SU1739852A3 - Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1739852A3
SU1739852A3 SU853860201A SU3860201A SU1739852A3 SU 1739852 A3 SU1739852 A3 SU 1739852A3 SU 853860201 A SU853860201 A SU 853860201A SU 3860201 A SU3860201 A SU 3860201A SU 1739852 A3 SU1739852 A3 SU 1739852A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
mmol
formula
added
solution
Prior art date
Application number
SU853860201A
Other languages
English (en)
Inventor
Матсуеда Рей
Ябе Юнтиро
Ямазаки Митсуо
Кокубу Татсуо
Хивада Кунио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1739852A3 publication Critical patent/SU1739852A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к дипеп- тидам, в частности к получению пептидов ф-лы R,CO-NH-CH(Ra)-CONH-CH(Rp- -X, где R{ - группа ф-лы

Description

сн сн-сн с(сн2сн(ын-со2сн2вь)-с с-сн сн-сн сн;
RZ ( С4.)алкил, тиазолил (С«-С4)-алкил, имидазолилметил; изобутил , циклогексилметил; X - группа СН(АЧЦ)ОН; А - метиленова  группа; U f - группа
-СОЫНСН2СН2-ЬЙСН2-СН2-0-СН2- СН2
-СО-МН-СН2СН-СН2СН3 ; СН3 СН3
-со-мн-сн-сн-сн2снэ
СН2ОН
Изобретение относитс  к способу получени  пептидов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
или их Фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ренин- ингибирующей активностью. Цель - разработка способа получени  более активных соединений указанного клас- са. Получение ведут реакцией карбо- новой кислоты ф-лы Rj-CO-NH-ClKR.j)- -СООН, где RJ и R - указаны выше, или ее реакционноспособного производного с аминосоединением ф-лы -CH(R3)-X, где X и R3 указаны выше. 1 табл.
-vj
СО
со
00
ел
ю
Цель изобретени  - способ получени  новых производных пептидов - малотоксичных соединений, обладающи/ Понпе высокой ренинингибирующей
АКТИВНОСТЬЮ.
Пример 1. (S)-(N-BeH- „1и оксикарбонил)-3-(Г-нафтил)-Ь-ала- мил-Ь-лейцил амино-З(В) -окси-6 ме тилпентаноил|-Т--изолейцинол (соединение 1).
О
ghCH2OC-NH
сош- сошгон
CONH-
а) М-Бензилоксика,рбонил-3(1-нафтил )-Т-.-аланил-Ь-лейцин.
3,49 г (10 ммоль) N-бензилоксикар- бонил-3-(1-нафтил)-аланина и 1,21 г (12 ммоль) N-метилморфолина раствор ют в 30 мл безводного тетрагидрофу- рана, а затем при одновременном охлаждении раствора до 5°С по капл м при перемешивании добавл ют 1,30 г (12 ммоль) этилхлоркарбоната в течение 15 мин. Затем добавл ют 2,35 г
C27H 2N4°4.
Найдено, %: С 68,32; Н 6,73; 20 N 11,90
б) Н|4(5)-Ј5-Ьензилоксикарбони 3(1-нафтил)-Ь-аланил-Ь-лейцил ам Ho-3(S)-окси-6-метилгептаноил -L- изолейцинол.
25 77 мг d ммоль) гидразида, по ченного в соответствии с описание приведенным на стадии а, раствор  в 8 мл диметилформамида, затем ра вор охлаждают до -60°С„ Далее, в
(12 ммоль) хлоргидрата L-лейцин эти- 30 Раств°Р Добавл ют 0,84 мл 4,0 н.
