CN104974221B - 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I及式II所示新的二肽及三肽类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与蛋白酶体相关疾病中的临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I和II的二肽及三肽类新化合物，以及它们的立体异构体和生理上可接受的盐。这些化合物在与蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在细胞的分裂、分化、生长发育、信号传导和凋亡等过程中发挥着重要的作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Carfilzomib被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤，证明了蛋白酶体可作为抗肿瘤药物的靶点。由于已上市的两个药物均为共价型蛋白酶体抑制剂，共价结合模式可能导致严重的毒副作用，在用药安全性上存在不足，而非共价结合的蛋白酶体抑制剂则有望克服上述问题，因此，寻找新型非共价型蛋白酶体抑制剂有重要的意义。
目前，对非共价型的蛋白酶体抑制剂研究较少。在本发明中，我们基于天然来源的非共价型蛋白酶体抑制剂TMC-95A与蛋白酶体的复合物晶体结构，设计合成了一系列结构新颖且易于合成的直链二肽及三肽类化合物，并经生物学评价证实多数新化合物具有较好的蛋白酶体抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I和II的新的二肽及三肽类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式I和II的新的二肽及三肽类化合物的方法。
本发明的又一目的在于提供式I和II的新的二肽及三肽类化合物在抑制蛋白酶体中的用途，以及治疗与蛋白酶体有关的疾病中的用途。
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I和II的新的二肽及三肽类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。
其中，L选自共价键，-CO-，或-(CH2)n-，n＝1，2;
R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基；
R2选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R3选自(CH2)mCONH2，m=1，2，3、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷氧基、芳甲酰基、苄氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IA）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮。
取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷氧基、芳甲酰基、苄氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAa）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R41，R42分别独立地选自氢、甲氧基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯甲酰基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAb）所示的化合物及其立体异
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R43选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAc）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R44选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAd）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐。
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R45，R46分别独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAe）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R47选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（IA）化合物，包括但不限定于（IAf）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R48选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IB）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R49选自取代或未取代的苄氧基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IC）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R410选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（ID）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R13选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基；
R411选自取代或未取代的苯氧基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IE）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R412选自取代或未取代的苯氧基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IF）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R31、R32分别独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R413选自取代或未取代的苯氧基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（I）化合物，包括但不限定于（IG）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R31、R32分别独立地选自氢、羟基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R414选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
通式（II）表示的三肽化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
其中，M选自-(CH2)n-，n=0,1,2；
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R6选自氢、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R7选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R8选自(CH2)mCONH2，m=1，2，3、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基；
