-ок - си-6-метилгептаноил - L- изолейцинола. Реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 2 мл диметилформамида , а затем при охлаждении льдом добавл ют 77,5 мг (0,156 ммоль) 2- (Р5)(1-нафтилметил)ацетил аминонзно- вой кислоты и 27,9 мг (0,17 ммоль) диэтил- фосфорцианидата. К реакционной смеси по капл м добавл ют 33 мл (0,327 ммоль) триэтиламина и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют, выпарива  при пониженном давлении. Остаток смешивают с 2 мл воды и экстрагируют зти- лэцетатом Органический слой сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративном тонкослойной хооматографии на силикагеле (про  вл ющий агент - 10:1 по обьему смесь хлороформа и метанола) до получени  21,0 мг указанного соединени  в виде бесцветного порошка, т.пл. 75-78°С.
Пример 20. ((1-нафтил- метил)ацетил -ОЬпропаргилглициламино}- 3(S)-o кс и-6-метилгепта ной л -L-изол ейцинол (соединение 11).
10 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в диоксане добавл ют к 749 мг (2 ммоль) N- 4(5)-трет-6утоксикарбониламино-3(5)-окси -6-метилгептаноил - L-изолейцинола. Раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 20 мл диметилформамида, а затем добавл ют 426 мг (2 ммоль) N-трет- буто кс и карбон и л-01 гпропаргил глицина и 270 мг (2 ммоль) 1-оксибензотриазола. К этому раствору добавл ют 412 мг (2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 1 мл тршти- ламина при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 40-50°С, после чего выделившуюс  ди- цик ло re ксил моче вину отфильтровывают. Полученный фильтрат смешивают с этила- цетатом, промывают водой, 10 мас.%/объ- ем раствора бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхло- рида в указанном пор дке, а затем органический слой сушат над безводным сульфатом магни . Затем растворитель от- гон ют при пониженном давлении. Остаток смешивают с диэтиловым эфиром, а выпавший осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют 10 мл 6 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и после перемешивани  в течение 30 мин при комнатной температуре раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 20 мл диметилформамида, к которому добавл ют 680 мг (2 ммоль) бис(1- нафтилметил)уксусной кислоты и 543 мг (3 ммоль) диэтилфосфороцианидата. К этому
раствору добавл ют 1 мл триэтиламина при перемешивании. Полученный раствор пере- мешивают в течение 2 ч при 40-50 С, выли- вают в лед ную воду и эстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают 10 мас.%/обьем водным раствором лимонной кислоты, 5 мае. %/объем водным раствором натрийхлоридом в указанном пор дке , а затем органический слой сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, затем чист т с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (про вл ющий растворитель - этилацетат), в результате чего получают два изомера указанного соединени , за счет асимметричного атома углерода в пропаргилглициловом фрагмен- .те, т.пл. 182-188 и 92-94°С соответственно.
Пример 21. (5)(1-нафтил- метил)ацетил -1 -лейциламино}-3(5)- окси-б- метилгептаноил амино-1-бензил пиперидин (соединение 12).
Перва  стади . 4-(3S, 45)-4-трет-Бутокси- кар6ониламино-3-окси-6-метилгептаноил а- мино- 1-бензилпиперидин.
348 мг (1,83 ммоль) 4-амино-1 -бензилпи- перидина, 510 мг (1.85 ммоль) (3S, трет-бутоксикарбониламино-3-окси-6-мет илгептановой кислоты и 358 мг (2,2 ммоль) диэтилфосфороцианидата раствор ют в 2 мл диметилформамида. К этому раствору по капл м добавл ют 223 мг (2,2 ммоль) триэ- тилвмина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору
добавл ют этилацетат, затем промывают 10 мае.%/объем водной сол ной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, сушат над безводным сульфатом натри  и конденсируют , выпарива  при понижеНт-юм давлении . Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюиру  смесью 20:1 хлороформ и метанол) до получени  663 мг указанного соединени  в виде слегка желтоватого стеклообразного вещества.
Втора  стади . (5)-(Ы-трет-Бутокси- карбонил-Ь-лейциламино)- 3(5)-окси-6-ме- тилгептаноил амино-1-бензилпиперидин.