раствора хлористого водорода в ди не и 0,18 мл изоамил нитрита. За тем реакционную температуру подн ют до -20 С при перемешивании в т чение 10 мин. Наблюдают исчезнове ние гидразида, а затем температур продукта понижают снова до -60°С Дл  того, чтобы нейтрализовать ра вор и получить раствор N-бензилою карбонил-3(1-нафтил)-Ь-аланилНЬ- лейцин гидразида в смесь добавл ю 0,45 г N-метилморфолинао
лового сложного эфира, который предварительно суспендируют в 10 мл метилен хлорида и подвергают нейтрализации при помощи 1,21 г (12 ммоль) N-метилморфолина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.. Затем подвергают конденсации при помощи выпаривани  при пониженном давлении,, В остаток добавл ют воду, а осажденный масл нистый материал экстрагируют этилацетатоМо Органический экстракт промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором хлорида натри  в указанном пор дке, а затем сушат над безводным сульфатом натри 
35
раствора хлористого водорода в диокс не и 0,18 мл изоамил нитрита. Затем реакционную температуру поднима ют до -20 С при перемешивании в течение 10 мин. Наблюдают исчезновение гидразида, а затем температуру продукта понижают снова до -60°С. Дл  того, чтобы нейтрализовать раст вор и получить раствор N-бензилоюси карбонил-3(1-нафтил)-Ь-аланилНЬ- лейцин гидразида в смесь добавл ют 0,45 г N-метилморфолинао
В то же самое врем , трет-буток- сикарбонильную группу удал ют из 5 412 мг (1,1 ммоль) 4(3)-трет-буток- сикарбониламино-3(8)-окси-6-метил- гептаноил-Ъ-изолейцинола при помощи 6 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получают хлоргидрат 4(8)Растворитель отгон ют при пониженном JQ амино 3(3)-окси-6-метилгептаноил-Ьдавлении ,, Полученный таким образом N-бензилоксикарбонил-З-(1-нафтил)-L- аланил-Ъ-лейцин этиловый сложный эфир в виде сиропа раствор ют в 30 мл диметилформамида и в полученный раствор добавл ют 5,06 г (100 ммоль) гидрата гидра зина, Смесь, полученную в ре зультзте этих процедур, перемешивают в течение 36 ч при комнатной тем55
изолейцинола„ Далее этот продукт ра створ ют в 5 мл диметилформамида и полученный в результате раствор добавл ют в раствор гидразида, затем смесь перемешивают при 4°С в течение 7 дней. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. О образовавшийс  остаток добавл ют воду и ма сл нистый материал, полученный в репературе . Затем реакционный продукт подвергают конденсации при комнатной температуре. Затем реакционный продукт подвергают конденсации при помощи выпаривани  при пониженном давлении, а в образовавшийс  остаток добавл ют воду. Полученные бесцветные кристаллы собирают при помощи фильтрации, тщательно промывают водой , а затем сушат в эксикаторе, в результате чего получают 4,23 г сое динени  из заголовка примера, который плавитс  при 200-204°С.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 68, Н 6,77; N 11,76
C27H 2N4°4.
Найдено, %: С 68,32; Н 6,73; N 11,90
б) Н|4(5)-Ј5-Ьензилоксикарбонил- 3(1-нафтил)-Ь-аланил-Ь-лейцил ами- Ho-3(S)-окси-6-метилгептаноил -L- изолейцинол.
77 мг d ммоль) гидразида, полученного в соответствии с описанием, приведенным на стадии а, раствор ют в 8 мл диметилформамида, затем раствор охлаждают до -60°С„ Далее, в
Раств°Р Добавл ют 0,84 мл 4,0 н.
раствора хлористого водорода в диокса- не и 0,18 мл изоамил нитрита. Затем реакционную температуру поднимают до -20 С при перемешивании в течение 10 мин. Наблюдают исчезновение гидразида, а затем температуру продукта понижают снова до -60°С. Дл  того, чтобы нейтрализовать раствор и получить раствор N-бензилоюси- карбонил-3(1-нафтил)-Ь-аланилНЬ- лейцин гидразида в смесь добавл ют 0,45 г N-метилморфолинао
В то же самое врем , трет-буток- сикарбонильную группу удал ют из 412 мг (1,1 ммоль) 4(3)-трет-буток- сикарбониламино-3(8)-окси-6-метил- гептаноил-Ъ-изолейцинола при помощи 6 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Получают хлоргидрат 4(8)амино 3 (3)-окси-6-метилгептаноил-Ьамино 3 (3)-окси-6-метилгептаноил-Ь
изолейцинола„ Далее этот продукт раствор ют в 5 мл диметилформамида и полученный в результате раствор добавл ют в раствор гидразида, затем смесь перемешивают при 4°С в течение 7 дней. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. О образовавшийс  остаток добавл ют воду и масл нистый материал, полученный в резудьтате , экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором хлорида натри  в указанном пор дке, затем сушат над безводным сульфатом натри . Далее продукт подвергают конденсации при помощи выпаривани  при пониженном давлении. Остаток в виде сиропа подвергают очистке с использованием тонкослойной препаративной хроматографии на си- ликагеле, использу  смесь в объемном отношении 5:1 хлороформа и метанола в качестве про вл ющегос  растворител . Активные фракции экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , а затем сушат и подвергают конденсации, при помощи выпаривани  при пониженном давлении. После доОавлени  диэтилового простого эфира к остатку конденсат отверждают а затем его тонко измельчают и собирают фильтрацией, в результате чего получают 02 мг соединени  из заголовка примера в виде бесцветного порошка, который плавитс  при 206- 212°С,,0° (,3, метанол). Элементный анализ.