R9选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷氧基、芳甲酰基、苄氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IIA）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R91、R92分别独立地选自氢、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IIB）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R93选自取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基；
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IIC）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R94选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IID）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R95选自C3-C6环烷基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IIE）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R96选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
优选的式（II）化合物，包括但不限定于（IIF）所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐
R5选自氢、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基;
R97、R98、R99分别独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷氧基。
取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
最优选的化合物选自下列群组：
根据本发明，本发明化合物可以立体异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的立体异构体。
式III化合物与式IV化合物经缩合反应生成的式V化合物，式V化合物经脱保护反应生成式VI化合物，式VI化合物与式VII化合物经缩合反应生成式VIII化合物，式VIII化合物经脱保护反应生成式IX化合物，式IX化合物与式X化合物经缩合反应生成式I化合物。
其中，L、R1、R2、R3及R4的定义同上。
式XI化合物与式XII化合物经缩合反应生成的式XIII化合物，式XIII化合物经脱保护反应生成式XIV化合物，式XIV化合物与式XV化合物经缩合反应生成式XVI化合物，式XVI化合物经脱保护反应生成式XVII化合物，式XVII化合物与式XVIII化合物经缩合反应生成式II化合物。
其中，M、R5、R6、R7、R8及R9的定义同上。
本发明另一方面还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可谓肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、脚链聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先于稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加图甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天合适剂量为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
药理学研究表明，本发明的通式I和II化合物具有抑制蛋白酶体的活性，对于与蛋白酶体活性相关的疾病，如炎症，肿瘤，尤其是多发性骨髓瘤等有作用。
具体实施方式
以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振（NMR）或质谱（MS）或高分辨质谱（HRMS）来确定的。NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。m.p是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200-300目硅胶为载体。NMR测定使用INOVA-300，测定试剂为CD3OD，DMSO-d6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用Agilent LC/MSD TOF液质联用仪。
缩写
TLC：薄层色谱；
DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜；
CD3OD：氘代甲醇；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
Boc：叔丁氧羰基
Asn：天冬酰胺
Bzl：苄基
L-allo-Thr-OH：别苏氨酸
Tyr：酪氨酸
Val：缬氨酸
Thr:苏氨酸
Gln:谷氨酰胺
Ser:丝氨酸
TLC:薄层色谱
实施例1：WK-3-18
a）
将2.1g白色固体Boc-Asn-Val-OH(6.3mmol)溶于50mLDMF中，分别加入1.2g2-羟基-4-甲氧基苄胺盐酸盐(6.3mmol)，2.4gHATU(6.3mmol)，2.0gDIEA(15.75mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，剩余的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，用少量乙酸乙酯洗，过滤得白色固体2.5g，产率85%。
b)
将266mg1a中所得的白色固体（0.57mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入95mg4-甲氧基苯乙酸(0.57mmol)，217mgHATU(0.57mmol)，184mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体210mg，产率71.7%。mp:217℃-218℃.1HNMR(d-DMSO)δ9.60(s,1H),8.34(s,2H),7.66(s,1H),7.40(s,1H),7.15(d,2H,J=9.0Hz),6.91-6.98(m,1H),6.81(d,2H,J=9.0Hz),6.37-6.29(m,2H),4.37-4.33(m,2H),4.11(s,2H),3.70(s,3H),3.65(s,3H),3.37(s,2H),2.43-2.37(m,2H),2.00-1.94(m,1H),0.75-0.70(m,6H);MS-ESI m/z:515[M+H]+。
实施例2：WK-3-21
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入75mg3-吲哚乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得浅红色固体142mg，产率63%。mp:214℃-215℃.1H-NMR(CD3OD)δ7.48(d,1H,J=9.0Hz),7.27(d,1H,J=9.0Hz),7.14(s,1H),7.06-6.92(m,3H),6.30-6.28(m,2H),4.72(t,1H,J=6.0Hz),4.18(s,2H),4.08-4.01(m,1H),3.70(s,5H),2.67-2.51(m,3H),0.72-0.66(m,6H);MS-ESI m/z:524(M+H)+。
实施例3：WK-3-24
