JPH082869B2 - 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 - Google Patents
健忘症治療剤およびプロリン誘導体Info
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- JPH082869B2 JPH082869B2 JP1190750A JP19075089A JPH082869B2 JP H082869 B2 JPH082869 B2 JP H082869B2 JP 1190750 A JP1190750 A JP 1190750A JP 19075089 A JP19075089 A JP 19075089A JP H082869 B2 JPH082869 B2 JP H082869B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は健忘症治療剤およびプロリン誘導体に関する
ものである。
ものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプ
チターゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻
害活性を有する一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、Ｒは硫黄原
子を含んでいてもよい５員環の含窒素飽和異項環基であ
る）で表されるプロリン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
健忘症治療剤を提供するものであり、さらに、一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、R1は４−チ
アゾリジニル基または５−オキソ−２−ピロリジニル基
である）で表されるプロリン誘導体およびその薬理学的
に許容される塩を提供するものである。
チターゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻
害活性を有する一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、Ｒは硫黄原
子を含んでいてもよい５員環の含窒素飽和異項環基であ
る）で表されるプロリン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
健忘症治療剤を提供するものであり、さらに、一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、R1は４−チ
アゾリジニル基または５−オキソ−２−ピロリジニル基
である）で表されるプロリン誘導体およびその薬理学的
に許容される塩を提供するものである。
人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されて
きている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題
であることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれて
いる。
きている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題
であることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれて
いる。
これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡
張作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進
作用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しか
しながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有
効であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実で
ないことが難点とされていた。
張作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進
作用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しか
しながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有
効であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実で
ないことが難点とされていた。
PEPはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ページ、198
3年）。
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ページ、198
3年）。
従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている
脳循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でない
ことから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望ま
れていた。
脳循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でない
ことから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望ま
れていた。
本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症
治療剤を見出すべく検討した結果、ある種のプロリン誘
導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できること
を見出した。
治療剤を見出すべく検討した結果、ある種のプロリン誘
導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できること
を見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるプロリン誘導体
は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治療剤
として有用である。
は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治療剤
として有用である。
本発明の前記式（Ｉ）においてＲは硫黄原子を含んで
いてもよい５員環の飽和異項環基であり、例えば４−チ
アゾリジニル、２−ピロリジニル、５−オキソ−２−ピ
ロリジニルなどをいう。
いてもよい５員環の飽和異項環基であり、例えば４−チ
アゾリジニル、２−ピロリジニル、５−オキソ−２−ピ
ロリジニルなどをいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は以下のようにし
て製造することができる。例えば、一般式 Ｒ−COOH （II） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中のＸは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
を反応させることにより製造することができる。
て製造することができる。例えば、一般式 Ｒ−COOH （II） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中のＸは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
を反応させることにより製造することができる。
ここで、一般式（II）で表される化合物において、ア
ミノ基を保護しておく必要がある場合は、常法に従って
そのアミノ基を適当なアミノ保護基、例えばｔ−ブトキ
シカルボニル基で保護したのちに反応させ、ついでアミ
ノ保護基を除去して目的の化合物（Ｉ）を得る。
ミノ基を保護しておく必要がある場合は、常法に従って
そのアミノ基を適当なアミノ保護基、例えばｔ−ブトキ
シカルボニル基で保護したのちに反応させ、ついでアミ
ノ保護基を除去して目的の化合物（Ｉ）を得る。
本発明の製造方法において、出発の原料として用いら