Вычислено, 7,29
G4lH5BN4°T Найдено, %
7,87.
: С 68,9; Н 8,13;
С 68,6; Н 7,
СН2ОС-МН
Ду-Ч
он
CONH
п р и м е р 2.
М-|4(5)-Јм-Бензилоксикарбонил-3- (1-нафтил)-L-аланил-З-(-тиазолил)- ВЪ-аланил}амино-3(5)-окси-6-метил- гептаноил)-1,-изолейцинол (соединение 2).
а) N-Бензилоксикарбонил-З-(1-нафтил ) -L-аланил-З- (-тиазолил)-ПЬ-ала- нин гидразил.
2,90 г (И,30 ммоль) L-бензилокси- карбонил-3-(1-нафтил)-L-аланина и 2,15 г (8,30 ммоль) хлордигидрата 3
39852
10
15
20
(4-тиазолил)-DL-аланин метилового сложного эфира суспендируют в ЗС мл безводного тетрагидрофурана. Одновременно при охлаждении льдом по капл м в атмосфере потока азота в суспензию добавл ют 1,51 мл (9,95 ммоль) диэтил фосфорцианидата и 3,82 мл (27,4 ммоль) триэтиламин н, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный продукт подвергают конденсации при помощи выпаривани  при пониженном давлении . В полученный остаток добавл ют этилацетат и смесь промывают водой , а затем сушат над безводным сульфатом магни . Раствор упаривают при пониженном давлении, полученный остаток чист т на хроматографической колонне из силикагел , продукт элюи- руют смесью в объемной пропорции 10:1 хлороформа и метанола, в резуль- тате чего получают 2,62 г (выход 6l°o) М-бензилоксикарбонил-3-О-наф- 25 тил)-L-аланил-З-(-тиазолил)-DL-аланин метилового сложного эфира,
2,10 г и,Об ммоль) этого сложного эфира раствор ют 20 мл диметил- формамида, а затем добавл ют 2S00 г ,0 ммоль) гидрата гидразина, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный реакционный продукт подвергают конденсации при помощи выпаривани  при пониженном давлении, а затем воду добавл ют в полученный остаток. Кристаллы , выпавшие в осадок, отдел ют фильтрацией, промывают гексаном и ди- этиловым простым эфиром, а затем сушат , в результате чего получают 1,90 г (выход 90,5%) соединени  из заголовка примера.
б) N-Ј4(S)-Јы-Бензилоксикарбонил- 3-(1-нафтил)-L-аланил-З-(-тиазолил)- DL-anaHnjf aMHHO-3(S)-oKCM-6-MeTmiren- та нолилЯ L-изолейцинол.
kQQ мг (0,77 ммоль) N-бензилокси- карбонил-3(1-нафтил)-L-аланил-З- С«- тиазолил)-DL-аланин гидразида суспендируют в 10 мл диметилформамида, и
30
35
40
45
50
55
полученную в результате суспензию охлаждают до -60°С,причем при этой температуре добавл ют 0,66 мл k м, раствора хлористого водорода в диоксане. Температуру реакционной смеси поднимают до -20°С, а затем добавл ют 0,13 мл (0,97 ммоль) изоамил нитрита, и затем смесь перемешивают в течение 10 мин. Наблюдают исчезновение гидразида , а затем смесь снова охлаждают до -60°С, после чего с целью нейтрализации добавл ют 0,33 мл (3,00 ммоль) N-метилморфолина, далее в смесь добавл ют 328 мг (1,02 ммоль хлоргидрата 4(8)-амино-3(5)-окси-6- метилгептаноил-Ъ-изолеуцинола и 0,12 мл (1,09 ммоль) М-метилморфоли- на. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а образовавшийс  остаток подвергают очистке с использовнием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола в объемном отношении 5:1 в качестве про вл ющего растворител , в результате чего получают 310 мг (выход 52%) моногидрата соединени  из заголовка примера в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 167-169°С, СоО-п -31,3° (,3 метанол).