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入91mg4-联苯乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤后甲醇重结晶，得白色固体105mg，产率43.6%。mp:231℃-232℃.1H-NMR(CD3OD)δ7.51-7.46(m,4H),7.32-7.24(m,4H),6.97(d,2H,J=7.8Hz),6.35-6.28(m,2H),4.78-4.70(m,1H),4.18(s,2H),4.08-3.99(m,1H),3.63(s,3H),3.52(s,2H),2.69-2.53(m,3H),0.79-0.70(m,6H);MS-ESI m/z:561(M+H)+。
实施例4：WK-4-26
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入88mg4-三氟甲基苯乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体87mg，产率36.6%。mp:227℃-228℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.65(d,1H,J=9.0Hz),8.34(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.48-7.45(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.39(s,1H),6.29(d,1H,J=6.0Hz),4.63-4.59(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.64(s,3H),3.57(s,2H),2.59-2.52(m,1H),2.43-2.37(m,1H),1.97-1.90(m,1H),0.71-0.65(m,6H);MS-ESI m/z:553[M+H]+。
实施例5：WK-4-29
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入100mg(5-甲基-2-苯基-4-噻唑基)乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用甲醇洗，过滤得白色固体126mg，产率50.4%。mp:215℃-216℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.44(d,1H,J=6.0Hz),8.36-8.32(m,1H),7.83-7.81(m,2H),7.69(d,1H,J=9.0Hz),7.46-7.44(m,4H),6.98-6.94(m,2H),6.36-6.30(m,2H),4.67-4.61(m,1H),4.17-4.10(m,3H),3.66(s,5H),2.62-2.56(m,1H),2.47-2.41(m,4H),2.00-1.94(m,1H),0.75-0.70(m,6H);MS-ESI m/z:582[M+H]+。
实施例6：WK-4-31
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入80mgα-萘乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用甲醇洗，过滤得白色固体98mg，产率42.6%。mp:235℃-236℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.52(d,1H,J=6.0Hz),8.34-8.32(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.70(d,1H,J=6.0Hz),7.50-7.47(m,2H),7.41-7.40(m,3H),6.97-6.92(m,2H),6.34-6.29(m,2H),4.67-4.61(m,1H),4.16-4.09(m,3H),3.93(s,2H),3.64(s,2H),2.61-2.54(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.97-1.91(m,1H),0.72-0.65(m,6H);MS-ESI m/z:535[M+H]。
实施例7：WK-4-36
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入88mg5-甲氧基-3-吲哚乙酸(0.43mmol)，164mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(1.075mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体85mg，产率35.7%。mp:206℃-208℃。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.70(s,1H),8.36-8.26(m,2H),7.75(d,1H,J=9.0Hz),7.44(s,1H),7.20(d,1H,J=9.0Hz),7.14(s,1H),7.03(s,1H),6.98-6.90(m,2H),6.69(d,1H,J=6.0Hz),6.35(s,1H),6.30(d,1H,J=6.0Hz),4.66-4.62(m,1H),4.12-4.10(m,3H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),3.51(s,2H),2.60-2.52(m,1H),2.45-2.37(m,1H),1.98-1.93(m,1H),0.73-0.68(m,6H);MS-ESI m/z:554[M+H]+。
实施例8：WK-5-11
将150mg1a中所得的白色固体(0.32mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入73mg4-苄氧基苯甲酸(0.32mmol)，122mgHATU(0.32mmol)，103mgDIEA(0.8mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体100mg，产率54.2%。mp:217℃-218℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:9.57(s,1H),8.54(d,1H,J=6.0Hz),8.36-8.34(m,1H),7.82(d,2H,J=9.0Hz),7.73(d,1H,J=9.0Hz),7.48-7.34(m,6H),7.09(d,2H,J=9.0Hz),7.00-6.97(m,1H),6.92(s,1H),6.36-6.32(m,2H),5.18(s,2H),4.83-4.77(m,1H),4.21-4.11(m,3H),3.67(s,3H),2.69-2.56(m,2H),2.02-1.95(m,1H),0.81-0.75(m,6H);MS-ESI m/z:577[M+H]+。
实施例9：WK-5-13
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入89mg2-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(0.43mmol)，163mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(1.075mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体95mg，产率40%。mp:204℃-206℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.54(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.34-8.28(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.67(s,1H),7.47(d,1H,J=9.0Hz),7.39-7.36(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.34-6.26(m,2H),4.66-4.62(m,1H),4.16-4.09(m,3H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.50(s,2H),2.59-2.52(m,1H),2.44-2.37(m,1H),1.99-1.93(m,1H),0.77-0.68(m,6H)l;MS-ESI m/z:555[M+H]+。