れる一般式（II）および（III）の化合物は、市販品と
して入手できるかあるいは文献記載の方法により容易に
製造することができる。
れる一般式（II）および（III）の化合物は、市販品と
して入手できるかあるいは文献記載の方法により容易に
製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、
一般式（II）のカルボン酸と一般式（III）で表される
化合物とを反応させる場合は、縮合剤および塩基の存在
下で反応を行うが、このとき使用される縮合剤として
は、ペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジハイドロキ
ノリンなどがあげられ、塩基としてはトリエチルアミン
などがあげられる。
一般式（II）のカルボン酸と一般式（III）で表される
化合物とを反応させる場合は、縮合剤および塩基の存在
下で反応を行うが、このとき使用される縮合剤として
は、ペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジハイドロキ
ノリンなどがあげられ、塩基としてはトリエチルアミン
などがあげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にあたり、
一般式（II）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導
体と一般式（III）で表される化合物とを反応させる場
合は、塩基の存在下で反応を行うが、一般式（II）の化
合物の反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、
酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等をあげること
ができ、このとき使用される塩基としては、ピリジン、
トリエチルアミンなどの塩基をあげることができる。
一般式（II）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導
体と一般式（III）で表される化合物とを反応させる場
合は、塩基の存在下で反応を行うが、一般式（II）の化
合物の反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、
酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等をあげること
ができ、このとき使用される塩基としては、ピリジン、
トリエチルアミンなどの塩基をあげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実
施するには、例えば、一般式（II）で表されるカルボン
酸または必要があればそのＮ−保護体とこれと等モルの
一般式（III）で表される化合物とを、不活性有機溶
媒、例えば、塩化メチレン、エタノールなどに溶解し、
必要量の塩基および縮合剤を加えて、氷冷〜室温下、10
〜20時間撹拌し、常法に従って処理、精製して目的物を
得る。
施するには、例えば、一般式（II）で表されるカルボン
酸または必要があればそのＮ−保護体とこれと等モルの
一般式（III）で表される化合物とを、不活性有機溶
媒、例えば、塩化メチレン、エタノールなどに溶解し、
必要量の塩基および縮合剤を加えて、氷冷〜室温下、10
〜20時間撹拌し、常法に従って処理、精製して目的物を
得る。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に
従い、薬理学的に許容される酸付加塩とすることがで
き、これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などをあ
げることができる。
従い、薬理学的に許容される酸付加塩とすることがで
き、これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などをあ
げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はプロリン部分を含め
１〜２個の不斉炭素を有するが、本発明においては、そ
れぞれの不斉炭素上の置換基の配置がＲ、Ｓのいずれで
もまたそれらの混合物であってもよい。それぞれの光学
活性化合物は光学活性な化合物を出発原料として用い、
立体保持的に縮合することによって得ることがでる。
１〜２個の不斉炭素を有するが、本発明においては、そ
れぞれの不斉炭素上の置換基の配置がＲ、Ｓのいずれで
もまたそれらの混合物であってもよい。それぞれの光学
活性化合物は光学活性な化合物を出発原料として用い、
立体保持的に縮合することによって得ることがでる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の
医薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じ
て賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を
加え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例
えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることが
できる。
医薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じ
て賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を
加え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例
えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることが
できる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤として
使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、
症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人一日当
たり経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜
500mgの範囲で使用される。
使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、
症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人一日当
たり経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜
500mgの範囲で使用される。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−カルボベ
ンゾオキシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチ
ルアミド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−NAという）を基質と
した牛脳由来プロリルエンドペプチターゼに対する阻害
活性測定試験において、概ね１×10-3〜７×10-4モル濃
度で50％阻害活性を示す。
ンゾオキシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチ
ルアミド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−NAという）を基質と
した牛脳由来プロリルエンドペプチターゼに対する阻害
活性測定試験において、概ね１×10-3〜７×10-4モル濃
度で50％阻害活性を示す。
好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾ
リジン−４−カルボニル｝プロリンベンジルエステル・
塩酸塩であり、そのIC50値は7.2×10-4モルである。こ
のように、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は強いPE
P阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れ
た健忘症治療剤として有用な化合物である。