Элементный анализ. | Вычислено, %: С 63,29; Н 7,13; 9,00; S 4,12
C4tH N507S-H20,
Найдено, %: С 63,38; Н 6,84; 9, s 4,12
N
N
П р и м е р 3.
О -СН2ОСШ
CONH CONHCONHОН
/
(
4 (S)-Ји-Бензилоксикарбонил 3- (1 - нафтил)-L-аланил-З-(4-тиазолил)-DL- аланил амино-3(5)-окси-6-метил-М-(2- морфолиноэтил)гептанамид (соединение 3)«
400 мг (0,77 ммоль) М-бензилокси- карбонил-3-(1-нафтил)-L-аланил-З (4- тиазолил)-ВЬ-аланин гидразида суспендируют в 10 мл диметилформамида, затем суспензию охлаждают до -60°С и при этой температуре в суспензию добавл ют 0,66 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем температуру реакции поднимают до -20°С и при этой температуре в суспензию добавл ют 0,13 мл (0,97 ммоль) изо- амил нитрита, затем смесь перемешивают в .течение 10 мин. Наблюдают исчезновение гидразида и затем суспензию снова охлаждают до -60°С и при
0
этой температуре в суспензию с целью нейтрализации добавл ют 0,33 мл (3,00 ммоль) N-метилморфолинао
В то же самое врем  4(8)-трет-буток- сикарбониламино-3(8)-окси-6-метилген- тановую кислоту и (2-морфолиноэтил)- амин превращают в амид при помощи диэтилфосфорцианидата и триэтилами- на. Затем трет-бутоксикарбонильную группу удал ют с использованием 6 н. раствора хлористого водорода в диок- сане. Получают хлордигидрат 4(5)- амино-3(8)-окси-6-метил-Н-(2-морфо- 5 линоэтил)гептанамида.
350 мг (0,97 ммоль) этого соединени  и 0,22 мл (2,00 ммоль) N-метилморфолина добавл ют в полученную выше реакционную смесь, а затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 4° С. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток подвергают очистке с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле и использу  смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 51 в качестве про вл ющего растворител , в результате чего получают 290 мг (7) 195 гидрата соединени  из заголовка примера в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 132-13б°С, ,3 (,3, метанол).
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 61,55; Н 6,93; N 10,50; S 4,00.
C4 H52N6OrS 195%0
Найдено, С 61,10; Н 6,30; N 10,47; S 4,14
4.
5
0
5
0
П
CONH- CONHJ XcONH Y44 ОН
(8)- Н-Бензилоксикарбонил-3- (1-мафтил)-L-аланил-З-(4-тиазолил)- DL-aлaнилЗaминa-3(S)-oкcи-6-мeтил-N- з-(-)-2-метилбутилЗгептанамид (соединение 4).
400 мг (0,77 ммоль) N-бензилокси- карбонил-3-(1-нафтил)-М-аланил-3 (4-TMa3onnn)-DL-anaHHH гидразина сус пендируют в 10 мл диметилформамида
и 5ту суспензию охлаждают до и при этой температуре добавл ют 0,66 мл Ц н. хлористого водорода в диоксане. Реакционную температуру довод т до -20еС и затем добавл ют 0,13 мл (0,97 ммоль) изоамилнитрита, и смесь перемешивают в течение 10 мин.
При подтверждении исчезновени  гидразида смесь снова охлаждают до -60бС и добавл ют 0,33 мл (3,00 ммол tf-метилморфолина дл  нейтрализации с последующим добавлением 280 г (1,00 ммоль) А(8)-амино-3($)-гидрок- си-6-метил-Н-(8)-(-)-г-метилбутил - гептанамид гидрохлорида и 0,12 мл (1,09 ммоль) N-метилморфолина.
Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток очищают тонкослойной хроматографией на силика- геле, использу  как раздел ющий растворитель смесь хлороформ:метанол в отношении 5:1, получа  29 мг (51%) моногидрата названного соединени  в виде белых кристаллов, т„пл. 134- 137°С.
Элементный анализ. Вычислено, %: С 6,23; Н 7, И:
N
7,06;
(Q CH2OC-NH
гГ
-f
AN
CONH9 ,36; s 4,29.