实施例10：WK-5-17
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入82mg苯酞-3-乙酸(0.43mmol)，163mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(1.075mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体70mg，产率30%。mp:262℃-263℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHZ)δ9.57(d,1H,J=3.0Hz),8.41-8.35(m,2H),7.85-7.71(m,4H),7.60(t,1H,J=9.0Hz),7.42(d,1H,J=9.0Hz),7.01-6.96(m,2H),6.36-6.31(m,2H),5.92-5.86(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.16-4.12(m,3H),3.66(s,2H),2.88-2.81(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.09-2.03(m,1H),0.85-0.83(m,6H);MS-ESI m/z:541[M+H]+。
实施例11：WK-5-19
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入103mg3-苯甲酰基苯乙酸(0.43mmol)，163mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(1.075mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得浅黄色固体163mg，产率64.4%。mp:197℃-199℃.1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.53(s,1H),8.46(d,1H,J=6.0Hz),8.34-8.30(m,1H),7.73-7.64(m,5H),7.57-7.52(m,4H),7.47(d,1H,J=6.0Hz),7.37(s,1H),6.96-6.90(m,2H),6.34-6.29(m,2H),4.65-4.58(m,1H),4.13-4.08(m,3H),3.64(s,3H),3.55(s,2H),2.60-2.52(m,1H),2.40-2.33(m,1H),1.97-1.90(m,1H),0.69-0.64(m,6H);MS-ESI m/z:589[M+H]+。
实施例12：WK-5-20
将200mg1a中所得的白色固体(0.43mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入103mg3-吲哚乙醛酸(0.43mmol)，163mgHATU(0.43mmol)，139mgDIEA(1.075mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得浅红色固体116mg，产率50.2%。mp:215℃-216℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHZ)δ8.885(d,1H,J=9.0Hz),8.73(s,1H),8.37-8.33(m,1H),8.21(t,1H,J=6.0Hz),7.845(d,1H,J=9.0Hz),7.64-7.61(m,1H),7.43(s,1H),7.25-7.23(m,2H),6.98-6.95(m,2H),6.36-6.27(m,2H),4.75-4.68(m,1H),4.21-4.09(m,3H),3.63(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.02-1.94(m,1H),0.81-0.79(m,6H);MS-ESI.m/z:538[M+H]+。
实施例13：WK-5-2
a）
将3.006g白色固体Boc-Asn-Val-OBzl（7.13mmol）加入TFA/DCM(18mL/20mL)的混合溶液中，室温搅拌，过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得油状物。将所得油状物溶于40mLDMF中，分别加入1.628g3-苯氧基苯乙酸（7.13mmol）、2.715gHATU(7.13mmol）、9.228mgDIEA(7.13mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，硅胶柱层析后得白色固体1.366g，产率36%。
b）
1.366g13a中所得的白色固体溶于100mL甲醇中，加入130mg10%Pd/C，氢气下搅拌过夜，TLC检测，反应完全，硅藻土过滤，滤液减压蒸干，得白色固体1.040g,产率91.7%。
c)
将220mg13b中所得的白色固体(0.5mmol)溶于20mLDMF中，分别加入0.06mL2-氯苄胺(0.5mmol)，190mgHATU(0.5mmol)，162mgDIEA(1.25mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，过滤得白色固体207mg，产率73.4%。mp:252.0-253.0℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.52(t,1H,J=6.0Hz),8.41(d,1H,J=7.5Hz),7.81(d,1H,J=8.1Hz),7.41-7.36(m,4H),7.32-7.25(m,4H),7.13(t,1H,J=7.2Hz),7.05-6.95(m,5H),6.86-6.83(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.33-4.31(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.46(s,2H),2.62-2.55(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.08-2.01(m,1H),0.80-0.74(m,6H);MS-ESI m/z:565[M+H]+。
实施例14：WK-5-16
将208mg13b中所得的白色固体(0.47mmol)溶于20mLDMF中，分别加入0.06mL4-甲基苄胺(0.5mmol)(0.47mmol)，179mgHATU(0.47mmol)，152mgDIEA(1.175mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，过滤得白色固体202mg，产率79%。mp:249.0-250.0℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.41-8.36(m,2H),7.67(d,1H,J=9.0Hz),7.38-7.34(m,3H),7.26(t,1H,J=7.5Hz),7.13-7.09(m,5H),7.02-6.93(m,5H),6.83-6.80(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.19-4.07(m,3H),3.44(s,2H),2.59-2.52(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.24(s,3H),2.00-1.96(m,1H),0.78-0.68(m,6H);MS-ESIm/z:545[M+H]+。
实施例15：WK-5-23
