JP2649237B2 - チアゾリジン誘導体 - Google Patents
チアゾリジン誘導体Info
- Publication number
- JP2649237B2 JP2649237B2 JP63053224A JP5322488A JP2649237B2 JP 2649237 B2 JP2649237 B2 JP 2649237B2 JP 63053224 A JP63053224 A JP 63053224A JP 5322488 A JP5322488 A JP 5322488A JP 2649237 B2 JP2649237 B2 JP 2649237B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thiazolidine
- group
- general formula
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なチアゾリジン化合物に関
するものである。
するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプ
チダーゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻
害活性を有し、健忘症治療剤として有用な、一般式 （式中のArはフェニル基、ナフチル基またはピリジル基
であり、Ｙは炭素数１〜２の飽和または不飽和アルキレ
ン基または単結合であり、 は結合窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６
員環の飽和異項環であり、Ｒは水素原子またはアルコキ
シカルボニル基であり、但しArがフェニル基でありＹが
炭素数１〜２の飽和アルキレン基または単結合の場合、
Ｒは水素原子ではない）で表されるチアゾリジン化合物
を提供するものである。
チダーゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻
害活性を有し、健忘症治療剤として有用な、一般式 （式中のArはフェニル基、ナフチル基またはピリジル基
であり、Ｙは炭素数１〜２の飽和または不飽和アルキレ
ン基または単結合であり、 は結合窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６
員環の飽和異項環であり、Ｒは水素原子またはアルコキ
シカルボニル基であり、但しArがフェニル基でありＹが
炭素数１〜２の飽和アルキレン基または単結合の場合、
Ｒは水素原子ではない）で表されるチアゾリジン化合物
を提供するものである。
人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されて
きている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題
であることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれて
いる。
きている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題
であることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれて
いる。
これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡
張作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進
作用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しか
しながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有
効であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実で
ないことが難点とされていた。
張作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進
作用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しか
しながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有
効であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実で
ないことが難点とされていた。
PEPはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ページ、198
3年）。
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ページ、198
3年）。
これまで、PEPを阻害する化合物としては、式 で表される化合物などが知られているが、これらの化合
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報昭60−188317号）。
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報昭60−188317号）。
本発明のようなチアゾリジン化合物として、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）86巻、17号、117082v（1977年）〕、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）105巻、25号、227322s（1986年）〕、式 式 および、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）95巻、19号、169173f（1981年）、同、96巻、15
号、123303r（1982年）などが知られている。
tr.）86巻、17号、117082v（1977年）〕、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）105巻、25号、227322s（1986年）〕、式 式 および、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）95巻、19号、169173f（1981年）、同、96巻、15
号、123303r（1982年）などが知られている。
これらの化合物で一番目の化合物はマススペクトルに
おけるフラグメントの研究のために合成されたものであ
り、それ自体の薬理作用については全く記載されていな
い。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連
の化合物の製造中間体の一つとして用いられており、そ
れ自体の薬理作用については何も記載されていない。三
番目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療
剤として有用な一連の化合物の一部として合成されたも
のであるが、本発明のようなPEP阻害活性に関しては全
く記載されていない。
おけるフラグメントの研究のために合成されたものであ
り、それ自体の薬理作用については全く記載されていな
い。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連
の化合物の製造中間体の一つとして用いられており、そ
れ自体の薬理作用については何も記載されていない。三
番目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療
剤として有用な一連の化合物の一部として合成されたも
のであるが、本発明のようなPEP阻害活性に関しては全
く記載されていない。
従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている
脳循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でない
ことから、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望
まれていた。
脳循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でない
ことから、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望
まれていた。
本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症
治療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジ
ン化合物が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できる
