JPH0819153B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
- Publication number
- JPH0819153B2 JPH0819153B2 JP63250478A JP25047888A JPH0819153B2 JP H0819153 B2 JPH0819153 B2 JP H0819153B2 JP 63250478 A JP63250478 A JP 63250478A JP 25047888 A JP25047888 A JP 25047888A JP H0819153 B2 JPH0819153 B2 JP H0819153B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- cyclohexyl
- added
- histidyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なペプチド誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容される酸付加塩に関するものであ
る。
れらの薬理学的に許容される酸付加塩に関するものであ
る。
さらに詳しく述べれば、本発明はヒトレニン（human
renin）阻害作用を有し、経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用な、一般式 （式中のＡは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はヘテロアリール基であり、R1は直鎖状または枝分れ状
の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミノ低
級アルキル基であり、R2は低級アルコキシカルボニル基
またはＮ−置換カルバモイル基である）で表される新規
なペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩を提供するものである。
renin）阻害作用を有し、経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用な、一般式 （式中のＡは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はヘテロアリール基であり、R1は直鎖状または枝分れ状
の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミノ低
級アルキル基であり、R2は低級アルコキシカルボニル基
またはＮ−置換カルバモイル基である）で表される新規
なペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
酸付加塩を提供するものである。
レニンは肝臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白分解酵
素の一種であり、血漿のα２グロブリン分画中にあるレ
ニン基質に反応してアンジオテンシンＩ（angiotensin
I）を生成させる。生成したアンジオテンシンＩはアン
ジオテンシン変換酵素によりアンジオテンシンII（angi
otensin II）に変換されるが、このアンジオテンシンII
は、血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、
ナトリウムや水の代謝に影響するアルドステロン（aldo
sterone）を分泌させるもので、高血圧症の一つの因子
である。
素の一種であり、血漿のα２グロブリン分画中にあるレ
ニン基質に反応してアンジオテンシンＩ（angiotensin
I）を生成させる。生成したアンジオテンシンＩはアン
ジオテンシン変換酵素によりアンジオテンシンII（angi
otensin II）に変換されるが、このアンジオテンシンII
は、血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、
ナトリウムや水の代謝に影響するアルドステロン（aldo
sterone）を分泌させるもので、高血圧症の一つの因子
である。
従って、このようなレニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンIIの生成を抑制する化合物は、
新しい作用機作による高血圧治療剤として注目され、多
くの研究がなされている。
害し、アンジオテンシンIIの生成を抑制する化合物は、
新しい作用機作による高血圧治療剤として注目され、多
くの研究がなされている。
これまでレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわ
ちレニン阻害作用を有するペプチド化合物について多く
の報告がなされている。なかでも、レニン基質の部分構
造をもつトリまたはテトラペプチド誘導体、すなわち部
分構造としてフェニルアラニル−ヒスチジル部分を有す
る化合物についての報告が多い。〔特開昭52-151166
号、同60-252495号、同61-96号、同62-111956号、U.S.
P.No.0,189,203（A2）〕 また、さらに活性の高い化合物を得るために種々の検
討がなされ、例えば上記部分構造のフェニルアラニン部
分をα−ナフチルアラニンに変えた化合物なども報告さ
れている。〔特開昭60-163899号、同61-275257号、同61
-78795号〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来知られているレニン阻害作用を有するペプチド誘
導体は、いずれも蛋白分解酵素に対して不安定で、経口
投与においてその薬理効果を発揮することが期待し難い
ものであり、しかも溶解性が悪く、吸収され難いもので
あった。
ちレニン阻害作用を有するペプチド化合物について多く
の報告がなされている。なかでも、レニン基質の部分構
造をもつトリまたはテトラペプチド誘導体、すなわち部
分構造としてフェニルアラニル−ヒスチジル部分を有す
る化合物についての報告が多い。〔特開昭52-151166
号、同60-252495号、同61-96号、同62-111956号、U.S.