将172mg13b中所得的白色固体(0.3gmmol)溶于20mLDMF中，分别加入0.04mL2-噻吩乙胺(0.39mmol)，148mgHATU(0.39mmol)，126mgDIEA(0.975mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，过滤得灰白色固体153mg，产率73.2%。mp:240.0-241.0℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.58-8.51(m,1H),8.39-8.32(m,1H),7.67(d,1H,J=9.0Hz),7.39-7.34(m,4H),7.26(t,1H,J=7.5Hz),7.11(t,1H,J=7.5Hz),7.02-6.96(m,3H),6.92-6.89(m,4H),6.84-6.80(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.40-4.36(m,2sH),4.13-4.06(m,1H),3.44(s,2H),2.58-2.51(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.00-1.96(m,1H),0.78-0.69(m,6H);MS-ESI m/z:537[M+H]+。
实施例16：XK-6-23
将50mg13b中所得的白色固体(0.11mmol)溶于20mLDMF中，分别加入17mg2-羟基-4-甲氧基苄胺(0.11mmol)，42mgHATU(0.11mmol)，36mgDIEA(0.28mmol)。室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，柱层析，得产物20mg，产率31.5%。mp:201.0-203.0℃,1H-NMR(CD3OD)δ:7.29-7.17(m,3H),7.05-6.96(m,3H),6.92-6.89(m,3H),6.77(d,1H,J=8.7Hz),6.29-6.27(m,2H),4.68(t,1H,J=6.9Hz),4.18(s,2H),4.12-4.06(m,1H),3.64(s,3H),3.46(s,2H),3.08-3.02(m,2H),2.68(q,1H,J=7.2,15.6Hz),2.53(q,1H,J=6.6,15.6Hz),2.07-1.98(m,1H),0.75(t,6H,J=4.8Hz);MS-ESI m/z:577[M+H]+。
实施例17：XK-6-15
将220mg13b中所得的白色固体(0.5mmol)溶于20mLDMF中，分别加入84mg(0.5mmol)，190mgHATU(0.5mmol)，161mgDIEA(1.25mmol)。室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，柱层析，得产物120mg,产率：40.7%。mp:217.0-222.0℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.47(d,1H,J=7.5Hz),8.20(m,1H),7.66(d,1H,J=9.3Hz),7.43(s,1H),7.37(t,2H,J=7.5Hz),7.26(t,1H,J=7.8Hz),7.11(t,1H,J=7.2Hz),7.04-6.94(m,5H),6.88(s,1H),6.82(d,1H,J=7.2Hz),6.50(d,1H,J=2.1Hz),6.44(d,1H,J=8.1Hz),4.62-4.59(m,1H),4.17-4.12(m,3H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.45(s,2H),2.59-2.49(m,1H),2.375(q,1H,J=6.6,15.6Hz),1.99-1.92(m,1H),0.74-0.69(m,6H);MS-ESI m/z:591[M+H]+。
实施例18：WK-4-34
a)
将1.086g Boc-Val-OH中所得的白色固体（5mmol）溶于20mLDMF中，分别加入2-羟基-4-甲氧基苄胺盐酸盐948mg(5mmol)，1.9gHATU(5mmol)，1.61gDIEA(12.5mmol)。室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗后，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，柱层析得白色固体1.5g,产率85%。
b)
将580mg18a中所得的白色固体（1.64mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入337mg Boc-Ser-OH(1.64mmol)，624mgHATU(1.64mmol)，531mgDIEA(4.1mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，减压蒸干，柱层析得白色固体542mg，产率75%。
c)
将200mg18b中所得的白色固体（0.45mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入103mg3-苯氧基苯乙酸(0.45mmol)，171mgHATU(0.45mmol)，145mgDIEA(1.13mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体130mg，产率52.6%。mp:145.0-146.0℃;1H-NMR(DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.25-8.18(m,2H),7.24(d,1H,J=9.0Hz),7.36(t,2H,J=7.5Hz),7.27(t,1H,J=7.5Hz),7.11(t,1H,J=7.5Hz),7.03-6.94(m,5H),6.83(d,1H,J=9.0Hz),6.35-6.28(m,2H),4.99(t,1H,J=4.5Hz),4.41-4.35(m,1H),4.19-4.08(m,3H),3.64(s,3H),3.55-3.50(m,2H),3.48(s,2H),2.0-1.93(m,1H),0.78-0.74(m,6H);MS-ESIm/z:550[M+H]+。
实施例19：WK-4-46
将135mg18b中所得的白色固体(0.31mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入103mg3-吲哚乙酸(0.31mmol)，118mgHATU(0.31mmol)，101mgDIEA(0.78mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体90mg，产率59%。mp:198.0-200.0℃;1H-NMR(CD3OD)δ7.56(d,1H,J=9.0Hz),7.34(d,1H,J=9.0Hz),7.20(s,1H),7.12-7.00(m,3H),6.35-6.31(m,2H),4.52-4.45(m,1H),4.24-4.15(m,3H),3.81-3.75(m,1H),3.73(s,2H),3.67(s,3H),3,69(m,1H),2.04-1.98(m,1H),0.84-0.77(m,6H);MS-ESI m/z:497[M+H]+。
实施例20：WK-4-43
a)
将420mg18a中所得的白色固体（1.19mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入260mg Boc-Thr-OH(1.19mmol)，452mgHATU(1.19mmol)，388mgDIEA(3mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，减压蒸干，柱层析得白色固体505mg，产率93.6%。
b)