ことを見出した。
治療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジ
ン化合物が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できる
ことを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明は前記一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジン化
合物は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治
療剤として有用である。
合物は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治
療剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）において、 の飽和異項環とは、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリ
ジン、モルホリンなどのような５〜６員環の飽和異項環
である。
ジン、モルホリンなどのような５〜６員環の飽和異項環
である。
アルコキシカルボニル基とは例えば、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシルカルボニ
ル基、ブトキシルカルボニル基などのような炭素数２〜
６のアルコキシカルボニル基であり、アルコキシ部分の
アルキル基は直鎖状でも枝分かれ状でもよい。
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシルカルボニ
ル基、ブトキシルカルボニル基などのような炭素数２〜
６のアルコキシカルボニル基であり、アルコキシ部分の
アルキル基は直鎖状でも枝分かれ状でもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は新規な化合物で
あり、以下のようにして製造することができる。
あり、以下のようにして製造することができる。
例えば、一般式 （式中のArおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で表され
るカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の およびＲは前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミ
ンとを反応させることにより製造することができる。
るカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の およびＲは前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミ
ンとを反応させることにより製造することができる。
あるいはまた、一般式 Ar−Ｙ−COOH （IV） （式中のArおよびＹは前記と同じ意味をもつ）で表され
るカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の およびＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と
を反応させることによっても製造することができる。
るカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の およびＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と
を反応させることによっても製造することができる。
本発明の製造方法において、出発原料として用いられ
る一般式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合
物は概ね公知化合物であり、市販品として入手できる
か、あるいは文献記載の方法により容易に製造すること
ができる。
る一般式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）の化合
物は概ね公知化合物であり、市販品として入手できる
か、あるいは文献記載の方法により容易に製造すること
ができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
一般式（II）あるいは一般式（IV）のカルボン酸を用い
て一般式（III）あるいは一般式（Ｖ）の化合物と反応
させる場合は縮合剤の存在下に反応を行うが、このよう
な縮合剤としてはペプチド合成において一般に用いられ
る縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどが用いられる。
一般式（II）あるいは一般式（IV）のカルボン酸を用い
て一般式（III）あるいは一般式（Ｖ）の化合物と反応
させる場合は縮合剤の存在下に反応を行うが、このよう
な縮合剤としてはペプチド合成において一般に用いられ
る縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどが用いられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において用
いられる一般式（II）あるいは一般式（IV）の化合物の
反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステルなどをあげることがで
きる。
いられる一般式（II）あるいは一般式（IV）の化合物の
反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステルなどをあげることがで
きる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はチアゾリジン−４−
カルボル酸部分を含め１〜２個と不斉炭素を有するが、
本発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換基の配
置がＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物であって
もよい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な化合物
を出発原料として用い、立体保持的に縮合することによ
って得ることができる。
カルボル酸部分を含め１〜２個と不斉炭素を有するが、
本発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換基の配
置がＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物であって
もよい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な化合物
を出発原料として用い、立体保持的に縮合することによ
って得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の
医薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じ
て賦形剤、破壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を
加え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例
えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることが
できる。
医薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じ
て賦形剤、破壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を
加え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例
えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることが
できる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤と
して使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１
日当たり経口投与の場合50〜100mg、非経口投与の場合
１〜500mgの範囲内で使用される。
して使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１
日当たり経口投与の場合50〜100mg、非経口投与の場合