P.No.0,189,203（A2）〕 また、さらに活性の高い化合物を得るために種々の検
討がなされ、例えば上記部分構造のフェニルアラニン部
分をα−ナフチルアラニンに変えた化合物なども報告さ
れている。〔特開昭60-163899号、同61-275257号、同61
-78795号〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 従来知られているレニン阻害作用を有するペプチド誘
導体は、いずれも蛋白分解酵素に対して不安定で、経口
投与においてその薬理効果を発揮することが期待し難い
ものであり、しかも溶解性が悪く、吸収され難いもので
あった。
本発明の目的は、強いレニン阻害作用を示し、しかも
蛋白分解酵素により分解されにくく、溶解性がよく、経
口投与可能な化合物を提供することである。
蛋白分解酵素により分解されにくく、溶解性がよく、経
口投与可能な化合物を提供することである。
本発明者らは強いレニン阻害作用を有し、しかも蛋白
分解酵素に対し安定で、良好な溶解性をもち、経口投与
において持続した血圧降下作用を発現する高血圧治療剤
を開発すべく検討した結果、ある種のアミノ酸を構成部
分として有するトリあるいはテトラペプチド誘導体によ
りその目的が達成できることを見出し、本発明を成すに
至った。
分解酵素に対し安定で、良好な溶解性をもち、経口投与
において持続した血圧降下作用を発現する高血圧治療剤
を開発すべく検討した結果、ある種のアミノ酸を構成部
分として有するトリあるいはテトラペプチド誘導体によ
りその目的が達成できることを見出し、本発明を成すに
至った。
すでに述べたように、レニン活性阻害作用を示すペプ
チド化合物としてα−ナフチルアラニル−ヒスチジル部
分を有する、トリまたはテトラペプチド誘導体が報告さ
れているが、これらの化合物はなお蛋白分解酵素に対し
不安定でしかも溶解性が不充分な化合物である。
チド化合物としてα−ナフチルアラニル−ヒスチジル部
分を有する、トリまたはテトラペプチド誘導体が報告さ
れているが、これらの化合物はなお蛋白分解酵素に対し
不安定でしかも溶解性が不充分な化合物である。
本発明者らは、これらの難点を解消すべく鋭意研究を
重ねた結果、α−ナフチルアラニンの代わりにシクロヘ
キシルアラニンを導入することによって溶解性が向上
し、しかも蛋白分解酵素によって分解されにくくなるこ
とを見出し、本発明を完成させた。本発明はこのような
知見に基づくものである。
重ねた結果、α−ナフチルアラニンの代わりにシクロヘ
キシルアラニンを導入することによって溶解性が向上
し、しかも蛋白分解酵素によって分解されにくくなるこ
とを見出し、本発明を完成させた。本発明はこのような
知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物の定義において、
アミノ酸残基とは、天然または非天然型アミノ酸の残基
例えば、グルシル基、アラニル基、β−アラニル基、フ
ェニルアラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、セ
リル基、システイニル基、プロリル基、ピログルタミル
基、ヒドロキシプロリル基、チオプロリル基、ピペラジ
ンカルボニル基などである。
アミノ酸残基とは、天然または非天然型アミノ酸の残基
例えば、グルシル基、アラニル基、β−アラニル基、フ
ェニルアラニル基、アルギニル基、アスパラギル基、セ
リル基、システイニル基、プロリル基、ピログルタミル
基、ヒドロキシプロリル基、チオプロリル基、ピペラジ
ンカルボニル基などである。
低級脂肪族アシル基とは炭素数２〜７の直鎖状または
枝分れ状の脂肪酸から導かれるアシル基であり、芳香族
アシル基とはベンゾイル基、ナフチルカルボニル基など
のような芳香族カルボン酸から導かれるアシル基であ
り、芳香脂肪族アシル基とは、置換基としてフェニル
基、ナフチル基などの芳香環を有する低級脂肪族アシル
基である。
枝分れ状の脂肪酸から導かれるアシル基であり、芳香族
アシル基とはベンゾイル基、ナフチルカルボニル基など
のような芳香族カルボン酸から導かれるアシル基であ
り、芳香脂肪族アシル基とは、置換基としてフェニル
基、ナフチル基などの芳香環を有する低級脂肪族アシル
基である。
低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜７の直
鎖状または枝分れ状のアルコキシカルボニル基であり、
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分
れ状のアルキル基である。
鎖状または枝分れ状のアルコキシカルボニル基であり、
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または枝分
れ状のアルキル基である。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜８の脂環状基であ
り、環状アミンとは、少なくとも１個の窒素原子を含む
５または６員環の飽和異項環、例えばピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
り、環状アミンとは、少なくとも１個の窒素原子を含む
５または６員環の飽和異項環、例えばピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
アリール基とは芳香族炭化水素基、例えばフェニル
基、ナフチル基などであり、ヘテロアリール基とは芳香
族異項環基、例えばピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などで
ある。
基、ナフチル基などであり、ヘテロアリール基とは芳香
族異項環基、例えばピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などで
ある。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は新規化
合物であり、以下のようにして製造することができる。
合物であり、以下のようにして製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のA2はアミノ基が適当な保護基で保護されたアミ
ノ酸残基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香
脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置
換アミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基である）で表されるシク
ロヘキシルアラニン誘導体と （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合さ
せ、必要に応じ保護基を除去するか、あるいは、一般式 A2-OH （IV） （式中のA2は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合さ
せ、必要に応じて保護基を除去することにより製造する
ことができる。
ノ酸残基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香
脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置
換アミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基である）で表されるシク
ロヘキシルアラニン誘導体と （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合さ
せ、必要に応じ保護基を除去するか、あるいは、一般式 A2-OH （IV） （式中のA2は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とを塩基性物質の存在下、縮合剤例えば、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて縮合さ
せ、必要に応じて保護基を除去することにより製造する
ことができる。
本発明の製造方法は通常のペプチド化合物の製造方法
に従って行うことができる。
に従って行うことができる。
本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（I
I）の化合物および一般式（III）の化合物あるいは一般
式（IV）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物の等モル
の混合物を不活性有機溶媒、例えばN,N′−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキ
シイミドおよびN,N′ジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え、氷冷下１〜２時間さらに室温で一夜撹拌する。
反応終了後、反応混合物を常法により処理、精製して目
的物を得る。
I）の化合物および一般式（III）の化合物あるいは一般
式（IV）の化合物および一般式（Ｖ）の化合物の等モル
の混合物を不活性有機溶媒、例えばN,N′−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキ
シイミドおよびN,N′ジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え、氷冷下１〜２時間さらに室温で一夜撹拌する。
反応終了後、反応混合物を常法により処理、精製して目
的物を得る。