将272mg20a中所得的白色固体（0.6mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入137mg3-苯氧基苯乙酸(0.6mmol)，228mgHATU(0.6mmol)，194mgDIEA(1.5mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体65mg，产率20%。mp:135.0-136.0℃;1H-NMR(DMSO-d6):δ9.56(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.06(d,1H,J=8.4Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.38(t,2H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=8.0Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.06(d,1H,J=7.8Hz),7.01-6.97(m,4H),6.85(d,1H,J=7.8Hz),6.37-6.30(m,2H),4.95(d,1H,J=4.8Hz),4.41-4.35(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.2-4.1(m,3H),3.98-3.92(m,1H),3.66(s,3H),3.56-3.52(m,2H),2.00-1.91(m,1H),0.95(d,3H,J=6.0Hz),0.82-0.78(m,6H);MS-ESI m/z:564[M+H]+。
实施例21：WK-4-48
将150mg20a中所得的白色固体(0.33mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入58mg3-吲哚乙酸(0.33mmol)，126mgHATU(0.33mmol)，107mgDIEA(0.83mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体83mg，产率49%。mp:94.0-95.0℃;1H-NMR(DMSO-d6):δ10.84(s,1H),9.54(s,1H),8.29-8.25(m,1H),7.77(d,1H,J=6.0Hz),7.64(d,1H,J=9.0Hz),7.53(d,1H,J=9.0Hz),7.31(d,1H,J=6.0Hz),7.20(s,1H),7.06-6.91(m,2H),6.34-6.29(m,2H),4.92(d,1H,J=3.0Hz),4.32-4.28(m,1H),4.20-4.08(m,3H),3.97-3.92(m,1H),3.64-3.60(m,4H),1.97-1.91(m,1H),0.95(d,3H,J=6.0Hz),0.80-0.76(m,6H);MS-ESI m/z:511[M+H]+。
实施例22：WK-5-5
a)
将463mg18a中所得的白色固体（1.31mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入285mg Boc-Val-OH(1.31mmol)，498mgHATU(1.31mmol)，423mgDIEA(3.27mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，减压蒸干，柱层析得白色固体427mg，产率72.4%。
b)
将200mg22a中所得的白色固体（0.44mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入100mg3-苯氧基苯乙酸(0.44mmol)，167mgHATU(0.44mmol)，142mgDIEA(1.1mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体55mg，产率22%。mp:140.0-141.0℃;1H-NMR(CD3OD):δ7.35-7.24(m,3H),7.10-7.02(m,3H),6.99-6.94(m,3H),6.85(d,1H,J=9.0Hz),6.35-6.31(m,2H),4.24(d,2H,J=6.0Hz),4.19-4.08(m,2H),3.71(s,3H),3.52(d,2H,J=6.0Hz),2.05-1.96(m,2H),0.87-0.84(m,12H);MS-ESI m/z:562[M+H]+。
实施例23：WK-5-7
将200mg22a中所得的白色固体(0.44mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入77mg3-吲哚乙酸(0.44mmol)，167mgHATU(0.44mmol)，142mgDIEA(1.1mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，柱层析得白色固体65mg，产率29%。mp:145-146℃;1H-NMR(DMSO-d6):δ10.81(s,1H),9.54(s,1H),8.23-8.19(m,1H),7.83(d,2H,J=9.0Hz),7.52(d,1H,J=6.0Hz),7.30(d,1H,J=9.0Hz),7.16(s,1H),7.05-6.89(m,3H),6.33(d,1H,J=3.0Hz),6.28(dd,1H,J=9.0,3.0Hz),4.23-4.18(m,1H),4.14-4.09(m,3H),3.64(s,3H),3.55-3.50(m,2H),1.97-1.86(m,2H),0.78-0.74(m,12H);MS-ESI m/z:509[M+H]+。
实施例24：WK-3-26
a)
将400mg18a中所得的白色固体（1.13mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入278mg Boc-Gln-OH(1.13mmol)，430mgHATU(1.13mmol)，365mgDIEA(2.83mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，减压蒸干，乙酸乙酯洗，过滤得白色固体420mg，产率77%。
b)
将220mg24a中所得的白色固体（0.46mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入175mg3-苯氧基苯乙酸(0.46mmol)，175mgHATU(0.46mmol)，149mgDIEA(1.15mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体205mg，产率75.6%。mp:195.0-196.0℃;1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(d,2H,J=6Hz),7.78(d,1H,J=6Hz),7.36-7.24(m,4H),7.11(t,1H,J=7.5Hz),7.02-6.93(m,5H),6.83-6.75(m,2H),6.34-6.27(m,2H),4.30-4.24(m,1H),4.15-4.10(m,3H),3.63(s,3H),3.44(s,2H),2.07-2.02(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.74-1.66(m,1H),0.75-0.72(m,6H);MS-ESI m/z:591[M+H]+。
实施例25：WK-2-36
a)
将6.04g Boc-L-Asn(26mmol)溶于150mLDMF中，分别加入9.8g L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(26mmol)，9.89gHATU(26mmol)，8.4gDIEA(65mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，剩余的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得白色固体10g,产率91%.
b)
将2.11g25a中所得的白色固体（5mmol）溶于50mL无水甲醇中,加入211mg10%Pd/C,H2下搅拌过夜反应，第二天TLC检测，反应完全，硅藻土滤除Pd/C，减压蒸除溶剂，得白色固体1.6g，产率96%。
c)
将994mg25b中所得的白色固体(3mmol)溶于30mLDMF中，分别加入737mg L-别苏氨酸苄酯(3mmol)，1.141gHATU(3mmol)，970mgDIEA(7.5mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，剩余的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得白色固体1.33g,产率85%。
d)