リジン−４−カルボニル｝プロリンベンジルエステル・
塩酸塩であり、そのIC50値は7.2×10-4モルである。こ
のように、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は強いPE
P阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れ
た健忘症治療剤として有用な化合物である。
本発明をさらに詳細に説明するために以下の参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の
化合物の融点はすべて未補正である。
参考例 １ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チア
ゾリジン−４−カルボン酸 （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸13.3
gおよびトリエチルアミン14mlをジオキサン50mlおよび
水50mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下でジ−ｔ−ブチル−
ジカーボネート24gを加え、室温で20時間撹拌した。反
応液に水100mlを加え，酢酸エチルで洗浄し、氷冷下、
水層がpH2になるまで10％クエン酸水溶液を加えた。酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
して目的物21.6g（93％）を得た。
ゾリジン−４−カルボン酸 （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸13.3
gおよびトリエチルアミン14mlをジオキサン50mlおよび
水50mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下でジ−ｔ−ブチル−
ジカーボネート24gを加え、室温で20時間撹拌した。反
応液に水100mlを加え，酢酸エチルで洗浄し、氷冷下、
水層がpH2になるまで10％クエン酸水溶液を加えた。酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
して目的物21.6g（93％）を得た。
IR（KBr）：νco 1745,1630cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.48（s,9H）,3.30（s,2H）,4.35〜4.95（m,3H）,1
0,10（br−s,1H） 参考例 ２ （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸の代
わりにヒドロキシ−Ｌ−プロリンを用いて、参考例１と
同様の方法により以下の化合物を製造した。
0,10（br−s,1H） 参考例 ２ （Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸の代
わりにヒドロキシ−Ｌ−プロリンを用いて、参考例１と
同様の方法により以下の化合物を製造した。
ヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
プロリン IR（KBr）：νco 1725,1670cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.34,1.39（s,s,9H,異性体）,1.80〜1.95（m,1H）,
2.05〜2.20（m,1H）,3.20〜3.45（m,2H）,4.11（t,1
H）,4.24（s,1H）,5.04（s,1H）,12.47（s,1H） 参考例 ３ ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジンエステル・塩酸塩 ヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロリン2.0gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、ベンジルブロマイド1.14mlおよび炭酸水素ナトリウ
ム0.81gを加えて40℃で14時間攪拌した。反応液を減圧
下に留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
層を減圧下で留去し、2.4gのヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−プロリンベンジルエステルを
得た。
プロリン IR（KBr）：νco 1725,1670cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.34,1.39（s,s,9H,異性体）,1.80〜1.95（m,1H）,
2.05〜2.20（m,1H）,3.20〜3.45（m,2H）,4.11（t,1
H）,4.24（s,1H）,5.04（s,1H）,12.47（s,1H） 参考例 ３ ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジンエステル・塩酸塩 ヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロリン2.0gをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、ベンジルブロマイド1.14mlおよび炭酸水素ナトリウ
ム0.81gを加えて40℃で14時間攪拌した。反応液を減圧
下に留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル
層を減圧下で留去し、2.4gのヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−プロリンベンジルエステルを
得た。
NMR（CDCl3） δ:1.34,1.45（s,s,9H,異性体）,2.00〜2.40（m,2H）,
3.40〜3.65（m,2H）,4.35〜4.55（m,2H）,5.00〜5.30
（m,2H）,7.20〜7.40（m,5H） 上記のベンジルエステル2.38gを酢酸エチル20mlに溶
解し、氷冷下で塩化水素ガスを10分間吹き込み、室温で
１時間撹拌した。反応液を減圧下で留去し、1.35gの目
的物を得た。
3.40〜3.65（m,2H）,4.35〜4.55（m,2H）,5.00〜5.30
（m,2H）,7.20〜7.40（m,5H） 上記のベンジルエステル2.38gを酢酸エチル20mlに溶
解し、氷冷下で塩化水素ガスを10分間吹き込み、室温で
１時間撹拌した。反応液を減圧下で留去し、1.35gの目
的物を得た。
IR（KBr）：νco 1745cm-1 NMR（DMSO） δ:1.95〜2.30（m,2H）,3.08（d,1H）,3.20〜3.50（m,1
H）,4.42（s,1H）,4.45（dd,1H）,5.24（dd,2H）,5.58
（br−s,1H）,7.30〜7.55（m,5H）,8.90〜9.70（br,1
H）,9.80〜10.70（br,1H） 実施例 １ （Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−
カルボニル｝−プロリンベンジルエステル・塩酸塩（化
合物Ａ） Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩0.47g、
（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸0.44gおよびトリエチルアミン
0.28mlを乾燥塩化メチレン5mlに加え、氷冷下で撹拌し
た。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和
物0.46gとN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.45
gを加えて、室温で14時間撹拌した。反応終了後、酢酸
エチルを加えて氷冷し、析出した結果をろ去し、減圧下
に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、10％クエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製し、0.49gの（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−チアゾリジン−４−カルボニル｝−プロ
リンベンジルエステルを得た。