本発明の製造方法で出発原料として用いられる一般式
（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物はそれ
ぞれ出発原料となるアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘
導体を用い、通常のペプチド化合物の製造方法において
行われる方法に従って反応させることにより製造するこ
とができる。
（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合物はそれ
ぞれ出発原料となるアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘
導体を用い、通常のペプチド化合物の製造方法において
行われる方法に従って反応させることにより製造するこ
とができる。
これらの化合物の製造において出発原料として用いら
れるアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘導体は文献記載
の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造すること
ができる。
れるアミノ酸誘導体およびカルボン酸誘導体は文献記載
の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造すること
ができる。
例えば、シクロヘキシルアラニンは適当な保護基、例
えばtert−ブトキシカルボニル基でアミノ基を保護した
フェニルアラニンを適当な触媒、例えばロジウムアルミ
ナを用い、接触水添を行った後、常法に従って処理、精
製することにより製造することができる。
えばtert−ブトキシカルボニル基でアミノ基を保護した
フェニルアラニンを適当な触媒、例えばロジウムアルミ
ナを用い、接触水添を行った後、常法に従って処理、精
製することにより製造することができる。
また、３−アミノ−４シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸は、適当な保護基、例えばイソプロポキシカルボ
ニル基でアミノ基を保護したフェニルアラニンメチルエ
ステルを適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム
を用いて還元してＮ−イソプロポキシカルボニルフェニ
ルアラニノールを得、これを適当な触媒、例えばロジウ
ム−アルミナの存在下接触水添を行ってＮ−イソプロポ
キシカルボニル−シクロヘキシルアラニノールを製造す
る。得られたアルコール誘導体を適当な酸化剤、例えば
三酸化イオウピリジン錯塩を用いて酸化してアルデヒド
誘導体とし、これをシアン化ナトリウムと反応させてシ
アノヒドリン誘導体を得、次いでこれを塩酸で加水分解
することにより製造することができる。
シ酪酸は、適当な保護基、例えばイソプロポキシカルボ
ニル基でアミノ基を保護したフェニルアラニンメチルエ
ステルを適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム
を用いて還元してＮ−イソプロポキシカルボニルフェニ
ルアラニノールを得、これを適当な触媒、例えばロジウ
ム−アルミナの存在下接触水添を行ってＮ−イソプロポ
キシカルボニル−シクロヘキシルアラニノールを製造す
る。得られたアルコール誘導体を適当な酸化剤、例えば
三酸化イオウピリジン錯塩を用いて酸化してアルデヒド
誘導体とし、これをシアン化ナトリウムと反応させてシ
アノヒドリン誘導体を得、次いでこれを塩酸で加水分解
することにより製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ましい化合物
はA1が保護基を有することもあるアミノ酸残基であり、
R1がシクロヘキシルメチル基であり、R2が低級アルコキ
シカルボニル基またはＮ−置換カルバモイル基である化
合物である。これらの中で特に好ましい化合物として、
例えば（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ
−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔２
−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブチリ
ル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（２−アミノイソブ
チリル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル２塩酸塩、（2R,3S）−｛Ｎ−〔３−（ter
t−ブチルオキシカルボニル）アミノイソバレリル〕−
Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジン｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピログルタミル−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（ter
t−ブチルオキシカルボニル）Ｌ−プロリル−２−シク
ロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2
R,3S）−３−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−シクロヘキシル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３
−（Ｎ−アセチル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）
−３−（Ｎ−ピバロイル−Ｌ−シクロヘキシルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプピル、（2R,3S）−３−｛Ｎ−
〔２−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブ
チル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソブチルアミドなどをあげることができる。これらの
化合物の中でA1としてＮ末端が保護されているアミノ酸
残基である化合物の方が一般に強いレニン活性阻害作用
を示すが、Ｎ末端が保護されていないアミノ酸残基であ
る化合物は特に酸付加塩において溶解性が良好であり、
経口投与する場合は好ましい。
はA1が保護基を有することもあるアミノ酸残基であり、
R1がシクロヘキシルメチル基であり、R2が低級アルコキ
シカルボニル基またはＮ−置換カルバモイル基である化
合物である。これらの中で特に好ましい化合物として、
例えば（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ
−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔２
−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブチリ
ル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（２−アミノイソブ
チリル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル〕アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル２塩酸塩、（2R,3S）−｛Ｎ−〔３−（ter
t−ブチルオキシカルボニル）アミノイソバレリル〕−
Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジン｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピ
ル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピログルタミル−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３−〔Ｎ−（ter
t−ブチルオキシカルボニル）Ｌ−プロリル−２−シク
ロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2
R,3S）−３−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル−Ｌ−シクロヘキシル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）−３
−（Ｎ−アセチル−Ｌ−チオプロリル−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル、（2R,3S）
−３−（Ｎ−ピバロイル−Ｌ−シクロヘキシルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプピル、（2R,3S）−３−｛Ｎ−
〔２−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソブ
チル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソブチルアミドなどをあげることができる。これらの
化合物の中でA1としてＮ末端が保護されているアミノ酸
残基である化合物の方が一般に強いレニン活性阻害作用
を示すが、Ｎ末端が保護されていないアミノ酸残基であ
る化合物は特に酸付加塩において溶解性が良好であり、