370 мг (1,60 ммоль) М-трет-бутоксикар- бонил- -лейцина, 620 мг (1,47 ммоль) 4-(3S, 43)-4-амино-3-окси-6-метилгептаноил амино- 1 -бензилпиперидиндигидрохлорида, полученного при удалении трет-бутоксикарбо- нильной группы из соединени , полученного на первой стадии примера 16, и 313 мг (1,92 ммоль) диэтилфосфороцианидата раствор ют в 2 мл диметилформамида . К этому раствору добавл ют по капл м 388 мл (3,83 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавл ют этилацетат , затем промывают 10 мае.%/объем водной сол ной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида в указанном пор дке, сушат над безводным сульфатом натри  и конденсируют, выпарива  при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с растворителем )1:1 по объему смесь этилацетата и диэтилового эфира) и распыл ют до получени  68 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 186-187°С.
Вычислено, %: С 66,40; Н 9,35; N 9,99.
C31H52N405
Найдено, %: С 66,33; Н 9,38; N 10,04.
Треть  стади . 4-{4(5)(1-нафтил- метил)ацетил -1.-лейциламино}-3(5)- окси-6- метилгептаноил амино-1-бензилпиперидин.
213 мг (0,4 ммоль) (5)-1 -лейцилами- но-3(5)-окси-6-метилгептаноил амино-1- бензилпиперидиидигидрохлорида, полученного при удалении трет-бутокси группы из соединени , полученного на второй стадии примера 16, 136 мг (0,4 ммоль) бис(1- нафтилметил)уксусной кислоты и 78 мг(0,48 ммоль) диэтилфосфороцианидата раствор ют в 2 мл диметилформамида. К этому раствору по капл м добавл ют 146 мл (1,44
ммоль) триэтилдмина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. а з тем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор смешивают о этилацетатом, ппомывают 10 мае. %/объем водной сол ной кислотой и пасы ценным водным раствором натрийхлорида ь указанном пор дке, сушат над безводным сульфатом натри  и конденсируют, выпарива  при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с этилацетатом и распыл ют до получени  288 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 183- 184°С.
« -105° (С 0,1, МеОН).
/ нгибировани8 ренниновой активности.
Проведены биологически испытани , в которых способность полученных соединений ингибировать активность реннина была определена способом,основанным на методике Кокубу.
Каждое испытуемое соединение раствор ют в 60 мас% /объем этанола Активность человеческого реннина в присутствии каждого соединени  измер ют с использованием овечьего лнгиогснзиногвна. В 1 мл испытуемой смеси содержалось 0,1 моль/л фосфатн го буферл (; Н 7,3), человеческий реннин (эквивалент 0,5 нг ангилтен- зина на 1 мл в минуту), овечий ангиотензиногенНэквивалент 200 нг ангио- тензина 1). 1x10 М испытуемого соединени , 6 мас.%/объем этанола и ингибиторы ангистензиназы (10 ммоль/л этилендиамин- тетраацетата натри  и 3,4 ммоль/л 8-гидро- ксихинолина). Смеси дают реагировать в течение 10 мин при 37 С и затем реакцию останавливают, помещают реакционную трубку на 5 мин в баню с кип щей водой. Затем смесь центрифугируют и всплывающий слой (0,05-0,1 мл) используют дл  анализа оставшегос  ангиотензина 1.
Аналогичным образом провод т контрольный эксперимент, не использу  испытуемого соединени . Из полученных значений рассчитывают процент ингибировани  ренниновой активности, дости/аемый под действием каждого испытуемого соединени . Полученные результаты представлены в таблице, где приведены средние значени  3 или 4 экспериментов .