１〜500mgの範囲内で使用される。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−グリシリ−Ｌ−プロリルβ−ナフチルアミ
ド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−NAという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね、１×10-6〜５×10-6モル濃度で
50％阻害活性を示す。
ゾキシ−Ｌ−グリシリ−Ｌ−プロリルβ−ナフチルアミ
ド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−NAという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね、１×10-6〜５×10-6モル濃度で
50％阻害活性を示す。
例えば３−〔（Ｒ）−（−）−３−イソニコチノイル
チアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリジンのIC50値
は1.3×10-6モルである。このように、本発明の前記一
般式（Ｉ）の化合物は強いPEP阻害活性を示し、しかも
毒性も低いので、安全で優れた健忘症治療剤として有用
な化合物である。
チアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリジンのIC50値
は1.3×10-6モルである。このように、本発明の前記一
般式（Ｉ）の化合物は強いPEP阻害活性を示し、しかも
毒性も低いので、安全で優れた健忘症治療剤として有用
な化合物である。
本発明をさらに詳細に説明するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
参考例 １ （Ｒ）−（−）−３−（３−フェニルプロピオニル）チ
アゾリジン−４−カルボン酸 （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸2.66
gを2N−水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶解し、氷冷下
に撹拌しつつ、３−フェニルプロピオニルクロリド5.5g
と2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下し
た。滴下後さらに室温で２時間撹拌したのち、ジエチル
エーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とした。
30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、酢酸エチルで再結晶して、（Ｒ）−
（−）−３−（３−フェニルプロピオニル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸4.06g（76.5％）を得た。
アゾリジン−４−カルボン酸 （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸2.66
gを2N−水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶解し、氷冷下
に撹拌しつつ、３−フェニルプロピオニルクロリド5.5g
と2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下し
た。滴下後さらに室温で２時間撹拌したのち、ジエチル
エーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とした。
30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、酢酸エチルで再結晶して、（Ｒ）−
（−）−３−（３−フェニルプロピオニル）チアゾリジ
ン−４−カルボン酸4.06g（76.5％）を得た。
融点:93〜95℃ IR（KBr）：νco 1730,1596 cm-1 MS（EI）:C13H15O3NS＝265.28 m/z 265（M+）,248,220,174,160,150,91 ▲〔α〕20 D▼＝−99.9゜（ｃ＝0.5,ジエチルエーテ
ル） 元素分析値：（C13H15O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.86 5.70 5.28 12.06 実測値 58.71 5.71 5.33 12.05 参考例 ２ 対応する原料を用い、参考例１と同様に反応を行って
下記の化合物を合成した。
ル） 元素分析値：（C13H15O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.86 5.70 5.28 12.06 実測値 58.71 5.71 5.33 12.05 参考例 ２ 対応する原料を用い、参考例１と同様に反応を行って
下記の化合物を合成した。
（１） （Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジ
ン−４−カルボン酸 融点:184〜186℃（イソプロパノール） IR（KBr）：νco 1740,1650 cm-1 ▲〔α〕24 D▼＝−129.6゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析値：（C13H13O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.31 4.98 5.32 12.16 実測値 59.21 5.26 5.00 11.74 （２） （Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルアセチ
ル）チアゾリジン−４−カルボン酸 融点:146〜148℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1735,1610 cm-1 MS（EI）:C16H15O3NS＝301.30 m/z 301（M+）,229,168,141,132,88 ▲〔α〕20 D▼＝−86.7゜（ｃ＝0.75,ジメチルスルホキ
シド） 元素分析値：（C16H15O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 63.78 5.02 4.65 10.62 実測値 63.89 5.28 4.65 10.58 実施例 １ ３−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン
−４−カルボニル〕チアゾリジン（化合物 Ａ） （Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン−４
−カルボン酸2.63gをＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.1
5gとをジオキサン20mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06gとジオキ
サン5mlの溶液を滴下した。冷所に一夜放置したのち、
析出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
油状物をジメトキシエタン15mlに溶解し、冷却下に撹拌
しつつ、チアゾリジン0.89gを滴下した。一夜放置した
のち減圧下に溶媒を留去し、残留物に水5mlを加え、30
分間かきまぜたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を
1N−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/4）で
精製し、メタノールで再結晶して、無色針状結晶の３−
〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン−４
−カルボニル〕チアゾリジン1.70g（50.9％）を得た。
ン−４−カルボン酸 融点:184〜186℃（イソプロパノール） IR（KBr）：νco 1740,1650 cm-1 ▲〔α〕24 D▼＝−129.6゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析値：（C13H13O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 59.31 4.98 5.32 12.16 実測値 59.21 5.26 5.00 11.74 （２） （Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルアセチ
ル）チアゾリジン−４−カルボン酸 融点:146〜148℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1735,1610 cm-1 MS（EI）:C16H15O3NS＝301.30 m/z 301（M+）,229,168,141,132,88 ▲〔α〕20 D▼＝−86.7゜（ｃ＝0.75,ジメチルスルホキ
シド） 元素分析値：（C16H15O3NSとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 63.78 5.02 4.65 10.62 実測値 63.89 5.28 4.65 10.58 実施例 １ ３−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン
−４−カルボニル〕チアゾリジン（化合物 Ａ） （Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン−４
−カルボン酸2.63gをＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.1
5gとをジオキサン20mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.06gとジオキ
サン5mlの溶液を滴下した。冷所に一夜放置したのち、
析出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
油状物をジメトキシエタン15mlに溶解し、冷却下に撹拌
しつつ、チアゾリジン0.89gを滴下した。一夜放置した
のち減圧下に溶媒を留去し、残留物に水5mlを加え、30
分間かきまぜたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を
1N−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/4）で
精製し、メタノールで再結晶して、無色針状結晶の３−
〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾリジン−４
−カルボニル〕チアゾリジン1.70g（50.9％）を得た。
融点:170℃ IR（KBr）：νco 1652,1640 cm-1 MS（EI）:C16H18O2N2S2＝334.32 m/z 334（M+）,203,131,103 ▲〔α〕27 D▼＝−101.9゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析値：（C16H18O2N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.61 5.79 8.04 18.40 実測値 58.56 5.77 7.89 18.41 実施例 ２ 対応する原料を用い、実施例１と同様に反応を行って
下記の化合物を合成した。
下記の化合物を合成した。
（１） （Ｒ）−（−）−３−〔（Ｒ）−（−）−３−
（３−フェニルプロピオニル）チアゾリジン−４−カル
ボニル〕チアゾリジン−４−カルボン酸メチル（化合物
Ｂ） 融点:93〜94℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル） IR（KBr）：νco 1740,1660 cm-1 MS（EI）:C18H22O4N2S2＝394.39 m/z 394（M+）,368,308,201,146,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−185.6゜（ｃ＝0.5,酢酸エチル） 元素分析値：（C18H22O4N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 54.82 5.62 7.10 16.23 実測値 54.98 5.64 7.03 16.10 （２） １−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチア
ゾリジン−４−カルボニル〕ピロリジン（化合物 Ｃ） 融点:154〜155℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1650,1640 cm-1 MS（EI）:C17H20O2N2S＝316.35 m/z 317（M+＋１）,227,255 元素分析値：（C17H20O2N2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 64.54 6.37 8.86 10.12 実測値 64.61 6.56 8.87 9.74 （３） ４−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチア
ゾリン−４−カルボニル〕チオモルホリン（化合物
Ｄ） 融点:144〜146℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1650 cm-1 MS（EI）:C17H20O2N2S2＝348.35 m/z 348（M+）,245,217,131,103 ▲〔α〕20 D▼＝−119.16゜（ｃ＝1.0,エタノール） 元素分析値：（C17H20O2N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.61 5.79 8.04 18.40 実測値 58.56 5.77 7.97 18.41 （４） １−〔（Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルア
セチル）チアゾリジン−４−カルボニル〕ピロリジン
（化合物 Ｅ） IR（neat）：νco 1740,1660 cm-1 MS（EI）:C20H22O2N2S＝354.40 m/z 354（M+）,238,168,141,126,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−84.6゜（ｃ＝0.52,酢酸エチル） 元素分析値：（C20H22O2N2S・1/3H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 66.65 6.19 7.77 8.88 実測値 66.62 6.43 7.42 8.48 （５） ３−〔（Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルア
セチル）チアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリジン
（化合物 Ｆ） IR（neat）：νco 1658 cm-1 MS（EI）:C19H20O2N2S2＝372.39 m/z 372（M+）,283,256,224,168,141,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−82.8゜（ｃ＝0.5,酢酸エチル） 元素分析値：（C19H20O2N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.28 5.41 7.52 17.19 実測値 60.74 5.71 7.15 15.82 実施例 ３ ３−〔（Ｒ）−（−）−３−イソニコチノイルチアゾリ
ジン−４−カルボニル〕チアゾリジン（化合物 Ｇ） 25％臭化水素酸−酢酸溶液に３−〔（Ｒ）−（−）−
３−ベンジルオキシカルボニルチアゾリジン−４−カル
ボニル〕チアゾリジン1.55gを加えて冷却しつつ２時間
かきまぜたのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物を水
5mlに溶解し、適量のジエチルエーテルで洗ったのち、4
N−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を２％塩酸−メタノール溶液20mlに溶解し
た。減圧下に濃縮乾固し、残留結晶を酢酸エチル−メタ
ノールで再結晶して３−〔（Ｒ）−（−）チアゾリジン
−４−カルボニル〕チアゾリジン・塩酸塩0.68g（61.4
％）を得た。
（３−フェニルプロピオニル）チアゾリジン−４−カル
ボニル〕チアゾリジン−４−カルボン酸メチル（化合物
Ｂ） 融点:93〜94℃（酢酸エチル−ジエチルエーテル） IR（KBr）：νco 1740,1660 cm-1 MS（EI）:C18H22O4N2S2＝394.39 m/z 394（M+）,368,308,201,146,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−185.6゜（ｃ＝0.5,酢酸エチル） 元素分析値：（C18H22O4N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 54.82 5.62 7.10 16.23 実測値 54.98 5.64 7.03 16.10 （２） １−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチア
ゾリジン−４−カルボニル〕ピロリジン（化合物 Ｃ） 融点:154〜155℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1650,1640 cm-1 MS（EI）:C17H20O2N2S＝316.35 m/z 317（M+＋１）,227,255 元素分析値：（C17H20O2N2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 64.54 6.37 8.86 10.12 実測値 64.61 6.56 8.87 9.74 （３） ４−〔（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチア
ゾリン−４−カルボニル〕チオモルホリン（化合物
Ｄ） 融点:144〜146℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1650 cm-1 MS（EI）:C17H20O2N2S2＝348.35 m/z 348（M+）,245,217,131,103 ▲〔α〕20 D▼＝−119.16゜（ｃ＝1.0,エタノール） 元素分析値：（C17H20O2N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 58.61 5.79 8.04 18.40 実測値 58.56 5.77 7.97 18.41 （４） １−〔（Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルア
セチル）チアゾリジン−４−カルボニル〕ピロリジン
（化合物 Ｅ） IR（neat）：νco 1740,1660 cm-1 MS（EI）:C20H22O2N2S＝354.40 m/z 354（M+）,238,168,141,126,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−84.6゜（ｃ＝0.52,酢酸エチル） 元素分析値：（C20H22O2N2S・1/3H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 66.65 6.19 7.77 8.88 実測値 66.62 6.43 7.42 8.48 （５） ３−〔（Ｒ）−（−）−３−（１−ナフチルア
セチル）チアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリジン
（化合物 Ｆ） IR（neat）：νco 1658 cm-1 MS（EI）:C19H20O2N2S2＝372.39 m/z 372（M+）,283,256,224,168,141,115,88 ▲〔α〕20 D▼＝−82.8゜（ｃ＝0.5,酢酸エチル） 元素分析値：（C19H20O2N2S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 61.28 5.41 7.52 17.19 実測値 60.74 5.71 7.15 15.82 実施例 ３ ３−〔（Ｒ）−（−）−３−イソニコチノイルチアゾリ
ジン−４−カルボニル〕チアゾリジン（化合物 Ｇ） 25％臭化水素酸−酢酸溶液に３−〔（Ｒ）−（−）−
３−ベンジルオキシカルボニルチアゾリジン−４−カル
ボニル〕チアゾリジン1.55gを加えて冷却しつつ２時間
かきまぜたのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物を水
5mlに溶解し、適量のジエチルエーテルで洗ったのち、4
N−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を２％塩酸−メタノール溶液20mlに溶解し
た。減圧下に濃縮乾固し、残留結晶を酢酸エチル−メタ
ノールで再結晶して３−〔（Ｒ）−（−）チアゾリジン
−４−カルボニル〕チアゾリジン・塩酸塩0.68g（61.4
％）を得た。
融点:174〜180℃ IR（KBr）：νco 1660 cm-1 ▲〔α〕15 D▼＝−164.3゜（ｃ＝1.0,メタノール） 元素分析値：（C17H13ON2CISとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 34.91 5.44 11.64 26.63 実測値 34.95 5.28 11.44 26.51 ３−〔（Ｒ）−（−）チアゾリジン−４−カルボニ
ル〕チアゾリジン・塩酸塩0.48gとイソニコチン酸クリ
ロリド・塩酸塩0.36gを塩化メチレン10mlに溶解し、こ
れに氷冷下かきまぜながら、トリエチルアミン1.6mlを
滴下した。反応混合物を室温で24時間かきまぜたのち、
適量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニトリル
＝1/1）で精製して、３−〔（Ｒ）−（−）−３−イソ
ニコチノイルチアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリ
ジン0.46g（42％）を得た。
ル〕チアゾリジン・塩酸塩0.48gとイソニコチン酸クリ
ロリド・塩酸塩0.36gを塩化メチレン10mlに溶解し、こ
れに氷冷下かきまぜながら、トリエチルアミン1.6mlを
滴下した。反応混合物を室温で24時間かきまぜたのち、
適量の水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトニトリル
＝1/1）で精製して、３−〔（Ｒ）−（−）−３−イソ
ニコチノイルチアゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリ
ジン0.46g（42％）を得た。
融点:120〜123℃（酢酸エチル） IR（KBr）：νco 1640 cm-1 MS（EI）:C13H15O2N3S2＝309.40 m/z 310（M+＋１） 元素分析値：（C13H15O2N3S2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 50.46 4.89 13.58 20.73 実測値 50.30 4.89 13.30 20.29 実施例 ４ PEP阻害活性測定実験 Ｚ−Gly−Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PE
Pに対する阻害活性を測定した。
Pに対する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの２−メルカプトエタノールを含む
20mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HClBuffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μおよび各濃度
（０、10-9/10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
を加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を
行い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸
を加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの
吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試
算し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を
求めた。
20mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HClBuffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μおよび各濃度
（０、10-9/10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
を加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を
行い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸
を加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの
吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試
算し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を