経口投与する場合は好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体およ
びそれらの酸付加塩は、常法に従い医薬品組成物とする
ことができる。そのような医薬品組成物として例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、坐剤等を
あげることができる。
びそれらの酸付加塩は、常法に従い医薬品組成物とする
ことができる。そのような医薬品組成物として例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、坐剤等を
あげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体
またはそれらの酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療
に用いる場合、その投与量は疾患の程度、患者の性、年
齢、体重等により調製されるが、経口投与では概ね成人
１日当り5mg〜5000mg、非経口投与では１日当り1mg〜10
00mgの範囲内で投与することができる。
またはそれらの酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療
に用いる場合、その投与量は疾患の程度、患者の性、年
齢、体重等により調製されるが、経口投与では概ね成人
１日当り5mg〜5000mg、非経口投与では１日当り1mg〜10
00mgの範囲内で投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるペプチド誘導体およ
びそれらの酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を有して
いる。
びそれらの酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を有して
いる。
例えば、ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性
阻害実験における50％阻害活性（IC50）値は、10-6〜２
×10-8モル濃度程度であり、特に、（2R,3S）−３−
｛〔Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ｝−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩の
ヒトレニン−羊レニン基質系での50％阻害活性値（I
C50）は4.9×10-8モル濃度であった。
阻害実験における50％阻害活性（IC50）値は、10-6〜２
×10-8モル濃度程度であり、特に、（2R,3S）−３−
｛〔Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ｝−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩の
ヒトレニン−羊レニン基質系での50％阻害活性値（I
C50）は4.9×10-8モル濃度であった。
このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの酸付加塩は、強いヒトレニン活
性阻害作用を有し、溶解性が良好で、しかも蛋白分解酵
素に安定であることから、経口投与可能な高血圧治療剤
として有用である。
酸誘導体およびそれらの酸付加塩は、強いヒトレニン活
性阻害作用を有し、溶解性が良好で、しかも蛋白分解酵
素に安定であることから、経口投与可能な高血圧治療剤
として有用である。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実
施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクト
ルは日本電子JNM-GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用
いて測定した。Massスペクトルは日本電子JMN-DX300型
マススペクトロメーターを用いてFAB法により測定し
た。薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレコートプ
レートシリカゲル（precoated plates silica gel）60F
254を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキーゼ
ル・ゲル（Kieselgel）60（230-400メッシュ）を用いて
行った。また薄層クロマトグラフィーの展開溶媒は特に
記載した以外は、クロロホルム／メタノール／水＝8/3/
1の混合液の下層を用い、Rf値を算出した。
施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点は未補正である。また、各化合物のNMRスペクト
ルは日本電子JNM-GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用
いて測定した。Massスペクトルは日本電子JMN-DX300型
マススペクトロメーターを用いてFAB法により測定し
た。薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレコートプ
レートシリカゲル（precoated plates silica gel）60F
254を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキーゼ
ル・ゲル（Kieselgel）60（230-400メッシュ）を用いて
行った。また薄層クロマトグラフィーの展開溶媒は特に
記載した以外は、クロロホルム／メタノール／水＝8/3/
1の混合液の下層を用い、Rf値を算出した。
参考例１ Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニン Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン13.25gをメタノール25mlに溶解し、５％ロジ
ウムアルミナ1.2gを加え、3.5kg/cm2の加圧下で水添す
る。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘ
キシルアラニン13.4gを得る。
ヘキシルアラニン Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン13.25gをメタノール25mlに溶解し、５％ロジ
ウムアルミナ1.2gを加え、3.5kg/cm2の加圧下で水添す
る。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘ
キシルアラニン13.4gを得る。
参考例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩20.0gを
乾燥テトラヒドロフラン100mlにけんだくし、氷冷下ト
リエチルアミン27.1mlとクロロ炭酸イソプロピル12.5ml
を同時に30分間で滴下する。氷冷下１時間撹拌後、減圧
下に濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に濃縮し、無色粘性油状のＮ−（イソプロポ
キシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル24.0gを得る。
ラニンメチルエステル Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩20.0gを
乾燥テトラヒドロフラン100mlにけんだくし、氷冷下ト
リエチルアミン27.1mlとクロロ炭酸イソプロピル12.5ml
を同時に30分間で滴下する。氷冷下１時間撹拌後、減圧
下に濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に濃縮し、無色粘性油状のＮ−（イソプロポ
キシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル24.0gを得る。
融点:32〜34℃ Rf値:0.76 （クロロホルム／メタノール＝30/1） IR（neat）：νco 1735,1680cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.21（d,6H,J＝6.0Hz）,3.0〜3.2（m,2H）,3.72（s,
3H）,4.5〜4.7（m,1H）,4.9〜5.1（m,1H）,7.0〜7.4
（m,5H） 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル12.0gを乾燥テトラヒドロフラン1
45mlに溶かし、臭化リチウム１水和物9.48g、水素化ホ
ウ素ナトリウム3.42gを加え、室温で一夜撹拌する。反
応液を減圧下に濃縮後、撹拌１規定塩酸を加え（pH2〜
３）析出結晶をろ取する。水洗後、減圧下に乾燥し、白
色結晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニノール11.1gを得る。
3H）,4.5〜4.7（m,1H）,4.9〜5.1（m,1H）,7.0〜7.4
（m,5H） 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル12.0gを乾燥テトラヒドロフラン1
45mlに溶かし、臭化リチウム１水和物9.48g、水素化ホ
ウ素ナトリウム3.42gを加え、室温で一夜撹拌する。反
応液を減圧下に濃縮後、撹拌１規定塩酸を加え（pH2〜
３）析出結晶をろ取する。水洗後、減圧下に乾燥し、白