Как показали проведенные испытани , описываемые соединени  обладают более высокой реннин-ингибирующей активностью , чем аналог, при этом они про вл ют низкую токсичность,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ пол vicuna пептидов общей формулы
    Вг О
    R, О
    I I
    сн,он
    I I
    о
    II
    fy-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-CH-CHj-C-Ej
    где RI и R2 одинаковые и кажда  группа
    формулы (A)p-Re,
    где р 1- А - С1-С4.-алкиленовэ  группа, Re
    -нафтильна  группа;
    0R3 - С1-С -алкил, %-имидазолилметил,
    4-тиазолилметил или -2-(метилсульфи- нил)этил;
    R4 - изопропилова  группа;
    RS - группа формулы NRaRg, где Re
    5 водород, Rg - Ст-С -алкилова  группа, бензил-4-пиперидмнилова  группа или Ст-С -алкилова  группа, имеюща  заместитель , выбранный из С1-С4- лкокси, окси-. диметоксифенил и ди(С1 С4 элкил)аминог0 РУПП
    или фармацевтически их приемлемых солей,
    отличающийс  тем, что провод т взаимодействие соединени  формулы Ri -CH(R2)-CO (Y -ОН 5 где Ri и R2 имеют указанные значени ;
    Y - группа формулы -NH-CH(R3)CO, где Яз имеет указанные значени ;
    г - С или 1,
    или реакционно-способное производное 0 его с соединением формулы
    H(Y)SNH-CH(CH2R 4)-CH(OH)-CH 2CORs где Y имеет указанное значение; ,1;
    и RS имеют указанные значени ; 5s + г 1,
    и в случае необходимости превращают любую включенную группу внутри упом нутых определений в любую другую такую группу и целевой продукт выдел ют в свободном 0 виде или в виде соли.
    Приоритет по признакам: 30.11.84 при Ri и R2 одинаковы или различны и каждый  вл етс  группой формулы -(А)р-Нб, где р 1,/Кл-С4-алкилен; RG - наф- 5 тил; Рз - Ci-C -алкил, имидазолилметил; R4
    -изопропил; RB - NHRg, где Rg - Ci-C/j-ал- кил, не замещенный или замещенный окси, алк(С1-Сз)окси группой.
    19.12.84при RI и R2 одинаковы или раз- 0 личны и каждый  вл етс  группой формулы
    -(А)-Яб. где р 1, А - Ст-С -алкилен; Re - нафтил; Ra - Ст-С -алкил; R4 - изопропил; RS - NHRg, где Rg - Ст-С -алкил, не замещенный или замещенный окси, алк{Сг 5 С4)окси группой, диметоксифенил. ди(С1-Сфлкиламиногруппа.
    29.01.85при Ri и R2 одинаковы или различны и каждый  вл етс  группой формулы -(A)P-R6. где р 1: А - Ci-Сз алкилен Пб .
    нафтил; R3 5-имидазолилметил. 4-{1,3-тиа- золил)метил; R4 изопропил; R5 NHRg, где R9 С1 С4-алкил, не замещенный или замещенный оксигруппой или низшей алк(С1- С4)оксигруппой.
    Редактор О.Юрковецка  Техред М.Моргентал
    Заказ 3017Тираж 228 .Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул.Гагарина, 101
    Корректор м- Шароши
SU853987362A 1984-11-30 1985-11-28 Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей SU1676454A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25287884 1984-11-30
JP26803584 1984-12-19
JP1517785 1985-01-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1676454A3 true SU1676454A3 (ru) 1991-09-07

Family

ID=27280905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853987362A SU1676454A3 (ru) 1984-11-30 1985-11-28 Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0186977A3 (ru)
KR (1) KR910001721B1 (ru)
DK (1) DK554685A (ru)
ES (1) ES8800958A1 (ru)
FI (1) FI854747A (ru)
HU (1) HUT39463A (ru)
NO (1) NO854825L (ru)
SU (1) SU1676454A3 (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
KR870005013A (ko) * 1985-11-29 1987-06-04 가와무라 요시부미 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도
DE3601248A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3610593A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4735933A (en) * 1986-12-15 1988-04-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors III
US4895834A (en) * 1986-12-15 1990-01-23 Warner-Lambert Company Renin inhibitors III
DE3789101T2 (de) * 1986-12-19 1994-07-21 Sankyo Co Renin inhibierende Oligopeptide, ihre Präparation und ihre Anwendung.