C4oHff,N506S-Hzp. Найдено, %: С 64,00; H
и 9,01; s 4,39
П р и м е р 5
Q Q
CONH
гО гон
Y CONH V 4
ОН
М-/4(5)- Н-Бензилоксикарбонил-3 (1 -нафтил) -Ь-аланил-Ь-гистидил. но-3(5)-гидрокси-5 циклогексилпен- таноилТ-Ь-изолейцинол (соединение 5
Использу  315 г (1 ммоль) 4(5)- трет-бутоксикарбониламино-3(5)-гид- рокси-5-Циклогексилпентановой кисло и 129 мг (1,1 ммоль) L-изолейцинола получают N-Ј4(S)-трет-бутоксикарбо- ниламино-3()-окси-5-циклогексилпен . таноил -Ь-изолейцинол в виде белого порошкообразного вещества, 207 мг (0,5 ммоль) которого превращают в (5)- к-бензилоксикарбонил-3-(1 - нэфтил)-Ъ-аланил-Ь-гистидил амино
)
10
73985210
3($)-окси-5-циклогексилпентаноил L-изолейцинол. 00,5 мг (0,5 ммоль) последнего раствор ют в смеси ТО мл метанола и 0,5 мл сол ной кислоты в диоксане ( н„), растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток промывают этилацетатом и названный продукт выдел ют в виде хлоргид- рата.
Проведены биологические испытани  полученных соединений.
Способность соединений ингибировать активность ренина 9пРелел ют в соответствии с методом Кокубу.
Предлагаемое соединение раствор етс  в 60 обД/объем водного раствора этанола. Активность человеческого ренина в присутствии или в отсутствии каждого из соединений измер етс  с использованием ангиотензиногена овцы. Общий объем в 1 мл смеси дл  , проведени  анализа содержал 0,1 моль/л/ фосфатного буфера (рН 7,8), челове- 25 ческий ренин (эквивалент 0,5 кг ан- тиотензина 1 на 1 мл/мин), ангиотен- зиноген овцы (эквивалент 200 нг ан- гиотензина 1), указанную концентрацию испытываемого соединени , 6% этанола и ингибиторы ангиотензиназы (10 ммоль/л этилендиаминтетраацетата натри  и 3,4 ммоль/л 0-оксихинолина).
15
20
30
0
Смеси давали возможность взаимодействовать в течение 10 мин при 37 С, а затем реакцию прекращали при помощи помещени  пробирки в ванну с кип щей водой на 5 мин. Далее смесь подвергали центрифугированию, а верхний слой (объемом от 0,05 до 0,1 мл) использовали дл  анализа оставшегос  ангиотензина 1.
Идентичный эксперимент проводили в качестве контрольного эксперимента за тем исключением, что предлагаемое соединение не примен ли. Исход  из по- лученных значений вычисл ли ингиби- рование в процентах активности ренина, которое было достигнуто дл  каждого испытываемого соединени . Полученные результаты приведены в таблице. Указанные значени   вл ютс  средними по результатам трех-четырех экспериментов .
Из таблицы видно, что предлагаемые соединени  обладают существенным ингибиторным действием относительно активности человеческого ренина и превосход т известное соединение - Cody-пептид. При этом соединени , по0
5
лученные в услови х предлагаемого способа, в испытуемых дозах, не про вл ли никаких признаков токсичности,

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  пептидов формулы R ,СО-Ш-СН(Кг) -CONH-CH(R5)-X, где R{ - группа формулы
    О СН2СН(К)Н-С02СН2РЮ
    R - (С,-С4)-алкил, (С,.)-ти- азолилалкил, имидазолилме- тил;
    RJ - изобутил, циклогексилметил;
    X - группа СН(АЧЦ)ОН;
    А - метиленоеа  группа;
    Ц - группа
    -CONHCH2CH2-N()0 ;
    /
    -co-NH-CH,cH-cM,cHj, сн, СН3
    -CO-NH-CH- H-CH2CHj ,
    сн,он
    или их фармацевтически приемлемых солей,о тличающийс  тем, что карбоновую кислоту общей формулы
    R4 - CO-NH-CHCR -COOH,
    где R ц и R имеют указанные знамени -i, или ее реакционноспособное производное , подвергают взаимодействию с ами- носоединением общей формулы
    20
    H2H-CH(R3)-X, где X и R.J имеют указанные значени .
SU853860201A 1984-02-03 1985-02-01 Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей SU1739852A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59019100A JPS60163899A (ja) 1984-02-03 1984-02-03 レニン阻害ペプチド類

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1739852A3 true SU1739852A3 (ru) 1992-06-07

Family

ID=11990054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853860201A SU1739852A3 (ru) 1984-02-03 1985-02-01 Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4698329A (ru)
EP (1) EP0152255A3 (ru)
JP (1) JPS60163899A (ru)
KR (1) KR910007576B1 (ru)
CA (1) CA1267498A (ru)
DK (1) DK47285A (ru)
ES (1) ES8706167A1 (ru)
FI (1) FI850429L (ru)
HU (1) HU198951B (ru)
NO (1) NO167744C (ru)
PT (1) PT79917B (ru)
SU (1) SU1739852A3 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0184855A3 (en) * 1984-12-14 1989-05-03 Abbott Laboratories Resin inhibiting compounds
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
EP0206807A3 (en) * 1985-06-28 1988-01-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
US4853463A (en) * 1985-09-04 1989-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
KR870005013A (ko) * 1985-11-29 1987-06-04 가와무라 요시부미 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도
US4885292A (en) * 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
EP0236734A3 (de) * 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
US4727062A (en) * 1986-03-17 1988-02-23 Merck & Co., Inc. 3-Halovinylglycine antibacterial agents
JPS6322081A (ja) * 1986-07-11 1988-01-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4814342A (en) * 1986-10-31 1989-03-21 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
DE3640535A1 (de) * 1986-11-27 1988-06-01 Merck Patent Gmbh Peptide
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
ES2062988T3 (es) * 1986-12-19 1995-01-01 Sankyo Co Nuevos oligopeptidos inhibidores de la renina, su preparacion y su uso.
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US4758584A (en) * 1987-02-05 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US4859654A (en) * 1987-07-01 1989-08-22 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
DE68916271T2 (de) * 1988-01-26 1995-02-23 Sankyo Co Renin inhibierende Polypeptide, ihre Herstellung und Anwendung.
JPH0819153B2 (ja) * 1988-10-04 1996-02-28 キッセイ薬品工業株式会社 ペプチド誘導体
IE70080B1 (en) * 1989-02-16 1996-10-30 Sankyo Co Peptides having renin inhibitory activity their preparation and use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO812612L (no) * 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
EP0163237A3 (en) * 1984-05-29 1988-04-27 Merck & Co. Inc. Di- and tri-peptidal renin inhibitors
FI88400C (fi) * 1984-08-06 1993-05-10 Upjohn Co Foerfarande foer framstaellning av renin inhiberande peptider
SU1676454A3 (ru) * 1984-11-30 1991-09-07 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Шредер Э., Любке К. Пептиды. 4.1, М.: Мир, 1967, с. 116. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO167744B (no) 1991-08-26
NO167744C (no) 1991-12-04
FI850429A0 (fi) 1985-02-01
EP0152255A3 (en) 1987-06-16
ES540110A0 (es) 1987-06-01
ES8706167A1 (es) 1987-06-01
US4698329A (en) 1987-10-06
DK47285A (da) 1985-08-04
PT79917B (en) 1987-02-05
DK47285D0 (da) 1985-02-01
FI850429L (fi) 1985-08-04
KR850006008A (ko) 1985-09-28
PT79917A (en) 1985-03-01
HU198951B (en) 1989-12-28
HUT38105A (en) 1986-04-28
CA1267498A (en) 1990-04-03
JPS60163899A (ja) 1985-08-26
EP0152255A2 (en) 1985-08-21
NO850397L (no) 1985-08-05
KR910007576B1 (ko) 1991-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1739852A3 (ru) Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
US4548926A (en) Hypotensive peptides and their use
US4595677A (en) Substituted tetrapeptides
US4914129A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
EP0200406A2 (en) Novel amino acid derivatives
EP0216539A2 (en) Novel amino acid derivatives
DE69432573T2 (de) Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms
EP0143746A2 (de) Substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
BG60739B2 (bg) Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
HU204285B (en) Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
US4758584A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
EP0206807A2 (en) Novel amino acid derivatives
KR900009022B1 (ko) 비 펩타이드성 레닌 억제제
US4346104A (en) Novel substituted phenylacetic acid amide compounds
US4420490A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
US4552866A (en) Use of diamino alcohols as analgesic agents
EP0027260B1 (en) Peptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2043603A1 (en) Hiv protease inhibitors and processes for their preparation
US5089638A (en) Amino acid analogs as CCK-antagonists
US4354966A (en) Peptides, process for preparation thereof and use thereof
JP2004083427A (ja) 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤
US5162527A (en) Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
AU638093B2 (en) Intermediates of peptidylaminodiols