色結晶のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニノール11.1gを得る。
融点:77〜79℃ Rf値:0.72 IR（KBr）：νco 1680cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.0〜1.3（m,6H）,2.85（d,2H,J＝7.1Hz）,3.5〜3.7
5（m,2H）,3.8〜4.0（m,1H）,4.7〜5.0（m,2H）,7.1〜
7.4（m,5H） 参考例４ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール1.0gと５％ロジウム−アルミナ50mgにメタノ
ール1.5mlを加え、25℃で水素圧（4kg/cm2〜3kg/cm2）
で撹拌する。触媒を除去した後、溶媒を減圧下に濃縮す
る。残渣にベンゼンを加え、さらに減圧濃縮し、無色粘
性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニノール0.98gを得る。
5（m,2H）,3.8〜4.0（m,1H）,4.7〜5.0（m,2H）,7.1〜
7.4（m,5H） 参考例４ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニノール1.0gと５％ロジウム−アルミナ50mgにメタノ
ール1.5mlを加え、25℃で水素圧（4kg/cm2〜3kg/cm2）
で撹拌する。触媒を除去した後、溶媒を減圧下に濃縮す
る。残渣にベンゼンを加え、さらに減圧濃縮し、無色粘
性油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロヘキシルアラニノール0.98gを得る。
Rf値:0.76 IR（neat）：νco 1680cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.8〜1.9（m,19H）,3.4〜3.9（m,3H）,4.5〜4.7（m,
1H）,4.8〜5.0（m,1H） 参考例５ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩 Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニノール0.47g、乾燥ベンゼン0.7ml、乾燥ジメ
チルスルホキシド1.4mlおよび乾燥トリエチルアミン0.8
1mlの混合物を約18℃（内温）に冷却し、この混合物に
三酸化イオウピリジン錯塩0.92gを内温22〜25℃に保ち
つつ加え、そのまま20分間撹拌する。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
蒸留水5mlを加え、氷冷後シアン化ナトリウム0.19gを加
えた後１規定塩酸3.8mlを１時間で滴下する。氷冷下一
夜撹拌後、濃塩酸13mlを加え、反応液を100℃に加熱し
て、酢酸エチルを留去する。さらに濃塩酸5mlを加え80
℃で11時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に約10〜15ml
まで濃縮し、一夜放置する。析出結晶をろ取し、トルエ
ンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩0.23gを得る。
1H）,4.8〜5.0（m,1H） 参考例５ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩 Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニノール0.47g、乾燥ベンゼン0.7ml、乾燥ジメ
チルスルホキシド1.4mlおよび乾燥トリエチルアミン0.8
1mlの混合物を約18℃（内温）に冷却し、この混合物に
三酸化イオウピリジン錯塩0.92gを内温22〜25℃に保ち
つつ加え、そのまま20分間撹拌する。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、
蒸留水5mlを加え、氷冷後シアン化ナトリウム0.19gを加
えた後１規定塩酸3.8mlを１時間で滴下する。氷冷下一
夜撹拌後、濃塩酸13mlを加え、反応液を100℃に加熱し
て、酢酸エチルを留去する。さらに濃塩酸5mlを加え80
℃で11時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に約10〜15ml
まで濃縮し、一夜放置する。析出結晶をろ取し、トルエ
ンで洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の（2R,3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
塩酸塩0.23gを得る。
融点:172〜175℃ 比施光度： ▲〔α〕23 D▼−11.16°（c2.35,水） Rf値:0.63（n-BuOH/Py/AcOH/H2O＝4/1/1/2） IR（KBr）：νco 1720cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.9（m,13H）,3.6〜3.8（m,1H）,4.35（d,1H,J
＝3.9Hz） 参考例６ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩10gをイソプロパノール150mlにけ
んだくし、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込み80℃で
１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後、ベンゼンを
加えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結晶化し、白色
結晶の（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩10.6gを得る。
＝3.9Hz） 参考例６ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩10gをイソプロパノール150mlにけ
んだくし、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込み80℃で
１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後、ベンゼンを
加えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結晶化し、白色
結晶の（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩10.6gを得る。
融点:118〜119℃ 比施光度： ▲〔α〕23 D▼−7.43°（c2.40,水） Rf値:0.68 IR（KBr）：νco 1720cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,19H）,3.6〜3.8（m,1H）,4.36（d,1H,J
＝5.0Hz）,5.0〜5.2（m,1H） 参考例７ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩1.4gとトリエチルアミン1.64mlを
水10mlとジオキサン10mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジ
カルボネイト3.2gを加えたのち室温で16時間撹拌する。
反応液に水20mlを加え、中性部をエーテルで抽出除去し
たのち、水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテ
ルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、無色油状の（2R,3S）−３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸0.9gを得る。
＝5.0Hz）,5.0〜5.2（m,1H） 参考例７ （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸塩酸塩1.4gとトリエチルアミン1.64mlを
水10mlとジオキサン10mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジ
カルボネイト3.2gを加えたのち室温で16時間撹拌する。
反応液に水20mlを加え、中性部をエーテルで抽出除去し
たのち、水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテ
ルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、無色油状の（2R,3S）−３−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸0.9gを得る。
上記で得た酪酸誘導体400mg、イソブチルアミン塩酸
塩175mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール270mgおよ
びトリエチルアミン0.22mlを酢酸エチル20mlに溶かし、
氷冷撹拌下にN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド3
00mgを加え、室温で16時間撹拌する。反応液を氷冷し、