300mg25c中所得的白色固体（0.57mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入71mg吡嗪甲酸(0.57mmol)，217mgHATU(0.57mmol)，184mgDIEA(1.43mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体155mg，产率51.5%。mp:205℃-206℃.1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H),7.36-7.31(m,5H),5.16(s,2H),5.00-4.96(m,1H),4.44(d,1H,J=6.0Hz),4.27(d,1H,J=6.0Hz),4.08(t,1H,J=6.0Hz),2.83(t,2H,J=6.0Hz),2.11-2.05(m,1H),1.21(d,3H,J=6.0Hz),0.89(d,6H,J=6.0Hz);MS-ESIm/z:529[M+H]+。
实施例26：WK-2-29
350mg25c中所得的白色固体（0.66mmol）溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入158mg3,4,5-三甲氧基苯丙酸(0.66mmol)，251mgHATU(0.66mmol)，213mgDIEA(1.65mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体220g，产率51.7%。mp:241℃-242℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.35(d,1H,J=6.0Hz),8.27(d,1H,J=9.0Hz),7.62(d,1H,J=9.0Hz),7.42(s,1H),6.89(s,5H),6.88(s,1H),6.51(s,2H),5.14(d,1H,J=6Hz),5.10(s,2H),4.64-4.60(m,1H),4.28-4.22(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.74(s,6H),3.61(s,6H),2.76-2.71(m,2H),2.45-2.36(m,4H),1.98-1.92(m,2H),1.11(d,3H,J=6.0Hz),0.79(d,3H,J=6.0Hz),0.74(d,3H,J=6.0Hz).MS-ESI m/z:645[M+H]+。
实施例27：WK-2-46
214mg25c中所得的白色固体(0.41mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入84mg4-环己基苯甲酸(0.41mmol)，156mgHATU(0.41mmol)，156mgDIEA(0.41mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤得白色固体105mg，产率43%。mp:219℃-220℃.1H-NMR(CD3OD,300MHz)δ7.82-7.77(m,2H),7.37-7.33(m,7H),5.19(s,2H),4.97-4.94(m,1H),4.48-4.46(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.13-4.11(m,1H),2.83-2.77(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.85-1.75(m,5H),1.47-1.42(m,4H),1.23-1.20(m,4H),0.90-0.88(m,4H).MS-ESI m/z:609[M+H]+。
实施例28：WK-4-22
300mg25c中所得的白色固体(0.57mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入100mg3-吲哚乙酸(0.57mmol)，217mgHATU(0.57mmol)，184mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干后，用乙酸乙酯洗，过滤得浅红色固体146mg，产率44%。mp:234℃-235℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.85(brs,1H),8.26(d,2H,J=6.0Hz),7.58-7.51(m,2H),7.35-7.31(m,6H),7.19(s,1H),7.05(t,1H,J=6.0Hz),6.97-6.89(m,2H),5.10(s,2H),5.06(d,1H,J=6.0Hz),4.65-4.58(m,1H),4.25(t,1H,J=6.0Hz),3.96-3.90(m,1H),3.55(s,2H),2.58-2.50(m,1H),2.42-2.34(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.10(d,3H,J=6.0Hz),0.72(d,3H,J=6.0Hz),0.65(d,3H,J=6.0Hz);MS-ESI m/z:580[M+H]+。
实施例29：WK-4-24
300mg25c中所得的白色固体(0.57mmol)溶于8mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2小时后，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，得白色固体，将其溶于20mLDMF中，分别加入121mg4-联苯乙酸(0.57mmol)，217mgHATU(0.57mmol)，184mgDIEA(0.57mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，减压蒸干，用乙酸乙酯洗，过滤后甲醇重结晶，得白色固体107mg，产率30%。mp:242℃-243℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.44(d,1H,J=6.0Hz),8.20(d,1H,J=6.0Hz),7.64-7.54(m,6H),7.47-7.42(m,3H),7.35-7.33(m,5H),6.90(s,1H),5.01(d,1H,J=6.0Hz),4.63-4.60(m,1H),4.26-4.14(m,2H,J=6.0Hz),3.90-3.85(m,1H),3.58(s,3H),3.50(s,2H),2.62-2.53(m,1H),2.42-2.34(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.09(d,3H,J=6.0Hz),0.76(d,3H,J=6.0Hz),0.69(d,3H,J=6.0Hz);MS-ESI m/z:617[M+H]+。
实施例30：WK-5-3
将200mg13b中所得的白色固体（0.45mmol）溶于20mLDMF中，分别加入77mgL-苏氨酸甲酯盐酸盐(0.45mmol)，172mgHATU(0.45mmol)，162mgDIEA(1.13mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，过滤得白色固体180mg，产率71.4%。mp:215-217℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.38(d,1H,J=6.0Hz),8.00(d,1H,J=6.0Hz),7.59(d,1H,J=9.0Hz),7.39-7.34(m,3H),7.26(t,1H,J=7.5Hz),7.11(t,1H,J=6.0Hz),7.02-6.96(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.83-6.81(m,2H),4.95-4.93(m,1H),4.62-4.55(m,2H),4.25-4.20(m,2H),4.12-4.04(m,1H),3.59(s,3H),3.43(s,2H),2.60-2.52(m,1H),2.38-2.30(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.04(d,1H,J=6.0Hz),0.77(d,3H,J=6.6Hz),0.70(d,3H,J=8.1Hz);MS-ESI m/z:557[M+H]+。
实施例31：WK-5-1