H）,4.42（s,1H）,4.45（dd,1H）,5.24（dd,2H）,5.58
（br−s,1H）,7.30〜7.55（m,5H）,8.90〜9.70（br,1
H）,9.80〜10.70（br,1H） 実施例 １ （Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾリジン−４−
カルボニル｝−プロリンベンジルエステル・塩酸塩（化
合物Ａ） Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩0.47g、
（Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾ
リジン−４−カルボン酸0.44gおよびトリエチルアミン
0.28mlを乾燥塩化メチレン5mlに加え、氷冷下で撹拌し
た。さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和
物0.46gとN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド0.45
gを加えて、室温で14時間撹拌した。反応終了後、酢酸
エチルを加えて氷冷し、析出した結果をろ去し、減圧下
に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、10％クエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製し、0.49gの（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−チアゾリジン−４−カルボニル｝−プロ
リンベンジルエステルを得た。
NMR（CDCl3） δ:1.45（s,9H）,1.80〜2.30（m,4H）,3.05〜3.35m,2
H）,3.55〜3.90（m,2H）,4.55〜5.00（m,4H）,5.14（d
d,2H）,7.20〜7.40（m,5H） 上記のベンジルエステル0.49gを酢酸エチル50mlに溶
解し、氷冷下、塩化水素ガスを飽和状態になるまで吹き
込み、室温で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶
媒を留去し、メタノール、塩化メチレンおよびエーテル
の混合溶媒で再結晶させ、0.27gの目的物を得た。
H）,3.55〜3.90（m,2H）,4.55〜5.00（m,4H）,5.14（d
d,2H）,7.20〜7.40（m,5H） 上記のベンジルエステル0.49gを酢酸エチル50mlに溶
解し、氷冷下、塩化水素ガスを飽和状態になるまで吹き
込み、室温で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶
媒を留去し、メタノール、塩化メチレンおよびエーテル
の混合溶媒で再結晶させ、0.27gの目的物を得た。
IR（KBr）：νco 1740,1655cm-1 MS:MH+,321 NMR（DMSO） δ:1.80〜2.05（m,2H）,2.10〜2.35（m,1H）,2.80（dd,
1H）,3.20〜3.80（m,4H）,4.28（dd,2H）,4.49（dd,1
H）,4.67（t,1H）,5.13（d,2H）,7.30〜7.45（m,5H）,
8.20〜11.10（br,2H） 実施例 ２ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チア
ゾリジン−４−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−プロリンを用いて、実施例１と
同様の方法で以下の化合物を製造した。
1H）,3.20〜3.80（m,4H）,4.28（dd,2H）,4.49（dd,1
H）,4.67（t,1H）,5.13（d,2H）,7.30〜7.45（m,5H）,
8.20〜11.10（br,2H） 実施例 ２ （Ｒ）−（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−チア
ゾリジン−４−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−プロリンを用いて、実施例１と
同様の方法で以下の化合物を製造した。
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−プロリル｝−プロリンベンジ
ルエステル・塩酸塩（化合物Ｂ） IR（KBr）：νco 1745,1650cm-1 MS:MH+,303 NMR（DMSO） δ:1.65〜2.70（m,8H）,3.20〜3.90（m,4H）,4.50〜4.7
0（m,2H）,5.20〜5.30（m,2H）,7.40〜7.65（m,5H）,8.
60〜10.00（br,2H） 実施例 ３ Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩の代わりにヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を用
いて、実施例１と同様の方法により以下の化合物を製造
した。
ルエステル・塩酸塩（化合物Ｂ） IR（KBr）：νco 1745,1650cm-1 MS:MH+,303 NMR（DMSO） δ:1.65〜2.70（m,8H）,3.20〜3.90（m,4H）,4.50〜4.7
0（m,2H）,5.20〜5.30（m,2H）,7.40〜7.65（m,5H）,8.
60〜10.00（br,2H） 実施例 ３ Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩の代わりにヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を用
いて、実施例１と同様の方法により以下の化合物を製造
した。
ヒドロキシ−（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｒ）−（−）−チアゾ
リジン−４−カルボニル｝−プロリンベンジルエステル
・塩酸塩（化合物Ｃ） IR（KBr）：νco 1740,1650cm-1 NMR（DMSO） δ:1.90〜2.05（m,1H）,2.15〜2.30（m,1H）,2.81（dd,
1H）,3.50〜3.75（m,3H）,4.28（dd,2H）,4.40（s,1
H）,4.51（t,1H）,4.77（t,1H）,5.13（d,2H）,7.30〜
7.45（m,5H）,9.20〜11.10（br−s,2H） 元素分析値：（C16H21N2O4SClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 51.53 5.67 7.51 実測値 50.86 5.71 7.51 実施例 ４ （Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−５−カルボ
ニル｝−プロリンベンジルエステル（化合物Ｄ） Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩1.0g、ピログ
ルタミン酸0.52gおよびトリエチルアミン0.58gをエタノ
ール14mlに溶解し、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−1,2−ジハイドロキノリン0.99gを加えて、室温で
20時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルを
加えて、不溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／エタノール＝30/1）で精製して、192mgの目的物（ジ
アステレオマーA,73mg;ジアステレオマーB,119mg）を得
た。
リジン−４−カルボニル｝−プロリンベンジルエステル
・塩酸塩（化合物Ｃ） IR（KBr）：νco 1740,1650cm-1 NMR（DMSO） δ:1.90〜2.05（m,1H）,2.15〜2.30（m,1H）,2.81（dd,
1H）,3.50〜3.75（m,3H）,4.28（dd,2H）,4.40（s,1
H）,4.51（t,1H）,4.77（t,1H）,5.13（d,2H）,7.30〜
7.45（m,5H）,9.20〜11.10（br−s,2H） 元素分析値：（C16H21N2O4SClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 51.53 5.67 7.51 実測値 50.86 5.71 7.51 実施例 ４ （Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−ピロリジン−５−カルボ