不溶物をろ去したのち、クエン酸水溶液、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗ったのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、（2R,3S）−３−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチ
リルイソブチルアミド595mgを得る。
塩175mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール270mgおよ
びトリエチルアミン0.22mlを酢酸エチル20mlに溶かし、
氷冷撹拌下にN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド3
00mgを加え、室温で16時間撹拌する。反応液を氷冷し、
不溶物をろ去したのち、クエン酸水溶液、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗ったのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、（2R,3S）−３−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチ
リルイソブチルアミド595mgを得る。
上記アミド590mgをメタノール10mlに溶解し、２規定
塩酸3.3mlを加え、60℃で２時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し、白色粉末状の（2R,3S）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチリルイソブ
チルアミド塩酸塩254mgを得る。
塩酸3.3mlを加え、60℃で２時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し、白色粉末状の（2R,3S）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチリルイソブ
チルアミド塩酸塩254mgを得る。
IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜2.0（m,20H）,2.9〜3.2（m,2H）,3.5〜3.7（m,
1H）,4.22（d,J＝5.6Hz,1H） 参考例８ 参考例７と同様にして次の化合物を合成した。
1H）,4.22（d,J＝5.6Hz,1H） 参考例８ 参考例７と同様にして次の化合物を合成した。
（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシブチリルジメチルアミド塩酸塩 IR（KBr）：νco 1630cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,13H）,2.97（s,3H）,3.15〜3.7（m,1
H）,4.67（d,J＝5.6Hz,1H） （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシブチリルイソアミルアミド塩酸塩 IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,22H）,3.1〜3.41（m,2H）,3.5〜3.7
（m,1H）,4.15（d,J＝5.5Hz,1H） 参考例９ （2R,3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸
塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0gを乾燥
クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリエチルアミン1
8.4mlと４−メトキシベンジルオキシカルボニルアジド1
0.2gを加え、０℃で16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、黄色
油状のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル11.0gを得る。このエ
ステル10.9gをメタノール112mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物9.9mlを加え、室温で４時間撹拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗浄したのち、減
圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド4.9gを得る。
ヒドロキシブチリルジメチルアミド塩酸塩 IR（KBr）：νco 1630cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,13H）,2.97（s,3H）,3.15〜3.7（m,1
H）,4.67（d,J＝5.6Hz,1H） （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシブチリルイソアミルアミド塩酸塩 IR（KBr）：νco 1640cm-1 NMR（D2O） δ:0.8〜1.8（m,22H）,3.1〜3.41（m,2H）,3.5〜3.7
（m,1H）,4.15（d,J＝5.5Hz,1H） 参考例９ （2R,3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸
塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0gを乾燥
クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリエチルアミン1
8.4mlと４−メトキシベンジルオキシカルボニルアジド1
0.2gを加え、０℃で16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、黄色
油状のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル11.0gを得る。このエ
ステル10.9gをメタノール112mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物9.9mlを加え、室温で４時間撹拌する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗浄したのち、減
圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド4.9gを得る。
このヒドラジド1.37gをN,N−ジメチルホルムアミド15
mlに懸濁し、−20℃で撹拌下に5.95規定乾燥塩化水素/
N,N−ジメチルホルムアミド2.29ml、続いて亜硝酸イソ
アミル0.66mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
1.89mlで中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整する。
別に（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.00gの乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド40ml溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル
で抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝15/1）で精製し、白
色粉末状の（2R,3S）−３−〔Ｎ−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.
70gを得る。この酪酸イソプロピル1.70gをメタノール50
mlに溶解し、２規定塩酸10mlおよび10％パラジウム炭素
200mgを加え、常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去し、白色粉末状の（2R,3S）−３−（Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロ
キシ酪酸イソプロピル２塩酸塩1.36gを得る。
mlに懸濁し、−20℃で撹拌下に5.95規定乾燥塩化水素/
N,N−ジメチルホルムアミド2.29ml、続いて亜硝酸イソ
アミル0.66mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
1.89mlで中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整する。
別に（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２
−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.00gの乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド40ml溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル
で抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝15/1）で精製し、白
色粉末状の（2R,3S）−３−〔Ｎ−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.
70gを得る。この酪酸イソプロピル1.70gをメタノール50
mlに溶解し、２規定塩酸10mlおよび10％パラジウム炭素
200mgを加え、常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去し、白色粉末状の（2R,3S）−３−（Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロ
キシ酪酸イソプロピル２塩酸塩1.36gを得る。
Rf値:0.40 IR（KBr）：νco 1720,1670cm-1 実施例１ （2R,3S）−３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル（化合物１） Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニン224mgと（2R,3S）−３−（Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸イソプロピル２塩酸塩374mgをN,N−ジメチルホルムア
ミド6mlに溶解し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン0.23m
l、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボ
キシイミドおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド170mgを加え、氷冷下で１時間撹拌後、室温で一夜
撹拌する。反応液に氷水および酢酸エチルを加え、析出
物をろ去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝
20/1）で単離精製し、黄色アモルファスの（2R,3S）−
３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル334mgを得る。
カルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル（化合物１） Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニン224mgと（2R,3S）−３−（Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸イソプロピル２塩酸塩374mgをN,N−ジメチルホルムア
ミド6mlに溶解し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン0.23m
l、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボ
キシイミドおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド170mgを加え、氷冷下で１時間撹拌後、室温で一夜
撹拌する。反応液に氷水および酢酸エチルを加え、析出
物をろ去したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝
20/1）で単離精製し、黄色アモルファスの（2R,3S）−
３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル334mgを得る。
融点:80〜84℃ Rf値:0.65 MS:MH+,634 実施例２ （2R,3S）−３−｛Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩 （化合物２） （2R,3S）−３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソブロピル198mgを２−プロパノール1mlに溶解
し、氷冷撹拌下に飽和塩酸２−プロパノール1mlを加え
室温で７時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去したのちベ
ンゼンを加え、さらに溶媒を留去すると黄色アモルファ
スの（2R,3S）−３−｛Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩191mgを得
る。
ル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩 （化合物２） （2R,3S）−３−｛Ｎ−〔Ｎ−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソブロピル198mgを２−プロパノール1mlに溶解
し、氷冷撹拌下に飽和塩酸２−プロパノール1mlを加え
室温で７時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去したのちベ
ンゼンを加え、さらに溶媒を留去すると黄色アモルファ
スの（2R,3S）−３−｛Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩191mgを得
る。
融点:160〜164℃ Rf値:0.29 MS:MH+,534 実施例３ （2R,3S）−３−｛Ｎ−〔２−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）アミノイソブチリル〕−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル（化合物３） （2R,3S）−３−｛Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩76mgと２−
（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソ酪酸26mg
をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、氷冷撹拌下
にトリエチルアミン0.035ml、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド23mg、1,3−ジシ
クロロヘキシルカルボジイミド26mgを加え、氷冷下で１
時間撹拌後室温で一夜撹拌する。反応液に氷水および酢
酸エチルを加え析出物を留去したのち、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝20/1）で単離精製すると白色アモル
ファスの（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔２−（tert−ブチル
オキシカルボニル）アミノイソブチリル〕−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル24mgを得
る。
カルボニル）アミノイソブチリル〕−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル（化合物３） （2R,3S）−３−｛Ｎ−（Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩76mgと２−
（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノイソ酪酸26mg
をN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、氷冷撹拌下
にトリエチルアミン0.035ml、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド23mg、1,3−ジシ
クロロヘキシルカルボジイミド26mgを加え、氷冷下で１
時間撹拌後室温で一夜撹拌する。反応液に氷水および酢
酸エチルを加え析出物を留去したのち、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール＝20/1）で単離精製すると白色アモル
ファスの（2R,3S）−３−｛Ｎ−〔２−（tert−ブチル
オキシカルボニル）アミノイソブチリル〕−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル24mgを得
る。
融点:107〜109℃ Rf値:0.54 MS:MH+,719 実施例４ （2R,3S）−３−〔Ｎ−（２−アミノイソブチリル）
−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル２塩酸塩（化合物４） （2R,3S）−３−｛Ｎ−［２−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）アミノイソブチリル］−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル12mgを２−プロ
パノール0.5mlに溶解し、氷冷撹拌下に飽和塩酸２−プ
ロパノール溶液0.5mlを加え、室温で一夜撹拌する。減
圧下に溶媒を留去したのちベンゼンを加え、さらに溶媒
を留去すると白色粉末状の（2R,3S）−３−〔Ｎ−（２
−アミノイソブチリル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩12mgを得る。
−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル２塩酸塩（化合物４） （2R,3S）−３−｛Ｎ−［２−（tert−ブチルオキシ
カルボニル）アミノイソブチリル］−Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル12mgを２−プロ
パノール0.5mlに溶解し、氷冷撹拌下に飽和塩酸２−プ
ロパノール溶液0.5mlを加え、室温で一夜撹拌する。減
圧下に溶媒を留去したのちベンゼンを加え、さらに溶媒
を留去すると白色粉末状の（2R,3S）−３−〔Ｎ−（２
−アミノイソブチリル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩12mgを得る。
融点:153〜155℃ Rf値:0.20 MS:MH+,619 実施例５ 実施例１〜４と同様にして下記の化合物を得た。
実施例６ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害作用 pH7.4の125mMピロフォスフェート緩衝液（pyrophosph
ate buffer）200μｌとアンジオテンシン変換酵素阻害
剤として20mMのＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリンの水溶液25μｌ、2000ngアンジオテンシン
Ｉ当量/mlの部分精製羊レニン基質50μｌ、脱イオン水1
50μｌと本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50
μｌまたはコントロール群としてジメチルスルホキシド
50μｌの溶液中に20〜30ngアンジオテンシンI/ml/時間
の精製ヒトレニン25μｌを加え、37℃の水浴中で15分間
インキュベート（incubate）したのち、この反応液を10
0℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後200
μｌを分取し、レニン添加によって生成されたアンジオ
テンシンＩの量をラジオイムノアッセイ（radioimmuno
assay）法で定量し、下式により阻害活性を求めた。
ate buffer）200μｌとアンジオテンシン変換酵素阻害
剤として20mMのＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリンの水溶液25μｌ、2000ngアンジオテンシン
Ｉ当量/mlの部分精製羊レニン基質50μｌ、脱イオン水1
50μｌと本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液50
μｌまたはコントロール群としてジメチルスルホキシド
50μｌの溶液中に20〜30ngアンジオテンシンI/ml/時間
の精製ヒトレニン25μｌを加え、37℃の水浴中で15分間
インキュベート（incubate）したのち、この反応液を10
0℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後200
μｌを分取し、レニン添加によって生成されたアンジオ
テンシンＩの量をラジオイムノアッセイ（radioimmuno
assay）法で定量し、下式により阻害活性を求めた。
上式により求められた阻害活性から50％阻害活性モル
濃度（IC50）を求めた。
濃度（IC50）を求めた。
化合物 IC50値 1 1.1×10-8 2 ＞10-5 3 2.2×10-8 4 4.9×10-8 5 2.8×10-8 6 3.2×10-7 7 4.8×10-8 8 9.0×10-7 9 1.8×10-8 10 5.7×10-7 11 5.8×10-8 化合物 IC50値 12 1.7×10-7 13 3.4×10-8 14 2.3×10-7 15 3.2×10-7 16 4.0×10-8 17 ＞10-6 18 ＞10-6 19 6.4×10-8 20 2.7×10-7 21 1.5×10-7 22 1.3×10-7
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＢＵ ＡＥＨ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＨ (72)発明者 木曽 良明 大阪府茨木市稲葉町15―26 審査官 平山 美千恵 (56)参考文献 特開 昭60−163899（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78795（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開3800591（ＤＥ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中のＡは保護基を有することもあるアミノ酸残基、
低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、芳香脂肪族アシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−置換アミノカ
ルボニル基、環状アミノカルボニル基、アリール基また
はヘテロアリール基であり、R1は直鎖状または枝分れ状
の低級アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基またはアミノ低
級アルキル基であり、R2は低級アルコキシカルボニル基
またはＮ−置換カルバモイル基である）で表されるペプ
チド誘導体およびそられの薬理学的に許容される酸付加
塩。 - 【請求項２】一般式 （式中のA1は保護基を有することもあるアミノ酸残基ま
たは低級脂肪族アシル基であり、R3は低級アルコキシ
基、Ｎ−置換アミノ基または環状アミノ基である）で表
される特許請求項第１項記載のペプチド誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項３】式 で表される特許請求項第２項記載のペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項４】式 で表される特許請求項第２項記載のペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容される酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63250478A JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63250478A JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101098A JPH02101098A (ja) | 1990-04-12 |
| JPH0819153B2 true JPH0819153B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=17208450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63250478A Expired - Lifetime JPH0819153B2 (ja) | 1988-10-04 | 1988-10-04 | ペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819153B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| US7312188B2 (en) | 2003-02-28 | 2007-12-25 | Yoshiaki Kiso | Peptide derivatives having β-secretase inhibitory activity |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3800591A1 (de) | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Sandoz Ag | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| JPS6178795A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド誘導体 |
| JPS62157502A (ja) * | 1985-12-28 | 1987-07-13 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | マイケルソン干渉計 |
-
1988
- 1988-10-04 JP JP63250478A patent/JPH0819153B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3800591A1 (de) | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Sandoz Ag | Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02101098A (ja) | 1990-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738803A (en) | Amino acid derivatives and their use as antidepressives and hypotensive agents | |
| US4996358A (en) | Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors | |
| US5559128A (en) | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone | |
| JPH0437070B2 (ja) | ||
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPS61263998A (ja) | 新規なｎ−（アシルジペプチジル）−アミノグリコ−ル化合物 | |
| SE447389B (sv) | Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
| JPS62175461A (ja) | コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤 | |
| US4333879A (en) | Epoxysuccinic acid derivatives | |
| JP2649237B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| JPH0742309B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| US4857650A (en) | Novel renin inhibitory amino acid derivatives | |
| US4299821A (en) | Tripeptides acting on the central nervous system and a process for the preparation thereof | |
| JPH0564948B2 (ja) | ||
| US4603121A (en) | Enkephalin analogs | |
| US4060603A (en) | Histidine derivatives | |
| JPH0819153B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| US6265381B1 (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
| US4400511A (en) | 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids | |
| CA1238902A (en) | Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides | |
| EP0207680B1 (en) | Chemical compounds | |
| JPH082791B2 (ja) | 健忘症治療剤 | |
| JPH0678287B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| US4853463A (en) | Amino acid derivatives | |
| KAWASAKI et al. | Amino Acids and Peptides. XIII. Synthetic Studies on N-Terminal Tripeptide Amide Analogs of Fibrin α-Chain |