将200mg13b中所得的白色固体(0.45mmol)溶于20mLDMF中，分别加入70mgL-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.45mmol)，172mgHATU(0.45mmol)，146mgDIEA(1.133mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯部分溶解后，分别用1mol/L的盐酸溶液，饱和碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗，过滤得白色固体143mg，产率58%。mp:165.0-166.0℃.1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.41(d,1H,J=8.1Hz),8.28(d,1H,J=7.2Hz),7.55(d,1H,J=9.0Hz),7.41-7.36(m,3H),7.28(t,1H,J=7.8Hz),7.13(t,1H,J=7.2Hz),7.04-6.98(m,2H),6.94-6.90(m,2H),6.85-6.82(m,2H),4.62-4.56(m,1H),4.30-4.23(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.61(s,3H),3.45(s,2H),2.60-2.53(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.98-1.92(m,1H),0.73(d,3H,J=6.6Hz),0.71(d,3H,J=8.1Hz);MS-ESI m/z:543[M+H]+。
实施例32：XK-5-35
将220mg13b中所得的白色固体(0.5mmol)溶于20mLDMF中，分别加入L-allo-Thr-OBzl105mg(0.5mmol)，190mgHATU(0.5mmol)，161mgDIEA(1.25mmol)。室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，柱层析，得产物268mg，产率84.7%。mp:180.0-183.0℃；1H-NMR(CD3OD)δ:7.29-7.17(m,8H),7.05-6.96(m,2H),6.92-6.89(m,3H),6.77(d,1H,J=8.7Hz),5.14-5.05(m,2H),4.66(t,1H,J=6.6Hz),4.36(d,1H,J=6.0Hz),4.16(d,1H,J=6.0Hz),3.47(s,2H),2.70-2.63(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.17-1.13(m,3H),0.78-0.72(m,6H);MS-ESIm/z:633[M+H]+。
实施例33：XK-7-30
将220mg13b中所得的白色固体(0.5mmol)溶于20mLDMF中，分别加入L-别苏氨酸甲酯67mg(0.5mmol)，190mgHATU(0.5mmol)，161mgDIEA(1.25mmol)。室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，柱层析，得产物204mg,产率64.6%。mp:180.0-183.0℃;1H-NMR(CD3OD)δ:7.27(t,2H,J=6.0Hz),7.21(t,1H,J=6.0Hz),7.05-6.98(m,2H),6.92-6.90(m,3H),6.78(d,1H,J=6.0Hz),4.68(t,1H,J=5.1Hz),4.31(d,1H,J=4.2Hz),4.17(d,1H,J=4.8Hz),4.01-3.95(m,1H),3.64(s,3H),3.47(s,2H),2.79(q,1H,J=5.1,11.7Hz),2.55(q,1H,J=7.2,11.7Hz),2.08-1.99(m,1H),1.16(d,3H,J=4.8Hz),0.83-0.78(m,6H);MS-ESI m/z:633[M+H]+。
实施例34：XK-6-16
将632mg32a中所得的白色固体(1mmol)溶于20mL甲醇中，加入10%Pd/C，氢气下搅拌。室温搅拌过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得产物630mg,产率99%。mp:215-218℃;1H-NMR(CD3OD)δ:7.27(t,2H,J=5.7Hz),7.20(t,1H,J=6.0Hz),7.04-6.98(m,2H),6.92-6.90(m,3H),6.77(d,1H,J=6.0Hz),4.68(t,1H,J=4.8Hz),4.32(d,1H,J=4.5Hz),4.05-3.99(m,1H),3.47(s,2H),2.68(q,1H,J=5.1,11.7Hz),2.55(q,1H,J=5.1，11.7Hz),2.09-2.00(m,1H),1.17(d,3H,J=4.8Hz),0.84-0.79(m,6H);MS-ESI m/z:543[M+H]+。
药理实验例：本发明的化合物对人类20S蛋白酶体的抑制作用
方法：
采用购自Calbiochem(San Diego,CA,USA)的20S蛋白酶体试剂盒来进行测定。在蛋白酶体激动剂PA28(16μg/mL)存在的条件下通过用Bio Tek荧光计（Winooski,Vermont,USA）来测定不同的蛋白酶体抑制剂浓度下荧光底物Suc-Leu-Leu-Val-Try-AMC水解所产生的荧光来确定蛋白酶体抑制剂对人类20S蛋白酶体的类糜蛋白酶活性位点的抑制作用。具体实验方法请参见文献Dang,Lin,Ho,Soroka,Lee,Huang,Chen.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,1926.
结果：
本发明的化合物对人类20S蛋白酶体的类糜蛋白酶活性位点（CT-L）具有明显的抑制作用。部分化合物对20S蛋白酶体的类糜蛋白酶活性位点（CT-L）的半数有效抑制浓度（IC50）如表1所示。
表1.受试化合物对人类20S蛋白酶体的CT-L活性位点的抑制作用
*IC50值是两次独立的酶水平的蛋白酶体类糜蛋白酶活性抑制实验结果的平均数。
Claims (9)
1.一种由下述通式(IA)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；
R4选自取代或未取代的苯基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮；
取代基选自羟基、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、苄氧基。
2.一种由下述通式(IAa)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；
R41选自氢、甲氧基、三氟甲基，
R42选自氢、甲氧基、三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；
R43选自氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAc)所示的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐：
R11，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；
R44选自氢。
5.具有如下结构的化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种含有有效剂量的如权利要求1-5中任一项所述的任一化合物和在药学上可接受的载体药物的组合物。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物作为蛋白酶体抑制剂的用途。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物用于制备预防或治疗与蛋白酶体相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述疾病选自肿瘤、自身免疫性疾病、炎症疾病。
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