ニル｝−プロリンベンジルエステル（化合物Ｄ） Ｌ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩1.0g、ピログ
ルタミン酸0.52gおよびトリエチルアミン0.58gをエタノ
ール14mlに溶解し、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−1,2−ジハイドロキノリン0.99gを加えて、室温で
20時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルを
加えて、不溶物をろ去した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／エタノール＝30/1）で精製して、192mgの目的物（ジ
アステレオマーA,73mg;ジアステレオマーB,119mg）を得
た。
ジアステレオマーＡ Rf値:0.53（展開溶媒：クロロホルム／エタノール＝7/
1） IR（KBr）：νco 1740,1695,1650cm-1 MS:MH+,317 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.60（m,8H）,3.45〜3.80（m,2H）,4.40〜4.6
0（m,2H）,5.17（dd,2H）,5.90（s,1H）,7.30〜7.45
（m,5H） ジアステレオマーＢ Rf値:0.58（展開溶媒：クロロホルム／エタノール＝7/
1） IR（KBr）：νco 1735,1640cm-1 MS:MH+,317 NMR（CDCl3） δ:1.90〜2.50（m,8H）,3.57（t,2H）,4.30〜4.40（m,1
H）,4.61（dd,1H）,5.15（dd,2H）,6.16（s,1H）,7.30
〜7.45（m,5H） 実施例 ５ PEP阻害活性測定実験 Ｚ−Gly−Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PE
Pに対する阻害活性を測定した。
1） IR（KBr）：νco 1740,1695,1650cm-1 MS:MH+,317 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.60（m,8H）,3.45〜3.80（m,2H）,4.40〜4.6
0（m,2H）,5.17（dd,2H）,5.90（s,1H）,7.30〜7.45
（m,5H） ジアステレオマーＢ Rf値:0.58（展開溶媒：クロロホルム／エタノール＝7/
1） IR（KBr）：νco 1735,1640cm-1 MS:MH+,317 NMR（CDCl3） δ:1.90〜2.50（m,8H）,3.57（t,2H）,4.30〜4.40（m,1
H）,4.61（dd,1H）,5.15（dd,2H）,6.16（s,1H）,7.30
〜7.45（m,5H） 実施例 ５ PEP阻害活性測定実験 Ｚ−Gly−Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PE
Pに対する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの２−メルカプトエタノールを含む
20mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HCl Buffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μおよび各濃度
（０、10-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
を加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、300r.p.mで10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの吸光
度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
20mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HCl Buffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μおよび各濃度
（０、10-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
を加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、300r.p.mで10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの吸光
度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
酸素活性単位（μmol/min/ml）＝ΔOD×0.42×希釈率 （結 果） 化合物 IC50値 化合物 Ａ 720μＭ 化合物 Ｃ 1.0mM
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/078 8318−4Ｈ (56)参考文献 特開 昭62−98（ＪＰ，Ａ) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，50 （５），1255−60（1986) Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，43 （12），989−1000（1988)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、Ｒは硫黄原
子を含んでいてもよい５員環の含窒素飽和異項環基であ
る）で表されるプロリン誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
健忘症治療剤。 - 【請求項２】一般式 （式中のＸは水素原子または水酸基であり、R1は４−チ
アゾリジニル基または５−オキソ−２−ピロリジニル基
である）で表されるプロリン誘導体およびその薬理学的
に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1190750A JPH082869B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1190750A JPH082869B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0356460A JPH0356460A (ja) | 1991-03-12 |
| JPH082869B2 true JPH082869B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=16263121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1190750A Expired - Lifetime JPH082869B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH082869B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1620091B1 (en) | 2003-05-05 | 2010-03-31 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
-
1989
- 1989-07-24 JP JP1190750A patent/JPH082869B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，５０（５），１２５５−６０（１９８６） |
| Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，４３（１２），９８９−１０００（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0356460A (ja) | 1991-03-12 |
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