求めた。
酵素活性単位（μmol/min/ml）＝ΔOD×0.42×希釈率 （結 果） 化合物 IC50値 化合物 Ａ 3.24μＭ 化合物 Ｃ 4.6 μＭ 化合物 Ｇ 1.3 μＭ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 合議体 審判長 柿崎 良男 審判官 吉村 康男 審判官 小島 隆 (56)参考文献 特開 平１−250370（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−6263（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のArはフェニル基、ナフチル基またはピリジル基
であり、Ｙは炭素数１〜２の飽和または不飽和アルキレ
ン基または単結合であり、 は結合窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６
員環の飽和異項環であり、Ｒは水素原子またはアルコキ
シカルボニル基であり、但しArがフェニル基でありＹが
炭素数１〜２の飽和アルキレン基または単結合の場合、
Ｒは水素原子ではない）で表されるチアゾリジン化合
物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63053224A JP2649237B2 (ja) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | チアゾリジン誘導体 |
| US07/227,864 US4857524A (en) | 1987-08-08 | 1988-08-03 | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
| EP88307334A EP0303434A1 (en) | 1987-08-08 | 1988-08-08 | Thiazolidine compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63053224A JP2649237B2 (ja) | 1988-03-07 | 1988-03-07 | チアゾリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01226880A JPH01226880A (ja) | 1989-09-11 |
| JP2649237B2 true JP2649237B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=12936854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63053224A Expired - Lifetime JP2649237B2 (ja) | 1987-08-08 | 1988-03-07 | チアゾリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2649237B2 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2674703B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1997-11-12 | サントリー株式会社 | 新規チアゾリジン誘導体及びその用途 |
| US7371871B2 (en) | 2003-05-05 | 2008-05-13 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CA2544573A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
| ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤 |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2526084B2 (ja) * | 1987-02-23 | 1996-08-21 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なチアゾリジン誘導体 |
| JPH01250370A (ja) * | 1987-12-23 | 1989-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 |
-
1988
- 1988-03-07 JP JP63053224A patent/JP2649237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01226880A (ja) | 1989-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5380713A (en) | Peptide aldehydes as antithrombotic agents | |
| JP2649237B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| US4857524A (en) | Thiazolidine compounds and therapeutic method | |
| US6515011B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH01113356A (ja) | 抗高血圧剤としての非ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート化合物 | |
| EP0585155A1 (fr) | Peptides dérivés de trifluorométhylcétones ayant une actovoté inhibants d'élastase leucocytaire humaine (HLE), leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0742309B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| KR20000029838A (ko) | 프로테아제및키나제억제제로서그리고전사인자억제제로서의베타-시트유사체의용도 | |
| JPH049367A (ja) | アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬 | |
| US20110130432A1 (en) | Heterocyclic Carboxamides For Use As Thrombin Inhibitors | |
| US5905076A (en) | 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo 3,2,0! heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| JPH0670023B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| JP4050316B2 (ja) | ペニシラミンアミド誘導体 | |
| KR20060021900A (ko) | 심혈관질환의 치료를 위한 ａｃｅ 저해제로서의에날라프릴-니트로옥시유도체 유도체들 및 관련화합물 | |
| JPH07103101B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| WO2000006594A1 (fr) | Nouveaux derives de thiazolidine | |
| JPH01230578A (ja) | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
| JPH082791B2 (ja) | 健忘症治療剤 | |
| JPH0848664A (ja) | 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| JPH0776211B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| JPH082869B2 (ja) | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 | |
| JPH0813835B2 (ja) | ピログルタミン酸残基を有するトリペプチド誘導体 | |
| JP3162587B2 (ja) | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 |