US5024994A (en) * 1986-12-23 1991-06-18 Warner-Lambert Company Renin inhibitors IV
NZ222755A (en) * 1986-12-23 1989-11-28 Warner Lambert Co Renin inhibiting acyl peptide derivatives containing two to four amino acid residues, and pharmaceutical compositions
US4804743A (en) * 1987-01-29 1989-02-14 Warner-Lambert Copmany Proline-containing renin inhibitors
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
US5063207A (en) * 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
WO1989003841A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
US5162527A (en) * 1987-10-26 1992-11-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
US5036054A (en) * 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
CA2004846A1 (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Yutaka Koike N-substituted acylamino acid compounds, process for their production and their use
US5106835A (en) * 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
IE70080B1 (en) * 1989-02-16 1996-10-30 Sankyo Co Peptides having renin inhibitory activity their preparation and use
JPH06505474A (ja) * 1991-01-31 1994-06-23 アボツト・ラボラトリーズ エンドセリン転換酵素阻害剤
US5227401A (en) * 1991-10-29 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
US5223535A (en) * 1991-10-29 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
EP0539976A1 (en) * 1991-10-29 1993-05-05 G.D. Searle & Co. Ethynyl-alanine-amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5246969A (en) * 1992-07-20 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5298505A (en) * 1992-08-14 1994-03-29 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5373017A (en) * 1992-08-14 1994-12-13 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5312838A (en) * 1992-09-21 1994-05-17 G. D. Searle & Co. β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5416119A (en) * 1993-10-25 1995-05-16 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5432201A (en) * 1993-11-22 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5508466A (en) * 1994-04-13 1996-04-16 G.D. Searle & Co. Synthesis of N-protected-α-substituted-glycine racemic esters by zinc-mediated addition of organic halide to glycine cation equivalent
US5780494A (en) * 1994-11-14 1998-07-14 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
MX346043B (es) * 2012-01-06 2017-03-03 Novus Int Inc Tensioactivos basados en sulfoxido.
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4070458A (en) * 1974-02-28 1978-01-24 Sanraku-Ocean Co., Ltd. Novel physiologically active peptide and its n-acyl derivatives and processes for producing thereof
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
JPS61152967A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 Toyota Motor Corp 内燃機関の着火時期センサ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Шедер Э , ЛюОке К Пептиды. - М Мир. 1967, ч.1 с 116 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0186977A3 (en) 1987-09-16
HUT39463A (en) 1986-09-29
ES8800958A1 (es) 1987-12-01
DK554685D0 (da) 1985-11-29
FI854747A0 (fi) 1985-11-29
FI854747A (fi) 1986-05-31
EP0186977A2 (en) 1986-07-09
NO854825L (no) 1986-06-02
KR910001721B1 (ko) 1991-03-22
KR860004080A (ko) 1986-06-16
ES549457A0 (es) 1987-12-01
DK554685A (da) 1986-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1676454A3 (ru) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей
US4384994A (en) Renin inhibitory peptides
SU1739852A3 (ru) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей
US4738803A (en) Amino acid derivatives and their use as antidepressives and hypotensive agents
EP0797447B1 (en) Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5045537A (en) Hydrophilic renin inhibitors, their preparation and use
KR890003603B1 (ko) 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법
CA1254699A (en) Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
DE69432573T2 (de) Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms
JPH0437070B2 (ru)
SU1085505A3 (ru) Способ получени трипептидов
JP3176619B2 (ja) 芳香族スルホンアミド化合物、阻害剤及びそれを含有する医薬組成物
AU3646993A (en) New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
US4656269A (en) Histidine derivatives
NO150360B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacyldipeptider
PL194560B1 (pl) Związki o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
RU2106356C1 (ru) Псевдопептиды или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция
WO1997049668A1 (en) Inhibitiors of cysteine protease
EP0206807A2 (en) Novel amino acid derivatives
EP0252727A1 (en) Novel amino acid derivatives
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
JP4044614B2 (ja) Ｎ―アセチル―（Ｌ）―４―シアノフェニルアラニンＡｃ―（Ｌ）―Ｐｈｅ（４―ＣＮ）―ＯＨおよびＮ―アセチル―（Ｌ）―ｐ―アミジノフェニルアラニン―シクロヘキシルグリシン―β―（３―Ｎ―メチルピリジニウム）―アラニン Ａｃ―（Ｌ）―ｐＡｐｈ―Ｃｈｇ―ＰａｌＭｅ（３）―ＮＨ２の新規な製法
SU619101A3 (ru) Способ получени производных пироглутамил- -гистидил-3-алкилпролинамида
SE452318B (sv) Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner